KR20230035070A

KR20230035070A - Atr 억제제 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20230035070A
Application number: KR1020237003732A
Authority: KR
Inventors: 보 샨; 빙 호우; 후이 유웬; 종양 시; 펑 천; 제이 메이
Original assignee: 안텐진 디스커버리 리미티드
Priority date: 2020-07-03
Filing date: 2021-07-02
Publication date: 2023-03-10
Also published as: MX2023000198A; AU2021302146A1; EP4175948A1; CN116134022A; TW202216701A; IL299510A; BR112022024700A2; JP2023532303A; CO2023000858A2; WO2022002245A1; CA3185491A1; US20230339927A1

Abstract

본 개시내용은 ATR 키나제의 억제제로서 유용한 신규한 화합물뿐 아니라, 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물 및, 이들 화합물 또는 약학 조성물의 투여에 의한 치료 방법에 관한 것이다.

Description

ATR 억제제 및 이의 용도

본 개시내용은 ATR 억제제로서 유용한 신규한 화합물뿐 아니라, 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물 및, 이들 화합물 또는 약학 조성물의 투여에 의한 치료 방법에 관한 것이다.

ATR(또한 FRAP 관련 단백질 1로 공지됨; FRP1, MEC1, SCKL, SECKL1) 단백질 키나제는 게놈의 복구 및 유지 및 이의 안정성에 수반되는 단백질의 PI3-키나제 유사 키나제(PIKK) 패밀리의 구성원이다. 이는 복제 중인 세포의 생육성에 필수적이며, 복제 원점의 개시를 조절하고, 손상된 복제 포크를 복구하기 위하여 S기 중에 활성화된다. 그러므로, ATR 억제제는 암 치료에서 효율적인 방식이 될 가능성을 갖는다.

ATR 억제제에 대한 진보가 이루어져 왔으나, 해당 기술분야에서는 ATR에 대한 억제 활성을 갖는 개선된 약제를 개발하고자 하는 강한 수요가 여전히 존재한다.

본 개시내용은 ATR 단백질 키나제를 억제할 수 있는 화합물과 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및 프로드러그를 제공한다. 각종 질환 또는 병태, 예컨대 암의 치료를 위한 상기 화합물의 사용 방법도 또한 제공된다.

한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

상기 식에서,

고리 A는 존재하지 않거나, 3 내지 6원 시클로알킬, 5 내지 6원 헤테로시클릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이며;

V는 직접 결합, 카르보닐 또는 하나 이상의 R^c로 임의로 치환된 알킬이며;

W 및 L은 각각 독립적으로 직접 결합, -O-, -S- 또는 -N(R^a)-이며;

R¹은 알킬, 시아노, -S(O)₂CH₃ 또는 -S(O)(NH)CH₃이며;

R²는 수소, 할로겐 또는 하나 이상의 R^b로 임의로 치환된 알킬이며;

고리 B는

이며;

R⁵는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^a는 수소 또는 알킬이며;

R^b는 히드록실 또는 할로겐이며;

R^c는 히드록실, 할로겐 또는 알킬이며;

n은 0, 1, 2 또는 3이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는 화합물을 제공한다:

,

,

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:

,

,

,

,

, 및

,

상기 식에서,

U는 O 또는 NH이며;

W 및 L은 각각 독립적으로 -N(R^a)-이며;

R¹이 알킬이며;

R²는 수소, 할로겐 또는 하나 이상의 R^b로 치환된 알킬이며;

R⁵는 수소 또는 알킬이며;

R^a는 수소 또는 알킬이며;

R^b는 히드록실 또는 할로겐이며;

R^c는 히드록실, 할로겐 또는 알킬이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (V)를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

상기 식에서,

Q는 직접 결합 또는 하나 이상의 R^d로 임의로 치환된 알킬이며;

L은 -O-, -S- 또는 -N(R^a)-이며;

고리 B는

이며;

R^a는 수소 또는 알킬이며;

R^d는 히드록실, 할로겐 또는 알킬이며;

R¹은 시아노, 히드록실, 할로겐, -S(O)₂CH₃ 및 -S(O)(NH)CH₃로 이루어진 군으로부터 선택되며;

n은 0, 1, 2 또는 3이다.

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 본 개시내용의 약학 조성물의 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 개시내용은 암의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 본 개시내용의 약학 조성물의 용도를 제공한다.

추가의 측면에서, 본 개시내용은 암의 치료에 사용하기 위한, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 본 개시내용의 약학 조성물을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 본 개시내용의 약학 조성물의 유효량을 ATR 키나제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서의 ATR 키나제의 억제 방법을 제공한다.

본 개시내용의 특정한 실시양태를 상세하게 언급할 것이며, 이의 예는 첨부하는 구조식 및 화학식에서 예시된다. 본 개시내용이 번호를 매긴 실시양태와 함께 기재될 것이지만, 이들은 본 개시내용을 해당 실시양태로 제한하지 않는 것으로 이해될 것이다. 대조적으로, 본 개시내용은 청구범위에 의하여 정의되는 바와 같은 본 개시내용의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대체예, 변형예 및 등가예를 포함하고자 한다. 해당 기술분야의 기술자는 본 개시내용의 실시에 사용될 수 있는 본원에 기재된 바와 유사하거나 또는 등가인 다수의 방법 및 물질을 인지할 것이다. 본 개시내용은 결코 기재된 방법 및 물질에 제한되지 않는다. 언급된 참조 및 유사한 물질 중 하나 이상이 정의된 용어, 용어의 사용, 기재된 기술 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 본원과는 상이하거나 또는 반박되는 경우 본 개시내용이 우선한다. 본 개시내용에 언급된 모든 참조, 특허, 특허 출원은 본원에 그 전문이 포함된다.

별개의 실시양태의 문맥에서 명백하게 기재된 본 개시내용의 특정한 특징도 또한 단일의 실시양태와 조합하여 제공될 수 있는 것으로 이해한다. 반대로, 단일의 실시양태의 문맥에서 간략하게 기재된 본 개시내용의 다양한 특징도 또한 별도로 또는 임의의 적절한 하위조합으로 제공될 수 있다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이 단수형은 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는다면 이의 복수형을 포함한다는 점에 유의하여야 한다. 그래서, 예를 들면 "화합물"에 대한 언급은 복수의 화합물을 포함한다.

정의

특정한 작용기 및 화학적 명칭의 정의는 하기에서 보다 상세하게 기재된다. 본 개시내용을 위하여, 화학 원소는 문헌[Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., 안쪽 커버]에 따라 확인되며, 특정한 작용기는 일반적으로 이에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가적으로, 유기 화학뿐 아니라, 특정한 작용적 모이어티 및 반응성의 일반적인 원리는 문헌[Organic Chemistry, Thomas Sorrell, 2nd Edition, University Science Books, Sausalito, 2006; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2007; Larock, Comprehensive Organic Transformations, 3rd Edition, VCH Publishers, Inc., New York, 2018; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 4th Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 2004]에 기재되어 있으며, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.

본 개시내용의 다양한 위치에서, 연결 치환기가 기재되어 있다. 구조식이 연결기를 명백하게 요구할 경우, 해당 기에 대하여 제시된 마쿠쉬(Markush) 변수가 연결기가 되는 것으로 이해한다. 예를 들면, 구조식이 연결기를 필요로 하며, 해당 변수에 대한 마쿠쉬 기 정의가 "알킬"을 제시하는 경우 "알킬"은 연결 알킬렌 기를 나타내는 것으로 이해한다.

치환기로의 결합이 고리에서 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로질러서 제시되는 경우, 그러한 치환기는 고리에서 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 원자를 나타내지 않고 제시되어 치환기가 제시된 화학식의 화합물의 나머지에 결합되는 경우 그러한 치환기는 해당 화학식에서 임의의 원자를 경유하여 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 허용 가능하나, 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 가능하다.

임의의 변수(예, Rⁱ)가 화합물에 대한 임의의 성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우, 각각의 발생에서의 이의 정의는 모든 기타 발생에서의 이의 정의와는 무관하다. 그래서, 예를 들면, 기가 0-2개의 Rⁱ 모이어티로 치환되는 것으로 나타낼 경우 기는 2개 이하의 Rⁱ 모이어티로 임의로 치환될 수 있으며, 각각의 발생에서의 Rⁱ는 Rⁱ의 정의로부터 무관하게 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 허용 가능하나, 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 가능하다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C_i _-j"는 탄소 원자 개수의 범위를 나타내며, i 및 j는 정수이며, 탄소 원자 개수의 범위는 종점(즉, i 및 j) 및 이들 사이의 각각의 정수 점을 포함하며, j는 i보다 크다. 예를 들면, C_1-6은 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 및 6개의 탄소 원자를 포함한 1 내지 6개의 탄소 원자 범위를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 용어 "C_1-12"는 1 내지 12개, 특히 1 내지 10개, 특히 1 내지 8개, 특히 1 내지 6개, 특히 1 내지 5개, 특히 1 내지 4개, 특히 1 내지 3개 또는 특히 1 내지 2개의 탄소 원자를 나타낸다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 또 다른 용어의 일부로서 또는 독립적으로 사용되건 간에 하기 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 포화 선형 또는 분지형 쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "C_i _-j 알킬"은 i 내지 j개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다. "C_1-10 알킬"의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 포함하나 이에 제한되지 않는다. "C_1-6 알킬"의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸, 3,3-디메틸-2-부틸 등이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 또 다른 용어의 일부로서 또는 독립적으로 사용되건 간에 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 쇄 탄화수소 라디칼을 지칭하며, "시스" 및 "트랜스" 배향 또는 대안적으로 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 11개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 11개의 탄소 원자, 2 내지 10개의 탄소 원자, 2 내지 9개의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 2 내지 7개의 탄소 원자, 2 내지 6개의 탄소 원자, 2 내지 5개의 탄소 원자, 2 내지 4개의 탄소 원자, 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유하며, 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐 기의 예는 에틸레닐(또는 비닐), 프로페닐(알릴), 부테닐, 펜테닐, 1-메틸-2 부텐-1-일, 5-헥세닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 또 다른 용어의 일부로서 또는 독립적으로 사용되건 간에 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 11개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 11개의 탄소 원자, 2 내지 10개의 탄소 원자, 2 내지 9개의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 2 내지 7개의 탄소 원자, 2 내지 6개의 탄소 원자, 2 내지 5개의 탄소 원자, 2 내지 4개의 탄소 원자, 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유하며, 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2개의 탄소 원자를 함유한다. 알키닐 기의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 또 다른 용어의 일부로서 또는 독립적으로 사용되건 간에 모든 고리 원자가 탄소이며, 적어도 3개의 고리 형성 탄소 원자를 함유하는 1가 비방향족, 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 및 폴리시클릭 고리계를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 12개의 고리 형성 탄소 원자, 3 내지 10개의 고리 형성 탄소 원자, 3 내지 9개의 고리 형성 탄소 원자, 3 내지 8개의 고리 형성 탄소 원자, 3 내지 7개의 고리 형성 탄소 원자, 3 내지 6개의 고리 형성 탄소 원자, 3 내지 5개의 고리 형성 탄소 원자, 4 내지 12개의 고리 형성 탄소 원자, 4 내지 10개의 고리 형성 탄소 원자, 4 내지 9개의 고리 형성 탄소 원자, 4 내지 8개의 고리 형성 탄소 원자, 4 내지 7개의 고리 형성 탄소 원자, 4 내지 6개의 고리 형성 탄소 원자, 4 내지 5개의 고리 형성 탄소 원자를 함유할 수 있다. 시클로알킬 기는 포화 또는 부분 불포화일 수 있다. 시클로알킬 기는 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 포화 시클릭 알킬 기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 이의 고리계에서 적어도 1개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하는 부분 불포화 시클릭 알킬 기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 모노시클릭 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실 및 시클로도데실을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 폴리시클릭 시클로알킬 기의 예는 아다만틸, 노르보르닐, 플루오레닐, 스피로-펜타디에닐, 스피로[3.6]-데카닐, 비시클로[1,1,1]펜테닐, 비시클로[2,2,1]헵테닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐"은 불소(또는 플루오로), 염소(또는 클로로), 브롬(또는 브로모) 및 요오드(또는 요오도)로부터 선택된 원자를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 상기 정의된 바와 같이 1개 이상의 할로겐에 의하여 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 할로알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 황 또는 인을 지칭하며, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태 및 염기성 질소의 임의의 4차화된 형태(N-옥시드 포함)를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 또 다른 용어의 일부로서 또는 독립적으로 사용되건 간에 탄소 원자 이외에 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 아릴 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 모노시클릭일 수 있다. 모노시클릭 헤테로아릴의 예는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 벤조푸라닐 및 프테리디닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 헤테로아릴 기는 또한 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 시클로지방족 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되며, 부착의 라디칼 또는 지점은 헤테로방향족 고리 상에 존재하는 폴리시클릭 기를 포함한다. 폴리시클릭 헤테로아릴의 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 펜옥사지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴"은 하나 이상의 고리 원자가 산소, 황, 질소, 인 등으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 나머지는 탄소이며, 하나 이상의 고리 원자가 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴은 포화 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴은 이의 고리계에서 하나 이상의 이중 결합을 갖는 부분 불포화 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴은 탄소, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태 또는 염기성 질소의 임의의 4차화된 형태를 함유할 수 있다. "헤테로시클릴"은 또한 헤테로시클릴 라디칼이 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화(즉, 방향족) 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리와 융합된 라디칼을 포함한다. 헤테로시클릴 라디칼은 가능할 경우 탄소 연결되거나 또는 질소 연결될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 탄소 연결된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 질소 연결된다. 예를 들면, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(질소 연결된) 또는 피롤-3-일(탄소 연결된)로부터 유도된 기일 수 있다. 추가로, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일(질소 연결된) 또는 이미다졸-3-일(탄소 연결된)일 수 있다.

일부 실시양태에서, 용어 "3 내지 12원 헤테로시클릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리계를 지칭한다. 융합된 스피로 및 가교된 고리계는 또한 상기 정의의 범주 내에 포함시키고자 한다. 모노시클릭 헤테로시클릴의 예는 옥세타닐, 1,1-디옥소티에타닐피롤리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피페리딜, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피리도닐, 피리미도닐, 피라지노닐, 피리미도닐, 피리다조닐, 피롤리디닐, 트리아지노닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 융합된 헤테로시클릴의 예는 페닐 융합된 고리 또는 피리디닐 융합된 고리, 예컨대 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 아자인돌리지닐, 프테리디닐, 크로메닐, 이소크로메닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 푸리닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 카르바졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페난트리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,3]트리아졸로[4,3-a]피리디닐 기 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 스피로 헤테로시클릴의 예는 스피로피라닐, 스피로옥사지닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 가교된 헤테로시클릴의 예는 모르파닐, 헥사메틸렌테트라미닐, 3-아자-비시클로[3.1.0]헥산, 8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "히드록실"은 -OH를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "부분 불포화"는 적어도 1개의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 라디칼을 지칭한다. 용어 "부분 불포화"는 불포화의 복수의 부위를 갖는 고리를 포함하고자 하나, 방향족(즉, 완전 불포화) 모이어티를 포함하지는 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 선행하거나 또는 그렇지 않건간에 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적절한 치환기로 대체된다는 것을 의미한다. "치환" 또는 "~로 치환된"은 치환이 치환된 원자의 허용된 원자가에 따르며, 치환이 예를 들면 재배열, 고리화, 제거 등과 같은 변환을 자발적으로 일으키지 않는 안정하거나 또는 화학적으로 실현 가능한 화합물을 생성한다는 암묵적 단서를 포함하는 것으로 이해할 것이다. 달리 나타내지 않는다면, "임의로 치환된" 기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에서 적절한 치환기를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조식에서 1개 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택된 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있을 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 해당 기술분야의 기술자는 치환기가 적절할 경우 그 자체로 치환될 수 있는 것으로 이해할 것이다. "비치환된"과 같이 구체적으로 명시되지 않을 경우 본원의 화학적 모이어티에 대한 언급은 치환된 변형체를 포함하는 것으로 이해한다. 예를 들면, "아릴" 기 또는 모이어티에 대한 언급은 치환된 및 비치환된 변형체 둘다를 함축적으로 포함한다.

화합물

본 개시내용은 화학식 (I)의 신규한 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 화합물을 생성하기 위한 합성 방법, 그를 함유하는 약학 조성물 및 개시된 화합물의 다양한 용도를 제공한다.

상기 식에서,

R¹은 알킬, 시아노, -S(O)₂CH₃ 또는 -S(O)(NH)CH₃이며;

고리 B는

이며;

R^a는 수소 또는 알킬이며;

R^b는 히드록실 또는 할로겐이며;

R^c는 히드록실, 할로겐 또는 알킬이며;

n은 0, 1, 2 또는 3이다.

일부 실시양태에서, V는 직접 결합이다.

일부 실시양태에서, V는 카르보닐이다.

일부 실시양태에서, V는 하나 이상의 R^c로 임의로 치환된 알킬이다. 특정한 실시양태에서, V는 C_1-6 알킬, C_1-5 알킬, C_1-4 알킬 또는 C_1-3 알킬이다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 존재하지 않는다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 3 내지 6원 시클로알킬이다.

특정한 실시양태에서, 고리 A는 시클로프로필이다. 특정한 실시양태에서, 고리 A는

이다.

특정한 실시양태에서, 고리 A는 시클로펜틸이다. 특정한 실시양태에서, 고리 A는

이다.

특정한 실시양태에서, 고리 A는 시클로헥실이다. 특정한 실시양태에서, 고리 A는

이다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 5 내지 6원 헤테로시클릴이다.

특정한 실시양태에서, 고리 A는 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로시클릴이다. 특정한 실시양태에서, 고리 A는 적어도 2개의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로시클릴이다. 특정한 실시양태에서, 고리 A는 2개의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로시클릴이다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 피라졸릴이다.

특정한 실시양태에서, 고리 A는 6원 헤테로시클릴이다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 테트라히드로피라닐이다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 5 내지 6원 헤테로아릴이다.

특정한 실시양태에서, 고리 A는 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴이다.

특정한 실시양태에서, 고리 A는 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이다. 특정한 실시양태에서, 고리 A는 적어도 1개의 질소 원자 및, O, N 또는 S로부터 선택된 추가적인 헤테로원자(들)를 함유하는 5원 헤테로아릴이다. 특정한 실시양태에서, 고리 A는 티아졸릴, 트리아졸릴 또는 이속사졸릴이다.

특정한 실시양태에서, 고리 A는 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴이다. 특정한 실시양태에서, 고리 A는 적어도 1개의 질소 원자 및, O, N 또는 S로부터 선택된 추가적인 헤테로원자(들)를 함유하는 6원 헤테로아릴이다. 특정한 실시양태에서, 고리 A는 피리딜이다.

일부 실시양태에서, W는 직접 결합이다.

일부 실시양태에서, W는 -N(R^a)-이다.

특정한 실시양태에서, W는 -N(R^a)-이며, R^a는 수소이다.

특정한 실시양태에서, W는 -N(R^a)-이며, R^a는 알킬이다. 특정한 실시양태에서, W는 -N(R^a)-이며, R^a는 C_1-3 알킬이다. 특정한 실시양태에서, W는 -N(R^a)-이며, R^a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 3 내지 6원 시클로알킬, 5 내지 6원 헤테로시클릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이며, W는 직접 결합이다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 존재하지 않으며, W는 -N(R^a)-이다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 존재하지 않거나, W는 -N(R^a)-이며, R^a는 수소이다.

특정한 실시양태에서, 고리 A는 존재하지 않거나, W는 -N(R^a)-이며, R^a는 알킬이다. 특정한 실시양태에서, 고리 A는 존재하지 않거나, W는 -N(R^a)-이며, R^a는 C_1-3 알킬이다. 특정한 실시양태에서, 고리 A는 존재하지 않거나, W는 -N(R^a)-이며, R^a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 존재하지 않으며, W는 직접 결합이다.

일부 실시양태에서, R¹은 알킬이다.

일부 실시양태에서, R¹은 C_1-3 알킬이다.

일부 실시양태에서, R¹은 시아노이다.

일부 실시양태에서, R¹은 히드록실이다.

일부 실시양태에서, R¹은 -S(O)₂CH₃이다.

일부 실시양태에서, R¹은 -S(O)(NH)CH₃이다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 존재하지 않으며, R¹은 시아노 또는 -S(O)₂CH₃이다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 3 내지 6원 시클로알킬, 5 내지 6원 헤테로시클릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이며, R¹은 알킬, 히드록실, -S(O)₂CH₃ 또는 -S(O)(NH)CH₃이다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 시클로프로필, 시클로헥실, 테트라히드로피라닐, 티아졸릴, 피리딜 또는 이속사졸릴이며, R¹은 -S(O)₂CH₃ 또는 -S(O)(NH)CH₃이다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 시클로프로필이며, R¹은 -S(O)₂CH₃ 또는 -S(O)(NH)CH₃이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는

이며, R¹은 -S(O)₂CH₃ 또는 -S(O)(NH)CH₃이다.

특정한 실시양태에서, 고리 A는 시클로프로필이며, R¹은 -S(O)₂CH₃ 또는 -S(O)(NH)CH₃이며, n은 1이다. 특정한 실시양태에서, 고리 A는

이며, R¹은 -S(O)₂CH₃ 또는 -S(O)(NH)CH₃이며, n은 1이다.

특정한 실시양태에서, 고리 A는 시클로프로필이며, W는 직접 결합이며, R¹은 -S(O)₂CH₃ 또는 -S(O)(NH)CH₃이며, n은 1이다. 특정한 실시양태에서, 고리 A는

이며, W는 직접 결합이며, R¹은 -S(O)₂CH₃ 또는 -S(O)(NH)CH₃이며, n은 1이다.

일부 실시양태에서,

은

또는

이다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 시클로펜틸이며, R¹은 시아노이다. 특정한 실시양태에서, 고리 A는

이며, R¹은 시아노이다. 특정한 실시양태에서, 고리 A는

이며, R¹은 시아노이며, n은 1이다.

특정한 실시양태에서, 고리 A는 시클로펜틸이며, W는 직접 결합이며, R¹은 시아노이며, n은 1이다. 특정한 실시양태에서, 고리 A는

이며, W는 직접 결합이며, R¹은 시아노이며, n은 1이다.

일부 실시양태에서,

은

이다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 시클로헥실이며, R¹은 시아노이다. 특정한 실시양태에서, 고리 A는

이며, R¹은 시아노이다. 특정한 실시양태에서, 고리 A는

이며, R¹은 시아노이며, n은 1이다.

이며, W는 직접 결합이며, R1은 시아노이며, n은 1이다.

일부 실시양태에서,

은

이다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 5원 헤테로시클릴이며, R¹은 알킬이다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 트리아졸릴이며, R¹은 C_1-3 알킬이다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 트리아졸릴이며, R¹은 메틸이다. 특정한 실시양태에서, 고리 A는 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 트리아졸릴이며, R¹은 메틸이며, n은 2이다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 트리아졸릴이며, W는 직접 결합이며, R¹은 메틸이다. 특정한 실시양태에서, 고리 A는 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 트리아졸릴이며, W는 직접 결합이며, R¹은 메틸이며, n은 2이다.

일부 실시양태에서,

은

또는

이다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 5 내지 6원 헤테로아릴이며, R¹은 -S(O)₂CH₃이다.

특정한 실시양태에서, 고리 A는 티아졸릴 또는 피리딜이며, R¹은 -S(O)₂CH₃이다. 특정한 실시양태에서, 고리 A는 티아졸릴 또는 피리딜이며, R¹은 -S(O)₂CH₃이며, n은 1이다.

특정한 실시양태에서, 고리 A는 티아졸릴 또는 피리딜이며, W는 직접 결합이며, R¹은 -S(O)₂CH₃이다. 특정한 실시양태에서, 고리 A는 티아졸릴 또는 피리딜이며, W는 직접 결합이며, R¹은 -S(O)₂CH₃이며, n은 1이다.

일부 실시양태에서,

은

또는

이다.

일부 실시양태에서, L은 결합이다.

일부 실시양태에서, L은 -O-이다.

일부 실시양태에서, L은 -S-이다.

일부 실시양태에서, L은 -N(R^a)-이다.

특정한 실시양태에서, R^a는 수소이다.

특정한 실시양태에서, R^a는 C_1-3 알킬이다.

일부 실시양태에서, 고리 B는

이다.

일부 실시양태에서, L은 -O-, -S- 또는 -N(R^a)-이며, 고리 B는

이다.

특정한 실시양태에서, L은 -O-이며, 고리 B는

또는

이다.

특정한 실시양태에서, L은 -S-이며, 고리 B는

또는

이다.

특정한 실시양태에서, L은 -N(R^a)-이며, R^a는 수소이며, 고리 B는

이다.

또는

이다.

일부 실시양태에서, R²는 수소이다.

일부 실시양태에서, R²는 할로겐이다. 특정한 실시양태에서, R²는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 특정한 실시양태에서, R²는 플루오로이다.

일부 실시양태에서, R²는 하나 이상의 R^b로 치환된 알킬이다. 특정한 실시양태에서, R²는 하나 이상의 R^b로 치환된 C_1-3 알킬이다.

일부 실시양태에서, R²는 하나 이상의 R^b로 치환된 알킬이며, R^b는 히드록실 또는 플루오로이다. 특정한 실시양태에서, R²는 하나 이상의 R^b로 치환된 C_1-3 알킬이며, R^b는 히드록실 또는 플루오로이다.

일부 실시양태에서, R²는 -CH₂OH 또는 -CH₂F이다.

상기 식에서, V, W, L, 고리 A, 고리 B, R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같다.

,

,

,

,

, 및

,

상기 식에서,

U는 O 또는 NH이며;

W 및 L은 각각 독립적으로 -N(R^a)-이며;

R¹이 알킬이며;

R²는 수소, 할로겐 또는 하나 이상의 R^b로 치환된 알킬이며;

R³은 할로겐이며;

R⁵는 수소 또는 알킬이며;

R^a는 수소 또는 알킬이며;

R^b는 히드록실 또는 할로겐이며;

R^c는 히드록실, 할로겐 또는 알킬이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

및

.

추가의 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (V)를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

상기 식에서,

L은 -O-, -S- 또는 -N(R^a)-이며;

고리 B는

이며;

R^d는 수소 또는 알킬이며;

R^d는 히드록실, 할로겐 또는 알킬이며;

n은 0, 1, 2 또는 3이다.

일부 실시양태에서, Q는 직접 결합이다.

일부 실시양태에서, Q는 알킬이다. 특정한 실시양태에서, Q는 C_1-6 알킬, C_1-5 알킬, C_1-4 알킬 또는 C_1-3 알킬이다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 3 내지 6원 시클로알킬이다. 특정한 실시양태에서, 고리 A는 시클로프로필이다. 특정한 실시양태에서, 고리 A는

이다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 존재하지 않는다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 5 내지 6원 헤테로시클릴이다. 특정한 실시양태에서, 고리 A는 테트라히드로피라닐이다. 특정한 실시양태에서, 고리 A는

이다.

일부 실시양태에서, Q는 알킬이며, 고리 A는 존재하지 않는다.

일부 실시양태에서, Q는 직접 결합이며, 고리 A는 3 내지 6원 시클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로시클릴이다.

일부 실시양태에서, R¹은 -S(O)₂CH₃ 또는 -S(O)(NH)CH₃이다.

일부 실시양태에서, R¹은 시아노, 히드록실 또는 할로겐이다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 존재하지 않거나, 3 내지 6원 시클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로시클릴이며, R¹은 -S(O)₂CH₃ 또는 -S(O)(NH)CH₃이다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 존재하지 않거나 또는 3 내지 6원 시클로알킬이며, R¹은 시아노, 히드록실 또는 할로겐이다.

일부 실시양태에서, L은 -O-이다.

일부 실시양태에서, L은 -S-이다.

일부 실시양태에서, L은 -N(R^a)-이며, R^a는 수소이다.

일부 실시양태에서, 고리 B는

이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 수소 또는 알킬이다.

및

.

본 개시내용의 예시의 화합물은 하기 표 1에 제시된다.

본원에 제공된 화합물은 일반적인 화학식 및 특정한 화합물 둘다를 참조하여 사용된다. 게다가, 본 개시내용의 화합물은 본 개시내용의 범주 내에서 프로드러그, 소프트 드러그, 활성 대사 유도체(활성 대사산물) 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하나 이에 제한되지 않는 다수의 상이한 형태 또는 유도체로 존재할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "프로드러그"는 생리학적 조건 하에서 대사시 또는 가용매분해에 의하여 전환시 원하는 활성 화합물을 산출하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 지칭한다. 프로드러그는 활성 화합물의 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드, 용매화물 또는 수화물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 통상적으로, 프로드러그는 불활성이거나 또는 활성 화합물보다 덜 활성이지만, 하나 이상의 이로운 취급, 투여 및/또는 대사 특성을 제공할 수 있다. 예를 들면, 일부 프로드러그는 활성 화합물의 에스테르이며, 대사분해(metabolysis)시 에스테르 기가 분해되어 활성 드러그를 산출한다. 또한, 일부 프로드러그는 효소에 의하여 활성화되어 활성 화합물 또는 추가의 화학적 반응시 활성 화합물을 산출하는 화합물을 산출한다. 프로드러그는 프로드러그 형태로부터 활성 형태로 단일 단계로 진행될 수 있거나 또는 그 자체가 활성을 가질 수 있거나 또는 불활성일 수 있는 하나 이상의 중간체를 가질 수 있다. 프로드러그의 제조 및 사용은 문헌[T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series], [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]; [Prodrugs : Challenges and Rewards, ed. V. Stella, R. Borchardt, M. Hageman, R. Oliyai, H. Maag, J. Tilley, Springer-Verlag New York, 2007]에 논의되어 있으며, 이들 모두는 본원에 참조로 그 전문이 포함된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "소프트 드러그"는 약리학적 효과를 나타내지만, 활성이 제한된 시간을 갖도록 불활성 대사산물 분해물로 분해되는 화합물을 지칭한다. 예를 들면, 문헌["Soft drugs: Principles and methods for the design of safe drugs", Nicholas Bodor, Medicinal Research Reviews, Vol. 4, No. 4, 449-469, 1984]을 참조하며, 이는 본원에 참조로 전문이 포함된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대사산물", 예를 들면 활성 대사산물은 사상기 기재된 바와 같은 프로드러그와 중복된다. 그래서, 상기 대사산물은 약리학적 활성 화합물이거나 또는 대상체의 체내에서 대사 과정으로부터 발생하는 유도체인 약리학적 활성 화합물로 추가로 대사되는 화합물이다. 예를 들면, 상기 대사산물은 투여된 화합물 또는 염 또는 프로드러그의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 분해 등으로부터 생성될 수 있다. 이들 중에서 활성 대사산물은 약리학적 활성 유도체 화합물이다. 프로드러그의 경우, 프로드러그 화합물은 일반적으로 불활성이거나 또는 대사 산물보다 더 낮은 활성을 갖는다. 활성 대사산물의 경우, 모 화합물은 활성 화합물일 수 있거나 또는 불활성 프로드러그일 수 있다.

프로드러그 및 활성 대사산물은 해당 기술분야에 공지된 통상의 기술을 사용하여 확인될 수 있다. 예를 들면, 문헌[Bertolini et al., 1997, J Med Chem 40:2011-2016; Shan et al., J Pharm Sci 86:756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev Res 34:220-230; Wermuth, supra]을 참조한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는"은 제제가 포함하는 기타 성분 및/또는 이에 의하여 치료하고자 하는 대상체와 물질 또는 조성물이 화학적으로 및/또는 독성학적으로 적합하다는 것을 나타낸다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 달리 나타내지 않는다면 특정한 화합물의 유리 산 및 염기의 생물학적 효능성을 보유하며, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 포함한다. 고려되는 약학적으로 허용되는 염 형태는 모노, 비스, 트리스, 테트라키스 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 허용되는 염은 이들이 투여되는 양 및 농도에서 비독성이다. 상기 염의 제조는 이의 생리학적 효과를 나타내는 것을 방해하지 않으면서 화합물의 물리적 특징을 변경시켜 약리학적 용도를 촉진시킬 수 있다. 물리적 특성에서의 유용한 변형은 경점막 투여를 촉진시키기 위한 융점 감소 및 더 높은 농도의 드러그 투여를 촉진시키기 위한 용해도 증가를 포함한다.

약학적으로 허용되는 염은 술페이트, 클로라이드, 히드로클로라이드, 푸마레이트, 말레에이트, 포스페이트, 술파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실술파메이트 및 퀴네이트를 함유하는 것을 포함한 산 부가 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 염산, 말레산, 황산, 인산, 술팜산, 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클로헥실술팜산, 푸마르산 및 퀸산과 같은 산으로부터 얻을 수 있다.

약학적으로 허용되는 염은 또한 산성 작용기, 예컨대 카르복실산 또는 페놀 존재시 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에탄올아민, t-부틸아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 암모늄, 알킬아민 및 아연을 함유하는 것과 같은 염기 부가 염을 포함한다. 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19^thed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995; "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002]을 참조한다. 상기 염은 적절한 해당 염기를 사용하여 생성될 수 있다.

약학적으로 허용되는 염은 표준 기술에 의하여 생성될 수 있다. 예를 들면, 화합물의 유리 염기 형태는 적절한 용매, 예컨대 적절한 산을 함유하는 수성 또는 수성-알콜 용액 중에 용해시킬 수 있으며, 그 후 용액을 증발시켜 단리시킬 수 있다. 그래서, 특정한 화합물이 염기인 경우, 원하는 약학적으로 허용되는 염은 해당 기술분야에서 이용 가능한 임의의 적절한 방법, 예를 들면 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-히드록시 산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등을 사용한 유리 염기의 처리에 의하여 생성될 수 있다.

유사하게, 특정한 화합물이 산인 경우, 원하는 약학적으로 허용되는 염은 임의의 적절한 방법, 예를 들면, 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등을 사용한 유리 산의 처리에 의하여 생성될 수 있다. 적절한 염의 예시의 예는 아미노산, 예컨대 L-글리신, L-리신 및 L-아르기닌, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민 및 시클릭 아민, 예컨대 히드록시에틸피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 피페라진으로부터 유도된 유기 염 및, 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함한다.

또한, 본 개시내용의 화합물은 비용매화된 형태, 용매화된 형태(예, 수화된 형태) 및 고체 형태(예, 결정 또는 다형태 형태)로 존재할 수 있으며, 본 개시내용은 상기 형태 모두를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물" 또는 "용매화된 형태"는 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 지칭한다. 일부 화합물은 고정된 몰비의 용매 분자를 결정성 고체 상태로 포획하여 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이며, 용매가 알콜인 경우, 형성된 용매화물은 알콜화물이다. 수화물은 물의 하나 이상의 분자를 물이 이의 분자 상태를 H₂O로서 보유하는 물질의 1개의 분자와 조합하여 형성된다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "결정 형태", "결정성 형태", "다형태 형태" 및 "다형태"는 번갈아 사용될 수 있으며, 화합물(또는 이의 염 또는 용매화물)이 상이한 결정 패킹 배열로 결정화될 수 있으며, 이들 모두는 동일한 원소 조성물을 갖는다. 상이한 결정 형태는 일반적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도 경도, 결정 형상, 광학 및 전기적 성질, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 재결정화 속도, 저장 온도 및 기타 요인은 1종의 결정 형태가 우세하도록 할 수 있다. 화합물의 결정 다형태는 상이한 조건 하에서 결정화에 의하여생성될 수 있다.

본 개시내용의 화합물은 치환기 선택에 의존하여 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있어서 다양한 입체이성질체 형태, 예를 들면 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들면, 본원에 제공된 화합물은 비대칭 탄소 중심을 가질 수 있어서 본원에 제공된 화합물은 탄소 비대칭 중심에서 (R) 또는 (S) 입체구성을 가질 수 있다. 그러므로, 본 개시내용의 화합물은 개개의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체의 형태로 존재할 수 있거나 또는 입체이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "거울상이성질체"는 서로의 중첩 불가한 거울상인 화합물의 2종의 입체이성질체를 지칭한다. 용어 "부분입체이성질체"는 서로의 거울상이 아닌 한쌍의 광학 이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다.

특정한 거울상이성질체가 바람직한 경우 일부 실시양태에서 반대의 거울상이성질체가 실질적으로 없이 제공될 수 있으며, 또한 "광학적으로 풍부한" 것으로 지칭될 수 있다. "광학적으로 풍부한"은 본원에 사용된 바와 같이 화합물은 상당히 더 큰 비율의 하나의 거울상이성질체로 이루어진다는 것을 의미한다. 특정한 실시양태에서, 화합물은 적어도 약 90 중량%의 바람직한 거울상이성질체로 생성된다. 기타 실시양태에서, 화합물은 적어도 약 95%, 98% 또는 99 중량%의 바람직한 거울상이성질체로 생성된다. 바람직한 거울상이성질체는 해당 기술분야에의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의하여, 예를 들면 크로마토그래피 또는 결정화에 의하여, 합성을 위한 입체화학적으로 균일한 출발 물질의 사용에 의하여 또는 입체선택적 합성에 의하여 라세미 혼합물로부터 단리될 수 있다. 임의로 유도체화는 입체이성질체의 분리 이전에 실시될 수 있다. 입체이성질체 혼합물의 분리는 본원에 제공된 화합물의 합성 중 중간 단계에서 실시될 수 있거나 또는 최종 라세미 생성물 상에 실시될 수 있다. 절대 입체화학은 필요할 경우 공지의 구성의 입체발생적 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도체화되는 결정성 생성물 또는 결정성 중간체의 X선 결정학에 의하여 결정될 수 있다. 대안적으로 절대 입체화학은 진동 원편광 이색성(VCD) 분광학 분석에 의하여 결정될 수 있다. 예를 들면 문헌[Jacques, et al., Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다.

일부 실시양태에서, 부분입체이성질체의 혼합물, 예를 들면 부분입체이성질체 중 1종 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상 또는 90% 이상을 포함한 부분입체이성질체 중 1종 51% 이상으로 풍부한 부분입체이성질체의 혼합물이 제공된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 달리 나타내지 않는다면 Z 또는 E 이성질체로서 존재할 수 있는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 본 개시내용은 추가적으로 다른 이성질체가 실질적으로 없는 개개의 이성질체로서 및 대안적으로 다양한 이성질체의 혼합물, 예를 들면 거울상이성질체의 라세미 혼합물로서 화합물을 포함한다.

본 개시내용의 화합물은 또한 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 상기 형태 모두는 본 개시내용의 범주 내에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 경유하여 상호전환 가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들면, 양성자 호변이성질체(또한 양성자성 호변이성질체로서 공지됨)는 케토-에놀, 아미드-이미드 산, 락탐-락팀, 이민-에나민 이성질체화 및, 양성자가 헤테로시클릭계의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있는 환상 형태(예를 들면, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌 및 1H- 및 2H-피라졸)와 같이 양성자의 이동에 의한 상호전환을 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자 중 일부의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다. 호변이성질체는 평형 상태로 존재할 수 있거나 또는 적절한 치환에 의하여 하나의 형태로 입체적으로 고정될 수 있다. 명칭 또는 구조식에 의하여 1개의 특정한 호변이성질체 형태로서 확인되는 본 개시내용의 화합물은 달리 명시되지 않는다면 기타 호변이성질체 형태를 포함하고자 한다.

본 개시내용은 또한 화합물에서 원자의 모든 동위원소를 포함하고자 한다. 원자의 동위원소는 상이한 질량수를 제외하고 동일한 원자 번호를 갖는 원자를 포함한다. 예를 들면, 달리 명시되지 않는다면 본 개시내용의 화합물에서 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드는 ¹H, ²H, ³H, ¹¹C, ¹²C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁴N, ¹⁵N, ¹⁶O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³²S, ³³S, ³⁴S, ³⁶S, ¹⁷F, ¹⁸F, ¹⁹F, ³⁵Cl, ³⁷Cl, ⁷⁹Br, ⁸¹Br, ¹²⁴I, ¹²⁷I 및 ¹³¹I를 포함하나 이에 제한되지 않는 이의 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 수소는 프로튬, 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 탄소는 ¹²C 및 ¹³C를 포함한다.

화합물의 합성

본원에 제공된 화합물과 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성은 실시예의 합성 반응식에 예시되어 있다. 본원에 제공된 화합물은 임의의 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 생성될 수 있으며, 임의의 다수의 가능한 합성 경로에 따라 합성될 수 있으며, 그리하여 이들 반응식은 단지 예시를 위한 것이며, 본원에 제공된 화합물을 생성하는데 사용될 수 있는 기타 가능한 방법을 제한하지 않는다. 추가적으로, 반응식에서의 단계는 더 나은 예시를 위한 것이며, 적절한 경우 변경될 수 있다. 실시예에서 화합물의 실시양태는 연구 목적을 위하여 및 잠재적으로 규제 기관에 제출을 위하여 합성될 수 있다.

본 개시내용의 화합물을 생성하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 기술자에 의하여 쉽게 선택될 수 있는 적절한 용매 중에서 실시될 수 있다. 적절한 용매는 반응이 실시되는 온도에서, 예를 들면 용매의 동결 온도 내지 용매의 끓는 온도 범위 내일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 1종의 용매 중에서 또는 1종 초과의 용매의 혼합물 중에 실시될 수 있다. 특정한 반응 단계에 의존하여, 특정한 반응 단계에 적절한 용매는 해당 기술분야의 기술자에 의하여 선택될 수 있다.

본 개시내용의 화합물의 제조는 각종 화학적 기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 적절한 보호기의 보호 및 탈보호 및 선택의 필요성은 해당 기술분야의 기술자에 의하여 쉽게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들면 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)], [P. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 2003] 및 [Peter G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition, Wiley, 2014]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 모두는 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.

반응은 해당 기술분야에 공지된 임의의 적절한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성은 핵자기 공명 분광학(예, ¹H 또는 ¹³C), 적외선 분광학, 분광광도법(예, UV-가시광선), 질량 분광학과 같은 분광학적 수단에 의하여 또는 고 성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 액체 크로마토그래피-질량 분광학(LCMS) 또는 박층 크로마토그래피(TLC)과 같은 크로마토그래피 방법에 의하여 모니터링될 수 있다. 화합물은 고 성능 액체 크로마토그래피(HPLC)("Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi . Chem. 2004, 6(6), 874-883, 이는 본원에 그 전문이 참조로 포함됨) 및 순상 실리카 크로마토그래피를 포함한 각종 방법에 의하여 해당 기술분야의 기술자에 의하여 정제될 수 있다.

본 개시내용의 공지의 출발 물질은 해당 기술분야에 공지된 방법을 사용하거나 또는 이에 따라 합성될 수 있거나 또는 상업적 공급업자로부터 구입할 수 있다. 달리 나타내지 않는다면, 분석 등급의 용매 및 상업적 입수 가능한 시약은 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

달리 명시되지 않는다면, 본 개시내용의 반응은 모두 질소 또는 아르곤의 양압 하에서 또는 무수 용매 중의 건조 시험관을 사용하여 실시하였으며, 반응 플라스크는 통상적으로 주사기에 의하여 기질 및 시약의 투입을 위하여 고무 격막으로 핏팅하였다. 유리 그릇은 오븐 건조시키고/시키거나 열 건조시켰다.

예시의 목적을 위하여, 하기 실시예 부문은 본 개시내용의 화합물뿐 아니라 핵심 중간체를 생성하기 위한 합성 경로를 나타낸다. 해당 기술분야의 기술자는 기타 합성 경로가 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 특정한 출발 물질 및 시약을 도시하기는 하지만, 각종 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위하여 기타 출발 물질 및 시약도 쉽게 치환될 수 있다. 게다가, 하기 기재된 방법에 의하여 생성된 다수의 화합물은 본 개시내용에 비추어 해당 기술분야의 기술자에게 널리 공지된 통상의 화학을 사용하여 추가로 변형될 수 있다.

약학 조성물

추가의 측면에서, 본 개시내용의 하나 이상의 분자 또는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

또 다른 측면에서, 본 개시내용의 하나 이상의 분자 또는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학 조성물"은 본 개시내용의 분자 또는 화합물을 대상체에게 투여하기에 적절한 형태로 함유하는 제제를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하며, 비독성이며, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 약학 조성물을 생성하는데 있어서 유용한 부형제를 의미하며, 수의학적 용도뿐 아니라, 인간의 약학적 사용에 허용되는 부형제를 포함한다. "약학적으로 허용되는 부형제"는 본원에서 사용된 바와 같이 1종 초과의 상기 부형제를 모두 포함한다. 용어 "약학적으로 허용되는 부형제"는 또한 "약학적으로 허용되는 담체" 및 "약학적으로 허용되는 희석제"를 포함한다.

사용된 특정한 부형제는 본 개시내용의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 의존할 것이다. 용매는 일반적으로 인간을 포함한 포유동물에게 투여하기에 안전한 것으로 해당 기술분야의 기술자가 인지하는 용매에 기초하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 물 및, 물 중에 가용성이거나 또는 혼화성인 기타 비독성 용매와 같은 비독성 수성 용매이다. 적절한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예, PEG 400, PEG 300) 등 및 이의 혼합물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 적절한 부형제는 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 기타 유기 산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함한 산화방지제; 방부제(예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저 분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청, 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함한 단당류, 이당류 및 기타 탄수화물; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염 형성 반대이온, 예컨대 나트륨; 금속 착체(예, Zn-단백질 착체); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)™, 플루로닉스(PLURONICS)™ 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 적절한 부형제는 하나 이상의 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 가공 조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제 및 드러그(즉, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 외양 및 약학적 제품(즉, 약제)의 제조에서의 조제를 제공하기 위한 기타 공지의 첨가제를 포함할 수 있다. 활성 약학적 성분은 또한 예를 들면 코아세르베이션 기술에 의하여 또는 계면 중합에 의하여 생성된 마이크로캡슐, 예를 들면 콜로이드성 드러그 전달계(예를 들면 리포좀, 알부민 마이크로구체, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 내에서 또는 마크로에멀젼 내의 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 각각 내에서 포획될 수 있다. 상기 기술은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 개시되어 있다. "리포좀"은 인간을 포함한 포유동물에게 드러그(예컨대 본원에 개시된 화합물 및 임의로 화학치료제)의 전달에 유용한 다양한 유형의 지질, 인지질 및/또는 계면활성제로 이루어진 소포이다. 리포좀의 성분은 생물학적 막의 지질 배열과 유사한 이중층 형성에서 통상적으로 배열된다.

본원에 제공된 약학 조성물은 인간을 포함하나 이에 제한되지 않는 대상체에게 조성물을 투여하고자 하며, 투여의 의도한 경로와 적합하도록 제제화되는 임의의 형태로 존재할 수 있다.

각종 경로는 본원에 제공된 약학 조성물에 대하여 고려되므로, 본원에 제공된 약학 조성물은 의도한 투여 경로에 의존하여 벌크로 또는 단위 제형으로 공급될 수 있다. 예를 들면 경구, 협측 및 설하 투여의 경우 분말, 현탁액, 과립, 정제, 환제, 캡슐, 겔캡 및 캐플릿은 고체 제형으로서 허용될 수 있으며, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 현탁액 및 액제는 액체 제형으로 허용될 수 있다. 주사 투여의 경우, 에멀젼 및 현탁액은 액체 제형으로서 허용될 수 있으며, 적절한 용액을 사용한 재구성에 적절한 분말은 고체 제형으로서 허용될 수 있다. 흡입 투여의 경우, 액제, 분무, 건조 분말 및 에어로졸은 허용 가능한 제형일 수 있다. 국소(협측 및 설하 포함) 또는 경피 투여의 경우, 분말, 분무, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 액제 및 패취는 허용 가능한 제형이 될 수 있다. 질 투여의 경우, 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 패취, 포옴 및 분무는 허용 가능한 제형이 될 수 있다.

조성물의 단위 제형 중의 활성 성분의 양은 치료적 유효량이며, 수반된 특정한 치료에 따라 변동된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 식별된 질환 또는 병태를 치료, 향상 또는 예방하거나 또는 검출 가능한 치료적 또는 억제 효과를 나타내는 분자, 화합물 또는 분자 또는 화합물을 포함하는 조성물의 양을 지칭한다. 그러한 효과는 해당 기술분야에 공지된 임의의 검정 방법에 의하여 검출될 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 크기 및 건강; 병태의 성질 및 정도; 투여 속도; 투여를 위하여 선택된 치료제 또는 치료제의 조합; 처방한 의사의 재량에 의존할 것이다. 주어진 상황에 대한 치료적 유효량은 해당 기술분야에서의 통상의 실험 및 임상의의 판단에 의하여 결정될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물은 경구 투여를 위한 제제 형태로 존재할 수 있다.

특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물은 정제 제제의 형태로 존재할 수 있다. 정제 제제에 적절한 약학적으로 허용되는 부형제는 예를 들면 불활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘, 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알겐산; 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크; 방부제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 산화방지제, 예컨대 아스코르브산을 포함한다. 정제 제제는 위장관 내에서 활성 성분의 붕해 및 후속 흡수를 조절하거나 또는 이의 안정성 및/또는 외관을 개선시키기 위하여 미코팅 또는 코팅될 수 있으며, 이들 두 경우는 해당 기술분야에 공지된 통상의 코팅제 및 절차를 사용한다.

특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대 낙화생유, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 존재할 수 있다.

특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물은 하나 이상의 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 껌 트라가칸트 및 껌 아카시아; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물(예를 들면 폴리옥세틸렌 스테아레이트) 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세탄올 또는 지방 산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 함께 미세 분말 형태의 활성 성분을 일반적으로 함유하는 수성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 방부제(예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 산화방지제(예컨대 아스코르브산), 착색제, 향미제 및/또는 감미제(예컨대 수크로스, 사카린 또는 아스파탐)를 함유할 수 있다.

특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물은 식물성 오일(예컨대 땅콩유, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일) 또는 미네랄 오일(예컨대 액체 파라핀) 중의 현탁된 활성 성분을 일반적으로 함유하는 유성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 유성 현탁액은 또한 농조화제, 예컨대 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 입맛에 맞는 경구 제제를 제공하기 위하여 감미제, 예컨대 상기 제시된 것 및 향미제를 첨가할 수 있다. 이들 조성물은 산화방지제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의하여 보존될 수 있다.

특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물은 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유성상은 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 땅콩유 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 또는 임의의 상기의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 예를 들면 천연 껌, 예컨대 껌 아카시아 또는 껌 트라가칸트, 천연 포스파티드, 에컨대 대두, 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예를 들면 소르비탄 모노올레에이트) 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제 및 방부제를 함유할 수 있다.

특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로스, 완화제, 방부제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있는 시럽 및 엘릭시르의 형태로 존재할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물은 주사 투여를 위한 제제의 형태로 존재할 수 있다.

특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물은 무균 주사 제제, 예컨대 무균 주사 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 그러한 현탁액은 상기 언급되어 있는 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술분야에 따라 제제화될 수 있다. 무균 주사 제제는 또한 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 무균 주사 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있거나 또는 동결건조된 분말로서 생성될 수 있다. 허용되는 비히클 및 용매 중에서, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 사용할 수 있다. 게다가, 무균 고정유는 용매 또는 현탁 매체로서 통상적으로 사용될 수 있다. 그러한 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극성 고정유를 사용할 수 있다. 게다가, 지방산, 예컨대 올레산은 마찬가지로 주사액의 제조에 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물은 흡입 투여를 위한 제제의 형태로 존재할 수 있다.

특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물은 임의의 적절한 용매 및 임의로 기타 화합물, 예컨대 안정화제, 항균제, 산화방지제, pH 조절제, 계면활성제, 생체이용률 조절제(이에 제한되지 않음) 및 이들의 조합을 함유하는 수성 및 비수성(예, 플루오로탄소 추진제 중에서) 에어로졸의 형태로 존재할 수 있다. 담체 및 안정화제는 특정한 화합물의 요건에 따라 변경되지만, 통상적으로 비이온성 계면활성제(트윈, 플루로닉스 또는 폴리에틸렌 글리콜), 무해한 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 아미노산, 예컨대 글리신, 완충제, 염, 당 또는 당 알콜을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물은 국소 또는 경피 투여를 위한 제제의 형태로 존재할 수 있다.

특정한 실시양태에서, 본원에서 제공된 약학 조성물은 일반적으로 활성 성분을 통상의 국소적으로 허용되는 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연 또는 이의 혼합물로 제제화하여 얻을 수 있는 크림, 연고, 겔 및 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액의 형태로 존재할 수 있다.

특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 해당 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 경피 피부 패취의 형태로 제제화될 수 있다.

상기 기재된 대표적인 제형 이외에, 약학적으로 허용되는 부형제 및 담체는 일반적으로 해당 기술분야의 기술자에게 공지되어 있으며, 그리하여 본 개시내용에 포함된다. 상기 부형제 및 담체는 예를 들면 문헌["Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991), "Remington : The Science and Practice of Pharmacy", Ed. University of the Sciences in Philadelphia, 21st Edition, LWW (2005)]에 기재되어 있으며, 이들은 본원에 참조로 포함된다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물은 단일 제형으로 제제화될 수 있다. 단일 제형 중 본원에 제공된 화합물의 양은 처치되는 대상체 및 투여의 특정한 방식에 의존하여 변경될 것이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물은 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 0.001-1,000 ㎎/㎏ 체중/일, 예를 들면, 0.01-800 ㎎/㎏ 체중/일, 0.01-700 ㎎/㎏ 체중/일, 0.01-600 ㎎/㎏ 체중/일, 0.01-500 ㎎/㎏ 체중/일, 0.01-400 ㎎/㎏ 체중/일, 0.01-300 ㎎/㎏ 체중/일, 0.1-200 ㎎/㎏ 체중/일, 0.1-150 ㎎/㎏ 체중/일, 0.1-100 ㎎/㎏ 체중/일, 0.5-100 ㎎/㎏ 체중/일, 0.5-80 ㎎/㎏ 체중/일, 0.5-60 ㎎/㎏ 체중/일, 0.5-50 ㎎/㎏ 체중/일, 1-50 ㎎/㎏ 체중/일, 1-45 ㎎/㎏ 체중/일, 1-40 ㎎/㎏ 체중/일, 1-35 ㎎/㎏ 체중/일, 1-30 ㎎/㎏ 체중/일, 1-25 ㎎/㎏ 체중/일 사이의 투여량이 투여될 수 있도록 제제화될 수 있다. 일부 경우에서, 상기 언급된 범위의 하한보다 낮은 투여량 수준이 보다 적절할 수도 있는 한편, 기타의 사례에서는 임의의 유해한 부작용을 유발하지 않으면서 여전히 더 큰 투여량을 사용할 수 있으며, 단 그러한 더 큰 투여량은 우선 1 일 종일에 걸친 투여를 위하여 수개의 작은 투여량으로 분할될 수 있어야 한다. 투여 경로 및 투여량 요법에 대한 추가의 정보의 경우 문헌[Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조하며, 이는 구체적으로 본원에 참조로 포함된다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물은 단시간 작용, 신속 방출, 장시간 작용 및 지속 방출로서 제제화될 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 약학 제제는 또한 조절 방출 또는 서행 방출을 위하여 제제화될 수 있다.

추가의 측면에서, 또한 본 개시내용의 하나 이상의 분자 또는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 수의학적 담체를 포함하는 수의학적 조성물이 제공될 수 있다. 수의학적 담체는 조성물의 투여 목적에 대하여 유용한 물질이며, 수의학 분야에서 달리 불활성 또는 허용 가능하며, 활성 성분과 적합성을 갖는 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 이들 수의학적 조성물은 비경구, 경구 또는 임의의 기타 원하는 경로에 의하여 투여될 수 있다.

약학 조성물 또는 수의학적 조성물은 드러그의 투여에 사용되는 방법에 의존하여 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 예를 들면, 분배를 위한 물품은 그 내부에 조성물이 적절한 형태로 부착된 용기를 포함할 수 있다. 적절한 용기는 해당 기술분야의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 재료, 예컨대 병(플라스틱 및 유리), 사셰, 앰풀, 플라스틱 백, 금속 실린더 등을 포함한다. 용기는 또한 포장의 내용물로의 무분별한 접근을 방지하기 위하여 변조 방지 조립체를 포함할 수 있다. 게다가, 용기는 그 위에 용기의 내용물을 기재하는 라벨이 부착되어 있다. 라벨은 또한 적절한 경고문을 포함할 수 있다. 조성물은 단위 투여 또는 복수 투여 용기, 예를 들면 밀봉된 앰풀 및 바이알 내에 포장될 수 있으며, 사용 직전 주사를 위하여 무균 액체 담체, 예를 들면 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동 건조된(동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 상기 기재된 유형의 무균 분말, 과립 및 정제로부터 생성된다.

추가의 측면에서, 또한 제1의 활성 성분 및 제2의 활성 성분으로서 본 개시내용의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

일부 실시양태에서, 제2의 활성 성분은 서로 불리하게 영향을 미치지 않도록 본원에서 제공된 화합물에 상보적인 활성을 갖는다. 상기 성분은 적절하게 의도하는 목적에 유용한 양으로 조합하여 존재한다.

일부 실시양태에서, 제2의 활성 성분은 하기를 포함할 수 있다:

(i) 의학 종양학에 사용되는 바와 같은 항증식제/항종양제 드러그 및 이의 조합, 예컨대 알킬화제(예를 들면 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 및 니트로소우레아); 항대사물질(예를 들면 항폴린산제, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세드, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아 및 겜시타빈); 항종양 항생물질(예를 들면 안트라사이클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제(예를 들면 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드, 예컨대 파클리탁셀 및 텍소테레); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들면 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄포테신);

(ii) 세포증식억제제, 예컨대 항에스트로겐제(예를 들면 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 이오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향조절제(예를 들면 풀베스트란트), 항안드로겐제(예를 들면 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제(예를 들면 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스테론(예를 들면 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들면 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄으로서) 및 5a-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스트리드;

(iii) 항침윤제(예를 들면 c-Src 키나제 패밀리 억제제, 예컨대 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(AZD0530) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복사미드(다사티닙, BMS-354825) 및 금속단백질분해효소 억제제, 예컨대 마리마스타트 및, 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 작용의 억제제);

(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예를 들면 상기 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체(예를 들면 항erbB2 항체 트라스트주맙[헤르셉틴(Herceptin)™] 및 항erbBl 항체 세툭시맙[C225])를 포함하며; 상기 억제제는 또한 예를 들면 티로신 키나제 억제제, 예를 들면 표피 성장 인자 패밀리의 억제제(예를 들면 EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티닙, ZD 1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033) 및 erbB2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티닙), 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제, 혈소판 유래 성장 인자 패밀리의 억제제, 예컨대 이마티닙, 세린/트레오닌 키나제의 억제제(예를 들면 Ras/Raf 신호 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들면 소라페닙(BAY 43-9006)) 및, MEK 및/또는 Akt 키나제를 통한 세포 신호의 억제제를 포함함;

(v) 항혈관신생제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것[예를 들면 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙(아바스틴(Avastin)™) 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(ZD6474; WO 01/32651의 실시예 2), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171; WO 00/47212의 실시예 240), 바탈라닙(PTK787; WO 98/35985) 및 SU11248(수니티닙; WO 01/60814) 및 기타 기전에 의하여 작용하는 화합물(예를 들면 리노미드, 인테그린 ανβ3 작용의 억제제 및 안지오스타틴)];

(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;

(vii) 안티센스 요법, 예컨대 ISIS 2503, 항ras 안티센스제;

(viii) 이상 유전자를 대체하는 접근법, 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCAl 또는 BRCA2, GDEPT(유전자 지향 효소 프로드러그 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 세균성 니트로리덕타제 효소를 사용한 것 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자의 내성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다제내성 유전자 요법을 포함한 유전자 요법 접근법; 및

(ix) 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 시토킨, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자를 사용한 트랜스펙션, T-세포 무반응을 감소시키는 접근법, 트랜스펙션된 면역 세포, 예컨대 시토킨-트랜스펙션된 수지상 세포를 사용한 접근법, 시토킨-트랜스펙션된 종양 세포주를 사용한 접근법 및 항이디오타입 항체를 사용한 접근법을 포함한 면역요법 접근법.

질환의 치료 방법

한 측면에서, 본 개시내용은 ATR 키나제를 억제할 수 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 화학식 (I)의 화합물의 억제 특성은 본원에 명시된 테스트 절차를 사용하여 입증될 수 있다.

따라서, 화학식 (I)의 화합물은 ATR 키나제에 의하여 매개되는 대상체에서의 병태 또는 질환의 치료(치료적 또는 예방적)에 사용될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "대상체"는 인간 및 인간이 아닌 동물을 지칭한다. 인간이 아닌 동물의 예는 모든 척추동물, 예를 들면 포유동물, 예컨대 인간이 아닌 영장류(특히 고등 영장류), 개, 설치류(예, 마우스 또는 래트), 기니 피그, 고양이 및 비-포유동물, 예컨대 조류, 양서류, 파충류 등을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 실험실 동물 또는 질환 모델로서 적절한 동물이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 항종양제로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 고체 및/또는 액체 종양 질환의 억제 및/또는 치료에서 항증식제, 아폽토시스제 및/또는 항침윤제로서 사용될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 ATR의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 유용하다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 ATR에 의하여 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 종양의 예방 또는 치료에 유용하다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 악성 질환, 예컨대 암뿐 아니라 비악성 질환, 예컨대 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환을 포함한 증식성 질환의 치료에 유용하다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 예를 들면 혈액암, 예컨대 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 예컨대 호지킨병, 비호지킨 림프종(외투 세포 림프종 포함) 및 골수형성이상 증후군 및 또한 고체 종양 및 이의 전이, 예컨대 유방암, 폐암(비소세포 폐암(NSCL), 소세포 폐암(SCLC), 편평 세포 암종), 자궁내막암, 중추 신경계의 종양, 예컨대 신경아교종, 이형성배아성 신경상피종, 다형성 아교모세포종, 혼합 교종, 수모세포종, 망막모세포종, 신경모세포종, 종자세포종 및 기형종, 위장관의 암, 예컨대 위암, 식도암, 간세포성(간) 암종, 담관암종, 결장 및 직장 암종, 소장암, 췌장암, 피부암, 예컨대 흑색종(특히 전이성 흑색종), 갑상선암, 두경부암 및, 침샘, 전립선, 고환, 난소, 자궁경부, 자궁, 음문, 방광, 신장의 암(신장 세포 암종, 투명 세포 및 신장 호산과립세포종), 편평 세포 암종, 육종, 예컨대 골육종, 연골육종, 평활근육종, 연부 조직 육종, 유잉 육종, 위장관 간질 종양(GIST), 카포시 육종 및 소아암, 예컨대 횡문근육종 및 신경모세포종을 포함하나 이에 제한되지 않는 암의 치료에 유용하다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 예를 들면 알러지, 알츠하이머병, 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨병, 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 천식, 죽상경화증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 용혈성 및 혈소판감소성 상태, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환, 수포성 유천포창, 복강 질환, 샤가스병, 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP), 처그 스트라우스 증후군, 크론병, 피부근육염, 제1형 당뇨병, 자궁내막증, 굿파스처 증후군(및 연관 사구체신염 및 폐 출혈), 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토병, 화농성 한선염, 특발성 혈소판감소성 자반병, 간질성 방광염, 과민성 대장 증후군, 홍반성 루푸스, 국소피부경화증, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 기면증, 신경근육긴장증, 파킨슨병, 보통 천포창, 악성 빈혈, 다발성근육염, 원발성 담즙성 간경변증, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 조현병, 패혈성 쇼크, 공피증, 쇼그렌병, 전신 홍반 루푸스(및 연관 사구체신염), 측두동맥염, 조직 이식 거부반응 및 이식된 장기의 초급성 거부반응, 맥관염(ANCA 연관 및 기타 혈관염), 백반증 및 베게너 육아종증을 포함하나 이에 제한되지 않는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료에 유용하다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "요법"은 질환의 증상 중 하나, 일부 또는 전부를 전적으로 또는 부분적으로 완화시키거나 또는 기저 병리학을 교정하거나 또는 보상하여 이로운 또는 원하는 임상 결과를 얻기 위하여 질환을 처리하는 정상적인 의미를 갖도록 한다. 본 개시내용의 목적을 위하여, 이롭거나 또는 원하는 임상 결과는 검출 가능하거나 또는 검출 불가하건간에 증상의 완화, 질환 정도의 경감, 질환의 안정화된(즉 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 서행, 질환 상태의 향상 또는 완화 및 차도(부분적이건 또는 전체적이건)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. "요법"은 또한 이를 받지 않을 경우의 예상되는 생존에 비하여 연장된 생존을 의미할 수 있다. 요법을 필요로 하는 환자는 병태 또는 장애를 이미 갖고 있는 환자뿐 아니라, 병태 또는 장애를 갖기 쉬운 환자 또는 병태 또는 장애를 예방하고자 하는 환자를 포함한다. 용어 "요법"은 또한 반대되는 특정한 징후가 없는 경우의 예방을 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료적으로"는 해당 방식으로 해석되어야 한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "예방" 또는 "예방적"은 이의 정상적인 의미를 갖도록 하며, 질환의 발생을 예방하기 위한 1차적 예방 및, 질환이 이미 발생하였으며, 환자가 질환의 악화 또는 심각해짐 또는 질환과 관련된 새로운 증상이 발생되는 것을 일시적으로 또는 영구적으로 방지하는 2차적 예방을 포함한다.

용어 "치료"는 "요법"과 동의어로 사용된다. 유사하게, 용어 "치료하다"는 "요법"이 본원에서 정의된 바와 같은 "요법의 적용"으로서 간주될 수 있다.

추가의 측면에서, 본 개시내용은 요법에 사용하기 위한, 예를 들면 ATR 키나제와 연관된 요법에 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 본 개시내용의 약학 조성물의 용도를 제공한다.

추가의 측면에서, 본 개시내용은 암 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 본 개시내용의 약학 조성물의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 암의 치료에 사용하기 위한, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 본 개시내용의 약학 조성물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 기타 생물학적 활성 성분(예컨대 제2의 및 상이한 항종양제, 이에 제한되지 않음) 및 비-드러그 요법(예컨대 수술 또는 방사선 치료, 이에 제한되지 않음)과의 추가의 조합으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 화학식 (I)의 화합물은 기타 약학적으로 활성 화합물 또는 비-드러그 요법, 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물의 효과를 향상시킬 수 있는 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 동시에(단일의 제제 또는 별도의 제제로서) 또는 기타의 요법에 대하여 순차적으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 조합 요법은 요법의 단일 주기 또는 과정 중에 2종 이상의 드러그/치료의 투여를 고려한다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 종양학 분야에서 광범위한 치료적 치료를 포함하는 통상의 화학치료제 중 하나 이상과 조합하여 사용된다. 이들 약제는 종양의 축소, 수술 후 남아 있는 암 세포의 파괴, 완화 유도, 완화 유지 및/또는 암 또는 이의 치료와 관련된 증상의 완화의 목적으로 질환의 각종 단계에서 투여된다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다양한 질환 단계에 수반되는 단백질 키나제를 조절하는 하나 이상의 표적 항암제와 조합하여 사용된다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 비-키나제 생물학적 표적, 경로 또는 과정을 조절하는 하나 이상의 표적 항암제와 조합하여 사용된다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 유전자 요법, RNAi 암 요법, 화학보호제(예, 암포스틴, 메스나 및 덱스라족산), 드러그-항체 접합체(예, 브렌툭시맙 베도틴, 이브리투모맙 티옥세탄), 암 면역요법제, 예컨대 인터류킨-2, 암 백신(예, 시푸류셀(Sipuleucel)-T) 또는 모노클로날 항체(예, 베바시주맙, 알렘투주맙, 리툭시맙, 트라스트주맙 등)를 포함하나 이에 제한되지 않는 기타 항암제 중 하나이상과 조합하여 사용된다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 NSAID, 비특이성 및 COX-2 특이성 시클로옥스게나제 효소 억제제, 골드 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자 수용체(TNF) 수용체 길항제, 면역억제제 및 메토트렉세이트를 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 항염증제와 조합하여 사용된다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 방사선 요법 또는 수술과 조합하여 사용된다. 방사선은 통상적으로 광자(x선 또는 감마선) 또는 입자 방사선을 사용하는 기기로부터 내부적으로(암 부위 주위에 방사성 물질의 주입) 또는 외적으로 전달된다. 조합 요법이 방사선 치료를 추가로 포함할 경우, 방사선 치료는 치료제 및 방사선 치료의 조합의 공동작용으로부터의 이로운 효과가 달성된다면 임의의 적절한 시점에서 수행될 수 있다.

따라서, 추가의 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 본 개시내용의 약학 조성물의 유효량을 ATR 키나제와 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 ATR 키나제와 연관된 질환의 치료 방법을 제공한다.

실시예

예시를 위하여, 하기 실시예를 포함한다. 그러나, 이들 실시예는 본 개시내용을 제한하지 않으며, 단지 본 개시내용의 실시 방법을 시사하기 위함인 것으로 이해한다. 해당 기술분야의 기술자는 기재된 화학적 반응이 본 개시내용의 다수의 기타 화합물을 제조하기 위하여 쉽게 변형될 수 있으며, 본 개시내용의 화합물을 제조하기 위한 대안적인 방법은 본 개시내용의 범주 내에 포함되는 것으로 간주된다는 것을 인식할 것이다. 예를 들면, 본 개시내용에 의한 예시되지 않은 화합물의 합성은 해당 기술분야의 기술자에게 명백한 변형에 의하여, 예를 들면 간섭 기의 적절한 보호에 의하여, 기재된 것을 제외하고, 해당 기술분야에 공지된 기타 적절한 시약 및 빌딩 블록을 사용하여 및/또는 반응 조건의 통상의 변형에 의하여 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로 본원에 개시되거나 또는 해당 기술분야에 공지된 기타 반응은 본 개시내용의 기타 화합물을 제조하기 위한 적용 가능성을 갖는 것으로 인지될 것이다.

실시예 1

단계 1: 메틸 (R)-2- 클로로 -6- (3-메틸모르폴리노)이소니코티네이트(1-3)

디옥산(50 ㎖) 중의 메틸 2,6-디클로로피리딘-4-카르복실레이트(2.5 g, 12.13 mmol) 및 (3R)-3-메틸모르폴린(1.35 g, 13.35 mmol)의 용액에 Cs₂CO₃(7.91 g, 24.27 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(0.44 g, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂로 2회 채운 후, 100℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EA(80 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중의 0~15% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 원하는 생성물(1.01 g, 수율: 31%)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z 271 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.11 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 6.7, 2.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.46 (td, J = 11.9, 3.1 Hz, 1H), 3.13 (td, J = 12.7, 3.9 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

단계 2. (R)-(2- 클로로 -6-(3- 메틸모르폴리노 )피리딘-4-일)메탄올(1-4)

THF(40 ㎖) 중의 메틸 2-클로로-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-4-카르복실레이트(4.5 g, 16.62 mmol)의 용액에 0℃에서 LiBH₄ 용액(THF 중의 2.0 M, 15.0 ㎖, 30.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 질소 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 켄칭시키고, EA(60 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중의 0~50% 에틸 아세테이트)에 의하여 정제하여 표제 생성물(3.87 g, 96%)을 얻었다. LC-MS(ESI): m/z 243 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.58 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 13.1, 2.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.21 (td, J = 12.7, 3.8 Hz, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

단계 3. (R)-4-(6- 클로로 -4-( 클로로메틸 )피리딘-2-일)-3- 메틸모르폴린 (1-5)

DCM(40 ㎖) 중의 {2-클로로-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-4-일}메탄올(4.0 g, 16.48 mmol) 및 DMF(0.05 ㎖, 0.65 mmol)의 용액에 0℃에서 SOCl₂(10 ㎖, 137.8 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM(50 ㎖) 중에 용해시킨 후, 포화 NaHCO₃ 수용액 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 원하는 생성물(4.08 g, 수율: 95%)을 얻었다. LC-MS(ESI): m/z 261 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.62 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 6.7, 2.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 13.1, 3.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.22 (td, J = 12.7, 3.9 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

단계 4. (R)-4-(6- 클로로 -4-(( 메틸술포닐 ) 메틸 )피리딘-2-일)-3- 메틸모르폴린 (1-6)

DMF(20 ㎖) 중의 (3R)-4-[6-클로로-4-(클로로메틸)피리딘-2-일]-3-메틸모르폴린(1.50 g, 5.74 mmol) 및 나트륨 메탄술피네이트(1.17 g, 11.49 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 질소 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석하고, EA(60 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중의 0~50% 에틸 아세테이트)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(1.55 g, 수율: 89%)을 얻었다. LC-MS(ESI): m/z 305 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.60 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 13.2, 2.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.23 (td, J = 12.7, 3.9 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

단계 5. (R)-4-(6- 클로로 -4-(1-(메틸술포닐)시클로 프로필 )피리딘-2- 일 )-3-메틸모르폴린(1-7)

톨루엔(50 ㎖) 중의 (3R)-4-[6-클로로-4-(메탄술포닐메틸)피리딘-2-일]-3-메틸모르폴린(1.55 g, 5.09 mmol), 1,2-디브로모에탄(0.88 ㎖, 10.17 mmol), NaOH 용액(10.0 M, 5.09 ㎖, 50.85 mmol) 및 TBAB(330 ㎎, 1.02 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 질소 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석하고, EA(60 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중의 0~50% 에틸 아세테이트)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(652 ㎎, 수율: 39%)을 얻었다. LC-MS(ESI): m/z 331 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.70 (s, 1H), 6.67 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.2, 2.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.58 (td, J = 11.9, 3.1 Hz, 1H), 3.22 (td, J = 12.7, 3.9 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 5H).

단계 6. tert -부틸 (R)-5-((6-(3- 메틸모르폴리노 )-4-(1-( 메틸술포닐 ) 시클로프로필 )피리딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(1-9)

디옥산(10 ㎖) 중의 (3R)-4-[6-클로로-4-(1-메탄술포닐시클로프로필)피리딘-2-일]-3-메틸모르폴린(100 ㎎, 0.30 mmol) 및 tert-부틸 5-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트(83 ㎎, 0.45 mmol)의 용액에 브렛포스(BrettPhos)-Pd-G3 촉매(27 ㎎, 0.030 mmol) 및 Cs₂CO₃(197 ㎎, 0.060 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂로 2회 채운 후, 100℃에서 4 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(50 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중의 0~60% 에틸 아세테이트)에 의하여 정제하여 표제 생성물(59 ㎎, 수율: 41%)을 얻었다. LC-MS(ESI): m/z 478 [M+H]⁺.

단계 7. (R)-6-(3- 메틸모르폴리노 )-4-(1-( 메틸술포닐 ) 시클로프로필 )-N-(1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민(1)

DCM(2 ㎖) 중의 tert-부틸 5-{[4-(1-메탄술포닐시클로프로필)-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-1-카르복실레이트(59 ㎎, 0.12 mol) 및 HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 2 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 20-95% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(14.2 ㎎, 수율 30%)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z 378 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.14 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.26 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.61 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.57 (dd, J = 5.8, 4.0 Hz, 2H), 1.26 (dd, J = 6.3, 4.7 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

실시예 2

단계 1. (2,6- 디클로로 -3- 메틸피리딘 -4-일)메탄올(2-2)

무수 THF(5 ㎖) 중의 에틸 2,6-디클로로-3-메틸피리딘-4-카르복실레이트(290 ㎎, 1.24 mmol)의 용액에 0℃에서 LiBH₄ 용액(THF 중의 2.0 M, 0.68 ㎖, 1.37 mmol)을 N₂ 대기 하에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 수용액으로 켄칭시키고, EA(50 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(220 ㎎, 수율: 92%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 192 [M+H]⁺.

단계 2. 2,6- 디클로로 -4-( 클로로메틸 )-3- 메틸피리딘 (2-3)

무수 DCM(5 ㎖) 중의 (2,6-디클로로-3-메틸피리딘-4-일)메탄올(220 ㎎, 1.14 mmol) 및 DMF(0.01 ㎖)의 용액에 0℃에서 SOCl₂(408 ㎎, 3.44 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 포화 NaHCO₃ 수용액 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다(230 ㎎, 수율: 95%). LC/MS (ESI): m/z 210/212 [M+H]⁺.

단계 3. 2,6- 디클로로 -3- 메틸 -4-(( 메틸술포닐 ) 메틸 )피리딘 모르폴린(2-4)

DMF(5 ㎖) 중의 2,6-디클로로-4-(클로로메틸)-3-메틸피리딘(259 ㎎, 1.23 mmol) 및 CH₃SO₂Na(253 ㎎, 2.48 mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(270 ㎎, 수율: 86%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 254 [M+H]⁺.

단계 4. (R)-4-(6- 클로로 -5- 메틸 -4-(( 메틸술포닐 ) 메틸 )피리딘-2-일)-3- 메틸모르폴린 (2-6)

NMP(3 ㎖) 중의 2,6-디클로로-4-(메탄술포닐메틸)-3-메틸피리딘(250 ㎎, 0.98 mmol), (3R)-3-메틸모르폴린(399 ㎎, 3.94 mmol) 및 DIPEA(509 ㎎, 3.94 mmol)의 혼합물을 180℃에서 1 시간 동안 마이크로파 조사 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다(97 ㎎, 수율: 30%). LC/MS (ESI): m/z 319 [M+H]⁺.

단계 5. (R)-4-(6- 클로로 -5-메틸-4-(1-(메틸술포닐)시클로 프로필 )피리딘-2-일)-3-메틸모르폴린(2-7)

톨루엔(4 ㎖) 중의 (3R)-4-[6-클로로-4-(메탄술포닐메틸)-5-메틸피리딘-2-일]-3-메틸모르폴린(97 ㎎, 0.30 mmol), 1,2-디브로모에탄(113 ㎎, 0.60 mmol), NaOH(H₂O 중의 10.0 M, 0.3 ㎖, 3.05 mmol) 및 TBAB(19 ㎎, 0.06 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(29 ㎎, 수율: 27%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 345 [M+H]⁺.

단계 6. (R)-3- 메틸 -6-(3- 메틸모르폴리노 )-4-(1-( 메틸술포닐 ) 시클로프로필 )-N-(1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민(2)

디옥산(1.5 ㎖) 중의 (3R)-4-[6-클로로-4-(1-메탄술포닐시클로프로필)-5-메틸피리딘-2-일]-3-메틸모르폴린(30 ㎎, 0.08 mmol) 및 1H-피라졸-5-아민(14 ㎎, 0.16 mmol)의 용액에 브렛포스 Pd G3(8 ㎎, 0.01 mmol) 및 Cs₂CO₃(85 ㎎, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 10 시간 동안 N₂ 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(17 ㎎, 수율: 49%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 392 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.09 (s, 1H),7.94 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.2, 3.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 3.47 (td, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.87 (s, 1H), 1.52 (s, 1H), 1.24 (s, 2H), 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

실시예 3

단계 1. (R)-3- 메틸 -N-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-6-(3- 메틸모르폴리노 )-4-(1-(메틸술포닐)시클로프로필)피리딘-2-아민(3)

디옥산(2 ㎖) 중의 (3R)-4-[6-클로로-4-(1-메탄술포닐시클로프로필)-5-메틸피리딘-2-일]-3-메틸모르폴린(50 ㎎, 0.14 mmol) 및 3-메틸-1H-피라졸-5-아민(28 ㎎, 0.28 mmol)의 용액에 브렛포스-Pd-G3(13 ㎎, 0.01 mmol) 및 Cs₂CO₃(142 ㎎, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 10 시간 동안 N₂ 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(54 ㎎, 수율: 91%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 406 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.75 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 11.4, 8.9 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.17 (d, J = 15.2 Hz, 6H), 1.86 (s, 1H), 1.51 (s, 1H), 1.23 (s, 2H), 1.10 (d, J = 5.9 Hz, 3H).

실시예 4

단계 1. 2,6- 디클로로 -4-(1,4-디메틸-1H- 피라졸 -5-일)피리딘(4-3)

DME(10 ㎖) 중의 2,6-디클로로-4-요오도피리딘(300 ㎎, 1.10 mmol) 및 1,4-디메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(267.6 ㎎, 1.21 mmol)의 용액에 Na₂CO₃(232.2 ㎎, 2.19 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(80.2 ㎎, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂로 2회 채운 후, 90℃에서 4 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고, EA(40 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC(PE:EA=3:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(230 ㎎, 수율: 86%)을 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 243 [M+H]⁺.

단계 2. (R)-4-(6- 클로로 -4-(1,4-디메틸-1H- 피라졸 -5-일)피리딘-2-일)-3- 메틸모르폴린 (4-5)

NMP(3 ㎖) 중의 2,6-디클로로-4-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘(230 ㎎, 0.95 mmol)의 용액에 (3R)-3-메틸모르폴린(384.4 ㎎, 3.80 mmol)을 첨가하였다. 반응을 150℃에서 1 시간 동안 마이크로파 조사 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고, EA(40 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중의 0~10% 에틸 아세테이트)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(150 ㎎, 수율: 51%)을 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 307 [M+H]⁺.

단계 3. tert -부틸 (R)-5-((4-(1,4-디메틸-1H- 피라졸 -5-일)-6-(3- 메틸모르폴리노 )피리딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(4-7)

디옥산(10 ㎖) 중의 (R)-4-(6-클로로-4-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-3-메틸모르폴린(120 ㎎, 0.39 mmol) 및 tert-부틸 5-아미노-1H-피라졸- 1-카르복실레이트(107.49 ㎎, 0.587 mmol)의 용액에 Cs₂CO₃(637.2 ㎎, 1.96 mmol) 및 브렛포스 Pd G3(35.46 ㎎, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂로 2회 채운 후, 90℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응을 물(30 ㎖)로 희석하고, EA(40 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC(PE:EA=2:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(80 ㎎, 수율: 45%)을 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 454 [M+H]⁺.

단계 4. (R)-4-(1,4-디메틸-1H- 피라졸 -5-일)-6-(3- 메틸모르폴리노 )-N-(1H- 피라졸 -5-일)피리딘-2-아민(4)

HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 2 ㎖) 중의 tert-부틸 (R)-5-((4-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(3-메틸모르폴리노)피리딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(80 ㎎, 0.18 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% TFA와 함께 H₂O 중의 20-95% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(20 ㎎, 수율: 32%)을 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 354 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.05 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.63(dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

실시예 5

단계 1. 메틸 (R)-2- 클로로 -6-(3- 메틸모르폴리노 )피리미딘-4- 카르복실레이트 (5-3)

DCM(30 ㎖) 중의 메틸 2,6-디클로로피리미딘-4-카르복실레이트(1.5 g, 7.24 mmol), (3R)-3-메틸모르폴린(732 ㎎, 7.24 mmol) 및 TEA(1.47 g, 14.52 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 DCM(20 ㎖)으로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(1.55 g, 수율: 78%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 272 [M+H]⁺.

단계 2. (R)-(2- 클로로 -6-(3- 메틸모르폴리노 )피리미딘-4-일)메탄올(5-4)

무수 THF(20 ㎖) 중의 메틸 2-클로로-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실레이트(1 g, 3.67 mmol)의 용액에 0℃에서 LiBH₄ 용액(THF 중의 2.0 M, 3.7 ㎖, 7.34 mmol)을 N₂ 대기 하에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 수용액으로 켄칭시키고, EA(50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(800 ㎎, 수율: 89%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 244 [M+H]⁺.

단계 3. (R)-4-(2- 클로로 -6-( 클로로메틸 )피리미딘-4-일)-3- 메틸모르폴린 (5-5)

무수 DCM(20 ㎖) 중의 {2-클로로-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일}메탄올(800 ㎎, 3.28 mmol) 및 DMF(0.01 ㎖)의 용액에 0℃에서 SOCl₂(1.17 g, 9.84 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EA(40 ㎖) 중에 용해시킨 후, 포화 NaHCO₃ 수용액 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다(800 ㎎, 수율: 93%). LC/MS (ESI): m/z 262/264 [M+H]⁺.

단계 4. (R)-4-(2- 클로로 -6-(( 메틸술포닐 ) 메틸 )피리미딘-4-일)-3- 메틸모르폴린 (5-6)

DMF(10 ㎖) 중의 (3R)-4-[2-클로로-6-(클로로메틸)피리미딘-4-일]-3-메틸모르폴린(535 ㎎, 2.04 mmol) 및 CH₃SO₂Na(418 ㎎, 4.10 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=2:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(560 ㎎, 수율: 90%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 306 [M+H]⁺.

단계 5 . (R)-4-(2- 클로로 -6-(1-(메틸술포닐)시클로 프로필 )피리미딘-4- 일 )-3-메틸모르폴린(5-7)

톨루엔(4 ㎖) 중의 (3R)-4-[2-클로로-6-(메탄술포닐메틸)피리미딘-4-일]-3-메틸모르폴린(125 ㎎, 0.41 mmol), 1,2-디브로모에탄(154 ㎎, 0.82 mmol), NaOH(H₂O 중의 10.0 M, 0.4 ㎖, 4.0 mmol) 및 TBAB(26 ㎎, 0.08 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(110 ㎎, 수율: 81%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 332 [M+H]⁺.

단계 6 . tert -부틸 (R)-5-((4-(3- 메틸모르폴리노 )-6-(1-( 메틸술포닐 ) 시클로프로필 )피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(5-9)

디옥산(10 ㎖) 중의 (3R)-4-[2-클로로-6-(1-메탄술포닐시클로프로필)피리미딘-4-일]-3-메틸모르폴린(200 ㎎, 0.60 mmol) 및 tert-부틸 5-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트(166 ㎎, 0.90 mmol)의 용액에 Pd₂(dba)₃(55 ㎎, 0.06 mmol), 크산트포스(Xant-Phos)(34 ㎎, 0.06 mmol) 및 Cs₂CO₃(394 ㎎, 1.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 6 시간 동안 N₂ 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:2, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(129 ㎎, 수율: 44%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 479 [M+H]⁺.

단계 7. (R)-4-(3- 메틸모르폴리노 )-6-(1-( 메틸술포닐 ) 시클로프로필 )-N-(1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-아민(5)

HCl 용액(디옥산 중의 4.0 M, 3.0 ㎖) 중의 tert-부틸5-{[4-(1-메탄술포닐시클로프로필)-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-1-카르복실레이트(60 ㎎, 0.12 mmol)의 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(20 ㎎, 수율: 42%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 379 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.29 (s, 1H), 9.51 (s, 1H),7.58 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.05 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (s, 1H), 1.60 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.50 (s, 2H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

실시예 6

단계 1. tert -부틸 5-{[4-(1- 메탄술포닐시클로프로필 )-6-[(3R)-3- 메틸모르폴린 -4-일]피리미딘-2-일]아미노}-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트(6-2)

디옥산(5 ㎖) 중의 (3R)-4-[2-클로로-6-(1-메탄술포닐시클로프로필)피리미딘-4-일] -3-메틸모르폴린(100 ㎎, 0.30 mmol) 및 tert-부틸 5-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트(89.2 ㎎, 0.45 mmol)의 용액에 Cs₂CO₃(196.4 ㎎, 0.60 mmol), 크산트포스(17.4 ㎎, 0.03 mmol) 및 Pd₂(dba)₃(24.4 ㎎, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 6 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(130 ㎎, 수율: 87%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 493 [M+H]⁺.

단계 2. 4-(1- 메탄술포닐시클로프로필 )-N-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-아민(6)

DCM(2 ㎖) 중의 tert-부틸 5-{[4-(1-메탄술포닐시클로프로필)-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아미노}-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트(120 ㎎, 0.24 mmol)의 용액에 HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 2 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% 암모니아와 함께 H₂O 중의 10-95% MeCN)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(32.6 ㎎, 수율: 34%)을 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 393 [M+H]⁺H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.21 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.02 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.58 (s, 2H), 1.47 (s, 2H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

화합물 6은 하기 반응식을 사용하여 제조할 수 있다:

단계 1. tert -부틸 3-아미노-5- 메틸 -1H- 피라졸 -1- 카르복실레이트 (6-3)

THF(800 ㎖) 중의 3-메틸-1H-피라졸-5-아민(25 g, 257.41 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(60%, 10.81 g, 270.28 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, (Boc)₂O(58.99 g, 270.28 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 수용액에 붓고, DCM(600 ㎖×2)으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 분리시킨 후, 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=2:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(19 g, 수율: 37.42%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.59 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.44 (d,J = 0.9 Hz, 3H), 1.62 (s, 9H).

단계 2. (R)- tert -부틸 5- 메틸 -3-((4-(3- 메틸모르폴리노 )-6-(1-( 메틸술포닐 )시클로프로필)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(6-4)

디옥산(600 ㎖) 중의 (3R)-4-[2-클로로-6-(1-메탄술포닐시클로프로필)피리미딘-4-일]-3-메틸모르폴린(15.0 g, 45.20 mmol) 및 tert-부틸 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트(10.7 g, 54.24 mmol)의 용액에 브렛포스-Pd-G3(906 ㎎, 4.41 mmol) 및 Cs₂CO₃(29.45 g, 90.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 N₂ 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EA(1.0 ℓ)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(17 g, 수율: 76%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 493 [M+H]⁺.

단계 3. (R)-N-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-4-(3- 메틸모르폴리노 )-6-(1-( 메틸술포닐 )시클로프로필)피리미딘-2-아민(6)

HCl 용액(디옥산 중의 4.0 M, 100.0 ㎖) 중의 (R)-tert-부틸 5-메틸-3-((4-(3-메틸모르폴리노)-6-(1-(메틸술포닐)시클로프로필)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(17.0 g, 34.51 mmol)의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 잔류물을 EA(200 ㎖) 및 포화 NaHCO₃ 수용액(200 ㎖)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 상을 분리시킨 후, 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(10 g, 수율: 73%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 393 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 6.23 (d, J = 29.9 Hz, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.07 - 3.87 (m, 2H), 3.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.43 (td, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.13 (td, J = 12.9, 3.7 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

실시예 7

단계 1. (R)-4-(2- 클로로 -6-(2-( 메틸술포닐 )프로판-2-일)피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린(7-1)

무수 DMF(16 ㎖) 중의 (3R)-4-[2-클로로-6-(메탄술포닐메틸)피리미딘-4-일]-3-메틸모르폴린(900 ㎎, 2.94 mmol) 및 t-BuONa(849 ㎎, 8.82 mmol)의 용액에 0℃에서 무수 DMF(1 ㎖) 중의 CH₃I(1.26 g, 8.85 mmol)의 용액을 적가하였다. 적가 후, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(870 ㎎, 수율: 88%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 334 [M+H]⁺.

단계 2. (R)-4-(3- 메틸모르폴리노 )-6-(2-( 메틸술포닐 ) 프로판 -2-일)-N-(1H- 피라졸 -5-일)피리미딘-2-아민(7)

디옥산(5 ㎖) 중의 (3R)-4-[2-클로로-6-(2-메탄술포닐프로판-2-일)피리미딘-4-일]-3-메틸모르폴린(100 ㎎, 0.30 mmol), 1H-피라졸-5-아민(37 ㎎, 0.44 mmol), 브렛포스 Pd G3(27 ㎎, 0.03 mmol) 및 Cs₂CO₃(293 ㎎, 0.90 mmol)의 혼합물을 110℃에서 10 시간 동안 N₂ 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(36.7 ㎎, 수율: 32%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 381 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.18 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.03 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 11.8, 9.0 Hz, 1H), 3.14 (td, J = 12.9, 3.7 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.67 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

실시예 8

단계 1. (R)-N-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-4-(3- 메틸모르폴리노 )-6-(2-( 메틸술포닐 )프로판-2-일)피리미딘-2-아민(8)

디옥산(4 ㎖) 중의 (3R)-4-[6-클로로-4-(2-메탄술포닐프로판-2-일)피리딘-2-일]-3-메틸모르폴린(100 ㎎, 0.30 mmol), 3-메틸-1H-피라졸-5-아민(58 ㎎, 0.60 mmol), 브렛포스 Pd G3(27 ㎎, 0.03 mmol) 및 Cs₂CO₃(293 ㎎, 0.90 mmol)의 혼합물을 110℃에서 10 시간 동안 N₂ 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다(44.8 ㎎, 수율: 37%). LC/MS (ESI): m/z 395 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.02 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.44 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.13 (td, J = 13.0, 3.7 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.66 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

실시예 9

단계 1. (R)-(2- 클로로 -6-(3- 메틸모르폴리노 )피리미딘-4-일) 메틸메탄 술포네이트 (9-1)

DCM(30 ㎖) 중의 (R)-(2-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)메탄올(1 g, 4.10 mmol) 및 TEA(623 ㎎, 6.15 mmol)의 용액에 0℃에서 DCM(2 ㎖) 중의 MsCl(564 ㎎, 4.92 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(1.06 ㎎, 수율: 80%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 322 [M+H]⁺.

단계 2. (R)-2- (2-클로로-6-(3-메틸모르폴리노) 피리미딘-4-일) 아세토니트릴 (9-2)

DMSO(20 ㎖) 중의 NaCN(184 ㎎, 3.75 mmol)의 용액에 (R)-(2-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)메틸 메탄술포네이트(1 g, 3.10 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 빙수 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(300 ㎎, 수율: 38%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 253 [M+H]⁺.

단계 3. (R)-1-(2- 클로로 -6-(3- 메틸모르폴리노 )피리미딘-4-일)시클로프로판 카르보니트릴(9-3)

2-MeTHF(15 ㎖) 중의 (R)-2-(2-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)아세토니트릴(100 ㎎, 0.40 mmol), 1,2-디브로모에탄(338 ㎎, 1.79 mmol) 및 TBAB(32.2 ㎎, 0.1 mmol)의 용액에 H₂O(15 ㎖) 중의 KOH(1.57 g, 28.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(50 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(50 ㎎, 수율: 46%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 279 [M+H]⁺.

단계 4. (R)-1- (2-((3-메틸-1H-피라졸-5-일) 아미노)-6-(3- 메틸모르폴리노 )피리미딘-4-일)시클로프로판카르보니트릴(9)

디옥산(5 ㎖) 중의 (R)-1-(2-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르보니트릴(50 ㎎, 0.18 mmol), 3-메틸-1H-피라졸-5-아민(35 ㎎, 0.36 mmol) 및 Cs₂CO₃(117.3 ㎎, 0.36 mmol)의 용액에 브렛포스 Pd G3(16 ㎎, 0.018 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(8.2 ㎎, 수율: 13%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 340 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.97 (s, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.04 - 3.87 (m, 2H), 3.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 4H), 3.13 (td, J = 12.9, 3.7 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.70 (s, 4H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

실시예 10

단계 1. (R)-2-(2- 클로로 -6-(3- 메틸모르폴리노 )피리미딘-4-일)-2- 메틸프로판니트릴 (10-1)

무수 THF(15 ㎖) 중의 (R)-(2-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)메틸 메탄술포네이트(360 ㎎, 1.42 mmol) 및 t-BuONa(274 ㎎, 2.85 mmol)의 용액에 0℃에서 무수 THF(1 ㎖) 중의 CH₃I(605 ㎎, 4.26 mmol)의 용액을 적가하였다. 적가 후, 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(300 ㎎, 수율: 75%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 281 [M+H]⁺.

단계 2. (R)-2- 메틸 -2- (2-((3-메틸-1H-피라졸-5-일) 아미노)-6-(3- 메틸모르폴리노 )피리미딘-4-일)프로판니트릴(10)

디옥산(5 ㎖) 중의 (R)-2-(2-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)-2-메틸프로판니트릴(50 ㎎, 0.18 mmol), tert-부틸 5-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트(70 ㎎, 0.36 mmol) 및 Cs₂CO₃(174 ㎎, 0.53 mmol)의 용액에 브렛포스 Pd G3(16 ㎎, 0.018 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(4 ㎖) 중에 용해시킨 후, HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 2 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(8 ㎎, 수율: 13%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 342 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 6.26 (d, J = 17.8 Hz, 2H), 4.40 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.45 - 3.42 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

실시예 11

단계 1. (R)-4-(2- 클로로 -6-(4-( 메틸술포닐 ) 테트라히드로 -2H-피란-4-일)피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린(11-1)

DCM(20 ㎖) 중의 (3R)-4-[2-클로로-6-(메탄술포닐메틸)피리미딘-4-일]-3-메틸모르폴린(400 ㎎, 1.31 mmol), 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄(905 ㎎, 3.93 mmol), TBAB(42 ㎎, 0.13 mmol) 및 NaOH(H₂O 중의 10.0 M, 1.31 ㎖, 13.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 DCM(40 ㎖)으로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(147 ㎎, 수율: 30%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 376 [M+H]⁺.

단계 2. (R)-4-(3- 메틸모르폴리노 )-6-(4-( 메틸술포닐 ) 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-N-(1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-아민(11)

디옥산(3 ㎖) 중의 (3R)-4-[2-클로로-6-(4-메탄술포닐옥산-4-일)피리미딘-4-일]-3-메틸모르폴린(70 ㎎, 0.19 mmol), 1H-피라졸-5-아민(31 ㎎, 0.37 mmol), 브렛포스 Pd G3(17 ㎎, 0.02 mmol) 및 Cs₂CO₃(182 ㎎, 0.56 mmol)의 혼합물을 110℃에서 10 시간 동안 N₂ 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(40 ㎎, 수율: 50%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 423 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.09 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.40 (s, 2H), 4.41 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.91 (ddd, J = 16.0, 10.8, 4.0 Hz, 3H), 3.73 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.46 (td, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.17 (ddd, J = 19.1, 16.3, 8.1 Hz, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.64 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.13 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

실시예 12

단계 1. (R)-N-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-4-(3- 메틸모르폴리노 )-6-(4-( 메틸술포닐 )테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민(12)

디옥산(3 ㎖) 중의 (3R)-4-[2-클로로-6-(4-메탄술포닐옥산-4-일)피리미딘-4-일]-3-메틸모르폴린(70 ㎎, 0.18 mmol), 3-메틸-1H-피라졸-5-아민(36 ㎎, 0.37 mmol), 브렛포스 Pd G3(17 ㎎, 0.02 mmol) 및 Cs₂CO₃(182 ㎎, 0.56 mmol)의 혼합물을 110℃에서 10 시간 동안 N₂ 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(48 ㎎, 수율: 61%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 437 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.08 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 3H), 3.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.46 (td, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.16 (ddd, J = 19.2, 16.3, 8.1 Hz, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.63 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.24 - 2.02 (m, 5H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

실시예 13

단계 1. (R)-N- (2-클로로-6-(3-메틸모르폴리노) 피리딘-4-일) 메탄술폰아미드 (13-2)

NMP(15 ㎖) 중의 N-(2,6-디클로로피리딘-4-일)메탄술폰아미드(500 ㎎, 2.07 mmol)의 용액에 (3R)-3-메틸모르폴린(629 ㎎, 6.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 170℃에서 1 시간 동안 마이크로파 조사 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 물(60 ㎖)로 희석하고, EA(30 ㎖×3)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(425 ㎎, 수율: 67.02%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 306 [M+H]⁺.

단계 2. (R)-N-(2- 클로로 -6-(3- 메틸모르폴리노 )피리딘-4-일)-N- 메틸메탄 술폰아미드(13-3)

DMF(8 ㎖) 중의 (R)-N-(2-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피리딘-4-일)메탄 술폰아미드(250 ㎎, 0.82 mmol) 및 K₂CO₃(339 ㎎, 2.45 mmol)의 혼합물에 MeI(174 ㎎, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 H₂O(30 ㎖)에 붓고, EA(30 ㎖×3)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(218 ㎎, 수율: 83.4%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 320 [M+H]⁺.

단계 3. (R)-N- 메틸 -N- (2-(3-메틸모르폴리노)-6-((1- ((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 )메틸)-1H-피라졸-5-일)아미노)피리딘-4-일)메탄술폰아미드(13-5)

디옥산(5 ㎖) 중의 (R)-N-(2-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피리딘-4-일)-N-메틸 메탄술폰아미드(100 ㎎, 0.31 mmol), 1-({[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-λ^2-클로라닐)-1H-피라졸-5-아민(100 ㎎, 0.47 mmol) 및 Cs₂CO₃(306 ㎎, 0.94 mmol)의 용액에 Pd₂(dba)₃(29 ㎎, 0.031 mmol) 및 크산트포스(XantPhos)(36 ㎎, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 N₂ 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(60 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(118 ㎎, 수율: 76%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 497 [M+H]⁺.

단계 4. (R)-N-(2-((1H- 피라졸 -5-일)아미노)-6-(3- 메틸모르폴리노 )피리딘-4-일)-N-메틸메탄술폰아미드(13)

TBAF 용액(THF 중의 1 M, 2 ㎖) 중의 (R)-N-메틸-N-(2-(3-메틸모르폴리노)-6-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)아미노)피리딘-4-일)메탄술폰아미드(118 ㎎, 0.24 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 H₂O로 희석하고, EA(30 ㎖×3)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(20 ㎎, 수율: 23%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 367 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.96 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.64 - 3.61 (m, 1H), 3.50 - 3.49 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

실시예 14

단계 1. (R)-6-(3- 메틸모르폴리노 )-4-(1-( 메틸술포닐 ) 시클로프로필 )-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민(14-1)

디옥산(15 ㎖) 중의 (R)-4-(6-클로로-4-(1-(메틸술포닐)시클로프로필)피리딘-2-일)-3-메틸모르폴린(356.0 ㎎, 1.08 mmol) 및 1-({[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-λ^2-클로라닐)-1H-피라졸-5-아민(343.8 ㎎, 1.61 mmol)의 용액에 Pd₂(dba)₃(98.5 ㎎, 0.11 mmol), 브렛포스-Pd-G3(13.7 ㎎, 0.015 mmol) 및 Cs₂CO₃(701.2 ㎎, 2.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 질소 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(490 ㎎ , 수율: 89%)을 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 508 [M+H]⁺.

단계 2. (R)-N- 메틸 -6-(3- 메틸모르폴리노 )-4-(1-( 메틸술포닐 ) 시클로프로필 )-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민(14-2)

THF(5 ㎖) 중의 (R)-6-(3-메틸모르폴리노)-4-(1-(메틸술포닐)시클로프로필)-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민(200 ㎎, 0.39 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(60%, 14.2 ㎎, 0.59 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, THF(1 ㎖) 중의 CH₃I(84.0 ㎎, 0.59 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가적인 1 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 수용액으로 켄칭시키고, EA(30 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH=50: 1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(110 ㎎, 수율: 53%)을 얻었다. LC/MS (ESI) (m/z): 522 [M+H]⁺.

단계 3. (R)-N- 메틸 -6-(3- 메틸모르폴리노 )-4-(1-( 메틸술포닐 ) 시클로프로필 )-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민(14)

HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 2 ㎖) 중의 (R)-N-메틸-6-(3-메틸모르폴리노)-4-(1-(메틸술포닐)시클로프로필)-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민(110 ㎎, 0.21 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeCN)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(14 ㎎, 수율: 17%)을 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 392 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.40 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.80 (m, 3H), 3.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 3H), 3.05 (td, J = 12.6, 3.6 Hz, 2H), 2.91 (s, 4H), 1.53 (dd, J = 6.2, 4.1 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 4H).

실시예 15

단계 1. 2,6- 디클로로 -4- 요오도니코틴알데히드 (15-2)

THF(10 ml) 중의 2,6-디클로로-4-요오도피리딘(1 g, 3.65 mmol)의 용액에 -78℃에서 LDA 용액(THF 중의 2 M, 2.74 ㎖, 5.48 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, THF(1 ml) 중의 에틸 포르메이트(0.44 ㎖, 5.48 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가적인 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 수용액으로 켄칭시키고, EA(40 ㎖×2)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=30:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(553 ㎎, 수율: 50%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 302 [M+H]⁺.

단계 2. 2,6- 디클로로 -4- (1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)니코틴알데히드 (15-3)

DME(90 ㎖) 중의 2,6-디클로로-4-요오도피리딘-3-카르브알데히드(1.5 g, 4.97 mmol) 및 1,4-디메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.32 g, 5.96 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl₂(360 ㎎, 0.50 mmol) 및 Na₂CO₃(H₂O 중의 2.0 M, 6 ㎖, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂로 2회 채운 후, 100℃에서 밤새 N₂ 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 H₂O(100 ㎖)로 희석하고, EA(100 ㎖×2)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(548 ㎎, 수율: 41%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 270 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.98 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.79 (s, 3H).

단계 3. (R)-2- 클로로 -4-(1,4-디메틸-1H- 피라졸 -5-일)-6-(3- 메틸모르폴리노 ) 니코틴알데히드(15-4)

NMP(14 ㎖) 중의 2,6-디클로로-4-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-카르브알데히드(330 ㎎, 1.22 mmol) 및 (3R)-3-메틸모르폴린(185 ㎎, 1.83 mmol)의 용액을 130℃에서 1 시간 동안 마이크로파 조사 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 H₂O(40 ㎖)로 켄칭시키고, EA(50 ㎖×2)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(142 ㎎, 수율: 35%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 335 [M+H]⁺.

단계 4. (R)-(2- 클로로 -4-(1,4- 디메틸 -1H-피라졸-5- 일 )-6-(3-메틸 모르폴리 노)피리딘-3-일)메탄올(15-5)

THF(4 ㎖) 중의 2-클로로-4-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-3-카르브알데히드(140 ㎎, 0.42 mmol)의 용액에 NaBH₄(14 ㎎, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 H₂O로 켄칭시키고, EA(40 ㎖×2)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(140 ㎎, 수율: 99%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 337 [M+H]⁺.

단계 5. (R)-(4-(1,4-디메틸-1H- 피라졸 -5-일)-6-(3- 메틸모르폴리노 )-2-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)아미노)피리딘-3-일)메탄올(15-6)

디옥산(6 ㎖) 중의 [2-클로로-4-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-3-일]메탄올(135 ㎎, 0.40 mmol), 1-({[2-(트리메틸실릴)에톡시] 메틸}-λ^2-클로라닐)-1H-피라졸-5-아민(128 ㎎, 0.60 mmol), 브렛포스-Pd-G3(36 ㎎, 0.04 mmol) 및 Cs₂CO₃(392 ㎎, 1.20 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 질소 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 EA(60 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(46 ㎎, 수율: 22%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 514 [M+H]⁺.

단계 6. (R)-(2-((1H- 피라졸 -5-일)아미노)-4-(1,4-디메틸-1H- 피라졸 -5-일)-6-(3-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)메탄올(15)

TBAF 용액(THF 중의 1.0 M, 5 ㎖, 5.0 mmol) 중의 [4-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-2-{[1-({[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-λ^2-클로라닐)-1H-피라졸-5-일]아미노}피리딘-3-일]메탄올(46 ㎎, 0.09 mmol)의 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% 암모니아와 함께 H₂O 중의 10-95% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(13.2 ㎎, 38%)을 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 384 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.16 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.72 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.14 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 3H).

실시예 16

단계 1. 메틸 2,6- 디클로로 -4- 메틸피리딘 -3- 카르복실레이트 (17-2)

DMF(10 ㎖) 중의 2,6-디클로로-4-메틸피리딘-3-카르복실산(500 ㎎, 2.43 mmol)의 용액에 CH₃I(0.3 ㎖, 4.85 mmol) 및 K₂CO₃(503 ㎎, 3.64 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(60 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(525 ㎎, 수율: 98%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 220 [M+H]⁺H]⁺.

단계 2. 메틸 4-( 브로모메틸 )-2,6- 디클로로피리딘 -3- 카르복실레이트 (17-3)

CCl₄(40 ㎖) 중의 메틸 2,6-디클로로-4-메틸피리딘-3-카르복실레이트(1 g, 4.54 mmol)의 용액에 NBS(0.97 g, 5.45 mmol) 및 AIBN(74 ㎎, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(60 ㎖)로 희석한 후, 포화 Na₂S₂O₃ 수용액 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(1.04 g, 수율: 76%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 300 [M+H]⁺.

단계 3. 메틸 2,6- 디클로로 -4-( 메탄술포닐메틸 )피리딘-3- 카르복실레이트 (17-4)

DMF(20 ㎖) 중의 메틸 4-(브로모메틸)-2,6-디클로로피리딘-3-카르복실레이트(600 ㎎, 2.00 mmol)의 용액에 나트륨 메탄술피네이트(410 ㎎, 4.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(60 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(510 ㎎, 수율: 85%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 298 [M+H]⁺.

단계 4. 메틸 2- 클로로 -4-( 메탄술포닐메틸 )-6-[(3R)-3- 메틸모르폴린 -4-일]피리딘-3-카르복실레이트(17-6)

NMP(9 ㎖) 중의 메틸 2,6-디클로로-4-(메탄술포닐메틸)피리딘-3-카르복실레이트(300 ㎎, 1.01 mmol)의 용액에 (3R)-3-메틸모르폴린(204 ㎎, 2.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 1 시간 동안 마이크로파 조사 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(60 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(150 ㎎, 수율: 41%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 363 [M+H]⁺.

단계 5. 메틸 2- 클로로 -4-(1- 메탄술포닐시클로프로필 )-6-[(3R)-3- 메틸모르폴린 -4-일]피리딘-3-카르복실레이트(17-7)

톨루엔(20 ㎖) 중의 메틸 2-클로로-4-(메탄술포닐메틸)-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-3-카르복실레이트(150 ㎎, 0.41 mmol)의 용액에 TBAB(27 ㎎, 0.08 mmol), 1,2-디브로모에탄(233 ㎎, 1.24 mmol) 및 NaOH 수용액(10 M, 0.41 ㎖, 4.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(60 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(100 ㎎, 수율: 62%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 389 [M+H]⁺.

단계 6. [2- 클로로 -4-(1- 메탄술포닐시클로프로필 )-6-[(3R)-3- 메틸모르폴린 -4-일]피리딘-3-일]메탄올(17-8)

THF(10 ㎖) 중의 메틸 2-클로로-4-(1-메탄술포닐시클로프로필)-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-3-카르복실레이트(200 ㎎, 0.51 mmol)의 용액에 LiBH₄(THF 중의 2 M, 1.03 ㎖, 2.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(60 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(150 ㎎, 수율: 80%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 361 [M+H]⁺.

단계 7. (R)-(2-((1H- 피라졸 -5-일)아미노)-6-(3- 메틸모르폴리노 )-4-(1-( 메틸술포닐 )시클로프로필)피리딘-3-일)메탄올(17)

디옥산(2 ㎖) 중의 (R)-(2-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)-4-(1-(메틸술포닐)시클로프로필)피리딘-3-일)메탄올(50 ㎎, 0.14 mmol) 및 1H-피라졸-5-아민(23 ㎎, 0.28 mmol)의 용액에 브렛포스-Pd-G3(12.5 mmol, 0.014 mmol) 및 Cs₂CO₃(135 ㎎, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 밤새 N₂ 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(14 ㎎, 수율: 24%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 408 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.11 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.89 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 25.7, 11.3 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.08 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.84 (s, 1H), 1.49 (d, J = 28.1 Hz, 2H), 1.33 (s, 1H), 1.13 (dd, J = 18.8, 5.4 Hz, 3H).

실시예 17

단계 1. tert -부틸 5-{[4-(1- 메탄술포닐시클로프로필 )-6-[(3R)-3- 메틸모르폴린 -4-일]피리딘-2-일]아미노}-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트(19-2)

디옥산(40 ㎖) 중의 (3R)-4-[6-클로로-4-(1-메탄술포닐시클로프로필)피리딘-2-일]-3-메틸모르폴린(450 ㎎, 1.36 mmol), tert-부틸 5-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트(402 ㎎, 2.04 mmol), 브렛포스-Pd-G3(27 ㎎, 0.03 mmol) 및 Cs₂CO₃(1.1 g, 3.40 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 질소 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 EA(50 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(526 ㎎, 수율: 79%)을 얻었다. LC/MS ESI (m/z): 492 [M+H]⁺.

단계 2. 4-(1- 메탄술포닐시클로프로필 )-N-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-2-아민(19)

HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 8 ㎖) 중의 tert-부틸 5-{[4-(1-메탄술포닐시클로프로필)-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-2-일]아미노}-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트(526 ㎎, 1.07 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(213 ㎎, 수율: 51%)을 얻었다. LC/MS ESI (m/z): 392 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.26 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 11.6, 8.9 Hz, 1H), 3.04 (td, J = 12.5, 3.6 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.56 (dd, J = 5.7, 3.9 Hz, 2H), 1.24 (dd, J = 6.2, 4.7 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

실시예 18

단계 1. 2,6- 디클로로 -4- 요오도 -3- 메틸피리딘 (20-2)

DMF(40 ㎖) 중의 2,6-디클로로-3-요오도피리딘(2 g, 7.30 mmol)의 용액에 -60℃에서 LDA(THF 중의 2 M, 5.48 ㎖, 10.95 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -60℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 요오도메탄(0.68 ㎖, 10.95 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -60℃에서 추가적인 1 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응을 포화 NH₄Cl 수용액으로 켄칭시키고, EA(50 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 분리시킨 후, 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(PE:EA=10:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(1.7 g, 수율: 81%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 288 [M+H]⁺.

단계 2. (R)-4-(6- 클로로 -4- 요오도 -5- 메틸피리딘 -2-일)-3- 메틸모르폴린 (20-4)

NMP(17.0 ㎖) 중의 2,6-디클로로-4-요오도-3-메틸피리딘(1.7 g, 5.90 mmol)의 용액에 (R)-3-메틸모르폴린(1.79 g, 17.71 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.93 ㎖, 17.71 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 180℃에서 1 시간 동안 마이크로파 조사 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 EA(60 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(PE:EA=3:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(750 ㎎, 수율: 36%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 353 [M+H]⁺.

단계 3. (R)-4-(6- 클로로 -4-(1,4-디메틸-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일)-5- 메틸피리딘 -2-일)-3-메틸모르폴린(20-6)

DMF(6 ㎖) 중의 (R)-4-(6-클로로-4-요오도-5-메틸피리딘-2-일)-3-메틸모르폴린(600 ㎎, 1.70 mmol)의 용액에 1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸(182 ㎎, 1.87 mmol), 테트라메틸암모늄 아세테이트(272 ㎎, 2.04 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(132 ㎎, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 5 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 EA(60 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(PE:EA=1:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(400 ㎎, 수율: 73%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 322 [M+H]⁺.

단계 4. (R)-4-(1,4-디메틸-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일)-3- 메틸 -6-(3- 메틸모르폴리노 )-N-(1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민(20)

디옥산(2 ㎖) 중의 (R)-4-(6-클로로-4-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-메틸 피리딘-2-일)-3-메틸모르폴린(100 ㎎, 0.31 mmol)의 용액에 tert-부틸 5-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트(85 ㎎, 0.47 mmol), Cs₂CO₃(203 ㎎, 0.62 mmol) 및 브렛포스-Pd-G3(28 ㎎, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 질소 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 EA(60 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM(5 ㎖) 중에 용해시킨 후, HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 2 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(10 ㎎, 수율: 8.7%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 369 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 11.2, 3.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.69 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 10.8Hz, 1H), 3.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.82 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

실시예 19

단계 1. (R)-4-(1,4-디메틸-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일)-3- 메틸 -N-(3- 메틸 -1H-피라졸-5-일)-6-(3-메틸모르폴리노)피리딘-2-아민(21)

디옥산(2 ㎖) 중의 (R)-4-(6-클로로-4-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-메틸 피리딘-2-일)-3-메틸모르폴린(100 ㎎, 0.31 mmol)의 용액에 3-메틸-1H-피라졸-5-아민(45 ㎎, 0.47 mmol), Cs₂CO₃(203 ㎎, 0.62 mmol) 및 브렛포스-Pd-G3(28 ㎎, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 질소 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 EA(60 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM(5 ㎖) 중에 용해시킨 후, HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 2 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(15 ㎎, 수율: 12.6%)을 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 383 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.00 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.91 (dd, J = 11.2, 3.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 3.70 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H),3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.80 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

실시예 20

단계 1: (R)-4-(4,6- 디클로로피리딘 -2-일)-3- 메틸모르폴린 (22-2)

DMA(8 ㎖) 중의 2,6-디클로로-4-요오도피리딘(800 ㎎, 2.92 mmol) 및 (R)-3-메틸모르폴린(325 ㎎, 3.21 mmol)의 용액에 DIEA(755 ㎎, 5.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N₂로 2회 채운 후, 120℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고, EA(30 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 ㎖)로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 PE/EtOAc(20:1, 8:1)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 원하는 생성물(500 ㎎, 수율: 68.9%)을 얻었다.

단계 2: (R)-4-(6- 클로로 -4-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)피리딘-2-일)-3- 메틸모르폴린 (22-3)

디옥산(10 ㎖) 중의 (R)-4-(6-클로로-4-요오도피리딘-2-일)-3-메틸모르폴린(300 ㎎, 1.21mmol) 및 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸(270.8 ㎎, 1.21 mmol)의 용액에 Na₂CO₃(320 ㎎, 3.03 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(88 ㎎, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂로 2회 채운 후, 90℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고, EA(30 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 ㎖)로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 PE/EtOAc(3:1, 1:1)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 원하는 생성물(320 ㎎, 수율: 86.02%)을 얻었다.

단계 3: (R)-4-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-6-(3- 메틸모르폴리노 )-N-(1H- 피라졸 -5-일)피리딘-2-아민(22)

디옥산(8 ㎖) 중의 (R)-4-(6-클로로-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)-3-메틸모르폴린(150 ㎎, 0.49 mmol) 및 tert-부틸 5-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트(108 ㎎, 0.59 mmol)에 Cs₂CO₃(400 ㎎, 1.23 mmol) 및 브렛포스 Pd G3(45 ㎎, 0.049 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂로 2회 채운 후, 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 물로 희석하고, EtOAc(30 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 ㎖)로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC(DCM/MeOH=10/1)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(20 ㎎, 수율 11.49%)을 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 355.0 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.03 (br s, 1 H) 8.98 (br s, 1 H) 7.55 (br s, 1 H) 6.33 - 6.47 (m, 2 H) 5.99 (s, 1 H) 4.30 (br d, J=5.16 Hz, 1 H) 3.94 (br dd, J=11.12, 3.20 Hz, 1 H) 3.84 (br d, J=11.68 Hz, 1 H) 3.71 - 3.75 (m, 1 H) 3.61 - 3.66 (m, 1 H) 3.45 - 3.52 (m, 1 H) 3.03 - 3.10 (m, 1 H) 2.44 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 1.15 (d, J=6.64 Hz, 3 H).

실시예 21

단계 1. (3R)-4-(6- 클로로 -4- 요오도피리딘 -2-일)-3- 메틸모르폴린 (23-3)

NMP(10 ㎖) 중의 2,6-디클로로-4-요오도피리딘(500 ㎎, 1.83 mmol)의 용액에 (3R)-3-메틸모르폴린(554.1 ㎎, 5.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 1 시간 동안 마이크로파 조사 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EA(60 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(250 ㎎, 수율: 40%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 339 [M+H]⁺.

단계 2. (3R)-4-[6- 클로로 -4-( 디메틸 -1H-1,2,3-트리아졸-5- 일 )피리딘-2- 일 ]-3-메틸모르폴린(23-5)

DMF(15 ㎖) 중의 (3R)-4-(6-클로로-4-요오도피리딘-2-일)-3-메틸모르폴린(300 ㎎, 0.88 mmol) 및 1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸(103.3 ㎎, 1.06 mmol)의 용액에 Pd(PPh₃)₂Cl₂(62.2 ㎎, 0.09 mmol) 및 테트라메틸암모늄 아세테이트(141.6 ㎎, 1.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 질소 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 DCM(60 ㎖)으로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(210 ㎎, 수율: 77%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 309 [M+H]⁺.

단계 3. 4-(디메틸-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일)-N-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-2-아민(23)

디옥산(2 ㎖) 중의 (3R)-4-[6-클로로-4-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일]-3-메틸모르폴린(90 ㎎, 0.29 mmol)의 용액에 tert-부틸 5-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트(86.51 ㎎, 0.439 mmol), 브렛포스-Pd-G3(26.5 ㎎, 0.03 mmol) 및 Cs₂CO₃(190.5 ㎎, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 질소 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% 암모니아와 함께 H₂O 중의 10-95% MeCN)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(35 ㎎, 수율: 32%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 369 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.71 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.07 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (dd, J = 14.1, 8.1 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.2, 2.9 Hz, 1H), 3.48 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.07 (td, J = 12.5, 3.5 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

실시예 22

단계 1. (R)-2-(2-((1H- 피라졸 -5-일)아미노)-6-(3- 메틸모르폴리노 )피리딘-4-일)-2-메틸프로판니트릴(24)

디옥산(3 ㎖) 중의 2-{2-클로로-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-4-일}-2-메틸프로판니트릴(60 ㎎, 0.21 mmol) 및 1H-피라졸-5-아민(35 ㎎, 0.42 mmol)의 용액에 브렛포스-Pd-G3(19 ㎎, 0.21 mmol) 및 Cs₂CO₃(210 ㎎, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 10 시간 동안 N₂ 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(60 ㎎, 수율: 85%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 327 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.10 (s, 1H), 9.02 (s, 1H),7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.2, 3.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 3.47 (td, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.06 (td, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

실시예 23

단계 1. 2-{2- 클로로 -6-[(3R)-3- 메틸모르폴린 -4-일]피리딘-4-일}-2- 메틸프로판니트릴 (25-2)

THF(6 ㎖) 중의 2-{2-클로로-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-4-일}아세토니트릴(173 ㎎, 0.69 mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 tert-부톡시드(198 ㎎, 2.06 mmol) 및 요오도메탄(0.13 ㎖, 2.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 EA(50 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(154 ㎎, 수율: 80%)을 얻었다. LC/MS ESI (m/z): 280 [M+H]⁺.

단계 2. tert -부틸 5-{[4-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 )-6-[(3R)-3- 메틸모르폴린 -4-일]피리딘-2-일]아미노}-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트(25-3)

디옥산(10 ㎖) 중의 2-{2-클로로-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-4-일}-2-메틸프로판니트릴(154 ㎎, 0.55 mmol) 및 tert-부틸 5-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트(163 ㎎, 0.83 mmol)의 용액에 브렛포스-Pd-G3(50 ㎎, 0.06 mmol) 및 Cs₂CO₃(538 ㎎, 1.65 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 질소 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 EA(50 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(156 ㎎, 수율: 64%)을 얻었다. LC/MS ESI (m/z): 441 [M+H]⁺.

단계 3. 2- 메틸 -2- {2-[(3-메틸-1H-피라졸-5-일) 아미노]-6-[(3R)-3- 메틸모르폴린 -4-일]피리딘-4-일}프로판니트릴(25)

HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 4 ㎖) 중의 tert-부틸 5-{[4-(1-시아노-1-메틸에틸)-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-2-일]아미노}-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트(156 ㎎, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(88.5 ㎎, 수율: 73%)을 얻었다. LC/MS ESI (m/z): 341 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.43 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 6.6, 1.9 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 13.1, 2.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 3.49 (td, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.11 (td, J = 12.6, 3.8 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

실시예 24

단계 1. (R)-4-(6- 클로로 -4-(2-( 메틸술포닐 )프로판-2-일)피리딘-2-일)-3- 메틸모르폴린 (26-1)

THF(100 ㎖) 중의 (3R)-4-[6-클로로-4-(메탄술포닐메틸)피리딘-2-일]-3-메틸모르폴린(5.8 g, 19.03 mmol)의 용액에 CH₃I(4.7 ㎖, 76.11 mmol) 및 t-BuONa(7.31 g, 76.11 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 EA(100 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(5.3 g, 수율: 83.7%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 333 [M+H]⁺.

단계 2. 6-((R)-3- 메틸모르폴리노 )-4-(2-( 메틸술포닐 )프로판-2-일)-N-(1-( 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민(26-3)

디옥산(80 ㎖) 중의 (3R)-4-[6-클로로-4-(2-메탄술포닐프로판-2-일)피리딘-2-일]-3-메틸모르폴린(4.0 g, 12.02 mmol)의 용액에 1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-아민(3.0 g, 18.03 mmol), 브렛포스 Pd G3(1.09 g, 1.20 mmol) 및 Cs₂CO₃(11.8 g, 36.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응을 DCM(100 ㎖)으로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=30:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(4.45 g, 수율: 80%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 464 [M+H]⁺.

단계 3. (R)-6-(3- 메틸모르폴리노 )-4-(2-( 메틸술포닐 )프로판-2-일)-N-(1H- 피라졸 -5-일)피리딘-2-아민(26)

DCM(50 ㎖) 중의 4-(2-메탄술포닐프로판-2-일)-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-N-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-2-아민(4.45 g, 9.60 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(50 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(50 ㎖)으로 희석한 후, 포화 NaHCO₃ 수용액 및 염수로 세정하였다, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(2.08 g, 57%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 380 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.27 (d, J = 60.7 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.28 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 22.8, 11.2 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.48 (td, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.05 (td, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.66 (s, 6H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

실시예 25

단계 1. tert -부틸 5-{[4-(2- 메탄술포닐프로판 -2-일)-6-[(3R)-3- 메틸모르폴린 -4-일]피리딘-2-일]아미노}-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트(27-1)

디옥산(20 ㎖) 중의 (3R)-4-[6-클로로-4-(2-메탄술포닐프로판-2-일)피리딘-2-일]-3-메틸모르폴린(580 ㎎, 1.74 mmol), tert-부틸 5-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트(516 ㎎, 2.61 mmol), 브렛포스-Pd-G3(157.9 ㎎, 0.17 mmol) 및 Cs₂CO₃(1.42 g, 4.36 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 질소 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 EA(50 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(758 ㎎, 수율: 88%)을 얻었다. LC/MS ESI (m/z): 494 [M+H]⁺.

단계 2. 4-(2- 메탄술포닐프로판 -2-일)-N-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-2-아민(27)

HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 8 ㎖) 중의 tert-부틸 5-{[4-(2-메탄술포닐프로판-2-일)-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-2-일]아미노}-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트(758 ㎎, 1.54 mmol)의 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(215 ㎎, 수율: 35%)을 얻었다. LC/MS ESI (m/z): 394 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.27 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.48 (td, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.04 (td, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.66 (s, 6H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

실시예 26

단계 1. (R)-2-(2-((1H- 피라졸 -5-일)아미노)-6-(3- 메틸모르폴리노 )피리미딘-4-일)-2-메틸프로판니트릴(28)

디옥산(4 ㎖) 중의 2-{2-클로로-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일}-2-메틸프로판니트릴(100 ㎎, 0.35 mmol), 1H-피라졸-5-아민(59 ㎎, 0.71 mmol), 브렛포스 Pd G3(32 ㎎, 0.03 mmol) 및 Cs₂CO₃(349 ㎎, 1.07 mmol)의 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 N₂ 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(36 ㎎, 수율: 31%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 328 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.08 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.01 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.43 (td, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.14 (td, J = 13.0, 3.8 Hz, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

실시예 27

단계 1. 2,6- 디클로로 -3- 플루오로 -4- 요오도피리딘 (33-2)

무수 THF(30 ㎖) 중의 2,6-디클로로-3-플루오로피리딘(2.0 g, 12.05 mmol)의 용액에 -78℃에서 LDA(THF 중의 2.0 M, 6.6 ㎖, 13.2 mmol)를 N₂ 대기 하에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 무수 THF(10 ㎖) 중의 I₂(4.0 g, 15.74 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가적인 1 시간 동안 적가하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 수용액으로 켄칭시키고, EA(30 ㎖×3)로 희석하였다. 합한 유기층을 포화 Na₂S₂O₃ 수용액 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(2.79 g, 수율: 79%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.16 (d, J = 3.5 Hz, 1H).

단계 2. 2,6- 디클로로 -4-(1,4-디메틸-1H- 피라졸 -5-일)-3- 플루오로피리딘 (33-4)

DME(35 ㎖) 중의 2,6-디클로로-3-플루오로-4-요오도피리딘(1.0 g, 3.42 mmol), (1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)보론산(0.76 g, 3.43 mmol), PdCl₂(dppf)(251 ㎎, 0.34 mmol) 및 Na₂CO₃(H₂O 중의 2.0 M, 3.4 ㎖)의 혼합물을 90℃에서 15 시간 동안 N₂ 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(744 ㎎, 수율: 83%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 260 [M+H]⁺.

단계 3. 6- 클로로 -4-(1,4-디메틸-1H- 피라졸 -5-일)-3- 플루오로 -N-(1-((2-( 트리메틸실릴 )에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민(33-6)

디옥산(25 ㎖) 중의 2,6-디클로로-4-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-3-플루오로피리딘(400 ㎎, 1.53 mmol), 1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-5-아민(329 ㎎, 1.54 mmol), Pd₂(dba)₃(141 ㎎, 0.15 mmol), 크산트포스(89 ㎎, 0.15 mmol) 및 Cs₂CO₃(1.0 g, 3.06 mmol)의 혼합물을 100℃에서 6 시간 동안 N₂ 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=2:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(419 ㎎, 수율: 62%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 437 [M+H]⁺.

단계 4. (R)-4-(1,4-디메틸-1H- 피라졸 -5-일)-3- 플루오로 -6-(3- 메틸모르폴리노 )-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민(33-8)

디옥산(40 ㎖) 중의 6-클로로-4-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-3-플루오로-N-(1-{[2-(트리메틸 실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민(400 ㎎, 0.91 mmol), (3R)-3-메틸모르폴린(278 ㎎, 2.74 mmol), Pd₂(dba)₃(168 ㎎, 0.18 mmol), Ru포스(171 ㎎, 0.36 mmol) 및 Cs₂CO₃(1.19 g, 3.65 mmol)의 혼합물을 100℃에서 6 시간 동안 N₂ 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=2:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(437 ㎎, 수율: 95%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 502 [M+H]⁺.

단계 5. (R)-4-(1,4-디메틸-1H- 피라졸 -5-일)-3- 플루오로 -6-(3- 메틸모르폴리노 )-N-(1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민(33)

TBAF 용액(THF 중의 1.0 M, 8 ㎖, 8 mmol) 중의 4-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-3-플루오로-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-N-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민(417 ㎎, 0.83 mmol)의 혼합물을 70℃에서 5 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물(20 ㎖×2) 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1, V/V)에 의하여 정제하여 갈색 고체(252 ㎎)를 얻고, 이를 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 추가로 정제하여 원하는 생성물(66.9 ㎎, 수율: 21%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 372 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.18 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 5H), 3.63 (dd, J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.05 (td, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

실시예 28

단계 1. 2,6- 디클로로 -3- 플루오로이소니코틴알데히드 (34-3)

THF(50 ㎖) 중의 2,6-디클로로-3-플루오로피리딘(3 g, 18.07 mmol)의 용액에 -78℃에서 LDA(THF 중의 2.5 M, 9.4 ㎖, 23.50 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, THF(2 ㎖) 중의 에틸 포르메이트(2.2 ㎖, 27.11 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가적인 1 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 포화 NH₄Cl 수용액으로 켄칭시키고, EA(50 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(1.7 g, 수율: 48%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.11 (s, 1H), 7.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H).

단계 2. (2,6- 디클로로 -3- 플루오로피리딘 -4-일)메탄올(34-4)

THF(30 ㎖) 중의 2,6-디클로로-3-플루오로이소니코틴알데히드(1.7 g, 8.76 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH₄(590 ㎎, 17.53 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 수용액으로 켄칭시키고, EA(40 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(1.62 g, 수율: 95%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 196 [M+H]⁺.

단계 3. 2,6- 디클로로 -4-( 클로로메틸 )-3- 플루오로피리딘 (34-5)

DCM(30 ㎖) 중의 (2,6-디클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메탄올(1.6 g, 8.16 mmol) 및 DMF(0.05 ㎖, 0.68 mmol)의 용액에 0℃에서 SOCl₂(1.2 ㎖, 16.33 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축시켜 원하는 생성물(1.7 g, 수율: 97%)을 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 214 [M+H]⁺.

단계 4. 2,6- 디클로로 -3- 플루오로 -4-(( 메틸술포닐 ) 메틸 )피리딘(34-6)

DMF(30 ㎖) 중의 2,6-디클로로-4-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘(1.7 g, 7.93 mmol)의 용액에 0℃에서 CH₃SO₂Na(1.21 g, 11.89 mmol)를 일부분씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 H₂O(20 ㎖)에 붓고, EA(30 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(1.76 g, 수율: 86%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 258 [M+H]⁺.

단계 5. 2,6- 디클로로 -3- 플루오로 -4-(1-( 메틸술포닐 ) 시클로프로필 )피리딘(34-7)

톨루엔(60 ㎖) 중의 2,6-디클로로-3-플루오로-4-((메틸술포닐)메틸)피리딘(1.76 g, 6.82 mmol), 1,2-디브로모에탄(1.5 ㎖, 17.05 mmol) 및 TBAB(440 ㎎, 1.36 mmol)의 용액에 NaOH(H₂O 중의 10 M, 6.82 ㎖, 68.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 H₂O(30 ㎖)에 붓고, EA(30 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=2:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(1.6 g, 수율: 83%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 284 [M+H]⁺.

단계 6. 6- 클로로 -3-플루오로-4-(1-(메틸술포닐)시클로 프로필 )-N-(1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민(34-9)

디옥산(15 ㎖) 중의 2,6-디클로로-3-플루오로-4-(1-(메틸술포닐)시클로프로필)피리딘(600 ㎎, 2.11 mmol), 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-아민(450 ㎎, 2.11 mmol), 크산트포스(244 ㎎, 0.42 mmol)의 용액에 Pd₂(dba)₃(193 ㎎, 0.21 mmol) 및 Cs₂CO₃(1.38 g, 4.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 6 시간 동안 N₂ 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(715 ㎎, 수율: 73.5%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 461 [M+H]⁺.

단계 7. (R)-3- 플루오로 -6-(3- 메틸모르폴리노 )-4-(1-( 메틸술포닐 ) 시클로프로필 )-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민(34-11)

디옥산(15 ㎖) 중의 6-클로로-3-플루오로-4-(1-(메틸술포닐)시클로프로필)-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민(640 ㎎, 1.39 mmol), (3R)-3-메틸모르폴린(281 ㎎, 2.78 mmol) 및 Ru포스(130 ㎎, 0.28 mmol)의 용액에 Pd₂(dba)₃(127 ㎎, 0.14 mmol) 및 Cs₂CO₃(1.36 g, 4.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 N₂ 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=50:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(450 ㎎, 수율: 62%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 527 [M+H]⁺.

단계 8. (R)-3- 플루오로 -6-(3- 메틸모르폴리노 )-4-(1-( 메틸술포닐 ) 시클로프로필 )-N-(1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민(34)

HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 5 ㎖) 중의 (R)-3-플루오로-6-(3-메틸모르폴리노)-4-(1-(메틸술포닐)시클로프로필)-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민(450 ㎎, 0.86 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=30:1, V/V)에 의하여 정제하여 담황색 오일을 얻고, 이를 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 추가로 정제하여 원하는 생성물(45 ㎎, 수율: 13%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 396 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.17 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 11.2, 3.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 3.48 - 3.46 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 12.5, 3.7 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.37 - 1.30 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

실시예 29

단계 1. 2- {2-클로로-6-[(3R)-3-메틸 모르폴린-4-일]피리딘-4-일} 아세토니트릴 (35-1)

DMSO(15 ㎖) 중의 (3R)-4-[6-클로로-4-(클로로메틸)피리딘-2-일]-3-메틸모르폴린(778 ㎎, 2.98 mmol)의 용액에 NaCN(219 ㎎, 4.47 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 EA(50 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(253 ㎎, 수율: 34%)을 얻었다. LC/MS ESI (m/z): 252 [M+H]⁺.

단계 2. 1-{2- 클로로 -6-[(3R)-3- 메틸모르폴린 -4-일]피리딘-4-일}시클로프로판-1-카르보니트릴(35-2)

2-메틸테트라히드로푸란(2 ㎖) 및 H₂O(0.5 ㎖) 중의 2-{2-클로로-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-4-일}아세토니트릴(80 ㎎, 0.32 mmol), 1,2-디브로모에탄(0.06 ㎖, 0.64 mmol), KOH(500 ㎎, 8.91 mmol) 및 TBAB(21 ㎎, 0.06 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 질소 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 EA(50 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=2:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(64 ㎎, 수율: 73%)을 얻었다. LC/MS ESI (m/z): 278 [M+H]⁺.

단계 3. tert -부틸 5-{[4-(1- 시아노시클로프로필 )-6-[(3R)-3- 메틸모르폴린 -4-일]피리딘-2-일]아미노}-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트(35-3)

디옥산(6 ㎖) 중의 1-{2-클로로-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-4-일}시클로프로판-1-카르보니트릴(64 ㎎, 0.23 mmol), tert-부틸 5-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트(68 ㎎, 0.35 mmol), 브렛포스-Pd-G3(20 ㎎, 0.02 mmol) 및 Cs₂CO₃(225 ㎎, 0.69 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 질소 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 EA(50 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(62 ㎎, 수율: 61%)을 얻었다. LC/MS ESI (m/z): 439 [M+H]⁺.

단계 4. 1-{2-[(3- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)아미노]-6-[(3R)-3- 메틸모르폴린 -4-일]피리딘-4-일}시클로프로판-1-카르보니트릴(35)

HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 4 ㎖) 중의 tert-부틸 5-{[4-(1-시아노시클로프로필)-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-2-일]아미노}-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트(62 ㎎, 0.14 mmol)의 용액을 상온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(15.4 ㎎, 수율: 32%)을 얻었다. LC/MS ESI (m/z): 339 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.72 (br, 1H), 8.81 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.30 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.47 - 3.44 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 12.6, 9.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.71 (dd, J = 7.5, 4.4 Hz, 2H), 1.50 (dd, J = 7.7, 4.4 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

실시예 30

단계 1. (R)-N-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-6-(3- 메틸모르폴리노 )-4-(4-( 메틸술포닐 )테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민(36)

디옥산(8 ㎖) 중의 (R)-4-(6-클로로-4-(4-(메틸술포닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-3-메틸모르폴린(100 ㎎, 0.27 mmol), tert-부틸 5-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트(105 ㎎, 0.53 mmol) 및 Cs₂CO₃(261 ㎎, 0.80 mmol)의 용액에 브렛포스-Pd-G3(24 ㎎, 0.027 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 N₂ 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(60 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(12 ㎎, 수율: 10%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 436 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 4H), 3.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 3.49 (td, J = 11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 3.05 (td, J = 12.7, 3.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.43 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.24 - 2.16 (m, 5H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

실시예 31

단계 1. 1-{2- 클로로 -6-[(3R)-3- 메틸모르폴린 -4-일]피리딘-4-일}시클로펜탄-1-카르보니트릴(37-1)

2-메틸테트라히드로푸란(15 ㎖) 및 H₂O(3 ㎖)의 공용매 중의 2-{2-클로로-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-4-일}아세토니트릴(210 ㎎, 0.83 mmol), 1,4-디브로모부탄(1 ㎖, 8.34 mmol), KOH(3 g, 53.47 mmol) 및 TBAB(54 ㎎, 0.17 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 EA(50 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(192 ㎎, 수율: 75%)을 얻었다. LC/MS ESI (m/z): 306 [M+H]⁺.

단계 2. tert -부틸 5-{[4-(1- 시아노시클로펜틸 )-6-[(3R)-3- 메틸모르폴린- 4-일]피리딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-1-카르복실레이트(37-2)

디옥산(10 ㎖) 중의 1-{2-클로로-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-4-일}시클로펜탄-1-카르보니트릴(100 ㎎, 0.33 mmol) 및 tert-부틸 5-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트(90 ㎎, 0.49 mmol)의 용액에 브렛포스-Pd-G3(29.6 ㎎, 0.03 mmol) 및 Cs₂CO₃(319.6 ㎎, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 질소 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 EA(50 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(104 ㎎, 수율: 70%)을 얻었다. LC/MS ESI (m/z): 453 [M+H]⁺.

단계 3. 1-{2-[(3R)-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-[(1H- 피라졸 -5-일)아미노]피리딘-4-일}시클로펜탄-1-카르보니트릴(37)

HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 4 ㎖) 중의 tert-부틸 5-{[4-(1-시아노시클로펜틸)-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-1-카르복실레이트(104 ㎎, 0.23 mmol)의 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(42.5 ㎎, 수율: 52%)을 얻었다. LC/MS ESI (m/z): 353 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.14 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 11.2, 3.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

실시예 32

단계 1. 1-{2- 클로로 -6-[(3R)-3- 메틸모르폴린 -4-일]피리딘-4-일}시클로헥산-1-카르보니트릴(38-1)

2-메틸테트라히드로푸란(15 ㎖) 및 H₂O(3 ㎖)의 공용매 중의 2-{2-클로로-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-4-일}아세토니트릴(210 ㎎, 0.83 mmol), 1,5-디브로모펜탄(1.2 ㎖, 8.34 mmol), KOH(3 g, 53.47 mmol) 및 TBAB(54 ㎎, 0.17 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 EA(50 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(194 ㎎, 수율: 73%)을 얻었다. LC/MS ESI (m/z): 320 [M+H]⁺.

단계 2. tert -부틸 5-{[4-(1- 시아노시클로헥실 )-6-[(3R)-3- 메틸모르폴린- 4-일]피리딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-1-카르복실레이트(38-2)

디옥산(10 ㎖) 중의 1-{2-클로로-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-4-일}시클로헥산-1-카르보니트릴(100 ㎎, 0.31 mmol) 및 tert-부틸 5-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트(86 ㎎, 0.47 mmol)의 용액에 브렛포스-Pd-G3(28 ㎎, 0.03 mmol) 및 Cs₂CO₃(306 ㎎, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 질소 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 EA(50 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(102 ㎎, 수율: 70%)을 얻었다. LC/MS ESI (m/z): 467 [M+H]⁺.

단계 3. 1-{2-[(3R)-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-[(1H- 피라졸 -5-일)아미노]피리딘-4-일}시클로헥산-1-카르보니트릴(38)

HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 4 ㎖) 중의 tert-부틸 5-{[4-(1-시아노시클로헥실)-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-1-카르복실레이트(102 ㎎, 0.22 mmol)의 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(36.6 ㎎, 수율: 46%)을 얻었다. LC/MS ESI (m/z): 367 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.17 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.2, 3.3 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 3.47 (td, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.05 (td,J = 12.6, 3.7 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.81 (dd, J = 16.4, 6.6 Hz, 4H), 1.73 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

실시예 33

단계 1. (R)-4-(2- 클로로 -6-(3- 메틸모르폴리노 )피리딘-4-일) 테트라히드로 -2H-피란-4-카르보니트릴(39-1)

톨루엔(10 ㎖) 중의 2-{2-클로로-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-4-일}아세토니트릴(180 ㎎, 0.72 mmol), 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄(660 ㎎, 2.85 mmol), TBAB(46 ㎎, 0.14 mmol) 및 NaOH(H₂O 중의 10.0 M, 14.0 mmol, 1.4 ㎖)의 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=2:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(157 ㎎, 수율: 68%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 322 [M+H]⁺.

단계 2. (R)-4-(2-((1H-피라졸-5- 일 )아미노)-6-(3-메틸 모르폴리노 )피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴(39)

디옥산(4 ㎖) 중의 4-{2-클로로-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-4-일}옥산-4-카르보니트릴(80 ㎎, 0.25 mmol), 1H-피라졸-5-아민(41 ㎎, 0.49 mmol), 브렛포스-Pd-G3(22 ㎎, 0.02 mmol) 및 Cs₂CO₃(244 ㎎, 0.75 mmol)의 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 N₂ 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(37 ㎎, 수율: 40%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 369 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.06 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.2, 3.0 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 3H), 3.47 (td, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.06 (td, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H), 2.13 - 1.95 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

실시예 34

단계 1. (R)-1-(2- 클로로 -6-(3- 메틸모르폴리노 )피리미딘-4-일)시클로펜탄-1-카르보니트릴(40-1)

2-MeTHF(15 ㎖) 중의 (R)-2-(2-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)아세토니트릴(200 ㎎, 0.79 mmol), 1,4-디브로모부탄(0.95 ㎖, 7.91 mmol) 및 TBAB(26 ㎎, 0.08 mmol)의 용액에 KOH 수용액(10 M, 1.58 ㎖, 15.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(60 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(220 ㎎, 수율: 91%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 307 [M+H]⁺.

단계 2. (R)-1-(2-((1H- 피라졸 -5-일)아미노)-6-(3- 메틸모르폴리노 )피리미딘-4-일)시클로펜탄-1-카르보니트릴(40)

디옥산(8 ㎖) 중의 (R)-1-(2-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)시클로펜탄-1-카르보니트릴(100 ㎎, 0.33 mmol), 1H-피라졸-5-아민(41 ㎎, 0.49 mmol) 및 Cs₂CO₃(319 ㎎, 0.98 mmol)의 현탁액에 브렛포스-Pd-G3(29 ㎎, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 DCM(50 ㎖)으로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(30 ㎎, 수율: 26%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 354.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.09 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.40 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.14 (td, J = 12.9, 3.7 Hz, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 4H), 1.89 - 1.82 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

실시예 35

단계 1. (R)-1-(2- 클로로 -6-(3- 메틸모르폴리노 )피리미딘-4-일)시클로헥산-1-카르보니트릴(41-1)

2-MeTHF(15 ㎖) 중의 (R)-2-(2-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)아세토니트릴(200 ㎎, 0.79 mmol), 1,5-디브로모펜탄(1.08 ㎖, 7.91 mmol) 및 TBAB(26 ㎎, 0.08 mmol)의 현탁액에 KOH 수용액(10 M, 1.58 ㎖, 15.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(60 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(210 ㎎, 수율: 83%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 321 [M+H]⁺.

단계 2. (R)-1-(2-((1H- 피라졸 -5-일)아미노)-6-(3- 메틸모르폴리노 )피리미딘-4-일)시클로헥산-1-카르보니트릴(41)

디옥산(8 ㎖) 중의 (R)-1-(2-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)시클로헥산-1-카르보니트릴(100 ㎎, 0.31 mmol), 1H-피라졸-5-아민(39 ㎎, 0.47 mmol) 및 Cs₂CO₃(305 ㎎, 0.94 mmol)의 현탁액에 브렛포스-Pd-G3(28 ㎎, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(50 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(20 ㎎, 수율: 17.5%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 368.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.09 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 4.01 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.43 (td, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.14 (td, J = 12.8, 3.6 Hz, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.32 - 1.22 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

실시예 36

단계 1. (R)-4-(2- 클로로 -6-(3- 메틸모르폴리노 )피리미딘-4-일) 테트라히드로 -2H-피란-4-카르보니트릴(42-1)

톨루엔(10 ㎖) 중의 (R)-2-(2-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)아세토니트릴(200 ㎎, 0.79 mmol)의 용액에 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄(367 ㎎, 1.58 mmol), 수산화나트륨(H₂O 중의 10 M, 0.79 ㎖, 7.91 mmol) 및 TBAB(52 ㎎, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응을 60℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 EA(60 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(PE:EA=3:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(180 ㎎, 수율: 70%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 323 [M+H]⁺.

단계 2. (R)-4-(2-((1H-피라졸-5- 일 )아미노)-6-(3-메틸 모르폴리노 )피리미딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴(42)

디옥산(8 ㎖) 중의 (R)-4-(2-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴(80 ㎎, 0.25 mmol)의 용액에 1H-피라졸-5-아민(31 ㎎, 0.37 mmol), Cs₂CO₃(162 ㎎, 0.50 mmol) 및 브렛포스-Pd-G3(45 ㎎, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 질소 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 EA(60 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(15 ㎎, 수율: 16%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 370 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.10 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 3H), 3.93 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 12.0, 10.3Hz, 2H), 3.57 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.43 (td, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.15 (td, J = 12.9, 3.6 Hz, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 2.03 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

실시예 37

단계 1. 1-(2,6- 디클로로피리딘 -4-일)시클로헥산-1-올(43-3)

THF(8 ㎖) 중의 4-브로모-2,6-디클로로피리딘(300 ㎎, 1.32 mmol) 및 시클로헥사논(156 ㎎, 1.59 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi 용액(THF 중의 2.5 M, 0.74 ㎖, 1.85 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 포화 NH₄Cl 수용액으로 켄칭시키고, EA(30 ㎖×3)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA= 10:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(252 ㎎, 수율: 77%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 246 [M+H]⁺.

단계 2. (R)-1-(2- 클로로 -6-(3- 메틸모르폴리노 )피리딘-4-일)시클로헥산-1-올(43-5)

NMP(5 ㎖) 중의 1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)시클로헥산-1-올(250 ㎎, 1.02 mmol)의 용액에 (3R)-3-메틸모르폴린(308 ㎎, 3.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(60 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(42 ㎎, 수율: 13.3%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 311 [M+H]⁺.

단계 3. (R)-1-(2-((1H- 피라졸 -5-일)아미노)-6-(3- 메틸모르폴리노 )피리딘-4-일)시클로헥산-1-올(43)

디옥산(6 ㎖) 중의 (R)-1-(2-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피리딘-4-일)시클로헥산-1-올(42 ㎎, 0.135 mmol), 1H-피라졸-5-아민(23 ㎎, 0.270 mmol) 및 Cs₂CO₃(132 ㎎, 0.405 mmol)의 현탁액에 브렛포스-Pd-G3(12 ㎎, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 N₂ 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(40 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(10 ㎎, 수율: 21%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 358 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.17 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 11.1, 3.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.47 (td, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.03 (td, J = 12.5, 3.6 Hz, 1H), 1.73 - 1.53 (m, 7H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.27 - 1.17 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

실시예 38

단계 1. 4- 브로모 -2,6- 디클로로피리미딘( 44-3)

THF(50 ㎖) 중의 2,4-디클로로피리미딘(1 g, 6.71 mmol)의 용액에 -60℃에서 리튬 테트라메틸피페리디드 용액(THF 중의 1.0 M, 8.0 ㎖, 8.05 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -60℃에서 1 시간 동안 교반한 후, THF(5 ㎖) 중의 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라클로로에탄(3.28 g, 10.07 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -60℃에서 추가적인 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 수용액으로 켄칭시키고, EA(60 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 분리시킨 후, 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(PE:EA=50:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(600 ㎎, 수율: 39%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 228 [M+H]⁺.

단계 2. 1-(2,6- 디클로로피리미딘 -4-일)시클로헥산-1-올(44-5)

THF(15 ㎖) 중의 4-브로모-2,6-디클로로피리미딘(600 ㎎, 2.63 mmol) 및 시클로헥사논(0.32 ㎖, 3.16 mmol)의 용액에 -60℃에서 n-부틸리튬(THF 중의 2.5 M, 1.5 ㎖, 3.69 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -60℃에서 30 분 동안 적가하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 NH₄Cl 수용액으로 켄칭시키고, EA(60 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 분리시킨 후, 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(PE:EA=20:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(200 ㎎, 수율: 30%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 248 [M+H]⁺.

단계 3. (R)-1-(2- 클로로 -6-(3- 메틸모르폴리노 )피리미딘-4-일)시클로헥산-1-올(44-7)

NMP(5 ㎖) 중의 1-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)시클로헥산-1-올(200 ㎎, 0.81 mmol)의 용액에 (R)-3-메틸모르폴린(246 ㎎, 2.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 1 시간 동안 마이크로파 조사 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 EA(60 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(PE:EA=10:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(200 ㎎, 수율: 79%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 312 [M+H]⁺.

단계 4. (R)-1-(2-((1H- 피라졸 -5-일)아미노)-6-(2- 메틸피페리딘 -1-일)피리미딘-4-일)시클로헥산-1-올(44)

디옥산(2 ㎖) 중의 (R)-1-(2-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)시클로헥산-1-올(80 ㎎, 0.26 mmol)의 용액에 1H-피라졸-5-아민(32 ㎎, 0.39 mmol), Cs₂CO₃(167 ㎎, 0.51 mmol) 및 브렛포스-Pd-G3(23 ㎎, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 질소 대기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 EA(50 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(20 ㎎, 수율: 21%)을 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 317 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.99 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.35 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 19.7, 8.5 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 12.6, 9.2 Hz, 1H), 1.85 (dt, J = 12.2, 7.2 Hz, 2H), 1.69 (dd, J = 24.2, 11.5 Hz, 3H), 1.49 (t, J = 13.8 Hz, 4H), 1.24 (s, 1H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

실시예 39

단계 1. (R)-4-(6- 클로로 -4-(( 메틸술포닐 ) 메틸 )피리딘-2-일)-3- 메틸모르폴린 (45-1)

DMF(40 ㎖) 중의 (3R)-4-[6-클로로-4-(클로로메틸)피리딘-2-일]-3-메틸모르폴린(2 g, 7.66 mmol)의 용액에 CH₃SO₂Na(1.56 g, 15.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(100 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(1.6 g, 수율: 68%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 305 [M+H]⁺.

단계 2. (R)-4-(6- 클로로 -4-(4-( 메틸술포닐 ) 테트라히드로 -2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-3-메틸모르폴린(45-2)

톨루엔(26 ㎖) 중의 (R)-4-(6-클로로-4-((메틸술포닐)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸모르폴린(800 ㎎, 2.62 mmol), 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄(1.83 g, 7.87 mmol) 및 TBAB(170 ㎎, 0.53 mmol)의 용액에 NaOH 수용액(10 M, 2.63 ㎖, 26.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(60 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(550 ㎎, 수율: 56%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 375 [M+H]⁺.

단계 3. (R)-6-(3- 메틸모르폴리노 )-4-(4-( 메틸술포닐 ) 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-N-(1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민(45)

디옥산(8 ㎖) 중의 (R)-4-(6-클로로-4-(4-(메틸술포닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-3-메틸모르폴린(100 ㎎, 0.27 mmol), 1H-피라졸-5-아민(44 ㎎, 0.53 mmol) 및 Cs₂CO₃(261 ㎎, 0.80 mmol)의 용액에 브렛포스-Pd-G3(24 ㎎, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 5 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA(60 ㎖)로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(C18, 0.1% HCOOH와 함께 H₂O 중의 10-95% MeOH)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(37 ㎎, 수율: 33%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z 422 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.94 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 4H), 3.73 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 3.06 (td, J = 12.7, 3.7 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.44 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

실시예 40

단계 1: (R)-4-(6- 클로로 -4-(1,4-디메틸-1H- 피라졸 -5-일)피리딘-2-일)-3- 메틸모르폴린 (46-2)

디옥산(5 ㎖) 중의 (R)-4-(6-클로로-4-요오도피리딘-2-일)-3-메틸모르폴린(150 ㎎, 0.44 mmol) 및 1,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(108.24 ㎎, 0.49 mmol)의 용액에 K₂CO₃(121.44 ㎎, 0.89 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(32.20 ㎎, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂로 2회 채운 후, 90℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하고, EA(15 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 ㎖)로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 PE/EtOAc(3:1, V/V)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 원하는 생성물(110 ㎎, 수율: 80.93%)을 얻었다.

단계 2: tert -부틸 (R)-5-((4-(1,4-디메틸-1H- 피라졸 -5-일)-6-(3- 메틸모르폴리노 )피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트(46-3)

디옥산(5 ㎖) 중의 (R)-4-(6-클로로-4-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-3-메틸모르폴린(110 ㎎, 0.36 mmol) 및 tert-부틸 5-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트(84.86 ㎎, 0.43 mmol)의 용액에 Cs₂CO₃(350.47 ㎎, 1.08 mmol) 및 브렛포스 Pd G3(32.67 ㎎, 0.036 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂로 2회 채운 후, 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 물로 희석하고, EtOAc(10 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 ㎖)로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 PE/EtOAc(2:1, V/V)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 원하는 생성물(120 ㎎, 수율: 71.58%)을 얻었다.

단계 3: (R)-4-(1,4-디메틸-1H- 피라졸 -5-일)-N-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-6-(3-메틸모르폴리노)피리딘-2-아민(46)

DCM(3 ㎖) 중의 tert-부틸 (R)-5-((4-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(3-메틸모르폴리노)피리딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(50 ㎎, 0.11 mmol)의 혼합물에 TFA(1 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. NaHCO₃의 포화 용액을 pH=7~8이 될 때까지 혼합물에 첨가하고, DCM(10 ㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 ㎖)로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC(DCM/MeOH=10/1, V/V)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(10 ㎎, 수율 25.45%)을 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 368.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.69 (br s, 1 H) 8.88 (br s, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 6.49 (br s, 1 H) 6.05 (br s, 1 H) 5.98 - 6.01 (m, 1 H) 4.29 (br d, J=6.16 Hz, 1 H) 3.86 - 3.96 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.69 - 3.72 (m, 1 H) 3.61 - 3.66 (m, 1 H) 3.45 - 3.52 (m, 1 H) 3.07 (td, J=12.58, 3.34 Hz, 1 H) 2.18 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 1.15 (d, J=6.54 Hz, 3 H).

실시예 41

단계 1. (R)-4-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-N-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-6-(3-메틸모르폴리노)피리딘-2-아민(47)

디옥산(8 ㎖) 중의 (R)-4-(6-클로로-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)-3-메틸모르폴린(150 ㎎, 0.49 mmol) 및 tert-부틸 5-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트(116 ㎎, 0.59 mmol)에 Cs₂CO₃(400 ㎎, 1.23 mmol) 및 브렛포스 Pd G3(45 ㎎, 0.049 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂로 2회 채운 후, 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 물로 희석하고, EtOAc(30 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 ㎖)로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC(DCM/MeOH=10/1)에 의하여 정제하여 원하는 생성물(30 ㎎, 수율 16.67%)을 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 369.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.68 (br s, 1 H) 8.80 (br s, 1 H) 6.52 (br s, 1 H) 6.05 (br s, 1 H) 5.98 (s, 1 H) 4.33 - 4.34 (m, 1 H) 4.29 (br d, J=6.52 Hz, 1 H) 3.93 (br dd, J=11.16, 3.01 Hz, 1 H) 3.82 - 3.88 (m, 1 H) 3.70 - 3.74 (m, 1 H) 3.61 - 3.65 (m, 1 H) 3.48 (td, J=11.72, 2.82 Hz, 1 H) 3.06 (td, J=12.68, 3.64 Hz, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 1.15 (d, J=6.64 Hz, 3 H).

실시예 42

생화학적 검정

검정 1: ATR 억제 검정

ATR 키나제 활성의 검출은 기질 단백질 FAM-RAD17(GL, Cat. No. 514318, Lot. No. P19042-MJ524315)의 인산화를 측정하기 위한 이동성 변화 검정을 사용하였다. 검정은 켐파트너(Chempartner)에서 개발 및 수행하였다. 모든 테스트 화합물은 100% DMSO 중에서 20 mM의 농도로 용해시킨 후, 화합물을 준비하고, 하기와 같이 검정을 수행하였다:

1) 80 ㎕ 20 mM 화합물을 96웰 평판 내의 40 ㎕의 100% DMSO에 전달한다.

2) 총 10종의 농도에 대하여 그 다음 웰 등에서 20 ㎕ 내지 60 ㎕의 100% DMSO를 전달하여 화합물을 계열 희석한다.

3) 동일한 96웰 평판 내에서 무화합물 대조군 및 무효소 대조군에 대한 100 ㎕의 100% DMSO를 2개의 비어 있는 웰에 첨가한다. 평판을 소스(source) 평판으로서 표시한다.

4) 소스 평판으로부터의 40 ㎕의 화합물을 중간 평판으로서 새로운 384웰에 전달한다.

5) 에코(Echo)에 의한 60 nl 화합물을 검정 평판에 전달한다.

6) ATR 키나제(유로핀(Eurofins), Cat. No. 14-953, Lot. No. D14JP007N)를 키나제 기재 완충제(50 mM HEPES, pH 7.5; 0.0015% Brij-35; 0.01% 트리톤(Triton))에 첨가하여 2× 효소 용액을 생성한 후, 10 ㎕의 2× 효소 용액을 384웰 검정 평판의 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 10 분 동안 인큐베이션한다.

7) 키나제 기재 완충제 중의 FAM-RAD17 및 ATP(시그마(Sigma), Cat. No. A7699-1G, CAS No. 987-65-5)를 첨가하여 2× 펩티드 용액을 생성한 후, 10 ㎕를 검정 평판에 첨가한다.

8) 28℃에서 명시된 시간 기간 동안 인큐베이션한다. 40 ㎕의 중지 완충제(100 mM HEPES, pH 7.5; 0.015% Brij-35; 0.2% 코팅 시약 #3; 50 mM EDTA)를 중지 반응에 첨가한다.

9) 캘리퍼 상의 데이타를 수집한다. 전환값을 억제값으로 환산한다.

억제율 = (max-전환율)/(max-min)*100

상기 식에서, "max"는 DMSO 대조군을 나타내며; "min"은 저 대조군을 나타낸다.

데이타를 XLFit 엑셀 애드-인(add-in) 버젼 5.4.0.8에 핏팅하여 IC₅₀ 값을 얻는다. 사용된 수학식은 하기와 같다:

Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)

상기 식에서, X는 로그로 변환하지 않은 포맷의 농도를 의미한다.

하기 표 2는 화학식 (I)의 예시의 화합물에 대한 IC₅₀ 값을 제시한다.

검정 2: 종양 세포 항증식 검정( CTG 검정)

인간 결장직장암 세포 HT-29(HTB-38) 및 LoVo(CCL-229)를 CTG 검정에 대하여 선택하였으며, 2종의 세포주는 초기에 어메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC)으로부터 입수하였다. FBS 및 적절한 첨가제를 기재 배지에 첨가하여 완전 배지를 생성한 후, 세포층을 0.25% (w/v) 트립신-0.038% (w/v) EDTA 용액으로 가볍게 헹구어 트립신 억제제를 함유하는 모든 미량의 혈청을 제거하고, 그 후 적절한 부피의 트립신-EDTA 용액을 플라스크에 첨가하고, 도립 현미경 하에서 세포층이 분산될 때까지 세포를 관찰하고, 적절한 부피의 완전 성장 배지를 첨가하고, 부드럽게 피펫팅하여 세포를 흡입한다. Vi-세포 XR을 갖는 개수를 수집하고, 계수하고, 세포 밀도를 조절하고, 세포를 CO₂ 인큐베이터 내에서 96웰 불투명 벽이 있는 투명 바닥 조직-배양 처리된 평판에 20-24 시간 동안 파종한다. 모든 테스트 화합물은 DMSO 중에서 10 mM이 될 것이다. 그 후, 화합물을 세포 배지에 3배 계열 희석으로 첨가하고, 최종 DMSO 농도는 0.5%이다. 평판을 96 시간 동안 5% CO₂, 37℃에서 인큐베이션한다. 측정 전, 적절한 부피의 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 완충제를 셀타이터-글로 기질을 함유하는 호박색 병에 옮겨서 동결건조된 효소/기질 혼합물을 재구성하고, 가볍게 섞으며, 이는 셀타이터-글로 시약(프로메가(Promega) Cat. No. G7573)을 형성한다. 평판 및 이의 내용물을 실온으로 약 30 분 동안 평형화한 후, 100 ㎕의 셀타이터-글로 시약을 검정 평판에 첨가하고, 내용물을 2 분 동안 궤도형 진탕기 상에서 혼합하여 세포 분해를 유발하고, 실온에서 10 분 동안 인큐베이션하여 발광 신호를 안정화시키고, 마지막으로 투명 바닥을 백색 백 시일(back seal)로 붙이고, 인스파이어(Enspire)로 발광을 기록한다. IC₅₀ 및 GI₅₀ 값은 XLFit 곡선 핏팅 소프트웨어로 4 파라미터 로지스틱(Parameter Logistic) 모델 Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)을 사용하여 계산하였다.

하기 표 3은 화학식 (I)의 예시의 화합물에 대한 IC₅₀(Y=50%) 값을 제공한다.

상기 기재는 본 개시내용의 원리만을 예시하는 것으로 간주한다. 추가로, 다수의 변형예 및 수정예는 해당 기술분야의 기술자에게 자명할 것이므로, 본 발명을 상기 기재된 바와 같이 제시한 정확한 구성 및 과정으로 제한하지 않아야 한다. 따라서, 모든 적절한 변형예 및 등가예는 하기 청구범위에 의하여 정의되는 바와 같은 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 간주될 수 있다.

Claims

하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,
고리 A는 존재하지 않거나, 3 내지 6원 시클로알킬, 5 내지 6원 헤테로시클릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이며;
V는 직접 결합, 카르보닐 또는 하나 이상의 R^c로 임의로 치환된 알킬이며;
W 및 L은 각각 독립적으로 직접 결합, -O-, -S- 또는 -N(R^a)-이며;
R¹은 알킬, 시아노, 히드록실, -S(O)₂CH₃ 또는 -S(O)(NH)CH₃이며;
R²는 수소, 할로겐 또는 하나 이상의 R^b로 임의로 치환된 알킬이며;
고리 B는
이며;
R⁵는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R^a는 수소 또는 알킬이며;
R^b는 히드록실 또는 할로겐이며;
R^c는 히드록실, 할로겐 또는 알킬이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
제1항에 있어서, V가 직접 결합인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, V가 카르보닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, V가 하나 이상의 R^c로 임의로 치환된 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 고리 A가 3 내지 6원 시클로알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제5항에 있어서, 고리 A가 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 바람직하게는
,
또는
인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 고리 A가 5 내지 6원 헤테로시클릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제7항에 있어서, 고리 A가 피라졸릴 또는 테트라히드로피라닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 고리 A가 5 내지 6원 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제9항에 있어서, 고리 A가 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 또는 이속사졸릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 고리 A가 존재하지 않는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, W가 직접 결합인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, W가 -N(R^a)-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 고리 A가 존재하지 않으며, W가 -N(R^a)-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제13항에 있어서, R^a가 수소 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 고리 A가 존재하지 않으며, W가 직접 결합인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, R¹이 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제17항에 있어서, R¹이 C_1-3 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, R¹이 -S(O)₂CH₃ 또는 -S(O)(NH)CH₃인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, R¹이 시아노 또는 히드록실인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 고리 A가 3 내지 6원 시클로알킬, 5 내지 6원 헤테로시클릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이며, R¹이 알킬, 히드록실, -S(O)₂CH₃ 또는 -S(O)(NH)CH₃인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제21항에 있어서, 고리 A가 시클로프로필, 시클로헥실, 테트라히드로피라닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 또는 이속사졸릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 고리 A가 5 내지 6원 헤테로시클릴이며, R¹이 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제23항에 있어서, 고리 A가 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 이속사졸릴이며, R¹이 C_1-3 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제23항에 있어서, 고리 A가 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 이속사졸릴이며, R¹이 메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 고리 A가 존재하지 않으며, R¹이 시아노 또는 -S(O)₂CH₃인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, L이 결합인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, L이 -O-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, L이 -S-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, L이 -N(R^a)-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제30항에 있어서, R^a가 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 고리 B가
인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, L이 -O-, -S- 또는 -N(R^a)-이며, 고리 B가
인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제33항에 있어서, R^a가 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제33항에 있어서, R⁵가 수소 또는 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, R²가 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, R²가 할로겐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제37항에 있어서, R²가 플루오로인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, R²가 하나 이상의 R^b로 치환된 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제39항에 있어서, R²가 하나 이상의 R^b로 치환된 C_1-3 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제40항에 있어서, R²가 하나 이상의 R^b로 치환된 메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제41항에 있어서, R^b가 히드록실 또는 플루오로인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

,

.
제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

,

,

,

,

, 및

,
상기 식에서,
U는 O 또는 NH이며;
V는 직접 결합, 카르보닐 또는 하나 이상의 R^c로 임의로 치환된 알킬이며;
W 및 L은 각각 독립적으로 -O-, -S- 또는 -N(R^a)-이며;
R¹은 알킬이며;
R²는 수소, 할로겐 또는 하나 이상의 R^b로 치환된 알킬이며;
R⁵는 수소 또는 알킬이며;
R^a는 수소 또는 알킬이며;
R^b는 히드록실 또는 할로겐이며;
R^c는 히드록실, 할로겐 또는 알킬이다.
제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

및
.
하기 화학식 (V)를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,
고리 A는 존재하지 않거나, 3 내지 6원 시클로알킬, 5 내지 6원 헤테로시클릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이며;
Q는 직접 결합 또는 하나 이상의 R^d로 임의로 치환된 알킬이며;
L은 -O-, -S- 또는 -N(R^a)-이며;
고리 B는
이며;
R^a는 수소 또는 알킬이며;
R^d는 히드록실, 할로겐 또는 알킬이며;
R¹은 시아노, 히드록실, 할로겐, -S(O)₂CH₃ 및 -S(O)(NH)CH₃로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R⁵는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
제46항에 있어서, Q가 직접 결합인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제46항에 있어서, Q가 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제48항에 있어서, Q가 C_1-3 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제46항에 있어서, 고리 A가 3 내지 6원 시클로알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제50항에 있어서, 고리 A가 시클로프로필인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제51항에 있어서, 고리 A가
인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제46항에 있어서, 고리 A가 존재하지 않는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제46항에 있어서, 고리 A가 5 내지 6원 헤테로시클릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제46항에 있어서, 고리 A가 테트라히드로피라닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제55항에 있어서, 고리 A가
인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제46항에 있어서, Q가 알킬이며, 고리 A가 존재하지 않는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제46항에 있어서, Q가 직접 결합이며, 고리 A가 3 내지 6원 시클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로시클릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제46항에 있어서, R¹이 -S(O)₂CH₃ 또는 -S(O)(NH)CH₃인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제46항에 있어서, R¹이 시아노, 히드록실 또는 할로겐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제46항에 있어서, 고리 A가 존재하지 않거나, 3 내지 6원 시클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로시클릴이며, R¹이 -S(O)₂CH₃ 또는 -S(O)(NH)CH₃인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제46항에 있어서, 고리 A가 존재하지 않거나 또는 3 내지 6원 시클로알킬이며, R¹이 시아노, 히드록실 또는 할로겐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제46항에 있어서, L이 -O-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제46항에 있어서, L이 -S-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제46항에 있어서, L이 -N(R^a)-이며, R^a가 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가
인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제46항에 있어서, R⁵가 수소 또는 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제46항에 있어서,

및

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 제69항의 약학 조성물의 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법.
암의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 제69항의 약학 조성물의 용도.
암의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 제69항의 약학 조성물.
제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 제69항의 약학 조성물의 유효량을 ATR 키나제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 ATR 키나제의 억제 방법.