JP2023532303A - Ａｔｒ阻害剤およびその使用 - Google Patents

Ａｔｒ阻害剤およびその使用 Download PDF

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Abstract

本開示は、ＡＴＲキナーゼの阻害剤として有用な新規化合物、ならびにこれらの化合物を含む医薬組成物およびこれらの化合物または医薬組成物の投与による処置の方法に関する。【選択図】なし

Description

本開示は、全般的に、ＡＴＲ阻害剤として有用な新規化合物、ならびにこれらの化合物を含む医薬組成物およびこれらの化合物または医薬組成物の投与による処置の方法に関する。
ＡＴＲ（ＦＲＡＰ関連タンパク質〔FRAP-Related protein〕１；ＦＲＰ１、ＭＥＣ１、ＳＣＫＬ、ＳＥＣＫＬ１としても知られる）プロテインキナーゼは、ゲノムの修復および維持ならびにその安定性に関与するタンパク質の、ＰＩ３－キナーゼ様キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーのメンバーである。それは複製細胞の生存能力に必須であり、Ｓ期の間に活性化されて、複製起点の発火を調節し、損傷された複製フォークを修復する。したがって、ＡＴＲ阻害剤は、がん処置における効率よい方法である可能性を有する。
ＡＴＲ阻害剤に関して進展があったが、当該技術分野には、ＡＴＲに対する阻害活性を有する改善された医薬を開発する強い必要性が依然として存在する。
本開示は、ＡＴＲプロテインキナーゼを阻害することが可能である、その立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体、およびプロドラッグを含む化合物を提供する。がんなどの種々の疾患または障害の処置のためのそのような化合物の使用の方法も提供される。
一態様では、本開示は、式（Ｉ）を有する化合物：
またはその薬学的に許容される塩
（式中
環Ａは、存在しないか、３～６員のシクロアルキル、５～６員のヘテロシクリル、または５～６員のヘテロアリールであり；
Ｖは、直接結合、カルボニル、または１つもしくは複数のＲｃにより任意選択で置換されているアルキルであり；
ＷおよびＬは、各々独立して、直接結合、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ（Ｒａ）－であり；
Ｒ１は、アルキル、シアノ、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、または１つもしくは複数のＲｂにより任意選択で置換されているアルキルであり；
環Ｂは
であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、およびハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒａは、水素またはアルキルであり；
Ｒｂは、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；
Ｒｃは、ヒドロキシル、ハロゲン、またはアルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３である）
を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）を有する化合物：
を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、以下からなる群から選択される式を有する化合物：
（式中
Ｕは、ＯまたはＮＨであり；
Ｖは、直接結合、カルボニル、または１つもしくは複数のＲｃにより任意選択で置換されているアルキルであり；
ＷおよびＬは、各々独立して、－Ｎ（Ｒａ）－であり；
Ｒ１はアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、または１つもしくは複数のＲｂにより置換されているアルキルであり；
Ｒ５は、水素またはアルキルであり；
Ｒａは、水素またはアルキルであり；
Ｒｂは、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；かつ
Ｒｃは、ヒドロキシル、ハロゲン、またはアルキルである）
を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、式（Ｖ）を有する化合物：
またはその薬学的に許容される塩
（式中
環Ａは、存在しないか、３～６員のシクロアルキル、５～６員のヘテロシクリル、または５～６員のヘテロアリールであり；
Ｑは、直接結合または１つもしくはまたは複数のＲｄにより任意選択で置換されているアルキルであり；
Ｌは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ（Ｒａ）－であり；
環Ｂは
であり；
Ｒａは、水素またはアルキルであり；
Ｒｄは、ヒドロキシル、ハロゲン、またはアルキルであり；
Ｒ１は、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、および－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、およびハロアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２、または３である）
を提供する。
別の態様では、本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本開示は、がんを処置する方法であって、有効量の本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様では、本開示は、がんの予防または処置における医薬の製造における、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の医薬組成物の使用を提供する。
さらなる態様では、本開示は、がんの処置における使用のための、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本開示は、それを必要とする対象におけるＡＴＲキナーゼを阻害する方法であって、有効量の本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
ここで、本開示の特定の実施形態が詳細に参照され、その例は添付の構造および式に示されている。本開示は列挙された実施形態と併せて説明されるが、それらが、本開示をそれらの実施形態に限定することを意図しないことが理解されるであろう。それどころか、本開示は、特許請求の範囲により定義されている本開示の範囲内に含まれ得る、すべての代替物、修正物、および均等物を包含するものとする。当業者は、本開示の実践において使用することができる、本明細書に記載のものに類似するかまたは均等な多数の方法および材料を認識するであろう。本開示は、記載されている方法および材料には決して限定されない。組み込まれた文献および類似の材料のうちの１つまたは複数が、非限定的に、定義された用語、用語の用法、記載される技術などを含む本出願と異なるか、または矛盾する場合、本出願が優先する。本開示に引用されるすべての文献、特許、特許出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
明確にするために、別々の実施形態の文脈において記載されている本開示のある特定の特性は、単一の実施形態において組合せで提供することができることも諒解される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈において記載されている本開示の様々な特性も、別々にまたは任意の好適な部分的組合せで提供することができる。明細書および添付される特許請求の範囲に使用される通り、単数形「１つの〔a〕」、「１つの〔an〕」、および「前記〔the〕」が、文脈により別途明確に示されない限り、その複数形を含むことに留意すべきである。そのため、例えば、「化合物」への言及は、複数の化合物を含む。
定義
特定の官能基および化学用語の定義を、以下により詳細に記載する。本開示の目的のために、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版内表紙に従って特定され、特定の官能基は、一般的に、それにおいて記載されているように定義される。加えて、有機化学、ならびに特定の官能部分および反応性の一般原則は、その各々の全体の内容が本明細書において参照により組み込まれる、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、第２版、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、２００６年；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第６版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００７年；Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第３版、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２０１８年；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ、Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、２００４年に記載されている。
本開示の様々な場所で、連結置換基が記載されている。構造が明らかに連結基を要する場合、その基について列挙されたマーカッシュ変数が連結基であると理解される。例えば、構造が連結基を要し、その変数についてのマーカッシュ群の定義が「アルキル」と列挙する場合、「アルキル」が連結アルキレン基を示すことが理解される。
置換基への結合が、環中の２つの原子を結ぶ結合を横断するように示される場合、そのような置換基は、環中の任意の原子と結合することができる。置換基が、そのような置換基が所与の式の化合物の残りと結合する原子を示すことなく列挙される場合、そのような置換基は、そのような式中の任意の原子を介して結合することができる。置換基および／または可変要素の組合せが許容されるが、それはそのような組合せが安定な化合物を生じる場合のみである。
任意の変数（例えばＲｉ）が、化合物の任意の成分または式中で１回を超えて生じる場合、各出現でのその定義は、他のすべての出現でのその定義とは独立している。よって、例えば、基が０～２個のＲｉ部分と置換されているように示される場合、基は最大２つのＲｉ部分と任意選択で置換され得、各出現でのＲｉは、Ｒｉの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変要素の組合せが許容されるが、それはそのような組合せが安定な化合物を生じる場合のみである。
本明細書において使用される場合、「Ｃｉ～ｊ」という用語は、炭素原子数の範囲を示し、ここでｉおよびｊは整数であり、炭素原子数の範囲は端点（すなわちｉおよびｊ）およびその間の各整数の点を含み、ｊはｉよりも大きい。例えば、Ｃ１～６は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子および６個の炭素原子を含む、１～６個の炭素原子の範囲を示す。一部の実施形態では、「Ｃ１～１２」という用語は、１個～１２個、特に１個～１０個、特に１個～８個、特に１個～６個、特に１個～５個、特に１個～４個、特に１個～３個または特に１個～２個の炭素原子を示す。
本明細書において使用される場合、「アルキル」という用語は、別の用語の一部であろうと独立して使用されようと、以下に記載される１つまたは複数の置換基により、独立して、任意選択で置換され得る飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。「Ｃｉ～ｊアルキル」という用語は、ｉ個～ｊ個の炭素原子を有するアルキルを指す。一部の実施形態では、アルキル基は１個～１０個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルキル基は１個～９個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルキル基は、１個～８個の炭素原子、１個～７個の炭素原子、１個～６個の炭素原子、１個～５個の炭素原子、１個～４個の炭素原子、１個～３個の炭素原子または１個～２個の炭素原子を含有する。「Ｃ１～１０アルキル」の例には、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。「Ｃ１～６アルキル」の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、３，３－ジメチル－２－ブチル等である。
本明細書において使用される場合、「アルケニル」という用語は、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかのいずれかで、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有し、本明細書において記載されている１つまたは複数の置換基と任意選択で独立して置換されていてもよく、「シス」および「トランス」配向、または代わりに「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。一部の実施形態では、アルケニル基は２個～１２個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルケニル基は２個～１１個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルケニル基は、２個～１１個の炭素原子、２個～１０個の炭素原子、２個～９個の炭素原子、２個～８個の炭素原子、２個～７個の炭素原子、２個～６個の炭素原子、２個～５個の炭素原子、２個～４個の炭素原子、２個～３個の炭素原子を含有し、一部の実施形態では、アルケニル基は２個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例には、限定されるものではないが、エチレニル（ｅｔｈｙｌｅｎｙｌ）（またはビニル）、プロペニル（アリル）、ブテニル、ペンテニル、１－メチル－２ブテン－１－イル、５－ヘキセニル等が挙げられる。
本明細書において使用される場合、「アルキニル」という用語は、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかのいずれかで、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有し、本明細書において記載されている１つまたは複数の置換基と任意選択で独立して置換されていてもよい、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。一部の実施形態では、アルケニル基は２個～１２個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルケニル基は２個～１１個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルケニル基は、２個～１１個の炭素原子、２個～１０個の炭素原子、２個～９個の炭素原子、２個～８個の炭素原子、２個～７個の炭素原子、２個～６個の炭素原子、２個～５個の炭素原子、２個～４個の炭素原子、２個～３個の炭素原子を含有し、一部の実施形態では、アルキニル基は２個の炭素原子を含有する。アルキニル基の例には、限定されるものではないが、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル等が挙げられる。
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、別の用語の一部であろうと独立して使用されようと、全環原子が炭素であり、少なくとも３つの環形成炭素原子を含む一価の非芳香族の飽和または部分不飽和の単環式および多環式環系を指す。一部の実施形態では、シクロアルキルは、３個～１２個の環形成炭素原子、３個～１０個の環形成炭素原子、３個～９個の環形成炭素原子、３個～８個の環形成炭素原子、３個～７個の環形成炭素原子、３個～６個の環形成炭素原子、３個～５個の環形成炭素原子、４個～１２個の環形成炭素原子、４個～１０個の環形成炭素原子、４個～９個の環形成炭素原子、４個～８個の環形成炭素原子、４個～７個の環形成炭素原子、４個～６個の環形成炭素原子、４個～５個の環形成炭素原子を含有し得る。シクロアルキル基は、飽和または部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキル基は、置換されていてもよい。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、飽和環状アルキル基であり得る。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、その環系中に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む部分不飽和環状アルキル基であり得る。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式でも多環式でもあり得る。単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペンタ－１－エニル、１－シクロペンタ－２－エニル、１－シクロペンタ－３－エニル、シクロヘキシル、１－シクロヘキサ－１－エニル、１－シクロヘキサ－２－エニル、１－シクロヘキサ－３－エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。多環式シクロアルキル基の例には、アダマンチル、ノルボルニル、フルオレニル、スピロ－ペンタジエニル、スピロ［３．６］－デカニル、ビシクロ［１，１，１］ペンテニル、ビシクロ［２，２，１］ヘプテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される場合、「シアノ」という用語は－ＣＮを指す。
本明細書において使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素（またはフルオロ）、塩素（またはクロロ）、臭素（またはブロモ）およびヨウ素（またはヨード）から選択される原子を指す。
本明細書において使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、上記で定義された１つまたは複数のハロゲンにより置換されている上記で定義されたアルキルを指す。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、硫黄、またはリンを指し、窒素または硫黄のあらゆる酸化された形態および塩基性窒素のあらゆる四級化された形態（Ｎ－オキシドを含む）を含む。
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかのいずれかで、炭素原子に加えて１つまたは複数のヘテロ原子を有するアリール基を指す。ヘテロアリール基は単環式であり得る。単環ヘテロアリールの例には、限定されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾール、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニルおよびプテリジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、ヘテロ芳香族環が１つまたは複数のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に縮合しており、結合の基または点がヘテロ芳香族環上にある多環式基も含む。多環式ヘテロアリールの例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、１つまたは複数の環原子が、酸素、硫黄、窒素、リン等から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素であり、１つまたは複数の環原子が、１つまたは複数の置換基と任意選択で独立して置換されていてもよい、飽和または部分的に不飽和のカルボシクリル基を指す。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは飽和ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、その環系中に１つまたは複数の二重結合を有する部分的に不飽和ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、炭素、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含有してもよい。「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクリル基が、飽和、部分的に不飽和または完全飽和の（すなわち芳香族）炭素環または複素環と縮合している基も含む。ヘテロシクリル基は、可能である場合、炭素結合していてもよく、または窒素結合していてもよい。一部の実施形態では、複素環は炭素結合している。一部の実施形態では、複素環は窒素結合している。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール－１－イル（窒素結合）またはピロール－３－イル（炭素結合）であり得る。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール－１－イル（窒素結合）またはイミダゾール－３－イル（炭素結合）であり得る。
一部の実施形態では、「３～１２員のヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和または部分的に不飽和の単環または多環複素環式環系を指す。縮合、スピロおよび架橋環系も、この定義の範囲内に含まれる。単環式ヘテロシクリルの例には、オキセタニル、１，１－ジオキソチエタニルピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリドニル、ピリミドニル、ピラジノニル、ピリミドニル、ピリダゾニル、ピロリジニル、トリアジノニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。縮合ヘテロシクリルの例には、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、キノリジニル、キナゾリニル、アザインドリジニル、プテリジニル、クロメニル、イソクロメニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェナントリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、［１，２，３］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル基などのフェニル縮合環またはピリジニル縮合環などが挙げられるが、これらに限定されない。スピロヘテロシクリルの例には、限定されるものではないが、スピロピラニル、スピロオキサジニル等が挙げられる。架橋ヘテロシクリルの例には、限定されるものではないが、モルファニル（ｍｏｒｐｈａｎｙｌ）、ヘキサメチレンテトラミニル（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｍｉｎｙｌ）、３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタン、１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等が挙げられる。
本明細書において使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨを指す。
本明細書において使用される場合、「部分的に不飽和の」という用語は、少なくとも１つの二重または三重結合を含む基を指す。「部分的に不飽和の」という用語は、複数の不飽和の部位を有する環を包含することが意図されるが、芳香族（すなわち完全飽和の）部分を含むことは意図されない。
本明細書において使用される場合、「置換された」という用語は、「任意選択で」という用語が前にあろうとなかろうと、指定された部分の１つまたは複数の水素が、好適な置換基により置き換えられていることを意味する。「置換」または「と置換されている」は、そのような置換が、置換された原子の許可された原子価に従い、置換が、例えば転位、環化、脱離等による変形を自発的に受けない安定または化学的に実現可能な化合物を生じるという、暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。特に断りのない限り、「任意選択で置換されている」基は、基の各置換可能な位置での好適な置換を有することができ、任意の所与の構造中の１つを超える位置が特定の基から選択された１つを超える置換基と置換され得る場合、置換基は、各位置で同じであっても異なっていてもよい。適切な場合、置換基はそれ自身置換されることができることが、当業者により理解されるであろう。「置換されていない」と具体的に示されない限り、本明細書における化学的部分への参照は置換されたバリアントを含むことを理解される。例えば、「アリール」基または部分への参照は、置換されたおよび置換されていないバリアントの両方を暗に含む。
化合物
本開示は、式（Ｉ）の新規な化合物およびその薬学的に許容される塩、化合物を製造する合成方法、それらを含む医薬組成物、ならびに開示された化合物の種々の使用を提供する。
一態様では、本開示は、式（Ｉ）を有する化合物：
またはその薬学的に許容される塩
（式中
環Ａは、存在しないか、３～６員のシクロアルキル、５～６員のヘテロシクリル、または５～６員のヘテロアリールであり；
Ｖは、直接結合、カルボニル、または１つもしくは複数のＲｃにより任意選択で置換されているアルキルであり；
ＷおよびＬは、各々独立して、直接結合、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ（Ｒａ）－であり；
Ｒ１は、アルキル、シアノ、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、または１つもしくは複数のＲｂにより任意選択で置換されているアルキルであり；
環Ｂは
であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、およびハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒａは、水素またはアルキルであり；
Ｒｂは、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；
Ｒｃは、ヒドロキシル、ハロゲン、またはアルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３である）
を提供する。
一部の実施形態では、Ｖは直接結合である。
一部の実施形態では、Ｖはカルボニルである。
一部の実施形態では、Ｖは、１つまたは複数のＲｃにより任意選択で置換されているアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｖは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～３アルキルである。
一部の実施形態では、環Ａは存在しない。
一部の実施形態では、環Ａは３～６員のシクロアルキルである。
ある特定の実施形態では、環Ａはシクロプロピルである。ある特定の実施形態では、環Ａは
である。
ある特定の実施形態では、環Ａはシクロペンチルである。ある特定の実施形態では、環Ａは
である。
ある特定の実施形態では、環Ａはシクロヘキシルである。ある特定の実施形態では、環Ａは
である。
一部の実施形態では、環Ａは５～６員のヘテロシクリルである。
ある特定の実施形態では、環Ａは、少なくとも１個の窒素原子を含む５員のヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、環Ａは、少なくとも２個の窒素原子を含む５員のヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、環Ａは、２個の窒素原子を含む５員のヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、環Ａはピラゾリルである。
ある特定の実施形態では、環Ａは６員ヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、環Ａはテトラヒドロピラニルである。
一部の実施形態では、環Ａは５～６員のヘテロアリールである。
ある特定の実施形態では、環Ａは、少なくとも１個の窒素原子を含む５～６員のヘテロアリールである。
ある特定の実施形態では、環Ａは、少なくとも１個の窒素原子を含む５員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Ａは、少なくとも１個の窒素原子およびＯ、Ｎ、またはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含む５員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Ａは、チアゾリル、トリアゾリル、またはイソオキサゾリルである。
ある特定の実施形態では、環Ａは、少なくとも１個の窒素原子を含む６員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Ａは、少なくとも１個の窒素原子およびＯ、Ｎ、またはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含む６員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Ａはピリジルである。
一部の実施形態では、Ｗは直接結合である。
一部の実施形態では、Ｗは－Ｎ（Ｒａ）－である。
ある特定の実施形態では、Ｗは－Ｎ（Ｒａ）－であり、Ｒａは水素である。
ある特定の実施形態では、Ｗは－Ｎ（Ｒａ）－であり、Ｒａはアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｗは－Ｎ（Ｒａ）－であり、ＲａはＣ１～３アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｗは－Ｎ（Ｒａ）－であり、Ｒａはメチルである。
一部の実施形態では、環Ａは、３～６員のシクロアルキル、５～６員のヘテロシクリル、または５～６員のヘテロアリールであり、Ｗは直接結合である。
一部の実施形態では、環Ａは存在せず、Ｗは－Ｎ（Ｒａ）－である。
一部の実施形態では、環Ａは存在せず、Ｗは－Ｎ（Ｒａ）－であり、Ｒａは水素である。
ある特定の実施形態では、環Ａは存在せず、Ｗは－Ｎ（Ｒａ）－であり、Ｒａはアルキルである。ある特定の実施形態では、環Ａは存在せず、Ｗは－Ｎ（Ｒａ）－であり、ＲａはＣ１～３アルキルである。ある特定の実施形態では、環Ａは存在せず、Ｗは－Ｎ（Ｒａ）－であり、Ｒａはメチルである。
一部の実施形態では、環Ａは存在せず、Ｗは直接結合である。
一部の実施形態では、Ｒ１はアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１はＣ１～３アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１はシアノである。
一部の実施形態では、Ｒ１はヒドロキシルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３でる。
一部の実施形態では、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３である。
一部の実施形態では、環Ａは存在せず、Ｒ１は、シアノまたは－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。
一部の実施形態では、環Ａは、３～６員のシクロアルキル、５～６員のヘテロシクリル、または５～６員のヘテロアリールであり、Ｒ１は、アルキル、ヒドロキシル、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３である。
一部の実施形態では、環Ａは、シクロプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジル、またはイソオキサゾリルであり、Ｒ１は、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３または－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３である。
一部の実施形態では、環Ａはシクロプロピルであり、Ｒ１は、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３または－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３である。一部の実施形態では、環Ａは
であり、Ｒ１は、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３または－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３である。
ある特定の実施形態では、環Ａはシクロプロピルであり、Ｒ１は、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３または－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３であり、ｎは１である。ある特定の実施形態では、環Ａは
であり、Ｒ１は、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３または－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３であり、ｎは１である。
ある特定の実施形態では、環Ａはシクロプロピルであり、Ｗは直接結合であり、Ｒ１は、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３または－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３であり、ｎは１である。ある特定の実施形態では、環Ａは
であり、Ｗは直接結合であり、Ｒ１は、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３または－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３であり、ｎは１である。
一部の実施形態では、
は
である。
一部の実施形態では、環Ａはシクロペンチルであり、Ｒ１はシアノである。ある特定の実施形態では、環Ａは
であり、Ｒ１はシアノである。ある特定の実施形態では、環Ａは
であり、Ｒ１はシアノであり、ｎは１である。
ある特定の実施形態では、環Ａはシクロペンチルであり、Ｗは直接結合であり、Ｒ１はシアノであり、ｎは１である。ある特定の実施形態では、環Ａは
であり、Ｗは直接結合であり、Ｒ１はシアノであり、ｎは１である。
一部の実施形態では、
は
である。
一部の実施形態では、環Ａはシクロヘキシルであり、Ｒ１はシアノである。ある特定の実施形態では、環Ａは
であり、Ｒ１はシアノである。ある特定の実施形態では、環Ａは
であり、Ｒ１はシアノであり、ｎは１である。
ある特定の実施形態では、環Ａはシクロペンチルであり、Ｗは直接結合であり、Ｒ１はシアノであり、ｎは１である。ある特定の実施形態では、環Ａは
であり、Ｗは直接結合であり、Ｒ１はシアノであり、ｎは１である。
一部の実施形態では、
は
である。
一部の実施形態では、環Ａは５員のヘテロシクリルであり、Ｒ１はアルキルである。
一部の実施形態では、環Ａは、ピラゾリル、イソオキサゾリル、またはトリアゾリルであり、Ｒ１はＣ１～３アルキルである。
一部の実施形態では、環Ａは、ピラゾリル、イソオキサゾリル、またはトリアゾリルであり、Ｒ１はメチルである。ある特定の実施形態では、環Ａは、ピラゾリル、イソオキサゾリル、またはトリアゾリルであり、Ｒ１はメチルであり、ｎは２である。
一部の実施形態では、環Ａは、ピラゾリル、イソオキサゾリル、またはトリアゾリルであり、Ｗは直接結合であり、Ｒ１はメチルである。ある特定の実施形態では、環Ａは、ピラゾリル、イソオキサゾリル、またはトリアゾリルであり、Ｗは直接結合であり、Ｒ１はメチルであり、ｎは２である。
一部の実施形態では、
は
である。
一部の実施形態では、環Ａは５～６員のヘテロアリールであり、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。
ある特定の実施形態では、環Ａは、チアゾリルまたはピリジルであり、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。ある特定の実施形態では、環Ａは、チアゾリルまたはピリジルであり、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり、ｎは１である。
ある特定の実施形態では、環Ａは、チアゾリルまたはピリジルであり、Ｗは直接結合であり、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。ある特定の実施形態では、環Ａは、チアゾリルまたはピリジルであり、Ｗは直接結合であり、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり、ｎは１である。
一部の実施形態では、
は
である。
一部の実施形態では、Ｌは結合である。
一部の実施形態では、Ｌは－Ｏ－である。
一部の実施形態では、Ｌは－Ｓ－である。
一部の実施形態では、Ｌは－Ｎ（Ｒａ）－である。
ある特定の実施形態では、Ｒａは水素である。
ある特定の実施形態では、ＲａはＣ１～３アルキルである。
一部の実施形態では、環Ｂは
である。
一部の実施形態では、Ｌは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ（Ｒａ）－であり、環Ｂは
である。
ある特定の実施形態では、Ｌは－Ｏ－であり、環Ｂは
である。
ある特定の実施形態では、Ｌは－Ｓ－であり、環Ｂは
である。
ある特定の実施形態では、Ｌは－Ｎ（Ｒａ）－であり、Ｒａは水素であり、環Ｂは
である。
ある特定の実施形態では、Ｌは－Ｎ（Ｒａ）－であり、Ｒａは水素であり、環Ｂは
である。
一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ２はハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、またはブロモである。ある特定の実施形態では、Ｒ２はフルオロである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、１つまたは複数のＲｂにより置換されているアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、１つまたは複数のＲｂにより置換されているＣ１～３アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、１つまたは複数のＲｂにより置換されているアルキルであり、Ｒｂは、ヒドロキシルまたはフルオロである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、１つまたは複数のＲｂにより置換されているＣ１～３アルキルであり、Ｒｂは、ヒドロキシルまたはフルオロである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＨ２Ｆである。
一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）を有する化合物：
（式中、Ｖ、Ｗ、Ｌ、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、およびＲ２は上記で定義された通りである）
を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、以下からなる群から選択される式を有する化合物：
またはその薬学的に許容される塩
（式中
Ｕは、ＯまたはＮＨであり；
Ｖは、直接結合、カルボニル、または１つもしくは複数のＲｃにより任意選択で置換されているアルキルであり；
ＷおよびＬは、各々独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ（Ｒａ）－であり；
Ｒ１はアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、または１つもしくは複数のＲｂにより置換されているアルキルであり；
Ｒ３はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素またはアルキルであり；
Ｒａは、水素またはアルキルであり；
Ｒｂは、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；かつ
Ｒｃは、ヒドロキシル、ハロゲン、またはアルキルである）
を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、以下からなる群から選択される式を有する化合物：
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様では、本開示は、式（Ｖ）を有する化合物：
またはその薬学的に許容される塩
（式中
環Ａは、存在しないか、３～６員のシクロアルキル、５～６員のヘテロシクリル、または５～６員のヘテロアリールであり；
Ｑは、直接結合または１つもしくはまたは複数のＲｄにより任意選択で置換されているアルキルであり；
Ｌは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ（Ｒａ）－であり；
環Ｂは
であり；
Ｒｄは、水素またはアルキルであり；
Ｒｄは、ヒドロキシル、ハロゲン、またはアルキルであり；
Ｒ１は、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、および－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、およびハロアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２、または３である）
を提供する。
一部の実施形態では、Ｑは直接結合である。
一部の実施形態では、Ｑはアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｑは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～３アルキルである。
一部の実施形態では、環Ａは３～６員のシクロアルキルである。ある特定の実施形態では、環Ａはシクロプロピルである。ある特定の実施形態では、環Ａは
である。
一部の実施形態では、環Ａは存在しない。
一部の実施形態では、環Ａは５～６員のヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、環Ａはテトラヒドロピラニルである。ある特定の実施形態では、環Ａは
である。
一部の実施形態では、Ｑはアルキルであり、環Ａは存在しない。
一部の実施形態では、Ｑは直接結合であり、環Ａは、３～６員のシクロアルキルまたは５～６員のヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３または－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、シアノ、ヒドロキシル、またはハロゲンである。
一部の実施形態では、環Ａは、存在しないか、３～６員のシクロアルキルまたは５～６員のヘテロシクリルであり、Ｒ１は、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３または－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３である。
一部の実施形態では、環Ａは、存在しないか、または３～６員のシクロアルキルであり、Ｒ１は、シアノ、ヒドロキシル、またはハロゲンである。
一部の実施形態では、Ｌは－Ｏ－である。
一部の実施形態では、Ｌは－Ｓ－である。
一部の実施形態では、Ｌは－Ｎ（Ｒａ）－であり、Ｒａは水素である。
一部の実施形態では、環Ｂは
である。
一部の実施形態では、Ｒ５は、水素またはアルキルである。
一部の実施形態では、本開示は、以下からなる群から選択される式を有する化合物：
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
例示的な本開示の化合物は、以下の表１に述べられている。
本明細書において提供されている化合物は、一般式および具体的な化合物の両方を参照して記載される。加えて、本開示の化合物は、すべて本開示の範囲内であるプロドラッグ、ソフトドラッグ、活性代謝誘導体（活性代謝物）、およびそれらの薬学的に許容される塩を含むがこれらに限定されない、いくつかの異なる形態または誘導体で存在し得る。
本明細書において使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で代謝される場合または加溶媒分解により変換される場合に所望の活性化合物を生じる、化合物またはその薬学的に許容される塩を指す。プロドラッグには、制限なしに、活性化合物のエステル、アミド、カルバメート、カーボネート、ウレイド、溶媒和物または水和物が挙げられる。典型的に、プロドラッグは不活性であるか、または活性化合物よりも活性が低いが、１つまたは複数の有利な操作、投与および／または代謝特性を提供することができる。例えば、いくつかのプロドラッグは活性化合物のエステルであり、代謝の間、エステル基は切断されて活性な薬物を生じる。また、いくつかのプロドラッグは酵素的に活性化され、活性化合物、またはさらなる化学反応の際に活性化合物を生じる化合物を生じる。プロドラッグは、単一のステップでプロドラッグ形態から活性な形態になることがあり、またはこれら自体が活性を有し得るかもしくは不活性であり得る１つまたは複数の中間体形態を有することがある。プロドラッグの調製および使用は、そのすべてが全体を参照により本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４巻に、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に；Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ Ｒｅｗａｒｄｓ，ｅｄ．Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｒ．Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｍ．Ｈａｇｅｍａｎ，Ｒ．Ｏｌｉｙａｉ，Ｈ．Ｍａａｇ，Ｊ．Ｔｉｌｌｅｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００７において議論されている。
本明細書において使用される場合、「ソフトドラッグ」という用語は、薬理作用を発揮するが、活性が限定された時間であるように分解して不活性代謝分解物になる化合物を指す。例えば、参照により本明細書に全体が本明細書に組み込まれる“Ｓｏｆｔ ｄｒｕｇｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｓａｆｅ ｄｒｕｇｓ”，Ｎｉｃｈｏｌａｓ Ｂｏｄｏｒ，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．４，４４９－４６９，１９８４を参照されたい。
本明細書において使用される場合、「代謝産物」、例えば活性代謝物という用語は、上記のようなプロドラッグと重複する。よって、そのような代謝産物は薬理学的に活性な化合物であるか、または、対象の身体内の代謝過程から生じる誘導体である薬理学に活性な化合物へとさらに代謝される化合物である。例えば、そのような代謝産物は、投与された化合物または塩またはプロドラッグの酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断等から生じることができる。これらのうち、活性代謝物は、そのような薬理学的に活性な誘導体化合物である。プロドラッグについては、プロドラッグ化合物は一般的に不活性であるか、または代謝産物よりも活性が低い。活性代謝物については、親化合物は、活性化合物または不活性なプロドラッグのいずれかであり得る。
プロドラッグおよび活性代謝物は、当該技術分野において公知の慣習的な技術を使用して特定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら、１９９７年、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ４０巻：２０１１～２０１６頁；Ｓｈａｎら、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ８６巻：７５６～７５７頁；Ｂａｇｓｈａｗｅ、１９９５年、ＤｒｕｇＤｅｖ Ｒｅｓ３４巻：２２０～２３０頁；Ｗｅｒｍｕｔｈ、上記を参照されたい。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、物質または組成物が、製剤を含む他の成分、および／またはそれを用いて処置されている対象と、化学的および／または毒性学的に適合性であることを示す。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、特に断りのない限り、特定の化合物の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持し、生物学的にまたは他の点で所望されないものではない、塩を含む。企図された薬学的に許容される塩形態には、限定されるものではないが、モノ、ビス、トリス、テトラキス等が挙げられる。薬学的に許容される塩は、これらが投与される量および濃度においては非毒性である。そのような塩の調製は、化合物の物理的特徴を、その生理学的効果の発揮を妨げることなく変更することにより、薬理学的使用を促進することができる。物理的特性の有用な変更には、経粘膜投与を促進するために融点を低下させること、および薬物のより高濃度の投与を促進するために溶解度を増大させることが挙げられる。
薬学的に許容される塩には、酸付加塩、例えば硫酸塩、塩化物、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩を含有するものが挙げられる。薬学的に許容される塩は、酸、例えば塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸およびキナ酸から得ることができる。
薬学的に許容される塩には、酸性官能基、例えばカルボン酸またはフェノールが存在する場合、塩基付加塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ｔ－ブチルアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミンおよび亜鉛を含有するものも挙げられる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、 Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、２巻、１４５７頁、１９９５年；ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２年を参照されたい。そのような塩は、適切な対応する塩基を使用して調製することができる。
薬学的に許容される塩は、標準技術により調製することができる。化合物の遊離塩基形態は、好適な溶媒、例えば適切な酸を含有する水性または水性アルコール溶液中に溶解し、次に溶液を蒸発させることにより単離することができる。よって、特定の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を用いた、または有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ ａｃｉｄ）、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸、アルファ－ヒドロキシ酸、例えばクエン酸または酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸またはケイ皮酸、スルホン酸、例えばｐ－トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸等を用いた遊離塩基の処理により、調製することができる。
同様に、特定の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の好適な方法、例えば無機または有機塩基、例えばアミン（一級、二級または三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等を用いた遊離酸の処理により、調製することができる。好適な塩の代表的な例には、アミノ酸、例えばＬ－グリシン、Ｌ－リシンおよびＬ－アルギニン、アンモニア、一級、二級または三級アミン、および環状アミン、例えばヒドロキシエチルピロリドン、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジンに由来する有機塩、およびナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
本開示の化合物は、非溶媒和形態、溶媒和形態（例えば水和形態）および固体形態（例えば、結晶または多形体形態）で存在することができ、本開示は、すべてのそのような形態を包含することが意図されることが理解される。
本明細書において使用される場合、「溶媒和物」または「溶媒和形態」という用語は、化学量または非化学量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を指す。いくつかの化合物は、一定モル比の溶媒分子を結晶性固相に捕捉し、これによって溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１モル以上の水と、物質のうちの１つとの組合せにより形成され、ここで水はそのＨ２Ｏとしての分子状態を保持する。溶媒和物を形成する溶媒の例は、限定されるものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが挙げられる。
本明細書において使用される場合、「結晶形態」、「結晶性形態」、「多形体形態」および「多形体」という用語は、互換的に使用することができ、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が異なる結晶充填配列（ｃｒｙｓｔａｌ ｐａｃｋｉｎｇ ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）で結晶化することができ、そのすべてが同じ元素組成を有する結晶構造を意味する。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度および他の因子により、１つの結晶形態が優勢となることがある。化合物の結晶多形体は、異なる条件下での再結晶により調製することができる。
本開示の化合物は、置換基選択により１つまたは複数の不斉中心を含み得て、そのため種々の立体異性形態、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書において提供されている化合物は不斉炭素中心を有し得て、そのため、本明細書において提供されている化合物は、炭素不斉中心で（Ｒ）または（Ｓ）の立体配置を有し得る。したがって、本開示の化合物は、個別のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態でも、立体異性体の混合物の形態でもあり得る。
本明細書において使用される場合、「エナンチオマー」という用語は、重ね合わせることができない互いの鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。「ジアステレオマー」という用語は、互いに鏡像ではない光学異性体の対を指す。ジアステレオマーは異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。
特定のエナンチオマーが好ましい場合、一部の実施形態では、これは対のエナンチオマーを実質的に有さずに提供されることがあり、「光学的に濃縮された」と称されることもある。「光学的に濃縮された」は、本明細書において使用される場合、化合物が有意により大きな割合の１つのエナンチオマーで構成されることを意味する。ある特定の実施形態では、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーで構成される。他の実施形態では、化合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％または９９重量％の好ましいエナンチオマーで構成される。好ましいエナンチオマーは、当業者に公知である任意の方法により、例えば、クロマトグラフィーもしくは結晶化により、合成のための立体化学的に均一な出発物質の使用により、または立体選択的合成により、ラセミ混合物から単離され得る。任意選択で、誘導体化は、立体異性体の分離前に実施できる。立体異性体の混合物の分離は、本明細書において提供されている化合物の合成の間の中間ステップで実施でき、または、それは、最終的なラセミ生成物に対して実施できる。絶対立体化学は、必要な場合、既知の配置のステレオジェニック中心を含む試薬により誘導体化された結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学により決定され得る。あるいは、絶対立体化学は、振動円二色性（ＶＣＤ）分光法分析により決定され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１年）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ３３巻：２７２５頁（１９７７年）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２年）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ２６８頁（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編、Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ、ＩＮ１９７２年）を参照されたい。
一部の実施形態では、ジアステレオマーの混合物、例えば６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上のジアステレオマーの一方を含む、例えば５１％以上のジアステレオマーの一方により濃縮されたジアステレオマーの混合物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において提供されている化合物は、特に指定のない限り、ＺまたはＥ異性体のいずれかとして存在することができる１つまたは複数の二重結合を有し得る。本開示は加えて、化合物を、他の異性体を実質的に有しない個別の異性体としてか、あるいは様々な異性体の混合物、例えばエナンチオマーのラセミ混合物として、包含する。
本開示の化合物は、異なる互変異性体形態でも存在することがあり、すべてのそのような形態は本開示の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性体形態」という用語は、低いエネルギー障壁により相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒｓ）としても公知）には、プロトンの移動による相互変換、例えばケト－エノール、アミド－イミド酸、ラクタム－ラクチム、イミン－エナミン異性化、およびプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占めることがある環状形態（例えば１Ｈ－および３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－および４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－および２Ｈ－イソインドール、ならびに１Ｈ－および２Ｈ－ピラゾール）が挙げられる。原子価互変異性体には、結合電子の一部の再編成による相互変換が挙げられる。互変異性体は、平衡であるか、または適切な置換により１つの形態へと立体的に固定されていることがある。名称または構造により１つの特定の互変異性体形態として特定されている本開示の化合物は、特に指定のない限り、他の互変異性体形態を含むことが意図される。
本開示は、化合物中の原子のすべての同位体を含むことが意図される。元素の同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、特に指定のない限り、本開示の化合物中の水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素は、非限定的に、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１４Ｎ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、３６Ｓ、１７Ｆ、１８Ｆ、１９Ｆ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２４Ｉ、１２７Ｉ、および１３１Ｉなどのそれらの同位元素も含むものとする。一部の実施形態では、水素は、プロチウム、重水素およびトリチウムを含む。一部の実施形態では、炭素は１２Ｃおよび１３Ｃを含む。
化合物の合成
本明細書において提供される化合物の合成は、その薬学的に許容される塩を含め、実施例中の合成スキームにおいて例示される。本明細書において提供される化合物は、任意の公知の有機合成技術を使用して調製することができ、無数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができ、よって、これらのスキームは例示のみのものであり、本明細書において提供される化合物を調製するために使用することができる他の可能な方法を限定することを意味しない。加えて、スキーム中のステップはより良好な例示のためのものであり、適切に変更することができる。実施例中の化合物の実施形態は、調査および規制当局への提出の可能性の目的のために合成された。
本開示の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者により容易に選択することができる、好適な溶媒中で実行することができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度、例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲にわたることができる温度で、出発材料（反応物）、中間体または生成物と実質的に非反応性であることができる。所定の反応は、１種の溶媒または１種を超える溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応ステップに依存して、特定の反応ステップについての好適な溶媒は、当業者により選択することができる。
本開示の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定することができる。保護基の化学的性質は、例えば、すべて参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に、Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，２００３に、およびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，２０１４において見出すことができる。
反応は、当該技術分野において公知の任意の好適な方法に従ってモニタリングすることができる。例えば、生成物の形成は、分光学的方法、例えば核磁気共鳴分光法（例えば１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば紫外可視）もしくは質量分析法により、またはクロマトグラフ法、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、モニタリングすることができる。化合物は、当業者により、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ” Ｋａｒｌ Ｆ．Ｂｌｏｍ、Ｂｒｉａｎ Ｇｌａｓｓ、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｓｐａｒｋｓ、Ａｎｄｒｅｗ Ｐ．Ｃｏｍｂｓ Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．２００４年、６巻（６号）、８７４～８８３頁、本明細書においてその全体を参照により組み込まれる）および順相シリカゲルクロマトグラフィーを含む様々な方法により精製することができる。
本開示の公知の出発物質は、当該技術分野に公知である方法を使用することにより、またはそれに従って合成することも、商業的供給業者から購入することもできる。特に記載がない限り、分析グレードの溶媒および市販の試薬はさらに精製しないで使用された。
特に指定のない限り、本開示の反応はすべて、窒素もしくはアルゴンの陽圧下で、または無水溶媒中で乾燥管と共に実施され、反応フラスコは、典型的には、シリンジによる基質および試薬の導入のためにゴムのセプタムを備えていた。ガラス器具は、炉乾燥および／または加熱乾燥された。
例示目的のために、以下の実施例の項は、本開示の化合物ならびに重要な中間体を調製する合成経路を示す。当業者は、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を使用することができることを諒解するであろう。特定の出発材料および試薬がスキーム中に描写され、以下で議論されるが、様々な誘導体および／または反応条件を生成するために、他の出発材料および試薬を容易に代替することができる。加えて、以下に記載される方法により調製される化合物の多くは、本開示に照らして、当業者に周知の従来の化学を使用してさらに修飾することができる。
医薬組成物
さらなる態様では、１種または複数の本開示の分子もしくは化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
別の態様では、１種または複数の本開示の分子もしくは化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本明細書において使用される場合、「医薬組成物」という用語は、対象への投与に好適な形態の、本開示の分子または化合物を含む製剤を指す。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、全般的に安全で、非毒性、かつ生物学的にも他の面でも望ましくないことがない、医薬組成物を調製するのに有用である賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒトの医薬的使用に許容される賦形剤を含む。本明細書において使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、１種および２種以上のそのような賦形剤の両方を含む。「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、「薬学的に許容される担体」および「薬学的に許容される希釈剤」も包含する。
使用される特定の賦形剤は、本開示の化合物が適用される手段および目的に依存するだろう。溶媒は、一般的に、ヒトを含む哺乳動物に投与されるのに安全であると当業者により認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの非毒性水性溶媒および水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびこれらの混合物が挙げられる。
一部の実施形態では、好適な賦形剤は、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤；保存剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；およびｍ－クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む単糖、二糖、および他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩を形成する対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含み得る。
一部の実施形態では、好適な賦形剤は、１種または複数の安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤〔opaquing agents〕、流動促進剤、処理助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、および薬物（すなわち本開示の化合物またはその医薬組成物）の美しい体裁を与えるか、または医薬製品（すなわち医薬）の製造を助ける他の公知の添加剤を含み得る。医薬品活性成分は、また、例えば、コアセルベーション技術により、もしくは界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、各々、ヒロドキシメチルセルロースもしくはゼラチン－マイクロカプセルおよびポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子、およびナノカプセル）中に、またはマクロエマルション中に封入され得る。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。「リポソーム」は、ヒトを含む哺乳動物への薬物（本明細書に開示される化合物および任意選択で化学療法剤など）の送達に有用である様々な種類の脂質、リン脂質、および／または界面活性剤から構成された小ベシクルである。リポソームの成分は、通常、生体膜の脂質配置に類似な二重層形成に配置されている。
本明細書において提供される医薬組成物は、ヒトを含むがそれに限定されない対象に組成物が投与されることを可能にするあらゆる形態であり得、意図される投与経路と適合性があるように製剤され得る。
種々の経路が、本明細書において提供される医薬組成物のために企図され、したがって、本明細書において提供される医薬組成物は、意図される投与経路に応じて、バルクでも、単位剤形でも供給され得る。例えば、経口、口腔内、および舌下投与のためには、粉末、懸濁剤、顆粒、錠剤、丸剤、カプセル剤、ジェルキャップ剤、およびカプレット剤が固体剤形として許容され得て、エマルション、シロップ、エリキシル剤、懸濁剤、および溶液が液体剤形として許容され得る。注射投与のためには、エマルションおよび懸濁剤が液体剤形として許容され得て、適切な溶液による復元に好適な粉末が固体剤形として許容され得る。吸入投与のためには、溶液、スプレー、ドライパウダー剤、およびエアゾール剤が許容される剤形であり得る。外用（口腔内および舌下を含む）または経皮投与のためには、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、およびパッチが許容される剤形であり得る。膣内投与のためには、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、およびスプレーが許容される剤形であり得る。
単位剤形の組成物中の活性成分の量は、治療有効量であり、関与する特定の処置に従って変わる。本明細書において使用される場合、「治療有効量」という用語は、特定された疾患もしくは状態を処置し、改善し、もしくは予防するか、または検出可能な治療効果もしくは阻害効果を示す、分子、化合物、または分子もしくは化合物を含む組成物の量を指す。効果は、当該技術分野に公知である任意のアッセイ方法により検出できる。対象にとっての正確な有効量は、対象の体重、体格、および健康状態；状態の性質および程度；投与速度；投与のために選択された治療法または治療法の組合せ；ならびに処方医師の判断によるだろう。ある状況での治療有効量は、臨床医の技量および判断内にある定型的な実験により決定できる。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、経口投与用の製剤の形態であり得る。
ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、錠剤製剤の形態であり得る。錠剤製剤のための好適な薬学的に許容される賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、または炭酸カルシウムなどの不活性な希釈剤、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸〔algenic acid〕などの造粒および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの滑沢剤；ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤、ならびにアスコルビン酸などの酸化防止剤が挙げられる。錠剤製剤は、被覆されないことも、消化管内でのそれらの崩壊および活性成分のその後の吸収を調節するためか、またはそれらの安定性および／もしくは外観を改善するために、いずれにしても当該技術分野に周知である従来のコーティング剤および手順を使用して被覆されることもある。
ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセル、または活性成分が水もしくは落花生油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油などの油と混合されているソフトゼラチンカプセルの形態であり得る。
ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は水性懸濁剤の形態であり得、それらは一般的に、微細粉末状形態の活性成分を、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル－ピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴムなどの１種または複数の懸濁剤；レシチンまたはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート〔polyoxethylene stearate〕）、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、もしくはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、もしくはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどの分散または湿潤剤と共に含む。水性懸濁剤は、１種または複数の保存剤（ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、着香剤、および／または甘味剤（スクロース、サッカリン、またはアスパルテームなど）も含み得る。
ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、一般的に、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油など）中または鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁された活性成分を含む油性懸濁剤の形態であり得る。油性懸濁剤は、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールなどの増粘剤も含み得る。上述のものなどの甘味剤および着香剤が、味のよい経口調合物を与えるために加えられ得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により保存され得る。
ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であり得る。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油、もしくは、例えば流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらのいずれかの混合物であり得る。好適な乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然のゴム、大豆、レシチンなどの天然のホスファチド、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステルまたは部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）、ならびに、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなど、前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であり得る。エマルションは、甘味剤、着香剤、および保存剤も含み得る。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム、もしくはスクロースなどの甘味剤、粘滑剤、保存剤、着香剤、および／または着色剤を含み得る、シロップおよびエリキシル剤の形態であり得る。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、注射投与のための製剤の形態であり得る。
ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、滅菌された注射用の水性または油性懸濁剤などの滅菌された注射用調合物の形態であり得る。この懸濁剤は、上述された好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤され得る。滅菌された注射用調合物は、１，３－ブタンジオール中の溶液など、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、滅菌された注射用溶液または懸濁剤であることも、凍結乾燥粉末として調製されることもある。利用され得る、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム液がある。さらに、滅菌された不揮発油は、従来、溶媒または懸濁媒体として利用され得る。この目的で、合成のモノ－またはジグリセリドを含む、任意の刺激のない不揮発油が利用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、同様に、注射剤の調製に使用され得る。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、吸入投与のための製剤の形態であり得る。
ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、任意の適切な溶媒ならびに任意選択で、非限定的に安定剤、抗微生物剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調節剤、およびこれらの組合せなどの他の化合物を含む水性および非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤中）エアゾール剤の形態であり得る。担体および安定剤は、特定の化合物の要件により変わるが、典型的には、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩、糖、または糖アルコールを含む。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、外用または経皮投与用の製剤の形態であり得る。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、クリーム、軟膏、ゲル、および水性または油性の溶液または懸濁剤の形態であり得、それらは、一般的に、活性成分を、動植物脂肪、油、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはこれらの混合物などの従来の、外用的に許容できる賦形剤と共に製剤することにより得られ得る。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、当業者に周知である経皮皮膚パッチの形態で製剤され得る。
上述のそのような代表的な剤形の他に、薬学的に許容される賦形剤および担体は、一般的に当業者に公知であり、そのため本開示に含まれる。そのような賦形剤および担体は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ” Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ｅｄ．Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２１ｓｔＥｄｉｔｉｏｎ，ＬＷＷ（２００５）において記載されている。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、単一剤形として製剤できる。単一剤形中の本明細書において提供されている化合物の量は、処置される対象および特定の投与様式により変わるだろう。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、０．００１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば、０．０１～８００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．０１～７００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．０１～６００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．０１～４００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．０１～３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１～２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１～１５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．５～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．５～８０ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．５～６０ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．５～５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１～５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１～４５ｍｇ／ｋｇ体重／日、１～４０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１～３５ｍｇ／ｋｇ体重／日、１～３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１～２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量の本明細書において提供されている化合物またはその薬学的に許容される塩が投与できるように製剤できる。いくつかの場合では、上記範囲の下限未満の用量段階が充分すぎることもある一方で、他の場合では、さらに多い投与量が、そのような多い投与量が、最初に、１日を通した投与のためにいくつかの少ない投与量に分割されるという条件で、有害な副作用を全く起こさずに利用され得る。投与経路および投与計画のさらなる情報には、参照により本明細書に明確に組み込まれるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０の５巻の２５．３章を参照されたい。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、短時間作用型、速放型、長時間作用型、および徐放型として製剤できる。したがって、本開示の医薬製剤は、制御放出または緩徐放出用にも製剤できる。
さらなる態様では、１種または複数の本開示の分子もしくは化合物またはその薬学的に許容される塩および獣医学的担体を含む獣医学的組成物も提供される。獣医学的担体は組成物を投与する目的に有用である材料であり、その他の点で不活性であるか、または獣医学的分野において許容され、活性成分と適合性がある固体、液体、または気体材料であり得る。これらの獣医学的組成物は、非経口的、経口的、または任意の他の所望の経路により投与され得る。
医薬組成物または獣医学的組成物は、薬物を投与するのに使用される方法によって、種々の方法で包装され得る。例えば、流通のための物品は、その中に適切な形態の組成物が置かれている容器を含み得る。好適な容器は当業者に周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダーなどの材料を含む。容器は、包装の内容物への無分別なアクセスを防ぐ不正開封防止組立体〔tamper-proof assemblage〕も含み得る。さらに、容器の上には、容器の内容物を記載しているラベルが置かれている。ラベルは、適切な警告も含み得る。組成物は、また、ユニットドーズまたはマルチドーズ容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルに包装され得て、使用の直前に注射のために滅菌された液体担体、例えば水を加えるだけでよいフリーズドライ〔freeze-dried〕（凍結乾燥〔lyophilized〕）状態で保存され得る。処方箋に応じた注射液および懸濁液は、先に記載された種類の滅菌された粉末、顆粒、および錠剤から調製される。
さらなる態様では、第１の活性成分としての１種もしくは複数の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩および第２の活性成分を含む医薬組成物も提供される。
一部の実施形態では、第２の活性成分は、第２の活性成分と本明細書において提供される化合物が互いに悪影響を与えないように、本明細書において提供される化合物と相補的な活性を有する。そのような成分は、好適には、意図される目的に有効であるような量で組み合わせて存在する。
一部の実施形態では、第２の活性成分は下記を含み得る：
（ｉ）腫瘍内科で使用される抗増殖剤／抗新生物剤およびそれらの組合せ、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、およびニトロソウレア）；代謝産物拮抗物質（例えば、５－フロオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ならびにゲムシタビンなどの抗葉酸剤）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシン）；抗有糸***剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンのようなビンカアルカロイドならびにパクリタキセルおよびタキソテールのようなタキソイド）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、およびカンプトテシン）；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、およびイオドキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン）、黄体ホルモン物質（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、およびエキセメスタンとして）、およびフィナステリドなどの５ａ－レダクターゼの阻害剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（例えば、４－（６－クロロ－２，３－メチレンジオキシアニリノ）－７－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－５－テトラヒドロピラン－４－イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０）およびＮ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－｛６－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルピリミジン－４－イルアミノ｝チアゾール－５－カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ－３５４８２５）のようなｃ－Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤ならびにマリマスタットおよびウロキナーゼプラスミノゲン活性化因子受容体機能の阻害剤のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤）；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤には、成長因子抗体および成長因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］および抗ｅｒｂＢｌ抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）がある；そのような阻害剤には、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ－７７４）および６－アクリルアミド－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤ならびにラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブなどの血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナリング阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３－９００６））ならびにＭＥＫおよび／またはＡｋｔキナーゼによる細胞シグナリングの阻害剤もある；
（ｖ）血管内皮細胞成長因子の作用を阻害するものなどの抗血管新生剤［例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））ならびにＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、４－（４－ブロモ－２－フルオロアニリノ）－６－メトキシ－７－（１－メチルピペリジン－４－イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１内の実施例２）、４－（４－フルオロ－２－メチルインドール－５－イルオキシ）－６－メトキシ－７－（３－ピロリジン－１－イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）およびＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）、および他の機構により作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリンανβ３機能の阻害剤、およびアンギオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４ならびに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、およびＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物などの血管損傷剤〔vascular damaging agents〕；
（ｖｉｉ）ＩＳＩＳ２５０３、抗－ｒａｓアンチセンス剤などのアンチセンス療法；
（ｖｉｉｉ）遺伝子治療手法、例えば、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置き換える手法、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）手法、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するもの、および多剤耐性遺伝子治療など、化学療法または放射線療法に対する患者忍容性を増加させる手法；ならびに
（ｉｘ）免疫治療手法、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクションなど、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるｅｘ－ｖｉｖｏおよびiｎ－ｖｉｖｏ手法、Ｔ細胞アネルギーを減少させる手法、サイトカインをトランスフェクトした樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を使用する手法、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞系を使用する手法、ならびに抗イディオタイプ抗体を使用する手法。
疾患の処置の方法
一態様では、本開示は、ＡＴＲキナーゼを阻害することが可能である式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。式（Ｉ）の化合物の阻害性は、本明細書に述べられる試験手順を使用して示され得る。
したがって、式（Ｉ）の化合物は、ＡＴＲキナーゼにより媒介される、対象における状態または疾患の処置（治療的または予防的）に使用され得る。
本明細書において使用される場合、「対象」は、ヒトおよび非ヒト動物を指す。非ヒト動物の例には、全脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類（特に高等霊長類）、イヌ、齧歯動物（例えば、マウスまたはラット）、モルモット、ネコなどの哺乳動物および鳥類、両生類、爬虫類などの非哺乳動物が挙げられる。好ましい実施形態では、対象はヒトである。別の実施形態では、対象は、実験動物または疾患モデルとして好適な動物である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は抗腫瘍剤として使用できる。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固形および／または液性腫瘍疾患の抑制および／または処置において、抗増殖剤、アポトーシス剤、および／または抗浸潤剤として使用できる。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＡＴＲの阻害に感受性がある腫瘍の予防または処置に有用である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＡＴＲにより単独にまたは一部分媒介される腫瘍の予防または処置に有用である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、がんなどの悪性疾患を含む増殖性疾患ならびに炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、または心血管疾患などの非悪性疾患の処置に有用である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例えば、白血病、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（マントル細胞リンパ腫を含む）などのリンパ腫、および骨髄異形成症候群などの血液系悪性腫瘍、ならびに、また、乳がん、肺がん（非小細胞肺がん（ＮＳＣＬ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、扁平上皮がん）、子宮内膜がん、グリオーマ、胚芽異形成神経上皮腫瘍、多形膠芽細胞腫、混合性神経膠腫、髄芽腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫、および奇形腫などの中枢神経系の腫瘍、胃がん、食道〔oesophagal〕がん、肝細胞（肝臓）癌、胆管癌、結腸および直腸がん、小腸のがん、膵臓がんなどの消化管のがん、メラノーマ（特に転移性メラノーマ）などの皮膚のがん、甲状腺がん、頭頸部のがん、ならびに唾液腺、前立腺、精巣、卵巣、子宮頸部、子宮、外陰部、膀胱、腎臓（腎細胞がん、明細胞および腎オンコサイトーマを含む）のがん、扁平上皮がん、骨肉腫、軟骨肉腫、平滑筋肉腫、軟部組織肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、カポジ肉腫などの肉腫、ならびに横紋筋肉腫および神経芽細胞腫などの小児がんなどの固形腫瘍およびそれらの転移などであるがこれらに限定されないがんの処置に有用である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例えば、アレルギー、アルツハイマー病、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、喘息、アテローム性動脈硬化、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性溶血性および血小板減少性状態、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、水疱性類天疱瘡、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、チャーグ・ストラウス症候群、クローン病、皮膚筋炎、１型糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群（ならびに関連する糸球体腎炎および肺出血）、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、化膿性汗腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、紅斑性狼蒼、限局性強皮症、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経性筋強直症、パーキンソン病、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発筋炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、統合失調症、敗血症ショック、強皮症、シェーグレン病、全身性エリテマトーデス（および関連する糸球体腎炎）、側頭動脈炎、組織移植片拒絶、および移植された臓器の超急性拒絶、血管炎（ＡＮＣＡ関連および他の血管炎）、白斑、およびウェゲナー肉芽腫症などであるがこれらに限定されない自己免疫および／または炎症性疾患の処置に有用である。
本明細書において使用される場合、「療法」という用語は、疾患の症状の１つ、いくつか、もしくはすべてを完全もしくは一部分和らげるか、または根源的な病状を正すか、もしくは補い、それにより有益もしくは所望の臨床結果を達成するために疾患に対処するという、その通常の意味を有するものとする。本開示の目的には、有益または所望の臨床結果には、検出可能であろうと検出不能であろうと、症状の緩和、疾患の程度の減弱、疾患の安定した（すなわち悪化しない）状態、疾患進行の遅延または緩徐化、病状の改善または軽減、および寛解（部分的であろうと全体であろうと）が挙げられるが、これらに限定されない。「療法」は、それを受けない場合の期待される生存期間と比べて長い生存期間も意味し得る。療法を必要とする人々には、状態または疾患を既に有する人々ならびに状態もしくは疾患を有する傾向がある人々または状態もしくは疾患が予防されるべき人々が挙げられる。「療法」という用語は、そうでないという具体的な指示がない限り予防も包含する。「治療的」および「治療上」という用語は、対応する方法で解釈されるべきである。
本明細書において使用される場合、「予防」または「予防的」という用語は、その通常の意味を有するものとし、疾患の発生を防ぐ一次予防および疾患が既に発生し、患者が一時的または永久に疾患の増悪もしくは悪化または疾患と関連する新たな症状の発症から守られる二次予防を含む。
「処置」という用語は、「療法」と同義に使用される。同様に、「処置する」という用語は、「療法を利用すること」とみなすことができ、この場合、「療法」は本明細書に定義される通りである。
さらなる態様では、本開示は、療法に使用するための、例えば、ＡＴＲキナーゼと関連する療法に使用するための、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の医薬組成物の使用を提供する。
さらなる態様では、本開示は、がんを処置するための医薬の製造における、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の医薬組成物の使用を提供する。
さらなる態様では、本開示は、がんを処置するための医薬の製造における、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の医薬組成物の使用を提供する。
別の態様では、本開示は、がんの処置に使用するための、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、他の生物学的な活性成分（第２の、および異なる抗新生物剤などがあるがこれらに限定されない）および非薬物療法（手術または放射線処置などがあるがこれらに限定されない）とさらに組み合わせて使用できる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、他の薬学的に活性な化合物、または非薬物療法、好ましくは式（Ｉ）の化合物の作用を増大させることが可能である化合物と組み合わせて使用できる。式（Ｉ）の化合物は、他の療法と同時にも（単一の調合物または別な調合物として）、連続的にも投与できる。一般に、併用療法は、療法の単一のサイクルまたはコースの間に２種以上の薬物／処置の投与を想定する。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、腫瘍学の分野の広範囲の治療的処置を包含する従来の化学療法剤の１種または複数と組み合わせて使用される。これらの薬剤は、腫瘍を縮小させ、手術後に残された残存がん細胞を破壊し、寛解を誘導し、寛解を維持し、かつ／またはがんもしくはその処置に関連する症状を緩和する目的で、疾患の種々のステージで投与される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、種々の病状に関与するプロテインキナーゼを調節する１種または複数の標的化抗がん剤と組み合わせて使用される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、非キナーゼ生物学的標的、経路、またはプロセスを調節する１種または複数の標的化抗がん剤と組み合わせて使用される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、遺伝子治療、ＲＮＡｉがん療法、化学保護剤〔chemoprotective agents〕（例えば、アミフォスチン〔amfostine〕、メスナ、およびデクスラゾキサン）、薬物抗体コンジュゲート（例えば、ブレンツキシマブベドチン、イブリツモマブチウキセタン〔tioxetan〕）、インターロイキン－２、がんワクチン（例えば、シプリューセル－Ｔ）またはモノクローナル抗体（例えば、ベバシズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブなど）などのがん免疫療法が挙げられるが、これらに限定されない他の抗がん剤の１種または複数と組み合わせて使用される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＮＳＡＩＤ、非特異的およびＣＯＸ－２特異的シクロオキシゲナーゼ〔cyclooxgenase〕酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、免疫抑制剤、およびメトトレキサートを含むがこれらに限定されない１種または複数の抗炎症剤と組み合わせて使用される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、放射線療法または手術と組み合わせて使用される。放射線は、通常、体内で（がん部位の近くへの放射性物質の移植）または光子（Ｘ線またはガンマ線）もしくは粒子放射線を利用する機械から、外部から送達される。併用療法が放射線処置をさらに含む場合、放射線処置は、治療剤と放射線処置の組合せの共同作用〔co-action〕から得られる有益な効果が達成される限り、任意の好適な時間で実施され得る。
したがって、さらなる態様では、本開示は、それを必要とする対象におけるＡＴＲキナーゼと関連する疾患を処置する方法であって、有効量の本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
説明の目的で、以下の実施例が含まれる。しかし、これらの実施例が本開示を限定せず、本開示を実施する方法を示唆することのみが意図されることが理解されるべきである。当業者は、記載される化学反応が、いくつかの本開示の他の化合物を調製するように容易に適応され得て、本開示の化合物を調製する代替方法が本開示の範囲内にあると見なされることを認識するだろう。例えば、本開示による例示されていない化合物の合成は、当業者にとって明らかな改変により、例えば、妨害する基を適切に保護することにより、記載されたもの以外の当該技術分野に公知である他の好適な試薬およびビルディングブロックを使用することにより、かつ／または反応条件の定型的な改変を行うことにより、首尾よく実施され得る。あるいは、本明細書に開示されるか、または当該技術分野に公知である他の反応は、本開示の他の化合物を調製する適用性を有すると認識されるだろう。
［実施例１］
ステップ１：メチル（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）イソニコチネート（１－３）
メチル２，６－ジクロロピリジン－４－カルボキシレート（２．５ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（１．３５ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７．９１ｇ、２４．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にＮ２を２回満たし、次いで１００℃で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。室温に冷却した後、反応混合物をＥＡ（８０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～１５％酢酸エチル）で精製して、所望の生成物を得た（１．０１ｇ、収率：３１％）。LC-MS (ESI): m/z 271 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.11 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 6.7, 2.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.46 (td, J = 11.9, 3.1 Hz, 1H), 3.13 (td, J = 12.7, 3.9 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
ステップ２．（Ｒ）－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリジン－４－イル）メタノール（１－４）
メチル２－クロロ－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－４－カルボキシレート（４．５ｇ、１６．６２ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ４溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１５．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、室温で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、ＥＡ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）で精製して、標記生成物を得た（３．８７ｇ、９６％）。LC-MS(ESI): m/z 243 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.58 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 13.1, 2.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.21 (td, J = 12.7, 3.8 Hz, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
ステップ３．（Ｒ）－４－（６－クロロ－４－（クロロメチル）ピリジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（１－５）
｛２－クロロ－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－４－イル｝メタノール（４．０ｇ、１６．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ、１３７．８ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た（４．０８ｇ、収率：９５％）。LC-MS(ESI): m/z 261 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.62 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 6.7, 2.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 13.1, 3.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.22 (td, J = 12.7, 3.9 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
ステップ４．（Ｒ）－４－（６－クロロ－４－（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（１－６）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［６－クロロ－４－（クロロメチル）ピリジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（１．５０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（１．１７ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥＡ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物を得た（１．５５ｇ、収率：８９％）。LC-MS(ESI): m/z 305 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.60 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 13.2, 2.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.23 (td, J = 12.7, 3.9 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
ステップ５．（Ｒ）－４－（６－クロロ－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（１－７）
トルエン（５０ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［６－クロロ－４－（メタンスルホニルメチル）ピリジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（１．５５ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、１，２－ジブロモエタン（０．８８ｍＬ、１０．１７ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ溶液（１０．０Ｍ、５．０９ｍＬ、５０．８５ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＢ（３３０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥＡ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物を得た（６５２ｍｇ、収率：３９％）。LC-MS(ESI): m/z 331 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.70 (s, 1H), 6.67 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.2, 2.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.58 (td, J = 11.9, 3.1 Hz, 1H), 3.22 (td, J = 12.7, 3.9 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 5H).
ステップ６．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（（６－（３－メチルモルホリノ）－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１－９）
（３Ｒ）－４－［６－クロロ－４－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）ピリジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（８３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３触媒（２７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にＮ２を２回満たし、次いで１００℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～６０％酢酸エチル）により精製して、標記生成物を得た（５９ｍｇ、収率：４１％）。LC-MS(ESI): m/z 478 [M+H]+ .
ステップ７．（Ｒ）－６－（３－メチルモルホリノ）－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（１）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－｛［４－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（５９ｍｇ、０．１２ｍｏｌ）およびＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中の２０～９５％アセトニトリル）により精製して、所望の生成物を得た（１４．２ｍｇ、収率３０％）。LC-MS (ESI): m/z 378 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.14 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.26 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.61 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.57 (dd, J = 5.8, 4.0 Hz, 2H), 1.26 (dd, J = 6.3, 4.7 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例２］
ステップ１．（２，６－ジクロロ－３－メチルピリジン－４－イル）メタノール（２－２）
エチル２，６－ジクロロ－３－メチルピリジン－４－カルボキシレート（２９０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の０℃の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ４溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．６８ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で滴加した。生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（２２０ｍｇ、収率：９２％）。LC/MS (ESI): m/z 192 [M+H]+.
ステップ２．２，６－ジクロロ－４－（クロロメチル）－３－メチルピリジン（２－３）
（２，６－ジクロロ－３－メチルピリジン－４－イル）メタノール（２２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０１ｍＬ）の０℃の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（４０８ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をさらに精製せずに次のステップで使用した（２３０ｍｇ、収率：９５％）。LC/MS (ESI): m/z 210/212 [M+H]+ .
ステップ３．２，６－ジクロロ－３－メチル－４－（（メチルスルホニル）メチル）ピリジンモルホリン（２－４）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－４－（クロロメチル）－３－メチルピリジン（２５９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＳＯ２Ｎａ（２５３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（２７０ｍｇ、収率：８６％）。LC/MS (ESI): m/z 254 [M+H]+.
ステップ４．（Ｒ）－４－（６－クロロ－５－メチル－４－（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（２－６）
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－４－（メタンスルホニルメチル）－３－メチルピリジン（２５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（３９９ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５０９ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃で１時間、マイクロ波照射下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、白色の固体として所望の生成物を得た（９７ｍｇ、収率：３０％）。LC/MS (ESI): m/z 319 [M+H]+.
ステップ５．（Ｒ）－４－（６－クロロ－５－メチル－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（２－７）
トルエン（４ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［６－クロロ－４－（メタンスルホニルメチル）－５－メチルピリジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（９７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１，２－ジブロモエタン（１１３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１０．０Ｍ、０．３ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＢ（１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（２９ｍｇ、収率：２７％）。LC/MS (ESI): m/z 345 [M+H]+.
ステップ６．（Ｒ）－３－メチル－６－（３－メチルモルホリノ）－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（２）
（３Ｒ）－４－［６－クロロ－４－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）－５－メチルピリジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１１０℃で１０時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中の１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（１７ｍｇ、収率：４９％）。LC/MS (ESI): m/z 392 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.09 (s, 1H),7.94 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.2, 3.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 3.47 (td, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.87 (s, 1H), 1.52 (s, 1H), 1.24 (s, 2H), 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
［実施例３］
ステップ１．（Ｒ）－３－メチル－Ｎ－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリジン－２－アミン（３）
（３Ｒ）－４－［６－クロロ－４－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）－５－メチルピリジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１４２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１１０℃で１０時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中の１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（５４ｍｇ、収率：９１％）。LC/MS (ESI): m/z 406 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.75 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 11.4, 8.9 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.17 (d, J = 15.2 Hz, 6H), 1.86 (s, 1H), 1.51 (s, 1H), 1.23 (s, 2H), 1.10 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
［実施例４］
ステップ１．２，６－ジクロロ－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン（４－３）
２，６－ジクロロ－４－ヨードピリジン（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および１，４－ジメチル－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２６７．６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２３２．２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にＮ２を２回満たし、次いで９０℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（２３０ｍｇ、収率：８６％）。LC/MS (ESI) m/z: 243 [M+H]+.
ステップ２．（Ｒ）－４－（６－クロロ－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（４－５）
２，６－ジクロロ－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン（２３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）溶液に、（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（３８４．４ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１５０℃で１時間、マイクロ波照射下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物を得た（１５０ｍｇ、収率：５１％）。LC/MS (ESI) m/z: 307 [M+H]+.
ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（４－７）
（Ｒ）－４－（６－クロロ－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１０７．４９ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６３７．２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３５．４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にＮ２を２回満たし、次いで９０℃で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（８０ｍｇ、収率：４５％）。LC/MS (ESI) m/z: 454 [M+H]+.
ステップ４．（Ｒ）－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）－Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（４）
ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中２０～９５％アセトニトリル）により精製して、所望の生成物を得た（２０ｍｇ、収率：３２％）。LC/MS (ESI) m/z: 354 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.05 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.63(dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例５］
ステップ１．メチル（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－カルボキシレート（５－３）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のメチル２，６－ジクロロピリミジン－４－カルボキシレート（１．５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（７３２ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１．４７ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１．５５ｇ、収率：７８％）。LC/MS( ESI): m/z 272 [M+H]+.
ステップ２．（Ｒ）－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）メタノール（５－４）
メチル２－クロロ－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－カルボキシレート（１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の０℃の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ４溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３．７ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で滴加した。生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（８００ｍｇ、収率：８９％）。LC/MS (ESI): m/z 244 [M+H]+.
ステップ３．（Ｒ）－４－（２－クロロ－６－（クロロメチル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルモルホリン（５－５）
｛２－クロロ－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル｝メタノール（８００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０１ｍＬ）の０℃の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（１．１７ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥＡ（４０ｍＬ）に溶解させ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をさらに精製せずに次のステップで使用した（８００ｍｇ、収率：９３％）。LC/MS (ESI): m/z 262/264 [M+H]+ .
ステップ４．（Ｒ）－４－（２－クロロ－６－（（メチルスルホニル）メチル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルモルホリン（５－６）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［２－クロロ－６－（クロロメチル）ピリミジン－４－イル］－３－メチルモルホリン（５３５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＳＯ２Ｎａ（４１８ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（５６０ｍｇ、収率：９０％）。LC/MS( ESI): m/z 306 [M+H]+.
ステップ５．（Ｒ）－４－（２－クロロ－６－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルモルホリン（５－７）
トルエン（４ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［２－クロロ－６－（メタンスルホニルメチル）ピリミジン－４－イル］－３－メチルモルホリン（１２５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１，２－ジブロモエタン（１５４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１０．０Ｍ、０．４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＢ（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１１０ｍｇ、収率：８１％）。LC/MS( ESI): m/z 332 [M+H]+.
ステップ６．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（（４－（３－メチルモルホリノ）－６－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（５－９）
（３Ｒ）－４－［２－クロロ－６－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）ピリミジン－４－イル］－３－メチルモルホリン（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１６６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔ－Ｐｈｏｓ（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３９４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１２９ｍｇ、収率：４４％）。LC/MS( ESI): m/z 479 [M+H]+.
ステップ７．（Ｒ）－４－（３－メチルモルホリノ）－６－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン（５）
ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－｛［４－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（２０ｍｇ、収率：４２％）。LC/MS (ESI): m/z 379 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.29 (s, 1H), 9.51 (s, 1H),7.58 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.05 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (s, 1H), 1.60 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.50 (s, 2H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例６］
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル５－｛［４－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－２－イル］アミノ｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（６－２）
（３Ｒ）－４－［２－クロロ－６－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）ピリミジン－４－イル］－３－メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（８９．２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９６．４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔ－Ｐｈｏｓ（１７．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２４．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で６時間、窒素雰囲気下で撹拌した。
ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１３０ｍｇ、収率：８７％）。LC/MS (ESI): m/z 493 [M+H]+.
ステップ２．４－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）－Ｎ－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－２－アミン（６）
ｔｅｒｔ－ブチル５－｛［４－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－２－イル］アミノ｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％アンモニアを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物を得た（３２．６ｍｇ、収率：３４％）。LC/MS (ESI) m/z: 393 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.21 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.02 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.58 (s, 2H), 1.47 (s, 2H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
化合物６は、以下のスキームを使用して調製できる：
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（６－３）
３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２５ｇ、２５７．４１ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％、１０．８１ｇ、２７０．２８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。０℃で３０分間撹拌した後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５８．９９ｇ、２７０．２８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（６００ｍＬ×２）で２回抽出した。合わせた有機層を分離し、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１９ｇ、収率：３７．４２％）。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.59 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.44 (d,J = 0.9 Hz, 3H), 1.62 (s, 9H).
ステップ２．（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－３－（（４－（３－メチルモルホリノ）－６－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（６－４）
（３Ｒ）－４－［２－クロロ－６－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）ピリミジン－４－イル］－３－メチルモルホリン（１５．０ｇ、４５．２０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１０．７ｇ、５４．２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（６００ｍＬ）溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（９０６ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２９．４５ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で一晩、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物をＥＡ（１．０Ｌ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１７ｇ、収率：７６％）。LC/MS (ESI): m/z 493 [M+H]+.
ステップ３．（Ｒ）－Ｎ－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（３－メチルモルホリノ）－６－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン－２－アミン（６）
ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、１００．０ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－３－（（４－（３－メチルモルホリノ）－６－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１７．０ｇ、３４．５１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残留物をＥＡ（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で希釈した。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。有機層を分離し、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（１０ｇ、収率：７３％）。LC/MS (ESI): m/z 393 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 6.23 (d, J = 29.9 Hz, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.07 - 3.87 (m, 2H), 3.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.43 (td, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.13 (td, J = 12.9, 3.7 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例７］
ステップ１．（Ｒ）－４－（２－クロロ－６－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルモルホリン（７－１）
（３Ｒ）－４－［２－クロロ－６－（メタンスルホニルメチル）ピリミジン－４－イル］－３－メチルモルホリン（９００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（８４９ｍｇ、８．８２ｍｍｏｌ）の０℃の無水ＤＭＦ（１６ｍＬ）溶液に、ＣＨ３Ｉ（１．２６ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を滴加した。添加の後に、生じた混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（８７０ｍｇ、収率：８８％）。LC/MS( ESI): m/z 334 [M+H]+.
ステップ２．（Ｒ）－４－（３－メチルモルホリノ）－６－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）－Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン（７）
ジオキサン（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［２－クロロ－６－（２－メタンスルホニルプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－３－メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２９３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１０時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（３６．７ｍｇ、収率：３２％）。LC/MS (ESI): m/z 381 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.18 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.03 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 11.8, 9.0 Hz, 1H), 3.14 (td, J = 12.9, 3.7 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.67 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例８］
ステップ１．（Ｒ）－Ｎ－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（３－メチルモルホリノ）－６－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（８）
ジオキサン（４ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［６－クロロ－４－（２－メタンスルホニルプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（５８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２９３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１０時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、白色の固体として所望の生成物を得た（４４．８ｍｇ、収率：３７％）。LC/MS (ESI): m/z 395 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.02 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.44 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.13 (td, J = 13.0, 3.7 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.66 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例９］
ステップ１．（Ｒ）－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）メチルメタンスルホネート（９－１）
（Ｒ）－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）メタノール（１ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６２３ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）の溶液に、ＭｓＣｌ（５６４ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１．０６ｍｇ、収率：８０％）。LC/MS( ESI): m/z 322 [M+H]+.
ステップ２．（Ｒ）－２－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）アセトニトリル（９－２）
ＮａＣＮ（１８４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）メチルメタンスルホネート（１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで氷－水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、収率：３８％）。LC/MS( ESI): m/z 253 [M+H]+.
ステップ３．（Ｒ）－１－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボニトリル（９－３）
（Ｒ）－２－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）アセトニトリル（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１，２－ジブロモエタン（３３８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＢ（３２．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の２－ＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（１．５７ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）溶液を加えた。生じた混合物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（５０ｍｇ、収率：４６％）。LC/MS( ESI): m/z 279 [M+H]+.
ステップ４．（Ｒ）－１－（２－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボニトリル（９）
（Ｒ）－１－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボニトリル（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１１７．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（８．２ｍｇ、収率：１３％）。LC/MS (ESI): m/z 340 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.97 (s, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.04 - 3.87 (m, 2H), 3.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 4H), 3.13 (td, J = 12.9, 3.7 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.70 (s, 4H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例１０］
ステップ１．（Ｒ）－２－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）－２－メチルプロパンニトリル（１０－１）
（Ｒ）－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）メチルメタンスルホネート（３６０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（２７４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の０℃の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＣＨ３Ｉ（６０５ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴加した。添加後に、生じた混合物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、収率：７５％）。LC/MS( ESI): m/z 281 [M+H]+.
ステップ２．（Ｒ）－２－メチル－２－（２－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）プロパンニトリル（１０）
（Ｒ）－２－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）－２－メチルプロパンニトリル（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１７４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、次いでＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（８ｍｇ、収率：１３％）。LC/MS (ESI): m/z 342 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 6.26 (d, J = 17.8 Hz, 2H), 4.40 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.45 - 3.42 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例１１］
ステップ１．（Ｒ）－４－（２－クロロ－６－（４－（メチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルモルホリン（１１－１）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［２－クロロ－６－（メタンスルホニルメチル）ピリミジン－４－イル］－３－メチルモルホリン（４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）エタン（９０５ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１０．０Ｍ、１．３１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１４７ｍｇ、収率：３０％）。LC/MS (ESI): m/z 376 [M+H]+.
ステップ２．（Ｒ）－４－（３－メチルモルホリノ）－６－（４－（メチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン（１１）
ジオキサン（３ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［２－クロロ－６－（４－メタンスルホニルオキサン－４－イル）ピリミジン－４－イル］－３－メチルモルホリン（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１０時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（４０ｍｇ、収率：５０％）。LC/MS (ESI): m/z 423 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.09 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.40 (s, 2H), 4.41 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.91 (ddd, J = 16.0, 10.8, 4.0 Hz, 3H), 3.73 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.46 (td, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.17 (ddd, J = 19.1, 16.3, 8.1 Hz, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.64 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.13 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例１２］
ステップ１．（Ｒ）－Ｎ－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（３－メチルモルホリノ）－６－（４－（メチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－２－アミン（１２）
ジオキサン（３ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［２－クロロ－６－（４－メタンスルホニルオキサン－４－イル）ピリミジン－４－イル］－３－メチルモルホリン（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１０時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（４８ｍｇ、収率：６１％）。LC/MS (ESI): m/z 437 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.08 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 3H), 3.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.46 (td, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.16 (ddd, J = 19.2, 16.3, 8.1 Hz, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.63 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.24 - 2.02 (m, 5H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例１３］
ステップ１．（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリジン－４－イル）メタンスルホンアミド（１３－２）
Ｎ－（２，６－ジクロロピリジン－４－イル）メタンスルホンアミド（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１５ｍＬ）溶液に、（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（６２９ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１７０℃で１時間、マイクロ波照射下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（４２５ｍｇ、収率：６７．０２％）。LC/MS (ESI): m/z 306 [M+H]+.
ステップ２．（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリジン－４－イル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１３－３）
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリジン－４－イル）メタンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３３９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＩ（１７４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（２１８ｍｇ、収率：８３．４％）。LC/MS (ESI): m/z 320 [M+H]+.
ステップ３．（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（３－メチルモルホリノ）－６－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）メタンスルホンアミド（１３－５）
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリジン－４－イル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１－（｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－λ＾２－クロラニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３０６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１１８ｍｇ、収率：７６％）。LC/MS (ESI): m/z 497 [M+H]+.
ステップ４．（Ｒ）－Ｎ－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリジン－４－イル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１３）
ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（３－メチルモルホリノ）－６－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）メタンスルホンアミド（１１８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（２０ｍｇ、収率：２３％）。LC/MS (ESI): m/z 367 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.96 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.64 - 3.61 (m, 1H), 3.50 - 3.49 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例１４］
ステップ１．（Ｒ）－６－（３－メチルモルホリノ）－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－Ｎ－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（１４－１）
（Ｒ）－４－（６－クロロ－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（３５６．０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および１－（｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－λ＾２－クロラニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３４３．８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９８．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１３．７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７０１．２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（４９０ｍｇ、収率：８９％）。LC/MS (ESI) m/z: 508 [M+H]+.
ステップ２．（Ｒ）－Ｎ－メチル－６－（３－メチルモルホリノ）－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－Ｎ－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（１４－２）
（Ｒ）－６－（３－メチルモルホリノ）－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－Ｎ－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％、１４．２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＣＨ３Ｉ（８４．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴加した。生じた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１１０ｍｇ、収率：５３％）。LC/MS (ESI) (m/z): 522 [M+H]+.
ステップ３．（Ｒ）－Ｎ－メチル－６－（３－メチルモルホリノ）－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－Ｎ－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（１４）
ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－メチル－６－（３－メチルモルホリノ）－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－Ｎ－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物を得た（１４ｍｇ、収率：１７％）。LC/MS (ESI) m/z: 392 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.40 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.80 (m, 3H), 3.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 3H), 3.05 (td, J = 12.6, 3.6 Hz, 2H), 2.91 (s, 4H), 1.53 (dd, J = 6.2, 4.1 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 4H).
［実施例１５］
ステップ１．２，６－ジクロロ－４－ヨードニコチンアルデヒド（１５－２）
２，６－ジクロロ－４－ヨードピリジン（１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の－７８℃のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、ＬＤＡ溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、２．７４ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、それに続いて〔following by〕、ＴＨＦ（１ｍｌ）中のギ酸エチル（０．４４ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を－７８℃でさらに２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡ（４０ｍＬ×２）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（５５３ｍｇ、収率：５０％）。LC/MS (ESI): m/z 302 [M+H]+.
ステップ２．２，６－ジクロロ－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ニコチンアルデヒド（１５－３）
２，６－ジクロロ－４－ヨードピリジン－３－カルボアルデヒド（１．５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）および１，４－ジメチル－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．３２ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（９０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、６ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にＮ２を２回満たし、次いで、１００℃で一晩、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（５４８ｍｇ、収率：４１％）。LC/MS (ESI): m/z 270 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.98 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.79 (s, 3H).
ステップ３．（Ｒ）－２－クロロ－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）ニコチンアルデヒド（１５－４）
２，６－ジクロロ－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－３－カルボアルデヒド（３３０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（１８５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１４ｍＬ）溶液を、１３０℃で１時間、マイクロ波照射下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１４２ｍｇ、収率：３５％）。LC/MS (ESI): m/z 335 [M+H]+.
ステップ４．（Ｒ）－（２－クロロ－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）メタノール（１５－５）
２－クロロ－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－カルボアルデヒド（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（１４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を０℃で０．５時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡ（４０ｍＬ×２）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１４０ｍｇ、収率：９９％）。LC/MS (ESI): m/z 337 [M+H]+.
ステップ５．（Ｒ）－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）－２－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）メタノール（１５－６）
ジオキサン（６ｍＬ）中の［２－クロロ－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］メタノール（１３５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１－（｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－λ＾２－クロラニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３９２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（４６ｍｇ、収率：２２％）。LC/MS (ESI): m/z 514 [M+H]+.
ステップ６．（Ｒ）－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）メタノール（１５）
ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）中の［４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－２－｛［１－（｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－λ＾２－クロラニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］アミノ｝ピリジン－３－イル］メタノール（４６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％アンモニアを含むＨ２Ｏ中１０～９５％アセトニトリル）により精製して、所望の生成物を得た（１３．２ｍｇ、３８％）。LC/MS (ESI) m/z: 384 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.16 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.72 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.14 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 3H).
［実施例１６］
ステップ１．メチル２，６－ジクロロ－４－メチルピリジン－３－カルボキシレート（１７－２）
２，６－ジクロロ－４－メチルピリジン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＣＨ３Ｉ（０．３ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５０３ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（５２５ｍｇ、収率：９８％）。LC/MS (ESI): m/z 220 [M+H]+.
ステップ２．メチル４－（ブロモメチル）－２，６－ジクロロピリジン－３－カルボキシレート（１７－３）
メチル２，６－ジクロロ－４－メチルピリジン－３－カルボキシレート（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（４０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（０．９７ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（７４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１．０４ｇ、収率：７６％）。LC/MS (ESI): m/z 300 [M+H]+.
ステップ３．メチル２，６－ジクロロ－４－（メタンスルホニルメチル）ピリジン－３－カルボキシレート（１７－４）
メチル４－（ブロモメチル）－２，６－ジクロロピリジン－３－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（４１０ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（５１０ｍｇ、収率：８５％）。LC/MS (ESI): m/z 298 [M+H]+.
ステップ４．メチル２－クロロ－４－（メタンスルホニルメチル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－カルボキシレート（１７－６）
メチル２，６－ジクロロ－４－（メタンスルホニルメチル）ピリジン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（９ｍＬ）溶液に、（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（２０４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２０℃で１時間、マイクロ波照射下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１５０ｍｇ、収率：４１％）。LC/MS (ESI): m/z 363 [M+H]+.
ステップ５．メチル２－クロロ－４－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－カルボキシレート（１７－７）
メチル２－クロロ－４－（メタンスルホニルメチル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＢ（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、１，２－ジブロモエタン（２３３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＨ水溶液（１０Ｍ、０．４１ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、収率：６２％）。LC/MS (ESI): m/z 389 [M+H]+.
ステップ６．［２－クロロ－４－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］メタノール（１７－８）
メチル２－クロロ－４－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、１．０３ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１５０ｍｇ、収率：８０％）。LC/MS (ESI): m/z 361 [M+H]+.
ステップ７．（Ｒ）－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）－６－（３－メチルモルホリノ）－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリジン－３－イル）メタノール（１７）
（Ｒ）－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリジン－３－イル）メタノール（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１２．５ｍｍｏｌ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１１０℃で一晩、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（１４ｍｇ、収率：２４％）。LC/MS (ESI): m/z 408 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.11 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.89 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 25.7, 11.3 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.08 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.84 (s, 1H), 1.49 (d, J = 28.1 Hz, 2H), 1.33 (s, 1H), 1.13 (dd, J = 18.8, 5.4 Hz, 3H).
［実施例１７］
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル５－｛［４－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－２－イル］アミノ｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１９－２）
ジオキサン（４０ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［６－クロロ－４－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）ピリジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（４５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（４０２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（５２６ｍｇ、収率：７９％）。LC/MS ESI (m/z): 492 [M+H]+.
ステップ２．４－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）－Ｎ－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－２－アミン（１９）
ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－｛［４－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－２－イル］アミノ｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（５２６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（２１３ｍｇ、収率：５１％）。LC/MS ESI (m/z): 392 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.26 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 11.6, 8.9 Hz, 1H), 3.04 (td, J = 12.5, 3.6 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.56 (dd, J = 5.7, 3.9 Hz, 2H), 1.24 (dd, J = 6.2, 4.7 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例１８］
ステップ１．２，６－ジクロロ－４－ヨード－３－メチルピリジン（２０－２）
２，６－ジクロロ－３－ヨードピリジン（２ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の－６０℃のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、５．４８ｍＬ、１０．９５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－６０℃で１時間撹拌し、次いでヨードメタン（０．６８ｍＬ、１０．９５ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を－６０℃でさらに１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１．７ｇ、収率：８１％）。LC/MS (ESI): m/z 288 [M+H]+.
ステップ２．（Ｒ）－４－（６－クロロ－４－ヨード－５－メチルピリジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（２０－４）
２，６－ジクロロ－４－ヨード－３－メチルピリジン（１．７ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１７．０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－３－メチルモルホリン（１．７９ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．９３ｍＬ、１７．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１８０℃で１時間、マイクロ波照射下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（７５０ｍｇ、収率：３６％）。LC/MS (ESI): m/z 353 [M+H]+.
ステップ３．（Ｒ）－４－（６－クロロ－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（２０－６）
（Ｒ）－４－（６－クロロ－４－ヨード－５－メチルピリジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（６００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１８２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、テトラメチルアンモニウムアセテート（２７２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１４０℃で５時間、窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（４００ｍｇ、収率：７３％）。LC/MS (ESI): m/z 322 [M+H]+.
ステップ４．（Ｒ）－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－メチル－６－（３－メチルモルホリノ）－Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（２０）
（Ｒ）－４－（６－クロロ－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（８５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、次いでＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（１０ｍｇ、収率：８．７％）。LC/MS (ESI): m/z 369 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 11.2, 3.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.69 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 10.8Hz, 1H), 3.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.82 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例１９］
ステップ１．（Ｒ）－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－メチル－Ｎ－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリジン－２－アミン（２１）
（Ｒ）－４－（６－クロロ－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、次いでＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（１５ｍｇ、収率：１２．６％）。LC/MS (ESI) m/z: 383 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 8.00 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.91 (dd, J = 11.2, 3.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 3.70 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H),3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.80 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例２０］
ステップ１：（Ｒ）－４－（４，６－ジクロロピリジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（２２－２）
２，６－ジクロロ－４－ヨードピリジン（８００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－メチルモルホリン（３２５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（８ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（７５５ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にＮ２を２回満たし、次いで１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生じた混合物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２０：１、８：１）により溶出してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（５００ｍｇ、収率：６８．９％）。
ステップ２：（Ｒ）－４－（６－クロロ－４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（２２－３）
（Ｒ）－４－（６－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（２７０．８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にＮ２を２回満たし、次いで９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生じた混合物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１、１：１）により溶出してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（３２０ｍｇ、収率：８６．０２％）。
ステップ３：（Ｒ）－４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）－Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（２２）
ジオキサン（８ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（６－クロロ－４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１０８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にＮ２を２回満たし、次いで９０℃で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ〔Pre-TLC〕（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、所望の生成物を得た（２０ｍｇ、収率１１．４９％）。LC/MS (ESI) m/z: 355.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.03 (br s, 1 H) 8.98 (br s, 1 H) 7.55 (br s, 1 H) 6.33 - 6.47 (m, 2 H) 5.99 (s, 1 H) 4.30 (br d, J=5.16 Hz, 1 H) 3.94 (br dd, J=11.12, 3.20 Hz, 1 H) 3.84 (br d, J=11.68 Hz, 1 H) 3.71 - 3.75 (m, 1 H) 3.61 - 3.66 (m, 1 H) 3.45 - 3.52 (m, 1 H) 3.03 - 3.10 (m, 1 H) 2.44 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 1.15 (d, J=6.64 Hz, 3 H).
［実施例２１］
ステップ１．（３Ｒ）－４－（６－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（２３－３）
２，６－ジクロロ－４－ヨードピリジン（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液に、（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（５５４．１ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１５０℃で１時間、マイクロ波照射下で撹拌した。反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（２５０ｍｇ、収率：４０％）。LC/MS (ESI): m/z 339 [M+H]+.
ステップ２．（３Ｒ）－４－［６－クロロ－４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（２３－５）
（３Ｒ）－４－（６－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１０３．３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６２．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムアセテート（１４１．６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（２１０ｍｇ、収率：７７％）。LC/MS (ESI): m/z 309 [M+H]+.
ステップ３．４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－Ｎ－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－２－アミン（２３）
（３Ｒ）－４－［６－クロロ－４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（８６．５１ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２６．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１９０．５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％アンモニアを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物を得た（３５ｍｇ、収率：３２％）。LC/MS (ESI): m/z 369 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.71 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.07 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (dd, J = 14.1, 8.1 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.2, 2.9 Hz, 1H), 3.48 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.07 (td, J = 12.5, 3.5 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例２２］
ステップ１．（Ｒ）－２－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリジン－４－イル）－２－メチルプロパンニトリル（２４）
２－｛２－クロロ－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－４－イル｝－２－メチルプロパンニトリル（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１１０℃で１０時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（６０ｍｇ、収率：８５％）。LC/MS (ESI): m/z 327 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.10 (s, 1H), 9.02 (s, 1H),7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.2, 3.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 3.47 (td, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.06 (td, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例２３］
ステップ１．２－｛２－クロロ－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－４－イル｝－２－メチルプロパンニトリル（２５－２）
２－｛２－クロロ－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－４－イル｝アセトニトリル（１７３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１９８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、およびヨードメタン（０．１３ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１５４ｍｇ、収率：８０％）。LC/MS ESI (m/z): 280 [M+H]+.
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル５－｛［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－２－イル］アミノ｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（２５－３）
２－｛２－クロロ－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－４－イル｝－２－メチルプロパンニトリル（１５４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１６３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５３８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１５６ｍｇ、収率：６４％）。LC/MS ESI (m/z): 441 [M+H]+.
ステップ３．２－メチル－２－｛２－［（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－４－イル｝プロパンニトリル（２５）
ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－｛［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－２－イル］アミノ｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１５６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（８８．５ｍｇ、収率：７３％）。LC/MS ESI (m/z): 341 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.43 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 6.6, 1.9 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 13.1, 2.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 3.49 (td, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.11 (td, J = 12.6, 3.8 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例２４］
ステップ１．（Ｒ）－４－（６－クロロ－４－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（２６－１）
（３Ｒ）－４－［６－クロロ－４－（メタンスルホニルメチル）ピリジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（５．８ｇ、１９．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＣＨ３Ｉ（４．７ｍＬ、７６．１１ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（７．３１ｇ、７６．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（５．３ｇ、収率：８３．７％）。LC/MS (ESI): m/z 333 [M+H]+ .
ステップ２．６－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－４－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）－Ｎ－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（２６－３）
（３Ｒ）－４－［６－クロロ－４－（２－メタンスルホニルプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（４．０ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）溶液に、１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３．０ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１．０９ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１１．８ｇ、３６．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（４．４５ｇ、収率：８０％）。LC/MS (ESI): m/z 464 [M+H]+ .
ステップ３．（Ｒ）－６－（３－メチルモルホリノ）－４－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）－Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（２６）
４－（２－メタンスルホニルプロパン－２－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－Ｎ－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ピリジン－２－アミン（４．４５ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（２．０８ｇ、５７％）。LC/MS (ESI): m/z 380 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.27 (d, J = 60.7 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.28 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 22.8, 11.2 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.48 (td, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.05 (td, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.66 (s, 6H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例２５］
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル５－｛［４－（２－メタンスルホニルプロパン－２－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－２－イル］アミノ｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（２７－１）
ジオキサン（２０ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［６－クロロ－４－（２－メタンスルホニルプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（５８０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（５１６ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１５７．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．４２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（７５８ｍｇ、収率：８８％）。LC/MS ESI (m/z): 494 [M+H]+.
ステップ２．４－（２－メタンスルホニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－２－アミン（２７）
ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－｛［４－（２－メタンスルホニルプロパン－２－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－２－イル］アミノ｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（７５８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（２１５ｍｇ、収率：３５％）。LC/MS ESI (m/z): 394 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.27 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.48 (td, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.04 (td, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.66 (s, 6H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例２６］
ステップ１．（Ｒ）－２－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）－２－メチルプロパンニトリル（２８）
ジオキサン（４ｍＬ）中の２－｛２－クロロ－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル｝－２－メチルプロパンニトリル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（５９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３４９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（３６ｍｇ、収率：３１％）。LC/MS (ESI): m/z 328 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.08 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.01 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.43 (td, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.14 (td, J = 13.0, 3.8 Hz, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例２７］
ステップ１．２，６－ジクロロ－３－フルオロ－４－ヨードピリジン（３３－２）
２，６－ジクロロ－３－フルオロピリジン（２．０ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）の－７８℃の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、６．６ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で滴加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、Ｉ２（４．０ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加した。生じた混合物を、－７８℃でさらに１時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で希釈した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）により精製して、所望の生成物を得た（２．７９ｇ、収率：７９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.16 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
ステップ２．２，６－ジクロロ－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロピリジン（３３－４）
ＤＭＥ（３５ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－３－フルオロ－４－ヨードピリジン（１．０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（０．７６ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、３．４ｍＬ）の混合物を、９０℃で１５時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（７４４ｍｇ、収率：８３％）。LC/MS (ESI): m/z 260 [M+H]+.
ステップ３．６－クロロ－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（３３－６）
ジオキサン（２５ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロピリジン（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３２９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（８９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（４１９ｍｇ、収率：６２％）。LC/MS (ESI): m/z 437 [M+H]+.
ステップ４．（Ｒ）－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロ－６－（３－メチルモルホリノ）－Ｎ－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（３３－８）
ジオキサン（４０ｍＬ）中の６－クロロ－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（２７８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１７１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．１９ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（４３７ｍｇ、収率：９５％）。LC/MS (ESI): m/z 502 [M+H]+.
ステップ５．（Ｒ）－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロ－６－（３－メチルモルホリノ）－Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（３３）
ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロ－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－Ｎ－（１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（４１７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２０ｍＬ×２）およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、茶色の固体を得て（２５２ｍｇ）、それを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（６６．９ｍｇ、収率：２１％）。LC/MS (ESI): m/z 372 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.18 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 5H), 3.63 (dd, J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.05 (td, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例２８］
ステップ１．２，６－ジクロロ－３－フルオロイソニコチンアルデヒド（３４－３）
２，６－ジクロロ－３－フルオロピリジン（３ｇ、１８．０７ｍｍｏｌ）の－７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、９．４ｍＬ、２３．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、ギ酸エチル（２．２ｍＬ、２７．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を、－７８℃でさらに１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１．７ｇ、収率：４８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.11 (s, 1H), 7.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H).
ステップ２．（２，６－ジクロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メタノール（３４－４）
２，６－ジクロロ－３－フルオロイソニコチンアルデヒド（１．７ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（５９０ｍｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後に、混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１．６２ｇ、収率：９５％）。LC/MS (ESI): m/z 196 [M+H]+.
ステップ３．２，６－ジクロロ－４－（クロロメチル）－３－フルオロピリジン（３４－５）
（２，６－ジクロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メタノール（１．６ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（１．２ｍＬ、１６．３３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、所望の生成物を得た（１．７ｇ、収率：９７％）。LC/MS (ESI) m/z: 214 [M+H]+.
ステップ４．２，６－ジクロロ－３－フルオロ－４－（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン（３４－６）
２，６－ジクロロ－４－（クロロメチル）－３－フルオロピリジン（１．７ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＣＨ３ＳＯ２Ｎａ（１．２１ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１．７６ｇ、収率：８６％）。LC/MS (ESI): m/z 258 [M+H]+.
ステップ５．２，６－ジクロロ－３－フルオロ－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリジン（３４－７）
２，６－ジクロロ－３－フルオロ－４－（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン（１．７６ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）、１，２－ジブロモエタン（１．５ｍＬ、１７．０５ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＢ（４４０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１０Ｍ、６．８２ｍＬ、６８．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１．６ｇ、収率：８３％）。LC/MS (ESI): m/z 284 [M+H]+.
ステップ６．６－クロロ－３－フルオロ－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－Ｎ－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（３４－９）
２，６－ジクロロ－３－フルオロ－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリジン（６００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４５０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２４４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（７１５ｍｇ、収率：７３．５％）。LC/MS (ESI): m/z 461 [M+H]+.
ステップ７．（Ｒ）－３－フルオロ－６－（３－メチルモルホリノ）－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－Ｎ－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（３４－１１）
６－クロロ－３－フルオロ－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－Ｎ－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（６４０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（２８１ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、およびＲｕＰｈｏｓ（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（４５０ｍｇ、収率：６２％）。LC/MS (ESI): m/z 527 [M+H]+.
ステップ８．（Ｒ）－３－フルオロ－６－（３－メチルモルホリノ）－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（３４）
ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ）中の（Ｒ）－３－フルオロ－６－（３－メチルモルホリノ）－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－Ｎ－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（４５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、薄黄色の油を得て、それを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）によりさらに精製して、所望の生成物を得た（４５ｍｇ、収率：１３％）。LC/MS (ESI): m/z 396 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.17 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 11.2, 3.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 3.48 - 3.46 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 12.5, 3.7 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.37 - 1.30 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例２９］
ステップ１．２－｛２－クロロ－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－４－イル｝アセトニトリル（３５－１）
（３Ｒ）－４－［６－クロロ－４－（クロロメチル）ピリジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（７７８ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＣＮ（２１９ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（２５３ｍｇ、収率：３４％）。LC/MS ESI (m/z): 252 [M+H]+.
ステップ２．１－｛２－クロロ－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－４－イル｝シクロプロパン－１－カルボニトリル（３５－２）
２－メチルテトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の２－｛２－クロロ－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－４－イル｝アセトニトリル（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１，２－ジブロモエタン（０．０６ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（５００ｍｇ、８．９１ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＢ（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（６４ｍｇ、収率：７３％）。LC/MS ESI (m/z): 278 [M+H]+.
ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル５－｛［４－（１－シアノシクロプロピル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－２－イル］アミノ｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（３５－３）
ジオキサン（６ｍＬ）中の１－｛２－クロロ－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－４－イル｝シクロプロパン－１－カルボニトリル（６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（６８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（６２ｍｇ、収率：６１％）。LC/MS ESI (m/z): 439 [M+H]+.
ステップ４．１－｛２－［（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－４－イル｝シクロプロパン－１－カルボニトリル（３５）
ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－｛［４－（１－シアノシクロプロピル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－２－イル］アミノ｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（１５．４ｍｇ、収率：３２％）。LC/MS ESI (m/z): 339 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.72 (br, 1H), 8.81 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.30 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.47 - 3.44 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 12.6, 9.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.71 (dd, J = 7.5, 4.4 Hz, 2H), 1.50 (dd, J = 7.7, 4.4 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例３０］
ステップ１．（Ｒ）－Ｎ－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）－４－（４－（メチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－アミン（３６）
（Ｒ）－４－（６－クロロ－４－（４－（メチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２６１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（１２ｍｇ、収率：１０％）。LC/MS (ESI): m/z 436 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 4H), 3.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 3.49 (td, J = 11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 3.05 (td, J = 12.7, 3.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.43 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.24 - 2.16 (m, 5H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例３１］
ステップ１．１－｛２－クロロ－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－４－イル｝シクロペンタン－１－カルボニトリル（３７－１）
２－メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の共溶媒中の２－｛２－クロロ－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－４－イル｝アセトニトリル（２１０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、１，４－ジブロモブタン（１ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（３ｇ、５３．４７ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＢ（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１９２ｍｇ、収率：７５％）。LC/MS ESI (m/z): 306 [M+H]+.
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル５－｛［４－（１－シアノシクロペンチル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（３７－２）
１－｛２－クロロ－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－４－イル｝シクロペンタン－１－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２９．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３１９．６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１０４ｍｇ、収率：７０％）。LC/MS ESI (m/z): 453 [M+H]+.
ステップ３．１－｛２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリジン－４－イル｝シクロペンタン－１－カルボニトリル（３７）
ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－｛［４－（１－シアノシクロペンチル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１０４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（４２．５ｍｇ、収率：５２％）。LC/MS ESI (m/z): 353 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.14 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 11.2, 3.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例３２］
ステップ１．１－｛２－クロロ－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－４－イル｝シクロヘキサン－１－カルボニトリル（３８－１）
２－メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の共溶媒中の２－｛２－クロロ－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－４－イル｝アセトニトリル（２１０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、１，５－ジブロモペンタン（１．２ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（３ｇ、５３．４７ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＢ（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１９４ｍｇ、収率：７３％）。LC/MS ESI (m/z): 320 [M+H]+.
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル５－｛［４－（１－シアノシクロヘキシル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（３８－２）
１－｛２－クロロ－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－４－イル｝シクロヘキサン－１－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（８６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３０６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１０２ｍｇ、収率：７０％）。LC/MS ESI (m/z): 467 [M+H]+.
ステップ３．１－｛２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリジン－４－イル｝シクロヘキサン－１－カルボニトリル（３８）
ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－｛［４－（１－シアノシクロヘキシル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１０２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（３６．６ｍｇ、収率：４６％）。LC/MS ESI (m/z): 367 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.17 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.2, 3.3 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 3.47 (td, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.05 (td,J = 12.6, 3.7 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.81 (dd, J = 16.4, 6.6 Hz, 4H), 1.73 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例３３］
ステップ１．（Ｒ）－４－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（３９－１）
トルエン（１０ｍＬ）中の２－｛２－クロロ－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－４－イル｝アセトニトリル（１８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）エタン（６６０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１０．０Ｍ、１４．０ｍｍｏｌ、１．４ｍＬ）の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１５７ｍｇ、収率：６８％）。LC/MS (ESI): m/z 322 [M+H]+.
ステップ２．（Ｒ）－４－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（３９）
ジオキサン（４ｍＬ）中の４－｛２－クロロ－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－４－イル｝オキサン－４－カルボニトリル（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（３７ｍｇ、収率：４０％）。LC/MS (ESI): m/z 369 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.06 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.2, 3.0 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 3H), 3.47 (td, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.06 (td, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H), 2.13 - 1.95 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例３４］
ステップ１．（Ｒ）－１－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）シクロペンタン－１－カルボニトリル（４０－１）
（Ｒ）－２－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）アセトニトリル（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、１，４－ジブロモブタン（０．９５ｍＬ、７．９１ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＢ（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の２－ＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ水溶液（１０Ｍ、１．５８ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（２２０ｍｇ、収率：９１％）。LC/MS (ESI): m/z 307 [M+H]+.
ステップ２．（Ｒ）－１－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）シクロペンタン－１－カルボニトリル（４０）
ジオキサン（８ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）シクロペンタン－１－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３１９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（３０ｍｇ、収率：２６％）。LC/MS (ESI): m/z 354.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.09 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.40 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.14 (td, J = 12.9, 3.7 Hz, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 4H), 1.89 - 1.82 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例３５］
ステップ１．（Ｒ）－１－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル（４１－１）
２－ＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）アセトニトリル（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、１，５－ジブロモペンタン（１．０８ｍＬ、７．９１ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＢ（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＫＯＨ水溶液（１０Ｍ、１．５８ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（２１０ｍｇ、収率：８３％）。LC/MS (ESI): m/z 321 [M+H]+.
ステップ２．（Ｒ）－１－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル（４１）
ジオキサン（８ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３０５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（２０ｍｇ、収率：１７．５％）。LC/MS (ESI): m/z 368.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.09 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 4.01 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.43 (td, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.14 (td, J = 12.8, 3.6 Hz, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.32 - 1.22 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例３６］
ステップ１．（Ｒ）－４－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（４２－１）
（Ｒ）－２－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）アセトニトリル（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）エタン（３６７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（Ｈ２Ｏ中１０Ｍ、０．７９ｍＬ、７．９１ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＢ（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１８０ｍｇ、収率：７０％）。LC/MS (ESI): m/z 323 [M+H]+.
ステップ２．（Ｒ）－４－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（４２）
（Ｒ）－４－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）溶液に、１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（１５ｍｇ、収率：１６％）。LC/MS (ESI): m/z 370 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 12.10 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 3H), 3.93 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 12.0, 10.3Hz, 2H), 3.57 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.43 (td, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.15 (td, J = 12.9, 3.6 Hz, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 2.03 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例３７］
ステップ１．１－（２，６－ジクロロピリジン－４－イル）シクロヘキサン－１－オール（４３－３）
４－ブロモ－２，６－ジクロロピリジン（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン（１５６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の－７８℃のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ溶液（ＴＨＦ中２．５Ｍ、０．７４ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（２５２ｍｇ、収率：７７％）。LC/MS (ESI): m/z 246 [M+H]+.
ステップ２．（Ｒ）－１－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリジン－４－イル）シクロヘキサン－１－オール（４３－５）
１－（２，６－ジクロロピリジン－４－イル）シクロヘキサン－１－オール（２５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液に、（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（３０８ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（４２ｍｇ、収率：１３．３％）。LC/MS (ESI): m/z 311 [M+H]+.
ステップ３．（Ｒ）－１－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリジン－４－イル）シクロヘキサン－１－オール（４３）
ジオキサン（６ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリジン－４－イル）シクロヘキサン－１－オール（４２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２３ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（１０ｍｇ、収率：２１％）。LC/MS (ESI): m/z 358 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.17 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 11.1, 3.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.47 (td, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.03 (td, J = 12.5, 3.6 Hz, 1H), 1.73 - 1.53 (m, 7H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.27 - 1.17 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例３８］
ステップ１．４－ブロモ－２，６－ジクロロピリミジン（４４－３）
２，４－ジクロロピリミジン（１ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の－６０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、リチウムテトラメチルピペリジド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８．０ｍＬ、８．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、－６０℃で１時間撹拌し、次いで１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラクロロエタン（３．２８ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴加した。生じた混合物を－６０℃でさらに２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（６００ｍｇ、収率：３９％）。LC/MS (ESI): m/z 228 [M+H]+.
ステップ２．１－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）シクロヘキサン－１－オール（４４－５）
４－ブロモ－２，６－ジクロロピリミジン（６００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン（０．３２ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）の－６０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ＴＨＦ中２．５Ｍ、１．５ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－６０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、収率：３０％）。LC/MS (ESI): m/z 248 [M+H]+.
ステップ３．（Ｒ）－１－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）シクロヘキサン－１－オール（４４－７）
１－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）シクロヘキサン－１－オール（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－３－メチルモルホリン（２４６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２０℃で１時間、マイクロ波照射下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、収率：７９％）。LC/MS (ESI): m/z 312 [M+H]+.
ステップ４．（Ｒ）－１－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）－６－（２－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）シクロヘキサン－１－オール（４４）
（Ｒ）－１－（２－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）シクロヘキサン－１－オール（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８０℃で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（２０ｍｇ、収率：２１％）。LC/MS (ESI) m/z: 317 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.99 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.35 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 19.7, 8.5 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 12.6, 9.2 Hz, 1H), 1.85 (dt, J = 12.2, 7.2 Hz, 2H), 1.69 (dd, J = 24.2, 11.5 Hz, 3H), 1.49 (t, J = 13.8 Hz, 4H), 1.24 (s, 1H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例３９］
ステップ１．（Ｒ）－４－（６－クロロ－４－（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（４５－１）
（３Ｒ）－４－［６－クロロ－４－（クロロメチル）ピリジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（２ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＣＨ３ＳＯ２Ｎａ（１．５６ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１．６ｇ、収率：６８％）。LC/MS (ESI): m/z 305 [M+H]+.
ステップ２．（Ｒ）－４－（６－クロロ－４－（４－（メチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（４５－２）
（Ｒ）－４－（６－クロロ－４－（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（８００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）エタン（１．８３ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＢ（１７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のトルエン（２６ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１０Ｍ、２．６３ｍＬ、２６．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（５５０ｍｇ、収率：５６％）。LC/MS (ESI): m/z 375 [M+H]+.
ステップ３．（Ｒ）－６－（３－メチルモルホリノ）－４－（４－（メチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（４５）
（Ｒ）－４－（６－クロロ－４－（４－（メチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２６１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た（３７ｍｇ、収率：３３％）。LC/MS (ESI): m/z 422 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.94 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 4H), 3.73 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 3.06 (td, J = 12.7, 3.7 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.44 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例４０］
ステップ１：（Ｒ）－４－（６－クロロ－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（４６－２）
（Ｒ）－４－（６－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および１，４－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１０８．２４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２１．４４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２．２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にＮ２を２回満たし、次いで９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生じた混合物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１、Ｖ／Ｖ）により溶出してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（１１０ｍｇ、収率：８０．９３％）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（４６－３）
（Ｒ）－４－（６－クロロ－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（８４．８６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３５０．４７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３２．６７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にＮ２を２回満たし、次いで９０℃で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生じた混合物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１、Ｖ／Ｖ）により溶出してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（１２０ｍｇ、収率：７１．５８％）。
ステップ３：（Ｒ）－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリジン－２－アミン（４６）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。生じた混合物を真空中で濃縮した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を、ｐＨ＝７～８まで混合物に加え、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（１０ｍｇ、収率２５．４５％）。LC/MS (ESI) m/z: 368.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.69 (br s, 1 H) 8.88 (br s, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 6.49 (br s, 1 H) 6.05 (br s, 1 H) 5.98 - 6.01 (m, 1 H) 4.29 (br d, J=6.16 Hz, 1 H) 3.86 - 3.96 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.69 - 3.72 (m, 1 H) 3.61 - 3.66 (m, 1 H) 3.45 - 3.52 (m, 1 H) 3.07 (td, J=12.58, 3.34 Hz, 1 H) 2.18 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 1.15 (d, J=6.54 Hz, 3 H).
［実施例４１］
ステップ１．（Ｒ）－４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－Ｎ－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－メチルモルホリノ）ピリジン－２－アミン（４７）
ジオキサン（８ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（６－クロロ－４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１１６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にＮ２を２回満たし、次いで９０℃で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、所望の生成物を得た（３０ｍｇ、収率１６．６７％）。LC/MS (ESI) m/z: 369.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.68 (br s, 1 H) 8.80 (br s, 1 H) 6.52 (br s, 1 H) 6.05 (br s, 1 H) 5.98 (s, 1 H) 4.33 - 4.34 (m, 1 H) 4.29 (br d, J=6.52 Hz, 1 H) 3.93 (br dd, J=11.16, 3.01 Hz, 1 H) 3.82 - 3.88 (m, 1 H) 3.70 - 3.74 (m, 1 H) 3.61 - 3.65 (m, 1 H) 3.48 (td, J=11.72, 2.82 Hz, 1 H) 3.06 (td, J=12.68, 3.64 Hz, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 1.15 (d, J=6.64 Hz, 3 H).
［実施例４２］
生化学的アッセイ
アッセイ１：ＡＴＲ阻害アッセイ
ＡＴＲキナーゼ活性の検出は、基質タンパク質ＦＡＭ－ＲＡＤ１７（ＧＬ、カタログ番号５１４３１８、ロット番号Ｐ１９０４２－ＭＪ５２４３１５）のリン酸化を測定する移動度シフトアッセイ〔Mobility shift assay〕を利用した。アッセイは、Ｃｈｅｍｐａｒｔｎｅｒで開発され、実施された。すべての試験化合物は、１００％ＤＭＳＯに２０ｍＭの濃度で溶解され、次いで化合物を調製し、アッセイを下記のとおり実施した：
１）８０μｌの２０ｍＭ化合物を、９６ウェルプレート中の４０μｌの１００％ＤＭＳＯに移す。
２）２０μｌを、次のウェル中の６０μｌの１００％ＤＭＳＯに移し、同様に全部で１０の濃度に、化合物を連続希釈する。
３）１００μｌの１００％ＤＭＳＯを、化合物なし対照および酵素なし対照用に、同じ９６ウェルプレート中の２つの空のウェルに加える。そのプレートに、ソースプレート〔source plate〕の印をつける。
４）４０μｌの化合物を、ソースプレートから、中間プレートとしての新たな３８４ウェルプレートに移す。
５）６０ｎｌ化合物を、Ｅｃｈｏによりアッセイプレートに移す。
６）ＡＴＲキナーゼ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ、カタログ番号１４－９５３、ロット番号Ｄ１４ＪＰ００７Ｎ）を、キナーゼ系緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５；０．００１５％Ｂｒｉｊ－３５；０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ）に加えて、２×酵素溶液を調製し、次いで、１０μｌの２×酵素溶液を、３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルに加え、室温で１０分間インキュベートする。
７）ＦＡＭ－ＲＡＤ１７およびＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ａ７６９９－１Ｇ、ＣＡＳ番号９８７－６５－５）を、キナーゼ系緩衝液に加え、２×ペプチド溶液を調製し、次いで１０μｌをアッセイプレートに加える。
８）２８℃で明示された時間インキュベートする。４０μｌのストップ緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５；０．０１５％Ｂｒｉｊ－３５；０．２％Ｃｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ＃３；５０ｍＭ ＥＤＴＡ）に加えて、反応を停止させる。
９）Ｃａｌｉｐｅｒでデータを収集する。変換値を阻害値に変換する。
阻害パーセント＝（最大－変換）／（最大－最低）×１００
式中、「最大」はＤＭＳＯ対照を表し；「最低」は低対照を表す。
ＸＬＦｉｔ ｅｘｃｅｌアドインバージョン５．４．０．８でデータをフィットさせて、ＩＣ５０値を得る。使用した式は：
Ｙ＝ボトム＋（トップ－ボトム）／（１＋（ＩＣ５０／Ｘ）＾ヒル勾配）
式中、Ｘは対数に変換されていないフォーマットでの濃度を意味する。
以下の表２は、例示的な式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０値を列記する。
アッセイ２：腫瘍細胞抗増殖アッセイ（ＣＴＧアッセイ）
ヒト大腸がん細胞ＨＴ－２９（ＨＴＢ－３８）およびＬｏＶｏ（ＣＣＬ－２２９）をＣＴＧアッセイに選択したが、その２種の細胞株は元々アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）から得た。ＦＢＳおよび適切な添加剤を基本培地に加えて完全培地を調製し、次いで細胞層を０．２５％（ｗ／ｖ）トリプシン－０．０３８％（ｗ／ｖ）ＥＤＴＡ溶液で手短にすすいで、トリプシン阻害剤を含む血清の痕跡すべてを除去し、その後、適切な体積のトリプシン－ＥＤＴＡ溶液をフラスコに加え、細胞層が分散するまで倒立顕微鏡で細胞を観察し、最後に、適切な体積の完全増殖培地を加え、穏やかなピペット操作により細胞を吸引する。Ｖｉ－ｃｅｌｌ ＸＲにより収集し、計数し、細胞密度を調整し、細胞を、９６ウェル不透明壁透明底組織培養処理済みプレートに、ＣＯ２インキュベーター中で２０～２４時間播種した。試験化合物はすべてＤＭＳＯ中１０ｍＭだろう。次いで、化合物を、細胞培地に、３倍段階希釈で加え、最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％である。プレートを、９６時間５％ＣＯ２、３７℃でインキュベートする。測定前に、適切な体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ緩衝液を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ基質を含む琥珀色のボトルに移して、凍結乾燥された酵素／基質混合物を復元し、穏やかに混合し、これにより、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｇ７５７３）を形成する。プレートおよびその内容物を、およそ３０分間室温に平衡化し、次いで１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬をアッセイプレートに加え、内容物を２分間オービタルシェーカー上で混合し、細胞溶解を誘導し、室温で１０分間インキュベートして発光シグナルを安定化させ、最後に、裏面が白色のシール〔white back seal〕を透明底に貼り、ルミネセンスをＥｎｓｐｉｒｅで測定する。ＩＣ５０およびＧＩ５０値を、４パラメーターロジスティックモデルＹ＝ボトム＋（トップ－ボトム）／（１＋（ＩＣ５０／Ｘ）＾ヒル勾配）を使用して、ＸＬＦｉｔカーブフィッティングソフトウェアにより計算した。
以下の表３は、例示的な式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０（Ｙ＝５０％）値を提供する。

上記の説明は、本開示の原則の例示としてのみ考えられる。さらに、無数の修正および変更が当業者に容易に明らかであるため、これは、本発明を、上記に示すような精密な構成および工程に限定することを望むものではない。したがって、すべての好適な修正および均等物は、以下の特許請求の範囲により定義されるような本発明の範囲内に当てはまると考えられ得る。

Claims (73)

  1. 式（Ｉ）を有する化合物：
    またはその薬学的に許容される塩
    （式中
    環Ａは、存在しないか、３～６員のシクロアルキル、５～６員のヘテロシクリル、または５～６員のヘテロアリールであり；
    Ｖは、直接結合、カルボニル、または１つもしくは複数のＲｃにより任意選択で置換されているアルキルであり；
    ＷおよびＬは、各々独立して、直接結合、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ（Ｒａ）－であり；
    Ｒ１は、アルキル、シアノ、ヒドロキシル、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３であり；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、または１つもしくは複数のＲｂにより任意選択で置換されているアルキルであり；
    環Ｂは
    であり；
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、およびハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒａは、水素またはアルキルであり；
    Ｒｂは、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；
    Ｒｃは、ヒドロキシル、ハロゲン、またはアルキルであり；
    ｎは、０、１、２、または３である）。
  2. Ｖが直接結合である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｖがカルボニルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｖが、１つまたは複数のＲｃにより任意選択で置換されているアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. 環Ａが３～６員のシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. 環Ａが、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、好ましくは
    である、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. 環Ａが５～６員のヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. 環Ａが、ピラゾリルまたはテトラヒドロピラニルである、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. 環Ａが、５～６員のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. 環Ａが、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、またはイソオキサゾリルである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. 環Ａが存在しない、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｗが直接結合である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｗが－Ｎ（Ｒａ）－である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. 環Ａが存在せず、Ｗが－Ｎ（Ｒａ）－である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒａが、水素またはメチルである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. 環Ａが存在せず、Ｗが直接結合である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ１がアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ１がＣ１～３アルキルである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ１が、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３または－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ１が、シアノまたはヒドロキシルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. 環Ａが、３～６員のシクロアルキル、５～６員のヘテロシクリル、または５～６員のヘテロアリールであり、Ｒ１が、アルキル、ヒドロキシル、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  22. 環Ａが、シクロプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、またはイソオキサゾリルである、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  23. 環Ａが５～６員のヘテロシクリルであり、Ｒ１がアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  24. 環Ａが、ピラゾリル、トリアゾリル、またはイソオキサゾリルであり、Ｒ１がＣ１～３アルキルである、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  25. 環Ａが、ピラゾリル、トリアゾリル、またはイソオキサゾリルであり、Ｒ１がメチルである、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  26. 環Ａが存在せず、Ｒ１が、シアノまたは－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  27. Ｌが結合である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  28. Ｌが－Ｏ－である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  29. Ｌが－Ｓ－である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  30. Ｌが－Ｎ（Ｒａ）－である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  31. Ｒａが水素である、請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  32. 環Ｂが
    である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  33. Ｌが、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ（Ｒａ）－であり、環Ｂが
    である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  34. Ｒａが水素である、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  35. Ｒ５が、水素またはアルキルである、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  36. Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  37. Ｒ２がハロゲンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  38. Ｒ２がフルオロである、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  39. Ｒ２が、１つまたは複数のＲｂにより置換されているアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  40. Ｒ２が、１つまたは複数のＲｂにより置換されているＣ１～３アルキルである、請求項３９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  41. Ｒ２が、１つまたは複数のＲｂにより置換されているメチルである、請求項４０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  42. Ｒｂが、ヒドロキシルまたはフルオロである、請求項４１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  43. 式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）を有する、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
  44. 以下からなる群から選択される式を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
    （式中
    Ｕは、ＯまたはＮＨであり；
    Ｖは、直接結合、カルボニル、または１つもしくは複数のＲｃにより任意選択で置換されているアルキルであり；
    ＷおよびＬは、各々独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ（Ｒａ）－であり；
    Ｒ１はアルキルであり；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、または１つまたは複数のＲｂにより置換されているアルキルであり；
    Ｒ５は、水素またはアルキルであり；
    Ｒａは、水素またはアルキルであり；
    Ｒｂは、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；かつ
    Ｒｃは、ヒドロキシル、ハロゲン、またはアルキルである）。
  45. 以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    またはその薬学的に許容される塩。
  46. 式（Ｖ）を有する化合物：
    またはその薬学的に許容される塩
    （式中
    環Ａは、存在しないか、３～６員のシクロアルキル、５～６員のヘテロシクリル、または５～６員のヘテロアリールであり；
    Ｑは、直接結合または１つもしくはまたは複数のＲｄにより任意選択で置換されているアルキルであり；
    Ｌは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ（Ｒａ）－であり；
    環Ｂは
    であり；
    Ｒａは、水素またはアルキルであり；
    Ｒｄは、ヒドロキシル、ハロゲン、またはアルキルであり；
    Ｒ１は、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、および－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３からなる群から選択され；
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、およびハロアルキルからなる群から選択され；
    ｎは、０、１、２、または３である）。
  47. Ｑが直接結合である、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  48. Ｑがアルキルである、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  49. ＱがＣ１～３アルキルである、請求項４８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  50. 環Ａが３～６員のシクロアルキルである、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  51. 環Ａがシクロプロピルである、請求項５０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  52. 環Ａが
    である、請求項５１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  53. 環Ａが存在しない、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  54. 環Ａが５～６員のヘテロシクリルである、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  55. 環Ａがテトラヒドロピラニルである、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  56. 環Ａが
    である、請求項５５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  57. Ｑがアルキルであり、環Ａが存在しない、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  58. Ｑが直接結合であり、環Ａが、３～６員のシクロアルキルまたは５～６員のヘテロシクリルである、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  59. Ｒ１が、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３または－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３である、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  60. Ｒ１が、シアノ、ヒドロキシル、またはハロゲンである、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  61. 環Ａが、存在しないか、３～６員のシクロアルキル、または５～６員のヘテロシクリルであり、Ｒ１が、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３または－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３である、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  62. 環Ａが、存在しないか、または３～６員のシクロアルキルであり、Ｒ１が、シアノ、ヒドロキシル、またはハロゲンである、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  63. Ｌが－Ｏ－である、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  64. Ｌが－Ｓ－である、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  65. Ｌが－Ｎ（Ｒａ）－であり、Ｒａが水素である、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  66. 環Ｂが
    である、請求項６３から６５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  67. Ｒ５が、水素またはアルキルである、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  68. 以下からなる群から選択される、請求項４６に記載の化合物：
    またはその薬学的に許容される塩。
  69. 請求項１から６８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  70. がんを処置する方法であって、有効量の請求項１から６８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項６９に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
  71. がんを処置するための医薬の製造における、請求項１から６８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項６９に記載の医薬組成物の使用。
  72. がんの処置に使用するための、請求項１から６８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項６９に記載の医薬組成物。
  73. それを必要とする対象におけるＡＴＲキナーゼを阻害する方法であって、有効量の請求項１から６８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項６９に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む方法。
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