TW212178B - - Google Patents

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Description

2121^¾ Λ 6 Η 6 五、發明説明（1) 本發明係有關雜環胺類，其製法及含有此等化合物之藥 學組成物。 待定言之，本發明係有關如式（I)之化合物： X _ N - D (:) CO- Υ-Α (請先閲讀背面之注意卞項再艰，3ί木IT) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 其單一對映異構形及非對映異構形，其外消旋混合物，及 其與藥學可接受性酸及鹼所生成之鹽，式中： X為CH2或S ; B為-C0-, -CH2-, -CH2〇C〇- , -CH2〇CS- , -CH2HHC〇-,或 -CH2NHCS-基； D為苄基，其可任意取代以羥基及/或（^-(：6烷氧基；二苯 甲基，可任意取代以鹵原子；苯基，可任意取代以鹵原子 ;(3-羥基- 2-¾啶基）甲基；帶有1-3個氮原子之5-或6-員 雜環，其可取代以1或2個胺基，單烷胺基，單-(^-(^-烯胺基或單-^-卜-炔胺基’二-^-一-烷胺基， ({^-(：6)烷基（(：3-(：7)烯胺基，哌啶-1-基、嗎唞-4-基、吡 咯啶-1 -基； Y為碩-磺單鍵或如下式之基 -CH2CH2-; -CH2-CH2-CH2-; -(CRaRb)- 式中Ra及Rb為氫，Cfh烷基，或與其所鍵聯之磺原子共 本紙張尺度逍用中B Η家搮準(CNS)甲4規格(210x2耵公釐）3 裝. 線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 --- 五、發明説明（2 ) 同結合而生成c3 - c6環烷基； A僳選自下列任一者： a)游離或鹽化羧基，其可使用分別具有化學式CONRcRd, C0NHS02Rf及CONiUOHSCi-Q烷醇類或醛胺，磺醛胺或羥 醯胺衍生物醋化[式中Rc與Rd可相同或相異且為氫，（^-(：6 烷基，苄基，鄰間-或對-胺基ttt啶基，或Rc及Rd與氮 原子共同結合生成吡咯啶基，哌啶基，嗎唞基，4-硫嗎唞 基，4,5-二硫一氮染園基，（^-(^-4-烷基昵唞基，眯唑基 ,-烷基，三鹵基甲基，甲苯基或苯基，可取代 以鹵原子；Rg為H或C1-C4-烷基]; b ) C丨-C 3烷基； c ) N i? c R d ,其中R c及R d定義如上； .· · d) -C0-Rh,其中Rh為任意取代以（：5-(：6環烷基或苯基之Ci-C2烷基； e) 當Y非為一鍵時，A也可為-CN。 本發明也関於式（I)中當Y非為一鍵時，A為鹵原子（CJI ,Br或I)之化合物，其偽作為中間産物。 C1-C3-, C1-C4或Ci-Cg -院基之例有甲基，乙基，正丙 基，異丙基，正丁基，三级丁基，正戊基，正己基。 具有1-3氮原子之5-或6-員雜環族基，其可任意取代以 1-2胺基者之例有：2-吡啶基，（3 -羥基-2-ltt啶基）甲基， [2,6-篆（二乙胺基）_4-嘧啶基，[2,6-貳（丙烯胺基）-4-嘧啶 基],[2 , 6 -貳（胺基）-4 -嘧啶基],[2 , 6 -貳（tft咯啶-1 -基） -4-嘧啶基],[2,6-貳（二乙胺基）-5-苯甲醛基-4-嘧啶基] (請先閱讀背面之注意事項再埒寫木页) 本紙张尺度边用中Η Η家標準(CNS)甲4規格(210X297公¢) 4 Λ 6 η 6 212178 五、發明説明（3 ) (諳先閲讀背而之注意卞項孙蜞寫木") ,[2,6-貳（二乙胺基）-5-乙醛基-4-嘧啶基],[2,6-貳（吡 咯啶-1-基）-5-乙醛基-4-嘧啶基],[2,6-贰（吡咯啶-卜基 )-5-苯甲醛基-4-嘧啶基],[4 ,6-贰（2-丙烯胺基）-1,3,5-三唞-2-基],[4,6-貳（2-丙胺基）-1,3,5-三唞-2-基],[4 ,6-贰（二乙胺基）-1,3，5-三唞-2-基],[4,6-貳（ftt咯啶-1 -基）-1,3,5-三唞-2-基],[3,6-貳（二乙胺基）-tft啶-2-基 ],[3,6 -贰（ttt咯啶-1-基）-吡啶-2 -基],[3,6 -贰（丙烯胺 基）-W啶-2-基],[3,6-貳（丙炔胺基）-tft啶-2-基],[3,6 -貳（N-乙基-N-丙烯胺基）-ttt啶-2-基]。 — -Ci-Ce-烷胺基之例有甲胺基，乙胺基，丙胺基，異 丙胺基，正丁胺基，三级丁胺基。 —-C 3 - C g —稀胺基或一快胺基之例有丙播胺基，丙块 胺基。 二-Ci-Ce-烷胺基之例有二甲胺基，二乙胺基，甲基乙 胺基，甲基丙胺基，甲基異丙胺基，二異丙胺基，甲基正 丁胺基。 ((：厂(：6)-烷基- (c3-c7)烯胺基之例有甲基丙烯胺基，乙 基丙烯胺基，丙基丙烯胺基，異丙基丙烯胺基。 經濟部中央櫺準局员工消"合作社印製- 任意取代之二苯甲基之例有：貳（對-氟苯基）甲基·，貳 (對-氛苯基）甲基。任意取代之苯基之例有：對-氣苯基， 對-氛苯基。 當Y為-(CRaRb)-基時，Ra較好與Rb相同且為甲基，或者 Ra與Rb與其所鍵聯之磺原子共同結合而生成環丙基，環戊 基或環己基。 本紙α尺度逍用中BBJ家標準(CNS)T4規格(210x297公;a·) 5 Λ 6 η 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 ^X2Xi Q_ 五、發明説明（4) 當A為酯基.時，較好為甲氣羧基，乙氧羰基或三级丁...氣 羰基。 當A為-CO-HRcRd或-NRcRd基時，Rc較好為氫及Rd較好為 吡啶-2-基；或者Rc及Rd與氮原子共同結合而為4-硫基嗎 唞基或4,5-二硫一氮柒圍基。 待佳化合物（I)為其中 B 為-C0-, -CH2-0-C0-, -CH2NHC0- 或-CH2-NHCS -基；D為選自[2,6-貳（吡咯啶-1-基）-4-嘧啶 基],[4,6 -貳（ttt 咯啶-1-基）-1,3,5 -三啩-2-基]及[3,6-貳（二乙胺基）-吡啶-2-基]中之任一雜環；Y為-(CRaRb)-其中Ra僳與Rb相同且為氫或甲基，或者Ra及Rb共同結合為 環戊基或環己基；A為乙氧羰基，甲烷-或甲苯-磺醛胺羰 基，吡啶-2-基-胺羰基，N-甲基-羥基胺羰基，N-(4,5-二 碕一氮柒圍）羰基，N-(4,5-二硫一氮柒園基），1-氧代乙 烷，1 -氧代丙烷基者。 最佳基為其中X為碩，而其他基具有如上·定義者。 當式（I)化合物中存在有酸基或鹼基時，酸基或驗基可 分別使用藥物可接受性鹼或酸鹽化。所得無毒鹽，及化合 物（I)之單一對映異構物，非對映異構物，非對映異構混 合物及外消旋物黡於本發明之範圍内。鹸基可使用下列無 機及有機藥物可接受性酸鹽化，例如氫氛酸，氫溴酸，氫 碘酸，磷酸，偏磷酸，硝酸或硫酸，乙酸，草酸，酒石酸 ,檸檬酸，苯甲酸，羥乙酸，葡萄耱酸，葡萄醛酸，丁二 酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸等。 羧基可使用各種性質之驗鹽化，只要該等驗為藥理可接 (請先閱讀背面之注意^項再填舄木页) 本紙张尺度逍用中國a家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 6 2i2l7fj Λ 6 Π 6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（5 ). 受性卽可。此等鹽之例包含與下列各者所生成之鹽： 鈉，鉀，鈣，鎂，鋁，鐵，鋅，銅，精胺酸，離胺酸，組 胺酸，甲胺，乙胺，二甲胺，二苄胺，嗎唞，苯基甘胺酸 及D-®萄糖胺。 與眤唞垮哩嗽所生成之普林醯胺（Prolinamide)被描述為 ACE-抑制劑（Sankyo Co., JP 82 91,987; C.A., £2: 1 98 2 1 8 w , 1 98 2 )〇 與N -甲基师唞所生成之N -甲醛基普林醛胺已知為殺絲蟲 劑（Indian J. Chen., Sect. B , 1 987,2 6 B ( 8 ) , 748 -75 1 ) 〇 本發明化合物可有效用於預防及/或降低呼吸道之高度 反應性，以及解除急性及亞慢性支氣管粘膜發炎伴隨而來 的發炎情況。 支氣管高度反應性為氣喘病變之前驅臨床症狀，其為支 氣管粘膜之異常潛在收縮與敏感的直接結果，在蓮動及/ 或暴露於外在剌激，例如吸入煙霧，污染物，過敏原及内 分泌素後，於待定値髏可能會引發急性氣喘危象。 大多數支氣管高度反應性病情之典型現象可藉實驗樓式 模擬，實驗模式包括強迫於乙胺基甲酸乙酯及帕烏龍溴化 物（pancuronium bromide)麻辞下共處於人工呼吸下之重 400-450g之雄天竺鼠吸入香煙煙蓀（例如歴時10分鐘）（L. Gall 丨 co et al,美國呼吸疾病综覽，141(4) Supp 1 . , A840 ( 1 990 ) ) 〇 於所考盧之藥理模式中，本發明化合物之活度可由強迫 吸入煙草煙霧後所導致之參數變化[例如：肺吸入壓持續 (請先閱讀背面之注意事項#蜞寫木页) 本紙張尺度逍用t a Β家楳準(CNS) f 4規格(210x297公龙）7 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) 升高（依 Konzett及 Ross, ler, Naun. Schnied. Arch. Exper. Pathol. Pharmacol ： 191, 71, 1970之技術測定） ;支氣管-肺泡洗出液（BAL)中之血球計數（淋巴球，噻伊 红球，表皮細胞）增高；先前藉靜脈途徑投予之伊凡藍滲 入支氣管組锇（氣管）内等]被正常化而獲得證實。 本發明化合物以由2變化至50iog /kg之劑量於暴露於香煙 煙霧前2小時投藥，顯示保護作用至少可持缠4-6小時及保 護結果導致因吸入煙霧誘發之吸入壓增高下降，同時BAL 之血球計數正常化及抑制染料之滲入。 該等藥理功效係與劑量有關，且於口服及肌肉投藥之後 皆會出現。 本發明化合物在預防PAF誘生之支氣管高度反應性上亦 具有活性。 支氣管高度反應狀態可由實驗模型模擬，其中將PAF输 注 600(微克/升）人重400-450克之雄天竺鼠體内，該雄天 竺鼠被施以人工呼吸及藉胺基甲酸乙酯與帕烏龍溴化物被 保持在麻醉狀態。 PAF(血小板活化因子）為涉及呼吸道發炎過程最重要之 媒介物之一，其於輪注後1小時，會引發對不同特異性物 質之過度反應（支氣管收縮）。 本發明化合物在上述藥理實驗模型中之活性示於下表中 ，該活性以PAF誘生之高度反應性（即肺吸入壓增加）之降 低百分率表示（肺吸人壓根據Konziett及Rossler於Naun. Schmied . Arch. Exper. Pathol. Pharmacol. 191, 71, 本紙張尺度逍用中HB家標準(CNS)甲4規格(210X297公8 Λ 6 Β 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線- Λ G η 6 91 2178_；_ 五、發明説明(6〇0 1 970中所述之改良法測定） 本發明化合物在降低致敏（以卵白蛋白致敏）天竺鼠之後 期反應上之活性亦示於下表中。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂_ 線. 經濟部中央標準局貞工消费合作社印Μ 本紙張尺度逍用中國Β家楳準(CNS)甲4規格(210X297公史）8<χ 2121^3 %ΐϋ 82. 2. ^ 本年 ϋ亦· Α6 Β6 五、發明説明（6 £r) Μ薪戔23 w薪窆25 ST薪窆26璐4窗泠0>漥 W辯窆35璐2窗泠D>兹 »爵窆6 W蘄銮7塒4窗吞0>漥 »葫漥15濉3窗泠0>兹 埔薪宝15雠4窗泠0>豸 «寄窆15满5窗泠卟漥 W察銮15雠7窗存0>漥 Ε^π>漤 s50n 14 · lmg/kg (+U--3ws) 30 (EDSnp6mg/kg) 30 30 30 (EDg'-^mg/kg) 30 (EDSUlomg/kg) 30 (EDStsg/kg) 30 (EDS=14mg/kg) 30 30 90 71 83 91- 93 100- 58 遲 s(sg/kg,DBs琛亩《 PAFIgHfN-M葙河鼷阵 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 75 75 75 IS 75 15 Ί5 3*5 73 30 69 δ 2 72 65 經濟部中央揉準局印製 苗烨疼slm·蒯π>婢筠)允!|?卸繭a-^笨连河阑* 交岧Π>ΜΠ]·_猫遒溪燥萍72令溫，Β 湮！I (mg/kg) _ 1¾ , i s S % •訂· .線· 212173 Λ G I? 6
五、發明説明（7) 本發明化合物也可以由30變化至60mg /kg之劑童範圍， 有效用於抑制藉由暴露於檸檬酸氣霧劑所誘生之咳嗽 (Chari ier R . , e t a 1 . Arch. I n t . Pharmacodyn. 134, 306 -27 , 1 96 1 )0 以上所述明白顯示本發明化合物可用於整體療法，治療 氣喘及呼吸道之阻塞病情，以及用於治癒及治療發炎性炎 症。供期望之治療用途，本發明化合物可以藥學組成物形 式投藥，藥物組成物可使用習知賦形劑與技術製備，例如 雷明頓藥物科學手册，Mack出版公司，紐約，美國，第17 販，1985年中敘述適合供肌肉、靜脈、口服、噴霧，及直 腸投藥者。 毎日劑量將因多種因素而定，例如病倩嚴重度及病人情 況；通常此等劑量對重70 kg之病人而言，係於由1至50呢 式（I)化合物之範圍，每日投藥一次或數次。 式（I)化合物之製法可經由令式（I )化合物 -X
N - D 0 (II) (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 訂- -線· [式中X, B及D定義如上]與式（M)化合物反應 經濟部中央榣準局貞工渭费合作社印製 υ-α, (III) [式中Y具有前述定義，A’之定義同A,但游離羧基除外； 或者當Y非為一鍵時，A’也可為鹵原子（CJl, Br或I);以 及E為鹵原子（C文，Β「），η-眯唑基，0H, 0-羥基丁二醛亞 胺基，或Ε與羰基結合，其與羧酸或磺酸（例如三氟甲烷磺 酸）生成混合酐]，因而獲得式（la)化合物 本紙張尺度遑用中國國家櫺準(CNS)甲4規格(210X297公嗲）g 212173 Λ 6 Η 6 五、發明説明（8 )
• X (3>Υ-Α*
D 3. (Ιε)
當A’為酯基時，其可經由使用無機鹼，例如鹼金靥氫氣化 物於不等濃度水解，而轉成其中A為游離或酯化羧基之式 (I)化合物；所得酸隨後可使用旋光性齡鹽化而解析及/或 可轉成式（I)之對應醛胺或酯。相反地，於A ’為鹵原子 (Cil, Br或I)之例中，對（la)化合物可經由與對應之式 RC
HN 'Rd
Re (請先閲請背面之注意事項再填窵本頁) 裝· 胺類反應而轉成其中A為
-N (Re及Rd之定義如上）
Rd
之式（I)化合物。 化合物（I )舆化合物（M )之反應通常僳於惰性溶剤内及 於適當驗存在下進行。於E-CO -為羧基（E=OH)之例中，反 應偽於惰性溶劑内，及於縮合劑，如甲二醛亞胺，異睛等 存_在下進行。 式（I )化合物之製法可始於式（I a)酸 _ X 訂. 經濟部中央橾準局员工消费合作社印製
R (Ila)
CO^H
[式中R為方便的保護基，該保護基可被去除而未影遒随後 之反應或分子内存在之任何官能基]。方便的保護基有： 三级丁氧羰基，甲氧羰基，9-芴氧羰基，2, 2,2-三氛乙氣 羰基，丙烯氧羰基，苄氧羰基。式Ua)化合物可依習知 本紙張尺度逍用中HB家櫺準(CNS)甲4規格(210x297公吁）1〇 2121^3 Λ 6 15 6 五、發明説明（9 ) 方法進行鹽化反應及/或分離光學異構物呈鹽類或非對.映 異構化合物形式。 式（I a)化合物轉成式（I b)化合物
D
[式中R具有前述定義]之反應可利用習知反應進行，例如 a)將羧基轉成丁二醯亞胺酯，酸氯，混合酐或其他已知反 應性衍生物，及隨後與式（Ic)胺縮合
Η - N
Ν - D (He) (請先閲讀背面之注意卞項再码窍本K) 裝. 線- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 b) 將羧基或對應之混合酐，或由其中衍生而得之羧酯基， 還原成一级醇（CH20H), —级醇經轉成對應之鹵化物或磺 酸鹽後，可藉由與式（He)胺反應而轉成烷胺；適當之還 原劑包含乙硼烷或鹼金靥或鹼土金屬之硼氫化物； c) 依b)所得之醇類可UMitsunobu反應使用3®酸轉成對 應之叠氮化物；或者於轉成對應之鹵化物或磺酸鹽後，籍 由與鹼金屬疊氮化物反應而轉成對應之叠氮化物。然後， 前述烷基叠氮化物'可藉還原例如使用三烷基或三芳基膝， 三烷基亞链酸酯，金屬氫化物，龄土金屬等轉成胺類； 私紙張尺度边用中B a家橒準(CNS)甲4規格(210x297公龙） 11 Λ 6 I? 6 五、發明説明（ίο) d) 依b)所得之鹵化物或磺酸鹽可利用習知反應轉成對$胺 類，依如Gabriel合成反應，或與胺基母質反應，胺基母 質例如為六甲撑四胺或三氣乙醛胺，此等母質於適當條件 下可藉水解提供期望之胺； e) 依b)所得之醇類及依c)所得之胺類，可分別經由與羧基 二咪唑或硫羰基二咪唑反應，及隨後與式（Ic)之胺反應 ，而轉成胺甲酸酯，硫胺甲酸酯，脲或硫脲。 式（H b)化合物轉成式（I )化合物可依習知特定且選擇 性去除所用保護基之方法進行，特別於B 0 C -衍生物之例中 ,偽使用三氣乙酸或三甲基矽烷基碘進行。 式（I )化合物之製備可始於式（M a)化合物 0 (請先閲讀背而之注意亊項再堝寫木页) 裝·
R y-A* (Ilia) -線- 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製
[式中R'為（(：厂(：2)烷基，Y及A’之定義如上]，其製法可依 據文獻中所報告之習知方法進行。式U a)化合物又可遵 照文獻中掲示之習知程序獲得。 本發明之式（I )化合物之製法也可藉由令式ΠΙ d)母質 (lie) 未紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)肀4規格(210X297公;a·) 12 212173 Λ 6 Π 6 五、發明説明（11) [式中R”為-CO-Y-A，，Υ及Α，之定義如上]與式（I c)胺声 應而製備。 Η - Ν
D (lie) 經濟部中央櫺準局β工消费合作社印製 所述合成可利用習知反應進行，例如a), b), c), d)及 e)項中對式（I a)化合物轉成式（E b)化合物所報告之反應 。特別，光學異構物之分離方式可藉由使用旋光性胺類， 例如（一）或（+) -奎寧鹽化式（K b)化合物之外消旋混合物 ,經由結晶分離所得非對映異構物鹽，再結晶至獲得恆定 [a]D,及最终獲得游離酸，與回收解析劑。 式（He)胺類可依PC T WO 87/01706所述方法製備。 下列各實施例中，若未有其他陳述，濃度係以w/v表 示。所述化合物若未標示（+ )或（一），則須視為外消旋混 合物。 實施例1 26.5s(l-乙氯基丙二醯基）-1,3-噻唑啶-2-羧酸（0.107 mol)及 34.8g(-)-奎寧（0·107πιο1)於乙睛（2.5JL)之溶液 ，經過濾及於室溫攪拌36小時，獲得白色沈澱（24.lg), m.p.156-157¾，沈澱由乙睛（560mil)中再結晶而得21g (一）-奎寧（+)逢睡症矮酸醋，π.p.170-172¾， [a]D = -43。， [α] 546 = -53.5。帶有 C=2.3 於氛仿。 (請先閱讀背面之注意來項再蜞寫木页) 衣紙張尺度逍用中Β B家標準(CNS)甲<1規格(210x297公釐） 13 Λ 6 Η 6 2l2ir<;3 五、發明説明（Ί2) (請先閱讀背面之注意爭項#蜞寫木S) 首次结晶所得母液濃縮至乾，及呈與甲醇及丙酮（5卩.mJL) 之共沸混合物形式蒸餾去除水。固體殘渣憨浮於丙酮（400 η儿），回流30分鐘，然後冷卻至室溫。搜拌2小時，後過濾 出懸浮固體（21g, m.p.l56-158t：, [cc]D=-124° , [ct]546=-151°帶有c-2.3於氛仿）。結晶固體再度懸浮 於丙酮（200nil)内，及回流30分鐘而得12.1s( -)-奎寧， m.P.164-16610, [ct]D =-1431, [a ]546 = - 1 7 4 ° 帶有 C = 1 . 9於氛仿。 經由使用2Ν硫酸置換旋光性鹼，及以乙酸乙酯抽取（3Χ 100njl),可以油形式回收旋光性酸類：（+)-(文_乙氣丙 二醛基）-1,3 -噻唑啶-2 -羧酸，[ct]D= + 33° , [ct]546
= + 37°帶有C=2.7於氛仿；（-)-(义-乙氧丙二醯基）-1 ,3-噻唑啶-2-羧酸[cc]D=-32° . [ ct ] .546 = - 3 5 ° 帶有 C =2 . 2於氯仿。 實施例2 一 經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印製 含2.5s BOC-L -脯胺酸於無水THF(10m文）之溶液，於0T： 之溫度，於惰性氣髏氛圍下，藉攪拌添加2.9g N-羥基丁 二酵亞胺溶解於10πι文四氫呋喃（THF)。2.1m文嗎唞基乙基 異睛於5 πι文T H F之溶液逐滴加入所生成之溶液内，及於室 溫持續攪拌2小時；然後以1 Ν鹽酸酸化溶液（石蕊試紙）， 及以乙酸乙酯抽取（3xi0niJl)。合併有機油取物，經減壓 濃縮至BOC-L -脯胺酸丁二趦亞胺酯结晶為止，此结晶藉過 濾回收而得 2.6s, m.p.128-130¾ 。 U. BOC-L -脯胺酸丁二醛亞胺酯於室溫，於惰性氣體氛 本紙張尺度逍用中B ·家楳準(CNS)肀4規格(210X297公*) 14 2121^3 Λ 6 Π 6 經濟部中央檁準局貝工消费合作社印製 五、發明説明α3) 圍下溶解於乙睛（7 n儿）内，然後，於攪拌下添加0 . 9 7彳.Ν -[4,6 -贰（Ift咯啶-卜基）-1,3,5 -三唞-2 -基]脈唞溶解於乙 睛（5njL)。經5小時後，混合物經真空濃縮成小體積，然 後，添加重碩酸鈉飽和溶液至弱鹼性pH。以乙酸乙酯抽取 溶液（3X 10mJL),然後合併抽取物經減壓瀵縮成小體積。 藉添加***沈澱出1.5g N-[(ttt咯啶-1-三级丁氣羰基- 2-基）羰基]-Ν’ - [4,6-貳（tft咯啶-1-基）-1,3, 5-三唞-2-基] _唞，ra.p.l48t：(由二異丙醚中再結晶後），[ct]D = -20.25° (C = 2.01 於 EtOH)。 實施例3 經由令B0C -脯胺酸N -羥基丁二醯亞胺酯之乙腈溶液與適 當N -取代脈唞，砍實施例2所述程序反應，獲得下列各N， N ’ -二取代_唞： 咯啶-1-三级丁氣羰基-2-基）羰基]啶-2-基 )脈唞， Ν’- [(ft咯啶-1-三级丁氣羰基-2-基）羰基]-N-[2,6-貳（二 乙胺基）嘧啶-4-基）脈唞， N，-[(吡咯啶-1-三级丁氣羰基-2-基）羰基]-N-[2,6-貳（丙 烯胺基）嘧啶-4 -基）_唞， (-)-N，-[(tt咯啶-1-三级丁氧羰基-2-基）羧基]-H-[2,6-貳（吡咯啶-1-基）嘧啶-4-基）_哄，^.168-170^, [〇t]D =-20.7° (C = 2於 EtOH)， (+ 咯啶-卜三级丁氧羰基-2-基）羰基]-H-[2,6- 貳（吡咯啶-1 -基）嘧啶-4 -基）哌唞，[〇t ] p = + 2 0 . 2 ° (請先閲讀背面之注意事項再碼离木ic〇 本紙張尺度边用中Η 8家櫺準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 15 A 6 B6 2121^3 五、發明説明（14) (C= 2 · 03於 EtOH), {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 咯啶-1-三级丁氣羰基-2-基）羰基]-N-[2,6-貳（¾ 咯啶-1 -基）嘧啶-4 -基）_哄，m . p . 1 2 5 t：， Ν’- [(at咯啶-1-三级丁氣羰基-2-基）羰基]-Ν-[2,6-贰（二 胺基）嘧啶-4-基）哌唞， Ν·-[(«ι·略啶-1-三级丁氣羰基-2-基）羰基]-Ν-[2,6-貳（二 乙胺基）-5-苯甲g基嘧啶-4-基]昵唞， 咯啶-1-三级丁氧羰基-2-基）羰基]-N-[2,6-貳（二 乙胺基）-5 -乙S基嘧啶-4-基]W唞， 咯啶-1-三级丁氧羰基-2 -基）羰基]-N-[2,6 -貳（ttt 咯啶-1-基）-5-乙S基嘧啶-4-基]脈唞， N’-[(吡咯啶-1-三级丁氧羧基-2-基）羰基]-H-[2,6-貳（吡 咯啶-卜基）-5-苯甲醯基嘧啶-4-基]_唞， N，-[(ttt咯啶-1-三级丁氣羰基-2-基）羰基]-N-[4,6-貳（丙 烯胺基）-1,3,5-三唞-2-基]_唞， N，-[(ttt咯啶-1-三级丁氣羰基-2-基）羰基]-N-[4,6-貳（2-丙胺基）-1,3,5-三唞-2-基]昵唞， 咯啶-1-三级丁氧羰基-2-基）羰基]_N-[4,6-貳（二 乙胺基）-1,3 ,5-三唞-2-基]_哄， (一）_N，_[(tt咯啶-卜三级丁氧羰基-2-基）羰基]-N-[3,6-貳（二乙胺基）吡啶-2 -基）哌唞，[a ] D = _ 1 9 . 3 ° ( C = 2 . 0 7 經濟部中央揉準局印裝 於 E t 0 Η ), (+ )-N，-[(tft咯啶-1-三级丁氧羰基-2_基）羰基]_Ν_[3,6_ 貳（二乙胺基）吡啶-2 -基）脈唞，[a ] D = + 1 9 . 8 ° ( C = 2 . 0 1 16 甲 4 (210X297 公沒) 212W3 A 6 B6 五、發明説明（15丨 ' 於 E t Ο Η ), N’-[(Ift咯啶-1-三级丁氣羰基-2-基）羰基]-Ν-[3,6-貳（吡 咯啶-1 -基）41；啶-2 -基]啲唞， 咯啶-1-三级丁氣羰基-2-基）羰基]-H-[3,6-貳（丙 烯胺基）吡啶-2-基）师唞， N’-[(ttfc咯啶-1-三级丁氧羰基-2-基）羰基]-N-[3,6-貳（丙 炔胺基）吡啶-2-基）脈唞， 咯啶-1-三级丁氯羰基-2-基）羰基]-N-[3,6-貳（N-乙基-N-丙烯胺基）at啶-2-基]昵唞， Ν’- [(Hi咯啶-1-三级丁氧羰基-2 -基）羰基]-H-((3 -羥基-2 -吡啶基）甲基）岍唞。 實施例4 2. 5 4 mil三氣乙酸，藉《拌及於惰性氣體氛圍下，加入 1.481[(吡咯啶-1-三级丁氧羰基-2-基）羰基]-1-[4,6-貳（ttt咯啶-1-基）-1,3,5-三唞-2-基]哌唞於10mJL甲撑氡 之溶液内。於室溫經3小時後，反應混合物添加IN NaOH至 鹼性pH,然後，使用甲撑氛抽取及以水反覆洗滌。 有機抽取物使用硫酸鈉乾燥及減壓蒸發去除溶劑。粗産 物由***中结晶而得950ing N-[(Ift咯啶-2 -基）羰基]-N’-[ 4,6-貳（1«；咯啶-1-基）-1,3,5-三唞-2-基]_唞，1〇.?.143 Ό , [ ct ] D = - 6 5 · 7 5。 （ C = 0 · 2 3 於 E t 0 Η )。 實施例5 經由令實施例3所述之Ν,Ν’-二取代哌唞，依實施例4所 述之程序反應，可得下列各Ν’-取代N-[(ttt咯啶-2-基）幾 t請先KI讀背面之注意事項再填寫本頁 •装· •打· .線· 甲 4 (210X297 公沒) 17 212178 經濟部中央櫺準局印裝 A 6 B6 五、發明説明（13 ) 基]啲唞·· N，-[(吡咯啶-2-基）羰基]-H-(吡啶-2-基）眤书， ^，-[(吡咯啶-2-基）羰基]_1<-(2,6-貳（二乙胺基）喃症-4-基）_唞， Ν'_[(吡咯啶-2-基）羰基]-N-(2,6-貳（丙烯胺基）喃淀-4-基）_唞， (-)-N，-[(ttt咯啶-2-基）羰基]-^-(2,6-貳（ftk塔淀-卜基） 嘧啶-4-基]哌唞，m.P.172-174t：， [ct]D=-56.6(C = 1 . 8 8 於 E t Ο Η ), (+ 咯啶-2-基）羰基]-Ν-(2,6-貳（ttt咯啶-卜基） 嘧啶-4 -基]哌唞，m.p. 148-151 °C, [a]D= + 53.5 (C = 2 . 0 2 於 E t Ο Η ), N，-[(吡咯啶-2-基）羰基]-N- (2, 6-貳（tft塔淀-1-基）聰陡― 4 -基]呢唞，m . p . 1 3 7 t：, H，-[(吡咯啶-2-基）羰基]-N-(2,6-貳（二胺基）喃症-4_基] 哌唞， N，-[(吡咯啶-2-基）羰基]-N-(2,6-貳（二乙胺基）-5_苯甲 醛基嘧啶-4-基]_唞， 咯啶-2-基）羰基]-N-(2,6-貳（二乙胺基）-5-乙酷 基嘧啶-4-基]_唞， N，-[(ttt 咯啶-2-基）羰基]-N-(2,6-*C (ttt 略淀- I-基）_5-乙 醛基嘧啶-4-基）哌唞， Η，-[(«；咯啶-2-基）羧基]-N-(2,6-貳（ttt塔症-1-基）_5_苯 甲醛基嘧啶-4-基]昵唞* {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝. •打- •線· 甲 4 (210X297 公潑） 18 2l2i'V8 Λ 6 B6 五、發明説明（l7i M，-[(¾咯啶-2-基）羰基]-N-(4,6-貳（丙烯胺基）l,3,5-三 唞-2-基]哌唞， {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) N，-[([«:咯啶-2-基）幾基]-N-(4,6-貳（2-丙胺基）1,3,5-三 唞-2-基]脈唞， 咯啶-2-基）羧基]-N-(4,6-贰（二乙胺基）1，3,5-三1 -2-基]哌唞， (一）-N’-[(tft咯啶-2-基）羰基]-N-(3,6-貳（二乙胺基）吡 啶-2-基]脈唞，油，[a]D=-43.3。 （C=2.56 於 EtOH)， (+ )-N，-[(tt咯啶-2-基）羰基]-H-(3,6-貳（二乙胺基）¾ 啶-2-基]_ 唞，油，[ct]D=+48.4° (C=2.01 於 EtOH), N，-[(ttt咯啶-2-基）羰基]-N-(3,6-貳（吡啶啶-1-基）吡啶_ 2-基]脈唞， Ν·-[(«;咯啶-2-基）羰基]-N-(3,6-貳（丙烯胺基）ttfc啶-2-基]哌唞， H，-[(吡咯啶-2-基）羰基]-N-(3,6-貳（丙炔胺基）吡啶-2-基]哌唞， N，-[(ttt咯啶-2-基）羰基]-N-(3,6-貳（N-乙基-N-丙烯胺基 )吡啶-2-基]哌唞， N，-[(吡咯啶-2-基）羰基]-N-((3-羥基-2-lft啶基）甲基）呢 喵。 實施例6 組濟部中央揉準局印裝 0.8g 咯啶-2-基）羰基）-N，-[4,6-貳（ft 略淀-1- 基）-1,3,5-三唞-2-基]_唞溶解於20111文乙腈，於0<^及11 拌下添加0.22siK酸氫鉀，及添加0.28mjl乙基丙二醛氛於 甲 4(210X297 公沒） I9 212178_____ 五、發明説明（18) 5ml乙腈之溶液。於室溫及攪拌下經4小時後，反應混合物 加水（50mJl_)及以乙酸乙酯反覆抽取（3Χ20Π义）。有機抽 取物使用碕酸納乾燥及減壓蒸發去除溶劑。殘渣（0.86·文） 藉矽膠層析純化（溶離劑1 : 1己垸/ A c 0 E t)而得N - [ (1 -乙氣 基丙二酵基吡咯啶-2-基）羰基]-Ν’_[4,6-贰（Ift咯啶-1-基 .)-l,3,5-H^-2-S]_^,n.p.95t；，[cx]=-23..95。 (C= 0 . 2於 EtOH) 〇 實施例7 依據實施例6所述程序，始於實施例5所述Ν’-二取代 岍唞，及始於任意經2-取代之丙二酸-酯氣化物，及始 於锔基乙酸氡，可製備下列各啪唞： Ν'-[(乙氧基丙二醯基吡咯啶-2-基）羰基]啶-2-基,） 啪唞， Ν’-[(乙氧基丙二曄基吡咯啶-2-基）羰基]-N-[2,6-貳（二 乙胺基）嘧啶-4-基]啪唞，B.P.102- -104¾ 乙氧基丙二醏基tft咯啶-2-基）羰基]-N-[2,6-贰（ 丙烯胺基）喃啶-4-基]啪唞，b.p.110° -11310 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再堝寫本頁) (一）-Η，-[(1-乙氣基丙二醯基Itt咯啶-2-基）羰基]-Ν-[2,6 -貳（吡咯啶-1 -基）嘧啶-4 -基]啪唞，n . Ρ . 1 7 0 - 1 7 2它，[ot ]D=-26.5e (C=2.19 於 EtOH), (+ )-N，-[(1-乙氣基丙二醯基吡咯啶-2-基）羰基]-N-[2,6 -貳（吡咯啶-1-基）嘧啶_4_基]脈哄，，-[α ]D=+26.5。（C=2.14 於 EtOH), Η·-[(1-乙氣基丙二酵基赴格淀基）激基]-N-[2,6-fSl；( 本紙诋又度边用中國《家楳準(CNS)甲4規格(210X297公:《·) 2〇 經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印製 212178 Λ6 _._Π_6_ 五、發明説明（19) 吡咯啶-1-基）嘧啶-4-基]哌唞，Π.Ρ.1 27-1 29Ϊ： N’-[(l-乙氣基丙二醛基吡咯啶-2-基）羰基]-Ν-[2,6-貳（ 二胺基）嘧啶-4-基]哌唞，η·ρ.134° -13 610 Ν’-[Π-乙氣基丙二酵基1ft咯啶-2-基）羧基]-Ν-[2,6-贰（ 二乙胺基）-5-苯甲醛基嘧啶-4-基]脈唞， Η’-[(1-乙氣基丙二醛基ftfc咯啶-2-基）羰基]-N-[2,6-貳（ 二乙胺基）-5-乙醯基嘧啶-4-基]昵唞， N’-[U-乙氣基丙二醛基ttt咯啶-2-基）羰基]-H-[2,6-貳（ 吡咯啶-卜基）-5-乙醛基嘧啶-4-基]哌唞， N’-[(l-乙氣基丙二醯基吡咯啶-2-基）羰基]-N-[2,6-貳（ 吡咯啶-1-基）-5-苯甲醛基嘧啶-4-基]昵唞， N’-[(l-乙氣基丙二醯基Ift咯啶-2-基）羰基]-N-[4,6-貳（， 丙烯胺基）-1,3,5-三唞-2-基]昵唞， N’-[U-乙氧基丙二醛基tft咯啶-2-棊）羰基]-N-[4,6-貳（2-丙胺基）-1,3,5-三唞-2-基]师唞， H’-[U_乙氧基丙二醛基ttfc咯啶-2-基）羰基]-N-[4,6-貳（ 2-二乙胺基）-1,3,5 -三唞-2 -基]W 唞，m.P.100° -102¾ (一）-Ν'-[(1-乙氧基丙二酵基吡咯啶-2-基）羰基]-N-[3,6 -貳（二乙胺基）¾啶-2-基]昵唞，鹽酸鹽之ra.p.80-85t：, [ct]D=-20.6。（游離驗，C=2.09於 EtOH), (+ )-Ν’-[(1-乙氣基丙二醛基吡咯啶-2-基）羰基]-H-[3,6 -貳（二乙胺基）吡啶-2-基]哌唞，[c(]d=+20.1° (C = 2 . 0 1 於 E t 0 Η ), Ν·-[(1-乙氧基丙二醛基ft咯啶-2-基）羰基]-Ν-[3,6-貳（ 本紙張尺度遑用中8鼸家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙Σ (請先閱讀背面之注意事項再堝寫本頁) 裝· 訂- 線. 212178 Λ 6η 6 經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（20) 吡咯啶-1-基）-吡啶-2-基]_唞， H1 N.M.R. (200 MHz) in CDC13 (Jl.25 (t,3H); 1.85 (m,2H); 1.95 (m,8H); 2.15 (m,2H); 3.25-3.80 (m,20H); 4.21 (q,2H); 4.99 (b,lH); 6.06 (d,lH); 7.11 (d,lH) N’-[(l -乙氧基丙二醛基吡咯啶-2 -基）羰基]-N-[3,6 -貳（ 丙烯胺基）吡啶-2-基]昵唞， N’-[(l-乙氧基丙二醛基（ft咯啶-2-基）羰基]-N-[3,6-貳（ 丙炔胺基）吡啶-2-基]岍唞， 乙氧基丙二醛基吡咯啶-2-基）羰基]-N-[3,6-貳（ H-乙基-N-丙烯胺基）《t啶-2-基]脈唞， N’-[(l-乙氧基丙二醯基ttt咯啶-2-基）羰基]-H-C3-羥基-2 -吡啶基甲基）昵唞， Ν’-[(1-((2·,2^二甲基）乙氧基丙二醛基）吡咯啶-2-基） 羥基]-Ν-(吡啶-2-基）岍唞， ’ ^’-[(1-((2’，2’-二甲基）乙氧基丙二醛基）吡咯啶-2-基） 羰基]-Ν-[2,6-貳（二乙胺基）嘧啶-4-基]昵唞，m.p.l20° -122¾ 只’-[(1-((2’，2’-二甲基）乙氧基丙二醯基）吡咯啶-2-基） 羰基]-N-(2,6-貳（丙烯胺基）嘧啶-4-基]脈唞，m.P.127° -130¾ (_ )-1-(:(1-((2’，2’-二甲基）乙氣基丙二醛基）吡咯啶-2 -基）羰基]-N-(2,6-貳（吡咯啶-1-基）嘧啶-4-基]«唞， ni . p . 1 39 -140¾ , C a ] = - 1 5 . 3。（ C = 0 . 2 於 E t 0 Η ), 1，-[(1-((2’，2’-二甲基）乙氧基丙二醛基）吡咯啶_2-基） 羰基]-Ν-[2,6-貳（二胺基）嘧啶-4-基]哌唞， ir-[(i-((2’，2’-二甲基）乙氧基丙二醛基）吡略啶-2-基） 羰基]-N-[2,6-貳（二乙胺基）-5-苯甲醛基嘧啶-4-基]哌 (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線. 6紙張尺度遑用中S B家標準(CNS)甲4規格(210X297公赞）22 2121^3 Λ 6 Β6 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（21)唞， Η’-[(1-((2’，2·-二甲基）乙氧基丙二醛基）吡咯啶-2-基） 羰基]-Η-[2,6-貳（二乙胺基）-5-乙醛基嘧啶-4-基]眤唞， N’-[(1-( (2·,2·-二甲基）乙氣基丙二酵基）吡咯啶-2-基） 羰基]-N-[2,6 -貳（Ift咯啶-1-基）-5-乙酵基嘧啶-4-基]脈 [|’-[(1-((2’，2’-二甲基）乙氧基丙二醛基）吡咯啶-2-基） 羰基]-N-[2,6-貳（吡咯啶-1-基）-5-苯甲醯基喃啶-4-基] 哌唞， ^-[(1-((2'，2’-二甲基）乙氧基丙二醯基）吡咯啶_2-基） 羰基]-N-[4,6-貳（丙烯胺基）-1,3,5-三唞-2-基]哌唞， ^，-[(卜（（2’，2’-二甲基）乙氧基丙二醛基）吡咯啶-2-基） 羰基]-N-[4, 6-貳（吡咯啶-1-基）-1,3,5-三唞-2-基]昵唞， id.p.115-117¾ Ν，-[(1-((2，，2’-二甲基）乙氧基丙二酵基）吡咯啶-2-基） 羰基]-Ν-[4 ,6-貳（2-丙胺基）-1,3,5-三唞-2-基]脈唞， 1<，-[(1-((2’，2’-二甲基）乙氣基丙二醛基）吡咯啶-2-基） 羰基]-«-[4,6-貳（二乙胺基）-1,3,5-三唞-2-基]_唞， m . p . 101 ° -104 t： Ν，-[(1-((2’，2·-二甲基）乙氣基丙二酵基）吡咯啶-2-基） 羰基]-Η-[3, 6-貳（二乙胺基）吡啶-2-基]啲喵， H1 N.M.R. (200 MHz) in CDC13 d"0.91 (t SH). 1 i—.cxi、 .一 (t,3H); 1.45 (s,6H); 1.86 (m,2H).； 2.17 (m 2^)； 2；99 (q j si7qi4^；lH；27"3·78 (m，1〇H)； 4·22 (^2H)； 4*98 6 (請先閲讀背面之注意亊項再填寫本頁) 裝· 訂' 線· 私紙張尺度逍用中aB家楳準(CNS)f4規格(210X297公;23 212173 Λ 6η 6 五、發明説明（22) Ν’ -[(1-((2’，2’-二甲基）乙氧基丙二醛基）吡咯啶-2-基） 羰基]-H-[3,6-貳（吡咯啶-1-基）tft啶-2-基]哌畊， H1 N.M.R. (200 MHz) in CDC13 cfl.25 (t,3H); 1.45 (s,6H); 1.84 (m,2H); 1.94 (m,8H); 2.13 (m,2H); 3.23-3.79 (m,18H); 4.19 (q,2H); 4.99 (b,lH); 6.05 (d,lH); 7.09 (d,lH) (請先閲讀背面之注意事項再塡窝本頁) 裝. 訂 經濟部中央#準局貝工消费合作社印製 «’-[(1-((2’，2’-二甲基）乙氣基丙二醛基）吡咯啶-2-基） 羰基]-N-[3,6-貳（丙烯胺基）tft啶-2-基]昵唞， Ν·-[(1-((2’，2’-二甲基）乙氣基丙二醛基）吡咯啶-2-基） 羰基]-Ν-[3,6-貳（丙炔胺基）Ift啶-2-基]师唞， «’-[(1-((2’，2’-二甲基）乙氣基丙二醛基）吡咯啶_2-基） 羰基]-N-[3,6-貳（N-乙基-N-丙烯胺基）tft啶-2-基]昵唞， 鹽酸鹽之 οι.P.163° -167¾ fT-[(l-((2’，2’_二甲基）乙氧基丙二醯基）吡咯啶-2-基） 羰基]-H-[3-羥基-2-ftt啶基甲基）_唞， N，-[(l-(l，_(乙氣羰基）環戊烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基） 羰基](吡啶-2-基）_唞， N，-[(卜（1’_(乙氣羰基）環戊烷- I·-羰基）吡咯啶-2-基） 線- 私紙張尺度边用中B Η家楳準(CNS)甲4規格(210X297公螯）24 Λ 6 Ιϊ 6 2i2i78 五、發明説明（23) 羰基]-Ν-[2, 6-貳（二乙胺基）嘧啶-4-基]輙唞， 忖’-[(1-((1’-(乙氣羰基）琛戊烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基） 羰基]-Ν-[2,6-貳（丙烯胺基）哺啶-4-基]啪唞， (一）-N’-[U-((l’-(乙氧羰基）環戊烷-1’-羰基）吡咯啶-2 -基）羰基]-H-[2,6-貳（吡咯啶-1-基）嘧啶-4-基]哌唞，鹽 酸鹽 b . p . 1 8 9 - 1 9 0 , N’-[(l-((l’-(乙氧羰基）環戊烷-1·-羰基）吡咯啶-2-基） 羰基]-N-[2,6-貳（二胺基）嘧啶-4-基]眤唞，m.p.112。-115¾ Ν·-[(1-((1’6(乙氧羰基）環戊烷-1·-羰基）吡咯啶-2-基） 羰基]-Ν-[2,6-貳（二乙胺基）-5-苯甲醯基嘧啶-4-基]哌唞， H’-[(l-((l’-(乙氧羧基）環戊烷-1·-羰基）吡咯啶-2-基）， 羰基]-N-[2,6-贰（二乙胺基）-5-乙醒基嘧啶-4-基]哌唞， N’-[(l-((l’-(乙氣羰基）環戊烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基） 羰基]-N-[2,6-貳（tft咯啶-1-基）-5-乙醛基嘧啶-4-基]脈 m , N’-[(l-((l’-(乙氣羰基）環戊烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基） 羰基]-N-[2,6-貳（Ift略啶-1-基）-5-苯甲醛基嘧啶-4-基] 昵唞， fT-[(l-((l’-(乙氣羰基）環戊烷-1'-羰基）tft咯啶-2-基） 羰基]-N-[4,6 -貳（丙烯胺基）-1,3,5 -三唞-2 -基]哌唞， N’-[(l-((l’_(乙氣羰基）琛戊烷-1·-羰基）吡咯啶-2-基） 羰基]-N-[4,6-貳（tft咯啶- ：!-基）-1,3,5-三唞-2-基]眤唞， B.P.118。 -120¾ 本紙張尺度遑用中8 B家楳準(CNS)甲4規格(21QX297公¢) 25 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 經濟部中央楳準局貝工消費合作社印製 2l2i^'3 Λ G η 6 經濟部中央课準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（24) N’-[U-((1’-(乙氣羰基）環戊烷-1·-羰基）吡咯啶-2-基） 羰基]-N-[4, 6-貳（2-丙胺基）-1,3,5-三唞-2-基]_唞， N'-[(l-((l’-(乙氣羰基）環戊烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基） 羰基]-N-[4,6-貳（二乙胺基）-1,3,5-三唞-2-基]啪喵， m . p . 99 ° - 1 00 t： 只’-[(1-((1’-(乙氧羰基）環戊烷-1'-羰基）吡咯啶-2-基） 羰基]-N-[3,6-貳（二乙胺基）tft啶-2-基]昵唞， H1 N.M.R. (200 MHz) in CDC13 cTO.91 (t,6H); 1.07 (t,6H); 1.25 (t,3H); 1.82-2.45 (m,12H); 2.97 (q,4H); 3.52 (q,4H); 3.23-3.76 (ια,ΙΟΗ); 4.2 (q,2H); 4.99 (b,lH); 6.07 (d,lH); 7.12 (d,lH) 只’-[(1-((1’-(乙氣羰基）環戊烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基） 羰基]-H-[3,6-貳（吡咯啶-1-基）吡啶-2-基]脈唞， N’-[(l-((l’_(乙氧羰基）環戊烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基） 羰基]-H-[3,6-貳（丙烯胺基）吡啶-2-基]B用唞， 1-[(1-((1’-(乙氣羰基）環戊烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基） 羰基]-N-[3,6-貳（丙炔胺基）吡啶-2-基]哌唞， Ν·-[(1-((1’_(乙氧羰基）環戊烷-1'-羰基）吡咯啶-2-基） 羰基]-Ν-[3,6-貳（Ν-乙基-Ν-丙烯胺基）吡啶-2-基]脈唞， H’-[(l-((l’-(乙氣羰基）環戊烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基） 羰基]-H-[3-羥基-2-«έ啶基甲基）哌唞， (乙氣羰基）環己烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基） 羰基]-N- Oft啶-2-基）哌唞， Ν·-[(1-((1’_(乙氣羰基）環己烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基） 本紙张尺度遑用中Β國家櫺準(CNS)甲4規格(210x297公:If )2 6 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· 212178 Λ 6 Η 6 經濟部中央楳準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（25) 羰基]-Ν-(2,6-贰（二乙胺基）嘧啶-4-基]昵唞， Ν’-[(1-((1·-(乙氧羰基）環己烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基） 羧基]-Ν-[2, 6-貳（丙烯胺基）嘧啶-4-基]脈唞， (一）1’-[(1-((1’-(乙氣羰基）環己烷-1’_羰基）吡咯啶-2 -基）羰基]-Ν-[2,6-貳（吡咯啶-1-基）嘧啶-4-基]脈唞，鹽 酸鹽 ffl.P.192-193t：, [ct]D =-19.6° (C= 0.2 於 EtOH)， N’-[(l-((l’-(乙氧羰基）環己烷-1’-羰基）ttfc咯啶-2-基） 羰基]-N-[2,6-貳（二胺基）嘧啶-4-基]_唞， Ν’-[(1-((1·_(乙氣羰基）環己烷_厂_羰基）吡咯啶-2-基） 羰基]-H-[2,6-貳（二乙胺基）-5-苯甲醯基嘧啶-4-基]_哄， N’-[(l-((l’-(乙氧羧基）環己烷-1·-羰基）吡咯啶-2-基） 羰基]-N-[2,6-貳（二乙胺基）-5-乙醛基嘧啶-4-基]昵唞， 尺’-[(卜（（1’-(乙氣羰基）環己烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基） 羰基]-H-[2,6-貳（吡咯啶-1-基）-5-乙醯基嘧啶-4-基]_ 唞， 1<’-[(1-((1’-(乙氣羰基）環己烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基） 羰基]-H-[2,6-貳（吡咯啶-1-基）-5-苯甲醛基嘧啶-4-基] _唞， »<’-[(卜（（1’-(乙氣羰基）環己烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基） 羰基]-H-[4,6-貳（丙烯胺基）-1,3,5-三唞-2-基]岍唞， N，-[(l-((l’_(乙氣羰基）環己烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基） 羰基]-H-[4, 6-貳（吡咯啶-1-基）-1,3,5-三唞-2-基]昵唞， Ν，-[(1-((1，_(乙氧羰基）琛己烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基） 羰基]-N-[4,6-貳（2-丙胺基）-1,3 ,5-三唞-2-基]眤唞， (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線. 本紙尺度逍用中國B家樣準(CNS)甲4規格(210X297公嗲), 經濟部中央標準局员工消资合作社印製
2121Vδ Λ 6 _·_Π_6_ 五、發明説明（26) N’-[(l-((l’-(乙氧羰基）環己烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基） 羰基]-Ν-[4,6-貳（二乙胺基）-1,3,5-三唞-2-基]眤唞， N’-[(l-((l’-(乙氧羰基）環己烷-1'-羰基）吡咯啶-2-基） 羰基]-N-[3,6-貳（二乙胺基）吡啶-2-基]哌唞， ^’-[(1-((1’-(乙氣羰基）環己烷-1’-羧基）吡咯啶-2-基） 羰基]-N-[3,6-*C (吡咯啶-1-基）吡啶-2-基]哌唞， H’-[(l-((l'-(乙氧羰基）環己烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基） 羰基]-N-[3,6-貳（丙烯胺基）吡啶-2-基]昵唞， Ν’-[(1-((1·-(乙氣羰基）璟丁烷-1'-羰基）吡咯啶-2-基） 羰基]-Ν-[3,6-貳（丙炔胺基）吡啶-2-基]_唞，m.p.88° -91 C N’-[(l-((l’_(乙氧羰基）環丙烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基） 羰基]-N-[3,6-貳（N-乙基丙烯胺基）lft啶-2-基]哌唞， id . p . 94° -97Ό Ν·-[(1-((1'-(乙氧羰基）環己烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基） 羰基]-Ν-[3-羥基-2-ftt啶基甲基）昵唞， N’-[(l-(氡基甲基羰基）《t咯啶-2-基）羰基]啶-2-基）昵唞， N’-[(l-(氰基甲基羰基）吡咯啶-2-基）羰基]-N-(2,6-貳（ 二乙胺基）喃啶-4-基]昵唞， N’-[(l-(银基甲基羰基）吡咯啶-2-基）羰基]-N-(2,6-贰（ 丙烯胺基）嘧啶-4-基]哌唞， (一）-N’-[U-(«基甲基羰基）吡咯啶-2-基）羰基]-H-(2,6 -貳（吡咯啶-：L -基）嘧啶-4 -基]昵唞，m . p . 1 9 8 - 1 9 91：， [ ot ] D (請先閲讀背面之注意事項再填寫木頁) 裝< 本紙張尺度逍用中a Η家櫺準(CNS)甲4規格(210X297公*)28 2121^3 Λ 6 13 6 經濟部中央楳準局貝工消t合作社印製 五、發明説明（27) = -8.4(C=0.19MDMF), N’-[(l-(氰基甲基羰基）ft咯啶-2-基）羰基]-N-[2,6-贰（ 二乙胺基）-5-苯甲醛基嘧啶-4-基]哌唞， N’-[(l-(氰基甲基羰基）吡咯啶-2-基）羰基]-N-[2,6-貳（ 二乙胺基）-5-苯乙醛基嘧啶-4-基]_唞， N’-[(l-(氰基甲基羰基）吡咯啶-2-基）羰基]-H-[2,6-貳（ 吡咯啶-1-基）-5-乙醛基嘧啶-4-基]哌唞， N’-[(l-(氰基甲基羰基）吡咯啶-2-基）羰基]-N-[4,6-貳（ 吡咯啶-1-基）-5-苯甲醛基嘧啶-4-基]脈唞， N’-[(l-(氰基甲基羰基）Ift咯啶-2-基）玻基]-N-[4,6-貳（ 丙烯胺基）-1,3,5-三唞-2-基]昵唞， N’-[(l-(氰基甲基羰基）ttt咯啶-2-基）羰基]-N-[4,6-貳（， 吡咯啶-1-基）-1,3,5-三唞-2-基]哌唞，m.p.202° -204¾ N’-[(l-(氛基甲基羰基）«;咯啶-2-基）羰基]-H-[4,6-貳（ 2-丙胺基）-1,3,5-三唞-2-基]脈唞， N’-[(l-(氛基甲基羰基）吡咯啶-2-基）羰基]-N-[4,6-貳（ 二乙胺基）-1,3,5-三唞-2-基]哌啩， N’-[(l-(氰基甲基羰基）ttt咯啶-2-基）羰基]-N-[3,6-贰（ 二乙胺基）吡啶-2-基]哌唞， H1 N.M.R. (200 MHz) in CDC13 <f〇.92 (t,6H); 1.08 (t,6H); 1.83 (m,2H): 2.12 (m,2H); 2.97 (q,4H); 3.48 (q,4H); 3.55 (s,2H); 3.28-3.75 (m,l〇H); 5.01 (b,lH)； 6.06 (d,lH); 7.11 (d,lH) Ν·-[(1-(氰基甲基羰基）tft咯啶-2-基）羰基]-N-[3,6-貳（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ，可一 線. 本紙張尺度边用中B a家楳準(CNS)甲4規格（210x297公I) 29 Λ 6 Π 6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（28) 吡咯啶-1-基）吡啶-2-基]睸唞， N'-[(l-(氰基甲基羰基）Ift咯啶-2-基）羰基]-Η-[3,6-貳（ 丙烯胺基）吡啶-2-基]脈啩， N’-[(l-(m基甲基羰基）ft咯啶-2-基）羰基]-Ν-[3,6-貳（ 丙炔胺基）吡啶-2-基]呢唞， N’-[(l-(锔基甲基羰基）tft咯啶-2-基）羰基]-Ν-[3,6-贰（ 乙基-Η-丙烯胺基）吡啶-2-基]昵唞， N’-[(l-(氰基甲基羰基）吡咯啶-2-基）羰基]-Η-(3-羥基-2 -吡啶基甲基）哌唞， 付'-[(1-(甲氧基丙二醛基吡咯啶-2-基）羰基]-^1’-[2,6-貳 Oft咯啶-卜基）嘧啶-4-基]哌唞， 1<’-[(1-(三级丁氣基丙二醛基《;咯啶-2-基）羰基1’[2,6-貳（tft咯啶-卜基）喃啶-4-基]眤唞，m.p.l56° -157Ό 實施例8 0.023m儿禳硫酸小心加至4g 2,2-二甲基丙二酸於30njl 1: 2絶對乙醇/甲苯混合物之溶液内。反應混合物經回流 ,蒸餾水/甲苯之共沸混合物，及每隔數分鐘加入乙醇/ 甲苯混合物。經3小時後，反應混合物中添加50 bJI水及以 乙酸乙酯抽取（3xl5mJl)。合併有機抽取物使用硫酸鈉乾 燥及減壓蒸發去除溶劑。殘渣藉矽謬層析純化（溶離剤2: 1己烷/八(：0£〇。獲得3.38 2,2-二甲基丙二酸二乙酯。 3g所得二酯溶解於201«文之1: 1乙醇/水混合物内，及 於攪拌下添加0.89g氫氣化押粉末。於60-70"〇經3小時後 減壓蒸餾去除乙醇，然後，反窿混合物中添加20〇>文水及 (請先閲讀背面之注意來項再堝寫本頁) 裝· 訂- 線· 本紙張尺度边用中Β Β家櫺準（CNS)甲4規格（210x297公龙）3 〇 2l2i'V3 Λ 6 η 6 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印踅 五、發明説明（2场 以甲撑氛抽取（2X 100m义）。水相以1Ν鹽酸酸化及再度以 甲撑氛抽取（4Χΐ0πα)。合併第二次抽取物，使用硫酸納 乾燥及減壓蒸發去除溶劑。獲得2. lg 2,2-二甲基丙二酸 -乙酯，呈低熔點固體U . p . 2 5 - 3 0 Ό )。 實施例9 5.4g三乙基苄基氛化銨及4g丙二酸二乙酯及4.3Bjll.4-二溴丁烷於30 id义甲苯之溶液，於40Ό,於攪拌下加入50 mjL50%氫氣化鈉於水之溶液内。 經5小時後，反應混合物以冰/水冷卻至0Ό及添加1H鹽 酸至酸性pH,然後，使用乙酸乙酯抽取（4Χ25Π[)。合併 有機抽取物，以碩酸氫鈉飽和水溶液反覆洗滌（3x20m儿） 及使用硫酸鈉乾燥。最後，減壓蒸發去除溶劑而得3.4g , 1.1-環戊烷二羧酸二乙酯。 3g所得二酯溶解於30η义之1: 1乙醇/水混合物内，及 添加0.78g氫氧化鉀粉末。反應混合物藉攪拌加熱至60¾ 歴2小時，然後於減壓下蒸蹓去除乙醇。反應混合物以乙 酸乙酯洗滌（2xi0i〇iL),然後添加1N鹽酸至微酸性pH,及 使用乙酸乙酯抽取（4X15H儿）。合併第二有機抽取物，及 使用硫酸鈉乾燥，減壓蒸發去除溶劑。獲得2s 1，1-環戊 烷二羧酸乙酯，此乃一種低熔點固腥。 實施例10 4.8»儿乙基丙二醛氛於5injl乙睛之溶液於室溫及攪拌下 逐滴加入含有3g 2-胺基吡啶，4.4g硪酸鉀，及2.17g三乙 基苄基氛化銨於2.5〇1文乙睛之溶液内。經1小時後，反應 本紙張尺度边用中國a家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 31 1? 先 閲 it 背 ιδ 之 注 意 事 項 再 .填 寫 本 頁 裝 訂 線 2121^8 Λ 6 li 6 經濟部中央標準局CX工消费合作社印製 五、發明説明（30) 混合物中添加70nJl水及以乙酸乙酯反覆抽取（3X 20m文） 。合併的有機抽取物使用硫酸鈉乾燥，然後減壓蒸發去除 溶劑。 殘渣（7g)藉矽膠靥析純化（溶離劑2: 1己烷/ AcOEt)而 得4.4g N-(乙氣基丙二醯基）-2 -胺基吡啶。 3. 7g (乙氣基丙二醛基）-2-胺基1«;啶於25mJL乙腈之 溶液使用冰/水冷卻至01 ,其中於攪拌下加入1.6m儿35 % 氫氣化鈉於水。溫熱至室溫後，反應混合物又攪拌3 0分鐘 ，然後，藉過濾回收3.5g N-(羧基甲基羧基）-2-(胺基吡 啶鈉鹽，m . P . 1 9 5 。 實施例11 2.79m文乙基丙二醯氣於10mjl乙睛之溶液，藉攪拌及於, 惰性氣體氛圍下，缓慢逐滴加入含有2.55g對-甲苯磺醛胺 ,1.35g碩酸鉀及2.25g苄基三乙基氣化銨於50nJl乙睛且 溫熱至40υ之溶液内。 反應混合物冷卻至室溫，然後，經1小時後，於減壓下 蒸餾去除溶劑。 殘渣以60 β儿乙酸乙酯溶解，及所生成之有機溶液首先 以飽和磺酸氫鈉水溶液洗滌（2Χ15Π；1),然後以水洗滌（ 3X15BJI)。然後，有機相使用硫酸銷乾燥及減壓蒸發去 除溶劑。 獲得2.19g H-(乙氧基丙二醛基）對-甲苯磺醛胺。 13.21«文之1N氫氧化鈉水溶液於室溫及於播拌下，加入 1.9g H-(乙氣基丙二醛基）對-甲苯磺酵胺於20b义乙睛之 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線_ 本紙張尺度逍用肀8屬家標準(CNS)甲4規格(2丨0X297公;《) 32 2i2i'<8 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（31} 溶液内。反應混合物加熱至60t：歷1小時，然後減壓蒸發 去除溶劑及殘渣以30m义水溶解及以乙酸乙酯反覆洗滌（3 Χ5π义）。水相再度以1N鹽酸酸化及以乙酸乙酯抽取（3X 10ID义）。合併的有機抽取物使用硫酸鈉乾燥及減壓蒸發去 除溶劑，獲得1.6g (羧基甲基羧基）對胃甲苯磺醛胺，a. P . 80 t 〇 實施例1 2 於0.4g Ν-(羧基甲基羰基）-2-胺基吡啶鈉鹽於20m义無 水二甲基甲醯胺（DM F)之溶液内，於惰性氣體氛圍下，依 次加入鹽酸醚溶液（2.9M), 0.37g 1-乙基-3-(3 -二 甲基胺基丙基）甲二醛亞胺鹽酸及0.79g Ν’-[Oft咯啶-2-基 )羰基]-N-2,6 -貳（ft咯啶-1-基）嘧啶-4 -基]脈唞於25πι义 無水DMF之溶液。3小時後，反應混合物中添加1001〇义水及 以乙酸乙酯抽取（3X20UJI)。合併有機抽取物以水反覆洗 滌（3Χ 1010文）及使用硫酸鈉乾燥。有機溶液經減壓濃縮， 及殘渣（0.65g)藉矽膠層析純化（溶離劑95.5: 0.5甲撑氣 /MeOH)。獲得0.5g H’-[l-(((吡啶-2 -基）胺羰基甲基羰 基）ttt咯啶-2-基）羰基]-N-[2,6-貳（吡略啶-1-基）嘧啶-4-基]昵唞，π.Ρ. 182P。 實施例13 遵照實施例12所述之程序，始於N’-[(吡咯啶-2-基）羰 基]-H-[2,6-貳（tft咯啶-1-基）嘧啶-4-基]呃唞，及依實施 例10所製備之適當丙二酸一醛胺，可製得下列各Ν,Ν’-二 取代哌唞： (請先閲讀背面之注意事項再填寫木頁) 裝- 訂_ 線- 本紙張尺度逍用中國Β家標準（CNS)甲4規格（210x297公*) 2l2i'V- 2. 2 6 經濟部中央標準局员工消赀合作杜印製 - 五、發明説明（32) N’-[(1-(H-甲基羥基胺羰基甲基羰基）吡咯啶-2-基）#基] -N-[2,6-貳（吡咯啶-1-基）嘧啶-4-基]脈唞， IT-[U-(胺羰基甲基羰基）tft咯啶-2-基）羰基]-H-[2,6-贰 (吡咯啶-1-基）嘧啶-4-基]眤唞， N’-[(l-(苄基胺羰基甲基羰基）Itt咯啶-2-基）羰基]-N-[2, 6-貳（ft咯啶-卜基）哺啶-4-基]昵唞， N’-[(l-(二乙基胺羰基甲基毅基）ftt咯啶-2-基）羰基]-N-[ 2,6-貳（吡咯啶-卜基）嘧啶-4-基]昵唞， N’-[U-(1-昵唞基羰基甲基羰基）吡咯啶-2 -基）羰基],；·Ν-[ 2，6 -貳（吡咯啶-；1 -基）嘧啶-4 -基]昵唞，m . ρ · 1 4 4 ° - 1 4 6 H’-[(1-(N-嗎啭基羰基甲基羰基）吡咯啶-2-基）羰基]-N-[ 2 , 6 -貳（ttt 咯啶-1 -基）嘧啶-4 -基]师唞，π . p . 1 5 7 ° - 1 6 0 1C Η ’ - [ U - (Ν·(4-硫嗎咐基）羰基甲基羰基）Itt咯啶-2-基）羰基 ]-N-[2,6-貳（ttt咯啶-1-基）嘧啶-4-基]邮哄， Ν’-[(1-(Ν-(4,5二硫一氮柒圍基）羰基甲基羧基）吡咯啶-2 -基）羰基]-N-[2,6-貳（tft咯啶-卜基）嘧啶-4-基]昵唞， 實施例1 4 165g 2 -氣乙酸甲酯藉攪拌及於惰生氣髏氛圍下逐滴加 入152g N -甲基昵唞及212m儿三乙胺於1.54甲苯之溶掖内 ;然後反應混合物加熱至7 0 υ歴4小時ε 隨後，反應混合 物冷卻至室溫，過濾出所生成之沈澱及於過濾器上以100 m文甲苯洗滌。所得有機溶液以水抽取（5X 200nijl),及合 併的有機抽取物回流約20小時，然後減壓蒸餾去除去。殘 渣由異丙醇中結晶而得168g 2-(N -甲基哌唞基）乙酸，m.P. (請先閲讀背面之注意事項再堝寫本页) 裝. .可- 線< 本紙張尺度边用中國國家捣準（CNS)TM規格（210X297公龙）3在.'-二^ 212178 Λ 6 Β 6 經濟部中央楳準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（33) 160-160¾ 〇 實施例1 5 遵照實施例12所述之程序，始於咯啶-2-基）羰 基]-N-[2,6-貳（吡咯啶-卜基）嘧啶-4-基]眤唞，及始於依 實施例14所述之程序製備之適當2 -取代乙酸，可製得下列 各化合物： N’-[(l-(苄胺基甲基羰基）％咯啶-2-基）羰基]-N-[2,6-貳 (吡咯啶-1-基）哦啶-4-基]哌唞， (L)-N’-[(l-(二乙胺基甲基羰基）ttt咯啶-2-基）羰基]-N-[ 2 , 6 -貳（吡咯啶-1 -基）嘧啶-4 -基]昵唞，π . p . 1 5 3 ° - 1 5 6 1C (L)-H’-[(l-(l-_啶基甲基羰基）《咯啶-2-基）羰基]-Ν-[ 2,6-貳（吡咯啶-1-基）嘧啶-4-基]_唞，1^.164°-1651, (L ) - IT ~[(1+嗎啭基甲基羰基）吡咯啶-2-基）羰基]-Ν-[2,6 -貳（tft 咯啶-1-基）嘧啶-4-基]_唞，m.p.220° -2221C (L)-N’-[(l-(N-(4 -硫基嗎唞基）甲基羰基）tft咯啶-2 -基） 羰基]-N-[2,6-貳（吡咯啶-1-基）嘧啶-4-基]脈唞，m.p. 2 2 5 - 2 2 6 t： , [ ct ] D = - 1 6。（ c = 0 . 2 於 D M F ), N’-[(l-N-(4,5-二硫一氮柒園基）甲基羰基）St咯啶-2-基） 羰基]-N-[2,6-貳（ftt咯啶-卜基）嘧啶-4-基]师唞， (-)-Η·-[(1-(Ν-(4-噻嗎喵基）甲基羰基）吡咯啶-2-基）羰 基]-Ν-[3,6-貳（二乙胺基）吡啶-2-基]哌唞，鹽酸鹽β.ρ. 173-175¾ , (一）-『-[(1-(Ν-(4-噻嗎唞基）甲基羰基）吡咯啶-2-基）羰 基]-N-[2,6-貳（1ft咯啶-1-基）-1,3,5-三唞-4-基]昵唞， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中8 8家標準（CNS)甲4規格（210X297公*) 35 212178 Λ 6 Η 6 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（34) π . ρ . 205 -207 ¾ , (L) - Ν ’ -[(1-0Μ4-甲基喊唞-1-基）甲基羰基）¾咯啶-2-基） 羰基]-N-[2,6-貳（tft咯啶-1-基）嘧啶-4-基）昵唞，m.p. 122° -123t： g施例1 6 lg N-(羧基甲基羰基）對甲苯磺醛胺於30m义乙腈之溶液 内，於室溫及攪拌下，依此順序添加0.97g 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）甲二醛亞胺鹽酸，及1.56g (― )-N’-[(Ith 咯啶-2-基）羰基]-N-[2,6-贰（Ift咯啶-1-基）嘧啶-4-基]哌 唞。經3小時後，反應混合物中添加70m儿水，及以乙酸乙 酯抽取（3x20mil)。合併有機抽取物以水洗（3Xl0mjl), 以硫酸鈉乾燥及減壓蒸發去除溶劑。殘渣（1.5 g)藉矽膠層 析純化（溶離劑9.5:0.5六(：(^1;/?^〇1〇而得0.958(-)-N’-[(l-對甲苯磺醯胺基羰基-甲基-羰基）吡咯啶-2-基）羰 基]-N-[2,6-贰（tft咯啶-1-基）嘧啶-2-基]昵唞，m.P.170 它，[cc ] D = - 2 6 · 9 ° ( C = 2 . 0 6 於 E t Ο Η )。 實施例17 0.6碩酸氫鉀於5Π文水之溶液加入2g(_)-N’-[(吡咯啶 -2-基）羰基]-N-[2,6-貳（ttt咯啶-1-基）嘧啶-4-基]呢唞於 25mJl乙酸乙酯之溶液内。反應混合物冷卻至0T：,然後將 0.4m文乙醯氛於2m文乙酸乙酯之溶液藉攪拌及於惰性氣體 氛園下逐滴加入其中。於0t：經30分鐘後，反應混合物放 置溫熱至室溫而得沈澱，熔點40P。經15分鐘後，分離水 相，溫度維持於40t：,及有機相以水洗（2Χ5π；1),使用 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中Β Η家樣準(CNS)甲4規格(2V0X297公《) 36 212178 Λ 6 Η 6 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（35) 硫酸納乾燥及減壓蒸發成小醱積。由此溶液中結晶出1.75 g(—）-Ν’-[(1-乙醛基ft咯啶-2-基）羰基]-Ν-[2,6-貳（吡 咯啶-1-基）嘧啶-4-基]_哄，m.p. 229-23 ΐπ, [a]D = -17° (C= 1 於 EtOH) 〇 實施例1 8 2g( - )-N’-[(at 咯啶-2 -基）幾基]-Ν-[2,6 -貳（ttfc 咯啶-1 -基）嘧啶-4-基]眤唞於20b义無水苯之溶液中，加入0.56g 丁二酸酐及0.05g Ν,Ν-二甲胺基吡啶，然後，反應混合物 回流2小時。隨後，減壓蒸發去除溶劑而得3g(—）-Η、[(1 -羧基乙基羰基）吡咯啶-2-基）羰基]-Ν-[2,6-貳（吡咯啶-1 -基）嘧啶-4-基]昵唞。 所得粗産物再度溶解於25m儿無水乙醇内及加入0.3m义 濃硫酸。反應混合物回流1小時，然後添加50mJL碩酸氫鈉 飽和水溶液。於減壓下蒸餾去除乙醇，然後所得水相以乙 酸乙酯抽取（3X 15id儿）。合併的有機抽取物以氯化鈉飽和 水溶液洗滌（3X 5m儿），使用硫酸鈉乾燥及於減壓下蒸發 去除溶劑。殘渣（3g)藉矽膠層析純化（溶離劑之變化AcOEt -AcOEt/MeOH 10: 1)而得 2.3g：(-)-N’-[(l-乙氧羰基乙 基羰基）吡咯啶-2-基）羰基]-N-[2,6-貳（吡咯啶-1-基）嘧 啶-4-基]昵唞，玻璃狀油，[a]D=-26° (C=2於EtOH)。 實施例1 9 2g( - 咯啶-2-基）羰基]-N-[2,6-貳（ft 咯啶-1 -基）哺啶-4-基]啪唞及0.83g碩酸鉀粉末於16idJI乙睛及5 bJL1,2-二氛乙烷之混液之溶液，逐滴加入0.82mjl乙基草 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂_ -線· 本紙張尺度边用中Η Η家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙7 2i2i73 Λ 6η 6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（36) 醛氯於2mil乙睛之混合物内，利用冰/水將溫度維持於10 它以下。於搜拌下經30分鐘後，反應混合物中添加70raJl 水，以乙酸乙酯抽取（3X 15m儿）及以硫酸鈉乾燥。減壓蒸 發去除溶劑，然後殘渣由乙酸乙酯中結晶而得1.8g(— )-H -[(1-(乙基草醒‘基）1«咯啶-2-基）羰基]-}|-[2,6-贰（吡咯 啶-1-基）嘧啶-4-基]脈唞，π.ρ. 197-199Ό, [a]D = -14.9° (C=0.5於 EtOH)。 實施例20 (L)-BOC -脯胺酸於60mJl無水THF,以鹽水冷卻至-10¾ ,之溶液中添加6.1i〇儿三乙胺及U4A分子篩，然後，將溫 度維時於-5t：,將4.16raJl氛甲酸乙酯於5m儿無水THF之溶 液逐滴加入其中。攪拌3 0分鐘後，反應混合物經過濾去除 沈澱出之三乙基氛化銨及濾液經減壓濃縮成30mJL體積。 所得溶液逐滴加入7. 鈉硼氫化物於50m儿無水THF且以鹽 水冷卻至-10t：之懸浮液内。經2小時後，反應混合物中添 加200inil磷酸二氫鈉飽和水溶液，以冰/水將溫度維持於 0t：,然後以乙酸乙酯抽取（3x50mJl)。合併有機抽取物 以氛化納飽和水溶液反覆洗滌（3X 30mil ),以硫酸鈉乾燥 及於減壓下蒸發去除溶劑。殘渣由己烷中結晶而得6.lg (L)-BOC-脯胺醇，π.ρ. 59t601C， [a]D= -54.9° (C = 0 . 2於 EtOH ) 〇 實施例21 0.29g羰基二眯唑藉攪拌及於惰性氣體氛圍下分成數份 加入0.3g (L)-BOC -脯胺醇於10b义無水THF且使用冰/水 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 本紙張尺度逍用中Η Η家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 3 8 2l2i'V8 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（37) 冷卻至0υ之溶液内，然後，反應混合物加熱至室溫及持 缠攢拌3小時，所生成之溶液中加人0.45g H-[2,6 -貳（吡 咯啶-卜基）嘧啶-4-基]脈唞，此添加係分成數份進行，及 持缠攪拌18小時，反應混合物中添加40m儿磷酸二氫銷飽 和水溶液及以乙酸乙酯抽取（3Χΐ5π义）。合併的有機抽取 物以硫酸銷乾燥及於減壓下蒸發去除溶劑。殘渣（0.75s) 藉矽膠層析純化（溶離劑7: 3已烷/ AcOEt)而得0.55g (―)-Ν’-[(1-三级丁氧羰基ft咯啶-2 -基）甲氣羰基]-N-[ 2,6-貳（吡咯啶-：1-基）嘧啶-4-基]昵唞，111.?.147它， [a]D = -32。（C=0.25於 EtOH)。 實施例22 0.174miL三氟乙酸逐滴加入100rag( - )-Ν’-[(1·(三级丁 氧羰基）tt咯啶-2-基）甲氧羰基]-Ν-[2,6-貳（tft咯啶-1-基 )嘧啶-4-基]昵唞於“义甲撑氛之溶液内。約經18小時後 ，反應混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液及以甲撑氯抽取（ 3X3nA_)。合併有機抽取物以水洗（2x2mil),以硫酸鈉 乾燥及於減壓下蒸發去除溶劑。殘渣由9: 1二異丙醚/乙 酸乙酯中結晶而得65mg(+ )-N’-[(吡咯啶-2-基）甲氧羰基 ]-N - [ 2 , 6 -貳（1«;咯啶-1 -基）嘧啶-4 -基]昵唞，m . p . 1 3 Τ- υβυ, [ct]D=8.7。 （C=0.23 於 EtOH)。 實施例23 0.37g 2,2-二甲基丙二酸一乙酯於1010义乙_之溶液内 添加0.54g 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）甲二居[亞胺鹽酸 ，此添加係分成數份進行。經15分鐘後，反應混合物中添 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 線- 本紙張尺度逍用中囲B家搮準(CNS)肀4規格（210X297公*) 39
212'i'VB Λ 6 Η 6 經濟部中央楳準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（38) 加lg( + )-N'-[(ttt咯啶-2-基）甲氧羰基]-Ν-[2,6-貳（吡咯 啶-1-基）嘧啶-4-基]峨唞，此添加係以攪拌，於惰性氣體 氛圍下進行。經3小時後，反應混合物中添加100IDJI水及 覆以乙酸乙酯抽取（3x20mjl)。合併有機抽取物以硫酸鈉 乾燥，及於減壓下蒸發去除溶劑，而得1.18(—)-卩’-[(1-(2’，2’-二甲基）乙基丙二醛基）吡咯啶-2-基）甲氣羰基]-N -[2 , 6 -貳（W 咯啶-1 -基）嘧啶-4 -基]脈唞，m . p . 11 8 - 1 2 0 [ct]D=40.8。（C=0.13 於 EtOH)。 實施例2 4 遵照實施例21, 22及23所述程序，始於適當N-取代哌唞 及丙二酸，2, 2-二甲基丙二酸，1,1-環戊烷二羧酸及1,1-環己烷二羧酸之一乙酯，可製得下列各昵唞： N’-[U-乙氣基丙二醛基Itt咯啶-2-基）甲氧羰基]-H-(吡咯 啶-2-基）师唞， N'-[(l-乙氧基丙二酵基1ft咯啶-2-基）甲氣羰基]-N-[2,6-貳（二乙胺基）嘧啶-4-基]昵唞，m.p.98° -100T N’-[(1-乙氧基丙二醛基tft咯啶-2-基）甲氯羰基]-N-[2,6-貳（丙烯胺基）哺啶-4-基]啪唞，m.p. 106° -109¾ 1<’-[(1-乙氧基丙二醛基01；咯啶-2-基）甲氣羰基]-1<-[2,6-貳（吡咯啶-1-基）嘧啶-4-基]昵唞，m.P.127° -129°C N’-[(1-乙氯基丙二醻基吡咯啶-2-基）甲氣羰基]-N-[2,6-貳（二胺基）嘧啶-4-基]昵唞， Ν·-[(1-乙氣基丙二醛基吡咯啶-2-基）甲氧羰基]-N-[2,6-貳（二乙胺基）-5-苯甲醛基喃啶-4-基]哌唞， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線- 本紙張尺度边用中困覊家樣準(CNS)肀4規格(210x29·/公*) 4() 2121^3 Λ 6 13 6 經濟部中央楳準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（39) Ν ’-[(1-乙氧基丙二醯基at咯啶-2-基）甲氧羰基]-Ν-[ 2,6-貳（二乙胺基）-5-乙醯基嘧啶-4-基]哌唞， N’-[U-乙氧基丙二醯基[ft咯啶-2-基）甲氧羰基]-N-[2,6-貳（吡咯啶-1-基）-5-乙醛基嘧啶-4-基]_唞， N ’-[(1-乙氧基丙二醯基吡咯啶-2-基）甲氧羰基]-N-[2,6-貳（ttfc咯啶-1 -基）-5 -苯甲醯基嘧啶-4 -基]哌唞， N'-[(l-乙氧基丙二醛基ft咯啶-2-基）甲氧羰基]-H-[4,6-1C (丙稀胺基）-1,3,5 -三讲-2-基]脈中， Η ’-[(1-乙氧基丙二醛基吡咯啶-2-基）甲氧羰基]-N-[4,6-貳（2-丙胺基）-1,3,5-三唞-2-基]哌唞， N ’-[(1-乙氣基丙二醒基ft咯啶-2-基）甲氧羰基]-N-[4,6-戴（2-二乙胺基）-1,3,5 -三哄-2-基]脈书，m.p.94° -96¾ ^’-[(1-乙氣基丙二醛基1«咯啶-2-基）甲氧羰基]-«-[4,6-貳（ft咯啶-1 -基）-1 , 3 , 5 -三唞-2 -基]昵唞，π . p . 1 0 3 ° - 1 04 ΐ： Ν ’-[(1-乙氧基丙二醛基吡咯啶-2-基）甲氧羰基]-Ν-[3,6-貳（二乙胺基）吡啶-2-基]脈唞， N.M.R. (200 MHz) in CDC13 «5* 0.93 (t,6H); 1.08 (t,6H); 1.25 (t 3H): 1-93 (m,4H); 3.01 (q,4H); 3.52 (q,4H); 3.21-3.69 (m,12H); 4.21 (m,4H); 4.46 (b,lH); 6.08 (d,lH); 7.13 (d,lH) Ν’-[(乙氣基丙二醛基Ift咯啶-2-基）甲氣羰基]-N-[3,6-貳 (吡咯啶-1-基）tft啶-2-基]哌唞， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線· 本紙張尺度逍用中國8家標準（CNS)甲4規格（210x297公*) 4 ^ Λ 6 Β 6 2i2i'<3 五、發明説明（40) Η1 N.M.R. (200 MHz) in CDC13 51.27 (t,3H); 1.92 (m,4H); 1.96 (m,8H); 3.23-3.73 (ra,20H); 4.23 (m,4H); 4.47 (b,lH); 6.07 (d,XH); 7.12 (d,lH) N’-[(1-乙氧基丙二醯基吡咯啶-2-基）甲氣羰基]-N-[3,6-貳（丙烯胺基）吡啶-2-基]哌唞， Ν’- [(1-乙氧基丙二醯基吡咯啶-2-基）甲氧親基]-H-[3,6-貳（丙炔胺基）吡啶-2-基]_唞， N’-[(1-乙氧基丙二醯基吡咯啶-2-基）甲氧羰基]-N-[3,6-貳（N-乙基-N-丙烯胺基）tft啶-2-基]_唞， N'-[(l-乙氣基丙二醯基tft咯啶-2-基）甲氧羰基]-N-C3-羥 基-2-吡啶基甲基）哌唞， N’-[U-((2’，2’-二甲基）乙氧基丙二醛基）吡略啶-2-基） 甲氧羥基]-N -(吡啶-2 -基）哌唞， N^[(l-((2’，2'-二甲基）乙氣基丙二醯基）吡咯啶-2-基） 甲氣羰基]-N-[2,6-貳（二乙胺基）嘧啶-4-基]脈唞，ιπ.ρ. 90° -9 1 υ ^’-[(1-((2’，2’-二甲基）乙氧基丙二酵基）吡咯啶-2-基） 甲氧羧基]-Ν-(2,6-貳（丙烯胺基）嘧啶-4-基]哌唞，π.ρ. 95° -971： H’-[(l-((2’，2’-二甲基）乙氣基丙二酵基）吡咯啶-2-基） 甲氣羰基]-N-[2,6-貳（二胺基）嘧啶-4-基]昵唞，B.p. 105° -108¾ 1-[(1-((2’，2’-二甲基）乙氧基丙二醯基）吡咯啶-2-基） 甲氣羰基]-N-[2,6-貳（二乙胺基）-5-苯甲酵基嘧啶-4-基] 哌唞， 本紙張尺度边用中B 8家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 42 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線< 經濟部中央橾準局貝工消t合作社印褽 2121^δ Λ 6 13 6 經濟部中央楳準局貝工渭費合作社印製 五、發明説明（41) hT-[(l-((2’，2’-二甲基）乙氣基丙二醯基）吡咯啶-2-基） 甲氧羰基]-N-[2,6-貳（二乙胺基）-5-乙醛基嘧啶-4-基]哌 唞， 1<’-[(1-((2’，2’-二甲基）乙氧基丙二醯基）吡咯啶-2-基） 甲氧羰基]-N-[2,6-貳（吡咯啶-1-基）-5-乙醛基嘧啶-4-基 哌唞， ^’-[(1-((2’，2’-二甲基）乙氧基丙二醯基）吡咯啶-2-基） 甲氧羰基]-N-[2,6-貳（Ift咯啶-1-基）-5-苯甲醯基嘧啶-4-基]师唞， «’-[(1-((2’，2'-二甲基）乙氣基丙二醯基）吡咯啶-2-基） 甲氧羰基]-N-[4,6-貳（丙烯胺基）-1,3,5-三唞-2-基]师唞， (1)4’-[(1-((2’，2’-二甲基）乙氣基丙二醯基）吡咯啶-2_ 基）甲氧羰基]-H-[4,6-貳（Ift咯啶-1-基）-1,3,5-三唞-2-基]哌唞，m.p. 101-1 02 t：, 1<’-[(1-((2’，2’-二甲基）乙氧基丙二醯基）吡咯啶-2-基） 甲氣羰基]-Ν-[4,6-貳（2-丙胺基）-1,3,5-三唞-2-基]呃唞， N’-[(l-((2’，2’_二甲基）乙氣基丙二醯基）吡咯啶-2-基） 甲氧羰基]-N-[4,6-貳（二乙胺基）-1,3,5-三唞-2-基]昵唞， m . p . 8 4 ° -85¾ 只’-[(1-((2’，2'-二甲基）乙氧基丙二醯基）吡咯啶-2-基） 甲氣羰基]-H-[3,6-貳（二乙胺基）吡啶-2-基]哌唞， H1 N.M.R. (200 MHz) in CDC13 <5*0.95 (t,6H); 1.08 (t,6H); 1.28 (t,3H); 1.4 (s,6H); 1.93 (m,4H); 2.95 (q;4H); 3.54 (q,4H); 3.2-3.66 (m,10H); 4.2 (m;4H); 4.45 (b,lH); 6.05 (d,lH); 7.09 (d,lH) (請先閲讀背面之注意事項再填寫木頁) 裝· ,?τ_ 線· 本紙張尺度逍用中a H家標準(CNS)肀4規格(210x297公*) 43 _·_136_2121^ Λ 6 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（42) N’-[(l-((2’，2’-二甲基）乙氧基丙二醯基）吡咯啶-2-基） 甲氧羰基]-Ν-[3,6-貳（at咯啶-1-基）Ift啶-2-基]脈唞， ^<’-[(1-((2’，2’-二甲基）乙氧基丙二醯基）吡咯啶-2-基） 甲氣羰基]-N-[3, 6-貳（丙烯胺基）tft啶-2-基]昵唞， N’-[(l-((2’，2’-二甲基）乙氣基丙二醛基）吡咯啶-2-基） 甲氧羰基]-H-[3,6-貳（丙炔胺基）吡啶-2-基]昵唞， N’-[U-((2’，2'-二甲基）乙氣基丙二醛基）吡咯啶-2-基） 甲氧羰基]-N-[3,6-貳（N-乙基-N-丙烯胺基）吡啶-2-基]哌 唞，鹽酸鹽之ra.p.l49° -1521 Η’-[(1-((2’，2’-二甲基）乙氧基丙二醯基）吡咯啶-2-基） 甲氧羰基]-N-[3-羥基-2-ttt啶基甲基）昵唞， N’-[(l-(l’-(乙氧羰基）環戊烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基）甲 氯羰基]-N - Itfc啶-2 -基）_唞， 1-[(1-(1’-(乙氧羰基）環戊烷-1’-羰基）1»咯啶-2-基）甲 氣羰基]-N-[2,6-貳（二乙胺基）嘧啶-4-基]昵唞， N’-[(l-(l’_(乙氧羰基）環戊烷-1’-羧基）吡咯啶-2-基）甲 氣羰基]-H-[2,6-貳（丙烯胺基）嘧啶-4-基]昵唞， N’-[(l-(l’-(乙氧羰基）環戊烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基）甲 氣羰基]-N-[2,6-貳（二胺基）嘧啶-4-基]昵唞，m.P.109° 112°C Ν’-[(1-(1·-(乙氧羰基）環戊烷-1’-羧基）Itt咯啶-2-基）甲 氧羰基]-N-[2, 6-貳（二乙胺基）-5-苯甲醛基嘧啶-4-基]哌 唞， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中ΗB家標準(CNS)甲4規格(210X297公;《：) 44 2121^8 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 五、發明説明（43) Ν’-[(1-(1 (乙氣羰基）環戊烷-1-羰基）吡咯啶-2-基）甲 氧羰基]-H-[2,6-貳（二乙胺基）-5-乙醛基嘧啶-4-基]哌唞, «’-[(1-(1’-(乙氧羰基）環戊烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基）甲 氧羰基]-N-[2,6-貳（吡咯啶-1-基）-5-乙醛基嘧啶-4-基] 昵唞， N’-[(l-(l’-(乙氧羰基）環戊烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基）甲 氧羰基]-N-[2,6-貳（Dtt咯啶-1-基）-5-苯甲醯基嘧啶-4-基 ]师唞， (乙氧羰基）環戊烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基）甲 氣羰基]-N-[4,6-貳（丙烯胺基）-1,3 ,5-三唞-2-基]哌唞， N’-[(l-(l’_(乙氧羰基）環戊烷-1'-羰基）吡咯啶-2-基）甲 氧羰基]-N-[4,6-貳（吡略啶-卜基）-1,3,5-三唞-2-基]昵， 唞，in . P . 7 7 ° - 7 9 t： N’-[(l-(l'_(乙氣羰基）環戊烷-1’-羰基）tft咯啶-2-基）甲 氧羰基]-N-[4,6-貳（2-丙胺基）-1,3,5-三唞-2-基]脈唞， (乙氧羰基）環戊烷-1'-羰基）ttt咯啶-2-基）甲 氣羰基]-N-[4,6-貳（二乙胺基）-1,3,5-三唞-2-基]_唞， N’-[(l-(l’-(乙氧羰基）環戊烷-1'-羰基）4fc咯啶-2-基）甲 氧羰基]-N-[3,6-貳（二乙胺基）tft啶-2-基]脈唞， H1 N.M.R. (200 MHz) in CDC13 c5" 0.96 (t,6H); 1.09 (t,6H)· 1 27 (t,3H)； 1.82-2.47 (m,12H); 2.96 (q,4H); 3.53 (q,4H); 3.21-3.65 (m,l〇H); 4.22 (m,4H); 4.44 (b,lH); 6.06 (d,lH); 7.1 (d,lH) (乙氧羰基）環戊烷-1'-羰基）吡咯啶-2-基）甲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線. 本紙張尺度边用中B a家標準(CHS)甲4規格(210X297公龙）4 5 Λ 6 Η 6 經濟部中央標準局κχ工消t合作社印製 五、發明説明（44) 氧羰基]-Ν-[3,6-贰（吡咯啶-1-基）吡啶-2-基]昵唞， Ν (乙氧羰基）環戊烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基）甲 氧羰基]-N-C3,6-贰（丙烯胺基）吡啶-2-基]昵唞， Ν’-[(1-(1·-(乙氧羰基）環戊烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基）甲 氧羰基]-Ν-[3,6-貳（丙炔胺基）tft啶-2-基]脈唞， (乙氧羰基）環戊烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基）甲 氣羰基]-N-[3,6-貳（N-乙基-N-丙烯胺基）吡啶-2-基]昵唞， N’-[(l-(l’-(乙氧羰基）環戊烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基）甲 氣羰基]-N - [ 3 -羥基-2 - ttt啶基甲基）W唞， (乙氣羰基）環己烷-1’-羰基）〇tt咯啶-2-基）甲 氧羧基]-H-(吡啶-2-基）师唞， Ν·-[(1-(1·-(乙氧羰基）環己烷-1'-羰基）吡咯啶-2-基）甲 氧羧基]-Ν-[2,6-貳（二乙胺基）嘧啶-4-基]脈唞，πι·Ρ. 7 3。-75¾ n’-[(ι-(ι’-(乙氧羰基）環己烷-1'-羧基）at咯啶-2-基）甲 氧羰基]-N-[2,6-貳（丙烯胺基）嘧啶-4-基]昵唞， Ν·-[(1-(1’-(乙氣羰基）環己烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基）甲 氧羰基]-Ν-[2,6-貳（二胺基）嘧啶-4-基]脈唞， Ν，-[(1-(1·-(乙氧羰基）環己烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基）甲 氧羰基]-Ν-[2,6-貳（二乙胺基）-5-苯甲醯基嘧啶-4-基]哌 唞，N’-[(l-(l’_(乙氧羰基）環己烷- I·-羰基）吡咯啶-2-基）甲 氧羰基]-N-〖2,6-贰（二乙胺基）-5-乙醯基嘧啶-4-基]昵唞， n，-[(i-(i，-(乙氧羰基）環己烷-1’-羰基）吡咯啶基）甲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- -線· 私紙》尺度边用中8 Η家櫺準(CNS)甲4規格(210X297公；¢) 46 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 2121^8 Λ 6 __Π6_ 五、發明説明（45) 氧羰基]-Ν-[2,6-貳（tft咯啶-1-基）-5-乙醛基嘧啶-4-基] 脈唞， N’-[(l-(l (乙氣羰基）環己烷-1 羰基）吡咯啶-2-基）甲 氣羰基]-N-[2,6-貳（ttt咯啶1-1基）-5-苯甲醯基嘧聢-4-基 脈唞， N(乙氧羰基）環己烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基）甲 氧羰基]-N-[4, 6-貳（丙烯胺基）-1,3,5-三唞-2-基]师唞， N ’-[(1-(1’-(乙氧羧基）環己烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基）甲 氧羰基]-N-[4,6-貳（tft咯啶-1-基）1,3,5-三唞-2-基]哌唞， (乙氧羰基）環己烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基）甲 氧羰基]-N-[4, 6-貳（2-丙胺基）-1,3,5-三唞-2-基]哌唞， 1<’-[(1-(1’-(乙氧羰基）環己烷-1'-羰基）吡咯啶-2-基）甲 氧羰基]-N-[4,6-貳（二乙胺基-)1,3 ,5-三唞-2-基]_唞， N'-[(l-(l (乙氧羧基）環己烷-1 羰基）吡咯啶-2-基）甲 氧羰基]-N-[3,6 -貳（二乙胺基）!«;啶-2-基]脈唞， (乙氧羰基）環己烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基）甲 氧羰基]-H-[3,6-貳（tft咯啶-1-基）吡啶-2-基]脈唞， (乙氣羰基）環己烷-1’-羰基）Ift咯啶-2-基）甲 氧羰基]-N-[3,6-貳（丙烯胺基）《：啶-2-基]昵唞， (乙氧羰基）環丁烷-1’-羰基）吡咯啶-2-基）甲 氧羰基]-N-[3,6-貳（丙炔胺基）吡啶-2-基]_唞， fT-[(l-(l'-(乙氧羰基）環丙烷-1·-羰基）ttt咯啶-2-基）甲 氧羰基]-N-[3,6-貳（H-乙基丙烯胺基）tft啶-2-基]眤唞， (乙氧羰基）環己烷-1'-羰基）吡咯啶-2-基）甲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線. 本紙張尺度遑用中國B家標準（CNS)肀4規格（210x297公;¢) 47 2121^3 Λ 6 η 6 五、發明説明（46) 氧羰基]-Ν-[3-羥基-2-tft啶基甲基]昵唞。 實施例25 2.08m义特戊醛氣藉攪拌及於惰性氣髏氛圍下，逐滴加 入4g(l-乙氧基丙二醛基）-1,3-噻唑啶-2-羧酸及2.36ra义 三乙胺於40π义1,2 -二氛乙烷，且以鹽水冷卻至-10¾之溶 液内。經15分鐘後，將溫度經常維持於-5 =以下，反應混 合物中，添加4.89g Ν-(3,6-貳（二乙胺基）吡啶-2-基]昵 唞於4m义 1,2 -二氣乙烷之溶液。30分鐘後，反應混合物 内添加120mJl水及分離有機相。水相以甲撑氣再度抽取（3 Χ20ιπ义），然後，合併的有機抽取物以硫酸鈉乾燥及於減 壓下蒸發去除溶劑。殘渣矽膠層析純化（溶離劑：***）及 由1: 1***/乙酸乙酯中結晶得2.66g N’-[(l -乙氧基丙， 二酵基噻唑啶-2-基）羰基]-N-[3,6-貳（二乙胺基）吡啶-2-基]_唞，n.P. 111-113¾ 。 實施例2 6 遵照實施例25之程序，經由令（卜乙氧基丙二醯基）-1,3 -噻唑啶-2-羧酸與適當N-取代昵唞反應可得下列各N , N ’ -二取代_唞； 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) H’-[U_乙氧基丙二醯基噻唑啶-2-基）羰基]啶- 2-基）昵唞， N’-[(l-乙氧基丙二醯基《唑啶-2-基）羰基]-N-(2,6-貳（ 二乙胺基）嘧啶-4 -基]昵唞，m . p . 1 4 1 - 1 4 2 C Ν·-[(1-乙氧基丙二醯基噻唑啶-2-基）羰基]-N-(2,6-® ( 丙烯胺基）嘧啶-4-基]昵唞， 本紙張尺度边用中國Η家樣準（CNS)甲4規格（210X297公；《：) 48 經濟部屮央櫺準局员工消费合作社印製 Λ 6 η 6 五、發明説明（47) N’-[(l-乙氧基丙二酵基噻唑啶-2-基）羰基]-Ν-(2,6-貳（ ttfc 咯啶-1-基）嘧啶-4-基]脈唞，π.ρ. 147-149Ϊ：， N’-[(l-乙氣基丙二醛基噻唑啶-2-基）羰基]-N-(2,6-貳（ 二胺基）嘧啶-4 -基]脈唞，m . p . 1 5 8 ° - 1 6 1 Ό 乙氣基丙二醯基噻唑啶-2-基）羰基]-N-(2,6-貳（ 二乙胺基）-5-苯甲醯基嘧啶-4-基]昵唞， N’-[U-乙氣基丙二醯基噻唑啶-2-基）羰基]-N-(2,6-貳（ 二乙胺基）-5-乙醛基嘧啶-4-基]脈唞， Η ’-[(1-乙氧基丙二醯基噻唑啶-2-基）羰基]-N-(2,6-貳（ 吡咯啶-1-基）-5-乙醯基嘧啶-4-基]_唞， Η’-[(1-乙氧基丙二醯基噻唑啶-2 -基）羰基]-N-(2,6 -貳（ 吡咯啶-1-基）-5-苯甲醯基嘧啶-4-基]脈唞， N’-[(l-乙氧基丙二醛基噻唑啶-2-基）羰基]-N-(4,6-貳（ 丙烯胺基）-1,3,5-三唞-2-基]昵唞， N'-[(l-乙氣基丙二醯基噻唑啶-2-基）羰基]-N-(4,6-貳（ 吡咯啶-1 -基）-1 , 3，5 -三唞-2 -基]脈唞，m . p . 1 7 0 ° - 1 7 2亡 Ν’-[(1-乙氧基丙二醯基噻唑啶-2-基）羰基]-Ν-(4,6-貳（ 2-丙胺基）-1,3,5-三唞-2-基]脈唞， N’-[(l-乙氧基丙二醯基噻唑啶-2-基）羰基]-N-(4,6-贰（ 二乙胺基）-1,3,5-三唞-2-基]昵唞， N’-[(l-乙氧基丙二醛基噻唑啶-2-基）羰基]-N-(3,6-貳（ 吡略啶-1-基）ft啶-2-基]眤唞， N’-[U-乙氧基丙二醛基噻唑啶-2-基）羰基]-N-(3,6-貳（ 丙烯肢基）吡啶-2-基]哌唞， 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公;it) 49 (請先閲讀背面之ii意事項再填寫本页) 裝· -線· 2i^3 Λ 6 B 6 經濟部中央欉準局®:工消f合作社印製 五、發明説明（4S) N’-[U-乙氣基丙二醯基噻唑啶-2-基）羰基]-N-(3,6-贰（ 丙炔胺基）吡啶-2-基]师唞， Η ’-[(1-乙氧基丙二醯基噻唑啶-2-基）羰基]-N-(3,6-貳（ N -乙基-N -丙烯胺基）吡啶-2 -基]_唞，m . p . 1 0 0 ° - 1 0 3 "G N’-[(l-乙氧基丙二醯基噻唑啶-2-基）羰基]-N-(3-羥基-2 -吡啶基甲基）脈唞， N’-[(l-乙氧基丙二醯基噻唑啶-2-基）羰基]-N-甲基哌唞 ,m . P .反丁烯二酸鹽 1 2 6 - 1 2 9 υ。 實施例27 13.28m儿偶氮二羧酸二乙酯（DEAD)於30分鐘時間，於攪 拌下及於惰性氣體氛圍下，逐滴加入S-(-)-(M -苄基吡咯 啶-2-基）甲醇（6πι义），二-三级丁基亞胺基二羧酸酯（1U) 及三苯.膦（24g)於100mJl無水THF之溶液内，將溫度維持於5 υ以下。 於0 Ό經5小時後，反應混合物藉真空去除溶劑作後績處 理。殘渣内加入120mjL乙酸乙酯及以水反覆洗滌（3Χ 60 nil)。有機相以硫酸鈉乾燥及於減壓下蒸發去除溶劑。殘 渣（40g)藉矽膠層析純化（溶離劑3: 1石油醚/二***）而 得 9 . 8 g S-(-)-[(l-苄基吡咯啶-2-基）-Ν,Ν-二-三级丁氧基羰基] 甲胺， h-N.rt.R. (200 MHz)於 (s,13H); 1,72 (Ό:); 2.21 (m,lH); 2.S6 (τπ,2Η); 3.35' (d,lH); 3.71 (n,2H 4：.ll (d,lH)； 7.31 (m;5K). 實施例28 5.4g S-(-)-[(l-苄基 ttt 咯啶-2-基）-Ν,Ν-二-三级丁氧 本紙张尺度边用中國贗家標準(CNS)甲4規格(210x297公史）5 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線· 21^3 Λ 6 Π 6 經濟部中央楳準局貝工渭費合作社印製 五、發明説明（49) 基羰基]甲胺溶解於80Π义甲醇内及將所得溶液冷卻至 。氣態氣化氫冒泡通入反應混合物内歴2小時，然後於減 壓下蒸發去除溶劑，獲得3g S-(-)-U-苄基ttt咯啶-2-基） 甲胺鹽酸， h-N.M.R. (2G3 MHz)於 D2〇 S" 2.51 (πι,ΙΗ); 3.4· (m,4H); 3.95 (m,lH); 4.4 4.65 (d,lH); 7.56 (s,5H) . 實施例29 於S-(-)-(l -苄基吡咯啶-2-基）甲胺鹽酸（0.3g)於8m义 THF之懸浮液内，藉攪拌逐滴加入三乙胺（0.19〇1义_)於21〇文 THF之溶液。經15分鐘後，過濾去除三乙基氯化銨沈澱及 反應混合物冷卻至0它，然後加入0.24g Ν,Ν’-羰基二咪唑， 。所得溶液溫熱至室溫，於氮氛圍下攪拌2小時，然後， 一次加入0.4g Η-(2,6 -貳（ft咯啶-1-基）嘧啶-4 -基）师唞 及持绩攪拌18小時。反應混合物經真空濃縮，以10ID义乙 酸乙酯稀釋及以水洗（3 X5UJL)。有機相以硫酸鈉乾燥及 減壓蒸發去除溶劑；殘渣（0.5g)藉矽膠層析純化（溶離劑 甲撑氣：甲醇95/5)而得0.39g (S)-N-(2,6 -貳（吡咯啶-1 -基）嘧啶-4-基）苄基吡咯啶-2-基）甲基胺羰基）哌 唞， h-m (200 ί!ΗΞ)於 26 苯..5" 1.5(3 ; · 1-.92 2.44 2.85 2.SS (d,lH); 3.35 3.52 (^,4?：); 3.72 (m,7H); 4.86 (s,lH); 5.08 (b,lH); 7.18 (3n;5：-J). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 本紙張尺度逍用中a a家標準（CNS)甲4規格（210x297公*) 5 1 2121^ ° 經濟部中央標準局貝工消#合作社印製 Λ 6 Β_6_ 五、發明説明（50) 蓄施例30 0.18g (S)-N-(2,6-貳（吡咯啶-1-基）嘧啶-4-基）-N'-((l-苄基吡略啶-2-基）甲基胺羰基）昵唞溶解於2m文甲醇内， 然後加入100rag甲酸銨及4ng 10t： Pd/C,反應混合物回 流6小時。於乙醛塑料柱塞上過濾憨浮液，及減壓蒸發去 除溶劑而得0.25g殘渣。藉矽膠靥析純化（溶離劑甲撑氛： 甲醇92/8)後獲得0.18g (S)-N-(2,6 -貳（吡咯啶-1-基）嘧 啶-4-基）-Ν’-((吡咯啶-2-基）甲基胺羰基）_唞， k-N.M.R. (2ί)0 MHz)於 CDCl3S"l.25 1.45 (S,6H); 1.35 (^,12H); 3.4-5 (m;21H); 4-.2 (q,2H); 4.48 (b,iH); 6.4 (t,lK). 實施例3 1 於 0.13g (S)-N-(2,6 -貳（ft 咯啶-1-基）嘧啶-4-基）-N’- ((吡咯啶-2 -基）甲基胺羰基）哌唞於THF(5mJl)之溶液内， 於攪拌下及於惰性氣體氛圍下加入90mg N -羥基苯并*** ,然後所得溶液冷卻至-5·^。於反應混合物内加入60mg 2,2-二甲基丙二酸一乙酯，0.036111义_}<-甲基嗎唞及125 mg 1-乙基- 3- (3 -二甲基胺基丙基）甲二醛亞胺鹽酸，然後 令溫度升高至25C及持續攢拌18小時，減壓蒸發去除溶劑 ，然後，殘渣溶解於5ing乙酸乙酯内及以水反覆洗滌（3X 5 ml)。有機相於硫酸鈉上乾燥及減壓蒸發去除溶劑，而得 150mg暗紫色發泡體，此發泡體藉矽膠層析純化（溶離劑甲 撑氣：甲醇97/3)而得70mg (S)-N-(2,6-貳（ft咯啶- ：!-基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 線- 本紙張尺度边用中Η Η家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙）52 2i2ir<!3 82, 2. 2 6 A 6 Π 6 經濟部屮央櫺準局β工消t合作杜印5i 五、發明説明（51) )嘧啶-4-基）-N’-((l-((2’-2'-二甲基）乙氧基丙二醯基） 吡咯啶-2 -基）甲基胺羰基）a所唞， k-N.M.R. (200 MHz)於 CDC13 Sl.25 (t, 3H); 1.45 (s, SH); 1.6-2.1 (m, 12H); 3.1-3.6 (m, 20H); 4.2 (q, 2K); 4.45 (m, 1H); 4.85 (s; 1H); 6.45 (t, IKK 實施例32 遵照_實施例29、30及31所述程序，始於（N-苄基吡咯啶-2 -基）甲胺鹽酸，適當N -取代脈唞及丙二酸，或2,2 -二甲 基丙二酸之一乙酯，可製得下列各脈唞： N - [( 1 -乙氧基丙二醯基吡咯啶-2 -基）甲基胺羰基]-N ’ - [ 3 , 6-貳（二乙胺基）吡啶-2-基]哌唞， N.M.R. 'H (200 MHz) m CDC13 0.95 (t. 6H); 1.05 (r. 6H); 1.2.1 (i, 31]); 1.89 (m, 12H); 2,95 (q 4H); 3.13-3.65 (m, 18H); ^.21 (q, 2H); 6.05 (d, ]H); 6.55 (i, 11]); 7.08 (d, 1H). N-[U -乙氣基丙二醯基tt咯啶-2-基）甲基胺羰基]-Ν’- [2, 6-貳（吡咯啶-1-基）嘧啶-4-基]呢唞， N.M.U. !Η (200 iMH2) in CDC13 1.26 (t, 3H); 1.95 (m, 12H); 3.25-3.6 (m, 22H)： 4.17 (q, 2H); 4.45 (m, 111); 4.83 (s, iH); 6.4 fi, 1H). N-[U_乙氣基丙二醯基Ift咯啶-2-基）甲基胺羰基]-Ν’- [2, 6-貳（Dtt咯啶-1-基）-1,3,5-三唞-4-基]哌唞， N-[(l-(2’，2’_二甲基）乙氣基丙二醯基吡咯啶-2-基）甲基 胺羰基]-Ν’- [3,6-貳（二乙胺基）吡啶-2-基]_唞， N-[(l-(2’，2’_二甲基）乙氧基丙二醯基吡咯啶-2-基）甲基 胺羰基]-Ν'-[2,6-貳（吡咯啶-卜基）-1,3,5-三唞-4-基]脈 唞， (請先閲請背而之注意事項再塡寫本( 裝· 訂_ 線. 本紙5民尺度边用中8國家檁準（〇)5)肀4規怙（2川父297公:«：)03泛正裒 81. 7. 20.000¾ (II) 2121"^ Λ 6 η 6 經濟部屮央標準局貝工消t合作社印5i 五、發明説明（51〇λ N.M.R. 111 (200 MHz) in CDCl, 1.26 (t, 3H); 1.44 (s, 6H); 1.63-2.04 (m. 12H); 3J2-3.61 (m, 2011); 4.22 (q, 2H); 6.53 (t, 1H). 奮施例3 3 遵照實施例29、3 0及31之程序且以實施例29中使用硫代 羰基二眯唑取代羰基二眯唑，始於（N-苄基吡咯啶-2-基） 甲胺鹽酸，適當N -取代昵唞及丙二酸，或2,2 -二甲基丙二 酸之一乙酯，可製得下列各Ν,Ν’-二取代昵唞： -乙氣基丙二醯基吡咯啶-2-基）甲基胺基硫代羰基]-N’- [3 ,6-貳（二乙胺基）IK啶-2-基]昵喵， H-[U_乙氣基丙二醯基吡咯啶-2-基）甲基胺基硫代·.羰基]-^’-[2,6-貳（吡咯啶-2-基）吡啶-4-基]昵唞， N-[U -乙氧基丙二醛基吡咯啶-2 -基）甲基胺基硫代羰基]-N ’-[2,6-貳（吡咯啶-1-基）-1,3,5 -三喵-4-基]哌唞， N-[(l-(2’，2’-二甲基）乙氧基丙二醯基吡咯啶-2-基）甲基 胺基硫代羰基]-N ’ - [ 3 , 6 -貳（二乙胺基）吡啶-2 -基]昵唞，.. H-[(l-(2’，2’-二甲基）乙氧基丙二藍基吡咯啶-2-基）甲基 胺基硫代羰基]-Ν’- [2,6 -貳（吡咯啶-卜基）-嘧啶-4-基]昵 唞， — . N-:(l-(2’，2’ -二甲基）乙氧基丙二醯基吡咯啶-2-基）甲基 胺基硫代羰基]-Ν’- [2,6 -貳（吡咯啶-卜基）-1,3,5 -三唞-4 ' -基]眤唞， 實施例34 遵照實施例2 1、2 2及2 3所述程序，始於適當N -取代昵唞 及丙二酸，或2 , 2 -二甲基丙二酸之一乙酯，且於實施例2 1 本紙張尺度边用中SS家榀準(CNS)TM規格(210x25)7公龙）53α 81. 7. 20,000¾ (il) 、年先閲請背而之注意事項再填寫本《 訂 Λ 6η 6 經濟部屮央標準局ts：工消#合作社印Μ
I綠 發明説明（52) 中使用硫代羰基二眯唑取代羰基二眯唑，獲得下列各脈唞： -乙氣基丙二醯基吡咯啶-2-基）甲氧基硫代羰基]-Ν’ -[3,6 -貳（二乙胺基）毗啶-2-基]呢唞， N-[(l -乙氧基丙二醯基吡咯啶-2-基）甲氧基硫代羰基]-Ν’ ' -[2,6-貳（吡咯啶-2-基）吡啶-4-基]哌唞， N-[(l -乙氧基丙二醛基吡咯啶-2-基）甲氧基硫代羰基] -[2, 6 -貳（吡咯啶-1-基）-1,3,5 -三唞-4 -基]哌唞， N-[(l -乙氧基丙二趦基吡咯啶-2 -基）甲氧基硫代羰基] -[3 , 6 -貳（二乙胺基.）吡啶-2 -基]哌唞， (L)-N-[(l -乙氣基丙二鏗基1社咯啶-2-基）甲氧基硫代羰基 ]4’-[2,6-貳（吡咯啶-1-基）吡啶-4-基]昵哄，111.?.123-124cC , N-[(卜乙氣基丙二Μ基吡咯啶-2 -基）甲氯基硫代羰基]-Ν’ -[2,6 -或（tft 略萌 _1-基）-1,3,5-二啡-4-基]呢讲。 實施例35 遵照實施例21、22及23所述程序，始於適當Ν -取代昵唞 及（4 -噻嗎唞-1 -基），嗎唞-1 -基，或（4 -甲基师唞-1 -基） 乙酸，製得下列各昵唞： N-[(l-((4-噻嗎唞-1-基）甲基羰基吡咯啶-2-基）甲氣基羰 基]-Ν’- [3, 6-貳（二乙胺基）吡啶-2-基]昵唞， Ν-[(1_((4-噻嗎唞-1-基）甲基羰基咯啶-2-基）甲氣基羰 基]-N'-[2,6-貳（吡咯啶-卜基）嘧啶-4-基]昵唞， N.M.R. 1H (20() MHz) in CDC13 1.92 (m, 1211); 2.75 (m, 811); 3.15 (s, 213); 3.5 (m, 18H); 4.2 (d( 2H); 4.4 (m, 1H); 4.85 (s, 1H) m.p. 111-112°C
(請先閱讀背而之注意事項#填寫本I 裝· 訂_ 線- 本紙5良尺度边用中ΗΗ家楳準(CHS)肀4規格（210x297公;¢) 54押· ’ ' 81. 7. 20,000¾ (1!) 2
經濟部中央櫺準局员工消伢合作杜印M 五、發明説明（53) N_ [(卜（（4-噻嗎唞-1-基）甲基羰基吡咯啶-2-基）甲氣基羰 基]-n，-[2,6-貳（at 咯啶-1-基）-ι，3,5 -三唞 _4_基]_’， ih 先 閲 N.M.R. (200 MHi) in CD〇^ 1,95 (m, 12H); 2.75 (m, 8H); 3.)7 (s, 211); 3.51 (m, 1XH); 4.21 ^ (d, 2H); 4.43 (ra, 1H) ' N-[(l-((嗎唞-1-基）甲基幾基）Λί;略症_2_基）甲氧基幾基] -N，- [3,6-貳（二乙胺基）吡啶_2_基]师唞， N_[(1i((皤唞-卜基）甲基羧基）吡咯啶-2 -基）甲氧基羰基] -N '-[2,6-貳（吡咯啶-卜基）嘧啶_4_基]昵唞， N.M.R. lH (200 MHz) in 〇DCi3 i.91 (m, 12H)； 2.81 (m, 411); 3.19 (s. 2H); 3.53 !m, J81J)； 3.05 (m, 4H); 4.21 (m. 2H); -.Ί3 (.n. iHV, 4.87 (s. 1H) 嗎唞-卜基）甲基羰基）Itt咯啶-2-基）甲氣基羰基] -N，-[2,6-SC (丨壮咯啶-1-基）-1，3,5 -三唞-4 -基]_ 唞， 甲基師唞-1-基）甲基羰基）吡咯啶-2-基）甲氣 基玻基]- Ν·-[3,6 -贰（二乙胺基）吡啶-2-基]哌唞， N.M.R. lH (200 MHz) in (；ΟΟΙ3 0.95 (t, 6H); 1.07 (f, 6H); 1.88 (m, 1211); 2.27 (s, 3H); 2.96 fq, ^H)； 24H); 4.：] (,r, 2HJ； 4.45 (m. 1H); 6.06 (d. 111); 7.09 (d. Ill) N-[(l-((4-甲基_唞-1-基）甲基羰基）¾咯啶-2-基）甲氣 基羰基]-Ν’- [2,6-貳（tt咯啶-卜基）嘧啶-4-基]眤唞， N.M.R. 1h (200 .VU-ίζ) in CDC!3 1.83 (m, 12H); 2.3 (s, 3H); 3.15-3.5S (m, 28H); 4.18 fm, 2H) i47 (m, 1H); 4.87 (s, 1H) Ν-[Π-((4-甲基i/if唞-1-基）甲基羧基）吡咯啶-2-基）甲氧 基羰基]-Ν’-[2,6-貳（吡咯啶-1-基）-1,3,5-三唞-4-基]眤 唞， N-[(l-((脈唞-1-基）甲基羰基）吡咯啶-2-基）甲氧基羰基] 背 ιίό 之 注 意 事 項 孙 填 % 本 裝 訂 線 t紙張尺度逍用中a a家《準(CNS)甲4規怙（210x297公龙）55 - - 81. 7. 20.000¾ (Π) 2ΐ2ΐΓ<：δ_He -_ 五、發明説明（54) -Ν’- [3,6-貳（二乙胺基）ttfc啶-2-基]昵唞， N-[U_((昵唞-1-基）甲基羰基）吡咯啶τ2-基）甲氧基羰基] -Ν’- [2,6 -貳（tft咯啶-卜基）嘧啶-4-基]昵唞， N.M.R. iH (200 MHz) in Cr>CI3 1.48 〇n, 6H)； 1.85 (m, 12H); 2.21 (m, 4H); 3.2] (s, 2H); 3. (m, 1SH)； 4.23 (m, 2H): 4.44 (in, !H); 4.86 (s, 1H) N-[U-((昵唞-卜基）甲基羰基）吡咯啶-2-基）甲氧基羰基] -H，- [2,6-貳（吡咯啶-1-基）-1,3,5-三唞-4-基]哌哄。 (請先閲讀背而之注意事項再堝窍支
經濟部屮央標準局貞工消份合作社印M 本紙張尺度边用中SB家標準（CNS)<F4規格（210x297公；a：) ， 81. 7. 2U.U〇Uik (11)

Claims (1)

  1. 3 六、申請專-和,
    U .如式（I)之化合物
    Ν - D CO- Υ-Α ΑΊ ΒΊC: ；'ΰ (I) 枚浒部屮央標準局员工消费合作社印¾. 其對映異構物及非對映異構物，其外消旋混合物，及 其與藥學上可接受之酸或鹼所生成之鹽，式中： X為ch2或S ; B為-co-, -ch2oco-， -ch2ocs-， -ch2nhco-,或-ch2hhcs-基； D為帶有1-3傾氮原子之5 -或6 -員雜琛，其可取代以1或2値 胺基.單（q-k烷基）胺基、單（c3-c7烯基）胺基、或單（c3 -C7炔基）胺基、二烷基）胺基、（(：厂(：6)烷基（C3-C7) 烯胺基、脈啶-1-基、嗎唞-4-基、ttt咯啶-1-基； Y為磺-碩單鍵或如下式之基； -CH2CH2- ； - (CRaRb)- 式中Ra及Rb為氫，烷基，或與其所鍵聯之磺原子共 同結合而生成C3 _ C 6環院基； A偽選自下列任一者： a )游離或鹽化羧基其可以q - C4烷醇酯化， 或如式CONRc Rd之醛胺，或如式C0NHS02 Rf之磺醯胺其式中 Re與Rd可相同或相異且為，（^-(：6烷基，或鄰間-或對-胺基吡啶基，或Re及W與氮原子共同結合生成吡咯啶基， (¾先閉請背面之注意事項再填耷本頁 •訂.. 本紙ik尺度適用中8»家丨it -;M CN'S)甲4.¾¾ (210 X 297公聲） ίΒ A 7 B7 C7 D7 六、申锖專利範in _啶基，嗎唞基，4-硫代嗎啭基，4, 5-二硫一氮柒園基， 烷基哌唞基；RfgCfb-烷基，三鹵甲基，視情 況可取代以齒\原子之甲苯基或苯基； b)Ci_C3_院基； .c)NRcRd,其中Rc及！id定義如上； d)當Y非為一鍵時，A也可為-CN; 其對映異構物及/或非對映異構物，包括單離形式及呈其 各種混合物形式，及其與藥學上可接受之酸或驗所生成之 SSS ΞΚ 〇 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中D偽選自下列任 一者：2-«啶基，[2,6-貳（二乙胺基）-4-嘧啶基],[2,6-貳（丙烯胺基）-4-嘧啶基],[2,6-貳（胺基）-4-嘧啶基]，[ 2,6 -貳（吡咯啶-1-基）-4-嘧啶基],[4,6 -貳（2 -丙烯胺基） -1,3,5-三唞-2-基],[4,6-贰（2-丙胺基）-1,3 ,5-三唞- 2-基],[4,6-貳（二乙胺基）-1,3,5-三唞-2-基],[4,6-貳（ 吡咯啶-1-基）-1,3 ,5-三唞-2-基]，[3 ,6-貳（二乙胺基）_ 吡啶-2-基],[3,6-貳（吡咯啶-1-基）_吡啶-2-基],[3,6 -貳（丙烯胺基）-吡啶-2-基],[3,6-貳（丙炔胺基）-吡啶_ 2-基],[3,6-貳（N-乙基-N-丙烯胺基）-吡啶-2-基]。 <3.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中B為-C0-, -CH2-〇-C〇-, -CH2NHC0-或-CH2-HHCS-基；D為選自[2,6-貳（吡咯啶-1-基）-4 -嘧啶基],[4,6 -貳（tft咯啶-1-基）_1， 3,5 -三唞-2-基]及[3,6 -貳（二乙胺基）-吡啶-2-基]中之任 一雜環；Y為-(CRaRb)-,其中Ra偽與Rb相同且為氫或甲基 本紙張尺度適用中因S家搮準（CNS)f 4規格（2丨0><297公背）-2 (-先聞讀背面之注意事項再滇莴本頁 .災· -訂· 經浒部十央標準局R工消费合作社印製 2 A 7 B7 C7 D7 o 六、中鲭專利範圍 ，或者Ra及Rb共同結合為環戊基或環己基；A為乙氣羰基 ，甲烷-或甲苯-磺酵胺羰基，基-胺羰基，甲基 -羥基胺羰基，N-(4,5-二硫一氮柒園）羰基，N-(4,5-二硫 -氪柒圍基），卜氧代乙烷，卜氧代丙烷基者。 4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中X=CH2。 5. —種製備如申請專利範圍第1項之化合物之方法，該 方法包括令通式（I )化合物 -X
    [式中X, B及D定義如申請專利範圍第1項]與式U )化合物 反應 (請先閱請背面之注意事項再填"本頁) ί4浒部屮央標準局R工消费合作社印製 [式中Y定義如申請專利範圍第1項；A ’如申請專利範圍第1 項定義之A,但游離羧基除外，或者當Y非為一鍵時^也可 為鹵原子（Cl, Br或I),以及E為鹵原子（Cl, Br), N-眯唑 基，0H, 0-羥基丁二醯亞胺基，或E與羰基共同與羧酸或 本纸法尺度適用中.BS家樣準（CNS)甲彳規格（210x297公釐）g A 7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 磺酸（例如三氟甲烷磺酸）生成混合酐 化合物 因而獲得式（I a • X CO-Y-A* D da) 3. 當A'為酯基時，其尚可經由使用無機鹼（例如鹼金屬氣氣 化合物）水解而轉變成式（ί) 中Α為游離羧基之化合物。 6.如申請專利範圍第5項之方法，其尚包含令如申請專 (請先閱請背面之注意事項再填窝本頁 .襄· 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製
    利範圍第5項定義之式（la)化合物且其中A ’為鹵原子者與 Rc 如下式之胺反應： HN\Rd f 飞其中Rc及Rd定義如申請專利範圍第1項），而得到式（I ) 中A為-NRcRd之化合物。 7.—種製備如申請專利範圍第1 項之化合物且其中 為C0者之方法，該方法包括令式（IId)先質 X (lid) [式中R，，為-C0-Y-A’，而Y及A’定義如申請專利範圍第5項] 與式（lie)胺反應 本纸張尺度適用中S國家楳準（〇iS)T4J^fS(2丨0x297公釐） 六、申請專利範圍 Η - N D A7 B7 C7 D7 (lie) [式中D定義如申請專利範圍第1項] 8. —種治療氣喘及呼吸道炎症之藥學組成物，其中含有 如申請專利範圍第1項之化合物做活性成份。 9. 一種做為中間物之化合物，其具有下列結構式：
    N — D 其中A ”為鹵原子，X、Υ、B及D如申請專利範圍第1項所 定義，不過Y非為磺-硪單鍵。 --------7IT---丄--------裝------訂— -線 (請先Μ讀背面之注意^項再填寫本頁) 經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印®
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