JPH07500604A - 高血圧治療用エチルアラニンアミノジオール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

高血圧治療用エチルアラニンアミノジオール化合物関連出願 この出願は、１９９１年１０月２９日出願の米国特許出願番号０７／７８３゜９ ５５の一部継続出願である。 発明の分野 １ノニン阻害化合物は、高血圧を調節することで知られている。ここにおいて特 に興味あるものは、Ｌ７ニン阻害剤として有用な化合物である。 発明の背景 レニンは、腎臓の傍系球体細胞によって産生され、血流中に分泌される蛋白質分 解酵素である。血流中において、レニンは血清蛋白質であるアンジオテンシノー ゲンのペプチド結合を切断し、アンジオテンシン■として知られているデカペプ チドを生成する。アンノオテンシン変換酵素として知られている第２の酵素は、 アンジオテンシンＩを切断して、アンジオテンシン］１として知られているオク タペプチドを生成する。アンジオテンシン１

【は、血管収縮および心臓血管圧の 上昇の原因となる有力な昇圧剤である。レニンの作用を抑止するか、またはアン ジオテンシン■変換酵素の阻害剤によって体内でのアンジオテンシン１■の形成 を抑止することによって高血圧を調節する試みがなされてきた。 アンノオテンノノーゲンに対するレニンの作用の阻害剤として発表されている化 合物の種は、レニン抗体、ペプスタチンおよびその類似体、リン脂質、アンジオ テンソノーゲン類似体、ブローレニン関連類似体およびペプチドアルデヒドを含 む。 ａｃｔ　ｉｎｏｍｙｃｅｓから単離されたペプチドは、ペプシン、カテプシンＤ およびレニン等のアスパルチルプロプアーゼの阻害剤として報告されている印１ ｍｅｚａｗａ等、Ｊ、　Ａ＋由ｂｉｏｔ、　（Ｔｏｋｙｏ）２３．　２５９−２ ６２　（１９７０）　）。ペプスタチンとし一〇知られているこのペプチドは、 ブタレニンの腎摘出ラットへの注射後に、インビボにおける血圧を低下させるこ とか見いだされた（Ｇｒｏｓｓ等、５ｃｉｅｎｃｅ、　Ｉ　７５゜６５６　（１ ９７１））。ペプスタチンは、低溶解性であり、またレニンに加えて酸プロテア ーゼを阻害するという障害を存する。他の生理学的に重要な酵素よりもヒトレニ ンに対する特異性を増大させる試みにおいて修飾ペプスタチンが合成された。特 異性のある程度の増大か達成できた一方、この方法はかなり高分子量のへブタ− およびオクタペプチドを導いた（Ｂｏｇｅｒ等、Ｎａｔｕｒｅ、３０３．　８１ （１９８３））。消化管吸収が損なわれ、また血漿安定性について妥協を要する ために、高分子量のペプチドは、一般に薬剤としては好ましくない。 レニン阻害剤として短いペプチドアルデヒドが報告されている（　Ｋｏｋｕ！＋ ｕ等、Ｂｉｏｃｈｉａ　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　！　Ｉ 　８．　９２９　（１９８４）　；Ｃａ５ｔｒｏ等、ＦＥＢＳＬｅｔｔ、Ｉ　６ ７、　２７３　（１９８４）　〕ｏそのような化合物は、反応性のＣ−末端アル デヒド基を有し、インビボにおいて不安定であろう。 他のペプチド性化合物かレニン阻害剤として記述されている。１９８４年１２月 １８日に発行されたヨーロッパ特許出願番号１２８．７６２には、レニン阻害剤 としてジペプチドおよびトリペプチド糖含有化合物が記述されている（Ｈａｎｓ ｏｎ等、Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、、　Ｃｏｌｌｌ１１． １３２．　１５５−１６６　（１９８５）　；　Ｉ　４６．９５９−９６３　（ １０８７）も参照〕。１９８６年５月１４日発行のヨーロッパ特許出願番号１８ １．１１０にはレニン阻害剤としてジペプチドヒスチジン誘導体か記述されてい る。１９８６年７月９日発行のヨーロッパ特許出願番号１８６．９７７には、Ｎ −末端およびＣ−末端の間の主鎖に結合したアルキニル残基、特にプロパルギル グリシン残基を含む、（４（Ｓ）−（（Ｎ）−（ビス（■−ナフチルメチル）ア セチル）−ＤＬ−プロパルギルグリシルアミノ）−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６− メヂルヘブタノイル）−Ｌ−イソロイシノール等が、記述されている。１９８６ 年７月３０日発行のヨーロッパ特許出願番号１８９，２０３には、レニン阻害剤 としてペプチジル−アミツノオールが記述されている。１９８６年＋２Ｊ１１０ 日発行のヨーロッパ特許出願番号２００，４０６には、レニン阻害剤としてアル キルナフチルメチルプロピオニル−ヒスチジル　アミノヒドロキシアルカノニー １・か記述されている。１９８７年４月１日発行のヨーロッパ特許出願番号２１ ６．５３９には、レニン関連高血圧の治療のために経口的に投与ルアミノアルカ ノエート化合物か記述されている。１９８７年７月２２日発行のヨーロッパ特許 出願番号２２９，６６７には、２（Ｓ）−アミノ−■−シクロへキシル−３（Ｒ ）　、４　（Ｓ）−ジヒドロキツー６−メチルへブタンの２　Ｃ８）　−（〔（ ｌ−ピペラジニル）カルボニル〕−オキ′刀−３−フェニルプロピオ゛ニルｌ　 −Ｐｈｅ−Ｈｉｓアミド等の、Ｎ−アミノ酸末端にピペラジニルカルボニルまた はアルキルアミノアルキルカルボニル基を存するアシルａ−アミノアシルアミノ ジオール化合物か記述されている。１９８７年７月３ＯＬ（発行のＰＣＴ出願番 号ＷＯ３７１０４３４９には、アルキルアミノ−含有末端置換基を有するアミノ カルボニルアミノアンルヒｌｊｏキンエーテル誘導体か記述され、また高血圧治 療における使用のためにレニンＦｌｌ害活性を有することが記述されている。１ ９８９年１月２５日発行のヨーロッパ特許出願番号３００．１８９には、アルキ ルアミノ−アルキルアミノＮ−末端を有し、かつＮ−末端とＣ−末端との間の主 鎖に結合するｂ−アラニン−ヒスデシンまたはサルコシル−ヒスデシンを有する アミノ酸−水素性誘導体か記述されており、またこの誘導体が高血圧治療に有用 であることか述へられている。１９９０年２月１３日発行の米国特許第４．　９ ０２．　７０６号には、レニン阻害剤として使用するための一連のヒスチジンア ミド−合作アミノアルキルアミノカルボニル−Ｈ−末端アミノジオール誘導体か 記述されている。１９９１年７ＪＪＩ６日発行の米国特許第５，０３２，５７７ には、一連のヒスチジンアミド−アミノジオール−含イｒレニン阻害剤か記述さ れている。 発明の記述 患者における高血圧治療のために有用なレニン阻害剤としての用途を有するエチ ニル　アラニン　アミノ　ジオール化合物は、次の一般式■を存する化合物の一 部を含んで構成される。 式中、 Ａは、メチレン、Ｃ０１ＳＯおよびＳＯ２から選択され。 Ｘは、酸素原子、メチレン並びにＲ１゜がヒドリド、アルキルおよびベンジルか ら選択される＞ＮＲ＋。から選択され： Ｒ０およびＲ，のそれぞれは、独立してヒドリド、アルキル、シクロアルキル、 アルキルアミノ、ハロアルギル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ ニル、低級アルカノイル、ハロアルキルアシル、フェニル、ベンジル、ナフチル およびナフチルメチルから選択される基であり、ここにおいて、置換可能な部位 を存するいずれの基も、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ 、ハロアルキル、ンアノおよびフェニルから選択される１個以上の基により置換 されていてもよく、またＲ１およびＲ１か結合する窒素原子は、酸素と合わせて Ｎ−オキソ１：を形成してもよく。 Ｒ２は、ヒドリド、アルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアシルアミ ノアルキル、ベンジルおよびシクロアルキルから選択され：Ｒ３は、アルキル、 シクロアルキルアルキル、アシルアミノアルキル、フェニルアルキル、ナフチル メチル、アリール、ヘテロ環アルキルおよびヘテロ環シクロアルキルから選択さ れ、ここにおいて、フェニルアルギル、ナフチルメチル、アリール、ヘテロ環ア ルキルおよびヘテロ環シクロアルキルの環状部分は、ハロ、ヒドロキシ、アルコ キシおよびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく ： Ｒ１およびＲｓのそれぞれは、独立して、ヒドリド、アルキル、ベンジルおよび シクロアルキルから選択され： Ｒ６は、 にこにおいて、■は、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ベ ンジルおよびフェニルから選択され、ＲＩ３およびＲ１４はそれぞれ独立して、 ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘ テロ環、ヘテロ環アルキルおよびヘテロ環シクロアルキルがら選択される基であ る） から選択され。 Ｒ７は、置換または未置換のアルギル、シクロアルキル、フェニル、シクロアル キルアルキルおよびフェニルアルキルから選択され、ここにおいて、これらの基 は、アルキル、ヒドロキスアルコキスハロ、ハロアルキル、アルケニル、アルキ ニルおよびファンから選択される１個以上によって置換されていてもよく；Ｒ６ は、ヒドリド、アルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアル キル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキルシ クロアルキルおよびアルコキシカルボニルがら選択され：Ｒ１＋およびＲ１□は それぞれ独立して、ヒドリド、アルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミノおよ びフェニルから選択され；ｍは、０または１てあり； ｎは、θ〜５から選択される数であり：ｐは、０〜５から選択される数であり： ｑは、θ〜５から選択される数である を有する化合物またはそれらの医薬的に許容される塩である。 好ましい化合物群は、式Ｉにおいて、 Ａは、メチレン、Ｃ０１ＳＯおよびＳＯ□から選択され：Ｘは、酸素原子、メチ レン並びにＲＩＧかヒドリド、アルキルおよびベンジルから選択される＞ＮＲＩ ｏから選択され。 靴およびＲ，のそれぞれは、独立してヒドリド、低級アルキル、ハロアルキル、 シクロアルキル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、低級アル カノイル、アルコキシアシル、フェニルおよびベンジルから選択される基であり 、ここにおいて、Ｒ１およびＲ９か結合する窒素原子は、酸素と合わせてＮ−オ キシドを形成してもよく： Ｒ，、Ｒ，およびＲ１のそれぞれは独立して、ヒドリドおよびアルキルがら選択 され： Ｒ３は、フェニルアルキル、ナフチルメチル、シクロへキシルアルキル、シクロ ペンチルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールシクロアルキ ルから選択され； Ｒｓは、 （ここにおいて、■は、ヒドリド、アルキル、ハロアルキル、ベンジルおよびフ ェニルから選択され、Ｒ１３およびＲＩ４はそれぞれ独立して、ヒドリド、アル キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ ールアルキルおよびヘテロアリールシクロアルキルから選択される基である）か ら選択され： Ｒ７は、置換または未置換のシクロヘキシルメチルおよびベンジルから選択され 、ここにおいて、これらの基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロおよ びハロアルキルから選択される１個以上によって置換されていてもよ（；Ｒ１は 、ヒドリド、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロ アルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、フルオ ロアルケニルおよびフルオロアルキルから選択され。 Ｒ１＋およびＲＩ２はそれぞれ独立して、ヒドリド、アルギル、ジアルキルアミ ノおよびフェニルから選択され。 ｍは、０またはＩてあり： ｎは、０〜５から選択される敢てあり。 ｐは、０〜５から選択される数であり。 ｑは、０〜５から選択される数である を有する化合物またはそれらの医薬的に許容される塩からなる。 更に好ましい化合物群は、式Ｉにおいて、Ａは、メチレン、Ｃ０１ＳＯおよびＳ ｏｗから選択され：Ｘは、酸素原子、メチレン並びにＲ１゜がヒト刃ド、アルキ ルおよびベンジルから選択される＞ＮＲ，ｌ。から選択され：Ｒ３およびＲ６の それぞれは、独立してヒドリド、アルキル、アルコキシアシル、ハロアルキル、 アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、およびベンジルから選択さ れる基であり、ここにおいて、Ｒ，およびＲ１か結合する窒素原子は、酸素と合 わせてＮ−オキシドを形成してもよく：Ｒ，，Ｒ，およびＲ９のそれぞれは独立 して、ヒドリドおよびアルキルから選択され。 Ｒ３は、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、フェンプロピル、ピロ リジニル、ピペリジニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピラゾー ルメチル、ピラゾールエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、チアゾールメ チル、チアゾールエチル、イミダゾールメチル、イミダゾールエチル、チェニル メチル、チェニルエチル、チアゾリルシクロプロピル、イミダゾールシクロプロ ピル、チェニルシクロプロピル、フラニルメチル、フラニルエチル、オキサゾー ルメチル、オキサゾールエチル、イソキサゾールメチル、イソキサゾールエチル 、１　ピリダジンメチル、ピリダジンエチル、ピラジンメチルおよびピラジンエ チルから選択され。 Ｒ６は、 （ここにおいて、■は、ヒドリド、アルキル、ハロアルキルから選択され、Ｒ， Ｉ３およびＲ，、はそれぞれ独立して、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アル キニル、チアゾールおよびチアゾールメチルから選択される基である）から選択 され。 Ｒ７は、シクロヘキシルメチルであり：Ｒ８は、エチル、ｎ−プロピル、イソブ チル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、フルオロアルケ ニルおよびパーフルオロプロピルから選択され； Ｒ１１およびＲ１２はそれぞわ独立して、ヒドリド、アルキル、シアルキノげミ ノおよびフェニルから選択され； ｍは、Ｏまたは１てあり； ｎは、０〜５から選択される数であり；ｐは、０〜５から選択される数であり； ｑは、０〜５から選択される数である を存する化合物またはそれらの医薬的に許容される塩からなる。 また更に好ましい化合物群は、式Ｉにおいて、Ａは、ＣＯおよびＳＯ２から選択 され：Ｘは、酸素原子、メチレン並びにＲ１゜がヒドリドおよびメチルから選択 される＞ＮＲＩ。から選択され。 Ｒ４およびＲ１のそれぞれは、独立してヒドリド、低級アルキル、アルコキシア シル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ハロアルキルおよび ベンジルから選択される基であり、ここにおいて、Ｒ１およびＲ１が結合する窒 素原子は、酸素と合わせてＮ−オキシドを形成してもよく；Ｒ７は、ヒドリド、 メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；Ｒ３は、ベンジル、フェネチ ル、シクロヘキシルメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニルメチル 、ピペリジニルメチル、ピラゾールメチル、ピラゾールエチル、ピリジルメチル 、ピリジルエチル、チアゾールメチル、チアゾールエチル、イミダゾールメチル 、イミダゾールエチル、チェニルメチル、チェニルエチル、チアゾリルシクロプ ロピル、イミダゾールシクロプロピル、チェニルシクロプロピル、フラニルメチ ル、フラニルエチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル、イソキサゾー ルメチル、イソキサゾールエチル、ピリダジンメチル、ピリダジンエチル、ピラ ノンメチルおよびピラジンエチルから選択され：Ｒ４およびＲ−のそれぞれは独 立して、ヒドリドおよびメチルから選択され二Ｒ１は、 （ここにおいて、■は、ヒドリド、アルキルおよびトリフルオロメチルから選択 され、Ｒ１２およびＲ１＆はそれぞれ独立して、ヒドリド、アルキルおよびアル キニルから選択される基である） から選択され： Ｒ７は、シクロヘキシルメチルであり：Ｒ１は、エチル、ｎ−プロピル、イソブ チル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク ロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロベンチ ルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、アリル、ビニルおよ びフルオロビニルから独立して選択され：Ｒ１＋およびＲ１２はそれぞれ独立し て、ヒドリド、アルキル、ジアルキルアミノおよびフェニルから選択され： ｍは、０であり： ｎは、０〜５から選択される数であり。 ｐは、０〜５から選択される数であり。 ｑは、０〜５から選択される数である を有する化合物またはそれらの医薬的に許容される塩からなる。 きわめて好ましい化合物群は、式Ｉにおいて、Ａは、ＣＯおよびＳＯ□から選択 され：Ｘは、酸素原子およびメチレンから選択され：Ｒ５およびＲ１のそれぞれ は、独立してヒドリド、メチルエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ベンジル 、ｂ、ｂ、ｂ−トリフルオロエチル、ｔ−ブチルオキシカルボニルおよびメトキ シメチルカルボニルから選択される基であり、ここにおいて、Ｒ１およびＲ，か 結合する窒素原子は、酸素と合わせてＮ−オキシドを形成してもよく： 隅は、ヒドリド、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；Ｒ３は、ベ ンジル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ピラゾールメチル、ピラゾールエ チル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、チアゾールメチル、チアゾールエチル 、イミダゾールメチル、イミダゾールエチル、チェニルメチル、チェニルエチル 、フラニルメチル、フラニルエチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル 、イソキサゾールメチル、イソキサゾールエチル、ピリダジンメチル、ピリダジ ンエチル、ピラジンメチルおよびピラジンエチルから選択され。 Ｒ５は、 （ここにおいて、■は、ヒドリド、アルキルおよびｌ・リフルオロメチルから選 択され、Ｒ＋　−ｂよびＲ＋ｉはそれぞれ独立して、ヒドリド、メチル、エチル 、プロピルおよびエチニルから選択される基である）から選択され： Ｒ１は、シクロヘキシルメチルであり：Ｒ９およびＲ６のそれぞれは独立して、 ヒドリドおよびメチルから選択され。 Ｒ，は、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、 シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロへキシルメチ ル、シクロヘキシルエチル、フルオロビニル、アリルおよびビニルから独立して 選択され。 Ｒ１＋およびＲ１２はそれぞれ独立して、ヒドリド、アルキル、ジアルキルアミ ノおよびフェニルから選択され。 ｍは、０てあり： ｎは、Ｏ〜５から選択される数であり：ｐは、θ〜５から選択される数であり。 ｑは、θ〜５から選択される数である を有する化合物またはそれらの医薬的に許容される塩からなる。 更にきわめて好ましい化合物群は、式Ｉにおいて、Ａは、ＣＯおよびＳＯ，から 選択され：Ｘは、酸素原子およびメチレンから選択され：Ｒ５およびＲ９のそれ ぞれは、独立してヒドリド、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ヘ ンシル、ｂ、ｂ、ｂ−トリフルオロエチル、ｔ−ブチルオキシカルボニルおよび メトキシメチルカルボニルから選択される基であり、ここにおいて、Ｒ１および Ｒ，か結合する窒素原子は、酸素と合わせてＮ−オキシドを形成してもよく。 Ｒ２は、ヒドリド、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され：Ｒ２は、 ベンジル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、イミダゾールメチルピリジルメ チルおよび２−ピリジルエチルから選択され。 Ｒｓは、 （ここにおいて、■は、ヒドリド、アルキルおよびトリフルオロメチルから選択 され、Ｒ１１およびＲＩ４はそれぞれ独立して、ヒドリド、メチルおよびエチニ ルから選択される基である） から選択され： Ｒ，は、シクロヘキシルメチルであり：Ｒ１およびＲ６のそれぞれは独立して、 ヒドリドおよびメチルから選択され。 Ｒ．は、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、 シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチ ル、シクロヘキシルエチル、アリル、ビニルおよびフルオロビニルから独立して 選択され： Ｒ．およびＲ１２はそれぞれ独立して、ヒドリド、アルキルおよびフェニルから 選択され： ｍは、０てあり； ｎは、Ｏ〜３から選択される敢てあり：ｐは、０〜３から選択される数であり。 ｑは、０またはＩである を仔する化合物またはそれらの医薬的に許容される塩からなる。 “ヒドリド”なる用語は、単一の水素原子（Ｈ）を示している。このヒドリド基 は、例えば酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成してもよく、あるいは別の 例として、１個のヒドリド基か炭素原子に結合して＞ＣＨ−基を形成してもよく 、または、別の例として、２個のヒドリド基が炭素原子に結合して−０１１，− 基を形成してもよい。“アルキル”なる用語が、単独または“ハロアルキル”お よび“ヒドロキシアルキル”等、他の用語と共に使用される場合において、“ア ルキノじは、１〜約２０個の炭素原子、または好ましくは１〜約１２個の炭素原 子を有する直鎖または分枝鎖基を包含する。更に好ましいアルキル基は、１〜約 ＩＯ個の炭素原子を有する“低級アルギル“基である。もっとも好ましいものは 、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基である。“シクロアルキル“な る用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシ ル等の３〜約ＩＯ個の環上炭素原子、好ましくは３〜約６個の炭素原子を有する 環式基を含む。“ハロアルキル”なる用語は、任意の１個以上のアルキル炭素原 子が、好ましくはブロモ、クロロおよびフルオロから選択される１個以上のハロ 基により置換された基を包含する。“ハロアルキル″なる用語により特に包含さ れるものは、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基であ る。例えばモノハロアルキル基は、その基内に、ブロモ、クロロまたはフルオロ 原子のいずれかを有していてもよい。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基 は、２個以上の同一のハロ基によって置換されていてもよく、あるいは、異なる ７１０基の組み合わせを存していてもよい。例えば、ジハロアルキル基は、ジフ ルオロメチルおよびジフルオロブチル基等のように２個のフッ素原子、またはジ クロロメチル基等のように２個の塩素原子、あるいは、フルオロクロロメチル基 等のように１個のフッ素原子と１個の塩素原子とを有していてよい。ポリハロア ルキル基例は、トリフルオロメチル、１．１−ジフルオロエチル、２．　２．　 ２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２．　２．　３．　３−テトラ フルオロプロピル基である。 “ジフルオロアルキノじなる用語は、アルキル基の炭素原子の１個または２個を 置換する２個のフッ素原子を有するアルキル基を包含する。”アルキルオール” および“ヒドロキシアルキル”なる用語は、１〜約１０個の炭素原子を有し、そ れらの任意の１個か１個以上のヒドロキシル基によって置換されている。直鎖ま たは分岐鎖のアルキル基を含む。“アルケニル“なる用語は、２〜約２０個の炭 素原子、好ましくは３〜約１０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素 −炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖の基を包含し、この炭素−炭素二重結合 は、該アルケニル残基内においてｃｉｓまたはけａｎｓ幾何のいずれかを有して よい。 “アルキニル”なる用語は、２〜約２０個の炭素原子、好ましくは２〜約１０個 の炭素原子を存し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または 分岐鎖の基を包含する。“クロロアルケニル”なる用語は、隣接する環上炭素原 子について１個以上の二重結合を含む３〜約１０個の炭素原子を有する環式基を 包含する。“アルコキノ”および′アルコキシアルキル”なる用語は、メトキシ 基等のように１〜約１０個の炭素原子を存するアルキル部分を有する直鎖または 分岐鎖の酸素含ｆ丁基を包含する。“アルコキシアルキル“なる用語は、アルキ ル基に結合する２個以上のアルコキシ基を有するアルキル基、すなわちモノアル コキノアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成する基を包含する。“アル コキシ”または“アルコキンアルキノ１基は、フルオロ、クロロまたはブロモ等 の１個以上のハロゲン原子により更に置換されて、ハロアルコキシまたはハロア ルコキシアルキル基を与えてもよい。“アルキルチオ”なる用語は、メチルチオ 基等のように２価の硫黄原子に結合する１〜約ＩＯ個の炭素原子を存する直鎖ま たは分岐鎖のアルキル基を包含する。好ましいアリール基は、ｌ、２または３個 のベンゼン環からなるものである。“アリール”なる用語は、フェニル、ナフチ ルおよびビフェニル等の芳香族性基を包含する。“アラルキル“なる用語は、ベ ンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、フェニルブ チルおよびジフェニルエチル等のアリール置換アルキル基を包含する。“ベンジ ル”および“フェニルメチル”なる用語は、可換的である。“アリールオキシ” および“アリールチオ”なる用語は、それぞれ基が核に結合する部位に介在する 酸素または硫黄原子を有するアリール基を示し、それらの例は、フェノキシ、お よびフェニルチオである。“スルフィニル″および“スルフォニル”なる用語は 、単独あるいは他の用語とつなげて使用され、それぞれ２価の基、ＳＯｌおよび ＳＯ。 を示す。“アルアルコキシ′なる用語は、単独または他の用語と共に、アルコキ ン基に結合して例えばベンジルオキシを形成するアリール基を包含する。“アシ ル′なる用語は、単独でまたはアンロキシ等の用語において、有機酸から水酸基 を除去した後の残基によって与えられる基を示し、そのような基の例は、アセチ ルおよびベンゾイルである。“低級アルカノイル”は、アシルのより好ましい下 位種である。“アミド”なる用語は、カルボニル基に結合する窒素原子を有する 基を示し、この基は、ここに記述されるように更に置換されていてもよい。アミ Ｉ・基は、本発明の化合物の核に対して、アミド基のカルボニル残基を介して、 または窒素原子を介して結合することが出来る。“アルケニルアルキル“なる用 語は、２個の炭素原子の間に二重結合不飽和部位を存する基を示し、この基は、 ２個の炭素原子のみから成るものでもよく、場合により更に二重結合不飽和を含 んでもよいアルキル基によってさらに置換されてもよい。“ヘテロ環”成る用語 は、単独でまたは“ヘテロ環アルギル”および”へテロ環シクロアルキル”　（ 以下“ヘテロ環含有基”と称する）において使用されるように、飽和、部分不飽 和、または完全不飽和のへテロ環式基を包含し、ここにおいて環状部分は、１個 の環または２個の融合環を有する環系から成り、この理系は、窒素、酸素および 硫黄から選択されるヘテロ原子を環の構成原子として含み、かっこの環系は、４ 〜約１２個の環構成原子を有する。飽和へテロ環含有基の例は、ピロリジニル、 ピペリジニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピロリジニルシクロ プロビルおよびピペリジニルシクロプロピルである。“ヘテロアリール”環は、 １〜約１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基に結合してもよ く、または、３〜約９個の炭素原子を有するシクロアルキル基に結合してもよい 。このようなヘテロアリールアルキルまたはへテロアリールシクロアルキルの例 は、ピラゾールメチル、ピラゾールエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、 チアゾールメチル、チアゾールエチル、イミダゾールメチル、イミダゾールエチ ル、チェニルメチル、チェニルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、オキ サゾールメチル、オキサゾールエチル、チアゾリルシクロプロピル、イミダゾー ルシクロプロピル、チェニルシクロプロピル、イソキサゾールメチル、イソキサ ゾールエチル、ピリダジンメチル、ピリダジンエチル、ビランンメチルおよびピ ラジンエチルである。“ヘテロ環”部分または“ヘテロアリール“部分は、“ヘ テロ環”または“ヘテロアリール”部分を含む基のアルキルまたはシクロアルキ ル部分と同様に、置換可能な部位においてオキソ、アルキル、アルコキシ、ハロ 、ハロアルキル、シアノ、アラルキル、アルアルコキスアリールおよびアリール オキシから選択される１個以上の基によって置換されてもよい。このような“ヘ テロ環”、“ヘテロ環”含を基、または“ヘテロアリ−ノビ基は、ヘテロ環系の 炭素原子を介して置換基として、または、例えばイミダゾールメチル残基のメチ レン置換基を介するように、ヘテロ環構成炭素原子上で置換する残基の炭素原子 を介して、結合することか出来る。また、ヘテロ環またはへテロ環含有基は、環 上の窒素原子を介して結合してもよい。上記定義のいずれの基についても、好ま しい基は、１〜約１５個の炭素原子を有するものである。 アルキル基の特定の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ− ブチル、５ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ ペンチル、メチルブチルおよびネオペンチルである。典型的なアルケニルおよび アルキニル基は、アリル基のように１個の不飽和結合を存するか、または複数の 不飽和結合を有してもよく、このような複数の不飽和結合は、アレン型構造のよ うに隣接するか、あるいは兵役的であるか、またはいくつかの飽和炭素によって 隔てられてもよい。 式１の化合物の族に含まれるものは、ジアステレオ異性体を含む異性体形態のも の、およびそれらの医薬的に許容される塩である。“医薬的に許容される塩”な る用語は、アルカリ金属塩の形成、および遊離酸または遊離塩基の形成に通常使 用される塩類を包含する。塩の性質は、それが医薬的に許容される限り臨界的な ものではない。式Ｉの化合物の医薬的に許容される好ましい酸付加塩は、無機酸 または有機酸から調製されうる。このような無機酸の例は、塩酸、臭素酸、ヨウ 素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適当な有機酸は、脂肪族、シクロ 脂肪族、芳香族、芳香性脂肪族、ヘテロ環式、カルボン酸およびスルホン酸の種 の有機酸から選択され、それらの例は蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グ リコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸 、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタ ミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、フ ェニル酢酸、マンデル酸、エンポン酸（パモイン酸）、メタンスルホン酸、エタ ンスルホン酸、２−ヒドロキシェタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスル ホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、メシル酸、シクロへキシルアミ ノスルホン酸、ステアリン酸、アルケン酸、ｂ−ヒドロキシ醋酸、マロン酸、ガ ラフタル酸およびガラクチュロン酸である。化合物Ｉの医薬的に許容される適当 な塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウ ム、ナトリウムおよび亜鉛から形成される金属塩、またはＮ、　Ｎ’−ジベンジ ルエチレンジアミン、クロロプロ力イン、コリン、ジェタノールアミン、エチレ ンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロ力インから形成さ れる有機塩を含む。更に“医薬的に許容される塩”なる語句に含まれるものは、 アンモニウム、モルホリニウムおよびピペラジニウム陽イオン等の”４級“塩、 または“オニウム”陽イオンの塩、並びに塩か窒素原子のローンペア電子に形成 される場合のこれらのいずれかの置換誘導体である。これらのすへての塩は、対 応する式Ｉの化合物から、例えば適当な酸または塩基を式Ｉの化合物と反応させ ることにより、慣用方法によって調製されてもよい。 式Ｉの化合物は、種々の循環器関連疾患の治療に有用であろう。ここにおいて使 用される“循環器関連“疾患なる用語は、心臓血管疾患、および循環系疾患、並 びに緑内障を含む眼性疾患等の循環器系に関連する疾患を包含することを意図す るものである。特に、式■の化合物は、アンジオテンシノーゲンのアンジオテン ノン■への酵素的変換を阻害するために有用である。経口的に投与される場合、 式Ｉの化合物は、血漿レニン活性を阻害し、従って、哺乳動物被験者（例えばヒ ト被験者）等の患者の血圧を低下することが期待される。従って、式１の化合物 は、高血圧被験者に治療的に有効量の式■の化合物を投与することによって、高 血圧の治療方法において有用であろう。“高血圧被験者”なる５６句は、この点 について、高血圧を患うか、高血圧の影響に悩まされ、かかる高血圧を防止する か調節する治療をしないと高血圧症状の影響をうける被験者を意味する。本発明 の化合物によって治療されうる循環器系関連疾患の別の例は、彎血性心臓疾患、 腎臓疾患、および緑内障である。 本発明のレニン阻害剤調製のための合成方法の記述合成スキーム１ 合成スキーム１ （式Ｉの化合物の調製方法） 適当に保護されたアミノアルデヒド１をグリニヤール試薬まＩこ（よ他の有機金 属試薬、好ましくはビニルマグネシウムブロマイト（こより処理し、ビニルカル ビノール 次いでジメチルスルフィドまたは亜鉛処理して中間体３を？停る。先イテする工 程に！、Ｈａｎｓｏｎ等の、Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　５０．　５３９９　 （１　９８５）　ｌこ例示されて１Ｘる。このアルデヒドをイソブチルマグネシ ウムクロライＩＪ等の有機金属試薬を用ｕ１て処理し、中間体４を得る。他の好 適な有機金属試薬は、エチルマグネシウムブロマイド、ビニルマグネシウムブロ マイド、シクロプロピルマグネシウムブロマイド、およびアリルマグネシウムブ ロマイドを含むか、選択肢は、これらの試薬に限定されるものではない。４の形 成後、後述の次工程に進む前に、付加された側鎖の更なる転移か許容される。例 えば、アリルマグネシウムブロマイドの付加によって誘導される化合物４は、ジ アゾメタンおよび酢酸ロジウムによってシクロプロパン付加され、シクロプロビ ルメチル側鎖を与えてもよい。化合物４は、脱保護され、次いて標準的アミド／ ペプチドカップリング法を使用して保護三重結合含有（エチニル）アミノ酸誘導 体５とカップリングされ、化合物６を与える。これらのカルボジイミド、活性エ ステル（Ｎ−ヒドロギンスクシンイミド）、および混合カルボン酸無水物法等の 標準的カップリング法は、Ｂｅｎｏｉｔｏｎ等のＪ．　Ｏｒｇ。 Ｃｈｅｍ．　４８．　２９３９　（１　９８３）およびＢｏｄａｎｓｋｙ等の” Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　”Ｗｉｌｅｙ　（１　９　７　６＞に示 されている。エチニル含有アミノ酸誘導体は、Ｓｃｈｏｌ　ｌｋｏｐｆのＴｅｔ ｒａｈｅｄｒｏｎ．　３９．　２０８５　（＋　９８３）に見いだされる方法を 使用して調製されつる。次いで中間体６は、脱保護され、標準的アミド／ペプチ ドカップリング法を使用して、中間体７とカップリングされ、式Ｉの化合物が形 成される。適当な保護基は、Ｒ．　Ｇｅｉｇｅｒのゴｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ” 　、＾ｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ。 Ｎ．　Ｙ．　ｖｏｌ．２　（１　９７９）に総説かあるものから選択されつる。 例えば、ＰＩはＢｏｃまたはＣｂｚてあってよく：Ｐ２はアセチルまたはｔ−ブ チルジメチルシリル等の典３ツ的な酸素保護基であってよい。 合成スキーム２ ７の調製： 合成スキーム２ （式Ｉの化合物の調製） 中間体７は、合成スキーム２の模式に従って調製されうる。中間体７は、アミン ８をモノー保護カルボン酸９とカップリングさせることによって調製されつる。 カルボン酸９は、限定されるものではないか、クロライド、ブロマイド、フルオ ライド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたは イソブチルオキシカルボニルオキシであってよい適当な脱離基Ｑによるモノ−活 性化残基である。カップリング後、保護基Ｐ４は除去され（Ｐ４がベンジル基で ある場合、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）上での水素添加分解か行われる）中面 体アミノ酸７が得られる。 合成スキーム３ 中間体８の調製 非環化ジアミン８の調製： ８の調製： 合成スキーム３ （式１の化合物の調製） 合成スキーム３は、非環状ジアミンである中間体８の調製を記述する。エチレン ジアミン、Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’−１−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ、　Ｎ’　− ジメチルエチレンジアミン、Ｎ、　Ｎ’−ジメチルプロピレンジアミン等のこの 種の多くのものは、商業的に入手可能な出発材料である。化合物８ａ〜８０等の 他の置換ジアミンは、スキーム３に記述される方法によって得られつる。例えば 、Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンメチルエステルを、次イソブチルアルミニウムヒドリド により還元し、対応するアルデヒドを得、これを次いでメチルアミンにより還元 的にアミン化し、次いてＢｏｃ基を除去して８ａを得る。別法として、Ｍｉｌｌ ｅｒ等のＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ　１９、Ｉ　３８２　（１９７６）の方法を 採用して中間体８を得ることが出来る。別の例において、適当に保護されたジア ミンを、ナトリウムノアノボロヒドリドの存在下でトリフルオロアセトアルデヒ ドにより処理し、窒素上のトリフルオロエチル置換基を得、続いて脱保護してア ミン８を得る。 使用される略号： ＰＩは、Ｎ−保護基、Ｐ２は、Ｈまたは酸素保護基；Ｐ３は、Ｎ−保護基：Ｐ４ は、ベンジルまたはメチル等の酸素保護基、Ｑは、脱離基；Ｂｏｃは、ｔ−ブト キシカルボニル；Ｃｂｚは、カルボベンゾキシである。 以下の工程】−１３は、前記の一般的合成スキームに包含される出発材料および 中間体の調製方法の特定の例を構成するものである。当業者は、以下の調製方法 の条件および工程の既知の変更が、工程１−２３の化合物を調製するために使用 されうることを容易に理解するてあろう。すべての温度は、摂氏で表示しである 。 例１−３４の化合物は、以下の工程ｌ−１３に記述される方法を使用して調製さ れてもよい。 工程１ １００ｍｌのメチレンクロライド中の、（３Ｓ、４Ｓ）−Ｎ　−（（ｔｅｒｔ− ブチルオキシ）カルボニノリー４−アミノー３−アセトキシ−５−フェニルペン テン（２，５５ｇ、　８．　０ｍｍｏ！ＸＨａｎｓｏｎ等、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ ｈｅｍ、５０．　５３９９　（１９８５）の方法により調製）の溶液に、オゾン ／酸素を一７０°Ｃにて深青色か維持されるまでバブリングした。青色か消える まで酸素を導入し、次いで３．　０ｍｌのＭｅｔＳを添加し、０−５℃まて昇温 せしめて、−夜装置した。溶媒を０℃にて減圧下で除去し、標記の化合物を濃厚 な黄色の油として得、これを精製することなく続く工程に使用した。 １程２ 工程ｌにて調製した油状物を、窒素下で１００１ｎＬの乾燥Ｔ）（Ｆに溶解し、 −７０℃に冷却した。この溶液に、エーテル中のイソブチルマグネシウムクロラ イドの２．０Ｍ溶液１３ｍＬ　（２６ｍ　ｍｏｌ）を添加し、攪拌混合物を室温 まで昇温せしめて２時間攪拌した。ＭｅＯＨ，４１，０により分解後、混合物を エーテルにて希釈し、飽和ＮＨ４ＣＩ溶液にて２回洗浄し、次いで乾燥させ、溶 媒を減圧下で除去した。残渣を過剰量の水酸化アンモニウムを含む８０％　Ｍｅ Ｏ）Ｉ／）１２０中にて一夜静置した。 ＭｅＯ）１を除去し、混合物をエーテルにて抽出した。これらの抽出物をあわせ 、水、希釈Ｋ）ＩＳＯ，にて洗浄し、次いで乾燥させ、蒸発させて２．３６ｇの 黄色ガラス状物を得、これを５０ｍしのペンタンから一夜静置させて結晶化した 。得られた黄白色の粉末をエーテル−ヘキサンから再結晶し、標記の化合物（０ ，４１ｇ）を白色の毛状針状結晶、ｍｐ＋３４−１３６°Ｃを得た。Ｒｆ（エー テル）、単一スボッ）・、０．６゜母液のクロマトグラフィおよび適当な分画の 結晶化によって、更に０２２ｇの生成物、ｍｐ１３８−１３９°Ｃを得た。 元素分析：Ｃ，、）１２．ＮＯ，（３３７，４５）について、理論値・Ｃ１６７ ，６２゜Ｎ１９．２６；Ｎ、４．＋５゜実験値二〇、６７．５１；Ｎ１９．４３ ．Ｎ、４．２４゜ 工程３ 工程２のジオール、０．２７ｇを、ＭｅＯＨ中で５％　Ｒｈ／Ｃ触媒を使用して ６゜ｐｓｉにて６０°Ｃで３時間還元した。濾過後溶媒を除去し、白色結晶をＣ ）１．ｃｌ、−ヘキサンから再結晶して標記化合物の小さい針状結晶、０．１９ ｇ、ｍｐ１２６−１２８°Ｃを得、更に再結晶してｍｐ１２８．５−１２９．５ ℃を得た。Ｒｆ（エーテル）：単一スポット、０．　８゜ 元素分析：Ｃ＋＊Ｈｓ、Ｎ０４（３４３，５０）　ｉ：ツイテ二理論値：Ｃ，６ ６，４３；Ｈ，＋０．８６．Ｎ、４．０８゜実験値：Ｃ，ａａ、４３．Ｈ，Ｉ＋ 、０１．Ｎ、４．０３゜ 工程４ 工程３の標記化合物（１０ｇ）を、ジオキサン（３００ｍＬ）中（７）６．　９ ＮＨＣＩｌ：渣に５％水酸化ナトリウム水溶液（３０＋ｎＬ）をｐＨ＋４となる まで添加した。この混合物をエーテルにて抽出し、該エーテル抽出物を水および 食塩水にて洗浄し、次いて溶媒を蒸発させて標記化合物（７，３ｇ、収率１００ ％）を得た。３００１ｉ［）１ｚ’）ＩＮＭＲ・提案される構造に合致。 元素分析：　Ｃ＋４ＨＰ＊ＮＯ２ｔ：ツイテ：理論値：Ｃ，６９，０７，Ｎ１１ ２．０１゜Ｎ、５．７８゜実験値・Ｃ１６９，１９；Ｈ１＋２．　３４　；Ｎ、 　５．　７８゜工程５ Ｄ、Ｌ−Ｂｏｃ−Ｃ−プロパルギルグリシンＤ、Ｌ−Ｃ−プロパルギルグリシン （１０ｇ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に懸濁した。水（３０ｍＬ）、 炭酸カリウム（３６，７ｇ）、ノーｒｃｒｔ−プチルージカルボネート（２１， ９ｇ）を添加した。更に水を添加して溶液とし、これを室温にて１２時間攪拌し た。次いて存機溶媒を蒸発させ、水溶液をエーテルにて洗浄し、次いてＩＮクエ ン酸水溶液にてｐＨ３に酸性化した。該溶液をメチレンクロライドにて抽出し、 溶媒を留去して標記の化合物（１８，９ｇ、収率９７％）を得、更に精製するこ となく使用した。 工程６ Ｎ−（Ｉｓ、ＩＲ”　−（シクロヘギンルメチル）−２Ｓ“、３Ｒ”−ジヒドロ キソ−５−メチルベキシツリー２−（（（＋、Ｉ−ジメチルエトキノ）カルボニ ル〕アミノ〕−４−ペンチンアミド Ｄ、Ｌ−Ｂｏｃ−Ｃ−プロパルギルグリシン（１，２ｇ）を、メチレンクロライ ド（５ｍいに溶解し、Ｎ−メチルピペリジン（０，５７ｇ）を添加した。該混合 物を０°Ｃに冷却し、イソブチルクロロホルメート（０，７８ｇ）を添加した。 該混合物を１０分間攪拌し、ここでメチレンクロライド（５ｍＬ）中の工程４の 標記化合物（１，４ｇ）を添加し、この混合物をｏ′ｃにて１５分間、４°Ｃに て１２時間攪拌した。反応混合物を、ＩＮクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、 水および食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸 発乾固させた。３００ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ提案される構造に合致。 工程７ 工程６の標記化合物（ノアステレオマ−のｌ：１混合物）（０，７６ｇ）を、ト リフルオロ酢酸（４，９ｍＬ）およびメチレンクロライド（４９ｍいの混合物中 に溶解させ、室温にて３０分間攪拌した。次いて溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エ チル中に取った。有機層を飽和炭酸水素すｌ・リウム、水および食塩水にて洗浄 し、次いて硫酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上に てエタノール−クロロホルム−水酸化アンモニウム（１５・８５：０．５）にて 溶離させるクロマ１−グラフィにかけた。２種のノアステレオマ−のうち速く移 動するものを回収し、蒸発させて純粋な標記化合物（０，２ｇ、収率３４９６） を得た。３００１Ｊ）Ｉｚ　’ｆ（ｔｌ＝ｌＲ提案される構造に合致。 元素分析　Ｃ＋ＪｂｔＮｚＣＬｉ、：　ライ−Ｔ：　理論１１１７Ｃ１６７，４ ，Ｈ５１０，１２；Ｎ、８．３１゜実験値　Ｃ１６６，６：Ｈｌｌｏ、０５；Ｎ 、８．０２゜工程８ トルエン（２５０ｍＬ）中の４−（４−メ１〜キノヘンシル）イタコネ−１へ（ Ｔａｌｌｅｙの米国特許第９３９，２８８号の方法により調製）（５０ｇ）ｃＤ スラリーに、１．　８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデク−７−エン（Ｄ ＢＵ、３０．４ｇ）を一度に添加した。次いで、トルエン（５０ｍＬ）中のベン ジルブロマイド（３４，２ｇ）の溶液を、０．５時間で滴々添加した。該反応物 を室温にて０．５時間攪拌し、次いで分離ロートに注入した。混合物を、３ＮＨ Ｃ１、重炭酸ナトリウム水溶液、食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥 させた。溶媒を蒸発させ、清澄な流動性液体（６８ｇ）を得た。１００％へキサ ンから２５％酢酸エチルまでで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィは、 純粋なｉ−（ベンジル）−４−（４−メトキシベンジル）イタコネート（５５ｇ 、収率８１％）を与えた。大型のＰｉ　５ｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒビンに、このイ タコネート（４１ｇ）、トリエチルアミン（３６ｇ）、酢酸パラジウム（３８０ ｍｇ）、Ｉ・’）　−ｏ　−トリルホスフィン（１，０４ｇ）およびヨードベン ゼン（２４，７ｇ）を充填した。容器を密封し、窒素にて掃気し、油浴にいれて ７０分間加熱した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、より極性の低 い不純物か除去されるまで１００％ヘキサンにて溶出した。ヘキサン中の１０％ 酢酸エチルにて溶出して純粋なフェニルイタコネートを得た。この化合物（２３ ，８ｇ）をトルエンと混合し、得られた溶液をトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）に て処理した。溶液を室温にて１．　５時間攪拌し、次いて蒸発させた。残渣をエ ーテル（１５０ｍＬ）に取り、ジシクロヘキシルアミン（Ｉｏ、４ｇ）にて処理 し、０℃にて攪拌し、ここて塩が沈殿した。 これを濾過により単離し、ヘキサンにて洗浄し、乾燥させて純粋な！−ベンジル ２−ペンジリデンスクンノエート　ジシクロヘキシルアンモニウム塩（２１，２ ４ｇ、収率７８％）を得た。このベンジリデン化合物（２０ｇ）をＦｉｓｈｅｒ −Ｐｏｒｔｅｒビンに入れ、脱気したメタノール（２００ｍＬ）およびロジウム （Ｒ，Ｒ）ＤｉＰＡＭＰ触媒（６００ｍｇ）を添加した。該容器を密封し、窒素 、次いで水素にて掃気した。該反応物を４０ｐｓｉｇにて室温下で１５時間水素 添加した。次いで内容物を丸底フラスコ（５００ｍＬ）に注入し、溶媒を蒸発さ せて暗色固体を得た。 残渣を沸騰するイソオクタンに取り、静置していくらかの標記化合物を結晶化し た（７．３４ｇ）。非溶解残渣を沸騰ジメトキシエタンに取った。この溶液を１ ２時間冷却せしめ、これによって標記化合物の結晶が形成された（６．０５ｇ） 。 ２つの回収物をあわせ、１３゜３９ｇ、収率６６％、ｍｐ１２２−１２５℃を得 た。３００Ｍｔｌｚ　’ＨＮＭＲ：提案される構造に合致。 工程９ ２Ｒ−ベンジル　ブタンンオノ酸、ｌ　／（ンジルエステル■程８の標記化合物 （９，３ｇ）を、水（８４ｍＬ）およびメタノール（８，５ｍＬ）の混合物に懸 濁した。固体の重硫酸ナトリウム（６，１２）を添加し、該混合物を５分間攪拌 した。混合物をメチレンクロライドで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグ礼ノウ ムて乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、 メタノール−クロロホルム−酢酸（５：９５：０．５）で溶出して、純粋な標記 化合物（４３ｇ、収率７４％）を得た。 工程９の標記化合物（４，３ｇ）をメチレンクロライド（２０ｍＬ）に溶解し、 Ｎ−メチルビペリノン（１，８６ｇ）を添加した。該混合物を０°Ｃに冷却し、 イソブチルクロロホルメー１−（１，９７ｇ）を添加した。該混合物を１０分間 攪拌し、ここでメチレンクロライド（ＩＯｍＬ）中のＮ、　Ｎ、　Ｎ’　−１− リメチルエチレ：ノジアミン（２，２３ｇ）を添加した。この混合物を４°Ｃに て３時間攪拌し、次いてＩＮクエン酸、飽和重硫酸ナトリウム水溶液、水および 食塩水にて洗浄した。 溶媒を留去して標記化合物（４゜７ｇ、収率８５％）を得た。３００ＭＨｚ　’ ｌ（１個、提案される構造に合致。 工程１０の標記化合物（４，６ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）の溶解し、４％Ｐ ｄ−Ｃを用いて、５ｐｓｉにて室温下で１７時間水素添加した。エタノールを留 去して標記化合物（３ｇ、収率７１％）を得た。３００ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ：提 案される構造に合致。 工程１２ ０−　（Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−３ −Ｌ−フェニル乳酸 ベンジル　Ｌ−３−フェニルラフチー１−　（１４，２８ｇ）をテトラヒドロフ ラン（３５７ｍＬ）に溶解し、これにカルボニルジイミダゾール（９，７８ｇ） を添加し、該混合物を室温にて４時間攪拌した。Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　−トリメチ ルエチレンジアミン（６，８ｇ）を添加し、混合物を８時間撹拌した。溶媒を留 去し、残渣をエーテル中に取り、水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ 、蒸発させて黄色油状物（１３ｇ、収率６１％）を得た。３００Ｍｌ１ｚ　’） ｌ　ＮＭＲ：提案される構造に合致。このエステルを、テトラヒドロフラン中、 ４％Ｐｄ−Ｃを用いてＳｐｓ口こて室＠丁、３．５時間水素添加した。標記化合 物を白色固体（１０ｇ）として得、メタノールから再結晶した。 元素分析：　Ｃ＋　５Ｈｔ２ＮｔＯ＋　−ｔ−Ｈｚｏ　１：　ツいテ：理論値： Ｃ１５７，６８；Ｈ１７，７５：Ｎ、８．９８゜実験値二〇、５７．６０；Ｉ（ ，７，８２；Ｎ、８．９４゜工程６の標記化合物（ジアステレオマーのｌ：ｌ混 合物）（２，３ｇ）を、ｌ・リフルオロ酢酸（１４ｍｌ）およびメチレンクロラ イド（１４ｍいの混合物に溶解し、室温にて３０分間攪拌した。次いて溶媒を蒸 発させ、残渣を酢酸エチルに取った。該有機層を飽和炭酸水素光トリウム、水お よび食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸発させて標記化合物 をジアステレオマーの混合物として得た（１．８ｇ、収率１００％）。３００Ｍ Ｉ（ｚ　’ＨＮＭＲ：提案され６ｍ造１：合致。 以下の実施例は、本発明の化合物１−３４の合成の例示のために示されるもので あって、発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者は、以下の 調製方法の条件および工程の既知の変更が下記例の化合物の調製に使用しうるこ とを容易に理解するであろう。すへての温度は、摂氏にて示しである。 工程１１の標記化合物（１１０■、０．　３７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムア ミド（ｌｏｍＬ）およびピリジン（１３２ｍＬ）の混合物に室温にて溶解し、こ の溶液にノー（Ｎ−スクシンイミジル）カルボネート（８５ｍｇ、０．　３３ｍ ｍｏｉ）およびジメチルアミノピリジン（４■）を添加した。該混合物を３時間 攪拌し、ここで工程７の標記アミン（１０３ｍｇ、０．　３０ｍ　ｍｏｌ）、次 いでジイソプロピルエチルアミン（５８１ｎＬ）を添加した。この混合物を１２ 時間攪拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し た。この混合物を、水および食塩水にて順次洗浄し、次いて硫酸ナトリウムにて 乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗生成物（１７０■）を得た。残渣を、クロロホル ム−エタノール−水酸化アンモニウム（８４：１５：１）にて溶出するシリカゲ ル上でのクロマトグラフィにより精製し、純粋な標記化合物（１３０ｍｇ、収率 ６８％）を白色粉末として得た。 ’ＨＮＭＲ：　３００ＭＨｚのスペクトルは提案される構造に合致した。 元素分析：Ｃｓ１ＨｓｓＮ４０ｓ＋０．　４Ｈ２０について・理論値：Ｃ，６７ ，８０；Ｈ１９，２３；Ｎ、９．０４゜実験値：Ｃ，６７，８０，Ｈ，９，１３ ，Ｎ、９．０２゜ 例２ 工程１２の標記酸（２２０ｍｇ、０．　７５ｍｆｆｌ０１）を、例３の調製につ いて記述された方法を使用して、工程７の標記アミン（２５３■、０．　７５ｍ ｍｏｌ）とカップリングさせた。粗生成物をクロロホルム−エタノール−水酸化 アンモニウム（８４：１５：１）により溶出するシリカゲル上でのフラッシュク ロマトグラフィにより精製し、純粋な標記化合物（２８０ｍｇ、収率６１％）を 得た。’ＨＮＭＲ：３００ＭＨｚのスペクトルは提案される構造に合致した。 元素分析：Ｃ，、）１口Ｎ４０＄＋１．　５Ｈ２０について：理論値：Ｃ１６３ ，６２；Ｈ５８、９５、Ｎ、　８．　７３゜実験値：（：、ｅａ、８９；Ｈ２Ｓ 、８６　、Ｎ、　８．　２８゜ 例３ （ＩＲ”　−（（（１−（（（Ｉｓ、ＩＲ’　−（シクロヘキシルメチル）−２ ３”。 ３Ｒ”−ジヒドロキシ−５−メチルベキシノリアミ力カルボニノリ−３−プチニ ノリアミノ〕カルボニノリ−２−フェニルエチル）（２−（ジメチルアミカニチ ルコメチルカルバメート メチレンクロライド（０℃に冷却）中の工程１２の標記化合物（１２Ｂｍｇ）の 溶液に、Ｎ−メチルピペリジン（４３■）、続いてイソブチルクロロホルムノー ）（５９ｍｇ）を添加した。５分間攪拌後、メチレンクロライド中の工程１３の 標記化合物（１４６ｍｇ）の溶液を添加し、得られた混合物を４時間攪拌した。 該溶液を追加のメチレンクロライドて希釈し、次いで希釈クエン酸水溶液、水、 重炭酸カリウム水溶液にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を 蒸発、乾固させて標記化合物（２６８ｍｇ、収率１００％）を得た。’ＨＮＭＲ ：３００ＭＨｚのスペクトルは提案される構造に合致した。 元素分析：　Ｃｓ＜Ｈｍ４Ｎ４０＠について：理論値：Ｃ，６６，４２，Ｈ，８ ，８５，Ｎ。 ９．１１゜実験値：Ｃ，６５，６＋　、Ｈ，８，９１；Ｎ、８．２０゜下記の表 ■に示されるように、化合物番号４−３４を、式Ｉの化合物の調製のための前記 特定の、および一般的な方法を参照して調製することが出来る。 表工 例 ｌ！、１ 例 表■ 例 表　■ 例 表　Ｉ 飼 表　Ｉ 例 表　■ 例 例 インヒドロにおけるヒトレニン阻害 式■の化合物を、以下のようにしてインビトロアッセイにおいて、ヒトレニン阻 害剤として評価した： このヒトレニン阻害試験は、先に詳細に記述されている（Ｐａｐａｉｏａｎｎｏ ｕら、Ｃ１１ｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｈｙｐｅｒｔｅ ｎｔｉｏｎＳ　Ａ　７　（９）　、Ｉ　２４３−１２５７（１９８５））、ヒト レニンは、ロンドンの＋Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　ｆｏｒＢｉｏ ｌｏｇｉｃａｌ　５ｔａｎｄａｒｄｓから入手した。インキュベーション混合物 は、以下の成分を含んで調製した：全体積０．２５ｍＬにおいて＝１００−のｐ ）１７．　４のトリス−酢酸塩緩衝溶液、２５　ｘ　１０−＠Ｇｏｌｄｂｌａｔ ｔ単位のレニン、経口避妊薬を服用している提供者から得た０、０５ｍＬの血漿 、６．０−のＮａ−ＥＤＴＡ、２．４−のフェニルメチルスルホニルフルオライ ド、１．　５ｍＭの８−ヒドロキシキノリス０、　４ｍｇ／ｍＬのウシ血清アル ブミン（ＢＳＡ）、および０．　０２４＋ｎｇ／ｍ１．のネオマイシンスルフェ ート。この混合物をレニンの存在下または不存在下で３７℃にて２時間インキュ ベートした。生成されるアンジオテンシンＩを、放射イムノアッセイ（Ｎｅｗ　 Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒキット）により測定した。アッセイすべぎ試験 化合物をＤＭＳＯに溶解し、０．５％のＢＳＡを含むｐ）１７．　４の１００ｍ トリス−酢酸塩緩衝溶液にて適当な濃度まで希釈した。反応混合物中の存機溶媒 の最終濃度は、１％未満てあった。３７℃での対照のインキュベーションを、レ ニン活性に対する有機溶媒の効果の補正のために使用した。 インビトロにおけるアンジオテンシノーゲンのアンジオテンシン■への酵素的変 換は、下記の表■に示すように本発明の試験化合物によって阻害された：表■ インビトロにおけるヒトレニンの阻害データ化合物側番号　ＩＣ５０ヒトレニン （ｎＭ）例１　１ 例２４ 例３３ 例４Ｉ 経口投与でのマーモセット血漿レニン活性（ＰＲＡ）の低減レニン阻害化合物の 経***性を、以下の方法を使用して、マーモセットにてインビボで測定した。通 常のマーモセット（Ｃａｌｌｉｔｈｒｉｘ　ｊａｃｃｈｕｓ、　Ｃｈａｒｌｅｓ 　Ｒｊｖｅｒ　。 両性共、体重３００−４００ｇ）に、１週間、修飾高蛋白質低ナトリウム食を与 えた。試験化合物投与の約２４時間前に、Ｌａ５ｉｘ　（５ｍｇ／ｋｇ、　ｉｍ ）を与えた。試験当日、動物をイソフルランにより麻酔し、体重を記録し、基線 血液試料を採取した。次いで、試験化合物を消化管内的に与え、適当な時間間隔 を置いて、血漿レニン活性のために血液試料をに−ＥＤＴＡに取った。ＰＲＡを 、以下に概略を示すプロトコールを使用して測定した。結果を表■に示しである 。結果は、化合物投与の前後の種々の時間間隔において、ＰＲＡにより示した（ Ｐｒｅは、化合物投与前の処置前水準を意味する）。阻害百分率も示した（処置 前水準からの％ＴＮＨ）。 血漿レニン活性アッセイ １、アンノオテンシンＩ生成 血漿試料　２００ｕｌ ＰＭＳＦ５％　１０１ ネオマイシンＩＯ％　３ｕ１ ８−ＨＱ　Ｏ，５Ｍ　３ｕｌ ＴＥＳ　０．　５Ｍ、　ｐＨ７，４２０ｕ１２５ｍｌの上記反応混合物を、２個 一組て３７°Ｃまたは０°Ｃにて２時間インキュベートした。 ■、アンジオテンンン■濃度の測定 アンジオテンノンＩ（ＡＩ）ａ度をＮＥＮ　Ｃｏ、の市販キットを用いて放射イ ムノアッセイにより測定した。 ■、血檗レニン活性の計算 ＰＲＡ　（ｎｇ　Ａ　Ｉ／ｍｌ／’ｈｒ）　＝　（Ａ　Ｉ　：　３７℃−ＡＩ： ＯｏＣ）／２ｈｒ使用する略号： ＰＲ３Ｆ　：フェニルメチルスルホニルフルオライド８−ＨＱ：８−ヒドロキシ キノリン ＢＳＡ　：ウシ血清アルブミン ＴＢＳ　：Ｎ−トリス〔ヒドロキシメチノリメチル−２−アミノエタンスルホン 酸 ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸 表■ マーモセッ１−ＰＲＡに対する例１の化合物の経口投与の効果（０，１ＭＰＫ、 ＩＣ） ザル　ＰＲＡ　％ＩＮＨ平均 （ｎｇＡｌ／ｍｌ／ｈｒ）　％ＩＮＨ Ａ　Ｐｒｅ”　９０．　１ ６０　４　９５．６　８８．７±６ １２０　５．２　９４．２　８５．６±７２４０　９．２　８９．８　６７．５ ±１３Ｂ　Ｐｒｅ’　４５．　８ ２４０　１４、　８　６７、　８ ２４０　３８．７　４５ °投与からの分表示の時間 マーモセッｌ−Ｐ　Ｒ，Ａに対する例２の化合物の経口投与の効果（０，Ｉ　Ｍ ＰＫ、　ＩＧ） サル　ＰＲＡ　％ＴＮＨ平均 （ｎｇＡＩ／ｍｌ／ｈｒ）　％ＩＮＨ Ａ　Ｐｒｅ”　１１８．　８ ６０　３３．９　７１．５　８１．１±６１２０　４１．８　６４．８　７６． ６±６２４０　４９．７　５８．２　５７．７±ＯＢ　Ｐｒｅ”　６７、　５ ６０　１２．７　８１．２ ＋２０　１４．４　７８．７ ２４０　２８．５　５７．７ ＣＰｒｅ”　４２．　２ ６０　３．９　９０．７ １２０　５．７　８６４ ２４０　１８．１　５７．２ °投与からの分表示の時間 マーモセットＰＲＡに対する例３の化合物の経口投与の効果（ｏ、＋　ＭＰＫ、 ＩＣ；） サル　ＰＲＡ　％ＩＮＨ平均 （ｎｇＡＩ／ｍｌ／ｈｒ）　％　ｒＮＨＡＰｒｅ”、　７６ ６０　２９．８　６０，７　６２．５±２１２０　４０．３　４６．９　５４． ２±４２４０　３９．５　４８　５６．２±５１２０　３３．２　６０．３ ２４０　３６、＋　５６．　８ ２４０　３８．１　６３．９ ３投与からの分表示の時間 マーモセットＰＲＡに対する例３の化合物の経口投与の効果（１０ＭＰＫ、　Ｉ Ｇ） サル　ＰＲＡ　％ＩＮＨ平均 （ｎｇＡＩ／ｍｌ／ｈｒ）　％ＴＮｔ（八Ｐｒｅ”　１８５．４ ６０　０　ｔｏｏ　１００±０ １２０　０　１００　１．００±０ ２４０　０　１００　１００±Ｏ Ｂ　Ｐｒｅ”　７６、　１ ＋２０　０　１００ ＣＰｒｅ”　７０．　５ ＋２０　０　１００ ２４０　Ｑ　ｔｏ。 ”投与からの分表示の時間 経口的生物学的利用能の測定 マーモセットおよびイヌにおける生物学的利用能を、本発明のレニン阻害化合物 をポリエチレングリコール４００中でｌＯ■／ｋｇの胃内投与、または１■／ｋ ｇの静脈内投与後に種々の時点で大腿静脈から採血することによって測定した。 血漿中の化合物濃度を、下記のバイオアッセイ技術により測定した。生物学的利 用能の百分率を、胃内的投与実験から得られた濃度対時間曲線の下方の面積を、 静脈内投与実験から得られた濃度対時間曲線の下方の面積（異なる投与量につい て補正した）で除し、その結果に１００９６を乗じて計算された。例１の化合物 の生物学的利用能は、マーモセットについて２７％、イヌについて３３％であっ た。 レニン阻害剤の血漿濃度は、バイオアッセイによって測定した。血漿試料をア七 ト二トリルにて抽出し、該抽出物を窒素下で蒸発乾固させた。残渣を、０．９％ ＮａＣｌおよび５％ＥＤＴＡを含む４％ウシ血清アルブミンに溶解した。溶解残 渣（０、Ｉ　ｍｌ）をヒト血清（０，１２ｍ１）　、５％フェニルメチルスルホ ニルフルオライド（１，２ｕｌ）、１０％ネオマイシン（２，４１＋１）、０． ５Ｍ　ＴＥＳＩ！衝溶液（ｐ）１７．　４．２４ｕｌＬおよび０．　６ｍＵ／ｍ ｌヒト組換えレニン（１００ＯＵ／ｍ　Ｉ　）を含む反応混合物と共に３７℃に て９０分間インキュベートした。レニン活性を、標準アンジオテンシンＩ放射イ ムノアッセイ（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　ＮｕｃｌｅａｒＣｏｒｐ、　）により 測定した。血漿中の試験化合物の量を、血漿に添加した既知量の試験化合物によ り上述のように分析して生じるレニン活性阻害の程度と比較することにより測定 した。 例１の化合物のイヌにおける経口的 評価された血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ） １０ｍｇ／ｋｇにおけるＩＧ・ 一一一動物番号一一一 時　間　＃Ｉ　＃２　＃３　平均　±　ＳＥ１５ｍｉｎ、　１０５．７　＜２． ０　２６５．６　１２７．７±　７７．２３０　ｍｉｎ、　４９５．９　３３０ ．４　８６４．７　５６３．７±１５７．９１　ｈｒ、　６７８．２　８５９． ６　８５９．６　７９９．１±　６０．５２　ｈｒ、　５９９．２　３５２．７ 　５５４．５　５０２．１　＋−７５，８４ｈｒ、　１２３．４　６８．８　１ ３０．３　［ＩＱ、５±　２０，９６　ｈｒ、　６６．９　４７．＋　７２．４ 　６２．１±　７．７８　ｈｒ、　３３．５　２５．４　４５．４　３４．８± 　５．８２４　ｈｒ、　６．２　８．４　８．０　７．５±　０．７Ｉｍｇにお ける■Ｖ： ２　ｗｉｎ、　２４１７．７　３２８４．４　２９８２．７　２８９４．９±２ ５４．０５　ｍｉｎ、　６１３．１　６８０．９　５２１．１　６０５．０±　 ４６．３１０ｍ１ｎ、　２９９．０　３０？、１　２１８．０　２７４．７士　 羽、４１５　ｗｉｎ、　２１８．０　１４４．４　１４６．９　１６９．８±　 ２４．１３０ｍ１ｎ、　１４４．７　１０２．８　１２２．５　１２３．３±　 １２．ＩＩ　ｈｒ、　７０．４　６７．６　５０．０　６２．７±　６，４２　 ｈｒ、　４８．８　５６．０　６９．８　５８．２±　６．２４ｈｒ、　＋８． ６　２３．５　２３．５　２１．９±　１．６６　ｈｒ、　＋０．１　１０．２ 　１３．５　１１．３±　１．１８　ｈｒ、　６．４　４．９　６．１　５．８ ±　０．５２４　ｈｒ、　２．５　１．５　＋、３　１．８±　０．４例１の化 合物のイヌにおける経口的生物学的利用能の研究の要約−一一動物番号一−− ＃１６７０８４１　＃Ｉ６７＋４３０　＃ＫＯＶ９　−一平均　±５Ｅ−ｔｌ／ ２　（ｈｒ）　５．３　４．４　４．３　４．７　±０．３Ｖｄ（１／ｋｇ）　 ＋１．５　８．７　８．３　９．５　±１．０経口（％’）　３５．８　２５． ６　３８．０　３３．１　±３．８生物学的 利用能 上記のデータは、例１の化合物の経口的生物学的利用能が、イヌにおいて３３％ であり、半減期が４．７時間および分布体積が９．５リットル／ｋｇであること を示している。 例１の化合物のマーモセットにおける 経口的生物学的利用能の研究 １０ｍｇ／ｋｇにおけるｉＧ。 血漿濃度（ｎｇ／ｍ１） 一一一動物番号一一一 試験操作Ａ 時　間　＃１　＃２　＃３　＃４　＃５　＃６　平均±５Ｅ３０町ｎ　−−９８ ６４７２５８９３２２Ｉｈｒ　１３４０　１９８９　１７５１　−２　ｈｒ　１ ５６１　１５２５　１８１１　−３ｈｒ　−−７０５１５２８９６９３５４ｈｒ 　７４２　１７６６　１２１７　−５ｈｒ　３６９　１３９７　９４５　−６ｈ ｒ　−−４９１４３１７７４４１２８ｈｒ　−−３５７０３０３６３８００１０ ｍｇ／ｋｇにおける■Ｇ： 血漿濃度（ｎｇ／ｍ１） 一一一動物番号一一一 試験操作Ｂ 時　間　＃２２４　＃２２６　＃２２７　１２２８　＃２２９　＃２３０　平均 ±ＳＥ３０ｍｉｎ　−−１３４４１０１６１１２６４９８８±１７４９ Ｉｈｒ　４１６　５２６６　１２３００　−　−　−　３８３７±１８１８ ２ｈｒ　５１９　４８４７　１３４８５　−　−　−　３９５８±１９９７ ３ｈｒ　−２７５１３６４０１４００４５１１±９３９ ４ｈｒ　４５９　４５０２　＋１４７０　−　−　−　３３５９±１７２７ ５ｈｒ　５４５　３７１８　７７８３　−　−　−　２４６０６ｈｒ　−２８５ ９２７２１１９５０３４２８±４５７ ８　ｈｒ　ｔ８０５　１５６６　１８６８　２６０８±４００ １■／ｋｇにおけるＩｖ。 血漿濃度（ｎｇ／ｍ１） 一一一動物番号一一一 試験操作Ｃ 時　間　＃２３３　＃２３４　＃２３５　＃２４１　＃２４４　＃２４５　平均 ±ＳＥ２　ｍｉｎ　１３７０６　２１５７９　１６６４１１５ｍｉｎ　−−６７ ５６１５２８３１１６２８３０ｍｉｎ　５８５８　１０３５９　７９２１　−１ ｈｒ　−−３０９＋　２６６５　２７９３２ｈｒ　７９５　２３６２　１６６７ 　−３ｈｒ　−４８６４０４５６２ ４ｈｒ　６０８　１２２３　＋０６８　−６ｈｒ　−２６４２０８２４５ ＋ｍｇ／ｋｇにけるＩｖ： 血漿濃度（口ｇ／ｍ１） 一一一動物番号一一一 試験操作り 時　間　＃２３３　＃２３４　＃２３５　＃２３７　＃２３９　１２４０　平均 ±ＳＥ２ｍｉｎ　４１９９　７８７５　５９００　−　−１１６５０±２７７２ １５ｍ１ｎ　−−７２３９２０１６８９７７３０３±２２４８ ３０ｍ１ｎ　１９５４　２３５６　１１８９　−　−　４９３９±１５１４ Ｉｈｒ　−１２５０１６１４３１４９２４２７±３２６ ２ｈｒ　５５４　１００４　１０５５　−　−１２３９±２７１ ３ｈｒ　−４５１５５７１００９５７８±９０ ４ｈｒ　１５３　５８７　５０６　−　−　６９１±１６０ ６ｈｒ　−９５８４１５８１７６ ±３１ 上記のデータは、例１の化合物の経口的生物学的利用能が、マーモセットにおい て２７％であり、半減期が１．　５時間および分布体積が０．２リットル／ｋｇ であることを示している。 レニン阻害種特異性法 ０、　１ｍｌの１５％ＥＤＴＡ　（Ｋ３）溶液１５ｍｇを容れた１０ｍ１のＢｅ ｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎヴアキュテナーチコーブに、血液を健常動物または 高レニン動物、すなわち採血前２４時間に６時間の間隔で２回、５ｍｇ／ｋｇの Ｌａ５ｉｘ　（登録商標）にて前処理した動物から採取した。次いで血液を、２ ５００ＲＰＭにて２０分間遠心分離にかけ、それぞれの種の血漿を集め、分別量 を取り、冷凍機に保存した。 ヒト血漿の供給者は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の処方を受けているコー カシアンの男性であった。 血漿レニン活性アッセイは、動物血漿カルニン基質とレニン酵素の両者の供給源 である点について、ヒトレニン阻害試験の修飾法であった。全体積０．　１ｍｌ において、９０ｍＭトリス−酢酸塩緩衝溶液、ｐｉ（７，５、ｌ　２ｍＭＥＤＴ Ａナトリウム、０、　０１２ｍｇ／ｍｌネオマイノンスルフェート、０．　９ｍ ｇ／ｍｌウシ血清アルブミン、１．６１ｒｒＭフェニルメチルスルフォニルフル オライド、４−８−ヒト冶キシキノリンおよび０．０９ｍ１動物またはヒト血漿 を、レニン阻害剤の存在下または非存在下て、振どう水浴内にて３７°Ｃて、ま たは水浴内にて０℃で２時間インキュベートシた。生成したアンジオテンシンＩ を、放射イムノアッセイ（Ｎｅｗ　Ｅ口ｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒキット）によ り測定した。 ４°Ｃにて２時間で生じるアンジオテンシンＩの量は、３７℃にて生じる活性の ５％未満であったニしカルなから、４℃の背景値を１００％活性値を得るために ３７°Ｃの値から差し引いた。レニン阻害は、５種の濃度を使用して２個一組で アッセイし、データを１００％全レニン活性の百分率で示した。 例１の種特異性 全レニン活性の％ １６００ｎＭ　（２３−３４） ４００ｎＭ　７６％ １００ｎＭ　９３％ １６％Ｍ　１０％　１１％　１８％ （７−１３）　（＋０１２）　（１１−２２）４ｎＭ　５０％　４２％　５１％ ｌｎＭ　９０％　７５％　８１％ ０゜２５％Ｍ　９４９６ 静脈内投与におけるマーモセットの血圧低減に対する例１の効果例１のレニン阻 害化合物の血圧低下活性を、以下の方法を使用してマーモセットにおいてインビ ボで測定した。通常のマーモセット（Ｃａｌｌｉｔｈｒｉｘ　ｊａｃｃｈｕｓ、 Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　、両性共、体重的４００　ｇ）に、１週間、修飾 高蛋白質低ナトリウム食を与えた。試験化合物投与の約２４時間前に、Ｌａ５ｉ ｘ　（５ｍｇ／ｋｇ、　ｉｍ）を与えた。試験当日、動物をイソフルランにより 麻酔し、体重を記録し、左の大腿動脈および静脈にカテーテルをつけた。動物を 麻酔からさまし、例１の標記化合物（１００マイクログラム／ｋｇ）を時間０に おいてポリエチレングリコール４００にて０　、　１　ｍＬ／ｋｇて静脈内的に 投与した。 静脈内投与におけるマーモセットの血圧低減に対する例１の効果時間（分）　Ｍ ＡＢＰ　Ｓ、Ｅ、Ｍ　統計的意味０　１１８　６．２４０ １０　１０６　３．２１０　＊ ２０　９７　５、　２９０ ３ｏ　９３　５．２９０　＊ ４０　９２　９．２９０　＊ ５ｏ　９ｏ　９．　２９０ ６０　８９　３．２１０　＊ ７０　８７　２．３１０　＊ ８０　８８　１、　７３０　＊ ９０　８９　４．０４０　＊ １００　９１　５．２９０　＊ １１０　９３　４．１６０ １２０　９４　３．６１０　＊ ＊アステリスクは、対となるｔ−試験（ｎ＝３）による０時点におけるＭＡＢＰ との統計的に有為な差異（ｐ＜ｏ、０５）を示す。 これらの結果は、例１の化合物が、塩枯渇、覚醒マーモセットにおいて血圧を低 下させることを示している。 この発明に包含されるものは、１種以上の式■の化合物を医薬的に許容される担 体および／または希釈剤および／またはアジュバント（ここにおいては集合的に ”担体“と称する）との組み合わせにおいて、また所望により他の活性成分との 組み合わせにおいて含む医薬組成物である。本発明の化合物は、任意の適当な経 路で、好ましくはそのような経路に許容される医薬組成物の形態で目的とする治 療に有効な投与量で投与されてよい。医学的症状の進行を防止するがまたは阻止 するために必要となる本発明の化合物の治療的に有効な投与量は、当業者には容 易に確認される。該化合物および組成物は、例えば、静脈内的、腹腔内的、皮下 的、筋肉内的または局所的に投与されつる。 経口投与のためには、医薬組成物は例えば錠剤、カプセル、懸濁液または液剤の 形態であってよい。該医薬組成物は、好ましくは特定量の活性成分を含有する投 与単位の形態をもって調製される。このような投与単位の例は、錠剤またはカプ セルである。これらは、活性成分を約１〜２５０ｍｇ、好ましくは、約２５〜１ ５０ｍｇの量をもって含むことか存利である。哺乳動物についての好適な１日あ たりの投与量は、患者の症状および他の因子に依存して広範囲で変化しつる。し かしながら、約０．１〜３０００ｍｇ／ｋｇ体重、特には約１〜１００　ｍｇ／ ｋｇ体重の投与量が適当てあろう。 活性成分は、例えば食塩水、デキストロースまたは水か適当な担体として使用さ れる組成物として、注射により投与されてもよい。適当な１日投与量は、治療さ れるへき疾患に依存する複数回投与において、１日あたりに注射される約０、Ｉ −１００ｍｇ／ｋｇ体重である。好ましい１日投与量は、約＋　〜ａ　ｏ　ｍｇ ／ｋｇ体重てあろう。予防的療法のために指示される化合物は、一般的に１日あ たり、体重１キログラムあたりに約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の１日投与 量をもって、好適に投与される。より好ましい投与量は、体重１キログラムあた り、約１■〜約１００ｍｇの範囲であろう。もっとも好ましくは、１日あたり、 体重１キログラムあたりに約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の投与量である。好適な 投与量は、１日あたりに複数の副投与をもって投与されつる。これらの副投与は 、単位投与形態をもって投与されてもよい。典型的には、投与または副投与は、 単位投与形態あたりに約１■〜約４００■の活性化合物を含んでよい。より好ま しい投与は、単位投与形態あたりに、約２ｍｇ〜約２００■の活性化合物を含む であろう。もっとも好ましい投与は、単位投与形態あたりに約３ｍｇ〜約１１０ ０１ｎの活性化合物を含む。 本発明の化合物および／または組成物を用いる疾患症状治療のための投与療法は 、患者のタイプ、年齢、体重、性および病状、疾患の重篤度、投与経路、および 使用する特定の化合物等を含む種々の因子に従って選択され、従って、広範囲に 変化しつる。 治療目的のために、本発明の化合物は、通常指示される投与経路のために適当な １種以上のアジュバントと組み合わされる。経口的に投与される場合には、該化 合物は、ラクトース、しょ糖、デンプン、セルロースのアルカン酸エステル、セ ルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム 、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムまたはカルシウム塩、ゼラ チン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／ またはポリビニルアルコール等と予め混合され、次いで投与に都合よく錠剤化ま たはカプセル化される。このようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピル メチルセルロース中の活性化合物の分散物として与えられるであろう放出制御剤 型を含んでよい。非経口投与のための剤型は、水性または非水性の等張滅菌注射 溶液または懸濁液であってよい。これらの溶液または懸濁液は、経口投与用材型 において使用するための上述の担体または希釈剤を１種以上有する滅菌粉末また は顆粒から調製されてもよい。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロ ピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベン ジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または種々の緩衝剤に溶解される。 他のアジュバントおよび投与様式は、医薬技術において広く知られている。 この発明を特定の実質態様について記述したが、これらの実質態様の詳細は、限 定として解釈されるへきものではない。 国際調査報告 国際調査報告 フロントベージの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｃ２７１／２０ ３１１／１８　７４１９−４Ｈ ３１１／３１　７４１９−４Ｈ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。 ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ 、ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３゜Ｄ Ｅ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、　ＭＧ、 　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＰＬ、Ｒ○、ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＵＳ Ｉ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、 Ａは、メチレン、ＣＯ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；Ｘは、酸素原子、メチ レン並びにＲ１０がヒドリド、アルキルおよびベンジルから選択される＞ＮＲ１ ０から選択され； Ｒ１およびＲ１のそれぞれは、独立してヒドリド、アルキル、シクロアルキル、 アルコキシアシル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカル ボニル、低級アルカノイル、ハロアルキルアシル、フェニル、ベンジル、ナフチ ルおよびナフチルメチルから選択される基であり、ここにおいて、置換可能な部 位を有するいずれの基も、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハ ロ、ハロアルキル、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基により置 換されていてもよく、またＲ１およびＲ１が結合する窒素原子は、酸素と合わせ てＮ−オキシドを形成してもよく； Ｒ２は、ヒドリド、アルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアシルアミ ノアルキル、ベンジルおよびシクロアルキルから選択され；Ｒ３は、アルキル、 シクロアルキルアルキル、アシルアミノアルキル、フェニルアルキル、ナフチル メチル、アリール、ヘテロ環アルキルおよびヘテロ環シクロアルキルから選択さ れ、ここにおいて、フェニルアルキル、ナフチルメチル、アリール、ヘテロ環ア ルキルおよびヘテロ環シクロアルキルの環状部分は、ハロ、ヒドロキシ、アルコ キシおよびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく ； Ｒ４およびＲ６のそれぞれは、独立して、ヒドリド、アルキル、ベンジルおよび シクロアルキルから選択され； Ｒ５は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここにおいて、Ｖは、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、 ベンジルおよびフェニルから選択され、Ｒ１２およびＲ１４はそれぞれ独立して 、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、 ヘテロ環、ヘテロ環アルキルおよびヘテロ環シクロアルキルから選択される基で ある） から選択され； Ｒ７は、置換または未置換のアルキル、シクロアルキル、フェニル、シクロアル キルアルキルおよびフェニルアルキルから選択され、ここにおいて、これらの基 は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルケニル、ア ルキニルおよびシアノから選択される１個以上によって置換されていてもよく； Ｒ３は、ヒドリド、アルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロ アルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキ ルシクロアルケニルおよびアルコキシカルボニルから選択され；Ｒ１１およびＲ １２はそれぞれ独立して、ヒドリド、アルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミ ノおよびフェニルから選択され；ｍは、０または１であり； ｎは、０〜５から選択される数であり；ｐは、０〜５から選択される数であり； ｑは、０〜５から選択される数である を有する化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。 ２．式Ｉにおいて： Ａは、メチレン、ＣＯ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；Ｘは、酸素原子、メチ レン並びにＲ１０がビトリド、アルキルおよびベンジルから選択される＞ＮＲ１ ０から選択され； Ｒ１およびＲ９のぞれぞれは、独立してヒドリド、低級アルキル、ペンジルオキ シカルボニル、低級アルカノイル、アルコキシアシル、フェニルおよびベンジル から選択される基であり、ここにおいて、Ｒ１およびＲ９が結合する窒素原子は 、酸素と合わせてＮ−オキシドを形成してもよく；Ｒ２、Ｒ４およびＲ４のそれ ぞれは独立して、ヒドリドおよびアルキルから選択され； Ｒ３は、フェニルアルキル、ナフチルメチル、シクロヘキシルアルキル、シクロ ペンチルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールシクロアルキ ルから選択され： Ｒ５は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここにおいて、Ｖは、ヒドリド、アルキル、ハロアルキル、ベンジルおよびフ ェニルから選択され、Ｒ１２およびＲ１４はそれぞれ独立して、ヒドリド、アル キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ ールアルキルおよびヘテロアリールシクロアルキルから選択される基である）か ら選択され； Ｒ７は、置換または未置換のシクロヘキシルメチルおよびベンジルから選択され 、ここにおいて、これらの基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロおよ びハロアルキルから選択される１個以上によって置換されていてもよく；Ｒ３は 、ヒドリド、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロ アルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、フルオ ロアルケニルおよびフルオロアルキルから選択され；Ｒ１１およびＲ１２はそれ ぞれ独立して、ヒドリド、アルキル、ジアルキルアミノおよびフェニルから選択 され； ｍは、０または１であり； ｎは、０〜５から選択される数であり；ｐは、０〜５から選択される数であり； ｑは、０〜５から選択される数である を有する請求の範囲１に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩３． 式１において： Ａは、メチレン、ＣＯ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；Ｘは、酸素原子、メチ レン並びにＲ１０がヒドリド、アルキルおよびベンジルから選択される＞ＮＲ１ ０から選択され； Ｒ１およびＲ■のそれぞれは、独立してヒドリド、アルキル、アルコキシアシル 、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、およびペ ンジルから選択される基であり、ここにおいて、Ｒ１およびＲ■が結合する窒素 原子は、酸素と合わせてＮ−オキシドを形成してもよく；Ｒ２、Ｒ４およびＲ■ のそれぞれは独立して、ヒドリドおよびアルキルから選択され； Ｒ２は、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、フェンプロピル、ピロ リジニル、ピペリジニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピラゾー ルメチル、ピラゾールエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、チアゾールメ チル、チアゾールエチル、イミダゾールメチル、イミダゾールエチル、チエニル メチル、チエニルエチル、チアゾリルシクロプロピル、イミダブールシクロプロ ピル、チエールソクロブロヒル、フラニルメチル、フラニルエチル、オキサノー ルメチル、オキサゾールエチル、イソキサゾールメチル、イソキサソールエチル 、ピリダジンメチル、ピリダジンエチル、ピラジンメチルおよびピラジンエチル から選択され； Ｒ■は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここにおいて、Ｖは、ヒドリド、アルキル、ハロアルキルから選択され、Ｒ１ ３およびＲ１４はそれぞれ独立して、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキ ニル、チアゾールおよびチアゾールメチルから選択される基である）から選択さ れ；Ｒ７は、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ■は、エチル、ｎ−プロピル、イ ソブチル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、フルオロア ルケニルおよびパーフルオロプロピルから選択され； Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、ヒドリド、アルキル、ジアルキルアミ ノおよびフェニルから選択され； ｍは、０または１であり； ｎは、０〜５から選択される数であり；ｐは、０〜５から選択される数であり； ｑは、０〜５から選択される数である を有する請求の範囲２に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。 ４．式１において： Ａは、ＣＯおよびＳＯ２から選択され；Ｘは、酸素原子、メチレン並びにＲ１０ がヒドリドおよびメチルから選択される＞ＮＲ１０から選択され； Ｒ１およびＲ５のそれぞれは、独立してヒドリド、低級アルキル、アルコキシア シル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ハロアルキおよびベ ンジルから選択される基であり、ここにおいて、Ｒ１およびＲ５が結合する窒素 原子は、酸素と合わせてＮ−オキシドを形成してもよく；Ｒ２は、ヒドリド、メ チル、エチルおよびイソプロピルから選択され；Ｒ２は、ベンジル、フェネチル 、シクロヘキシルメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニルメチル、 ピペリジニルメチル、ピラゾールメチル、ピラゾールエチル、ピリジルメチル、 ピリジルエチル、チアゾールメチル、チアゾールエチル、イミダゾールメチル、 イミダゾールエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、チアゾリルシクロプロ ピル、イミダゾールシクロプロピル、チエニルシクロプロピル、フラニルメチル 、フラニルエチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル、イソキサゾール メチル、イソキサゾールエチル、ピリダジンメチル、ビリダジンエチル、ピラジ ンメチルおよびピラジンエチルから選択され；Ｒ４およびＲ６のそれぞれは独立 して、ヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ５は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここにおいて、Ｖは、ヒドリド、アルキルおよびトリフルオロメチルから選択 され、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれアルキニルである）から選択され； Ｒ７は、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ８は、エチル、ｎ−プロピル、イソブ チル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク ロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチ ルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、アリル、ビニルおよ びフルオロビニルから独立して選択され；Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立し て、ヒドリド、アルキル、ジアルキルアミノおよびフェニルから選択され； ｍは、０であり； ｎは、０〜５から選択される数であり；ｐは、０〜５から選択される数であり； ｑは、０〜５から選択される数である を有する請求の範囲３に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。 ５．式Ｉにおいて： Ａは、ＣＯおよびＳＯ２から選択され；Ｘは、酸素原子およびメチレンから選択 され；Ｒ１およびＲ９のそれぞれは、独立してヒドリド、メチル、エチル、ｎ− プロピル、イソプロピル、ベンジル、ｂ，ｂ，ｂ−トリフルオロエチル、ｔ−ブ チルオキシカルボニルおよびメトキシメチルカルボニルから選択される基であり 、ここにおいて、Ｒ１およびＲ■が結合する窒素原子は、酸素と合わせてＮ−オ キシドを形成してもよく； Ｒ２は、ヒドリド、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；Ｒ３は、 ベンジル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ピラゾールメチル、ピラゾール エチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、チアゾールメチル、チアゾールエチ ル、イミダゾールメチル、イミダゾールエチル、チエニルメチル、チエニルエチ ル、フラニルメチル、フラニルエチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチ ル、イソキサゾールメチル、イソキサゾールェチル、ピリダジンメチル、ピリダ ジンエチル、ピラジンメチルおよびピラジンエチルから選択され；Ｒ５は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここにおいて、Ｖは、ヒドリド、アルキルおよびトリフルオロメチルから選択 され、Ｒ１２およびＲ１４はそれぞれ独立して、ヒドリド、メチル、エチル、プ ロピルおよびエチニルから選択される基である）から選択され： Ｒ７は、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立して、 ヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ４は、エチル、ｎ−プロピル、イソブチ ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ プロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、フルオロビニ ル、アリルおよびビニルから独立して選択され； Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、ヒドリド、アルキル、ジアルキルアミ ノおよびフェニルから選択され； ｍは、０であり； ｎは、０〜５から選択される数であり；ｐは、０〜５から選択される数であり； ｑは、０〜５から選択される数である を有する請求の範囲４に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。 ６．式Ｉにおいて： Ａは、ＣＯおよびＳＯ２から選択され；Ｘは、酸素原子およびメチレンから選択 され；Ｒ１およびＲ５のそれぞれは、独立してヒドリド、メチル、エチル、ｎ− プロピル、イソプロピル、ベンジル、ｂ，ｂ，ｂ−トリフルオロエチル、ｔ−ブ チルオキシカルボニルおよびメトキシメチルカルボニルから選択される基であり 、ここにおいて、Ｒ１およびＲ５が結合する窒素原子は、酸素と合わせてＮ−オ キシドを形成してもよく； Ｒ２は、ヒドリド、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；Ｒ３は、 ベンジル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、イミダゾールメチル、ピリジル メチルおよび２−ピリジルエチルから選択され；Ｒ６は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここにおいて、Ｖは、ヒドリド、アルキルおよびトリフルオロメチルから選択 され、Ｒ１２およびＲ１４はそれぞれ独立して、ヒドリド、メチルおよびエチニ ルから選択される基である） から選択され； Ｒ７は、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ４およびＲ４のそれぞれは独立して、 ヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ４は、エチル、ｎ−プロピル、イソブチ ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ プロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、アリル、ビニ ルおよびフルオロビニルから独立して選択され； Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、ヒドリド、アルキルおよびフェニルか ら選択され； ｍは、０であり； ｎは、０〜３から選択される数であり；ｐは、０〜３から選択される数であり； ｑは、０または１である を有する請求の範囲５に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。 ７．下記の化合物群から選択される請求の範囲６に記載の化合物、それらのトー トマー、および医薬的に許容されるエステルおよび塩であって、前記群は；▲数 式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼ を含んでなることを特徴とする化合物。 ８．Ｎ１−〔１Ｒ５−〔〔〔ＩＳ，ＩＲ■−（シクロヘキシルメチル）−２Ｓ５ ，３Ｒ■−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕アミノ〕カルボニル〕−３−プ チニル〕−Ｎ４−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ４−メチル−２Ｓ■− （フェニルメチル）ブタンジアミドである請求の範囲６に記載の化合物またはそ の医薬的に許容される塩。 ９．〔ｌＲ■−〔〔〔ｌＲ■−〔〔〔ＩＳ，ＩＲ■−（シクロヘキシルメチル） −２Ｓ■，３Ｒ■−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕アミノ〕カルボニル〕 −３−ブチニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−フェニルエチル）〔２−（ジメチ ルアミノ）エチル〕メチルカルバメートである請求の範囲６に記載の化合物また はその医薬的に許容される塩。 １０．〔ＩＲ■−〔〔〔１−〔〔〔ＩＳ，ｌＲ■−（シクロヘキシルメチル）− ２Ｓ■，３Ｒ■−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕アミノ〕カルボニル〕− ３−ブチニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−フェニルエチル〕〔２−（ジメチル アミノ）エチル〕メチルカルバメート である請求の範囲６に記載の化合物またその医薬的に許容される塩１１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求の範囲６に記載の化合物またその医薬的に許容される塩。 １２．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、 Ａは、メチレン、ＣＯ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；Ｘは、酸素原子、メチ レン並びにＲ１０がヒドリド、アルキルおよびベンジルから選択される＞ＮＲ１ ０から選択され； Ｒ１およびＲ８のそれぞれは、独立してヒドリド、アルキル、シクロアルキル、 アルコキシアシル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカル ボニル、低級アルカノイル、ハロアルキルアシル、フェニル、ベンジル、ナフチ ルおよびナフチルメチルから選択される基であり、ここにおいて、置換可能な部 位を有するいずれの基も、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハ ロ、ハロアルキル、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基により置 換されていてもよく、またＲ１およびＲ８が結合する窒素原子は、酸素と合わせ てＮ−オキシドを形成してもよく； Ｒ２は、ヒドリド、アルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアシルアミ ノアルキル、ベンジルおよびシクロアルキルから選択され；Ｒ３は、アルキル、 シクロアルキルアルキル、アシルアミノアルキル、フェニルアルキル、ナフチル メチル、アリール、ヘテロ環アルキルおよびヘテロ環シクロアルキルから選択さ れ、ここにおいて、フェニルアルキル、ナフチルメチル、アリール、ヘテロ環ア ルキルおよびヘテロ環シクロアルキルの環状部分は、ハロ、ヒドロキシ、アルコ キシおよびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく ； Ｒ４およびＲ６のそれぞれは、独立して、ヒドリド、アルキル、ベンジルおよび シクロアルキルから選択され； Ｒ５は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここにおいて、Ｖは、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、 ベンジルおよびフェニルから選択され、Ｒ１２およびＲ１４はそれぞれ独立して 、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、 ヘテロ環、ヘテロ環アルキルおよびヘテロ環シクロアルキルから選択される基で ある） から選択され； Ｒ７は、置換または未置換のアルキル、シクロアルキル、フェニル、シクロアル キルアルキルおよびフェニルアルキルから選択され、ここにおいて、これらの基 は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルケニル、ア ルキニルおよびシアノから避択される１個以上によって置換されていてもよく； Ｒ８は、ヒドリド、アルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロ アルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキ ルシクロアルケニルおよびアルコキシカルボニルから選択され；Ｒ１１およびＲ １２はそれぞれ独立して、ヒドリド、アルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミ ノおよびフェニルから選択され；ｍは、０または１であり； ｎは、０〜５から選択される数であり；ｐは、０〜５から選択される数であり； ｑは、０〜５から選択される数である を有する化合物またはそれらの医薬的に許容される塩からなる化合物群から選択 されるレニン阻害化合物の治療的に有効量、並びに医薬的に許容される担体また は希釈剤を含んでなるレニン阻害医薬組成物。 １３．式Ｉにおいて： Ａは、メチレン、ＣＯ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；Ｘは、酸素原子、メチ レン並びにＲ１０がヒドリド、アルキルおよびベンジルから選択される＞ＮＲ１ ０から選択され； Ｒ１およびＲ９のそれぞれは、独立してヒドリド、低級アルキル、ハロアルキル 、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、低級ア ルカノイル、アルコキシアシル、フェニルおよびベンジルから選択される基であ り、ここにおいて、Ｒ１およびＲ９が結合する窒素原子は、酸素と合わせてＮ− オキシドを形成してもよく； Ｒ２、Ｒ４およびＲ６のそれぞれは独立して、ヒドリドおよびアルキルから選択 され； Ｒ３は、フェニルアルキル、ナフチルメチル、シクロヘキシルアルキル、シクロ ペンチルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールシクロアルキ ルから選択され； Ｒ６は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここにおいて、Ｖは、ヒドリド、アルキル、ハロアルキル、ベンジルおよびフ ェニルから選択され、Ｒ１２およびＲ１４はそれぞれ独立して、ヒドリド、アル キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ ールアルキルおよびヘテロアリールシクロアルキルから選択される基である）か ら選択され； Ｒ７は、置換または未置換のシクロヘキシルメチルおよびベンジルから選択され 、ここにおいて、これらの基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロおよ びハロアルキルから選択される１個以上によって置換されていてもよく；Ｒ■は 、ヒドリド、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロ アルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、フルオ ロアルケニルおよびフルオロアルキルから選択され；Ｒ１１およびＲ１２はそれ ぞれ独立して、ヒドリド、アルキル、ジアルキルアミノおよびフェニルから選択 され； ｍは、０または１であり； ｎは、０〜５から選択される数であり；ｐは、０〜５から選択される数であり； ｑは、０〜５から選択される数である を有する化合物またはそれらの医薬的に許容される塩である請求の範囲１２に記 載の医薬組成物。 １４．式Ｉにおいて： Ａは、メチレン、ＣＯ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；Ｘは、酸素原子、メチ レン並びにＲ１０がヒドリド、アルキルおよビびベンジルから選択される＞ＮＲ １０から選択され； Ｒ１およびＲ９のそれぞれは、独立してヒドリド、アルキル、アルコキシアシル 、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、およびベ ンジルから選択される基であり、ここにおいて、Ｒ１およびＲ９が結合する窒素 原子は、酸素と合わせてＮ−オキシドを形成してもよく；Ｒ２、Ｒ４およびＲ６ のそれぞれは独立して、ヒドリドおよびアルキルから選択され； Ｒ３は、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、フェンプロピル、ピロ リジニル、ピペリジニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピラゾー ルメチル、ピラゾールエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、チアゾールメ チル、チアゾールエチル、イミダゾールメチル、イミダゾールエチル、チエニル メチル、チエニルエチル、チアゾリルシクロプロピル、イミダゾールシクロプロ ピル、チエニルシクロプロピル、フラニルメチル、フラニルエチル、オキサゾー ルメチル、オキサゾールエチル、イソキサゾールメチル、イソキサゾールエチル 、ピリダジンメチル、ピリダジンエチル、ピラジンメチルおよびピラジンエチル から選択され； Ｒ６は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここにおいて、Ｖは、ヒドリド、アルキル、ハロアルキルから選択され、Ｒ１ ３およびＲ１４はそれぞれ独立して、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキ ニル、チアゾールおよびチアゾールメチルから選択される基である）から選択さ れ： Ｒ７は、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ８は、エチル、ｎ−プロピル、イソブ チル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、フルオロアルケ ニルおよびパーフルオロプロピルから選択され； Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、ヒドリド、アルキル、ジアルキルアミ ノおよびフェニルから選択され； ｍは、０または１であり； ｎは、０〜５から遺択される数であり；ｐは、０〜５から選択される数であり； ｑは、０〜５から選択される数である を有する化合物またはそれらの医薬的に許容される塩である請求の範囲１３に記 載の医薬組成物。 １５．式Ｉにおいて： Ａは、ＣＣおよびＳＯ２から選択され；Ｘは、酸素原子、メチレン並びにＲ１０ がヒドリドおよびメチルから選択される＞ＮＲ１０から避択され； Ｒ１およびＲ９のそれぞれは、独立してヒドリド、低級アルキル、アルコキシア シル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ハロアルキルおよび ベンジルから選択される基であり、ここにおいて、Ｒ１およびＲ９が結合する窒 素原子は、酸素と合わせてＮ−オキシドを形成してもよく；Ｒ２は、ヒドリド、 メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；Ｒ３は、ベンジル、フエネチ ル、シクロヘキシルメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニルメチル 、ピペリジニルメチル、ピラゾールメチル、ピラゾールェチル、ピリジルメチル 、ピリジルェチル、チアゾールメチル、チアゾールエチル、イミダゾールメチル 、イミダゾールエチル、チェニルメチル、チエニルエチル、チアゾリルシクロプ ロピル、イミダゾールシクロプロピル、チエニルシクロプロピル、フラニルメチ ル、フラニルエチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル、イソキサゾー ルメチル、イソキサゾールエチル、ピリダジンメチル、ピリダジンエチル、ピラ ジンメチルおよびピラジンエチルから選択され；Ｒ４およびＲ４のそれぞれは独 立して、ヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ６は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここにおいて、Ｖは、ヒドリド、アルキルおよびトリフルオロメチルから選択 され、Ｒ１２およびＲ１４はそれぞれ独立してアルキニルである）から選択され ； Ｒ７は、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ■は、エチル、ｎ−プロピル、イソブ チル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク ロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチ ルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、アリル、ビニルおよ びフルオロビニルから独立して選択され；Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立し て、ヒドリド、アルキル、ジアルキルアミノおよびフェニルから選択され； ｍは、０であり； ｎは、０〜５から選択される数であり；ｐは、０〜５から選択される数であり； ｑは、０〜５から選択される数である を有する化合物またはそれらの医薬的に許容される塩である請求の範囲１４に記 載の医薬組成物。 １６．式Ｉにおいて： Ａは、ＣＯおよびＳＯ２から選択され；Ｘは、酸素原子およびメチレンから選択 され；Ｒ１およびＲ９のそれぞれは、独立してヒドリド、メチルエチル、ｎ−プ ロピル、イソプロピル、ベンジル、ｂ，ｂ，ｂ−トリフルオロエチル、ｔ−ブチ ルオキシカルボニルおよびメトキシメチルカルボニルから選択される基であり、 ここにおいて、Ｒ１およびＲ４が結合する窒素原子は、酸素と合わせてＮ−オキ シドを形成してもよく； Ｒ２は、ヒドリド、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；Ｒ３は、 ベンジル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ピラゾールメチル、ピラゾール エチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、チアゾールメチル、チアゾールエチ ル、イミダゾールメチル、イミダゾールエチル、チエニルメチル、チエニルエチ ル、フラニルメチル、フラニルエチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチ ル、イソキサゾールメチル、イソキサゾールエチル、ピリダジンメチル、ピリダ ジンエチル、ピラジンメチルおよびピラジンエチルから選択され；Ｒ６は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここにおいて、Ｖは、ヒドリド、アルキルおよびトリフルオロメチルから選択 され、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立してルおよびエチニルから選択される 基である、ヒドリド、メチル、エチル、プロピから選択され； Ｒ７は、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ４およびＲ６のそれぞれは独立して、 ヒドリドおよびメチルから選択され； Ｒ■は、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、 シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチ ル、シクロヘキシルエチル、フルオロビニル、アリルおよびビニルから独立して 選択され； Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、ヒドリド、アルキル、ジアルキルアミ ノおよびフェニルから選択され； ｍは、０であり； ｎは、０〜５から選択される数であり；ｐは、０〜５から選択される数であり； ｑは、０〜５から選択される数である を有する化合物またはそれらの医薬的に許容される塩である請求の範囲１５に記 載の医薬組成物。 １７．式１において： Ａは、ＣＯおよびＳＯ２から選択され；Ｘは、酸素原子およびメチレンから選択 され；Ｒ１およびＲ８のそれぞれは、独立してヒドリド、メチル、エチル、ｎ− プロピル、イソプロピル、ベンジル、ｂ，ｂ，ｂ−トリフルオロエチル、ｔ−ブ チルオキシカルボニルおよびメトキシメチルカルボニルから選択される基であり 、ここにおいて、Ｒ１およびＲ９が結合する窒素原子は、酸素と合わせてＮ−オ キシドを形成してもよく； Ｒ２は、ヒドリド、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；Ｒ３は、 ベンジル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、イミダゾールメチル、ビリジル メチルおよび２−ピリジルエチルから選択され；Ｒ５は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここにおいて、Ｖは、ヒドリド、アルキルおよびトリフルオロメチルから選択 され、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、ヒドリド、メチルおよびエチニ ルから選択される基である） から選択され； Ｒ７は、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ４およびＲ６のそれぞれは独立して、 ヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ８は、エチル、ｎ−プロピル、イソブチ ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ プロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、アリル、ビニ ルおよびフルオロビニルから独立して選択され； Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、ヒドリド、アルキルおよびフェニルか ら選択され； ｍは、０であり； ｎは、０〜３から選択される数であり；ｐは、０〜３から選択される数であり； ｑは、０または１である を有する化合物またはそれらの医薬的に許容される塩である請求の範囲１６に記 載の医薬組成物。 １８．前記レニン阻害化合物が下記化合物群の化合物、並びにそれらのトートマ ー、医薬的に許容されるエステルおよび塩から選択され、前記群は；▲数式、化 学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼ を含んでなることを特徴とする医薬組成物。 １９．前記レニン阻害化合物が、Ｎ１−〔ＩＲ■−〔〔〔ＩＳ，ＩＲ■−（シク ロヘキシルメチル）−２Ｓ■，３Ｒ■−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕ア ミノ〕カルボニル〕−３−ブチニル〕−Ｎ４−〔２−（ジメチルアミノ）エチル 〕−Ｎ４−メチル−２Ｓ■−（フェニルメチル）ブタンジアミドまたはその医薬 的に許容される塩である請求の範囲１７に記載の医薬組成物。 ２０．前記レニン阻害化合物が、〔ＩＲ■−〔〔〔ＩＲ■−〔〔〔ＩＳ，ＩＲ■ −（シクロヘキシルメチル）−２Ｓ■，３Ｒ■−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ シル〕アミノ〕カルボニル〕−３−プチニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−フェ ニルエチル）〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕メチルカルバメートまたはその 医薬的に許容される塩である請求の範囲１７に記載の医薬組成物。 ２１．前記レニン阻害化合物が、〔ＩＲ■−〔〔〔１−〔〔〔ＩＳ，ＩＲ■−（ シクロヘキシルメチル）−２Ｓ■，３Ｒ■−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル 〕アミノ〕カルボニル〕−３−ブチニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−フェニル エチル〕〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕メチルカルバメートまたはその医薬 的に許容される塩である請求の範囲１７に記載の医薬組成物。 ２２．前記レニン阻害化合物が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲１７に記載の医薬的 組成物。 ２３．循環器疾患または循環器関連疾患の治療方法であって、そのような疾患感 受性であるかまたは悩まされる治療対象に治療的に有効量の一般式Ｉ：▲数式、 化学式、表等があります▼ 式中、 Ａは、メチレン、ＣＯ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；Ｘは、酸素原子、メチ レン並びにＲ１０がヒドリド、アルキルおよびベンジルから選択される＞ＮＲ１ ０から避択され； Ｒ１およびＲ３のそれぞれは、独立してヒドリド、アルキル、シクロアルキル、 アルコキシアシル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカル ボニル、低級アルカノイル、ハロアルキルアシル、フェニル、ベンジル、ナフチ ルおよびナフチルメチルから選択される基であり、ここにおいて、置換可能な部 位を有するいずれの基も、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハ ロ、ハロアルキル、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基により置 換されていてもよく、またＲ１およびＲ３が結合する窒素原子は、酸素と合わせ てＮ−オキシドを形成してもよく； Ｒ２は、ヒドリド、アルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアシルアミ ノアルキル、ベンジルおよびシクロアルキルから選択され；Ｒ３は、アルキル、 シクロアルキルアルキル、アシルアミノアルキル、フェニルアルキル、ナフチル メチル、アリール、ヘテロ環アルキルおよびヘテロ環シクロアルキルから選択さ れ、ここにおいて、フェニルアルキル、ナフチルメチル、アリール、ヘテロ環ア ルキルおよびヘテロ環シクロアルキルの環状部分は、ハロ、ヒドロキシ、アルコ キシおよびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく ； Ｒ４およびＲ６のそれぞれは、独立して、ヒドリド、アルキル、ベンジルおよび シクロアルキルから選択され； Ｒ５は、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここにおいて、Ｖは、ヒドリド、アルキル 、シクロアルキル、ハロアルキル、ベンジルおよびフェニルから選択され、Ｒ１ ２およびＲ１４はそれぞれ独立して、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキ ニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキルおよびヘテロ環 シクロアルキルから選択される基である） から選択され； Ｒ７は、置換または末置換のアルキル、シクロアルキル、フェニル、シクロアル キルアルキルおよびフェニルアルキルから選択され、ここにおいて、これらの基 は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルケニル、ア ルキニルおよびシアノから選択される１個以上によって置換されていてもよく； Ｒ■は、ヒドリド、アルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロ アルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキ ルシクロアルケニルおよびアルコキシカルボニルから選択され；Ｒ１１およびＲ １２はそれぞれ独立して、ヒドリド、アルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミ ノおよびフェニルから選択され；ｍは、０または１であり： ｎは、０〜５から選択される数であり：ｐは、０〜５から選択される数であり： ｑは、０〜５から選択される数である を有する化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を投与することを含んでな る治療方法。 ２４．式１において： Ａは、メチレン、ＣＯ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；Ｘは、酸素原子、メチ レン並びにＲ１０がヒドリド、アルキルおよびベンジルから選択される＞ＮＲ１ ０から選択され； Ｒ１およびＲ９のそれぞれは、独立してヒドリド、低級アルキル、ハロアルキル 、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、ペンジルオキシカルボニル、低級ア ルカノイル、アルコキシアシル、フェニルおよびベンジルから選択される基であ り、ここにおいて、Ｒ１およびＲ９が結合する窒素原子は、酵素と合わせてＮ− オキシドを形成してもよく； Ｒ２、Ｒ４およびＲ４のそれぞれは独立して、ヒドリドおよびアルキルから選択 され； Ｒ３は、フェニルアルキル、ナフチルメチル、シクロヘキシルアルキル、シクロ ペンチルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールシクロアルキ ルから選択され； Ｒ５は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここにおいて、Ｖは、ヒドリド、アルキル、ハロアルキル、ベンジルおよびフ ェニルから選択され、Ｒ１２およびＲ１４はそれぞれ独立して、ヒドリド、アル キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ ールアルキルおよびヘテロアリールシクロアルキルから選択される基である）か ら選択され； Ｒ７は、置換または未置換のシクロヘキシルメチルおよびベンジルから選択され 、ここにおいて、これらの基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロおよ びハロアルキルから選択される１個以上によって置換されていてもよく；Ｒ８は 、ヒドリド、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロ アルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、フルオ ロアルケニルおよびフルオロアルキルからセ選択され；Ｒ１１およびＲ１２はそ れぞれ独立して、ヒドリド、アルキル、ジアルキルアミノおよびフェニルから選 択され； ｍは、０または１であり； ｎは、０〜５から選択される数であり；ｐは、０〜５から選択される数であり； ｑは、０〜５から選択される数である を有する化合物またはそれらの医薬的に許容される塩である請求の範囲２３に記 載の治療方法。 ２５．式Ｉにおいて； Ａは、メチレン、ＣＯ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；Ｘは、酸素原子、メチ レン並びにＲ１０がヒドリド、アルキルおよびベンジルから選択される＞ＮＲ１ ０から選択され； Ｒ１およびＲ９のそれぞれは、独立してヒドリド、アルキル、アルコキシアシル 、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、およびベ ンジルから選択される基であり、ここにおいて、Ｒ１およびＲ９が結合する窒素 原子は、酸素と合わせてＮ−オキシドを形成してもよく；Ｒ２、Ｒ４およびＲ４ のそれぞれは独立して、ヒドリドおよびアルキルから選択され； Ｒ３は、ベンジル、フエネチル、シクロヘキシルメチル、フェンプロピル、ピロ リジニル、ピペリジニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピラゾー ルメチル、ピラゾールエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、チアゾールメ チル、チアゾールエチル、イミダノールメチル、イミダゾールェチル、チエール メチル、チエニルエチル、チアゾリルシクロプロピル、イミダゾールツクロプロ ピル、チエニルシクロプロヒル、フラニルメチル、フラニルエチル、オキサゾー ルメチル、オキサゾールエチル、イソキサゾールメチル、イソキサゾールエチル 、ピリダジンメチル、ピリダジンエチル、ピラジンメチルおよびピラジンエチル から選択され； Ｒ６は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここにおいて、Ｖは、ヒドリド、アルキル、ハロアルキルから選択され、Ｒ１ ３およびＲ１４はそれぞれ独立して、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキ ニル、チアゾールおよびチアゾールメチルから選択される基である）から選択さ れ； Ｒ７は、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ８は、エチル、ｎ−プロピル、イソブ チル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、フルオロアルケ ニルおよびパーフルオロプロピルから選択され； Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、ヒドリド、アルキル、ジアルキルアミ ノおよびフェニルから選択され； ｍは、０または１であり； ｎは、０〜５から選択される数であり；ｐは、０〜５から選択される数であり； ｑは、０〜５から選択される数である を有する化合物またはそれらの医薬的に許容される塩である請求の範囲２４に記 載の治療方法。 ２６．式Ｉにおいて： Ａは、ＣＯおよびＳＯ２から選択され；Ｘは、酸素原子、メチレン並びにＲ１０ がヒドリドおよびメチルから選択される＞ＮＲ１０から選択され； Ｒ１およびＲ■のそれぞれは、独立してヒドリド、低級アルキル、アルコキシア シル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ハロアルキルおよび ベンジルから選択される基であり、ここにおいて、Ｒ１およびＲ９が結合する窒 素原子は、酸素と合わせてＮ−オキシドを形成してもよく；Ｒ２は、ヒドリド、 メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；Ｒ３は、ベンジル、フェネチ ル、シクロヘキシルメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニルメチル 、ピペリジニルメチル、ピラゾールメチル、ピラゾールエチル、ピリジルメチル 、ピリジルエチル、チアゾールメチル、チアゾールエチル、イミダゾールメチル 、イミダゾールエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、チアゾリルシクロプ ロピル、イミダゾールシクロプロピル、チエニルシクロプロピル、フラニルメチ ル、フラニルエチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル、イソキサゾー ルメチル、イソキサゾールエチル、ピリダジンメチル、ピリダジンエチル、ピラ ジンメチルおよびピラジンエチルから選択され；Ｒ４およびＲ６のそれぞれは独 立して、ヒドリドおよびメチルから選択され：Ｒ６は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここにおいて、Ｖは、ヒドリド、アルキルおよびトリフルオロメチルから選択 され、Ｒ１２およびＲ１４はそれぞれアルキニルである）から選択され； Ｒ７は、シクロヘキシルメチルであり：Ｒ８は、エチル、ｎ−プロピル、イソブ チル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク ロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチ ルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、アリル、ビニルおよ びフルオロビニルから独立して選択され；Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立し て、ヒドリド、アルキル、ジアルキルアミノおよびフェニルから選択され； ｍは、０であり； ｎは、０〜５から選択される数であり；ｐは、０〜５から選択される数であり； ｑは、０〜５から選択される数である を有する化合物またはそれらの医薬的に許容される塩である請求の範囲２５に記 載の治療方法。 ２７．式Ｉにおいて： Ａは、ＣＯおよびＳＯ２から選択され；Ｘは、酸素原子およびメチレンから選択 され；Ｒ１およびＲ９のそれぞれは、独立してヒドリド、メチルエチル、ｎ−プ ロピル、イソプロピル、ベンジル、ｂ，ｂ，ｂ−トリフルオロエチル、ｔ−ブチ ルオキシカルボニルおよびメトキシメチルカルボニルから選択される基であり、 ここにおいて、Ｒ１およびＲ９が結合する窒素原子は、酸素と合わせてＮ−オキ シドを形成してもよく； Ｒ２は、ヒドリド、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；Ｒ３は、 ベンジル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ピラゾールメチル、ピラゾール エチル、ピリジルメチル、ビリジルエチル、チアゾールメチル、チアゾールエチ ル、イミダゾールメチル、イミダゾールエチル、チエニルメチル、チエニルエチ ル、フラニルメチル、フラニルエチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチ ル、イソキサゾールメチル、イソキサゾールエチル、ピリダジンメチル、ピリダ ジンエチル、ピラジンメチルおよびピラジンエチルから選択され；Ｒ６は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここにおいて、Ｖは、ヒドリド、アルキルおよびトリフルオロメチルから選択 され、Ｒ１１およびＲ１４はそれぞれ独立して、ヒドリド、メチル、エチル、プ ロピルおよびエチニルから選択される基である）から選択され； Ｒ７は、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ４およびＲ４のそれぞれは独立して、 ヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ■は、エチル、ｎ−プロピル、イソブチ ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ プロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、フルオロビニ ル、アリルおよびビニルから独立して選択され； Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、ヒドリド、アルキル、ジアルキルァミ ノおよびフェニルから選択され； ｍは、０であり； ｎは、０〜５から選択される数であり；ｐは、０〜５から選択される数であり； ｑは、０〜５から選択される数である を有する化合物またはそれらの医薬的に許容される塩である請求の範囲２６に記 載の治療方法。 ２８．式１において： Ａは、ＣＯおよびＳＯ２から選択され；Ｘは、酸素原子およびメチレンから選択 され；Ｒ１およびＲ９のそれぞれは、独立してヒドリド、メチル、エチル、ｎ− プロピル、イソプロピル、ベンジル、ｂ，ｂ，ｂ−トリフルオロエチル、ｔ−ブ チルオキシカルボニルおよびメトキシメチルカルボニルから選択される基であり 、ここにおいて、Ｒ１およびＲ８が結合する窒素原子は、酵素と合わせてＮ−オ キシドを形成してもよく； Ｒ２は、ヒドリド、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；Ｒ３は、 ベンジル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、イミダゾールメチル、ピリジル メチルおよび２−ピリジルエチルから選択され；Ｒ６は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここにおいて、Ｖは、ヒドリド、アルキルおよびトリフルオロメチルから選択 され、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、ヒドリド、メチルおよびエチニ ルから選択される基である） から選択され； Ｒ７は、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ４およびＲ４のそれぞれは独立して、 ヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ■は、エチル、ｎ−プロピル、イソブチ ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ プロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、アリル、ビニ ルおよびフルオロビニルから独立して選択され； Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、ヒドリド、アルキルおよびフェニルか ら選択され； ｍは、０であり； ｎは、０〜３から選択される数であり；ｐは、０〜３から選択される数であり； ｑは、０または１である を有する化合物またはそれらの医薬的に許容される塩である請求の範囲２７に記 載の治療方法。 ２９．前記レニン阻害化合物が下記化合物群の化合物、並びにそれらのトートマ ー、医薬的に許容されるエステルおよび塩から選択され、前記群は；▲数式、化 学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ を含んでなることを特徴とする請求の範囲２８に記載の治療方法。 ３０．前記化合物が、Ｎ１−〔１Ｒ■−〔〔〔ＩＳ，ＩＲ■−（シクロヘキシル メチル）−２Ｓ■，３Ｒ■−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕アミノ〕カル ボニル〕−３−プチニル〕−Ｎ４−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ４− メチル−２Ｓ■−（フェニルメチル）ブタンジアミドまたその医薬的に許容され る塩である請求の範囲２８に記載の治療方法。 ３１．前記化合物が、〔ＩＲ■−〔〔〔ＩＲ■−〔〔〔ＩＳ，ＩＲ■−（シクロ ヘキシルメチル）−２Ｓ■，３Ｒ■−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕アミ ノ〕カルボニル〕−３−ブチニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−フェニルエチル ）〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕メチルカルバメ−トまたその医薬的に許容 される塩である請求の範囲２８に記載の治療方法。 ３２．前記化合物が、〔ＩＲ■−〔〔〔１−〔〔〔ＩＳ，ＩＲ■−（シクロヘキ シルメチル）−２Ｓ■，３Ｒ■−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕アミノ〕 カルボニル〕−３−ブチニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−フェニルエチル〕〔 ２−（ジメチルアミノ）エチル〕メチルカルバメートまたその医薬的に許容され る塩である請求の範囲２８に記載の治療方法。 ３３．前記化合物が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ またその医薬的に許容される塩である請求の範囲２８に記載の治療方法。 ３４．前記循環器疾患が、心臓血管疾患である請求の範囲２３に記載の治療方法 。 ３５．前記心臓血管疾患が、高血圧症である請求の範囲３４に記載の治療方法。 ３６．前記循環器関連疾患が、緑内障である請求の範囲２３に記載の治療方法。