JP3281492B2

JP3281492B2 - Ｎ−ヒドロキシウレア類

Info

Publication number: JP3281492B2
Application number: JP26610994A
Authority: JP
Inventors: 俊哉小松; 善和川原; 努藤井; 道香鷹野; 典江原
Original assignee: 日研化学株式会社
Priority date: 1994-10-06
Filing date: 1994-10-06
Publication date: 2002-05-13
Anticipated expiration: 2017-05-13
Also published as: JPH08104673A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なＮ−ヒドロキシ
ウレア類に関するものである。本発明の化合物は、リポ
キシゲナーゼとトロンボキサン合成酵素の作用を同時に
阻害するものであり、アレルギー性疾患および炎症性疾
患の治療または緩和に有用なものである。

【０００２】

【従来の技術】アラキドン酸は一連の酵素系を経て代謝
され、様々な生理活性を有する代謝産物を産生すること
が知られている。このうち、トロンボキサンＡ₂あるい
はロイコトリエン類は、喘息、乾せん、腸炎、腎炎、潰
瘍、虚血などの各種疾患の原因となるアレルギー反応に
おける重要なケミカルメディエーターであり、これらの
産生酵素を同時に阻害して上記の各種疾患の治療または
緩和に相当な効果をもたらす新しいタイプの医薬品の出
現が望まれている。最近になり、このようなタイプの化
合物として、キノン誘導体（特開昭６３−４５２５７、
特開平５−７８３２１）、クロマン誘導体またはジヒド
ロベンゾフラン誘導体（特開平５−３１０７２４）、イ
ミダゾリルフェノール誘導体（特開平６−９５７１）、
アミノクマラン誘導体（特開平６−４１１２３）が知ら
れるようになった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、リポキ
シゲナーゼとトロンボキサン合成酵素の作用を同時に阻
害する新規な化合物を見いだすべく、種々検討を行った
結果、上記公報に記載の化合物とは全く構造を異にす
る、新規なＮ−ヒドロキシウレア類が優れた作用を有す
ることを見出し本発明を完成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記の式
（Ｉ）

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、Ｒ₁は水素原子、ハロゲン原子、
ニトロ基、ハロゲン原子が置換していてもよい低級アル
キル基又は低級アルコキシ基を表し、Ｒ₂は水素原子又
はシクロアルキル基を表し、ｎは１ないし５の整数を表
す。）で表されるＮ−ヒドロキシウレア類又はその薬理
学的に許容される塩である。

【０００７】式（Ｉ）によって表されるＮ−ヒドロキシ
ウレア類は３置換オレフィン化合物に属し、２種の幾何
異性体が存在するが、本発明には、いずれの異性体も、
また、異性体混合物も含まれる。また、必要に応じ、分
別結晶化法、あるいはクロマトグラフィーなどによっ
て、異性体混合物よりそれぞれの幾何異性体に分離する
ことができる。

【０００８】以下、式（Ｉ）で表されるＮ−ヒドロキシ
ウレア類の各置換基について更に詳細に説明する。Ｒ₁
のハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル基
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が
１個以上置換していてもよい低級アルキル基を意味し、
具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基等の低級アルキル基及びジフルオロメチル
基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリクロロエ
チル基等のハロゲン原子が置換した低級アルキル基を挙
げることができる。低級アルコキシ基としては、メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、
ブトキシ基等を挙げることができる。また、本発明では
Ｒ₁の好ましい置換基として、水素原子又はトリフルオ
ロメチル基を挙げることができる。

【０００９】Ｒ₂は水素原子又はシクロペンチル基、シ
クロヘキシル基等のシクロアルキル基を表す。このう
ち、本発明では水素原子又はシクロヘキシル基がＲ₂の
好ましい置換基として挙げられる。ｎは１ないし５の整
数、好ましくは１ないし４の整数を表す。

【００１０】本発明では、式（Ｉ）で表されるＮ−ヒド
ロキシウレア類は、薬理学的に許容される酸性塩等の非
毒性酸性塩であってもよい。具体的には、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、重亜硫酸、燐酸等から形成される無機酸
塩、及びギ酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、グルコン
酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等か
ら形成される有機酸塩を挙げることができる。

【００１１】以下に、本発明の好ましい化合物の具体例
を示す。（化合物１）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｅ）−７−フェ
ニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテン−１−イ
ル］尿素（化合物２）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｚ）−７−フェ
ニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテン−１−イ
ル］尿素（化合物３）Ｎ’−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−［（Ｚ）−７−フェニル−７−（３−ピリジル）−
６−ヘプテン−１−イル］尿素（化合物４）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−ピリジ
ル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−
ブテン−１−イル］尿素

【００１２】本発明の化合物は多くの方法により製造す
ることができる。Ｒ₁が水素原子である化合物、例えば
化合物１は以下に詳細に説明する反応工程に従って製造
される。

【００１３】

【化３】

【００１４】上記反応工程において用いられる出発物質
は、商業的に入手可能な化合物または既知の化合物から
公知の方法にもとずいて合成される。

【００１５】工程１：まず、カルボン酸(ii)は、３−ベ
ンゾイルピリジン(i)から、公知の標準的方法（ウィテ
ィッヒ反応）によって合成される。一般的に、反応溶媒
は本反応を阻害しない溶媒であればいかなるものでもよ
く、例えば芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジク
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素など）、あるい
はエーテル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなど）が挙げられる。この反応によっ
て得られた生成物は、既知の方法によって単離される
が、更なる精製は行なわずに次の工程に用いられる。

【００１６】工程２：カルボン酸(ii)より、公知の方法
によってエステル(iii)と(iv)を合成する。例えば、カ
ルボン酸とアルコールを鉱酸（乾燥塩化水素、硫酸な
ど）の存在下に反応させる方法、酸クロリドとアルコー
ルを塩基（ジメチルアニリン、ピリジン、水酸化ナトリ
ウムなど）の存在下に反応させる方法、カルボン酸とジ
アゾメタンを反応させる方法などを用いることができ
る。ここに得られる(iii)と(iv)の混合物は既知の簡便
な方法、例えば再結晶あるいはクロマトグラフィーなど
によって単離、精製でき、それぞれを次の工程に用いる
ことができる。

【００１７】工程３：エステル(iii)を、種々の還元剤
を用いることによってアルコール(v)に変換する。ここ
で用いる還元剤としては水素化アルミニウムリチウム、
水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素
化ジイソブチルアルミニウムなどが挙げられ、好適なも
のとしては水素化アルミニウムリチウムが挙げられる。
ここで用いる反応溶媒は、本反応を阻害しないようなも
のであればいかなるものでもよく、例えば芳香族炭化水
素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、あるいは
エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなど）が挙げられる。好適なものとしてはテ
トラヒドロフランが挙げられる。この反応によって得ら
れた生成物は、既知の方法によって単離されるが、更な
る精製は行なわずに次の工程に用いられる。

【００１８】工程４：アルコール(v)を酸化することに
よりアルデヒド(vi)を合成する。この段階において用い
る酸化反応は、例えばスワンら（D.Swern, et al.)によ
る方法［ジャーナルオブオーガニックケミストリ
ー（Journal of Organic Chemistry)第43巻、第2480
頁、1978年を参照］で行なうことができるが、これに限
定されるものではない。ここに得られた化合物は、再結
晶、あるいはクロマトグラフィー等の既知の方法によっ
て簡単に単離、精製することができる。

【００１９】工程５：アルデヒド(vi)を塩酸ヒドロキシ
ルアミンと反応させてオキシム(vii)を合成する。この
反応は、塩基、例えばピリジン、トリエチルアミンの存
在下、反応を阻害しない有機溶媒中で行なわれる。用い
る溶媒としては、例えば芳香族炭化水素類（ベンゼン、
トルエン、キシレンなど）、アルコール類（メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノールな
ど）、あるいはエーテル類（ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなど）が挙げられる。好適な
ものとしてはエタノールが挙げられる。ここで得られる
オキシム(vii)は、公知の手段、例えば再結晶、カラム
クロマトグラフィー等によって簡単に単離、精製するこ
とができる。

【００２０】工程６：オキシム(vii)を還元してヒドロ
キシルアミン(viii)を得る。還元剤としては、シアノ水
素化ホウ素ナトリウム、ホウ素−ピリジン錯体、ホウ素
−トリエチルアミン錯体、ホウ素−ジメチルスルフィド
錯体などが挙げられるが、好適なものとしてはシアノ水
素化ホウ素ナトリウムを挙げることができる。ここで得
られる生成物は、再結晶、あるいはクロマトグラフィー
等の既知の方法によって簡単に単離、精製することがで
きる。

【００２１】工程７：ヒドロキシルアミン(viii)をトリ
メチルシリルイソシアナートと反応させることにより最
終目的物の化合物１(ix)を得る。反応溶媒は反応に悪影
響を及ぼさない、例えば芳香族炭化水素類（ベンゼン、
トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素など）、ある
いはエーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなど）を挙げることができ、テトラヒド
ロフランがこの場合最も好ましい。ここに得られた化合
物は、再結晶、あるいはクロマトグラフィー等の既知の
方法によって簡単に単離、精製することができる。

【００２２】また、Ｒ₁が水素原子以外の化合物は別の
反応によっても製造することができる。化合物４を例に
その反応工程を以下に詳細に示す。この反応工程におい
て用いられる出発物質は、商業的に入手可能な化合物ま
たは既知の化合物から公知の方法に基づいて製造するこ
とができる。

【００２３】

【化４】

【００２４】工程８〜１３：まず、大川ら(S.Ohkawa,et
al.)による公知の方法［ジャーナルオブメディシ
ナルケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)
第34巻、第267頁、1991年を参照］、即ち、3-ブロモピ
リジンを原料とし、アルキル化（工程８）、トリメチル
シリル（ＴＭＳ）化（工程９）してケトン(x)を合成す
る。この(x)に対し、ブロミド(xi)を付加させ（工程１
０）、脱保護（工程１１）、脱水（工程１２）、脱アセ
チル化（工程１３）を行うことによりアルコール(xii)
に導くことができる。工程１４、１５：この段階において、(xii)より光延反
応の条件を用いて、Ｎ，Ｏ−ビス（tert−ブトキシカル
ボニル）ヒドロキシルアミンと反応させ、Ｎ，Ｏが保護
されたヒドロキシルアミン誘導体(xiii)を合成する。次
いで、酸加水分解を行なうことによって、ヒドロキシル
アミン(xiv)に導く（国際特許第９２／０１６８２を参
照）。工程１６：この段階において、化合物１の合成における
工程７と同様な方法によって最終目的物である化合物４
(xv)を得る。

【００２５】本発明の化合物の薬理学的に許容される塩
は、本発明の化合物と前述の非毒性の無機酸あるいは有
機酸を常法により反応させることにより簡単に製造する
ことができる。

【００２６】本発明の化合物をアレルギー性疾患または
炎症性疾患の治療薬として用いる場合、経口、または非
経口などの適当な投与方法により投与することができ
る。経口投与用の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、
カプセル剤、丸剤、散剤などが、また、非経口投与用の
形態としては、例えば注射剤、液剤、吸入剤などが挙げ
られる。これら医薬投与用組成物の製剤化に際しては、
本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩を常法
に従い調製することができる。例えば、経口剤の場合に
は、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦
形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロ
キシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カ
ルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエ
チレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコー
ル、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、グリセリ
ン、エチレングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応
じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤形
に調製することができる。また、非経口剤の場合には、
水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、寒天、トラガラントガムなど
の希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、
保存剤、香料、着色剤などを使用することができる。

【００２７】本発明の化合物を、アレルギー性疾患およ
び炎症性疾患の治療薬として処方する場合、その投与単
位は本発明化合物として、成人一人あたり、経口投与の
場合、１日５〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜１００ｍ
ｇ、非経口投与の場合、１日１〜２００ｍｇ、好ましく
は１〜２０ｍｇの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３
回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。

【００２８】

【実施例】次に、本発明の実施例について説明する。実施例１ N-ヒドロキシ-N-[(E)-7-フェニル-7-(3-ピリジル)-6-ヘ
プテン-1-イル]尿素（化合物１）の合成（１）(E,Z)-7-フェニル-7-(3-ピリジル)-6-ヘプテン酸アルゴン下、5-カルボキシペンチルトリフェニルホスホ
ニウムブロミド(31.00g, 67.83 mmol) をテトラヒドロ
フラン (300 mL) に懸濁させ、０℃でn-ブチルリチウム
(1.47 M, n-ヘキサン溶液, 92.30 mL, 135.66 mmol)
を滴下し、同温で20分攪拌した。ついで、3-ベンゾイル
ピリジン (10.30 g, 56.53 mmol) のテトラヒドロフラ
ン (50 mL) 溶液を０℃で滴下し、室温で２時間攪拌し
た。反応後、水 (200 mL) で２回抽出し、水層を10%塩
酸水溶液でpH6とした後酢酸エチルで抽出した。飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を
減圧留去し、(E,Z)-7-フェニル-7-(3-ピリジル)-6-ヘプ
テン酸 (18.74 g) を白色結晶として得た。精製せずに
次の反応に用いた。（２）(E)-7-フェニル-7-(3-ピリジル)-6-ヘプテン酸エ
チルエステルおよび(Z)-7-フェニル-7-(3-ピリジル)-6-
ヘプテン酸エチルエステル (E,Z)-7-フェニル-7-(3-ピリジル)-6-ヘプテン酸 (18.7
4 g) のエタノール(200 mL) 溶液に、濃硫酸 (40 mL)
を滴下し、３時間加熱還流した。反応後室温に戻し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8-9にし、酢酸エチル
で抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥したのち溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマト
グラフィー(シリカゲル 1 kg, n-ヘキサン：酢酸エチル
＝１：２) で精製し、(E)-7-フェニル-7-(3-ピリジル)-
6-ヘプテン酸エチルエステル(5.61 g) および (Z)-7-フ
ェニル-7-(3-ピリジル)-6-ヘプテン酸エチルエステル
(4.60 g) をそれぞれ白色結晶として得た。

【００２９】（３）(E)-7-フェニル-7-(3-ピリジル)-6-
ヘプテン-1-オールアルゴン下、(E)-7-フェニル-7-(3-ピリジル)-6-ヘプテ
ン-1-オール (1.00 g,3.24 mmol) のテトラヒドロフラ
ン (20 mL) 溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウ
ム (123 mg, 3.24 mmol) を加え、室温で１時間攪拌し
た。反応後、水(5.0 mL)を加え、室温で15分間攪拌した
のちテトラヒドロフラン (10 mL) で希釈し、セライト
でろ過した。酢酸エチルで希釈したのち飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去
して、(E)-7-フェニル-7-(3-ピリジル)-6-ヘプテン-1-
オール (0.95 g) を黄色油状物として得た。精製せずに
次の反応に用いた。（４）(E)-7-フェニル-7-(3-ピリジル)-6-ヘプテナールアルゴン下、オキザリルクロリド 0.61 mL, 7.12 mmol)
のジクロロメタン(40mL) 溶液に、-78℃でジメチルス
ルホキシド (1.01 mL, 14.24 mmol) を滴下し、30分間
攪拌した。次いで同温で (E)-7-フェニル-7-(3-ピリジ
ル)-6-ヘプテン-1-オール (0.95 g) のジクロロメタン
(10 mL) 溶液を滴下し、-78℃で１時間攪拌した。更に
トリエチルアミン (2.97 mL, 21.37 mmol) を加え、室
温で1.5時間攪拌した。反応後、水を滴下して室温で30
分攪拌したのちエーテルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマ
トグラフィー (シリカゲル100g, クロロホルム：メタノ
ール＝９：１) で精製し、 (0.83 g) を黄色油状物とし
て得た。

【００３０】（５）(E)-7-フェニル-7-(3-ピリジル)-6-
ヘプテナールオキシム (E)-7-フェニル-7-(3-ピリジル)-6-ヘプテナール (0.83
g, 3.15 mmol) のエタノール (2.0 mL) 溶液に、ピリ
ジン (2.0 mL) と塩酸ヒドロキシルアミン(0.33 g, 4.7
2 mmol) を加え、室温で２時間攪拌した。反応後、溶媒
を減圧留去し、酢酸エチルで希釈したのち水、飽和食塩
水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶
媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シ
リカゲル100 g, クロロホルム：メタノール＝９：１)
で精製し、(E)-7-フェニル-7-(3-ピリジル)-6-ヘプテナ
ールオキシム (0.78 g) を白色結晶として得た。（６）(E)-7-フェニル-7-(3-ピリジル)-6-ヘプテン-1-
イルヒドロキシルアミンアルゴン下、 (E)-7-フェニル-7-(3-ピリジル)-6-ヘプ
テナールオキシム(0.78 g, 2.80 mmol) の酢酸 (4.0 m
L) 溶液に、０℃でナトリウムシアノボロヒドリド (0.8
8 mg, 13.98 mmol) を加え、室温で15分間攪拌した。反
応後、15%水酸化ナトリウム水溶液でpH7、ついで飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液でpH>9とし、酢酸エチルで抽出
した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
たのち溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー (シリカゲル 80 g, クロロホルム：メタノール＝
９：１) で精製し、(E)-7-フェニル-7-(3-ピリジル)-6-
ヘプテン-1-イルヒドロキシルアミン(0.62 g) を白色結
晶として得た。

【００３１】（７）N-ヒドロキシ-N-[(E)-7-フェニル-7
-(3-ピリジル)-6-ヘプテン-1-イル]尿素アルゴン下、(E)-7-フェニル-7-(3-ピリジル)-6-ヘプテ
ン-1-イルヒドロキシルアミン (623 mg, 2.209 mmol)
のテトラヒドロフラン (8.0 mL) 溶液に、トリメチルシ
リルイソシアナート (0.36 mL, 2.65 mmol) を加え、室
温で15時間攪拌した。反応後、揮発物を減圧留去し、残
渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 120 g, ク
ロロホルム：メタノール＝９：１) で精製し、N-ヒドロ
キシ-N-[(E)-7-フェニル-7-(3-ピリジル)-6-ヘプテン-1
-イル]尿素 (552 mg) を白色結晶として得た。¹ H-NMR (CDCl₃) :δ 1.32 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.6
0 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 6.08 (t, 1
H), 7.12 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.26-7.40(m, 5H),
8.37 (m, 1H), 8.54 (d, 1H).

【００３２】実施例２ N-ヒドロキシ-N-[(Z)-7-フェニル-7-(3-ピリジル)-6-ヘ
プテン-1-イル]尿素（化合物２）の合成上記化合物は、実施例１（２）で得られる(Z)-7-フェニ
ル-7-(3-ピリジル)-6-ヘプテン酸エチルエステルを用
い、以下実施例１と同様な方法によって合成した。¹ H-NMR (CDCl₃) : δ 1.32 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.
56 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 3.51 (t, 2H), 5.46 (br,
2H), 6.15 (t, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.19-7.29 (m, 4
H), 7.33 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.47
(m, 1H).

【００３３】実施例３ N'-シクロヘキシルーN-ヒドロキシ-N-[(Z)-7-フェニル-7
-(3-ピリジル)-6-ヘプテン-1-イル]尿素（化合物３）の
合成上記化合物は、実施例２における最終工程のトリメチル
シリルイソシアナートの代わりにシクロヘキシルイソシ
アナートを用いることにより合成した。¹ H-NMR (CDCl₃) : δ 1.14-2.04 (m, 18H), 4.10 (m, 2
H), 4.18-4.20 (m,1H), 6.20 (m, 1H), 6.98 (d, 1H),
7.14-7.29 (m, 5H), 7.38 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 8.3
3 (d, 1H), 8.40 (m, 1H).

【００３４】実施例４ N-ヒドロキシ-N-[4-(3-ピリジル)-4-(3-トリフルオロメ
チルフェニル)-3-ブテン-1-イル]尿素（化合物４）の合
成（１）1-(3-ピリジル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニ
ル)-4-トリメチルシリルオキシブタン-1-オールアルゴン下、m-ブロモベンゾトリフロリド (7.8 g, 34.
665 mmol) のテトラヒドロフラン (96 mL) 溶液に、マ
グネシウム (1.67 g, 69.583 mmol) とヨウ素(触媒量)
を加え、徐々に加熱してグリニャール試薬を調製した。
次いで1-(3-ピリジル)-4-トリメチルシリルオキシブタ
ン-1-オン(3.91 g, 17.378 mmol) のテトラヒドロフラ
ン (56 mL) 溶液を０℃で滴下し、室温で１時間攪拌し
た。反応後、水を滴下して酢酸エチルで抽出し、飽和食
塩水で洗浄ののち硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去し、粗体の1-(3-ピリジル)-1-(3-トリフルオロメ
チルフェニル)-4-トリメチルシリルオキシブタン-1-オ
ール (5.69 g) を得た。精製することなく次の反応に用
いた。（２）1-(3-ピリジル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニ
ル)ブタン-1,4-ジオール 1-(3-ピリジル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-4-
トリメチルシリルオキシブタン-1-オール (5.69 g) を
エタノール (40 mL) に溶解し、10%HCl (10 mL)を滴下
し、室温で１時間攪拌した。反応後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去したのち残渣を酢
酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥ののち溶媒を減圧留去し、粗体の1-(3-ピ
リジル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ブタン-1,4
-ジオール (4.63 g) を得た。精製せずに次の反応に用
いた。

【００３５】（３）4-アセトキシ-1-(3-ピリジル)-1-(3
-トリフルオロメチルフェニル)-1-ブテン 1-(3-ピリジル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ブ
タン-1,4-ジオール (4.63 g) を酢酸 (50 mL) に溶解
し、濃硫酸 (10 mL) を滴下し、６０℃で４０分間攪拌
した。反応後、炭酸水素ナトリウムで中和し、次いで水
を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥ののち溶媒を減圧留去し、残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100 g, クロ
ロホルム：酢酸エチル＝１：１）で精製し、4-アセトキ
シ-1-(3-ピリジル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)
-1-ブテン (2.21 g) を得た。（４）4-(3-ピリジル)-4-(3-トリフルオロメチルフェニ
ル)-3-ブテン-1-オール 4-アセトキシ-1-(3-ピリジル)-1-(3-トリフルオロメチ
ルフェニル)-1-ブテン(0.89 g) をメタノール (5 mL)
に溶解し、15%水酸化ナトリウム水溶液 (6 mL)を滴下
し、室温で1.5時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去
し、水を加えたのち酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水
で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥ののち溶媒を減圧留去
して4-(3-ピリジル)-4-(3-トリフルオロメチルフェニ
ル)-3-ブテン-1-オールを得た。精製することなく次の
反応に用いた。

【００３６】（５）N,O-ビス(tert-ブトキシカルボニ
ル)-4-(3-ピリジル)-4-(3-トリフルオロメチルフェニ
ル)-3-ブテン-1-イルヒドロキシルアミン 4-(3-ピリジル)-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3-
ブテンー1ーオール (0.69 g) より、国際特許第９２／０
１６８２の方法に従って光延反応の条件下N,O-ビス(ter
t-ブトキシカルボニル)ヒドロキシルアミンと反応させ
ることにより、N,O-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-4-
(3-ピリジル)-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3-ブ
テン-1-イルヒドロキシルアミン (0.98g)を得た。（６）4-(3-ピリジル)-4-(3-トリフルオロメチルフェニ
ル)-3-ブテン-1-イルヒドロキシルアミン N,O-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ー4-(3-ピリジル)-4
-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3-ブテン-1-イルヒ
ドロキシルアミン (0.98 g) より、国際特許第９２／０
１６８２の方法に従ってトリフルオロ酢酸で加水分解を
行なって、4-(3-ピリジル)-4-(3-トリフルオロメチルフ
ェニル)-3-ブテン-1-イルヒドロキシルアミン (0.33 g)
を得た。

【００３７】（７）N-ヒドロキシ-N-[4-(3-ピリジル)-4
-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3-ブテン-1-イル]尿
素 4-(3-ピリジル)-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3-
ブテン-1-イルヒドロキシルアミン (0.33 g) より、実
施例１の工程７と同様な方法によってN-ヒドロキシ-N-
[4-(3-ピリジル)-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3
-ブテン-1-イル]尿素 (0.27 g) を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) : δ 2.30 (q, 2H), 3.46 (t, 3H), 6.
26 (s, 2H), 6.28 (buried t, 0.5H), 6.37 (t, 0.5H),
7.31-7.74 (m, 6H), 8.39-8.58 (m, 2H), 9.21 (s, 1
H)¹³ C-NMR (CDCl₃) : δ 27.60, 27.74, 49.28, 49.32, 7
9.37, 122.97, 123.08, 123.63, 123.90, 124.03, 124.
47, 125.67, 125.98, 129.29, 129.72, 129.79, 129.9
5, 130.52，131.05, 131.32, 133.94, 134.32, 134.58,
137.27, 137.38, 137.78，139.83, 142.75, 147.93, 1
48.42, 148.84, 150.18, 161.66.

【００３８】（製剤例）実施例５（錠剤の調製）本発明化合物（化合物１）２５０ｇ乳糖６２０ｇコーンスターチ４００ｇヒドロキシプロピルセルロース２０ｇステアリン酸マグネシウム１０ｇ上記の本発明化合物、乳糖およびコーンスターチを均一
になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース
の5W/V%エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。１
６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、
１錠当たりの重量１３０ｍｇ、直径７ｍｍ、主薬含量２
５ｍｇの錠剤とした。

【００３９】実施例６（カプセル剤の調製）本発明化合物（化合物３）２５０ｇ乳糖６２０ｇアビセル６２０ｇステアリン酸マグネシウム１０ｇ上記の本発明化合物、乳糖、アビセル及びステアリン酸
マグネシウムを均一になるまで充分に混合した後、３号
カプセルに充填し、１カプセル当たりの内容物の重量１
５０ｍｇ、主薬含量２５ｍｇのカプセル剤とした。

【００４０】試験例１（リポキシゲナーゼ阻害作用試
験）ラット多形核白血球を用い、ロイコトリエンＢ₄の産生
量を指標として実験を行った。Wister系雄性ラット（日
本クレア）に12%カゼインナトリウムをラットに腹腔内
投与し、16時間後に腹腔内洗浄を行い多形核白血球を回
収した。得られた多形核白血球はリン酸緩衝液（137 mM
NaCl, 3 mM KCl, 8 mM Na₂HPO₄, 2mM KH₂PO₄）に懸濁
し、（2.5×10⁵ cells/0.4 mL）、被験化合物（最終濃
度10^-5 M）を添加して10分間、さらに、カルシウム溶液
（10 mM CaCl₂, 0.86% NaCl）0.1mLを添加して5分間、3
7℃でインキュベートを行なった後、カルシウムイオノ
フォア（20 μM A-23187）1.25 μLにより反応を開始し
た。反応時間は5分間とし、メタノール 250 μLにて反
応を停止した。反応停止後、20分間遠心し（4℃, 3000
rpm）、上清中のロイコトリエンＢ₄量をEIA法（Cayman
社製キット）により測定した。

【００４１】試験例２（トロンボキサン合成酵素阻害作
用試験）ヒト血小板ミクロソームを用い、トロンボキサンA₂の安
定代謝物であるトロンボキサンB₂の産生量を指標として
実験を行った。ヒト血小板ミクロソーム（50μg protei
n/mL）と被験化合物（最終濃度10^ー6 M）とを含む緩衝液
（20mM Tris-HCl buffer, 1mM EDTA, pH 7.5）1 mL を
攪拌後、0℃で30分間インキュベートした。これにプロ
スタグランジンH₂（100 ng/2 μL）を加え、23℃で3分
間インキュベートを行い反応させた。次いで、1M 塩酸
を加え、酸性にして反応を停止させた後、1M Tris-Base
で中和し、3,000 rpmで20分間遠心分離し、その上清中
のトロンボキサンＢ₂量をEIA法（Cayman社製キット）に
より測定した。

【００４２】被験化合物として、前記の化合物１〜化合
物４を用い上記の試験を行い、各化合物のロイコトリエ
ンＢ₄産生抑制作用（ＬＴＢＩ）及びトロンボキサンＢ₂
産生抑制作用（ＴxＳＩ）をＩＣ₅₀で表１（第１表）に
示した。第１表より本発明の化合物は、リポキシゲナー
ゼとトロンボキサン合成酵素の作用をともに阻害するこ
とが分かる。

【００４３】

【表１】

【００４４】

【本発明の効果】本発明化合物は、強いリポキシゲナー
ゼ阻害作用と強いトロンボキサン合成酵素阻害作用を有
することから、アレルギー性疾患または炎症性疾患の治
療用薬剤として、具体的にはアラキドン酸の代謝産物に
起因する各種疾患、たとえば喘息、乾せん、腸炎、腎
炎、潰瘍、虚血などの治療薬、予防薬として有用であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｐ 43/00 (56)参考文献特開平８−208607（ＪＰ，Ａ) 国際公開96／23772（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/42 A61K 31/00 - 31/4406 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ₁は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ハ
ロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル基又は低
級アルコキシ基を表し、Ｒ₂は水素原子又はシクロアル
キル基を表し、ｎは１ないし５の整数を表す。）で表さ
れるＮ−ヒドロキシウレア類又はその薬理学的に許容さ
れる塩。
【請求項２】Ｒ₁が水素原子で、Ｒ₂が水素原子である請
求項１記載のＮ−ヒドロキシウレア類又はその薬理学的
に許容される塩。
【請求項３】Ｒ₁がハロゲン原子、ニトロ基、ハロゲン
原子が置換していてもよい低級アルキル基又は低級アル
コキシ基である請求項１記載のＮ−ヒドロキシウレア類
又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】Ｒ₂がシクロアルキル基である請求項１記
載のＮ−ヒドロキシウレア類又はその薬理学的に許容さ
れる塩。
【請求項５】Ｒ₁が水素原子又はトリフルオロメチル基
で、Ｒ₂がシクロヘキシル基である請求項１記載のＮ−ヒ
ドロキシウレア類又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】ｎが１ないし４の整数である請求項１ない
し請求項５記載のＮ−ヒドロキシウレア類又はその薬理
学的に許容される塩。