RU2108325C1 - Гетероциклические амины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents
Гетероциклические амины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2108325C1 RU2108325C1 RU93058261/04A RU93058261A RU2108325C1 RU 2108325 C1 RU2108325 C1 RU 2108325C1 RU 93058261/04 A RU93058261/04 A RU 93058261/04A RU 93058261 A RU93058261 A RU 93058261A RU 2108325 C1 RU2108325 C1 RU 2108325C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrrolidin
- bis
- piperazine
- carbonyl
- group
- Prior art date
Links
- 0 *C1CCNCC1 Chemical compound *C1CCNCC1 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Использование: в медицине в качестве лекарственного средства для лечения астмы и воспаления респираторного тракта. Сущность изобретения: продукт - гетероциклические амины общей формулы (I):
где X - CH2 - группа или - S - группа, B - группа - CO-, -CH2OCO-, -CH2OCS-, -CH2NHCO- и -CH2NHCS-; D представляет собой бензгидрильную или фенильную группы, необязательно замещенные атомами галогена, а также гетероциклическую группу и др., У представляет собой простую углерод-углеродную связь или группу формулы -CH2 - CH2- и др.; А выбран из группы, включающей карбоксильную группу, амид, сульфонамид или гидроксиамид и др. Реагент I: соединение формулы II. Реагент II - соединение формулы III. Предложено соединение формулы I'a, где A' - атом галогена. Предложена также фармацевтическая композиция, обладающая антиастматической активностью и противовоспалительным действием на дыхательный тракт. 5 с. и 4 з.п.
где X - CH2 - группа или - S - группа, B - группа - CO-, -CH2OCO-, -CH2OCS-, -CH2NHCO- и -CH2NHCS-; D представляет собой бензгидрильную или фенильную группы, необязательно замещенные атомами галогена, а также гетероциклическую группу и др., У представляет собой простую углерод-углеродную связь или группу формулы -CH2 - CH2- и др.; А выбран из группы, включающей карбоксильную группу, амид, сульфонамид или гидроксиамид и др. Реагент I: соединение формулы II. Реагент II - соединение формулы III. Предложено соединение формулы I'a, где A' - атом галогена. Предложена также фармацевтическая композиция, обладающая антиастматической активностью и противовоспалительным действием на дыхательный тракт. 5 с. и 4 з.п.
Description
Изобретение относится к гетероциклическим аминам, способу их получения и фармацевтическим композициям, содержащим их.
Изобретение относится к гетероциклическим аминам формулы I:
,
в которой
X означает -CH2-группу или -S-группу;
B обозначает группу, выбранную из ряда, содержащего -CO-, CH2OCO-, -CH2OCS-, -CH2NHCO- и CH2NHCS-группу;
D представляет собой бензгидрильную или фенильную группы, необязательно замещенные атомами галогена, а также гетероциклическую группу, выбранную из ряда, содержащего 1,3,5-триазин-2-ил, пиридин-2-ил и пиримидин-4-ил, и необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей аминогруппу, моно- или ди-(C1C6) алкиламиногруппу, моно- (C3-C7)-алкениламиногруппу, моно-(C3-C7)-алкинил-аминогруппу и пирролидин-1-ил группу;
У представляет собой простую углерод-углеродную связь или группу формулы: -CH2CH2 - или -CRaRb-, где Ra и Rb - атом водорода, (C1-C3)алкил или взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют (C3-C6) циклоалкил;
A выбран из группы, включающей (а) карбоксильную группу, необязательно этерифицированную (C1-C4) алкилспиртами, амидами формулы: -CONRcRd, сульфонамидами формулы: -CONHSO2Rf или гидроксиамидами формулы: -CОNHRgOH, где Rc и Rd, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, (C1-C6) алкил, бензил, пиридин-2-ил, или взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидино-, морфолино-, 4-тиоморфолино-, 4,5-дитиазепино, 4-(C1-C4)алкилпиперазино; Rf представляет собой толил; Rg представляет собой (C1-C4) алкил;
(b) (C1 -C3) алкил;
(c) группу -NRcRd, где Rc и Rd определены выше,
(d) цианогруппу, если "y" не означает простую углеродуглеродную связь
в виде S-энантиомера, в виде диастереомеров, в виде различных рацемических смесей, а также к их солям с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями.
,
в которой
X означает -CH2-группу или -S-группу;
B обозначает группу, выбранную из ряда, содержащего -CO-, CH2OCO-, -CH2OCS-, -CH2NHCO- и CH2NHCS-группу;
D представляет собой бензгидрильную или фенильную группы, необязательно замещенные атомами галогена, а также гетероциклическую группу, выбранную из ряда, содержащего 1,3,5-триазин-2-ил, пиридин-2-ил и пиримидин-4-ил, и необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей аминогруппу, моно- или ди-(C1C6) алкиламиногруппу, моно- (C3-C7)-алкениламиногруппу, моно-(C3-C7)-алкинил-аминогруппу и пирролидин-1-ил группу;
У представляет собой простую углерод-углеродную связь или группу формулы: -CH2CH2 - или -CRaRb-, где Ra и Rb - атом водорода, (C1-C3)алкил или взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют (C3-C6) циклоалкил;
A выбран из группы, включающей (а) карбоксильную группу, необязательно этерифицированную (C1-C4) алкилспиртами, амидами формулы: -CONRcRd, сульфонамидами формулы: -CONHSO2Rf или гидроксиамидами формулы: -CОNHRgOH, где Rc и Rd, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, (C1-C6) алкил, бензил, пиридин-2-ил, или взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидино-, морфолино-, 4-тиоморфолино-, 4,5-дитиазепино, 4-(C1-C4)алкилпиперазино; Rf представляет собой толил; Rg представляет собой (C1-C4) алкил;
(b) (C1 -C3) алкил;
(c) группу -NRcRd, где Rc и Rd определены выше,
(d) цианогруппу, если "y" не означает простую углеродуглеродную связь
в виде S-энантиомера, в виде диастереомеров, в виде различных рацемических смесей, а также к их солям с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями.
Изобретение относится также к соединениям формулы (1a), где "y" представляет группу, отличную от C-C связи, A1 представляет атом галогена (Cl, Br или I) в качестве промежуточных продуктов.
Примеры C1-C3, C1-C4 0 или C1-C6-алкильных групп представляют метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, третбутил, н-пентил, н-гексил.
Примеры моно-C1-C5-алкиламиногрупп представляют метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, трет-бутиламино.
Примеры моно C3-C6 - моноалкенил или моноалкиниламино групп представляют аллиламино, пропаргиламино.
Примеры ди-C1-C6-алкиламиногрупп представляют диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино, метилпропиламино, метилизопропиламино, диихопропиламино, метил-н-бутиламино.
Примеры необязательно замещенных бензгидрильных групп представляют: бис/пара-фторфенил/-метил; бис/п-хлорфенил/-метил. Примеры необязательно замещенных фенильных групп представляют: п-фторфенил, п-хлорфенил.
Если Y представляет -/CRaRb/-группу, Ra- предпочтительно ту же самую группу как Rb и они представляют метил или взятые вместе с атомом углерода, которым они связываются, представляют циклопропил, циклопентил или циклогексил.
Если A представляет эфирную группу, то A представляет, предпочтительно, метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил.
Если A представляет группу -CO-NRcRd, то Rc представляет, предпочтительно, водород и Rd представляет, предпочтительно, пиридин-2-ил или Rc и Rd, взятые вместе с атомом азота, представляют 4-тиоморфилино- или 4,5-дитиаазепиногруппу.
Особенно предпочтительно соединения (1) представляют те соединения, в которых B представляет -CO-, -CH2-O-CO-, -CH2NH CO- или - CH2 -NHCS - группу; D представляет гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из [2,6-бис/пирролидин-1-ил/-4-пиримидинил] , [4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил] и [3,6-бис/диэтиламино/-пиридин-2-ил]; Y представляет -CRaRb-, где Ra - те же самые значения, что и Rb и представляет водород или метил или взятые вместе они представляют циклопентил, или циклогексил; A представляет этоксикарбонил, толилсульфонамидокарбонил, пиридин-2-ил-аминокарбонил, N-метил-гидроксиламинокарбонил, N-(4,5-дитиаазепино)карбонил, N-(4,5-дитиаазепино).
Наиболее предпочтительные группы представляют те, в которых X представляет углерод, другие значения будут те, как они определены выше.
Когда в соединении формулы (I) присутствует кислотная или основная группа, она может быть превращена в соль соответственно с фармацевтически приемлемым основанием или кислотой. Полученные нетоксичные соли, так же, как единственные энантиомеры, диастереомеры, диастереомерные смеси и рацематы соединения (I), входят в пределы объема изобретения. Основная группа может быть превращена в соль с фармацевтически приемлемыми как неорганическими, так и органическими кислотами, такими, как хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная или серная кислоты, уксусная, щавелевая, винная, лимонная, бензойная, гликолевая, глюконовая, глюкуроновая, сукциновая, малеиновая, фумаровая кислоты и им подобные.
Карбоксигруппа может быть превращена в солевую группу с основаниями различной природы, поскольку они представляются фармацевтически приемлемыми. Примеры указанных солей включают соли: аммониевые, натриевые, калиевые, кальциевые, магниевые, алюминиевые, соли железа, цинка, меди, аргининовые, лизиновые, гистидиновые, метиламиновые, этиламиновые, диметиламиновые, дибензиламиновые, формолиновые, фенилглициновые и D-глюкозаминовые.
Пролинамиды с пиперазинхиназолином описаны в качестве ACE-ингибиторов (Sankyo Co., JP 82.91.987; C.A., 97: 198218W, 1982).
N-карбамоилпроинамиды с N-метилпиперазином известны в качестве филярицидов (Indian J. Chem., Sect. B, 1987, 26 B/8/, 748-751).
Соединения изобретения являются эффективными в предупреждении и/или ослаблении повышенной реактивности дыхательного тракта и в устранении воспалительного состояния, которое сопровождается острым и подострыми воспалениями бронхиальной слизистой оболочки.
Бронхиальная повышенная реактивность, которая представляет клинический симптом астматической патологии, рассматривается как прямое следствие аномальной и скрытой сократительной способности и чувствительности бронхиальной слизистой оболочки, которая может вызывать острый кризис астмы у определенных субъектов, после физических упражнений и/или воздействия внешних стимулов, таких, как ингаляция тумана, загрязняющих веществ, аллергенов и физиологически-активных веществ.
Большинство типичных симптомов бронхиальной повышенной реактивности могут быть стимулированы экспериментальной моделью, заключающейся в усиленном вдыхании табачного дыма (например, в течение 10 мин) самцами морских свинок массой 400-450 г, путем искусственного дыхания при обезболивании этилуретаном и панкурониумбромидом (L.Gallico et al., American Review of Respiratory Disease, 141/4/Suppl. A840 (1990))/
Активность соединений изобретения в рассмотренной фармакологической модели доказана нормализацией параметров, происходящих в результате изменения после усиленного вдыхания табачного дыма, таких, как устойчивое увеличение давления в легочной артерии (измеренное согласно методу Konzett and Rossler, Naun. Schmied. Arch. Exper. Pathol.Pharmacol: 191, 71(1970); повышенное количество клеток (лейкоциты, эозинофилы, эпителиальные клетки) в бронхиально-альвеолярном лаваже (BAL); отечная жидкость в бронхиальной ткани (трахеи) Evans Blue, предварительно введенная внутривенным путем.
Активность соединений изобретения в рассмотренной фармакологической модели доказана нормализацией параметров, происходящих в результате изменения после усиленного вдыхания табачного дыма, таких, как устойчивое увеличение давления в легочной артерии (измеренное согласно методу Konzett and Rossler, Naun. Schmied. Arch. Exper. Pathol.Pharmacol: 191, 71(1970); повышенное количество клеток (лейкоциты, эозинофилы, эпителиальные клетки) в бронхиально-альвеолярном лаваже (BAL); отечная жидкость в бронхиальной ткани (трахеи) Evans Blue, предварительно введенная внутривенным путем.
Соединения изобретения, введенные через 2 ч. до контакта с табачным дымом, в дозах, изменяющихся от 2 до 50 мг/кг, показывают защитное действие, которое продолжается по крайней мере 4-6 ч., и результатом является снижение повышенного кровяного давления, вызванного вдыханием дыма с одновременной нормализацией количества клеток в BAL и ингибирование окрашивания отечной жидкости.
Указанный фармакологический эффект связан с дозой и проявляется после орального или внутримышечного введения.
Соединения изобретения являются также эффективными в ингибировании кашля, вызванного контактом с аэрозолем лимонной кислоты, в дозах, которые изменяются от 30 до 60 мг/кг (Charlier R., et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 134, 306-27, 1961).
Показано, что соединения согласно данному изобретению могут использоваться для терапии человека для лечения астмы и абструктивных условий респираторного тракта и лечении воспалительных процессов. Для указанного терапевтического применения соединения (будут вводиться в форме фармацевтических композиций, которые могут быть получены с обычными наполнителями и обычной техникой, такой, как описана в Remington's Pharmaceuticol Sciences Handbook, Mack Pub. Co. , N.Y.USA, 17 издание 1985, применяемые для внутримышечного, внутривенного, орального, аэрозольного и ректального введения.
Ежедневная доза будет зависеть от ряда факторов, таких как острота болезни и условий пациента; обычно такая доза будет находиться в области 1 - 50 мг соединения формулы (I) для пациента массой 70 кг, один или более раз в день.
Соединения формулы (I) получают взаимодействием соединения формулы II.
,
где
Y - значения, упомянутые выше, A' - те же значения, что и A, за исключением свободной карбоксильной группы или, если Y - группа, отличная от C-C связи, A может быть также галогеном (C1, Br или I) и E представляет галоген (Cl, Br), или гидроксильную группу, с получением соединения формулы 1a.
где
Y - значения, упомянутые выше, A' - те же значения, что и A, за исключением свободной карбоксильной группы или, если Y - группа, отличная от C-C связи, A может быть также галогеном (C1, Br или I) и E представляет галоген (Cl, Br), или гидроксильную группу, с получением соединения формулы 1a.
,
которое, если A' означает атом галогена, подвергают взаимодействию с амином HNRcRd, где Rc и Rd определены выше, с получением соединения общей формулы (I), где A означает группу: -NRcRd, или, если A' означает эфирную группу, в случае необходимости превращают в соединение общей формулы (I), где A означает свободную карбоксильную группу, гидролизом минеральным основанием, таким, как гидроксид щелочного металла, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями.
которое, если A' означает атом галогена, подвергают взаимодействию с амином HNRcRd, где Rc и Rd определены выше, с получением соединения общей формулы (I), где A означает группу: -NRcRd, или, если A' означает эфирную группу, в случае необходимости превращают в соединение общей формулы (I), где A означает свободную карбоксильную группу, гидролизом минеральным основанием, таким, как гидроксид щелочного металла, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями.
Реакцию соединения (II) с соединением (III) обычно проводят в инертном растворителе и в присутствии соответствующего основания. В случае, когда E-CO- представляет карбоксигруппу (E= OH), реакцию проводят в инертном растворителе и в присутствии конденсирующих агентов, таких, как карбодиимиды, изонитрилы и им подобных.
Соединения формулы (II) получают, исходя из кислоты формулы IIa.
,
где
R представляет подходящую защищающую группу, которая может быть удалена без влияния на последующие реакции, а также на функциональные группы в молекуле. Подходящую защищающую группу представляют: трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонил, 9-фтороксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, аллилоксикарбонил, бензилоксикарбонил. Соединения формулы (IIa) могут подвергаться превращению в соль и/или разделению на оптически-активные изомеры в виде солей или диастереомерные соединения согласно обычным способам.
где
R представляет подходящую защищающую группу, которая может быть удалена без влияния на последующие реакции, а также на функциональные группы в молекуле. Подходящую защищающую группу представляют: трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонил, 9-фтороксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, аллилоксикарбонил, бензилоксикарбонил. Соединения формулы (IIa) могут подвергаться превращению в соль и/или разделению на оптически-активные изомеры в виде солей или диастереомерные соединения согласно обычным способам.
Превращение соединений формулы (IIa) в такие соединения формулы IIb.
,
где
R имеет вышеупомянутые значения, может иметь место с помощью обычных реакций, таких, как: a) превращение карбоксигруппы в сукцинимидоэфир, кислый хлорид, смешанный ангидрид или их других известные реакционноспособные производные и последующей конденсацией с амином формулы IIc.
где
R имеет вышеупомянутые значения, может иметь место с помощью обычных реакций, таких, как: a) превращение карбоксигруппы в сукцинимидоэфир, кислый хлорид, смешанный ангидрид или их других известные реакционноспособные производные и последующей конденсацией с амином формулы IIc.
,
b) восстановление карбоксигруппы или соответствующего смешанного ангидрида или карбоксиэфирной группы, полученной из них с первичным спиртом (CH2OH), который после превращения в соответствующий галоид или сульфонат может превращаться в алкиламин взаимодействием с амином формулы (IIc); соответствующие восстанавливающие агенты включают диборан или боргидридщелочного или щелочноземельного металла;
c) спирты, полученные в соответствии с b) могут превращаться в соответствующие азиды по реакции Mitsunobu c гидразойной кислотой или после превращения в соответствующий галоид или сульфонат, взаимодействием с азидом щелочного металла. Вышеуказанные алкилазиды могут затем превращаться в амин восстановлением, например, с триалкил- или триарил-фосфинами, триалкилфосфитами, гидридами металла, щелочноземельными металлами и им подобными соединениями;
d) галиды или сульфонаты, полученные в соответствии с b) могут превращаться в соответствующие амины с помощью обычных реакций, таких, как синтез Габриэля или реакцией с предшественниками аминогруппы, такими, как гексаметилентетрамин или трифторацетамид, которые могут давать желаемый амин гидролизом при соответствующих условиях;
e) спирты, полученные в соответствии с b) и амины, полученные в соответствии с с), могут соответственно превращаться в карбаматы, тиокарбаматы, мочевины или тиомочевины реакцией с карбонилдиимидазолом или тиокарбонилдиимидазолом и далее с амином формулы (IIc).
b) восстановление карбоксигруппы или соответствующего смешанного ангидрида или карбоксиэфирной группы, полученной из них с первичным спиртом (CH2OH), который после превращения в соответствующий галоид или сульфонат может превращаться в алкиламин взаимодействием с амином формулы (IIc); соответствующие восстанавливающие агенты включают диборан или боргидридщелочного или щелочноземельного металла;
c) спирты, полученные в соответствии с b) могут превращаться в соответствующие азиды по реакции Mitsunobu c гидразойной кислотой или после превращения в соответствующий галоид или сульфонат, взаимодействием с азидом щелочного металла. Вышеуказанные алкилазиды могут затем превращаться в амин восстановлением, например, с триалкил- или триарил-фосфинами, триалкилфосфитами, гидридами металла, щелочноземельными металлами и им подобными соединениями;
d) галиды или сульфонаты, полученные в соответствии с b) могут превращаться в соответствующие амины с помощью обычных реакций, таких, как синтез Габриэля или реакцией с предшественниками аминогруппы, такими, как гексаметилентетрамин или трифторацетамид, которые могут давать желаемый амин гидролизом при соответствующих условиях;
e) спирты, полученные в соответствии с b) и амины, полученные в соответствии с с), могут соответственно превращаться в карбаматы, тиокарбаматы, мочевины или тиомочевины реакцией с карбонилдиимидазолом или тиокарбонилдиимидазолом и далее с амином формулы (IIc).
Превращение соединений формулы (IIb) в соединения формулы (II) может выполняться в соответствии с обычными способами для специфического и селективного удаления использованной защищающей группы, в частности, в случае ВОС-производных, используя трифторуксусную кислоту или триметилсилилиодид.
Соединения формулы (III) могут быть получены исходя из соединений формулы IIIa.
,
где
R' представляет (C1-C2) алкил, Y и A' представляют значения, определенные выше, в соответствии с обычными способами, которые сообщаются в литературе. Соединения формулы (IIIa), в свою очередь, получают следующими обычными способами, которые раскрываются в литературе.
где
R' представляет (C1-C2) алкил, Y и A' представляют значения, определенные выше, в соответствии с обычными способами, которые сообщаются в литературе. Соединения формулы (IIIa), в свою очередь, получают следующими обычными способами, которые раскрываются в литературе.
Соединения формулы (I) изобретения могут быть также получены взаимодействием предшественника формулы IId
,
где
R'' представляет -CO-Y-A', Y и A', будучи определены выше, с амином формулы IIc
.
,
где
R'' представляет -CO-Y-A', Y и A', будучи определены выше, с амином формулы IIc
.
Указанные синтезы могут быть выполнены с помощью обычных реакций, таких, как те, о которых сообщалось в a), b), c), d) и e) для превращения соединений формулы (IIa) в соединения формулы (IIb). В частности, разделение оптических изомеров может быть осуществлено проведением реакции образования соли из рацемических смесей соединений формулы (IId) с оптически активными аминами, такими, как (-) или (+) -хинины, отделением полученной диастереомерной соли кристаллизацией, перекристаллизацией до постоянного значения [α]D и, наконец, получение свободной кислоты и регенерация расщепляющего агента.
Амины формулы (IIc) получают согласно способам, описанным в PCT WO 87/01706.
В следующих примерах концентрации выражаются в мас.%/объем, если не оговорено особо. Описанные соединения должны рассматриваться как рацемические смеси, если не указано особо значением (+) или (-).
Пример 1. Раствор 26,5 г (1-этоксималонил)-1,3-тиазолидин-2-карбоновой кислоты (0,107 моля) и 34,8 г (-)-хинина (0,107 моля) в ацетонитриле (2,5 л) фильтруют и перемешивают в течение 36 ч при комнатной температуре; получают белый осадок (24,1 г), с точкой плавления 156-157oC, который перекристаллизовывают из ацетонитрила (560 г) с получением 21 г (-)-хинин (+)-тиазолидинкарбоксилата, т. пл. 170-172oC, [α]D = -43o, [α]546 = -53,5o с c= 2,3 в хлороформе.
Маточные жидкости из первого раствора для кристаллизации концентрируют досуха и отгоняют воду в виде азеотропа с метанолом и ацетоном (150 мл). Твердый остаток суспендируют в ацетоне (400 мл), кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, затем охлаждают до комнатной температуры. После 2 ч перемешивания суспендированное твердое вещество фильтруют (21 г, т.пл. 156-158oC, [α]D = -124o, [α]546 = -151o с c= 2,3 в хлороформе). Кристаллическое твердое вещество вновь суспендируют в ацетоне (200 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, с получением 12,1 г (-)-хинина, т. пл. 164-166oC, [α]D = -143o, [α]546 = -174o c c=1,9 в хлороформе.
Заменой оптически активного основания 2N серной кислотой и экстракцией этилацетатом (3 х 100 мл) оптически активные кислоты регенерируют в маслообразной форме: (+) - (1-этоксималонил)-1,3-тиазолидин-2-карбоновая кислота, [α]D = +33o, [α]546 = +37o с c=2,7 в хлороформе; /-/-/1-этоксималонил/-1,3-тазолидин-2-карбоновая кислота [α]D = -32o, [α]546 = -35o с c=2,2 в хлороформе.
Пример 2. Раствор, содержащий 2,5 г ВОС-L-пролина в безводном ТГФ (10 мл), при температуре 0oC в атмосфере инертного газа и при перемешивании добавляют к раствору 2,9 г N-гидроксисукцинимида, растворенного в 10 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Раствор 2,1 мл морфолинэтилизонитрила в 5 мл ТГФ по каплям добавляют в конечный раствор и продолжают перемешивание в течение 2 ч при комнатной температуре, затем раствор подкисляют 1N соляной кислотой (лакмусовая бумага) и экстрагируют этилацетатом (3•10 мл). Объединенные органические экстракты концентрируют в вакууме до тех пор, пока не появятся кристаллы BOC-L-пролин сукцинимидового эфира, которые отделяют фильтрованием с получением 2,6 г соединения с т.пл.128-130oC.
1 г BOC-L пролин сукцинимидового эфира растворяют при комнатной температуре в атмосфере инертного газа в ацетонитриле (7 мл), затем при перемешивании смешивается с раствором 0,97 г N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазина, растворенного в ацетонитриле (5 мл). Через 5 ч смесь концентрируют в вакууме до малого объема, затем смешивают с насыщенным раствором бикарбоната натрия со слегка основным pH. Раствор экстрагируют этилацетатом (3 • 10 мл), затем объединенные экстракты концентрируют в вакууме до малого объема. Добавлением этилового эфира осаждают 1,5 г N-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N'-[4,6-бис/ пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазина, т.пл. 148o (после перекристаллизации из диизопропилового эфира), [α]D = -20,25o (C = 2,01 в EtOH).
Пример 3. Реакцией ацетонитрильного раствора ВОС-пролин N-гидроксисукцинимидового эфира с соответствующим N-замещенным пиперазином согласно способу, описанному в примере 2, получают следующие N,N'-дизамещенные пиперазины:
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- /пиридин-2-ил/пиперазин; N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/пиримидин-4-ил] пиперазин; N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/аллиламино/пиримидин-4-ил] пиперазин; /-/-N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/пирролидин-1-ил/пиримидинил-4-ил] пиперазин, т.пл. 168-17oC, [α]D = -20,7o (c = 2,0 в EtOH); /+/-N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, [α]D = +20,2o (c = 2,03 в EtOH); N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/пирролидин-1ил/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 125oC; N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/диамино/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [4,6-бис-/2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин;
/-/-N'-[/пирролидин-1-третубутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил] пиперазин, [α]D = -19,3o (c = 2,07 в EtOH, (+)-N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2- ил/карбонил] -N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил] пиперазин, [α]D = +19,8o, (c = 2,01 в EtOH, N'-[/пирролидин-1-трет- бутоксикарбонил-2-ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пирролидини-1-ил/ пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [3,6-бис-/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- /3,6-бис/N-этил-N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- //3-гидрокси-2-пиридинил/метил/пиперазин.
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- /пиридин-2-ил/пиперазин; N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/пиримидин-4-ил] пиперазин; N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/аллиламино/пиримидин-4-ил] пиперазин; /-/-N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/пирролидин-1-ил/пиримидинил-4-ил] пиперазин, т.пл. 168-17oC, [α]D = -20,7o (c = 2,0 в EtOH); /+/-N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, [α]D = +20,2o (c = 2,03 в EtOH); N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/пирролидин-1ил/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 125oC; N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/диамино/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [4,6-бис-/2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин;
/-/-N'-[/пирролидин-1-третубутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил] пиперазин, [α]D = -19,3o (c = 2,07 в EtOH, (+)-N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2- ил/карбонил] -N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил] пиперазин, [α]D = +19,8o, (c = 2,01 в EtOH, N'-[/пирролидин-1-трет- бутоксикарбонил-2-ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пирролидини-1-ил/ пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [3,6-бис-/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- /3,6-бис/N-этил-N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- //3-гидрокси-2-пиридинил/метил/пиперазин.
Пример 4. 2,54 мл трифторуксусной кислоты добавляют при перемешивании в атмосфере инертного газа к раствору 1,4 г N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N'- [4,6-бис/пироллидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазину в 10 мл метиленхлорида. Через 3 ч реакции при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют 1N NaOH до основной реакции и затем реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом и повторно промывают водой.
Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт кристаллизуют из этилового эфира с получением 950 мг N-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N'-[4,6-бис/пироллидин-1-ил/-1,3,5- триазин-2-ил] пиперазина, т. пл. 143oC, [α]D = 65,75o (c = 0,23 в EtOH)
Пример 5. Взаимодействием N, N'-дизамещенных пиперазинов, описанных в примере 3, в соответствии со способом, описанным в примере 4, получают следующие N'-замещенные N-[/пирролидин-2-ил/карбонил]пиперазины:
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-/пиридин-2-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/ пиримидин-4-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/аллиламино/ пиримидин-4-ил/пиперазин;
/-/-N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1- ил/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 172-174oC, [α]D = 56,6o (c = 1,88 в EtOH), /+/ N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6- бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил/пиперазин, т. пл. 148-151oC, [α]D = +53,5o (c = 2,02 в EtOH);
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/ пиримидин-4-ил/пиперазин, т.пл. 137oC;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диамино/ пиримидин-4-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/-5- бензоилпиримидин-4-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/-5- ацетилпиримидин-4-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5- ацетилпиримидин-4-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5- бензоилпиримидин-4-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/аллиламино-1,3,5- триазин-2-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5- триазин-2-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/-1,3,5- триазин-2-ил/пиперазин;
/-/-N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/диэтиламино/- пиридин-2-ил]пиперазин, масло, [α]D = -43,3o (c = 2,56 в EtOH);
/+/-N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[3,6-бис/диэтиламино/ пиридин-2-ил] пиперазин, [α]D = 48,4o (c = 2,01 в EtOH);
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил/ пиридин-2-ил] пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[3,6-бис/аллиламино/ пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/пропарглиламино/- пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/N-этил-N-аллиламино/ пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-//3-гидрокси-2-пиридинил/ метил/пиперазин.
Пример 5. Взаимодействием N, N'-дизамещенных пиперазинов, описанных в примере 3, в соответствии со способом, описанным в примере 4, получают следующие N'-замещенные N-[/пирролидин-2-ил/карбонил]пиперазины:
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-/пиридин-2-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/ пиримидин-4-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/аллиламино/ пиримидин-4-ил/пиперазин;
/-/-N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1- ил/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 172-174oC, [α]D = 56,6o (c = 1,88 в EtOH), /+/ N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6- бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил/пиперазин, т. пл. 148-151oC, [α]D = +53,5o (c = 2,02 в EtOH);
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/ пиримидин-4-ил/пиперазин, т.пл. 137oC;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диамино/ пиримидин-4-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/-5- бензоилпиримидин-4-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/-5- ацетилпиримидин-4-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5- ацетилпиримидин-4-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5- бензоилпиримидин-4-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/аллиламино-1,3,5- триазин-2-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5- триазин-2-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/-1,3,5- триазин-2-ил/пиперазин;
/-/-N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/диэтиламино/- пиридин-2-ил]пиперазин, масло, [α]D = -43,3o (c = 2,56 в EtOH);
/+/-N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[3,6-бис/диэтиламино/ пиридин-2-ил] пиперазин, [α]D = 48,4o (c = 2,01 в EtOH);
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил/ пиридин-2-ил] пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[3,6-бис/аллиламино/ пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/пропарглиламино/- пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/N-этил-N-аллиламино/ пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-//3-гидрокси-2-пиридинил/ метил/пиперазин.
Пример 6. 0,8 г N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N'-[4,8-бис/ пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазина растворяют в 20 мл ацетонитрила и добавляют при 0oC и при перемешивании 0,22 г бикарбоната калия и раствор 0,28 мл этилмалонилхлорида в 5 мл ацетонитрила. Через 4 ч реакции при комнатной температуре и при перемешивании к реакционной смеси добавляют воду (50 мл) и экстрагируют повторно этилацетатом (3•20 мл). Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток (0,86 г) чистят хроматографически на силикагеле (элюент 1:1 гексан/этилацетат) с получением N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил]-N'- [4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазина, т. пл. 95oC, [α]D = -23,95o (c = 0,2 в EtOH).
Пример 7. В соответствии со способом, описанным в примере 6, исходя из N, N'-дизамещенных пиперазинов, описанных в примере 5, и необязательно из 2-замещенных моноэфир-монохлоридов малоновой кислоты и из цианоацетилхлорида получают следующие пиперазины:
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-/пиридин-2-ил/ пиперазин, масло:
Найдено,%: C 60,87; H 6,91; N 14,88.
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-/пиридин-2-ил/ пиперазин, масло:
Найдено,%: C 60,87; H 6,91; N 14,88.
Рассчитано,%: C 60,96; H 6,95; N 14,97.
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ диэтиламино/пиримидин-4-ил/пиперазин, т.пл. 156-159oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ аллиламино/пиримидин-4-ил/пиперазин, т.пл. 147-148oC;
/-/-N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил]-N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил/пиперазин, т.пл. 170-172oC, [α]D = 26,5o (c = 2,19 в EtOH);
/+/-N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил]-N- [2,6-бис/пирроолидин-1-ил/пиримидин-4-ил/пиперазин, т. пл. 133-135oC, [α]D = +26,5o (c = 2,14 в EtOH);
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-/пиримидин-4-ил/пиперазин, т.пл. 127-129oC,
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[2,6-бис/ диамино/-пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 160-164oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[2,6-бис/ диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[2,6-бис/ диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[4,6-бис/ аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил/пиперазин, т.пл. 188-190oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[4,6-бис/ 2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил/пиперазин, т.пл. 179-181oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[4,6-бис/ диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил/пиперазин, т.пл. 200-201oC;
/-/-N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[3,6-бис/ диэтиламино/пиридин-2-ил] пиперазин, т. пл. гидрохлорида 80-85oC [α]D = -20,6o (свободное основание, c = 2,09 в EtOH);
/+/-N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[3,6-бис/ диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, [α]D = +20,1o (c = 2,01 в EtOH);
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[3,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиперазин, т.пл. 64-67oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/ аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/ пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/ N-этил-N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3- гидрокси-2-пиридинилметил]пиперазин;
N'-[/2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил]-N- пиридин-2/ил/пиперазин, масло:
Найдено,%: C 62,55; H 7,40; N 13,96.
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ аллиламино/пиримидин-4-ил/пиперазин, т.пл. 147-148oC;
/-/-N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил]-N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил/пиперазин, т.пл. 170-172oC, [α]D = 26,5o (c = 2,19 в EtOH);
/+/-N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил]-N- [2,6-бис/пирроолидин-1-ил/пиримидин-4-ил/пиперазин, т. пл. 133-135oC, [α]D = +26,5o (c = 2,14 в EtOH);
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-/пиримидин-4-ил/пиперазин, т.пл. 127-129oC,
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[2,6-бис/ диамино/-пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 160-164oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[2,6-бис/ диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[2,6-бис/ диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[4,6-бис/ аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил/пиперазин, т.пл. 188-190oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[4,6-бис/ 2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил/пиперазин, т.пл. 179-181oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[4,6-бис/ диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил/пиперазин, т.пл. 200-201oC;
/-/-N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[3,6-бис/ диэтиламино/пиридин-2-ил] пиперазин, т. пл. гидрохлорида 80-85oC [α]D = -20,6o (свободное основание, c = 2,09 в EtOH);
/+/-N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[3,6-бис/ диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, [α]D = +20,1o (c = 2,01 в EtOH);
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[3,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиперазин, т.пл. 64-67oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/ аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/ пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/ N-этил-N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3- гидрокси-2-пиридинилметил]пиперазин;
N'-[/2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил]-N- пиридин-2/ил/пиперазин, масло:
Найдено,%: C 62,55; H 7,40; N 13,96.
Рассчитано,%: C 62,69; H 7,46; N 23,93.
N'-[/2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/диэтиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 175-177oC;
N'-[/2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 171-173oC;
/-/-N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/ карбонил]-N- [2,6-бис/пирролидин-1-/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 139-140oC: [α]D = -15,3o (c = 0,2 в EtOH);
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/ карбонил] -N- [2,6-бис/диамино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 148-150oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/ карбонил] -N- [2,6-бис/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил)пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил)пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил)пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-/этоксималонил)пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 190-194oC;
N'-[/1-//2', 2'-/этоксималонил)пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 190-194oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 203-205-oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 181-185-oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 177-178-oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, масло, элемент. анализ:
Найдено,%: C 64,06; H 8,87; N 15,50.
N'-[/2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 171-173oC;
/-/-N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/ карбонил]-N- [2,6-бис/пирролидин-1-/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 139-140oC: [α]D = -15,3o (c = 0,2 в EtOH);
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/ карбонил] -N- [2,6-бис/диамино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 148-150oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/ карбонил] -N- [2,6-бис/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил)пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил)пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил)пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-/этоксималонил)пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 190-194oC;
N'-[/1-//2', 2'-/этоксималонил)пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 190-194oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 203-205-oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 181-185-oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 177-178-oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, масло, элемент. анализ:
Найдено,%: C 64,06; H 8,87; N 15,50.
Рассчитано,%: C 63,97; H 8,82; N 15,44.
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 71-74oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 80-83oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[3,6-бис/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[3,6-бис/N-этил-N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, масло:
Найдено,%: C 65,44; H 8,43; N 14,76
Рассчитано,%: C 65,49; H 8,45; N 14,79
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[3-гидрокси-2-пиридинилметил/пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирродилин-2- ил] -N-/пиридин-2-ил/пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирродилин-2- ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 118-120oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин;
/-/-N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/ пирродилин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин/пиримидин-4-ил] пиперазин гидрохлорид, т. пл. 189-190oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/ пирродилин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диамино/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 130-133oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/ пирродилин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-бензоил- пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин-4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[4,6-бис/аллиламино/1,3,5-триазин-2-ил] пиперазин, т. пл. 155-157oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 162-165oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазин, т.пл. 160-164oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазин, т. пл. 150-151oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, масло:
Найдено,%: C 65,23; H 8,76; N 14,74
Рассчитано,%: C 65,26; H 8,77; N 14,74
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, масло:
Найдено,%: C 65,20; H 7,15; N 15,70
Рассчитано,%: C 65,17; H 7,12; N 15,73
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/N-этил-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3-гидрокси-2-пиридинил-метил/пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-/пиридин-2-ил/пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 110-113oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4-ил] пиперазин, т. пл. 120-122oC;
/-/-N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/ пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 192-193oC, [α]D = -19,6o (c = 02 в EtOH),
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/ пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диамино/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазин, т. пл. 212-214oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 230-231oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазин, т. пл 204-207oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил]пиперазин т.пл. 101-104oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин т.пл. 99-100oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклобутан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопропан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/N-этил-N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопропан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-/3-гидрокси-2-пиридинилметил/пиперазин;
N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-/пиридин- 2-ил/пиперазин, т.пл. 159-160oC;
N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/ диэтиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 188-190oC;
N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/ аллиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин;
/-/-N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин т.пл. 198-199oC, [α]D = 8,4o (c = 0,19 в ДМФА);
N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/-5-бензопиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил]-N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[4,6-бис/ аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин т.пл. 240-243oC;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[4,6-бис/ пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин т.пл. 260-263oC;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[4,6-бис/ 2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[4,6-бис/ диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 209-212oC;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6- бис-/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 147-150oC;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6- бис-/пирролидин-1-ил/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 162-165oC;
N'-[/1-/цианокарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[3,6- бис-/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6- бис-/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6- бис-/N-этил-N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3- гидрокси-2-пиридинметил/пиперазин;
N'-[/1-/метоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N'-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 151-153oC;
N-[/1-трет-бутоксималонилпирролидин-2-ил/карбоксил]-N'-[3,6-бис-/ диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 183-184oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/ пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5- ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/ пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5- бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[2,6-бис-/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин.
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 80-83oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[3,6-бис/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[3,6-бис/N-этил-N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, масло:
Найдено,%: C 65,44; H 8,43; N 14,76
Рассчитано,%: C 65,49; H 8,45; N 14,79
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[3-гидрокси-2-пиридинилметил/пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирродилин-2- ил] -N-/пиридин-2-ил/пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирродилин-2- ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 118-120oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин;
/-/-N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/ пирродилин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин/пиримидин-4-ил] пиперазин гидрохлорид, т. пл. 189-190oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/ пирродилин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диамино/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 130-133oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/ пирродилин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-бензоил- пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин-4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[4,6-бис/аллиламино/1,3,5-триазин-2-ил] пиперазин, т. пл. 155-157oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 162-165oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазин, т.пл. 160-164oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазин, т. пл. 150-151oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, масло:
Найдено,%: C 65,23; H 8,76; N 14,74
Рассчитано,%: C 65,26; H 8,77; N 14,74
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, масло:
Найдено,%: C 65,20; H 7,15; N 15,70
Рассчитано,%: C 65,17; H 7,12; N 15,73
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/N-этил-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3-гидрокси-2-пиридинил-метил/пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-/пиридин-2-ил/пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 110-113oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4-ил] пиперазин, т. пл. 120-122oC;
/-/-N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/ пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 192-193oC, [α]D = -19,6o (c = 02 в EtOH),
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/ пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диамино/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазин, т. пл. 212-214oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 230-231oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазин, т. пл 204-207oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил]пиперазин т.пл. 101-104oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин т.пл. 99-100oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклобутан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопропан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/N-этил-N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопропан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-/3-гидрокси-2-пиридинилметил/пиперазин;
N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-/пиридин- 2-ил/пиперазин, т.пл. 159-160oC;
N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/ диэтиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 188-190oC;
N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/ аллиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин;
/-/-N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин т.пл. 198-199oC, [α]D = 8,4o (c = 0,19 в ДМФА);
N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/-5-бензопиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил]-N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[4,6-бис/ аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин т.пл. 240-243oC;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[4,6-бис/ пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин т.пл. 260-263oC;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[4,6-бис/ 2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[4,6-бис/ диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 209-212oC;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6- бис-/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 147-150oC;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6- бис-/пирролидин-1-ил/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 162-165oC;
N'-[/1-/цианокарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[3,6- бис-/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6- бис-/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6- бис-/N-этил-N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3- гидрокси-2-пиридинметил/пиперазин;
N'-[/1-/метоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N'-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 151-153oC;
N-[/1-трет-бутоксималонилпирролидин-2-ил/карбоксил]-N'-[3,6-бис-/ диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 183-184oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/ пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5- ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/ пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5- бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[2,6-бис-/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин.
Пример 8. 0,023 мл концентрированной серной кислоты осторожно добавляют к раствору 4 г 2,2-диметилмалоновой кислоты в 30 мл смеси 1:2 абсолютный этанол/толуол. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником, отгоняют азеотропную смесь вода/толуол и каждый раз добавляют смесь этанол/толуол. Через 3 ч. реакции к реакционной смеси добавляют 50 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3•15 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток чистят хроматографически на силикагеле (элюент 2:1 гексан-этилацетат). Получают 3,3 г диэтилового эфира 2,2-диметилмалоновой кислоты.
3 г полученного диэфира растворяют в 20 мл смеси 1:1 этанол/вода и добавляют 0,89 г порошка гидроксида калия при перемешивании. Через 3 ч. реакция при 60-70oC этанол отгоняют при пониженном давлении и затем к реакционной смеси добавляют 20 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом (2•10 мл). Водную фазу подкисляют 1N соляной кислотой и вновь экстрагируют метиленхлоридом (4•10 мл). Вторые экстракты объединяют, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении; получают 2,1 г моноэтилового эфира 2,2-диметилмалоновой кислоты, низкоплавящееся твердое вещество (т. пл. 25-30oC).
Пример 9. 5,4 г триметилбензиламмонийхлорида и раствор 4 г диэтилмалоната и 4,3 г 1,4-дибромбутана в 30 мл толуола добавляют к 50 мл 50%-ного раствора гидроокиси натрия в воде при 40oC и при перемешивании.
Через 5 ч. реакционную смесь охлаждают до 0oC смесью вода/лед и добавляют 1N соляную кислоту до кислого pH раствора, затем экстрагируют этилацетатом (4•25 мл). Объединенные органические экстракты повторно промывают (3•20 мл) насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Наконец, удаляют растворитель в вакууме при пониженном давлении с получением 3,4 г диэтилового эфира 1,1-циклопентандикарбоновой кислоты.
3 г полученного диэфира растворяют в 30 мл смеси 1:1 этанол/вода и добавляют 0,78 г порошка гидроокиси калия. Реакционную смесь нагревают до 60oC в течение 2 ч. при перемешивании, затем отгоняют этанол при пониженном давлении. Реакционную смесь промывают этилацетатом (2•10 мл), затем добавляют 1N соляную кислоту до слегка кислого pH и экстрагируют этилацетатом (4•15 мл). Вторые органические экстракты объединяют и сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют при пониженном давлении. Получают 2 г моноэтилового эфира 1,1-дициклопентандикарбоновой кислоты, который представляет собой твердый низкоплавкий продукт.
Пример 10. Раствор 4,8 г этилмалонилхлорида в 5 мл ацетонитрила добавляют по каплям в раствор, содержащий 3 г 2-аминопиридина, 4,4 г карбоната калия и 2,17 г триэтилбензиламмонийхлорида в 25 мл ацетонитрила, при комнатной температуре и при перемешивании. Через час реакционную смесь разбавляют 70 мл воды и повторно экстрагируют (3•20 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и затем удаляют растворитель при пониженном давлении.
Остаток (7 г) чистят хроматографически на силикагеле (элюент 2:1 гексан/этилацетат) с получением 4,4 г N-/этоксималонил/-2-аминопиридина.
Раствор 3,7 г N-/этоксималонил/--2-аминопиридина в 25 мл ацетонитрила охлаждают до 0oC смесью лед/вода и добавляют 1,6 мл 35%-ного раствора гидроокиси натрия в воде при перемешивании. После нагрева до комнатной температуры реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение более 15 мин и затем фильтрованием выделяют 3,5 г натриевой соли N-/карбоксиметилкарбонил/-2-аминопиридина, т. пл. 195oC.
Пример 11. Раствор 2,79 мл этилмалонилхлорида в 10 мл ацетонитрила медленно прикапывают при перемешивании в атмосфере инертного газа в раствор, содержащий 2,55 г пара-толуолсульфонамида, 1,35 г карбоната калия и 2,25 г бензилтриэтиламмонийхлорида в 50 мл ацетонитрила, нагревают до 40oC.
Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем через час удаляют растворитель при пониженном давлении.
Остаток растворяют 60 мл этилацетата и полученный органический раствор промывают сначала насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2•15 мл) и затем водой (3•15 мл). Затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении.
Получают 2,19 г N-/этоксималонил/пара-толуолсульфонамида.
13,2 мл 1N водного раствора гидроокиси натрия добавляют к раствору 1,9 г N-/этоксималонил/пара-толуолсульфонамида в 20 мл ацетонитрила при комнатной температуре и при перемешивании. Реакционную смесь нагревают до 60oC в течение одного часа, затем удаляют растворитель при пониженном давлении и остаток растворяют в 30 мл воды и повторно промывают этилацетатом (3•5 мл). Водную фазу подкисляют 1N соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом (3•10 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением 1,6 г N-/карбоксиметилкарбонил/пара-толуолсульфонамида, т. пл. 80oC.
Пример 12. К раствору 0,4 г натриевой соли N-/карбоксиметилкарбонил/-2-аминопиридина в 20 мл безводного ДМФА, 70 мкл соляной кислоты - эфирный раствор (2,9 моля/л), 0,37 г 1-этил-3-/3-диметиламинопропил/карбодиимида гидрохлорида и раствор 0,79 г N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис-1-ил/пиримидин- 4-ил] пиперазина в 25 мл безводного ДМФА добавляют последовательно в атмосфере инертного газа. Через 3 ч реакционную смесь разбавляют 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3•20 мл). Объединенные органические экстракты повторно промывают водой (3•10 мл) и сушат над сульфатом натрия. Органический раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток (0,65 г) чистят хроматографически на колонке с силикагелем (элюент 95,5 : 0,5 метиленхлорид/MeOH). Получают 0,5 г N'-[1-///пиридин-2-ил/аминокарбонилметилкарбонил/пирролидин-2-ил/ карбонил-N-[2,6-бис/пиримидин-4-ил]пиперазина, т. пл. 182oC.
Пример 13. Следуя способу, описанному в примере 12, исходя из N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1/ пиримидин-4-ил] пиперазина и соответствующих малоамидов, полученных согласно примеру 10, получают следующие N, N-дизамещенные пиперазины:
N'-[/1-/N-метилгидроксиламинокарбонилметилкарбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-аминокарбонилметилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл.133-136oCoC;
N'[/1-/бензиламинокарбонилметилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'[/1-диметиламинокарбонилметилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/пирамидин-4-ил]пиперазин,
Найдено, %: C 60,97; H 7,85; N 21,91
Рассчитано,%: C 60,94; H 7,81; N 21,88
N'-[/1-/1-пиперидинокарбонилметилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 178-180oC;
N'-[/1-/N-морфолинокарбонилметилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 205-206oC;
N'[/1-/N-/4-тиоморфолино/карбонилметилкарбонил/пирролидин-2-ил/ карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 215-220oC;
N'[/1-/N-/4,5-дитиазепино/карбонилметалкарбонил/пирролидин-2-ил/ карбонил]-N[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин.
N'-[/1-/N-метилгидроксиламинокарбонилметилкарбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-аминокарбонилметилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл.133-136oCoC;
N'[/1-/бензиламинокарбонилметилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'[/1-диметиламинокарбонилметилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/пирамидин-4-ил]пиперазин,
Найдено, %: C 60,97; H 7,85; N 21,91
Рассчитано,%: C 60,94; H 7,81; N 21,88
N'-[/1-/1-пиперидинокарбонилметилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 178-180oC;
N'-[/1-/N-морфолинокарбонилметилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 205-206oC;
N'[/1-/N-/4-тиоморфолино/карбонилметилкарбонил/пирролидин-2-ил/ карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 215-220oC;
N'[/1-/N-/4,5-дитиазепино/карбонилметалкарбонил/пирролидин-2-ил/ карбонил]-N[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин.
Пример 14. 165 г метил 2-хлорацетата по каплям добавляют в раствор 152 г N-метилпиперазина и 212 мл триэтиламина в 1,5 л толуола при перемешивании и в атмосфере инертного газа, затем реакционную смесь нагревают до 70oC в течение 4 ч. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, полученный осадок отфильтровывают и промывают на фильтре 100 мл толуола. Полученный органический раствор экстрагируют водой (5х200 мл) и объединенные органические экстракты кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч, затем воду отгоняют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из изопропанола с получением 168 г 2-/N-метилпиперазино/уксусной кислоты с т.пл. 160-161oC.
Пример 15. Следуя способу, описанному в примере 12, исходя из N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин -4-ил]пиперазина и из соответствующих 2-замещенных уксусных кислот, получают согласно способу, описанному в примере 14, следующие соединения:
N'-[/1-/бензиламинометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 186-187oC;
N'-[/1-/диэтиламинометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1-пиперидинометалкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин;
Найдено,%: C 64,20; H 8,61; N 20,64
Рассчитано,%: C 64,09; H 8,45; N 21,36
N'[/1-/N-морфолинометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 213-214oC;
/-/-N'[/1-/N-/4-тиоморфолино/метилкаорбонил-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 225-226oC, [α]D = -16o (с = 0,2 в ДМФА),
N'[/1-/N-/4,5-дитиаазепино/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин;
/-/-N'[/1-/N-/4-тиаморфолино/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [3,6-бис/диэтиламино/пиримидин-2-ил]пиперазин, гидрохлорид, т.пл. 173-175oC;
/-/-N'[/1-/N-/4-тиаморфолино/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/пиримидин-1-ил]-1,3,4-триазин-4-ил]пиперазин,т.пл. 205-207oC;
Пример 16. Раствор 1 г N-/карбоксиметилкарбонил/паратолуолсульфонамида в 30 мл ацетонитрила добавляют при комнатной температуре и при перемешивании к 0,97 г 1-этил-/3-диметиламинопропил/карбодиимида гидрохлорида и 1,56 г /-/-N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазина в этой последовательности. Через 3 ч реакционную смесь разбавляют 70 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3•20 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (3х10 мл) и сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток (1,5 г) чистят хроматографически с силикагелем (элюент 9,5:0,5 АсОЕ/MeOH), с получением 0,95 г /-/-N'-[/1-/паратолуолсульфонамидокарбонил-метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ карбонил]-N-[2,6-пирролидин-1-ил/пиримидин-2-ил]пиперазина, т.пл. 170oC, [α]D = 26,9o (с = 2,06 в Et OH).
N'-[/1-/бензиламинометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 186-187oC;
N'-[/1-/диэтиламинометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1-пиперидинометалкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин;
Найдено,%: C 64,20; H 8,61; N 20,64
Рассчитано,%: C 64,09; H 8,45; N 21,36
N'[/1-/N-морфолинометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 213-214oC;
/-/-N'[/1-/N-/4-тиоморфолино/метилкаорбонил-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 225-226oC, [α]D = -16o (с = 0,2 в ДМФА),
N'[/1-/N-/4,5-дитиаазепино/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин;
/-/-N'[/1-/N-/4-тиаморфолино/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [3,6-бис/диэтиламино/пиримидин-2-ил]пиперазин, гидрохлорид, т.пл. 173-175oC;
/-/-N'[/1-/N-/4-тиаморфолино/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/пиримидин-1-ил]-1,3,4-триазин-4-ил]пиперазин,т.пл. 205-207oC;
Пример 16. Раствор 1 г N-/карбоксиметилкарбонил/паратолуолсульфонамида в 30 мл ацетонитрила добавляют при комнатной температуре и при перемешивании к 0,97 г 1-этил-/3-диметиламинопропил/карбодиимида гидрохлорида и 1,56 г /-/-N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазина в этой последовательности. Через 3 ч реакционную смесь разбавляют 70 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3•20 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (3х10 мл) и сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток (1,5 г) чистят хроматографически с силикагелем (элюент 9,5:0,5 АсОЕ/MeOH), с получением 0,95 г /-/-N'-[/1-/паратолуолсульфонамидокарбонил-метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ карбонил]-N-[2,6-пирролидин-1-ил/пиримидин-2-ил]пиперазина, т.пл. 170oC, [α]D = 26,9o (с = 2,06 в Et OH).
Пример 17. Раствор 0,6 г бикарбоната калия в 5 мл воды добавляют к раствору 2 г /-/-N'[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазина в 25 мл этилацетата. Реакционную смесь охлаждают до 0oC, затем по каплям в нее добавляют раствор 0,4 мл ацетонитрила в 2 мл этилацетата при перемешивании в атмосфере инертного газа. Через 30 мин реакции при 0oC реакционную смесь оставляют нагреться до комнатной температуры с получением осадка, плавящегося при 40oC. Через 15 мин отделяют водную фазу, сохраняя температуру при 40oC, и органическую фазу промывают водой (2х5 мл), сушат над сульфатом натрия, удаляют растворитель при пониженном давлении до малого объема. Из этого раствора кристаллизуют 1,75 г /-/-N'-[/1-ацетилпирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/ пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 229-231oC, [α]D = -17o (с = 1 в EtOH).
Пример 18. Раствор 2 г /-/-N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6- бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазина в 20 мл безводного бензола добавляют 0,56 г сукцинового ангидрида и 0,05 г N, N-диметиламинопиридина, затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После этого удаляют растворитель при пониженном давлении с получением 3 г /-/-N'-[/1-/карбоксиэтилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазина.
Полученный сырой продукт вновь растворяют в 25 мл безводного этанола и добавляют 0,3 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем ее разбавляют 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Этанол отгоняют при пониженном давлении, затем полученную водную фазу экстрагируют этилацетатом (3•15 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия (3•5 мл), сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток (3 г) чистят хроматографически на силикагеле (элюент изменяющийся AcOEt-Ac OEt/MeOH10:1) с получением 2,3 г /-/-N'[/1-/этоксикарбонилэтилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазина, стекловидное масло, [α]D = -26o (с = 2 в EtOH).
Пример 19. Раствор 2 г /-/-N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазина и 0,83 г порошка карбоната калия в смеси 16 мл ацетонитрила и 5 мл 1,2- дихлорэтана по каплям добавляют в смесь 0,82 мл этилоксалилхлорида в 2 мл ацетонитрила, сохраняя температуру ниже 10oC с помощью лед/вода. Через 30 мин реакции при перемешивании реакционную смесь разбавляют 70 мл воды, экстрагируют этилацетатом (3х15 мл) и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, затем остаток кристаллизуют из этилацетата с получением 1,8 г /-/-N'-[/1-/ этилоксалил /пиролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4- ил] пиперазина, т. пл. 197-199oC, [α]D = 14.9o (с = 0,5 в EtOH).
Пример 20. В раствор /L/-ВОС-пролина в 60 мл безводного ТГФ, охлажденный до -10oC соляным раствором, добавляют 6,1 мл триэтиламина и 1 г молекулярных сит четыре ангстрема, затем, сохраняя температуру ниже -5oC, по каплям добавляют в смесь раствор 4,16 мл этилхлорформата в 5 мл безводного ТГФ. Через 30 мин перемешивания реакционную смесь фильтруют для удаления выпавшего триэтиламмонийхлорида и фильтрат концентрируют до 30 мл объема при пониженном давлении. Полученный раствор по каплям прибавляют в суспензию 7,5 г боргидрида натрия в 50 мл безводного ТГФ, охлаждают до -10oC соляным раствором. Через 2 ч реакционную смесь разбавляют 200 мл насыщенного водного раствора дигидрофосфата натрия, сохраняя температуру при 0oC смесью лед/вода, затем смесь экстрагируют этилацетатом (3х50 мл). Объединенные органические экстракты повторно промывают насыщенным раствором хлористого натрия (3х30 мл), сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из гексана с получением 6,1 г /L/-ВОС-пролинола, т.пл. 59-60oC [α]D = 54,9o (с = 0,2 в EtOH).
Пример 21. 0,29 г карбонилдиимидазола добавляют порциями к раствору 0,3 г /L/-ВОС-пролинола в 10 мл безводного ТГФ, охлажденного до 0oC смесью вода/лед, при перемешивании в атмосфере инертного газа, затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение 3 ч. В полученный раствор добавляют раствор 0,45 г N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазина порциями и продолжают перемешивание в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют 40 мл насыщенного водного раствора дигидрофосфата натрия и экстрагируют этилацетатом (3х15 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме при пониженном давлении. Остаток (0,75 г) чистят хроматографически на силикагеле (элюент 7:3 гексан/этилацетат) с получением 0,55 г /-/-N'-[/1-тер-бутоксикарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил(пиримидин-4-ил]пиперазина, т.пл. 147oC, [α]D = -32o (с = 0,25 в EtOH).
Пример 22. 0,174 мл трифторуксусной кислоты по каплям добавляют в раствор 100 мг /-/-N'-[/1-/трет-бутоксикарбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазина в 4 мл метиленхлорида. Через 18 ч реакционную смесь разбавляют 1N водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют метиленхлоридом (3х3 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2х2), сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси 9: 1 диизопропиловый эфир/ этилацетат с получением 65 мг /+/-N'[/пирролидин-2-ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил/пиперазина, т. пл. 137-138oC, [α]D = 8,7o (с = 0,23 в EtOH).
Пример 23. В раствор 0,37 г, моноэтилового эфира 2,2- диметилмалоновой кислоты в 10 мл ацетонитрила добавляют порциями 0,54 г 1-этил-3-/3-диметиламинопропил/карбодиимид гидрохлорида. Через 15 мин к реакционной смеси добавляют 1 г 3+/-N'-[/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазина при перемешивании в атмосфере инертного газа. Через 3 ч реакционную смесь разбавляют 100 мл воды и повторно экстрагируют этилацетатом (3х20). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением 1,1 г /-/-N'-[/1-//2', 2'-диметил/этилмалонил/ пирролидин-2-ил/метоксикарбонил/-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин- 4-ил] пиперазина, т.пл. 118-120oC, [α]D = -40,8o (с = 0,13 в EtOH).
Пример 24. Следуя способу, описанному в примерах 21, 22 и 23, исходя из соответствующих N-замещенных пиперазинов и моноэтиловых эфиров малоновой, 2,2-диметилмалоновой, 1,1-циклопентандикарбоновой и 1,1-циклогександикарбоновой кислот, получают следующие пиперазины:
N'[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил] -N-[пиридин-2-ил] пиперазин, элемент.анализ: Найдено/рассчит. %: C 59,40/59,41; H 6,87/6,93; N 13,91/13,86;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[2,6-бис/диэтиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 99-102oC;
N'[/1-этоксималонилпирролидон-2-ил/метоксикарбонил]-N- [2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил] -N- [2,6-бис-/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 125-127oC;
N'[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]-N- [2,6-бис/диамино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 107-110oC;
N'[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N-'[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил] -N- /3-гидрокси-2-пиридинилметил/пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензолипиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[2,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин2-ил]пиперазин, т.пл. 130 - 133oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 140 - 142oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 157 - 160oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, масло;
Найдено, %: C 61,62; H 8,45; N 15,47
Рассчитано, %: C 61,54; H 8,42; N 15,38
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 60 - 64oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[3,6-бис/этиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[3,6-бис/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[3,6-бис/N-этил-/N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-//1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил/- N-/3-гидрокси-2-пиридинилметил/пиперазин;
N'-//1-//2',2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил/-N-/пиридин-2-ил/пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/пиримидин-4- ил]пиперазин, т.пл. 99 - 100oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4- ил]пиперазин, т.пл. 120 - 121oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диамино/пиримидин-4- ил]пиперазин, т.пл. 85 - 87oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/пиримидин-5- бензопиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин- 4-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин- 4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин- 4-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/- метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин, т.пл. 118 - 120oC;
/L/-N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/- метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин, т.пл. 101 - 102oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/- метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин,
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/- метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин, т.пл. 107 - 110oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/- метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, масло;
Найдено, %: C 62,55; H 8,66; N 14,58;
Рассчитано, %: C 62,72; H 8,71; N 14,6
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/- метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 55 - 60oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/- метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/пропаргиламино/пиридин- 2-ил]пиперазин, масло;
Найдено, %: C 62,41; H 7,0; N 15,66
Рассчитано, %: C 62,45; H 7,06; N 15,61
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/N-этил-N-аллиламино/пиридин- 2-ил]пиперазин,
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[3-гидрокси-2-пиридилметил/пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1-'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-/пиридин-2-ил/пиперазин,
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/пиримидин-4- ил/пиперазин, т.пл. 150 - 152oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4- ил]пиперазин, т.пл. 144 - 145oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диамино/пиримидин-4- ил]пиперазин, т.пл. 123 - 124oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин- 4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин- 4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин- 4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин- 4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин, т. пл. 167 - 169oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин- 2-ил] пиперазин, т.пл. 183 - 184oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин, т.пл. 158 - 162oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 97 - 100oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил/пиридин- 2-ил]пиперазин, т. пл. 124 - 125oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 115 - 118oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[3,6-бис/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[3,6-бис/N-этил-N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[3-гидрокси-2-пиридинилметил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 83 - 85oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-диэтиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 146 - 147oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4- ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диамино/пиримидин-4- ил]пиперазин, т.пл. 130 - 138oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4- ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4- ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин- 4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин- 4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т. пл. 179 - 183oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин- 2-ил] пиперазин, т.пл. 199 - 201oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин, т.пл. 207 - 210oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[3,6-бис/диэтиламино/пиримидин-2-ил]пиперазин, масло;
Найдено, %: C 64,36; H 8,76; N 13,72;
Рассчитано, %: C 64,50; H 8,79; N 13,68;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил/пиридин- 2-ил]пиперазин, т. пл. 63 - 66oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/ пирролидин-2-ил/метоксикарбонил]-N-[3,6-бис/пропаргиламино/ пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/ пирролидин-2-ил/метоксикарбонил]-N-[3,6-бис|-этил-аллиламино| пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[3-гидрокси-2-пирридинилметил] пиперазин.
N'[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил] -N-[пиридин-2-ил] пиперазин, элемент.анализ: Найдено/рассчит. %: C 59,40/59,41; H 6,87/6,93; N 13,91/13,86;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[2,6-бис/диэтиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 99-102oC;
N'[/1-этоксималонилпирролидон-2-ил/метоксикарбонил]-N- [2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил] -N- [2,6-бис-/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 125-127oC;
N'[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]-N- [2,6-бис/диамино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 107-110oC;
N'[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N-'[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил] -N- /3-гидрокси-2-пиридинилметил/пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензолипиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[2,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин2-ил]пиперазин, т.пл. 130 - 133oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 140 - 142oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 157 - 160oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, масло;
Найдено, %: C 61,62; H 8,45; N 15,47
Рассчитано, %: C 61,54; H 8,42; N 15,38
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 60 - 64oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[3,6-бис/этиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[3,6-бис/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[3,6-бис/N-этил-/N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-//1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил/- N-/3-гидрокси-2-пиридинилметил/пиперазин;
N'-//1-//2',2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил/-N-/пиридин-2-ил/пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/пиримидин-4- ил]пиперазин, т.пл. 99 - 100oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4- ил]пиперазин, т.пл. 120 - 121oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диамино/пиримидин-4- ил]пиперазин, т.пл. 85 - 87oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/пиримидин-5- бензопиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин- 4-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин- 4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин- 4-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/- метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин, т.пл. 118 - 120oC;
/L/-N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/- метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин, т.пл. 101 - 102oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/- метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин,
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/- метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин, т.пл. 107 - 110oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/- метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, масло;
Найдено, %: C 62,55; H 8,66; N 14,58;
Рассчитано, %: C 62,72; H 8,71; N 14,6
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/- метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 55 - 60oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/- метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/пропаргиламино/пиридин- 2-ил]пиперазин, масло;
Найдено, %: C 62,41; H 7,0; N 15,66
Рассчитано, %: C 62,45; H 7,06; N 15,61
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/N-этил-N-аллиламино/пиридин- 2-ил]пиперазин,
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[3-гидрокси-2-пиридилметил/пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1-'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-/пиридин-2-ил/пиперазин,
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/пиримидин-4- ил/пиперазин, т.пл. 150 - 152oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4- ил]пиперазин, т.пл. 144 - 145oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диамино/пиримидин-4- ил]пиперазин, т.пл. 123 - 124oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин- 4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин- 4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин- 4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин- 4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин, т. пл. 167 - 169oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин- 2-ил] пиперазин, т.пл. 183 - 184oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин, т.пл. 158 - 162oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 97 - 100oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил/пиридин- 2-ил]пиперазин, т. пл. 124 - 125oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 115 - 118oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[3,6-бис/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[3,6-бис/N-этил-N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[3-гидрокси-2-пиридинилметил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 83 - 85oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-диэтиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 146 - 147oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4- ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диамино/пиримидин-4- ил]пиперазин, т.пл. 130 - 138oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4- ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4- ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин- 4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин- 4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т. пл. 179 - 183oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин- 2-ил] пиперазин, т.пл. 199 - 201oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин, т.пл. 207 - 210oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[3,6-бис/диэтиламино/пиримидин-2-ил]пиперазин, масло;
Найдено, %: C 64,36; H 8,76; N 13,72;
Рассчитано, %: C 64,50; H 8,79; N 13,68;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил/пиридин- 2-ил]пиперазин, т. пл. 63 - 66oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/ пирролидин-2-ил/метоксикарбонил]-N-[3,6-бис/пропаргиламино/ пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/ пирролидин-2-ил/метоксикарбонил]-N-[3,6-бис|-этил-аллиламино| пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[3-гидрокси-2-пирридинилметил] пиперазин.
Пример 25. 2,08 мл пивалоихлорида по каплям прибавляют в раствор 4 г /1-этоксималонил/-1,3-тиазолидин-2-карбоновой кислоты и 2,36 мл триэтиламина в 40 мл 1,2-дихлорэтана, охлаждают до -10oC с соляным раствором при перемешивании в атмосфере инертного газа. Через 15 мин, сохраняя ниже -5oC в реакционную смесь добавляют раствор 4,89 г N-[3,6-бис/диэтиламино/ пиридин-2-ил] пиперазина в 4 мл, 1,2-дихлорэтана. Через 30 мин в реакционную смесь добавляют 120 мл воды и отделяют органическую фазу. Водную фазу вновь экстрагируют метиленхлоридом (3х20 мл), затем объединяют органические экстракты и сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток чистят хроматографически на силикагеле (элюент: этиловый эфир) и кристаллизуют из 1:1 этиловый эфир/этилацетат с получением 2,66 г N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] - N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил/пиперазина, т.пл. 111-113oC.
Пример 26. Следуя способу, описанному в примере 25, взаимодействием /1-этоксималонил/-1,3-тиазолидин-2-карбоновой кислоты с соответствующим N-замещенным пиперазином получают следующие пиперазины:
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-/пиридин- 2-ил/пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин/-2-ил/карбонил]-N-[2,6- бис/диэтиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 131-134oC;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6- бис/аллиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил]пиперазин, т.пл. 147-149oC,
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6- бис/диамино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т. пл. 155-158oC;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6- бис/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-или/карбонил]-N-[2,6- бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6- бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6- бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] -N-[4,6- бис/аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т. пл. 169-171oC;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] -N-[4,6- бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т. пл. 182-185oC;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] -N-[4,6-бис/ 2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил/пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-[4,6- бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т. пл. 179-183oC;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6- бис/пирролидин-1-ил/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил-/карбонил]-N-[3,6- бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т. пл. 111-112oC;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-[3,6- бис/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т. пл. 120-121oC;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6- бис/N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-[3-гидрокси- 2-пиридинилметил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-метил- пиперазин, т. пл. фумарата 126-129oC.
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-/пиридин- 2-ил/пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин/-2-ил/карбонил]-N-[2,6- бис/диэтиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 131-134oC;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6- бис/аллиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил]пиперазин, т.пл. 147-149oC,
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6- бис/диамино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т. пл. 155-158oC;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6- бис/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-или/карбонил]-N-[2,6- бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6- бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6- бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] -N-[4,6- бис/аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т. пл. 169-171oC;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] -N-[4,6- бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т. пл. 182-185oC;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] -N-[4,6-бис/ 2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил/пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-[4,6- бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т. пл. 179-183oC;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6- бис/пирролидин-1-ил/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил-/карбонил]-N-[3,6- бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т. пл. 111-112oC;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-[3,6- бис/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т. пл. 120-121oC;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6- бис/N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-[3-гидрокси- 2-пиридинилметил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-метил- пиперазин, т. пл. фумарата 126-129oC.
Пример 27. 13,28 мл диэтилазадикарбоксилата /ДЕАД/ прибавляют по каплям в течение 30 мин в раствор S/-/-/N-бензилпирролидин-2-ил/метанола (6 мл), третбутилиминодикарбоксилата (11 г) и трифенилфсфина (24 г) в 100 мл безводного ТГФ, поддерживая температуру ниже 5oC, при перемешивании в атмосфере инертного газа.
Через 5 ч реакции при 0oC реакционную смесь подвергают удалению растворителя в вакууме. К остатку добавляют 120 мл этилацетата и повторно промывают водой (3х60 мл). Органические фазы сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток (40 г) чистят хроматографически на силикагеле (элюент 3:1/ петролейный эфир-диэтиловый эфир) с получением 9,8 г S-/-/-[/1-бензил-пирролидин-2-ил/-N,N-дитрет- бутоксикарбонил]метиламина,
1H-ЯМР /200 МГц/, в CDCl3 δ 1,52/с, 18H/, 1,72 /м, 4H/, 2,21 /м, 1H/, 2,86 /м, 2H/, 3,53 /д, 1H/, 3,71 /м, 2H/, 4,11 /д, 1H/, 7,31 /м, 5H/.
1H-ЯМР /200 МГц/, в CDCl3 δ 1,52/с, 18H/, 1,72 /м, 4H/, 2,21 /м, 1H/, 2,86 /м, 2H/, 3,53 /д, 1H/, 3,71 /м, 2H/, 4,11 /д, 1H/, 7,31 /м, 5H/.
Пример 28. 5,4 г S/-/-[1-бензилпирролидин-2-ил/-N,N- дитретбутоксикарбонил] метиламин растворяют в 80 мл метанола и полученный раствор охлаждают до 0oC. Газообразный хлористый водород пробулькивают в реакционную смесь в течение 2 ч, затем удаляют растворитель при пониженном давлении с получением 3 г S/-/-/1-бензилпирролидин-2-ил/метиламин гидрохлорида.
1H-ЯМР /200 МГц/ в D2O δ 2,1 /м, 3H/, 2,51 /м, 1H/, 3,4 /м, 4H/, 3,95 /м, 1H/, 4,4 /д, 1H/, 4,65 /д, 1H/, 7,56 /с, 5H/.
Пример 29. В суспензию S-/-/-/1-бензилпирролидин-2-ил/ метиламин гидрохлорида (0,3 г) в 8 мл ТГФ по каплям при перемешивании добавляют раствор триэтиламина (0,19 мл) в 2 мл ТГФ. Через 15 мин отфильтровывают остаток триэтиламонийхлорида и реакционную смесь охлаждают до 0oC, затем добавляют 0,24 г N, N'-карбонилдиимидазола. Полученный раствор нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 2 ч в атмосфере азота и затем тотчас добавляют 0,4 г N-/2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил/пиперазина и перемешивание продолжают в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют 10 мл этилацетата и промывают водой (3•5 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении, остаток (0,5 г) чистят хроматографически на силикагеле (элюент метиленхлорид/метанол 93: 5) с получением 0,35 г /S/-N-2,6- бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил/-N'//1-бензилпирролидин-2-ил/ метиламинокарбонил/пиперазина.
1H-ЯМР /200 МГц/ в D6-бензоле δ 1,58 /м, 12H/, 1,92 /м, 1H/, 2,44 /м, 1H/, 2,85 /м, 1H/, 2,98 /д, 1H/, 3,35 /м, 8H/, 3,52 /м, 4H/, 3,72 /м, 7H/, 4,86 /с, 1H/, 5,08 /б, 1H/, 7,18 /м, 5H/.
Пример 30. 0,18 г /S/-N-/2,6-бис/пирролидин-1-ил/-N'-//1- бензилпирролидин-2-ил/метиламинокарбонил/пиперазина растворяют в 2 мл метанола, затем добавляют 100 мл аммонийформата и 4 мг 10% Pd/C и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Суспензию фильтруют через целит и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением 0,25 г остатка. После очистки хроматографически на силикагеле (элюент метиленхлорид/метанол 92/8) получают 0,13 г /S/-N-/2,6-бис/пирролидин-4-ил-/-N'-//пиролидин-2-ил/метиламинокарбонил/ пиперазина.
1H-ЯМР /200 МГц/ в CDCl3 δ 1,25 /т, 3H/, 1,45 /с, 6H/, 1,85 /м, 12H/, 3,45 /м, 21H/, 4,2 /кв, 2H/, 4,48 /б, 1H/, 6,4 /т, 1H/.
Пример 31. К раствору 0,13 г /S/-N-/2,6-бис/пирролидин-1-ил/ пиримидин-4-ил/-N'-//пирролидин-2-ил/метиламинокарбонил/пиперазина в ТГФ (5 мл) добавляют 90 мг N-гидроксибензотриазола, затем полученный раствор охлаждают до -5oC. К реакционной смеси добавляют 60 мг моноэтилового эфира 2,2-диметилмалоновой кислоты, 0,036 мл N-метилморфолина и 125 мг 1-этил-3-/3-диметиламинопропил/ карбодиимид гидрохлорида, затем позволяют температуре подняться до 25oC и продолжают перемешивание в течение 18 ч. Удаляют растворитель при пониженном давлении и остаток растворяют в 5 мл этилацетата и повторно промывают водой (3•5 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении с получением 150 мл темно-фиолетовой пены, которую чистят хроматографически на силикагеле (элюент метиленхлорид/метанол 97/3), получая 70 мг /S/-N-/2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил/-N'//1-// 2',2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/метиламинокарбонил/ пиперазина.
1H-ЯМР /200 МГц/ в CDCl3 δ 1,25 /т, 3H/, 1,45 /с, 6H/, 1,6-2,1 /м, 12H/, 3,1-3,6 /м, 20H/, 4,2 /кв, 2H/, 4,45 /м, 1H/, 4,85 /с, 1H/, 6,45 /т, 1H/.
Пример 32. Следуя способам, описанным в примерах 29, 30 и 31, исходя из /N-бензилпирролидин-2-ил/метиламингидрохлорида, соответствующих замещенных пиперазинов и моноэтиловых эфиров малоновой, или 2,2-диметилмалоновой кислот получают следующие пиперазины:
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метиламинокарбонил] - N'-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т. пл. 119-121oC;
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метиламинокарбонил] - N'-[2,6-бис/пирролидин-2-ил/пиримидин-4-ил/пиперазин, т. пл. 127-130oC;
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метиламинокарбонил] - N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-4-ил]пиперазин, т. пл. 136-140oC;
N-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метиламинокарбонил] -N'-[3,3-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил/ пиперазин, т. пл. 93-95oC;
N-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метиламинокарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5- триазин-4-ил] пиперазин, т. пл. 143-144oC;
Пример 33. Следуя способам, описанным в примерах 29, 30 и 31 и заменяя в примере 29 карбонилимидазол на тиокарбонилдиимидазол, исходя из /N-бензилпирролидин-2-ил/метиламиногидрохлорида, соответствующих N-замещенных пиперазинов и монометилового эфира малоновой или 2,2-диметиловой кислот, получают следующие N,N'-дизамещенные пиперазины:
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метиламинотиокарбонил] -N'- [3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил] пиперазин, масло; элемент. анализ: Найдено/рассчитано..%: C 59,77/ 59,89; H 8,32/8,38; N 17,4017,47;
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метиламинотиокарбонил] -N'- [2,6-бис/пирролидин-2-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 160-161oC;
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метиламинотиокарбонил] -N'- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-4-ил]пиперазин, т.пл. 189-192oC;
N-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метиламинотиокарбонил]-N'-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метиламинотиокарбонил]-N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 150-153oC;
N-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метиламинотиокарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-4-ил] пиперазин, т. пл. 190-191oC..
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метиламинокарбонил] - N'-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т. пл. 119-121oC;
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метиламинокарбонил] - N'-[2,6-бис/пирролидин-2-ил/пиримидин-4-ил/пиперазин, т. пл. 127-130oC;
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метиламинокарбонил] - N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-4-ил]пиперазин, т. пл. 136-140oC;
N-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метиламинокарбонил] -N'-[3,3-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил/ пиперазин, т. пл. 93-95oC;
N-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метиламинокарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5- триазин-4-ил] пиперазин, т. пл. 143-144oC;
Пример 33. Следуя способам, описанным в примерах 29, 30 и 31 и заменяя в примере 29 карбонилимидазол на тиокарбонилдиимидазол, исходя из /N-бензилпирролидин-2-ил/метиламиногидрохлорида, соответствующих N-замещенных пиперазинов и монометилового эфира малоновой или 2,2-диметиловой кислот, получают следующие N,N'-дизамещенные пиперазины:
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метиламинотиокарбонил] -N'- [3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил] пиперазин, масло; элемент. анализ: Найдено/рассчитано..%: C 59,77/ 59,89; H 8,32/8,38; N 17,4017,47;
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метиламинотиокарбонил] -N'- [2,6-бис/пирролидин-2-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 160-161oC;
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метиламинотиокарбонил] -N'- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-4-ил]пиперазин, т.пл. 189-192oC;
N-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метиламинотиокарбонил]-N'-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метиламинотиокарбонил]-N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 150-153oC;
N-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метиламинотиокарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-4-ил] пиперазин, т. пл. 190-191oC..
Пример 34. Следуя способам, описанным в примерах 21, 22 и 23, исходя из соответствующих N-замещенных пиперазинов и моноэтиловых эфиров малоновой или 2,2-диметилмалоновой кислот и заменяя в примере 21 карбонилдиимидазол на тиокаронилдиимидазол, получают следующие пиперазины:
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метокситиокарбонил] -N'- [3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метокситиокарбонил] -N'- [2,6-бис/пирролидин-2-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 110-112oC;
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метокситиокарбонил] -N'- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-4-ил]пиперазин, т.пл. 139-140oC;
N-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метокситиокарбонил] -N'-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 82-84oC;
/L/-N-[/1-/2',2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метокситиокарбонил]-N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 123-124oC;
N-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метокситиокарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-4-ил] пиперазин, т. пл. 140-143oC.
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метокситиокарбонил] -N'- [3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метокситиокарбонил] -N'- [2,6-бис/пирролидин-2-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 110-112oC;
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метокситиокарбонил] -N'- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-4-ил]пиперазин, т.пл. 139-140oC;
N-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метокситиокарбонил] -N'-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 82-84oC;
/L/-N-[/1-/2',2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метокситиокарбонил]-N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 123-124oC;
N-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метокситиокарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-4-ил] пиперазин, т. пл. 140-143oC.
Пример 35. Следуя способам описанным в примерах 21, 22 и 23, исходя их соответствующих N-замещенных пиперазинов и /4-тиаморфолин-1-ил/ морфолин-1-ил или /4-метилпиперазин-1-ил/ уксусных кислот получают следующие пиперазины:
N-[/-//4-тиаморфолин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил]-N'-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил/пиперазин т.пл. 77-78oC,
N-[/1-//4-тиаморфолин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил]-N'-[2,6-бис/пирролидин-2-ил/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 137-140oC;
N-[/1-//4-тиаморфолин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-4-ил] пиперазин, т. пл. 180-182oC;
N-[/1-//морфолин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил]-N'-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N-[/1-/морфолин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 140-144oC;
N-[/1-//морфолин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил]-N'-[2,6-бис/пирролидин-1-/1,3,5-триазин-4-ил] пиперазин, т.пл. 191-194oC;
N-[/1-//4-метилпиперазин-1-/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил]-N'-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2ил]пиперазин, т.пл. 130-131oC;
N-[/1-//4-метилпиперазин-1-/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил]-N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N-[/1-//4-метилпиперазин-1-/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-4-ил] пиперазин, т. пл. 207-208oC;
N-[/1-//пиперидин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил] -N'-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 93-95oC;
N-[1-//-пиперидин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазин;
N-[1-//-пиперидин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/1,3,5-триазин-4-ил] пиперазин, т.пл. 200-201oC
Пример 36. В раствор (L)-ВОС-пролина (5 г) в 60 мл безводного тетрагидрофурана, охлажденного до 0oC, добавили 4,14 г карбонил-диимидазола. Спустя приблизительно 2 часа по частям добавили 5,86 г N-(дифенилметил)пиперазина. Еще через 5 часов растворитель выпарили под пониженным давлением затем остаток разбавили этилацетатом и промыли водой. Органическую фазу высушили безводным сульфатом натрия и растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток (11,3 г) очистили хроматографией на силикагеле (элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат 1:1) до получения 9,.3 г (L)-N-[(1-ВОС-пирролидин-2-ил)карбонил-N'-(дифенилметил)пиперазина в виде белой пены. [α]D = -20,09 C = 0,214 в этаноле..
N-[/-//4-тиаморфолин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил]-N'-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил/пиперазин т.пл. 77-78oC,
N-[/1-//4-тиаморфолин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил]-N'-[2,6-бис/пирролидин-2-ил/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 137-140oC;
N-[/1-//4-тиаморфолин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-4-ил] пиперазин, т. пл. 180-182oC;
N-[/1-//морфолин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил]-N'-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N-[/1-/морфолин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 140-144oC;
N-[/1-//морфолин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил]-N'-[2,6-бис/пирролидин-1-/1,3,5-триазин-4-ил] пиперазин, т.пл. 191-194oC;
N-[/1-//4-метилпиперазин-1-/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил]-N'-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2ил]пиперазин, т.пл. 130-131oC;
N-[/1-//4-метилпиперазин-1-/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил]-N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N-[/1-//4-метилпиперазин-1-/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-4-ил] пиперазин, т. пл. 207-208oC;
N-[/1-//пиперидин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил] -N'-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 93-95oC;
N-[1-//-пиперидин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазин;
N-[1-//-пиперидин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/1,3,5-триазин-4-ил] пиперазин, т.пл. 200-201oC
Пример 36. В раствор (L)-ВОС-пролина (5 г) в 60 мл безводного тетрагидрофурана, охлажденного до 0oC, добавили 4,14 г карбонил-диимидазола. Спустя приблизительно 2 часа по частям добавили 5,86 г N-(дифенилметил)пиперазина. Еще через 5 часов растворитель выпарили под пониженным давлением затем остаток разбавили этилацетатом и промыли водой. Органическую фазу высушили безводным сульфатом натрия и растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток (11,3 г) очистили хроматографией на силикагеле (элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат 1:1) до получения 9,.3 г (L)-N-[(1-ВОС-пирролидин-2-ил)карбонил-N'-(дифенилметил)пиперазина в виде белой пены. [α]D = -20,09 C = 0,214 в этаноле..
Пример 37. В раствор соединения по примеру 36 (9,05 г) в 90 мл метиленхлорида охлажденный до 0oC, по капле добавили 18,5 мл трифторуксусной кислоты, затем позволили смеси прогреться до комнатной температуры. Через 6 ч. реакционную смесь охладили до -5oC и по капле добавили 18 мл 35% едкого натра. Затем органическую фазу отделили, высушили безводным сульфатом натрия и выпарили растворитель при пониженном давлении, получив 7 г (L)-N-[(пирролидин-2-ил)карбонил]-N'-(дифенилметил)-пиперазина в виде белой пены.
6.9 г моно-бензилового эфира 2,2-диметилмалоновой кислоты растворили в 65 мл толуола и по капле добавили в него 32 мл тионилхлорида, затем реакционную смесь нагревали до 90oC в течение 3 ч. После этого растворитель и тионилхлорид выпаривали под пониженным давлением и остаток растворили в 50 мл толуола. Полученный раствор по капле добавили в раствор (L)-N-[(пирролидин-2-ил]-N'-(дифенилметил)пиперазина (7 г) и триэтиламина (4,3 мл) в 70 мл толуола, охлажденного до -10oC. Через 45 мин в реакционную смесь добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия, затем отделенную органическую фазу промыли водой, высушили сульфатом натрия и выпарили растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток (11,3 г) очищали хроматографией на силикагеле (элюент - смесь петролейный эфир/этилацетат 1:1) до получения 9,13 г (L)-N-[(1- (1'-бензилокси-2', 2'-диметилмалон-3'-ил)пирролидин-2-ил)карбонил]-N'-(дифенилметил)пиперазина.
[α]D -37,23o (c=0,188 в этаноле).
Пример 38. Смесь (L)-N-[(1-(1'-бензилокси-2', 2'-диметилмалон-3'-ил) пирролидин-2-ил)карбонил] -N'-(дифенилметил)пиперазина (пример 37; 8,9 г) и 10% палладий на углероде (0,9 г) в 80 мл метанола гидрировали при комнатной температуре в атмосферном давлении в течение 1 ч., затем фильтровали до удаления катализатора. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент - смесь метиленхлорид/метанол 85: 15) по получения, после кристаллизации из смеси AcOEt /этанол, 3,13 г N-[(1-(2'2'-диметилмалон-3'-ил)пирролидин-2-ил)карбонил]N'- (57) (дифенилметил)пиперазина.
Найдено,%: C 67,40; H 7,24; N 8,12.
Рассчитано,%: C 67,34; H 7,33; N 8,73
Пример 39. Способами, описанными в примерах 36 и 37 и при использовании N-(4-фторфенил)пиперазина вместо N-(дифенилметил)пиперазина, получали 9,5 г (L)-N-[(1'-бензолокси-2'2'-диметилмалон-3'-ил)пирролидин-2-ил) (57) карбонил]-N'-(4-фторфенил)пиперазина.
Пример 39. Способами, описанными в примерах 36 и 37 и при использовании N-(4-фторфенил)пиперазина вместо N-(дифенилметил)пиперазина, получали 9,5 г (L)-N-[(1'-бензолокси-2'2'-диметилмалон-3'-ил)пирролидин-2-ил) (57) карбонил]-N'-(4-фторфенил)пиперазина.
Найдено,%: C 63,31; H 6,62; N 8,77; F 3,94.
Рассчитано,%: C 63,36; H 6,65; N 8,73; F 3,95.
Пример 40. Смесь (L)-N-[(1-(1'-бензолокси-2'2'-диметил- малон-3'-ил)пирролидин-2-ил)карбонил]-N'-(4-фторфенил)пиперазина (пример 39; 9,5 г) и 20% палладия на углероде (1 г) в 190 мл смеси 1:1 MeOH/толуол гидрировали при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 40 мин, затем фильтровали, чтобы удалить катализатор, а растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли 45 мл этилацетата и перемешивали до выпадения осадка. Твердое вещество отфильтровали и высушивали под вакуумом при 50oC до получения 5,6 г N-[(1-(2'2'-диметилмалон-3'-ил)пирролидин-2-ил)карбонил]-N'- (4-фторфенил)пиперазина, температура плавления 166 - 168oC. [α]D =-59,14o (c = 0,2367 в абсолютном этаноле).
Найдено,%: C 61,31; H 6,74; N 10,79; F 4,90.
Рассчитано,%: C 61,37; H 6,70 N 10,73; F 4,85.
Пример 41. В суспензию (L)-N-[(пирролидин-2-ил)карбонил] -N'- [4,6-бис(пирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазина (пример 4; 5.5 г) карбоната калия (2,052 г) и триэтилбензиламмония бромида (0,92 г) в 30 мл ацетонитрила по капле добавляли хлорацетилхлорид и оставили реакционную смесь при комнатной температуре на ночь. Реакцию возбуждали добавкой воды и этилацетата (500 мл). Органическую фазу отделяли и высушивали безводным сульфатом натрия, затем растворитель выпаривали под пониженном давлением до получения 5 г (L)-N-[(1-(2'- хлорацетил)пирролидин-2-ил)карбонил]-N'-[4,6-бис(пиролидин-1-ил) (57) -1,3,5-триазин-2-ил] пиперазина в виде белого твердого вещества.
Найдено,%: C 55,31; H 6,97; N 23,43; Cl 7,40.
Рассчитано,%: C 55,40; H 6,93; N 23,50; Cl 7,45.
пример 42. Раствор соединения по примеру 41 (4 г) 4-тиоморфолина (0,95 г) и карбоната калия в смеси с ацетонитрилом (40 мл) и диметилформамидом (10 мл) взаимодействовали при 40oC в течение около 4 ч. Отделяющийся хлорид калия отфильтровывали и реакционную смесь разбавляли большим количеством воды и повторно экстрагировали этилацетатом. Органически экстракты собирали и высушивали сульфатом натрия, затем растворитель выпаривали под пониженным давлением до получения 4,5 г белого твердого вещества. Это вещество очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гексан/этилацетат 1:2, затем метиленхлорид/метанол 9:1), получая после рекристаллизации из этилацетата 3 г (L)-N-[(1-(2'-тиоморфолинил)ацетил)пирролидин-2-ил) карбонил] -N'-[4,6-бис(пирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазина, температура плавления 205 - 207oC.
Пример 43. Способом, описанным в примерах 41 и 42, используя в качестве исходного вещества соответствующее пролиновое производное и соответствующий амин, получали следующие соединения:
(L)-N-[(1-(2'-(4-тиоморфолинил)ацетил)пирролидин-2-ил) -карбонил] -N'-[3,6-бис(диэтиламино)пиридин-2-ил] пиперазин, температура плавления 173 - 175oC, в виде хлористоводородной соли;
(L)-N-[(1-(2'-(4-тиоморфолинил)ацетил)пирролидин-2-ил) -карбонил] -N'-[2,6-бис(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил]пиперазин, температура плавления 225 - 226oC;
(L)-N-[(1-(2'-(морфолино0ацетил)пирролидин-2-ил)- карбонил] -N'-[2,6-бис(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил] пиперазин, температура плавления 220 - 222oC;
(L)-N-[(1-(2'-(пиперидин)ацетил)пирролидин-2-ил)-карбонил] -N'-[2,6-бис(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил] пиперазин, температура плавления 165 - 166oC;
(L)-N-[(1-(2'-(4-метилпиперазин)ацетил)пирролидин-2-ил)- карбонил]-N'-[2,6-бис(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил]пиперазин, температура плавления 122 - 123oC. [α]D = -16,06o c = 0,2117 в этаноле.
(L)-N-[(1-(2'-(4-тиоморфолинил)ацетил)пирролидин-2-ил) -карбонил] -N'-[3,6-бис(диэтиламино)пиридин-2-ил] пиперазин, температура плавления 173 - 175oC, в виде хлористоводородной соли;
(L)-N-[(1-(2'-(4-тиоморфолинил)ацетил)пирролидин-2-ил) -карбонил] -N'-[2,6-бис(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил]пиперазин, температура плавления 225 - 226oC;
(L)-N-[(1-(2'-(морфолино0ацетил)пирролидин-2-ил)- карбонил] -N'-[2,6-бис(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил] пиперазин, температура плавления 220 - 222oC;
(L)-N-[(1-(2'-(пиперидин)ацетил)пирролидин-2-ил)-карбонил] -N'-[2,6-бис(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил] пиперазин, температура плавления 165 - 166oC;
(L)-N-[(1-(2'-(4-метилпиперазин)ацетил)пирролидин-2-ил)- карбонил]-N'-[2,6-бис(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил]пиперазин, температура плавления 122 - 123oC. [α]D = -16,06o c = 0,2117 в этаноле.
Пример 44. К раствору 0,5 г (-)-N'-[(1-этоксималонилпирролидин -2-ил)карбонил] -N-[4,6-бис(пирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазина в 5 мл метанола добавляли в атмосфере азота при перемешивали 80 мкл 35% водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь выдерживали при перемешивании в течение 20 ч. , затем нейтрализовали добавлением бикарбоната натрия и фильтровали через целитный слой. Растворитель затем выпаривали при пониженном давлении и остаток (0,52 г) очищали хроматографией на силикагеле (элюент: метиленхлорид/метанол 9: 1), получая 0,43 г (-)-N'-[(1-(1'- малонил)пирролидин-2-ил)карбонил] -N-[4,6-бис(пирролидин-1-ил)- (57) 1,3,5-триазин-2-ил]пиперазина, т.пл. 208 - 211oC.
[α]D = -21,7o (c = 0,3 в этаноле).
Пример 45. Фармацевтическая композиция для соединения по изобретению, Таблетки получают обычным смешиванием и прессованием следующих компонентов, мг:
Соединение по примеру 6 - 10,00
Маисовый крахмал - 140,00
Лактоза - 160,00
Стеарат магния - 10,00
Тальк - 60,00
Коллоидный кремнозем - 40,00р
Соединение по примеру 6 - 10,00
Маисовый крахмал - 140,00
Лактоза - 160,00
Стеарат магния - 10,00
Тальк - 60,00
Коллоидный кремнозем - 40,00р
Claims (9)
1. Гетероциклические амины общей формулы I
где X - -СН2-группа или -S-группа;
В - группа, выбранная из ряда, содержащего -СО-, -СН2ОСО-, -СН2ОСS-, -СН2NНСO- и СН2NНСS-группу;
D - бензгидрильная или фенильная группы, необязательно замещенные атомами галогена, а также гетероциклическая группа, выбранная из ряда, содержащего 1,3,5-триазин-2-ил, пиридин-2-ил и пиримидин-4-ил, и необязательно замещенная одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей аминогруппу, моно- или ди-С1 - С6-алкиламиногруппу, моно-С3 - С7-алкениламиногруппу, моно-С3 - С7-алкиниламиногруппу и пирролидин-1-илгруппу;
Y - простая углерод-углеродная связь или группа формулы -СН2СН2- или -CRaRb-, где Ra и Rb - атом водорода, С1 - С3-алкил или взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3 - С6-циклоалкил;
А выбран из группы, включающей (а) карбоксильную группу, необязательно этерифицированную С1 - С4-алкилспиртами, амидами формулы - CONRcRd, сульфонамидами формулы -CONHSO2Rf или гидроксиамидами формулы -CONHRgOH, где Kc и Rd - одинаковые или различные, атом водорода, С1 - С6-алкил, бензил, пиридин-2-ил, или взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидино-, морфолино-, 4-тиоморфолино-, 4,5-дитиаазепино, 4-С1 - С4-алкилпиперазино, Rf - толил; Rg - С1 - С4-алкил, (b) С1 - С3-алкил, (с) группу - NRcRd, где Rc и Rd имеют указанные значения, (d) цианогруппу, если Y не означает простую углерод-углеродную связь,
в виде S-энантиомера, в виде диастереомеров, в виде различных рацемических смесей, а также их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями.
где X - -СН2-группа или -S-группа;
В - группа, выбранная из ряда, содержащего -СО-, -СН2ОСО-, -СН2ОСS-, -СН2NНСO- и СН2NНСS-группу;
D - бензгидрильная или фенильная группы, необязательно замещенные атомами галогена, а также гетероциклическая группа, выбранная из ряда, содержащего 1,3,5-триазин-2-ил, пиридин-2-ил и пиримидин-4-ил, и необязательно замещенная одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей аминогруппу, моно- или ди-С1 - С6-алкиламиногруппу, моно-С3 - С7-алкениламиногруппу, моно-С3 - С7-алкиниламиногруппу и пирролидин-1-илгруппу;
Y - простая углерод-углеродная связь или группа формулы -СН2СН2- или -CRaRb-, где Ra и Rb - атом водорода, С1 - С3-алкил или взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3 - С6-циклоалкил;
А выбран из группы, включающей (а) карбоксильную группу, необязательно этерифицированную С1 - С4-алкилспиртами, амидами формулы - CONRcRd, сульфонамидами формулы -CONHSO2Rf или гидроксиамидами формулы -CONHRgOH, где Kc и Rd - одинаковые или различные, атом водорода, С1 - С6-алкил, бензил, пиридин-2-ил, или взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидино-, морфолино-, 4-тиоморфолино-, 4,5-дитиаазепино, 4-С1 - С4-алкилпиперазино, Rf - толил; Rg - С1 - С4-алкил, (b) С1 - С3-алкил, (с) группу - NRcRd, где Rc и Rd имеют указанные значения, (d) цианогруппу, если Y не означает простую углерод-углеродную связь,
в виде S-энантиомера, в виде диастереомеров, в виде различных рацемических смесей, а также их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями.
2. Соединения по п.1, в которых D выбран из группы, содержащей 2-пиридил, (3-гидрокси-2-пиридинил)метил, [2,6-бис (диэтиламино)-4-пиримидинил], [2,6-бис(пирролидин-1 -ил-)-4-пиримидинил] , [2,6-бис(диэтиламино) 5-бензоил-4-пиримидинил] , [4,6-бис(2-аллиламино)-1,3,5-триазин-2-ил], [4,6-бис(2-пропиламино)-1,3,5-триазин-2-ил] , [4,6-бис(пирролидин-1-ил) -1,3,5-триазин-2-ил], [4,6-бис(диэтиламино) -1,3,5-триазин-2-ил], [3,6-бис (диэтиламино)пиридин -2-ил] , [3,6-бис(аллиламино) -пиридин-2-ил], [3,6-бис(пропаргиламино) пиридин-2-ил] , [3,6-бис(N-этил -N-аллиламино)-пиридин -2-ил].
3. Соединения по пп.1 и 2, в которых В представляет собой -СО-, -СН2-О-СО, -СН2NНСО- или -СН2NHCS-группу, D выбран из группы, содержащей [2,6-бис(пирролидин-1-ил)-4-пиримидинил] , [4,6-бис(пирролидин-1-ил) -1,3,5-триазин-2-ил] и [3,6-бис (диэтиламино) -пиридин-2-ил], Y - CRaRb, где Ra, который является таким же, как Rb, - атом водорода или метил, или Ra и Rb, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, представляют собой циклопентил или циклогексил, А - этоксикарбонил, толил-сульфонамидо, пиридин-2-ил- аминокарбонил, N-метил-гидроксиламинокарбонил, N-(4,5-дитиаазепино) карбонил, N-(4,5-дитиаазепино).
4. Соединения по пп.1 - 3, в которых X - -СН2-группа.
5. Соединения по пп. 1 - 4, обладающие антиасматической активностью и противовоспалительным действием на дыхательный тракт.
6. Способ получения соединений общей формулы I, охарактеризованной в пп. 1 - 4, и их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы II
где Х, В и D имеет указанные значения;
с соединением общей формулы III
где Y имеет указанные значения;
А' имеет те же значения, что и А, за исключением свободной карбоксильной группы, или, если Y не означает простую углерод-углеродную связь, А' может быть атомом галогена, таким, как хлор, бром или йод;
Е - атом галогена, такой, как хлор или бром, или гидроксильная группа;
с получением соединения общей формулы Ia
которое, если А' - атом галогена, подвергают взаимодействию с амином HNRcRd, где Rc и Rd имеет указанные значения, с получением соединения общей формулы I, где А - группа -NRcRd, или, если А' - эфирная группа, в случае необходимости превращают в соединение общей формулы I, где А - свободная карбоксильная группа, гидролизом минеральным основанием, таким, как гидроксид щелочного металла, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями.
где Х, В и D имеет указанные значения;
с соединением общей формулы III
где Y имеет указанные значения;
А' имеет те же значения, что и А, за исключением свободной карбоксильной группы, или, если Y не означает простую углерод-углеродную связь, А' может быть атомом галогена, таким, как хлор, бром или йод;
Е - атом галогена, такой, как хлор или бром, или гидроксильная группа;
с получением соединения общей формулы Ia
которое, если А' - атом галогена, подвергают взаимодействию с амином HNRcRd, где Rc и Rd имеет указанные значения, с получением соединения общей формулы I, где А - группа -NRcRd, или, если А' - эфирная группа, в случае необходимости превращают в соединение общей формулы I, где А - свободная карбоксильная группа, гидролизом минеральным основанием, таким, как гидроксид щелочного металла, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями.
7. Способ получения соединения общей формулы I по п.1, где В - группа -СО-, а X, Y, A и D имеют указанные значения, и их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями, отличающийся тем, что соединение общей формулы IId
где Y и А' имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с амином общей формулы IIc
где D имеет указанные значения,
с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями.
где Y и А' имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с амином общей формулы IIc
где D имеет указанные значения,
с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая антиасматической активностью и противовоспалительным действием на дыхательный тракт, содержащая активный компонент на основе гетероциклического азотсодержащего соединения и фармацевтически приемлемый наполнитель, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента содержит соединение общей формулы I по пп.1 - 4, или его соль с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями в эффективном количестве.
9. Промежуточное соединение общей формулы Ia, охарактеризованной по п.6, где Y имеет значение, отличное от простой углерод-углеродной связи, а А' - атом галогена, для получения соединения общей формулы I, охарактеризованной в п.1, где А - группа - NRcRd, где Rc и Rd имеют указанные значения.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI910966A IT1245712B (it) | 1991-04-09 | 1991-04-09 | Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
ITMI91A000966 | 1991-04-09 | ||
ITM191A000966 | 1991-04-09 | ||
PCT/EP1992/000724 WO1992018478A1 (en) | 1991-04-09 | 1992-04-01 | Heterocyclic amines useful in the therapy of asthma and inflammation of the respiratory tract |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU93058261A RU93058261A (ru) | 1996-06-20 |
RU2108325C1 true RU2108325C1 (ru) | 1998-04-10 |
Family
ID=11359495
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU93058261/04A RU2108325C1 (ru) | 1991-04-09 | 1992-04-01 | Гетероциклические амины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5453423A (ru) |
EP (1) | EP0580633B1 (ru) |
JP (1) | JP3218037B2 (ru) |
KR (1) | KR100239168B1 (ru) |
AT (1) | ATE167470T1 (ru) |
AU (1) | AU653393B2 (ru) |
CA (1) | CA2107115A1 (ru) |
DE (1) | DE69225967T2 (ru) |
HU (2) | HUT69702A (ru) |
IE (1) | IE921117A1 (ru) |
IT (1) | IT1245712B (ru) |
MX (1) | MX9201621A (ru) |
NO (1) | NO180165C (ru) |
NZ (1) | NZ242282A (ru) |
PH (1) | PH30438A (ru) |
PT (1) | PT100352B (ru) |
RU (1) | RU2108325C1 (ru) |
TW (1) | TW212178B (ru) |
WO (1) | WO1992018478A1 (ru) |
ZA (1) | ZA922541B (ru) |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1255704B (it) * | 1992-09-30 | 1995-11-10 | Boehringer Mannheim Italia | Ammine eterocicliche utili nella terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
GB9516709D0 (en) * | 1995-08-15 | 1995-10-18 | Zeneca Ltd | Medicament |
US5801197A (en) * | 1995-10-31 | 1998-09-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
AU1608397A (en) | 1996-02-02 | 1997-08-22 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
GB9602166D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
TR199900303T2 (xx) * | 1996-08-14 | 1999-06-21 | Zeneca Limited | �kame edilmi� pirimidin t�revleri ve bunlar�n farmas�tik kullan�m�. |
US6218424B1 (en) | 1996-09-25 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses |
US5786378A (en) * | 1996-09-25 | 1998-07-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters |
US5801187A (en) | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
UA56197C2 (ru) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклические производные |
US6440972B1 (en) | 1997-02-13 | 2002-08-27 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
ATE242774T1 (de) | 1997-02-13 | 2003-06-15 | Astrazeneca Ab | Heterozyklische verbindungen die als oxido- squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden |
US5945441A (en) | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
US6187796B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Sulfone hair growth compositions and uses |
US6271244B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses |
US6274602B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses |
US6187784B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses |
GB9715895D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
US6429215B1 (en) | 1998-06-03 | 2002-08-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses |
US6172087B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-01-09 | Gpi Nil Holding, Inc. | N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses |
EP1085853A1 (en) | 1998-06-03 | 2001-03-28 | GPI NIL Holdings, Inc. | Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses |
US6333340B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-12-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders |
US6376517B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
US6395758B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders |
US6218423B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders |
US6337340B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders |
US7338976B1 (en) | 1998-08-14 | 2008-03-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders |
US6399648B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-06-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders |
US6339101B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-15 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders |
US6384056B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders |
US6506788B1 (en) | 1998-08-14 | 2003-01-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders |
US6335348B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders |
US6462072B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
US6797820B2 (en) | 1999-12-17 | 2004-09-28 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation |
US6809093B2 (en) * | 2000-10-17 | 2004-10-26 | H. Lee Moffitt Cancer & Research Institute, Inc. | 2-substituted heterocyclic compounds |
US6693099B2 (en) | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
AR036053A1 (es) * | 2001-06-15 | 2004-08-04 | Versicor Inc | Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas |
DE60219630T2 (de) * | 2001-06-15 | 2007-12-27 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc., Fremont | Bicyclische pyrrolidinverbindungen |
DE10228132A1 (de) * | 2002-06-24 | 2004-01-22 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Amide cyclischer Aminosäuren als PDE 4 Inhibitoren |
US7820673B2 (en) * | 2003-12-17 | 2010-10-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Urea derivative, process for producing the same, and use |
BRPI0515483A (pt) | 2004-09-20 | 2008-07-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase |
AR051090A1 (es) | 2004-09-20 | 2006-12-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa |
US7829712B2 (en) | 2004-09-20 | 2010-11-09 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase |
CN101083993A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途 |
AR051092A1 (es) | 2004-09-20 | 2006-12-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa |
CN101084212A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶介导剂的用途 |
CN101084207A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途 |
US8541457B2 (en) | 2005-06-03 | 2013-09-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
US8614226B2 (en) * | 2010-02-05 | 2013-12-24 | Merck Patent Gmbh | Hetaryl-[1,8]naphthyridine derivatives |
KR102386388B1 (ko) * | 2020-01-29 | 2022-04-14 | 주식회사 애버드 | 무전극 램프를 이용한 집어등 |
KR102465940B1 (ko) * | 2020-06-02 | 2022-11-11 | 정영일 | 집어등 장치 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1216119B (it) * | 1988-03-17 | 1990-02-22 | Boehringer Biochemia Srl | Beta_carbonil_carbossiamidi di 1,3_tiazolidine. |
ES2034041T3 (es) * | 1988-06-29 | 1993-04-01 | Yason S.R.L | Acido n-carbotoxi-4-tiazolidin-carboxilico, proceso para su preparacion y su uso como medicamento. |
FR2663026B1 (fr) * | 1990-06-07 | 1992-08-07 | Synthelabo | Derives de [(1-arylpyrrolidin-2-yl) methyl] piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
FR2669029B1 (fr) * | 1990-11-14 | 1994-09-02 | Adir | Nouveaux derives de la n-benzoyl proline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2680508B1 (fr) * | 1991-08-20 | 1995-03-03 | Adir | Nouveaux composes amidiques des 1-(alcoxybenzyl)piperazines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1991
- 1991-04-09 IT ITMI910966A patent/IT1245712B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-03-31 PH PH44135A patent/PH30438A/en unknown
- 1992-04-01 WO PCT/EP1992/000724 patent/WO1992018478A1/en active IP Right Grant
- 1992-04-01 US US08/119,202 patent/US5453423A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-01 EP EP92907564A patent/EP0580633B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-01 HU HU9302701A patent/HUT69702A/hu unknown
- 1992-04-01 CA CA002107115A patent/CA2107115A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-01 AT AT92907564T patent/ATE167470T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-01 JP JP50686392A patent/JP3218037B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-01 RU RU93058261/04A patent/RU2108325C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-04-01 DE DE69225967T patent/DE69225967T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-01 AU AU14475/92A patent/AU653393B2/en not_active Ceased
- 1992-04-07 PT PT100352A patent/PT100352B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-04-08 NZ NZ242282A patent/NZ242282A/xx unknown
- 1992-04-08 IE IE111792A patent/IE921117A1/en unknown
- 1992-04-08 MX MX9201621A patent/MX9201621A/es unknown
- 1992-04-08 ZA ZA922541A patent/ZA922541B/xx unknown
- 1992-04-11 TW TW081102834A patent/TW212178B/zh active
-
1993
- 1993-09-27 KR KR1019930702928A patent/KR100239168B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-08 NO NO933599A patent/NO180165C/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00590P patent/HU211968A9/hu unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Indian I. chem., Sect. B, 1987, 26 B (8), p.748 - 751. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69225967T2 (de) | 1999-02-18 |
JPH06506450A (ja) | 1994-07-21 |
NO180165B (no) | 1996-11-18 |
IE921117A1 (en) | 1992-10-21 |
AU653393B2 (en) | 1994-09-29 |
HUT69702A (en) | 1995-09-28 |
CA2107115A1 (en) | 1992-10-10 |
NO933599L (no) | 1993-11-12 |
AU1447592A (en) | 1992-11-17 |
PT100352B (pt) | 1999-06-30 |
EP0580633A1 (en) | 1994-02-02 |
ITMI910966A0 (it) | 1991-04-09 |
ATE167470T1 (de) | 1998-07-15 |
WO1992018478A1 (en) | 1992-10-29 |
EP0580633B1 (en) | 1998-06-17 |
ZA922541B (en) | 1993-10-08 |
PH30438A (en) | 1997-05-09 |
MX9201621A (es) | 1992-10-01 |
ITMI910966A1 (it) | 1992-10-09 |
US5453423A (en) | 1995-09-26 |
TW212178B (ru) | 1993-09-01 |
JP3218037B2 (ja) | 2001-10-15 |
PT100352A (pt) | 1993-07-30 |
IT1245712B (it) | 1994-10-14 |
NZ242282A (en) | 1993-07-27 |
NO180165C (no) | 1997-02-26 |
HU9302701D0 (en) | 1993-12-28 |
KR100239168B1 (en) | 2000-02-01 |
NO933599D0 (no) | 1993-10-08 |
DE69225967D1 (de) | 1998-07-23 |
HU211968A9 (en) | 1996-01-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2108325C1 (ru) | Гетероциклические амины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
KR100413985B1 (ko) | 아로일-피페리딘유도체 | |
JP4559737B2 (ja) | N−アミノアセチル−ピロリジン−2−カルボニトリルおよびddp−iv阻害剤としてのその使用 | |
DE69427557T2 (de) | Peptide-Analoge mit irreversibler Interleukin-1 Beta-Protease Inhibitoren | |
AU722480B2 (en) | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses | |
JP2008545010A (ja) | Gタンパク質共役受容体アゴニスト | |
SK107293A3 (en) | Carboxylic acid derivatives, drugs containing these compounds and method of their production | |
WO1998019672A9 (en) | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses | |
KR20160055185A (ko) | RORc 조절제로서의 케토-이미다조피리딘 유도체 | |
AU680626B2 (en) | 1,4-disubstituted piperazines useful in the therapy of the asthma and of the inflammation of the respiratory tract | |
JP2023547389A (ja) | Cftr調節剤化合物、その組成物及び用途 | |
FR2623507A1 (fr) | Derives d'alcools n-heterocycliques a action therapeutique | |
US20040014775A1 (en) | 2,5-substituted pyrimidine derivatives-CCR-3 receptor antagonists | |
JP2007509095A (ja) | Ccr3受容体アンタゴニスト | |
DE69818051T2 (de) | Neue N-(Benzolsulfonyl)-L-prolin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Verwendung | |
JPWO2004080965A1 (ja) | ニューロペプチドff受容体拮抗剤 | |
JP6757332B2 (ja) | RORcモジュレーターとしてのピリダジン誘導体 | |
DE60130684T2 (de) | Substituierte pyrrolidine als ccr-3-rezeptorantagonisten | |
JP2018514574A (ja) | RORcモジュレーターとしてのピリダジン誘導体 | |
JPH05271187A (ja) | ピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20030402 |