JP2023537055A - Ａｔｒ阻害剤およびその使用 - Google Patents

Ａｔｒ阻害剤およびその使用 Download PDF

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Abstract

本開示は、ＡＴＲキナーゼの阻害剤として有用な新規化合物、およびこれらの化合物を含む医薬組成物およびこれらの化合物または医薬組成物の投与による処置の方法に関する。【選択図】なし

Description

本開示は、全般的に、ＡＴＲ阻害剤として有用な新規化合物、ならびにこれらの化合物を含む医薬組成物およびこれらの化合物または医薬組成物の投与による処置の方法に関する。
ＡＴＲ（ＦＲＡＰ関連タンパク質〔FRAP-Related protein〕１；ＦＲＰ１、ＭＥＣ１、ＳＣＫＬ、ＳＥＣＫＬ１としても知られる）プロテインキナーゼは、ゲノムの修復および維持ならびにその安定性に関与するタンパク質の、ＰＩ３－キナーゼ様キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーのメンバーである。それは複製細胞の生存能力に必須であり、Ｓ期の間に活性化されて、複製起点の発火を調節し、損傷された複製フォークを修復する。したがって、ＡＴＲ阻害剤は、がん処置における効率よい方法である可能性を有する。
ＡＴＲ阻害剤に関して進展があったが、当該技術分野には、ＡＴＲに対する阻害活性を有する改善された医薬を開発する強い必要性が依然として存在する。
本開示は、ＡＴＲプロテインキナーゼを阻害することが可能である、その立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体、およびプロドラッグを含む化合物を提供する。がんなどの種々の疾患または障害の処置のためのそのような化合物の使用の方法も提供される。
一態様では、本開示は式（Ｉ’）：
Figure 2023537055000001
 （式中、
Ｚ１はＣまたはＮであり、
Ｚ２はＣまたはＮであり、
Ｚ３はＣＲｄ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｚ４はＣＨまたはＮであり、
Ｖは、直接結合、または１つもしくは複数のＲｅにより任意選択で置換されているアルキル、または－Ｎ（Ｒａ）－であり、
環Ａは、存在しないか、３～６員のシクロアルキル、５～６員のヘテロシクリル、５～６員のアリール、または５～６員のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、各出現において、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｒｂ）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｒｂ）および－Ｐ（Ｏ）（Ｒｂ）２からなる群から選択され、
環Ｂは５～６員のヘテロシクリルまたは５～６員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、各出現において、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり、
Ｒ３は、
Figure 2023537055000002
 であり、
ＲａおよびＲｄは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはアルキルであり、
Ｒｂはアルキル、３～６員のシクロアルキル、５～６員のヘテロシクリル、５～６員のアリール、または５～６員のヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｃにより任意選択で置換されており、
Ｒｃはヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシル、およびハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｅはヒドロキシル、ハロゲンまたはアルキルであり、
ｎは０、１、２、または３であり、
ｍは０、１、２または３である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一態様では、本開示は式（Ｉ）：
Figure 2023537055000003
 （式中、
Ｚ１はＣまたはＮであり、
Ｚ２はＣまたはＮであり、
Ｚ３はＣＨ、Ｎ、またはＳであり、
Ｚ４はＣＨまたはＮであり、
Ｖは直接結合または－Ｎ（Ｒａ）－であり、
環Ａは、存在しないか、３～６員のシクロアルキル、５～６員のヘテロシクリル、５～６員のアリール、または５～６員のヘテロアリールであり、
Ｒ１は水素、ハロゲン、アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｒｂ）、または－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｒｂ）であり、
環Ｂは５～６員のヘテロシクリルまたは５～６員のヘテロアリールであり、
Ｒ２はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり、
Ｒ３は、
Figure 2023537055000004
 であり、
Ｒａは水素またはアルキルであり、
Ｒｂはアルキル、３～６員のシクロアルキル、５～６員のヘテロシクリル、５～６員のアリール、または５～６員のヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは１つまたは複数のＲｃにより任意選択で置換されており、
Ｒｃはヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシル、およびハロアルキルからなる群から選択され、
ｎは０、１、２、または３であり、
ｍは０、１、２または３である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、
Figure 2023537055000005
Figure 2023537055000006
 からなる群から選択される式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、
Figure 2023537055000007
Figure 2023537055000008
 からなる群から選択される式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、
Figure 2023537055000009
Figure 2023537055000010
 からなる群から選択される式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本開示は、がんを処置する方法であって、有効量の本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様では、本開示は、がんの予防または処置における医薬の製造における、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の医薬組成物の使用を提供する。
さらなる態様では、本開示は、がんの処置における使用のための、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本開示は、それを必要とする対象におけるＡＴＲキナーゼを阻害する方法であって、有効量の本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
ここで、本開示の特定の実施形態が詳細に参照され、その例は添付の構造および式に示されている。本開示は列挙された実施形態と併せて説明されるが、それらが、本開示をそれらの実施形態に限定することを意図しないことが理解されるであろう。それどころか、本開示は、特許請求の範囲により定義されている本開示の範囲内に含まれ得る、すべての代替物、修正物、および均等物を包含するものとする。当業者は、本開示の実践において使用することができる、本明細書に記載のものに類似するかまたは均等な多数の方法および材料を認識するであろう。本開示は、記載されている方法および材料には決して限定されない。組み込まれた文献および類似の材料のうちの１つまたは複数が、非限定的に、定義された用語、用語の用法、記載される技術などを含む本出願と異なるか、または矛盾する場合、本出願が優先する。本開示に引用されるすべての文献、特許、特許出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
明確にするために、別々の実施形態の文脈において記載されている本開示のある特定の特性は、単一の実施形態において組合せで提供することができることも諒解される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈において記載されている本開示の様々な特性も、別々にまたは任意の好適な部分的組合せで提供することができる。明細書および添付される特許請求の範囲に使用される通り、単数形「１つの〔a〕」、「１つの〔an〕」、および「前記〔the〕」が、文脈により別途明確に示されない限り、その複数形を含むことに留意すべきである。そのため、例えば、「化合物」への言及は、複数の化合物を含む。
定義
特定の官能基および化学用語の定義を、以下により詳細に記載する。本開示の目的のために、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版内表紙に従って特定され、特定の官能基は、一般的に、それにおいて記載されているように定義される。加えて、有機化学、ならびに特定の官能部分および反応性の一般原則は、その各々の全体の内容が本明細書において参照により組み込まれる、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、第２版、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、２００６年；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第６版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００７年；Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第３版、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２０１８年；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ、Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、２００４年に記載されている。
概して、本明細書において使用される命名法ならびに本明細書で記載される有機化学、医薬品化学、および薬理学における実験手法は、当技術分野で周知されており、一般的に用いられるものである。他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は概して、この開示が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
描かれている構造とその構造に与えられた名称との間に不一致がある場合、描かれている構造により重きが置かれることに留意すべきである。加えて、構造または構造の部分の立体化学が、例えば、太字または破線で示されていない場合、構造または構造の部分は、その全ての立体異性体を包含すると解釈されるものとする。
本開示の様々な場所で、連結置換基が記載されている。構造が明らかに連結基を要する場合、その基について列挙されたマーカッシュ変数が連結基であると理解される。例えば、構造が連結基を要し、その変数についてのマーカッシュ群の定義が「アルキル」と列挙する場合、「アルキル」が連結アルキレン基を示すことが理解される。
置換基への結合が、環中の２つの原子を結ぶ結合を横断するように示される場合、そのような置換基は、環中の任意の原子と結合することができる。置換基が、そのような置換基が所与の式の化合物の残りと結合する原子を示すことなく列挙される場合、そのような置換基は、そのような式中の任意の原子を介して結合することができる。置換基および／または可変要素の組合せが許容されるが、それはそのような組合せが安定な化合物を生じる場合のみである。
任意の変数（例えばＲｉ）が、化合物の任意の成分または式中で１回を超えて生じる場合、各出現でのその定義は、他のすべての出現でのその定義とは独立している。よって、例えば、基が０～２個のＲｉ部分と置換されているように示される場合、基は最大２つのＲｉ部分と任意選択で置換され得、各出現でのＲｉは、Ｒｉの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変要素の組合せが許容されるが、それはそのような組合せが安定な化合物を生じる場合のみである。
本明細書において使用される場合、「Ｃｉ～ｊ」という用語は、炭素原子数の範囲を示し、ここでｉおよびｊは整数であり、炭素原子数の範囲は端点（すなわちｉおよびｊ）およびその間の各整数の点を含み、ｊはｉよりも大きい。例えば、Ｃ１～６は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子および６個の炭素原子を含む、１～６個の炭素原子の範囲を示す。一部の実施形態では、「Ｃ１～１２」という用語は、１個～１２個、特に１個～１０個、特に１個～８個、特に１個～６個、特に１個～５個、特に１個～４個、特に１個～３個または特に１個～２個の炭素原子を示す。
本明細書において使用される場合、「アルキル」という用語は、別の用語の一部であろうと独立して使用されようと、以下に記載される１つまたは複数の置換基により、独立して、任意選択で置換され得る飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。「Ｃｉ～ｊアルキル」という用語は、ｉ個～ｊ個の炭素原子を有するアルキルを指す。一部の実施形態では、アルキル基は１個～１０個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルキル基は１個～９個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルキル基は、１個～８個の炭素原子、１個～７個の炭素原子、１個～６個の炭素原子、１個～５個の炭素原子、１個～４個の炭素原子、１個～３個の炭素原子または１個～２個の炭素原子を含有する。「Ｃ１～１０アルキル」の例には、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。「Ｃ１～６アルキル」の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、３，３－ジメチル－２－ブチル等である。
本明細書において使用される場合、「アルコキシル」という用語は、別の用語の一部としてにせよ、独立して使用されるにせよ、酸素原子により親分子に結合している、前に定義されている通りのアルキル基を指す。「Ｃｉ～ｊアルコキシ」という用語は、アルコキシ基のアルキル部分がｉ～ｊ個の炭素原子を有することを意味する。一部の実施形態では、アルコキシ基は１～１０個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルコキシ基は１～９つの炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルコキシ基は１～８つの炭素原子、１～７つの炭素原子、１～６つの炭素原子、１～５つの炭素原子、１～４つの炭素原子、１～３つの炭素原子、または１～２つの炭素原子を含有する。「Ｃ１～６アルコキシル」の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ－ブトキシ、ネオペントキシ、ｎ－ヘキソキシなどを含むが、これらに限定されない。
本明細書において使用される場合、「アミノ」という用語は－ＮＨ２を指す。アミノ基は、アルキル、アリール、カルボニルまたは他のアミノ基などの１つまたは複数の基で置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合、「アリール」という用語は、別の用語の一部としてにせよ、独立して使用されるにせよ、系内の少なくとも１つの環が芳香族であり、系内の各環が３～１２個の環員を含有する、合計で５～２０個の環員を有する単環式および多環式環系を指す。「アリール」の例は、１つまたは複数の置換基を有し得るフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、芳香環が１つまたは複数の追加の環と縮合している基も用語「アリール」の範囲内に含まれる。多環式環系の場合、環のうちの１つだけが芳香族である必要があるが（例えば２，３－ジヒドロインドール）、環の全てが芳香族であってもよい（例えばキノリン）。第２の環は、縮合または架橋してもよい。多環式アリールの例は、ベンゾフラニル、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどを含むが、これらに限定されない。アリール基は、１つまたは複数の環位置において上記の置換基で置換され得る。
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、別の用語の一部であろうと独立して使用されようと、全環原子が炭素であり、少なくとも３つの環形成炭素原子を含む一価の非芳香族の飽和または部分不飽和の単環式および多環式環系を指す。一部の実施形態では、シクロアルキルは、３個～１２個の環形成炭素原子、３個～１０個の環形成炭素原子、３個～９個の環形成炭素原子、３個～８個の環形成炭素原子、３個～７個の環形成炭素原子、３個～６個の環形成炭素原子、３個～５個の環形成炭素原子、４個～１２個の環形成炭素原子、４個～１０個の環形成炭素原子、４個～９個の環形成炭素原子、４個～８個の環形成炭素原子、４個～７個の環形成炭素原子、４個～６個の環形成炭素原子、４個～５個の環形成炭素原子を含有し得る。シクロアルキル基は、飽和または部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキル基は、置換されていてもよい。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、飽和環状アルキル基であり得る。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、その環系中に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む部分不飽和環状アルキル基であり得る。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式でも多環式でもあり得る。単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペンタ－１－エニル、１－シクロペンタ－２－エニル、１－シクロペンタ－３－エニル、シクロヘキシル、１－シクロヘキサ－１－エニル、１－シクロヘキサ－２－エニル、１－シクロヘキサ－３－エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。多環式シクロアルキル基の例には、アダマンチル、ノルボルニル、フルオレニル、スピロ－ペンタジエニル、スピロ［３．６］－デカニル、ビシクロ［１，１，１］ペンテニル、ビシクロ［２，２，１］ヘプテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される場合、「シアノ」という用語は－ＣＮを指す。
本明細書において使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素（またはフルオロ）、塩素（またはクロロ）、臭素（またはブロモ）およびヨウ素（またはヨード）から選択される原子を指す。
本明細書において使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、上記で定義された１つまたは複数のハロゲンにより置換されている上記で定義されたアルキルを指す。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、硫黄、またはリンを指し、窒素または硫黄のあらゆる酸化された形態および塩基性窒素のあらゆる四級化された形態（Ｎ－オキシドを含む）を含む。
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかのいずれかで、炭素原子に加えて１つまたは複数のヘテロ原子を有するアリール基を指す。ヘテロアリール基は単環式であり得る。単環ヘテロアリールの例には、限定されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾール、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニルおよびプテリジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、ヘテロ芳香族環が１つまたは複数のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に縮合しており、結合の基または点がヘテロ芳香族環上にある多環式基も含む。多環式ヘテロアリールの例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、１つまたは複数の環原子が、酸素、硫黄、窒素、リン等から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素であり、１つまたは複数の環原子が、１つまたは複数の置換基と任意選択で独立して置換されていてもよい、飽和または部分的に不飽和のカルボシクリル基を指す。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは飽和ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、その環系中に１つまたは複数の二重結合を有する部分的に不飽和ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、炭素、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含有してもよい。「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクリル基が、飽和、部分的に不飽和または完全飽和の（すなわち芳香族）炭素環または複素環と縮合している基も含む。ヘテロシクリル基は、可能である場合、炭素結合していてもよく、または窒素結合していてもよい。一部の実施形態では、複素環は炭素結合している。一部の実施形態では、複素環は窒素結合している。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール－１－イル（窒素結合）またはピロール－３－イル（炭素結合）であり得る。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール－１－イル（窒素結合）またはイミダゾール－３－イル（炭素結合）であり得る。
一部の実施形態では、「３～１２員のヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和または部分的に不飽和の単環または多環複素環式環系を指す。縮合、スピロおよび架橋環系も、この定義の範囲内に含まれる。単環式ヘテロシクリルの例には、オキセタニル、１，１－ジオキソチエタニルピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリドニル、ピリミドニル、ピラジノニル、ピリミドニル、ピリダゾニル、ピロリジニル、トリアジノニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。縮合ヘテロシクリルの例には、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、キノリジニル、キナゾリニル、アザインドリジニル、プテリジニル、クロメニル、イソクロメニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェナントリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、［１，２，３］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル基などのフェニル縮合環またはピリジニル縮合環などが挙げられるが、これらに限定されない。スピロヘテロシクリルの例には、限定されるものではないが、スピロピラニル、スピロオキサジニル等が挙げられる。架橋ヘテロシクリルの例には、限定されるものではないが、モルファニル（ｍｏｒｐｈａｎｙｌ）、ヘキサメチレンテトラミニル（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｍｉｎｙｌ）、３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタン、１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等が挙げられる。
本明細書において使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨを指す。
本明細書において使用される場合、「部分的に不飽和の」という用語は、少なくとも１つの二重または三重結合を含む基を指す。「部分的に不飽和の」という用語は、複数の不飽和の部位を有する環を包含することが意図されるが、芳香族（すなわち完全飽和の）部分を含むことは意図されない。
本明細書において使用される場合、「置換された」という用語は、「任意選択で」という用語が前にあろうとなかろうと、指定された部分の１つまたは複数の水素が、好適な置換基により置き換えられていることを意味する。「置換」または「と置換されている」は、そのような置換が、置換された原子の許可された原子価に従い、置換が、例えば転位、環化、脱離等による変形を自発的に受けない安定または化学的に実現可能な化合物を生じるという、暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。特に断りのない限り、「任意選択で置換されている」基は、基の各置換可能な位置での好適な置換を有することができ、任意の所与の構造中の１つを超える位置が特定の基から選択された１つを超える置換基と置換され得る場合、置換基は、各位置で同じであっても異なっていてもよい。適切な場合、置換基はそれ自身置換されることができることが、当業者により理解されるであろう。「置換されていない」と具体的に示されない限り、本明細書における化学的部分への参照は置換されたバリアントを含むことを理解される。例えば、「アリール」基または部分への参照は、置換されたおよび置換されていないバリアントの両方を暗に含む。
化合物
本開示は、式（Ｉ）の新規な化合物およびその薬学的に許容される塩、化合物を製造する合成方法、それらを含む医薬組成物、ならびに開示された化合物の種々の使用を提供する。
一態様では、本開示は、式（Ｉ’）：
Figure 2023537055000011
 （式中、
Ｚ１はＣまたはＮであり、
Ｚ２はＣまたはＮであり、
Ｚ３はＣＲｄ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｚ４はＣＨまたはＮであり、
Ｖは、直接結合、または１つもしくは複数のＲｅにより任意選択で置換されているアルキル、または－Ｎ（Ｒａ）－であり、
環Ａは、存在しないか、３～６員のシクロアルキル、５～６員のヘテロシクリル、５～６員のアリール、または５～６員のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、各出現において、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｒｂ）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｒｂ）および－Ｐ（Ｏ）（Ｒｂ）２からなる群から選択され、
環Ｂは５～６員のヘテロシクリルまたは５～６員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、各出現において、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり、
Ｒ３は、
Figure 2023537055000012
 であり、
ＲａおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはアルキルであり、
Ｒｂはアルキル、３～６員のシクロアルキル、５～６員のヘテロシクリル、５～６員のアリール、または５～６員のヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｃにより任意選択で置換されており、
Ｒｃはヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシル、およびハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｅはヒドロキシル、ハロゲンまたはアルキルであり、
ｎは０、１、２、または３であり、
ｍは０、１、２または３である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一態様では、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2023537055000013
 （式中、
Ｚ１はＣまたはＮであり、
Ｚ２はＣまたはＮであり、
Ｚ３はＣＨ、Ｎ、またはＳであり、
Ｚ４はＣＨまたはＮであり、
Ｖは直接結合または－Ｎ（Ｒａ）－であり、
環Ａは、存在しないか、３～６員のシクロアルキル、５～６員のヘテロシクリル、５～６員のアリール、または５～６員のヘテロアリールであり、
Ｒ１は水素、ハロゲン、アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｒｂ）、または－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｒｂ）であり、
環Ｂは５～６員のヘテロシクリルまたは５～６員のヘテロアリールであり、
Ｒ２はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり、
Ｒ３は、
Figure 2023537055000014
 であり、
Ｒａは水素またはアルキルであり、
Ｒｂはアルキル、３～６員のシクロアルキル、５～６員のヘテロシクリル、５～６員のアリール、または５～６員のヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｃにより任意選択で置換されており、
Ｒｃはヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシル、およびハロアルキルからなる群から選択され、
ｎは０、１、２、または３であり、
ｍは０、１、２または３である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、Ｚ１はＣである。
一部の実施形態では、Ｚ１はＮである。
一部の実施形態では、Ｚ２はＣである。
一部の実施形態では、Ｚ２はＮである。
一部の実施形態では、Ｚ１はＣであり、Ｚ２はＮである。
一部の実施形態では、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣである。
一部の実施形態では、Ｚ１はＣであり、Ｚ２はＣである。
一部の実施形態では、Ｚ３はＣＲｄである。ある特定の実施形態では、Ｒｄは水素である。ある特定の実施形態では、Ｒｄはアルキルである。ある特定の実施形態では、ＲｄはＣ１～６アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～３アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒｄはメチルである。
一部の実施形態では、Ｚ３はＣＨである。
一部の実施形態では、Ｚ３はＮである。
一部の実施形態では、Ｚ３はＳである。
一部の実施形態では、Ｚ３はＯである。
一部の実施形態では、Ｚ３はＳ（Ｏ）である。
一部の実施形態では、Ｚ３はＳ（Ｏ）２である。
一部の実施形態では、Ｚ１はＣであり、Ｚ２はＮであり、Ｚ３はＣＨまたはＮである。
一部の実施形態では、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣであり、Ｚ３はＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）またはＮである。
一部の実施形態では、Ｚ１はＣであり、Ｚ２はＣであり、Ｚ３はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である。
一部の実施形態では、Ｚ４はＣである。
一部の実施形態では、Ｚ４はＮである。
一部の実施形態では、Ｖは直接結合である。
一部の実施形態では、Ｖは、１つまたは複数のＲｅにより任意選択で置換されているアルキルである。ある特定の実施形態では、ＶはＣ１～６アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～３アルキルである。
一部の実施形態では、Ｖは－Ｎ（Ｒａ）－である。
ある特定の実施形態では、Ｒａは水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒａはアルキルである。一部の実施形態では、ＲａはＣ１～６アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａはメチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルである。
一部の実施形態では、環Ａは存在しない。
一部の実施形態では、環Ａは３～６員のシクロアルキルである。
一部の実施形態では、環Ａはシクロプロピルである。ある特定の実施形態では、環Ａは、
Figure 2023537055000015
 である。
一部の実施形態では、環Ａは５～６員のヘテロシクリルである。
ある特定の実施形態では、環Ａは、少なくとも１つの窒素原子を含有する５～６員のヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、環Ａは、少なくとも２つの窒素原子を含有する５～６員のヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、環Ａは、２つの窒素原子を含有する５～６員のヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、環Ａはピペラジニル、テトラヒドロピラニルまたは１，２－チアジナン１，１－ジオキシドである。
一部の実施形態では、環Ａは５～６員のアリールである。
一部の実施形態では、環Ａはフェニルである。
一部の実施形態では、環Ａは５～６員のヘテロアリールである。
ある特定の実施形態では、環Ａは、少なくとも１つの窒素原子を含有する５～６員のヘテロアリールである。
ある特定の実施形態では、環Ａは、少なくとも１つの窒素原子を含有する５員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Ａは、少なくとも２つの窒素原子を含有する５員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Ａは、少なくとも３つの窒素原子を含有する５員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Ａは、少なくとも１つの窒素原子およびＯ、ＮまたはＳから選択される追加のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Ａは、２つの窒素原子を含有する５員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Ａはピラゾリルである。ある特定の実施形態では、環Ａは、３つの窒素原子を含有する５員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Ａはトリアゾリルである。
ある特定の実施形態では、環Ａは、少なくとも１つの窒素原子を含有する６員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Ａは、少なくとも１つの窒素原子およびＯ、ＮまたはＳから選択される追加のヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Ａは、１つの窒素原子を含有する６員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Ａはピリジルである。
一部の実施形態では、環Ａは、
Figure 2023537055000016
 からなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ１はシアノである。
一部の実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｒ１はフルオロである。
一部の実施形態では、Ｒ１はアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１～６アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～３アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１はメチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１はハロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１～６ハロアルキル、Ｃ１～５ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルキルまたはＣ１～３ハロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１はトリフルオロメチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１はヒドロキシルアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１～６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１～５ヒドロキシルアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシルアルキルまたはＣ１～３ヒドロキシルアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１はヒドロキシルメチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２または－Ｃ（Ｏ）ＯＲａである。ある特定の実施形態では、Ｒａは水素である。ある特定の実施形態では、Ｒａはアルキルである。ある特定の実施形態では、ＲａはＣ１～６アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～３アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒａはメチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）２（Ｒｂ）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｒｂ）または－Ｐ（Ｏ）（Ｒｂ）２である。
一部の実施形態では、Ｒｂはアルキルである。ある特定の実施形態では、ＲｂはＣ１～６アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～３アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒｂはメチルである。
一部の実施形態では、ｎは０、１または２である。
一部の実施形態では、環Ａは３～６員のシクロアルキルであり、Ｒ１はシアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｒｂ）、または－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｒｂ）である。
一部の実施形態では、環Ａは５～６員のヘテロシクリルであり、Ｒ１はシアノ、アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｒｂ）、または－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｒｂ）である。
一部の実施形態では、環Ａは５～６員のアリールであり、Ｒ１はシアノ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｒｂ）、または－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｒｂ）である。
一部の実施形態では、環Ａは５～６員のヘテロアリールであり、Ｒ１はシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、またはハロアルキルである。
一部の実施形態では、環Ａはピラゾリル、ピリジルまたはトリアゾリルであり、Ｒ１はハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである。
一部の実施形態では、環Ａはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニルまたはフェニルであり、Ｒ１はシアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｒｂ）、または－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｒｂ）であり、Ｒｂはアルキル、例えばＣ１～６アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～３アルキルである。
一部の実施形態では、環Ｂは５～６員のヘテロアリールである。
ある特定の実施形態では、環Ｂは、少なくとも１つの窒素原子を含有する５～６員のヘテロアリールである。
ある特定の実施形態では、環Ｂは、少なくとも１つの窒素原子を含有する５員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Ｂは、少なくとも２つの窒素原子を含有する５員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Ｂは、少なくとも１つの窒素原子およびＯ、ＮまたはＳから選択される追加のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Ｂは、１つの窒素原子を含有する５員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Ｂは、２つの窒素原子を含有する５員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Ｂはピラゾリルまたはピロリルである。ある特定の実施形態では、環Ｂは、３つの窒素原子を含有する５員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Ｂはトリアゾリルである。
ある特定の実施形態では、環Ｂは、少なくとも１つの窒素原子を含有する６員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Ｂは、少なくとも２つの窒素原子を含有する６員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Ｂは、少なくとも１つの窒素原子およびＯ、ＮまたはＳから選択される追加のヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Ｂは、１つの窒素原子を含有する６員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Ｂは、２つの窒素原子を含有する６員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Ｂはピリジルである。
一部の実施形態では、Ｒ２はハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｒ２はクロロである。
一部の実施形態では、Ｒ２はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２はメチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ２はハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２はＣ１～３ハロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２はトリフルオロメチルである。
一部の実施形態では、Ｒ２はシクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は３～６員のシクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２はシクロプロピルである。
一部の実施形態では、ｍは０、１または２である。
一部の実施形態では、
Figure 2023537055000017
 は、
Figure 2023537055000018
 からなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023537055000019
 である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023537055000020
 である。
一部の実施形態では、本開示は、
Figure 2023537055000021
Figure 2023537055000022
 （式中、Ｖ、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは、上記で定義された通りである）からなる群から選択される式を有する化合物を提供する。
ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）～（ＸＩＩ）の化合物において、
Ｖは直接結合またはＣ１～３アルキルであり、
環Ａはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、またはトリアゾリルから選択され、
Ｒ１は水素、フルオロ、シアノ、メチル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｒｂ）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｒｂ）または－Ｐ（Ｏ）（Ｒｂ）２から選択され、
環Ｂはピラゾリル、ピロリル、またはピリジルであり、
Ｒ２はクロロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ３は、
Figure 2023537055000023
 であり、
ＲｂはＣ１～３アルキルであり、
Ｒｄは水素、クロロまたはＣ１～３アルキルであり、
ｎは０、１または２であり、
ｍは０、１または２である。
一部の実施形態では、本開示は、
Figure 2023537055000024
Figure 2023537055000025
 からなる群から選択される式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、
Figure 2023537055000026
Figure 2023537055000027
 からなる群から選択される式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
（Ｒ）－４－（７－（２－フルオロピリジン－３－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
（Ｒ）－イミノ（メチル）（１－（５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）シクロプロピル）－λ６－スルファノン
（Ｓ）－イミノ（メチル）（１－（５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）シクロプロピル）－λ６－スルファノン
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（１Ｈ－ピロール－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
（Ｒ）－４－（３，７－ジ（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
（Ｒ）－４－（３－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（３－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
（３Ｒ）－３－メチル－４－［７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］モルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
（Ｒ）－４－（３－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）メタンスルホンアミド
（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）モルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）モルホリン
（Ｒ）－４－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－８－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－３－メチルモルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）モルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン
（１Ｒ，５Ｓ）－３－（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（３Ｒ）－４－［４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン
（３Ｒ）－４－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（５－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
（Ｒ）－４－（７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
（３Ｒ）－４－［４－（ジエチルホスホリル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
（Ｒ）－２－メチル－２－（２－（３－メチルモルホリノ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）プロパンニトリル
（３Ｒ）－４－［４－（２－メタンスルホニルプロパン－２－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン
（Ｒ）－ジメチル（２－（７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）プロパン－２－イル）ホスフィンオキシド
（Ｒ）－１－（２－（３－メチルモルホリノ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
（３Ｒ）－４－［４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５－メチル－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
（３Ｒ）－４－［４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５－メチル－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（５－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン
（Ｒ）－４－（７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
（Ｒ）－１－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
（Ｒ）－１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
（Ｒ）－２－メチル－２－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）プロパンニトリル
（Ｒ）－２－メチル－２－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）プロパンニトリル
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
（Ｒ）－１－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロペンタン－１－カルボニトリル
（Ｒ）－１－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル
（Ｒ）－１－（２－（３－メチルモルホリノ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）シクロペンタン－１－カルボニトリル
（Ｒ）－１－（２－（３－メチルモルホリノ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル
（３Ｒ）－４－［５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
（Ｒ）－４－（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン
（Ｒ）－１－（７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
（Ｒ）－２－メチル－２－（７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）プロパンニトリル
（Ｒ）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン
（Ｒ）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン
（Ｒ）－７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン
（Ｒ）－７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン
（Ｒ）－７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン
（Ｒ）－７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン
（Ｒ）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）イソオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン
（Ｒ）－１－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
（Ｒ）－５－（３－メチルモルホリノ）－７－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン
（Ｒ）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）－７－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）イソオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン
イミノ（メチル）（１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロプロピル）－λ６－スルファノン
イミノ（メチル）（２－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）プロパン－２－イル）－λ６－スルファノン
７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン１－オキシド
７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン１－オキシド
７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン１－オキシド
７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン１－オキシド
７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン１－オキシド
７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン１－オキシド
３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン１－オキシド
１－（５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－１－オキシド－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
イミノ（メチル）（１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－１－オキシドイソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロプロピル）－λ６－スルファノン
（Ｒ）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン１，１－ジオキシド
（Ｒ）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン１，１－ジオキシド
（Ｒ）－７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン１，１－ジオキシド
（Ｒ）－７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン１，１－ジオキシド
（Ｒ）－７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン１，１－ジオキシド
（Ｒ）－７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン１，１－ジオキシド
（Ｒ）－５－（３－メチルモルホリノ）－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン１，１－ジオキシド
（Ｒ）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）－７－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン１，１－ジオキシド
イミノ（メチル）（２－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－１，１－ジオキシドイソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）プロパン－２－イル）－λ６－スルファノン
４－（５－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン
４－（５－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン，
（Ｒ）－２－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）プロパン－２－オール，
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン，
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン，
（Ｒ）－４－（７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
（Ｒ）－４－（７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
（Ｒ）－４－（７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
（Ｒ）－４－（７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
（Ｒ）－２－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）プロパン－２－オール
（Ｒ）－４－（７－（シクロプロピルスルホニル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
（Ｒ）－２－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－１，２－チアジナン１，１－ジオキシド
（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（３－メチルモルホリノ）－６－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン－２－アミン
（１Ｒ，５Ｓ）－３－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ，５Ｓ）－３－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（Ｒ）－１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロペンタン－１－カルボニトリル
（Ｒ）－１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル
（Ｒ）－４－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル
（Ｒ）－４－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル
（Ｒ）－４－（７－（シクロプロピルスルホニル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
（Ｒ）－１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロヘキサン－１－オール
（Ｒ）－１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロペンタン－１－カルボキサミド
（Ｒ）－１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
（Ｒ）－１－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
（Ｒ）－１－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロペンタン－１－カルボキサミド
（Ｒ）－１－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロヘキサン－１－オール
メチル（Ｒ）－１－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロペンタン－１－カルボキシレート
（Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
イミノ（メチル）（１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロプロピル）－λ６－スルファノン
（Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（２－（メチルスルホニル）フェニル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
（Ｒ）－２－メチル－２－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）プロパン－１－オール
（Ｒ）－（１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロプロピル）メタノール
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
（Ｒ）－２－メチル－２－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）プロパン－１－オール
（Ｒ）－４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
（Ｒ）－４－（７－クロロ－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
（Ｒ）－（４－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール
（Ｒ）－１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロペンタン－１－オール
（Ｒ）－４－（７－（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
（Ｒ）－ジメチル（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）ホスフィンオキシド
（Ｒ）－４－（５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本開示の例示的な化合物は、下記の表１に示される。
Figure 2023537055000028
Figure 2023537055000029
Figure 2023537055000030
Figure 2023537055000031
Figure 2023537055000032
Figure 2023537055000033
Figure 2023537055000034
Figure 2023537055000035
Figure 2023537055000036
Figure 2023537055000037
Figure 2023537055000038
Figure 2023537055000039
Figure 2023537055000040
Figure 2023537055000041
Figure 2023537055000042
Figure 2023537055000043
Figure 2023537055000044
Figure 2023537055000045
Figure 2023537055000046
Figure 2023537055000047
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Figure 2023537055000049
Figure 2023537055000050
Figure 2023537055000051
本明細書において提供されている化合物は、一般式および具体的な化合物の両方を参照して記載される。加えて、本開示の化合物は、すべて本開示の範囲内であるプロドラッグ、ソフトドラッグ、活性代謝誘導体（活性代謝物）、およびそれらの薬学的に許容される塩を含むがこれらに限定されない、いくつかの異なる形態または誘導体で存在し得る。
本明細書において使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で代謝される場合または加溶媒分解により変換される場合に所望の活性化合物を生じる、化合物またはその薬学的に許容される塩を指す。プロドラッグには、制限なしに、活性化合物のエステル、アミド、カルバメート、カーボネート、ウレイド、溶媒和物または水和物が挙げられる。典型的に、プロドラッグは不活性であるか、または活性化合物よりも活性が低いが、１つまたは複数の有利な操作、投与および／または代謝特性を提供することができる。例えば、いくつかのプロドラッグは活性化合物のエステルであり、代謝の間、エステル基は切断されて活性な薬物を生じる。また、いくつかのプロドラッグは酵素的に活性化され、活性化合物、またはさらなる化学反応の際に活性化合物を生じる化合物を生じる。プロドラッグは、単一のステップでプロドラッグ形態から活性な形態になることがあり、またはこれら自体が活性を有し得るかもしくは不活性であり得る１つまたは複数の中間体形態を有することがある。プロドラッグの調製および使用は、そのすべてが全体を参照により本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４巻に、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に；Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ Ｒｅｗａｒｄｓ，ｅｄ．Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｒ．Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｍ．Ｈａｇｅｍａｎ，Ｒ．Ｏｌｉｙａｉ，Ｈ．Ｍａａｇ，Ｊ．Ｔｉｌｌｅｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００７において議論されている。
本明細書において使用される場合、「ソフトドラッグ」という用語は、薬理作用を発揮するが、活性が限定された時間であるように分解して不活性代謝分解物になる化合物を指す。例えば、参照により本明細書に全体が本明細書に組み込まれる“Ｓｏｆｔ ｄｒｕｇｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｓａｆｅ ｄｒｕｇｓ”，Ｎｉｃｈｏｌａｓ Ｂｏｄｏｒ，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．４，４４９－４６９，１９８４を参照されたい。
本明細書において使用される場合、「代謝産物」、例えば活性代謝物という用語は、上記のようなプロドラッグと重複する。よって、そのような代謝産物は薬理学的に活性な化合物であるか、または、対象の身体内の代謝過程から生じる誘導体である薬理学に活性な化合物へとさらに代謝される化合物である。例えば、そのような代謝産物は、投与された化合物または塩またはプロドラッグの酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断等から生じることができる。これらのうち、活性代謝物は、そのような薬理学的に活性な誘導体化合物である。プロドラッグについては、プロドラッグ化合物は一般的に不活性であるか、または代謝産物よりも活性が低い。活性代謝物については、親化合物は、活性化合物または不活性なプロドラッグのいずれかであり得る。
プロドラッグおよび活性代謝物は、当該技術分野において公知の慣習的な技術を使用して特定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら、１９９７年、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ４０巻：２０１１～２０１６頁；Ｓｈａｎら、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ８６巻：７５６～７５７頁；Ｂａｇｓｈａｗｅ、１９９５年、ＤｒｕｇＤｅｖ Ｒｅｓ３４巻：２２０～２３０頁；Ｗｅｒｍｕｔｈ、上記を参照されたい。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、物質または組成物が、製剤を含む他の成分、および／またはそれを用いて処置されている対象と、化学的および／または毒性学的に適合性であることを示す。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、特に断りのない限り、特定の化合物の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持し、生物学的にまたは他の点で所望されないものではない、塩を含む。企図された薬学的に許容される塩形態には、限定されるものではないが、モノ、ビス、トリス、テトラキス等が挙げられる。薬学的に許容される塩は、これらが投与される量および濃度においては非毒性である。そのような塩の調製は、化合物の物理的特徴を、その生理学的効果の発揮を妨げることなく変更することにより、薬理学的使用を促進することができる。物理的特性の有用な変更には、経粘膜投与を促進するために融点を低下させること、および薬物のより高濃度の投与を促進するために溶解度を増大させることが挙げられる。
薬学的に許容される塩には、酸付加塩、例えば硫酸塩、塩化物、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩を含有するものが挙げられる。薬学的に許容される塩は、酸、例えば塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸およびキナ酸から得ることができる。
薬学的に許容される塩には、酸性官能基、例えばカルボン酸またはフェノールが存在する場合、塩基付加塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ｔ－ブチルアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミンおよび亜鉛を含有するものも挙げられる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、 Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、２巻、１４５７頁、１９９５年；ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２年を参照されたい。そのような塩は、適切な対応する塩基を使用して調製することができる。
薬学的に許容される塩は、標準技術により調製することができる。化合物の遊離塩基形態は、好適な溶媒、例えば適切な酸を含有する水性または水性アルコール溶液中に溶解し、次に溶液を蒸発させることにより単離することができる。よって、特定の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を用いた、または有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ ａｃｉｄ）、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸、アルファ－ヒドロキシ酸、例えばクエン酸または酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸またはケイ皮酸、スルホン酸、例えばｐ－トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸等を用いた遊離塩基の処理により、調製することができる。
同様に、特定の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の好適な方法、例えば無機または有機塩基、例えばアミン（一級、二級または三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等を用いた遊離酸の処理により、調製することができる。好適な塩の代表的な例には、アミノ酸、例えばＬ－グリシン、Ｌ－リシンおよびＬ－アルギニン、アンモニア、一級、二級または三級アミン、および環状アミン、例えばヒドロキシエチルピロリドン、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジンに由来する有機塩、およびナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
本開示の化合物は、非溶媒和形態、溶媒和形態（例えば水和形態）および固体形態（例えば、結晶または多形体形態）で存在することができ、本開示は、すべてのそのような形態を包含することが意図されることが理解される。
本明細書において使用される場合、「溶媒和物」または「溶媒和形態」という用語は、化学量または非化学量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を指す。いくつかの化合物は、一定モル比の溶媒分子を結晶性固相に捕捉し、これによって溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１モル以上の水と、物質のうちの１つとの組合せにより形成され、ここで水はそのＨ２Ｏとしての分子状態を保持する。溶媒和物を形成する溶媒の例は、限定されるものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが挙げられる。
本明細書において使用される場合、「結晶形態」、「結晶性形態」、「多形体形態」および「多形体」という用語は、互換的に使用することができ、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が異なる結晶充填配列（ｃｒｙｓｔａｌ ｐａｃｋｉｎｇ ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）で結晶化することができ、そのすべてが同じ元素組成を有する結晶構造を意味する。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度および他の因子により、１つの結晶形態が優勢となることがある。化合物の結晶多形体は、異なる条件下での再結晶により調製することができる。
本開示の化合物は、置換基選択により１つまたは複数の不斉中心を含み得て、そのため種々の立体異性形態、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書において提供されている化合物は不斉炭素中心を有し得て、そのため、本明細書において提供されている化合物は、炭素不斉中心で（Ｒ）または（Ｓ）の立体配置を有し得る。したがって、本開示の化合物は、個別のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態でも、立体異性体の混合物の形態でもあり得る。
本明細書において使用される場合、「エナンチオマー」という用語は、重ね合わせることができない互いの鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。「ジアステレオマー」という用語は、互いに鏡像ではない光学異性体の対を指す。ジアステレオマーは異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。
特定のエナンチオマーが好ましい場合、一部の実施形態では、これは対のエナンチオマーを実質的に有さずに提供されることがあり、「光学的に濃縮された」と称されることもある。「光学的に濃縮された」は、本明細書において使用される場合、化合物が有意により大きな割合の１つのエナンチオマーで構成されることを意味する。ある特定の実施形態では、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーで構成される。他の実施形態では、化合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％または９９重量％の好ましいエナンチオマーで構成される。好ましいエナンチオマーは、当業者に公知である任意の方法により、例えば、クロマトグラフィーもしくは結晶化により、合成のための立体化学的に均一な出発物質の使用により、または立体選択的合成により、ラセミ混合物から単離され得る。任意選択で、誘導体化は、立体異性体の分離前に実施できる。立体異性体の混合物の分離は、本明細書において提供されている化合物の合成の間の中間ステップで実施でき、または、それは、最終的なラセミ生成物に対して実施できる。絶対立体化学は、必要な場合、既知の配置のステレオジェニック中心を含む試薬により誘導体化された結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学により決定され得る。あるいは、絶対立体化学は、振動円二色性（ＶＣＤ）分光法分析により決定され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１年）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ３３巻：２７２５頁（１９７７年）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２年）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ２６８頁（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編、Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ、ＩＮ１９７２年）を参照されたい。
一部の実施形態では、ジアステレオマーの混合物、例えば６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上のジアステレオマーの一方を含む、例えば５１％以上のジアステレオマーの一方により濃縮されたジアステレオマーの混合物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において提供されている化合物は、特に指定のない限り、ＺまたはＥ異性体のいずれかとして存在することができる１つまたは複数の二重結合を有し得る。本開示は加えて、化合物を、他の異性体を実質的に有しない個別の異性体としてか、あるいは様々な異性体の混合物、例えばエナンチオマーのラセミ混合物として、包含する。
本開示の化合物は、異なる互変異性体形態でも存在することがあり、すべてのそのような形態は本開示の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性体形態」という用語は、低いエネルギー障壁により相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒｓ）としても公知）には、プロトンの移動による相互変換、例えばケト－エノール、アミド－イミド酸、ラクタム－ラクチム、イミン－エナミン異性化、およびプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占めることがある環状形態（例えば１Ｈ－および３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－および４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－および２Ｈ－イソインドール、ならびに１Ｈ－および２Ｈ－ピラゾール）が挙げられる。原子価互変異性体には、結合電子の一部の再編成による相互変換が挙げられる。互変異性体は、平衡であるか、または適切な置換により１つの形態へと立体的に固定されていることがある。名称または構造により１つの特定の互変異性体形態として特定されている本開示の化合物は、特に指定のない限り、他の互変異性体形態を含むことが意図される。
本開示は、化合物中の原子のすべての同位体を含むことが意図される。元素の同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、特に指定のない限り、本開示の化合物中の水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素は、非限定的に、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１４Ｎ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、３６Ｓ、１７Ｆ、１８Ｆ、１９Ｆ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２４Ｉ、１２７Ｉ、および１３１Ｉなどのそれらの同位元素も含むものとする。一部の実施形態では、水素は、プロチウム、重水素およびトリチウムを含む。一部の実施形態では、炭素は１２Ｃおよび１３Ｃを含む。
化合物の合成
本明細書において提供される化合物の合成は、その薬学的に許容される塩を含め、実施例中の合成スキームにおいて例示される。本明細書において提供される化合物は、任意の公知の有機合成技術を使用して調製することができ、無数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができ、よって、これらのスキームは例示のみのものであり、本明細書において提供される化合物を調製するために使用することができる他の可能な方法を限定することを意味しない。加えて、スキーム中のステップはより良好な例示のためのものであり、適切に変更することができる。実施例中の化合物の実施形態は、調査および規制当局への提出の可能性の目的のために合成された。
本開示の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者により容易に選択することができる、好適な溶媒中で実行することができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度、例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲にわたることができる温度で、出発材料（反応物）、中間体または生成物と実質的に非反応性であることができる。所定の反応は、１種の溶媒または１種を超える溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応ステップに依存して、特定の反応ステップについての好適な溶媒は、当業者により選択することができる。
本開示の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定することができる。保護基の化学的性質は、例えば、すべて参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に、Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，２００３に、およびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，２０１４において見出すことができる。
反応は、当該技術分野において公知の任意の好適な方法に従ってモニタリングすることができる。例えば、生成物の形成は、分光学的方法、例えば核磁気共鳴分光法（例えば１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば紫外可視）もしくは質量分析法により、またはクロマトグラフ法、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、モニタリングすることができる。化合物は、当業者により、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ” Ｋａｒｌ Ｆ．Ｂｌｏｍ、Ｂｒｉａｎ Ｇｌａｓｓ、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｓｐａｒｋｓ、Ａｎｄｒｅｗ Ｐ．Ｃｏｍｂｓ Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．２００４年、６巻（６号）、８７４～８８３頁、本明細書においてその全体を参照により組み込まれる）および順相シリカゲルクロマトグラフィーを含む様々な方法により精製することができる。
本開示の公知の出発物質は、当該技術分野に公知である方法を使用することにより、またはそれに従って合成することも、商業的供給業者から購入することもできる。特に記載がない限り、分析グレードの溶媒および市販の試薬はさらに精製しないで使用された。
特に指定のない限り、本開示の反応はすべて、窒素もしくはアルゴンの陽圧下で、または無水溶媒中で乾燥管と共に実施され、反応フラスコは、典型的には、シリンジによる基質および試薬の導入のためにゴムのセプタムを備えていた。ガラス器具は、炉乾燥および／または加熱乾燥された。
例示目的のために、以下の実施例の項は、本開示の化合物ならびに重要な中間体を調製する合成経路を示す。当業者は、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を使用することができることを諒解するであろう。特定の出発材料および試薬がスキーム中に描写され、以下で議論されるが、様々な誘導体および／または反応条件を生成するために、他の出発材料および試薬を容易に代替することができる。加えて、以下に記載される方法により調製される化合物の多くは、本開示に照らして、当業者に周知の従来の化学を使用してさらに修飾することができる。
医薬組成物
さらなる態様では、１種または複数の本開示の分子もしくは化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
別の態様では、１種または複数の本開示の分子もしくは化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本明細書において使用される場合、「医薬組成物」という用語は、対象への投与に好適な形態の、本開示の分子または化合物を含む製剤を指す。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、全般的に安全で、非毒性、かつ生物学的にも他の面でも望ましくないことがない、医薬組成物を調製するのに有用である賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒトの医薬的使用に許容される賦形剤を含む。本明細書において使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、１種および２種以上のそのような賦形剤の両方を含む。「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、「薬学的に許容される担体」および「薬学的に許容される希釈剤」も包含する。
使用される特定の賦形剤は、本開示の化合物が適用される手段および目的に依存するだろう。溶媒は、一般的に、ヒトを含む哺乳動物に投与されるのに安全であると当業者により認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの非毒性水性溶媒および水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびこれらの混合物が挙げられる。
一部の実施形態では、好適な賦形剤は、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤；保存剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；およびｍ－クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む単糖、二糖、および他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩を形成する対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含み得る。
一部の実施形態では、好適な賦形剤は、１種または複数の安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤〔opaquing agents〕、流動促進剤、処理助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、および薬物（すなわち本開示の化合物またはその医薬組成物）の美しい体裁を与えるか、または医薬製品（すなわち医薬）の製造を助ける他の公知の添加剤を含み得る。医薬品活性成分は、また、例えば、コアセルベーション技術により、もしくは界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、各々、ヒロドキシメチルセルロースもしくはゼラチン－マイクロカプセルおよびポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子、およびナノカプセル）中に、またはマクロエマルション中に封入され得る。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。「リポソーム」は、ヒトを含む哺乳動物への薬物（本明細書に開示される化合物および任意選択で化学療法剤など）の送達に有用である様々な種類の脂質、リン脂質、および／または界面活性剤から構成された小ベシクルである。リポソームの成分は、通常、生体膜の脂質配置に類似な二重層形成に配置されている。
本明細書において提供される医薬組成物は、ヒトを含むがそれに限定されない対象に組成物が投与されることを可能にするあらゆる形態であり得、意図される投与経路と適合性があるように製剤され得る。
種々の経路が、本明細書において提供される医薬組成物のために企図され、したがって、本明細書において提供される医薬組成物は、意図される投与経路に応じて、バルクでも、単位剤形でも供給され得る。例えば、経口、口腔内、および舌下投与のためには、粉末、懸濁剤、顆粒、錠剤、丸剤、カプセル剤、ジェルキャップ剤、およびカプレット剤が固体剤形として許容され得て、エマルション、シロップ、エリキシル剤、懸濁剤、および溶液が液体剤形として許容され得る。注射投与のためには、エマルションおよび懸濁剤が液体剤形として許容され得て、適切な溶液による復元に好適な粉末が固体剤形として許容され得る。吸入投与のためには、溶液、スプレー、ドライパウダー剤、およびエアゾール剤が許容される剤形であり得る。外用（口腔内および舌下を含む）または経皮投与のためには、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、およびパッチが許容される剤形であり得る。膣内投与のためには、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、およびスプレーが許容される剤形であり得る。
単位剤形の組成物中の活性成分の量は、治療有効量であり、関与する特定の処置に従って変わる。本明細書において使用される場合、「治療有効量」という用語は、特定された疾患もしくは状態を処置し、改善し、もしくは予防するか、または検出可能な治療効果もしくは阻害効果を示す、分子、化合物、または分子もしくは化合物を含む組成物の量を指す。効果は、当該技術分野に公知である任意のアッセイ方法により検出できる。対象にとっての正確な有効量は、対象の体重、体格、および健康状態；状態の性質および程度；投与速度；投与のために選択された治療法または治療法の組合せ；ならびに処方医師の判断によるだろう。ある状況での治療有効量は、臨床医の技量および判断内にある定型的な実験により決定できる。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、経口投与用の製剤の形態であり得る。
ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、錠剤製剤の形態であり得る。錠剤製剤のための好適な薬学的に許容される賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、または炭酸カルシウムなどの不活性な希釈剤、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸〔algenic acid〕などの造粒および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの滑沢剤；ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤、ならびにアスコルビン酸などの酸化防止剤が挙げられる。錠剤製剤は、被覆されないことも、消化管内でのそれらの崩壊および活性成分のその後の吸収を調節するためか、またはそれらの安定性および／もしくは外観を改善するために、いずれにしても当該技術分野に周知である従来のコーティング剤および手順を使用して被覆されることもある。
ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセル、または活性成分が水もしくは落花生油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油などの油と混合されているソフトゼラチンカプセルの形態であり得る。
ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は水性懸濁剤の形態であり得、それらは一般的に、微細粉末状形態の活性成分を、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル－ピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴムなどの１種または複数の懸濁剤；レシチンまたはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート〔polyoxethylene stearate〕）、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、もしくはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、もしくはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどの分散または湿潤剤と共に含む。水性懸濁剤は、１種または複数の保存剤（ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、着香剤、および／または甘味剤（スクロース、サッカリン、またはアスパルテームなど）も含み得る。
ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、一般的に、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油など）中または鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁された活性成分を含む油性懸濁剤の形態であり得る。油性懸濁剤は、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールなどの増粘剤も含み得る。上述のものなどの甘味剤および着香剤が、味のよい経口調合物を与えるために加えられ得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により保存され得る。
ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であり得る。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油、もしくは、例えば流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらのいずれかの混合物であり得る。好適な乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然のゴム、大豆、レシチンなどの天然のホスファチド、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステルまたは部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）、ならびに、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなど、前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であり得る。エマルションは、甘味剤、着香剤、および保存剤も含み得る。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム、もしくはスクロースなどの甘味剤、粘滑剤、保存剤、着香剤、および／または着色剤を含み得る、シロップおよびエリキシル剤の形態であり得る。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、注射投与のための製剤の形態であり得る。
ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、滅菌された注射用の水性または油性懸濁剤などの滅菌された注射用調合物の形態であり得る。この懸濁剤は、上述された好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤され得る。滅菌された注射用調合物は、１，３－ブタンジオール中の溶液など、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、滅菌された注射用溶液または懸濁剤であることも、凍結乾燥粉末として調製されることもある。利用され得る、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム液がある。さらに、滅菌された不揮発油は、従来、溶媒または懸濁媒体として利用され得る。この目的で、合成のモノ－またはジグリセリドを含む、任意の刺激のない不揮発油が利用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、同様に、注射剤の調製に使用され得る。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、吸入投与のための製剤の形態であり得る。
ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、任意の適切な溶媒ならびに任意選択で、非限定的に安定剤、抗微生物剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調節剤、およびこれらの組合せなどの他の化合物を含む水性および非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤中）エアゾール剤の形態であり得る。担体および安定剤は、特定の化合物の要件により変わるが、典型的には、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩、糖、または糖アルコールを含む。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、外用または経皮投与用の製剤の形態であり得る。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、クリーム、軟膏、ゲル、および水性または油性の溶液または懸濁剤の形態であり得、それらは、一般的に、活性成分を、動植物脂肪、油、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはこれらの混合物などの従来の、外用的に許容できる賦形剤と共に製剤することにより得られ得る。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、当業者に周知である経皮皮膚パッチの形態で製剤され得る。
上述のそのような代表的な剤形の他に、薬学的に許容される賦形剤および担体は、一般的に当業者に公知であり、そのため本開示に含まれる。そのような賦形剤および担体は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ” Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ｅｄ．Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２１ｓｔＥｄｉｔｉｏｎ，ＬＷＷ（２００５）において記載されている。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、単一剤形として製剤できる。単一剤形中の本明細書において提供されている化合物の量は、処置される対象および特定の投与様式により変わるだろう。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、０．００１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば、０．０１～８００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．０１～７００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．０１～６００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．０１～４００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．０１～３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１～２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１～１５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．５～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．５～８０ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．５～６０ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．５～５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１～５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１～４５ｍｇ／ｋｇ体重／日、１～４０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１～３５ｍｇ／ｋｇ体重／日、１～３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１～２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量の本明細書において提供されている化合物またはその薬学的に許容される塩が投与できるように製剤できる。いくつかの場合では、上記範囲の下限未満の用量段階が充分すぎることもある一方で、他の場合では、さらに多い投与量が、そのような多い投与量が、最初に、１日を通した投与のためにいくつかの少ない投与量に分割されるという条件で、有害な副作用を全く起こさずに利用され得る。投与経路および投与計画のさらなる情報には、参照により本明細書に明確に組み込まれるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０の５巻の２５．３章を参照されたい。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、短時間作用型、速放型、長時間作用型、および徐放型として製剤できる。したがって、本開示の医薬製剤は、制御放出または緩徐放出用にも製剤できる。
さらなる態様では、１種または複数の本開示の分子もしくは化合物またはその薬学的に許容される塩および獣医学的担体を含む獣医学的組成物も提供される。獣医学的担体は組成物を投与する目的に有用である材料であり、その他の点で不活性であるか、または獣医学的分野において許容され、活性成分と適合性がある固体、液体、または気体材料であり得る。これらの獣医学的組成物は、非経口的、経口的、または任意の他の所望の経路により投与され得る。
医薬組成物または獣医学的組成物は、薬物を投与するのに使用される方法によって、種々の方法で包装され得る。例えば、流通のための物品は、その中に適切な形態の組成物が置かれている容器を含み得る。好適な容器は当業者に周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダーなどの材料を含む。容器は、包装の内容物への無分別なアクセスを防ぐ不正開封防止組立体〔tamper-proof assemblage〕も含み得る。さらに、容器の上には、容器の内容物を記載しているラベルが置かれている。ラベルは、適切な警告も含み得る。組成物は、また、ユニットドーズまたはマルチドーズ容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルに包装され得て、使用の直前に注射のために滅菌された液体担体、例えば水を加えるだけでよいフリーズドライ〔freeze-dried〕（凍結乾燥〔lyophilized〕）状態で保存され得る。処方箋に応じた注射液および懸濁液は、先に記載された種類の滅菌された粉末、顆粒、および錠剤から調製される。
さらなる態様では、第１の活性成分としての１種もしくは複数の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩および第２の活性成分を含む医薬組成物も提供される。
一部の実施形態では、第２の活性成分は、第２の活性成分と本明細書において提供される化合物が互いに悪影響を与えないように、本明細書において提供される化合物と相補的な活性を有する。そのような成分は、好適には、意図される目的に有効であるような量で組み合わせて存在する。
一部の実施形態では、第２の活性成分は下記を含み得る：
（ｉ）腫瘍内科で使用される抗増殖剤／抗新生物剤およびそれらの組合せ、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、およびニトロソウレア）；代謝産物拮抗物質（例えば、５－フロオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ならびにゲムシタビンなどの抗葉酸剤）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシン）；抗有糸***剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンのようなビンカアルカロイドならびにパクリタキセルおよびタキソテールのようなタキソイド）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、およびカンプトテシン）；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、およびイオドキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン）、黄体ホルモン物質（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、およびエキセメスタンとして）、およびフィナステリドなどの５ａ－レダクターゼの阻害剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（例えば、４－（６－クロロ－２，３－メチレンジオキシアニリノ）－７－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－５－テトラヒドロピラン－４－イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０）およびＮ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－｛６－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルピリミジン－４－イルアミノ｝チアゾール－５－カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ－３５４８２５）のようなｃ－Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤ならびにマリマスタットおよびウロキナーゼプラスミノゲン活性化因子受容体機能の阻害剤のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤）；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤には、成長因子抗体および成長因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］および抗ｅｒｂＢｌ抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）がある；そのような阻害剤には、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ－７７４）および６－アクリルアミド－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤ならびにラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブなどの血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナリング阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３－９００６））ならびにＭＥＫおよび／またはＡｋｔキナーゼによる細胞シグナリングの阻害剤もある；
（ｖ）血管内皮細胞成長因子の作用を阻害するものなどの抗血管新生剤［例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））ならびにＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、４－（４－ブロモ－２－フルオロアニリノ）－６－メトキシ－７－（１－メチルピペリジン－４－イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１内の実施例２）、４－（４－フルオロ－２－メチルインドール－５－イルオキシ）－６－メトキシ－７－（３－ピロリジン－１－イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）およびＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）、および他の機構により作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリンανβ３機能の阻害剤、およびアンギオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４ならびに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、およびＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物などの血管損傷剤〔vascular damaging agents〕；
（ｖｉｉ）ＩＳＩＳ２５０３、抗－ｒａｓアンチセンス剤などのアンチセンス療法；
（ｖｉｉｉ）遺伝子治療手法、例えば、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置き換える手法、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）手法、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するもの、および多剤耐性遺伝子治療など、化学療法または放射線療法に対する患者忍容性を増加させる手法；ならびに
（ｉｘ）免疫治療手法、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクションなど、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるｅｘ－ｖｉｖｏおよびiｎ－ｖｉｖｏ手法、Ｔ細胞アネルギーを減少させる手法、サイトカインをトランスフェクトした樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を使用する手法、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞系を使用する手法、ならびに抗イディオタイプ抗体を使用する手法。
疾患の処置の方法
一態様では、本開示は、ＡＴＲキナーゼを阻害することが可能である式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。式（Ｉ）の化合物の阻害性は、本明細書に述べられる試験手順を使用して示され得る。
したがって、式（Ｉ）の化合物は、ＡＴＲキナーゼにより媒介される、対象における状態または疾患の処置（治療的または予防的）に使用され得る。
本明細書において使用される場合、「対象」は、ヒトおよび非ヒト動物を指す。非ヒト動物の例には、全脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類（特に高等霊長類）、イヌ、齧歯動物（例えば、マウスまたはラット）、モルモット、ネコなどの哺乳動物および鳥類、両生類、爬虫類などの非哺乳動物が挙げられる。好ましい実施形態では、対象はヒトである。別の実施形態では、対象は、実験動物または疾患モデルとして好適な動物である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は抗腫瘍剤として使用できる。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固形および／または液性腫瘍疾患の抑制および／または処置において、抗増殖剤、アポトーシス剤、および／または抗浸潤剤として使用できる。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＡＴＲの阻害に感受性がある腫瘍の予防または処置に有用である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＡＴＲにより単独にまたは一部分媒介される腫瘍の予防または処置に有用である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、がんなどの悪性疾患を含む増殖性疾患ならびに炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、または心血管疾患などの非悪性疾患の処置に有用である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例えば、白血病、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（マントル細胞リンパ腫を含む）などのリンパ腫、および骨髄異形成症候群などの血液系悪性腫瘍、ならびに、また、乳がん、肺がん（非小細胞肺がん（ＮＳＣＬ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、扁平上皮がん）、子宮内膜がん、グリオーマ、胚芽異形成神経上皮腫瘍、多形膠芽細胞腫、混合性神経膠腫、髄芽腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫、および奇形腫などの中枢神経系の腫瘍、胃がん、食道〔oesophagal〕がん、肝細胞（肝臓）癌、胆管癌、結腸および直腸がん、小腸のがん、膵臓がんなどの消化管のがん、メラノーマ（特に転移性メラノーマ）などの皮膚のがん、甲状腺がん、頭頸部のがん、ならびに唾液腺、前立腺、精巣、卵巣、子宮頸部、子宮、外陰部、膀胱、腎臓（腎細胞がん、明細胞および腎オンコサイトーマを含む）のがん、扁平上皮がん、骨肉腫、軟骨肉腫、平滑筋肉腫、軟部組織肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、カポジ肉腫などの肉腫、ならびに横紋筋肉腫および神経芽細胞腫などの小児がんなどの固形腫瘍およびそれらの転移などであるがこれらに限定されないがんの処置に有用である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例えば、アレルギー、アルツハイマー病、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、喘息、アテローム性動脈硬化、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性溶血性および血小板減少性状態、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、水疱性類天疱瘡、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、チャーグ・ストラウス症候群、クローン病、皮膚筋炎、１型糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群（ならびに関連する糸球体腎炎および肺出血）、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、化膿性汗腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、紅斑性狼蒼、限局性強皮症、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経性筋強直症、パーキンソン病、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発筋炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、統合失調症、敗血症ショック、強皮症、シェーグレン病、全身性エリテマトーデス（および関連する糸球体腎炎）、側頭動脈炎、組織移植片拒絶、および移植された臓器の超急性拒絶、血管炎（ＡＮＣＡ関連および他の血管炎）、白斑、およびウェゲナー肉芽腫症などであるがこれらに限定されない自己免疫および／または炎症性疾患の処置に有用である。
本明細書において使用される場合、「療法」という用語は、疾患の症状の１つ、いくつか、もしくはすべてを完全もしくは一部分和らげるか、または根源的な病状を正すか、もしくは補い、それにより有益もしくは所望の臨床結果を達成するために疾患に対処するという、その通常の意味を有するものとする。本開示の目的には、有益または所望の臨床結果には、検出可能であろうと検出不能であろうと、症状の緩和、疾患の程度の減弱、疾患の安定した（すなわち悪化しない）状態、疾患進行の遅延または緩徐化、病状の改善または軽減、および寛解（部分的であろうと全体であろうと）が挙げられるが、これらに限定されない。「療法」は、それを受けない場合の期待される生存期間と比べて長い生存期間も意味し得る。療法を必要とする人々には、状態または疾患を既に有する人々ならびに状態もしくは疾患を有する傾向がある人々または状態もしくは疾患が予防されるべき人々が挙げられる。「療法」という用語は、そうでないという具体的な指示がない限り予防も包含する。「治療的」および「治療上」という用語は、対応する方法で解釈されるべきである。
本明細書において使用される場合、「予防」または「予防的」という用語は、その通常の意味を有するものとし、疾患の発生を防ぐ一次予防および疾患が既に発生し、患者が一時的または永久に疾患の増悪もしくは悪化または疾患と関連する新たな症状の発症から守られる二次予防を含む。
「処置」という用語は、「療法」と同義に使用される。同様に、「処置する」という用語は、「療法を利用すること」とみなすことができ、この場合、「療法」は本明細書に定義される通りである。
さらなる態様では、本開示は、療法に使用するための、例えば、ＡＴＲキナーゼと関連する療法に使用するための、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の医薬組成物の使用を提供する。
さらなる態様では、本開示は、がんを処置するための医薬の製造における、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の医薬組成物の使用を提供する。
さらなる態様では、本開示は、がんを処置するための医薬の製造における、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の医薬組成物の使用を提供する。
別の態様では、本開示は、がんの処置に使用するための、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、他の生物学的な活性成分（第２の、および異なる抗新生物剤などがあるがこれらに限定されない）および非薬物療法（手術または放射線処置などがあるがこれらに限定されない）とさらに組み合わせて使用できる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、他の薬学的に活性な化合物、または非薬物療法、好ましくは式（Ｉ）の化合物の作用を増大させることが可能である化合物と組み合わせて使用できる。式（Ｉ）の化合物は、他の療法と同時にも（単一の調合物または別な調合物として）、連続的にも投与できる。一般に、併用療法は、療法の単一のサイクルまたはコースの間に２種以上の薬物／処置の投与を想定する。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、腫瘍学の分野の広範囲の治療的処置を包含する従来の化学療法剤の１種または複数と組み合わせて使用される。これらの薬剤は、腫瘍を縮小させ、手術後に残された残存がん細胞を破壊し、寛解を誘導し、寛解を維持し、かつ／またはがんもしくはその処置に関連する症状を緩和する目的で、疾患の種々のステージで投与される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、種々の病状に関与するプロテインキナーゼを調節する１種または複数の標的化抗がん剤と組み合わせて使用される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、非キナーゼ生物学的標的、経路、またはプロセスを調節する１種または複数の標的化抗がん剤と組み合わせて使用される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、遺伝子治療、ＲＮＡｉがん療法、化学保護剤〔chemoprotective agents〕（例えば、アミフォスチン〔amfostine〕、メスナ、およびデクスラゾキサン）、薬物抗体コンジュゲート（例えば、ブレンツキシマブベドチン、イブリツモマブチウキセタン〔tioxetan〕）、インターロイキン－２、がんワクチン（例えば、シプリューセル－Ｔ）またはモノクローナル抗体（例えば、ベバシズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブなど）などのがん免疫療法が挙げられるが、これらに限定されない他の抗がん剤の１種または複数と組み合わせて使用される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＮＳＡＩＤ、非特異的およびＣＯＸ－２特異的シクロオキシゲナーゼ〔cyclooxgenase〕酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、免疫抑制剤、およびメトトレキサートを含むがこれらに限定されない１種または複数の抗炎症剤と組み合わせて使用される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、放射線療法または手術と組み合わせて使用される。放射線は、通常、体内で（がん部位の近くへの放射性物質の移植）または光子（Ｘ線またはガンマ線）もしくは粒子放射線を利用する機械から、外部から送達される。併用療法が放射線処置をさらに含む場合、放射線処置は、治療剤と放射線処置の組合せの共同作用〔co-action〕から得られる有益な効果が達成される限り、任意の好適な時間で実施され得る。
したがって、さらなる態様では、本開示は、それを必要とする対象におけるＡＴＲキナーゼと関連する疾患を処置する方法であって、有効量の本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
説明の目的で、以下の実施例が含まれる。しかし、これらの実施例が本開示を限定せず、本開示を実施する方法を示唆することのみが意図されることが理解されるべきである。当業者は、記載される化学反応が、いくつかの本開示の他の化合物を調製するように容易に適応され得て、本開示の化合物を調製する代替方法が本開示の範囲内にあると見なされることを認識するだろう。例えば、本開示による例示されていない化合物の合成は、当業者にとって明らかな改変により、例えば、妨害する基を適切に保護することにより、記載されたもの以外の当該技術分野に公知である他の好適な試薬およびビルディングブロックを使用することにより、かつ／または反応条件の定型的な改変を行うことにより、首尾よく実施され得る。あるいは、本明細書に開示されるか、または当該技術分野に公知である他の反応は、本開示の他の化合物を調製する適用性を有すると認識されるだろう。
［実施例１］
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000052
ステップ１． ３－ブロモ－５－クロロ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 2023537055000053
ＤＭＥ（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）の共溶媒中の３－ブロモ－５，７－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１．０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、１－メチル－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．７８ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．７９ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１８７ｍｇ、収率：１６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 312 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－４－（３－ブロモ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000054
ｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の５－｛３－ブロモ－５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１６７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（４８６ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１４５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１４８ｍｇ、収率：７３％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 377 [M+H]+.
ステップ３． （３Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000055
ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の共溶媒中の（３Ｒ）－４－［３－ブロモ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（１２８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１８８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（５９ｍｇ、収率：３８％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 449 [M+H]+.
ステップ４． （Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000056
ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、３ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－［７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］モルホリン（５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（４４．２ｍｇ、収率：９２％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 365 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.67 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.26 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例２］
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000057
ステップ１． （Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000058
ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）の共溶媒中の（３Ｒ）－４－［３－ブロモ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（３４．５ｍｇ、収率：３６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 365 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.78 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.60-4.53 (m, 1H), 4.21 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.1, 3.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79-3.77 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例３］
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000059
ステップ１． （Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 2023537055000060
ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）の共溶媒中の（３Ｒ）－４－［３－ブロモ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（６５．２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（３４．０ｍｇ、収率：３４％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 376 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 0.5H), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.59-4.58 (m, 1H), 4.25 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例４］
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000061
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
Figure 2023537055000062
ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）の共溶媒中の（３Ｒ）－４－［３－ブロモ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）ボロン酸（１３４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（７９ｍｇ、収率：５３％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 464 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000063
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１３．２ｍｇ、収率：４２％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 364 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.71 (m, 3H), 6.52 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.2, 3.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例５］
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000064
ステップ１． メチル２－（３－ブロモ－５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）－２－（メチルスルホニル）アセテート
Figure 2023537055000065
０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル２－メタンスルホニルアセテート（０．６０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．２２ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－ブロモ－５，７－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１ｇ、収率：６９％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 382/384 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.55 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.41 (s, 4H).
ステップ２． （Ｒ）－４－（３－ブロモ－７－（（メチルスルホニル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000066
ｎ－ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中のメチル２－（３－ブロモ－５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）－２－（メチルスルホニル）アセテート（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（１．１９ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下、１４５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２８０ｍｇ、収率：７７％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 389/391 [M+H]+.
ステップ３． （Ｒ）－４－（３－ブロモ－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000067
トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（３－ブロモ－７－（（メチルスルホニル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２－ジブロモエタン（０．１１ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１０Ｍ、０．５１ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１７０ｍｇ、収率：７９％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 415/417 [M+H]+.
ステップ４． （３Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000068
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の共溶媒中の（Ｒ）－４－（３－ブロモ－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（１７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２２７．７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４１．４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４７．２８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１５０ｍｇ、収率：７５％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 487 [M+H]+.
ステップ５． （Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000069
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（３５ｍｇ、収率：３５％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 403 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (d, J = 87.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.66(dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.65 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 11.2 Hz, 3H).
［実施例６］
（Ｒ）－４－（７－（２－フルオロピリジン－３－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリンの合成
Figure 2023537055000070
ステップ１． ３－ブロモ－５－クロロ－７－（２－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 2023537055000071
ジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の共溶媒中の３－ブロモ－５，７－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（０．４６ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）および（２－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（２．２０ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２９ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、９０℃で終夜撹拌した。反応物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（６５０ｍｇ、収率：５３％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 327/329 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.54 (dd, J = 4.9, 0.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (ddd, J = 9.4, 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.61 (s, 1H).
ステップ２． （Ｒ）－４－（３－ブロモ－７－（２－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000072
ｎ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－クロロ－７－（２－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（８３３．８ｍｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波照射下、１４５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２８０ｍｇ、収率：７８％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 392/394 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (dt, J = 20.7, 10.4 Hz, 1H), 8.33 (ddd, J = 9.4, 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (ddd, J = 7.1, 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.54 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J =14.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.76 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.49 (td, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
ステップ３． （３Ｒ）－４－（７－（２－フルオロピリジン－３－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000073
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の共溶媒中の（Ｒ）－４－（３－ブロモ－７－（２－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１９８．６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２３．３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈｈ３）４（４１．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１２０ｍｇ、収率：７２％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 464 [M+H]+.
ステップ４． （Ｒ）－４－（７－（２－フルオロピリジン－３－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000074
ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、３ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－（７－（２－フルオロピリジン－３－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、収率：２０％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 380 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (dd,J = 4.9, 1.1 Hz, 1H), 8.37 (ddd, J = 9.4, 7.4, 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 7.1, 4.9, 1.8 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.26 (d, J =12.7 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 (dd, J = 4.9, 1.0 Hz, 1H), 8.28 (ddd, J = 9.3, 7.5, 1.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 11.3, 2.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J =11.1 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 3.64 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.40 (td, J = 12.9, 3.8 Hz,1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
［実施例７］
イミノ（メチル）（１－（５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）シクロプロピル）－λ６－スルファノンの合成
Figure 2023537055000075
ステップ１． エチル２－（３－ブロモ－５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）－２－（メチルチオ）アセテート
Figure 2023537055000076
－６０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル２－（メチルスルファニル）アセテート（１ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、４．６８ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を－６０℃で１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－ブロモ－５，７－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。得られた混合物を－６０℃でさらに１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１．２ｇ、収率：８７％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 364/396 [M+H]+.
ステップ２． ３－ブロモ－５－クロロ－７－（（メチルチオ）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 2023537055000077
ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）の共溶媒中のエチル２－（３－ブロモ－５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）－２－（メチルチオ）アセテート（１．２ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．３９ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（６７０ｍｇ、収率：６９％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 292/294 [M+H]+.
ステップ３． （Ｒ）－４－（３－ブロモ－７－（（メチルチオ）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000078
ｎ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－クロロ－７－（（メチルチオ）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（６７０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（２．０８ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下、１４５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（７３０ｍｇ、収率：８９％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 357/359 [M+H]+.
ステップ４． （３Ｒ）－４－（３－ブロモ－７－（（メチルスルフィニル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000079
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の共溶媒中の（Ｒ）－４－（３－ブロモ－７－（（メチルチオ）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（７３０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（４３７．０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（６８０ｍｇ、収率：８９％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 373/375 [M+H]+.
ステップ５． （（３－ブロモ－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）メチル）（メチル）（（２，２，２－トリフルオロエチル）イミノ）－ｌ６－スルファノン
Figure 2023537055000080
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－（３－ブロモ－７－（（メチルスルフィニル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（６８０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロアセトアミド（４１１．８ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｇＯ（２９３．６ｍｇ、７．２８ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（８８０．１ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（１２．７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（５００ｍｇ、収率：５６％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 484/486 [M+H]+.
ステップ６． （１－（３－ブロモ－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）シクロプロピル）（イミノ）（メチル）－λ６－スルファノン
Figure 2023537055000081
トルエン（２０ｍＬ）中のＮ－［（｛３－ブロモ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝メチル）（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２－ジブロモエタン（３８８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１０Ｍ、０．８３ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１４０ｍｇ、収率：４０％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 414/416 [M+H]+.
ステップ７． イミノ（メチル）（１－（５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）シクロプロピル）－λ６－スルファノン
Figure 2023537055000082
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の（１－（３－ブロモ－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）シクロプロピル）（イミノ）（メチル）－λ６－スルファノン（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１７４．６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０７．８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．９６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、９０℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（４５ｍｇ、収率：２９％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 486 [M+H]+.
ステップ８． イミノ（メチル）（１－（５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）シクロプロピル）－λ６－スルファノン
Figure 2023537055000083
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のイミノ（メチル）（１－（５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）シクロプロピル）－λ６－スルファノン（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、ジアステレオマー（２０ｍｇ）を得、これをＳＦＣ（キラルカラムＯＪ－Ｈ ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；ポンプＡ：ＳＦ ＣＯ２、ポンプＢ：ＭｅＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ、５％～４０％、８．５分）によりさらに分離して、（Ｒ）－イミノ（メチル）（１－（５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）シクロプロピル）－λ６－スルファノン（０．８ｍｇ、収率：２．４％）および（Ｓ）－イミノ（メチル）（１－（５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）シクロプロピル）－λ６－スルファノン（２．５ｍｇ、収率：７．５％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 402 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.31 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.57 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 4.22 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 4.01 (dd,J = 11.3, 3.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.66 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.52 (dd,J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.79 (dtd,J = 14.9, 10.4, 4.2 Hz, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.27 (d,J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例８］
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000084
ステップ１． Ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（５－（３－メチルモルホリノ）－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
Figure 2023537055000085
ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の共溶媒中の（３Ｒ）－４－［３－ブロモ－７－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（１２８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝ボロン酸（１３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（７１ｍｇ、収率：４５％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 502 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）ピラ－ゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000086
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［７－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（３２ｍｇ、収率：５６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 402 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 6.49-6.47 (m, 1H), 6.08 (m,6.09-6.07, 2.6 Hz, 1H), 4.58-4.56 (m,, 1H), 4.22 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.3, 3.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.88 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 1.63 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例９］
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（１Ｈ－ピロール－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000087
ステップ１． （Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000088
ＤＭＥ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）の共溶媒中の（３Ｒ）－４－［３－ブロモ－７－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－［トリス（プロパン－２－イル）シリル］－１Ｈ－ピロール（１６８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（４９ｍｇ、収率：３６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 558 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（１Ｈ－ピロール－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000089
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［７－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）－３－｛１－［トリス（プロパン－２－イル）シリル］－１Ｈ－ピロール－３－イル｝ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．１５ｍＬ）の混合物を、室温で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１４．７ｍｇ、収率：４６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 402 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.87 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 1.62 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例１０］
（Ｒ）－４－（３，７－ジ（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリンの合成
Figure 2023537055000090
ステップ１． ３－ブロモ－５－クロロ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 2023537055000091
ＤＭＥ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）の共溶媒中の３－ブロモ－５，７－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（４００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４２０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、６０℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３７６ｍｇ、収率：６５％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 382/384 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－４－（３－ブロモ－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000092
ｎ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の５－｛３－ブロモ－５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（２３８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１４５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（６６ｍｇ、収率：６９％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 363/365 [M+H]+.
ステップ３． （３Ｒ）－４－（３－ブロモ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000093
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［３－ブロモ－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（６４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および４－メチルベンゼンスルホン酸（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（７２ｍｇ、収率：９７％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 447 [M+H]+.
ステップ４． （３Ｒ）－４－（３，７－ビス（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000094
ＤＭＥ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）の共溶媒中の（３Ｒ）－４－｛３－ブロモ－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル｝－３－メチルモルホリン（７２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（８９．７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５５．５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（４７ｍｇ、収率：６７％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 519 [M+H]+.
ステップ５． （Ｒ）－４－（３，７－ジ（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000095
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－｛３，７－ビス［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル｝－３－メチルモルホリン（３８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１０ｍｇ、収率：３８％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 351 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.62 (s, 1H), 8.40 (s, 1H),7.99 (s, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 1H), 3.26 (s, 1H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例１１］
（Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000096
ステップ１． （Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－５－（５－（３－メチルモルホリノ）－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート
Figure 2023537055000097
ＤＭＥ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）の共溶媒中の（３Ｒ）－４－［３－ブロモ－７－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（８１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝ボロン酸（８８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（４１ｍｇ、収率：４０％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 517 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000098
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－［７－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．６ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１０ｍｇ、収率：３３％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 417 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.32 (d, J = 53.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 36.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 40.5 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 14.7, 13.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.12 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11.5, 2.3 Hz, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.23 (d, J = 27.4 Hz, 3H), 1.87 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 1.63 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例１２］
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000099
ステップ１． （３Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000100
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（３－ブロモ－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、［１－（オキサン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ボロン酸（１２７．３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７．６３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（４５ｍｇ、収率：３３％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 555 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000101
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、収率：５２％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 471 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.61 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.29 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H),3.51 (td, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.89 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例１３］
（Ｒ）－４－（３－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリンの合成
Figure 2023537055000102
ステップ１． （Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000103
ＤＭＥ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の共溶媒中の（３Ｓ）－４－［３－ブロモ－７－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（５０ｍｇ、収率：４５％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 437 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－４－（３－（３－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000104
ＤＭＥ（４ｍＬ）中の（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン（９７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、３－クロロ－５－ヨード－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、０．２６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（６３ｍｇ、収率：５２％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 567 [M+H]+.
ステップ３． （Ｒ）－４－（３－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000105
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３ｍＬ）中の（３Ｓ）－４－［３－（３－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２、Ｖ／Ｖ）により精製して、粗製物（４５ｍｇ）を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）によりさらに精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、収率：７６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 437 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.10 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.33 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.55 (dt, J = 11.8, 6.1 Hz, 1H), 3.33 - 3.26 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.94 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H), 1.70 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例１４］
（Ｒ）－３－メチル－４－（３－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000106
ステップ１． エチル（３Ｒ）－３－メチル－４－（３－（４－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000107
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（３－ブロモ－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチル－１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１４０．７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、０．３６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（５０ｍｇ、収率：４１％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 501 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－３－メチル－４－（３－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000108
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のエチル（３Ｒ）－３－メチル－４－（３－（４－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１５ｍｇ、収率：３６％）を得た。LC-MS (ESI) m/z: 417 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.34 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.75 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 3.46 (dt, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 13.1, 3.4 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.89 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例１５］
（３Ｒ）－３－メチル－４－［７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］モルホリンの合成
Figure 2023537055000109
ステップ１． ４－｛３－ブロモ－５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2023537055000110
ＤＭＥ（１５ｍＬ）中の３－ブロモ－５，７－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（４００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３１１．８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７３．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、１．５ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、６０℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（４００ｍｇ、収率：８５％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 312/314 [M+H]+.
ステップ２． （３Ｒ）－４－［３－ブロモ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000111
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の４－｛３－ブロモ－５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（１９４．２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２００ｍｇ、収率：８２％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 377/379 [M+H]+.
ステップ３． （３Ｒ）－３－メチル－４－［７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］モルホリン
Figure 2023537055000112
ＤＭＥ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の共溶媒中の（３Ｒ）－４－［３－ブロモ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２２１．２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８３．２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１２０ｍｇ、収率：５０％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 449 [M+H]+ .
ステップ４． （３Ｒ）－３－メチル－４－［７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］モルホリン
Figure 2023537055000113
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－［７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］モルホリン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、１．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（４０ｍｇ、収率：４９％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 365 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 12.0, 2.9 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 12.9, 3.5 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例１６］
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000114
ステップ１． ３－ブロモ－５－クロロ－７－（４－メタンスルホニルフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 2023537055000115
ＤＭＥ（１５ｍＬ）中の３－ブロモ－５，７－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（４００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、（４－メタンスルホニルフェニル）ボロン酸（３００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７３．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、１．５０ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、６０℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３５０ｍｇ、収率：６０％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 386/388 [M+H]+.
ステップ２． （３Ｒ）－４－［３－ブロモ－７－（４－メタンスルホニルフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000116
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の３－ブロモ－５－クロロ－７－（４－メタンスルホニルフェニル）ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（１５７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１８０ｍｇ、収率：７７％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 451/453 [M+H]+.
ステップ３． （３Ｒ）－３－メチル－４－（７－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000117
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（３－ブロモ－７－（４－（メチルスルホニル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリ－ミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（８６．３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２５ｍｇ、収率：３５％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 523 [M+H]+.
ステップ４． （Ｒ）－３－メチル－４－（７－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000118
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－（７－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、収率：５９％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 439 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 4H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 2H), 3.89 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.81 (dd, J =11.6, 2.9 Hz, 1H), 3.66 (td, J = 12.0, 3.1 Hz, 1H), 3.47 (td, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
［実施例１７］
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000119
ステップ１． ５－クロロ－７－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 2023537055000120
ＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）中の５，７－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（９４０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および１－メタンスルホニルピペラジン（８２１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＣＯ３（１．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１．４５ｇ、収率：９２％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 316 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 4H), 3.53 - 3.49 (m, 4H), 2.86 (s, 3H).
ステップ２． （Ｒ）－３－メチル－４－（７－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000121
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の１－｛５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－４－メタンスルホニルピペラジン（２０５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（１９７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＣＯ３（２９２ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１５０ｍｇ、収率：６１％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 381 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 18.3, 7.2 Hz, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 4H), 3.57 (dd, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.30 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ステップ３． （Ｒ）－４－（３－ヨード－７－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000122
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［７－（４－メタンスルホニルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（９１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１６０ｍｇ、収率：８６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 507 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 8.0, 3.9 Hz, 4H), 3.58 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.32 (dd, J = 12.9, 9.0 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ステップ４． （３Ｒ）－３－メチル－４－（７－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000123
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の共溶媒中の（３Ｒ）－４－［３－ヨード－７－（４－メタンスルホニルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリ－ミジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（１６３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１－（オキサン－２－イル）－３－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１３４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１２０ｍｇ、収率：７０％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 531 [M+H]+.
ステップ５． （Ｒ）－３－メチル－４－（７－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000124
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－（７－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中アセトニトリル）により精製して、所望の生成物（２５．２ｍｇ、収率：２５％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 447 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.81 - 12.47 (m, 1H), 8.43 - 8.05 (m, 1H), 7.81 - 7.36 (m, 1H), 6.89 - 6.56 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.99 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 6H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 4H), 3.21 (td, J = 12.8, 3.6 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例１８］
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000125
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－メチル－５－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート
Figure 2023537055000126
ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の共溶媒中の（３Ｒ）－４－［３－ブロモ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝ボロン酸（７９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１０２ｍｇ、収率：７８％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 479 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000127
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－５－［７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１０２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中アセトニトリル）により精製して、所望の生成物（１８．２ｍｇ、収率：２３％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 379 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.25 (br, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 3.26 - 3.23 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例１９］
（Ｒ）－４－（３－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリンの合成
Figure 2023537055000128
ステップ１． （３Ｒ）－４－（３－（３－シクロプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000129
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［３－ブロモ－７－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および［３－シクロプロピル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ボロン酸（１４２．１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、０．３６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７．６２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、収率：４７％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 527 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－４－（３－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000130
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－（３－（３－シクロプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中アセトニトリル）により精製して、所望の生成物（３０ｍｇ、収率：５９％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 443 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.29 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.39 (d,J = 39.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.79 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.66 (dd,J = 11.5, 2.9 Hz, 1H),3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.88 (dd,J = 7.6, 5.4 Hz, 2H), 1.64 (q,J = 5.7 Hz, 2H), 1.26 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.87 (s, 2H), 0.69 (s, 2H).
［実施例２０］
（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）メタンスルホンアミドの合成
Figure 2023537055000131
ステップ１． ５－クロロ－Ｎ－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン
Figure 2023537055000132
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の５，７－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（４００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＮＨ２・ＨＣｌ（２１５．５ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８８２．１ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３８０ｍｇ、収率：９８％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 183 [M+H]+ .
ステップ２． （Ｒ）－Ｎ－メチル－５－（３－メチルモルホリノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン
Figure 2023537055000133
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（１５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（２４９．３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２７．１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下、２００℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１２５ｍｇ、収率：５５％）を得た。LCMS m/z 248 [M+H]+ .
ステップ３． （Ｒ）－３－ヨード－Ｎ－メチル－５－（３－メチルモルホリノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン
Figure 2023537055000134
ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中のＮ－メチル－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（１７５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ヨードピロリジン〔Iodpyrrolidin〕－２，５－ジオンアミン〔dionamine〕（１２２．４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２００ｍｇ、収率：７５％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 374 [M+H]+.
ステップ４． Ｎ－メチル－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン
Figure 2023537055000135
ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の共溶媒中の（Ｒ）－３－ヨード－Ｎ－メチル－５－（３－メチルモルホリノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３３５．４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３３．３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（７０ｍｇ、収率：３６％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 398 [M+H]+ .
ステップ５． Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）メタンスルホンアミド
Figure 2023537055000136
－７８℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ－メチル－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、０．２ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（０．０３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３８ｍｇ、収率：５９％）を得た。LC/MS (ESI) (m/z):476 [M+H]+.
ステップ６． （Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）メタンスルホンアミド
Figure 2023537055000137
ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）中のＮ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１０．６ｍｇ、収率：２５％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 392 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.75 (d, J = 81.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.21 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例２１］
（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000138
ステップ１． ３，８－ジブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
Figure 2023537055000139
ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中の８－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１．１ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．６８ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（５８０ｍｇ、収率：３９％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 310/312/ 314 [M+H]+.
ステップ２． ３－ブロモ－６－クロロ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
Figure 2023537055000140
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の３，８－ジブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、１－メチル－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４６８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、１．７ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２５０ｍｇ、収率：７１％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 312/ 314 [M+H]+.
ステップ３． （Ｒ）－４－（３－ブロモ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000141
ＤＭＳＯ（１７ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＫＦ（１５８ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（５５０ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下、１８０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２０ｍＬ×３）およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（６５ｍｇ、収率：３２％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 377/379 [M+H]+.
ステップ４． （３Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリン
Figure 2023537055000142
ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）の共溶媒中の（Ｒ）－４－（３－ブロモ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリ－ダジン－６－イル）－３－メチルモルホリン（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（９６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（５５ｍｇ、収率：７１％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 449 [M+H]+.
ステップ５． （Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリン
Figure 2023537055000143
ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリン（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（６ｍｇ、収率：１３％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 365 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.31 (d, J = 114.0 Hz, 1H), 8.15 - 7.64 (m, 3H), 7.32 (d, J = 22.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 26.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 10.0, 4.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.94 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 11.6, 7.0 Hz, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.34 (dd, J = 12.3, 3.7 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例２２］
（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000144
ステップ１． メチル２－（３－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－２－（メチルスルホニル）アセテート
Figure 2023537055000145
０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル２－メタンスルホニルアセテート（３４０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、１４９ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（１ｍＬ）中の３，８－ジブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５８０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いでＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（６８０ｍｇ、収率：９５％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 382/384 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－４－（３－ブロモ－８－（（メチルスルホニル）メチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000146
ＮＭＰ（５ｍＬ）中のメチル２－｛３－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル｝－２－メタンスルホニルアセテート（３００ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（３９７ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＦ（９１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下、１８０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１１０ｍｇ、収率：３６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 389/ 391[M+H]+.
ステップ３． （Ｒ）－４－（３－ブロモ－８－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000147
トルエン（８ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（３－ブロモ－８－（（メチルスルホニル）メチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－３－メチルモルホリン（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１，２－ジブロモエタン（０．０６ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１０Ｍ、０．２８ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（５０ｍｇ、収率：４３％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 415/417 [M+H]+.
ステップ４． （３Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリン
Figure 2023537055000148
ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）の共溶媒中の（Ｒ）－４－（３－ブロモ－８－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－３－メチルモルホリン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（６７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（５５ｍｇ、収率：９４％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 487 [M+H]+.
ステップ５． （Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリン
Figure 2023537055000149
ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、３ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリン（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（４．８ｍｇ、収率：１１％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 403 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.09 (s, 1H), 7.99 (t, J = 71.7 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 19.6, 13.7, 7.6 Hz, 3H), 3.58 (td, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.81 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 1.57 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例２３］
（Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000150
ステップ１． （Ｒ）－３－メチル－４－（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）モルホリン
Figure 2023537055000151
ジオキサン（２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の共溶媒中の（Ｒ）－４－（３－ブロモ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－３－メチルモルホリン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝ボロン酸（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、次いでＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（６ｍｇ、収率：１２％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 379 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.79 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.91 - 3.86 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例２４］
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000152
ステップ１． エチル２－ヒドロキシ－４－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート
Figure 2023537055000153
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル５－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（２．５ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０．５ｇ、３２．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エチル（２Ｚ）－３－エトキシブタ－２－エノエート（３．０６ｇ、１９．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで濾過した。次いで、濾過ケーキをＤＣＭおよびＭｅＯＨ（４：１、４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物（３．１７ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LC/MS (ESI): m/z 222 [M+H]+.
ステップ２． エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート
Figure 2023537055000154
ＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）中のエチル２－ヒドロキシ－４－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート（３．１ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２．５２ｇ、収率：６５％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 240 [M+H]+.
ステップ３． エチル６－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート
Figure 2023537055000155
ＣＣｌ４（５０ｍＬ）中のエチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート（２．５ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１７０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（４．３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２．７５ｇ、収率：６６％）を得た。LC/MS(ESI): m/z 396/398/400 [M+H]+.
ステップ４． エチル６－ブロモ－２－クロロ－４－（（メチルスルホニル）メチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート
Figure 2023537055000156
－６０℃のＤＭＦ（１５ｍＬ）中のエチル６－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート（１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルナトリウム（０．２６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－６０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（８５０ｍｇ、収率：８５％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 396/398 [M+H]+.
ステップ５． エチル（Ｒ）－６－ブロモ－２－（３－メチルモルホリノ）－４－（（メチルスルホニル）メチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート
Figure 2023537055000157
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中のエチル６－ブロモ－２－クロロ－４－（メタンスルホニルメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート（８５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（６５０ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（８２７ｍｇ、収率：８４％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 461/463 [M+H]+.
ステップ６． エチル（Ｒ）－２－（３－メチルモルホリノ）－４－（（メチルスルホニル）メチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート
Figure 2023537055000158
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のエチル（Ｒ）－６－ブロモ－２－（３－メチルモルホリノ）－４－（（メチルスルホニル）メチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート（８２０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（５７０ｍｇ、収率：８４％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 383 [M+H]+.
ステップ７． （Ｒ）－２－（３－メチルモルホリノ）－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボン酸
Figure 2023537055000159
トルエン（１０ｍＬ）中のエチル（Ｒ）－２－（３－メチルモルホリノ）－４－（（メチルスルホニル）メチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、１，２－ジブロモエタン（０．１７ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１０Ｍ、０．７８ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＨＣｌ溶液（１Ｍ）の添加によりＰＨ＝５に調整した。水層を分離し、次いでＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２９８ｍｇ、収率：９９％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 381 [M+H]+.
ステップ８． （Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）モルホリン
Figure 2023537055000160
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の共溶媒中の（Ｒ）－２－（３－メチルモルホリノ）－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボン酸（２９８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（９４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１３０ｍｇ、収率：４９％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 337 [M+H]+.
ステップ９． （Ｒ）－４－（８－ブロモ－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000161
－７０℃のＴＨＦ（８ｍＬ）中の（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）モルホリン（１３０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（６９ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１００ｍｇ、収率：６２％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 415/417 [M+H]+.
ステップ１０． （３Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）モルホリン
Figure 2023537055000162
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の共溶媒中の（Ｒ）－４－（８－ブロモ－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１３４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３７ｍｇ、収率：３２％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 488 [M+H]+.
ステップ１１． （Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）モルホリン
Figure 2023537055000163
ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、３ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）モルホリン（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（６ｍｇ、収率：２１％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 403 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.81 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.50 (td, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例２５］
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000164
ステップ１． エチル２，４－ジヒドロキシイミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート
Figure 2023537055000165
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のエチル５－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（２．４ｇ、１５．４７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１５．１ｇ、４６．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，３－ジエチルプロパンジオエート（４．９５ｇ、３０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。室温に冷却した後、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで濾過した。次いで、濾過ケーキをＤＣＭおよびＭｅＯＨ（４：１、４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物（３．４５ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LC/MS (ESI): m/z 224 [M+H]+.
ステップ２． エチル２，４－ジクロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート
Figure 2023537055000166
ＰＯＣｌ３（４０ｍＬ）中のエチル２，４－ジヒドロキシイミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート（３．４５ｇ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１．０５ｇ、収率：２６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 260/262 [M+H]+.
ステップ３． エチル２－クロロ－４－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート
Figure 2023537055000167
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中のエチル２，４－ジクロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート（１．０５ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（３．０３ｇ、２０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１．４ｇ、収率：９８％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 352 [M+H]+.
ステップ４． エチル２－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート
Figure 2023537055000168
ＤＭＥ（３０ｍＬ）中のエチル２－クロロ－４－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート（１．４ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、１－メチル－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．２４ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、６ｍＬ、１１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（４１５ｍｇ、収率：３４％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 306 [M+H]+.
ステップ５． エチル（Ｒ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート
Figure 2023537055000169
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のエチル２－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート（４１５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（４１２ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（４４７ｍｇ、収率：８９％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 371 [M+H]+.
ステップ６． （Ｒ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボン酸
Figure 2023537055000170
ＭｅＯＨ（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の共溶媒中のエチル（Ｒ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート（４４７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１４５ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨＣｌ溶液（１Ｎ）の添加によりＰＨ＝５に調整し、次いでＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（３８７ｍｇ、収率：９４％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 343 [M+H]+.
ステップ７． （Ｒ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 2023537055000171
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボン酸（３８０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２２５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３１９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６２ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、メトキシ（メチル）アミン（０．１１１ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（４２７ｍｇ、収率：９９％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 386 [M+H]+.
ステップ８． （Ｒ）－１－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－イル）エタン－１－オン
Figure 2023537055000172
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキサミド（４２７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（２．５Ｍ、０．９ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３３５ｍｇ、収率：８９％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 341 [M+H]+.
ステップ９． （Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）モルホリン
Figure 2023537055000173
ＤＭＦ－ＤＭＡ（３ｍＬ、２２．４１ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）－１－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－イル）エタン－１－オン（１５０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で４８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、黄色油状物（１８０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。黄色油状物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、次いでヒドラジン水和物（１ｍＬ）を添加した。混合物を７５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１１ｍｇ、収率：７％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 365 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.86 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.77 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 1H), 3.52 - 3.49 (m, 1H), 3.26 - 3.23 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例２７］
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000174
ステップ１． ５，６－ジクロロ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2023537055000175
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５，６－ジクロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７５４．０ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）および１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（０．５０ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（４００ｍｇ、収率：７７％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 285 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.79 (s, 2H).
ステップ２． ６－クロロ－２－（４－メトキシベンジル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2023537055000176
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の５，６－ジクロロ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２９１．９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、０．８８ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１１０ｍｇ、収率：４７％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 331 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 3H), 6.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
ステップ３． １－（４－メトキシベンジル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボニトリル
Figure 2023537055000177
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の６－クロロ－２－（４－メトキシベンジル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（３１９．６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１５０．８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１２４．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下、１２０℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２００ｍｇ、収率：４６％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 322 [M+H]+.
ステップ４． ４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボニトリル
Figure 2023537055000178
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の１－（４－メトキシベンジル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボニトリル（６６０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（４．１ｍＬ、８．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３５０ｍｇ、収率：８５％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 202 [M+H]+.
ステップ５． ６－（アミノメチル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2023537055000179
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボニトリル（３５０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３５ｍｇ）および１滴の濃ＨＣｌを添加した。混合物をＨ２雰囲気下、室温で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物（３５０ｍｇ、収率：９８％）を得た。LC/MS (ESI) (m/z): 206 [M+H]+.
ステップ６． エチル２－（（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）メチル）アミノ）－２－オキソアセテート
Figure 2023537055000180
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の６－（アミノメチル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９５ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２－クロロ－２－オキソアセテート（０．２８６ｍＬ、２．５５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（４００ｍｇ、収率：７７％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 306 [M+H]+.
ステップ７． エチル２－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－７－カルボキシレート
Figure 2023537055000181
１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）中のエチル２－（（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）メチル）アミノ）－２－オキソアセテート（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（０．４６ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を８０℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２００ｍｇ、収率：７９％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 306 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.81 (s, 1H), 7.71 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.93 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.41 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.36 (t,J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ８． エチル（Ｒ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－７－カルボキシレート
Figure 2023537055000182
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中のエチル２－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－７－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（２６４．７ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（８０ｍｇ、収率：３３％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 371 [M+H]+.
ステップ９． （Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン
Figure 2023537055000183
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の共溶媒中のエチル（Ｒ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－７－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６４．８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＨＣｌ溶液（１Ｍ）の添加によりｐＨ＝３に調整し、次いでＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１００ｍｇ、収率：６２％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 299 [M+H]+.
ステップ１０． （Ｒ）－４－（５，７－ジヨード－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000184
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１３５．７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１００ｍｇ、収率：９０％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 551 [M+H]+.
ステップ１１． （３Ｒ）－４－（５－ヨード－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000185
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（５，７－ジヨード－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（７５．８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、０．２７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１４１．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、収率：５７％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 575 [M+H]+.
ステップ１２． （Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン
Figure 2023537055000186
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－（５－ヨード－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、次いでＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（３ｍｇ、収率：９％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 365 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.6, 3.5 Hz, 1H), 3.98 (s,3H), 3.95 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.78 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 12.7, 3.7 Hz, 2H), 1.26 (d ,J = 6.7 Hz, 3H).
表題化合物は、以下に示す通りの手順に従って合成することもできる。
Figure 2023537055000187
ステップ１． エチル１－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
Figure 2023537055000188
０℃のＤＭＦ（２００ｍＬ）中のエチル１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（２５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１９６ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでジフェニルホスフィン酸アミノ（５０ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加後、得られた混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、次いで濃縮乾固した。残留物をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、次いで濾過した。濾過ケーキをＥＡ（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１４ｇ、収率：５０．６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 156.2 [M+H]+.
ステップ２． エチル１－（３－エトキシ－３－オキソプロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
Figure 2023537055000189
０℃のＤＣＭ（２００ｍＬ）中のエチル１－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（１４ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル３－クロロ－３－オキソプロパノエート（１５．１ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２４ｇ、収率：９８％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 270.3 [M+H]+.
ステップ３． エチル２－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－３－カルボキシレート
Figure 2023537055000190
０℃のＴＨＦ（３００ｍＬ）中のエチル１－（３－エトキシ－３－オキソプロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（２４ｇ、８９．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ－ＢｕＯＫ（３０ｇ、２６７．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加後、混合物を室温で５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を６Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりＰＨ＝２に調整し、次いで濃縮乾固した。残留物をＤＣＭおよびＭｅＯＨの共溶媒（２：１、Ｖ：Ｖ、２００ｍＬ）に懸濁させ、次いで室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭおよびＭｅＯＨ（２：１、Ｖ／Ｖ、１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した（１６ｇ）。LC/MS (ESI): m/z 224.2 [M+H]+.
ステップ４． イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2023537055000191
ＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、１２０ｍＬ）中のエチル２－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－３－カルボキシレート（１６ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。室温に冷却した後、混合物を６Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりＰＨ＝２に調整し、次いで濾過した。濾過ケーキを氷水で２回洗浄し（５０ｍＬ×２）、次いで真空下で濃縮して、所望の生成物（８ｇ、収率：５９％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 152 [M+H]+.
ステップ５． ２，４－ジクロロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン
Figure 2023537055000192
０℃のトルエン（８０ｍＬ）中のイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（８ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３．６６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１９．７ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、次いでＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（７．２ｇ、収率：７２％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 188 /190 [M+H]+.
ステップ６． ２－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン
Figure 2023537055000193
ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン（１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）および１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．４４ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．８３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、５．３２ｍＬ、１０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物にＮ２を２回充填し、次いで６０℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（５００ｍｇ、収率：４０％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 234 [M+H]+.
ステップ７． （Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン
Figure 2023537055000194
スルホラン（２０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン（１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－３－メチルモルホリン（１．３０ｇ、１２．８３９ｍｍｏｌ）およびＫＦ（０．７５ｇ、１２．８３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８０℃で８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３３０ｍｇ、収率：２６％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 299 [M+H]+.
ステップ８． （３Ｒ）－４－［５，７－ジヨード－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000195
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリ－ダジン－２－イル］モルホリン（２３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（５２０．３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３４０ｍｇ、収率：８０％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 551 [M+H]+.
ステップ９． （３Ｒ）－４－［５－ヨード－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000196
ＤＭＥ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の共溶媒中の（３Ｒ）－４－［５，７－ジヨード－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（１７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１２８．９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４２．７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４３．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（８０ｍｇ、収率：４５％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 575 [M+H]+.
ステップ１０． （３Ｒ）－３－メチル－４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］モルホリン
Figure 2023537055000197
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［５－ヨード－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。１滴のＥｔ３Ｎを上記溶液に添加し、次いで、得られた混合物をＨ２雰囲気下、室温でさらに２時間撹拌し続けた。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１２．４ｍｇ、収率：２４％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 365 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 15.8, 7.0 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 12.1, 9.3 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例２８］
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000198
ステップ１． エチル２，４－ジヒドロキシピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート
Figure 2023537055000199
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のエチル２－アミノ－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２．７ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，３－ジメチルプロパンジオエート（３．７ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（１６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の共溶媒に懸濁させ、次いで室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗生成物（２．８ｇ）を得た。LC/MS (ESI): m/z 223 [M+H]+.
ステップ２． エチル２，４－ジクロロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート
Figure 2023537055000200
ＰＯＣｌ３（４０ｍＬ）中のエチル２，４－ジヒドロキシピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート（２．８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮乾固し、次いでＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１．２５ｇ、収率：３７％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 259/261 [M+H]+.
ステップ３． エチル２－クロロ－４－ヨードピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート
Figure 2023537055000201
ＮＭＰ（３０ｍＬ）中のエチル２，４－ジクロロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート（１．２５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＩ（３．６２ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１．２７ｇ、収率：７５％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 351/353 [M+H]+.
ステップ４． エチル２－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート
Figure 2023537055000202
ＤＭＥ（１５ｍＬ）中のエチル２－クロロ－４－ヨードピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４２７ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、１．７ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下、４０℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（４００ｍｇ、収率：７６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 305 [M+H]+.
ステップ５． エチル（Ｒ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）ピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート
Figure 2023537055000203
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中のエチル２－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（３９８ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波照射下、１２０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３００ｍｇ、収率：６２％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 370 [M+H]+.
ステップ６． （Ｒ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）ピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－８－カルボン酸
Figure 2023537055000204
ＭｅＯＨ（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の共溶媒中のエチル（Ｒ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）ピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１６２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗生成物（２５０ｍｇ）を得た。LC/MS (ESI): m/z 342 [M+H]+.
ステップ７． （Ｒ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）ピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 2023537055000205
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）ピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－８－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン（８６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３１ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（８５ｍｇ、収率：４５％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 385 [M+H]+.
ステップ８． （Ｒ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）ピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 2023537055000206
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）ピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－８－カルボキサミド（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルリチウム（ＴＨＦ中１．３Ｍ、１．７ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いでＥＡで２回抽出した（４０ｍＬ×２）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３０ｍｇ、収率：３９％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 340 [M+H]+.
ステップ９． （Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）モルホリン
Figure 2023537055000207
（Ｒ）－１－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）ピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－８－イル）エタン－１－オン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１７５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（０．２５ｍＬ）およびヒドラジン水和物（０．７５ｍＬ）に溶解し、次いで７５℃に１時間加熱した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１１ｍｇ、収率：１０％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 364 [M+H]+. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 12.56 (s, 1H), 7.70 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.09 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.49 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 4.13(d,J = 12.8 Hz, 1H), 3.99 (dd,J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.85 (d,J = 4.2 Hz, 3H), 3.77 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.67 (dd,J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.52 (td,J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 1.25 (d,J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例２９］
（３Ｒ）－３－メチル－４－［７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］モルホリンの合成
Figure 2023537055000208
ステップ１． メチル３－アミノ－４，６－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023537055000209
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の３－アミノ－４，６－ジクロロピリジン－２－カルボン酸（１０．０ｇ、４８．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２１．０ｍＬ、２８９．８３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、所望の生成物（１０ｇ、９４％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 222 [M+H]+.
ステップ２． メチル４，６－ジクロロ－３－ヨードピコリネート
Figure 2023537055000210
ＣＨ３ＣＮ（１３０ｍＬ）中のメチル３－アミノ－４，６－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（３．０ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３．１ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＮＯ（２．１ｇ、２０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加後、混合物を６５℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、所望の生成物（３ｇ、収率：６７％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 332 [M+H]+.
ステップ３． メチル（Ｒ）－４－クロロ－３－ヨード－６－（３－メチルモルホリノ）ピコリネート
Figure 2023537055000211
ＮＭＰ（１５．０ｍＬ）中のメチル４，６－ジクロロ－３－ヨードピリジン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（０．９ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、所望の生成物（１３０ｍｇ、収率：１１％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 397 [M+H]+.
４． メチル（Ｒ）－３－（アセチルチオ）－４－クロロ－６－（３－メチルモルホリノ）ピコリネート
Figure 2023537055000212
トルエン（１５．０ｍＬ）中の４－クロロ－３－ヨード－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（１６０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸カリウム（１２８．８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（３８．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびｏ－フェナントロリン（７２．７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にＮ２を２回充填し、次いで１１０℃で６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、所望の生成物（１１０ｍｇ、収率：７９％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 345 [M+H]+.
ステップ５． メチル（Ｒ）－４－クロロ－３－メルカプト－６－（３－メチルモルホリノ）ピコリネート
Figure 2023537055000213
ＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）中のメチル３－（アセチルスルファニル）－４－クロロ－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－２－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＮａ（ＥｔＯＨ中２０％、１０３．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を室温で１０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、所望の生成物（５０ｍｇ、収率：８１％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 303 [M+H]+.
ステップ６． （Ｒ）－７－クロロ－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2023537055000214
Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の共溶媒中のメチル４－クロロ－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－スルファニルピリジン－２－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１８．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶媒に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＨＯＳＡ（６４．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２７．８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。添加後、混合物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、所望の生成物（４０ｍｇ、収率：８４％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 286 [M+H]+.
ステップ７． （Ｒ）－４－（３－ブロモ－７－クロロイソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000215
７－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－２Ｈ，３Ｈ－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＰＯＢｒ３（１．２ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。室温に冷却した後、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで氷水に注ぎ入れた。有機層を分離し、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、収率：４１％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 348/350 [M+H]+.
ステップ８． （Ｒ）－４－（３－ブロモ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000216
ジオキサン（１ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－｛３－ブロモ－７－クロロ－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝－３－メチルモルホリン（１０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および１－メチル－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（９．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、０．０３ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にＮ２を２回充填し、次いで１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。室温に冷却した後、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、所望の生成物（３ｍｇ、収率：２７％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 394/396 [M+H]+.
ステップ９． （３Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000217
ジオキサン（１ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［３－ブロモ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（３．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．８８ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、０．０１ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にＮ２を２回充填し、次いで１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。室温に冷却した後、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、所望の生成物（１ｍｇ、収率：２８％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 466 [M+H]+.
ステップ１０． （Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000218
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－［７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］モルホリン（７．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（３ｍｇ、収率：５２％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 382 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.72 (s, 1H), 7.81 (d, J = 77.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.3, 3.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.58 (td, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例３０］
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000219
ステップ１． メチル２－（２－クロロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）－２－（メチルスルホニル）アセテート
Figure 2023537055000220
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン（５００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、メチル２－メタンスルホニルアセテート（６０９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．７４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥＡ）により精製して、所望の生成物（４８４ｍｇ、収率：６０％）を得た。LC/MS(ESI): m/z 304 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－３－メチル－４－（４－（（メチルスルホニル）メチル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン
Figure 2023537055000221
スルホラン（７ｍＬ）中のメチル２－｛２－クロロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝－２－メタンスルホニルアセテート（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（４００ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびＫＦ（１７０ｍｇ、５８．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃で７時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１５０ｍｇ、収率：４９％）を得た。LC/MS(ESI): m/z 311 [M+H]+.
ステップ３． （Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン
Figure 2023537055000222
トルエン（１０ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［４－（メタンスルホニルメチル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（２７４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、１，２－ジブロモエタン（６５７ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（５７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１０Ｍ、１．７ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥＡ）により精製して、所望の生成物（１０６ｍｇ、収率：３５％）を得た。LC/MS(ESI): m/z 337 [M+H]+.
ステップ４． （Ｒ）－４－（５，７－ジヨード－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000223
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［４－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（２６７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１７１ｍｇ、収率：９７％）を得た。LC/MS(ESI): m/z 589 [M+H]+.
ステップ５． （３Ｒ）－４－（５－ヨード－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000224
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［５，７－ジヨード－４－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（１６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１５１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、０．４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、収率：３６％）を得た。LC/MS(ESI): m/z 613 [M+H]+.
ステップ６． （Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン
Figure 2023537055000225
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［５－ヨード－４－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。１滴のＥｔ３Ｎを上記溶液に添加し、次いで、得られた混合物をＨ２雰囲気下、室温でさらに２時間撹拌し続けた。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１９ｍｇ、収率：４１％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 403 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.27 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.76 (dd, J = 6.0, 4.3 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例３１］
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000226
ステップ１． （３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸
Figure 2023537055000227
－７８℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、８ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を－７８℃で３０分間撹拌し、次いでトリス（プロパン－２－イル）ボレート（５．０１ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を－７８℃でさらに１時間撹拌し、次いでＨＣｌ溶液（２Ｍ、１８ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（１０：１、Ｖ／Ｖ）から再結晶して、所望の生成物（１．３ｇ、収率：３４％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 211 [M+H]+.
ステップ２． （３Ｒ）－４－（５－ヨード－７－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000228
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［５，７－ジヨード－４－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（１６１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、０．３８ｍＬ、０．７６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１１６ｍｇ、収率：７３％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 627 [M+H]+.
ステップ３． （Ｒ）－３－メチル－４－（７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン
Figure 2023537055000229
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－（５－ヨード－７－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモル－ホリン（１１６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。１滴のＥｔ３Ｎを上記溶液に添加し、次いで、得られた混合物をＨ２雰囲気下、室温でさらに２時間撹拌し続けた。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１２．２ｍｇ、収率：１６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 417 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.33 (dd, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.4, 1.1 Hz, 1H), 3.74 (dt, J = 11.5, 7.1 Hz, 2H), 3.56 (td, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例３２］
（１Ｒ，５Ｓ）－３－（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成
Figure 2023537055000230
ステップ１． （１Ｒ，５Ｓ）－３－（４－（（メチルスルホニル）メチル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン
Figure 2023537055000231
スルホラン（１０ｍＬ）中のメチル２－｛２－クロロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝－２－メタンスルホニルアセテート（６００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＫＦ（５７３ｍｇ、９．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（６７１ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８０℃で５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１８１ｍｇ、収率：２８％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 323 [M+H]+.
ステップ２． （１Ｒ，５Ｓ）－３－（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン
Figure 2023537055000232
トルエン（８ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－３－（４－（（メチルスルホニル）メチル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１８１ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）、１，２－ジブロモエタン（１．０５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（３６ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（Ｈ２Ｏ中１０Ｍ、１．１ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１５３ｍｇ、収率：７８％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 349 [M+H]+.
ステップ３． （１Ｒ，５Ｓ）－３－（５，７－ジヨード－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン
Figure 2023537055000233
ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－３－（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１５３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（３９５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２６０ｍｇ、収率：９８％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 601 [M+H]+.
ステップ４． ３－［５－ヨード－４－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン
Figure 2023537055000234
ジオキサン（７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）の共溶媒中の３－［５，７－ジヨード－４－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（８７．４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１７．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１００．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、収率：４０％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 625 [M+H]+.
ステップ５． ３－［４－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン
Figure 2023537055000235
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－３－（５－ヨード－４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。１滴のＥｔ３Ｎを上記溶液に添加し、次いで、得られた混合物をＨ２雰囲気下、室温でさらに２時間撹拌し続けた。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（９．１ｍｇ、収率：２３％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 415 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.31 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.87 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.17 - 3.13 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 4H), 1.75 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 5.4 Hz, 2H).
［実施例３３］
（３Ｒ）－４－［４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリンの合成
Figure 2023537055000236
ステップ１． １，４－ジメチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
Figure 2023537055000237
－７８℃のＴＨＦ（３００ｍＬ）中のｎ－ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、２７．７ｍＬ、６９．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（５．６０ｇ、５７．６６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で滴下添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで塩化トリブチルスズ（１７．２ｍＬ、６３．４３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで、さらに１時間徐々に室温に加温した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡで２回抽出した（１００ｍＬ×２）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、所望の生成物（１７．０ｇ、収率：７６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 388 [M+H]+.
ステップ２． ５－｛２－クロロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝－１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
Figure 2023537055000238
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の２，４－ジクロロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン（１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）および１，４－ジメチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（３．１ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（０．１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．３７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ、１３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、所望の生成物（３２０ｍｇ、収率：２４％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 249 [M+H]+.
ステップ３． （３Ｒ）－４－［４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000239
スルホラン（３ｍＬ）中の５－｛２－クロロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝－１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（３２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（５２０．６ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＦ（２２４．２ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密封管内にて１８０℃で８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物（１３４ｍｇ、収率：３３％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 314 [M+H]+.
ステップ４． （３Ｒ）－４－［４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５，７－ジヨードイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000240
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（１３４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（３８４．８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、次いでＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、所望の生成物（２０９ｍｇ、収率：８６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 566 [M+H]+.
ステップ５． （３Ｒ）－４－［４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５－ヨード－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000241
ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の共溶媒中の（３Ｒ）－４－［４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５，７－ジヨードイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（１９５．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１４４．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４８．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３３７．３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（６６ｍｇ、収率：３２％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 590 [M+H]+.
ステップ６． （３Ｒ）－４－［４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000242
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５－ヨード－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（６６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。１滴のＥｔ３Ｎを上記溶液に添加し、次いで、得られた混合物をＨ２雰囲気下、室温でさらに２時間撹拌し続けた。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、次いで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（５．８ｍｇ、収率：１３％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 380 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.41 (br, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 4H), 3.93 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例３４］
（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000243
ステップ１． エチル１－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
Figure 2023537055000244
０℃のＤＭＦ（２００ｍＬ）中のエチル１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（２５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１９６ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでジフェニルホスフィン酸アミノ（５０ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加後、得られた混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、次いで濃縮乾固した。残留物をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、次いで濾過した。濾過ケーキをＥＡ（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１４ｇ、収率：５０．６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 156.2 [M+H]+.
ステップ２． エチル１－（３－エトキシ－３－オキソプロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
Figure 2023537055000245
０℃のＤＣＭ（２００ｍＬ）中のエチル１－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（１４ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル３－クロロ－３－オキソプロパノエート（１５．１ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２４ｇ、収率：９８％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 270.3 [M+H]+.
ステップ３． エチル２－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－３－カルボキシレート
Figure 2023537055000246
０℃のＴＨＦ（３００ｍＬ）中のエチル１－（３－エトキシ－３－オキソプロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（２４ｇ、８９．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ－ＢｕＯＫ（３０ｇ、２６７．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加後、混合物を室温で５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を６Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりＰＨ＝２に調整し、次いで濃縮乾固した。残留物をＤＣＭおよびＭｅＯＨの共溶媒（２：１、Ｖ：Ｖ、２００ｍＬ）に懸濁させ、次いで室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭおよびＭｅＯＨ（２：１、Ｖ／Ｖ、１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した（１６ｇ）。LC/MS (ESI): m/z 224.2 [M+H]+.
ステップ４． イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2023537055000247
ＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、１２０ｍＬ）中のエチル２－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－３－カルボキシレート（１６ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。室温に冷却した後、混合物を６Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりＰＨ＝２に調整し、次いで濾過した。濾過ケーキを氷水で２回洗浄し（５０ｍＬ×２）、次いで真空下で濃縮して、所望の生成物（８ｇ、収率：５９％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 152 [M+H]+.
ステップ５． ２，４－ジクロロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン
Figure 2023537055000248
０℃のトルエン（８０ｍＬ）中のイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（８ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３．６６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１９．７ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、次いでＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（７．２ｇ、収率：７２％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 188 /190 [M+H]+.
ステップ６． ２－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン
Figure 2023537055000249
ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン（１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）および１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．４４ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．８３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、５．３２ｍＬ、１０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物にＮ２を２回充填し、次いで６０℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（５００ｍｇ、収率：４０％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 234 [M+H]+.
ステップ７． （Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン
Figure 2023537055000250
スルホラン（２０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン（１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－３－メチルモルホリン（１．３０ｇ、１２．８３９ｍｍｏｌ）およびＫＦ（０．７５ｇ、１２．８３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８０℃で８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３３０ｍｇ、収率：２６％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 299 [M+H]+.
ステップ８． （３Ｒ）－４－［５，７－ジヨード－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000251
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］モルホリン（２３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（５２０．３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３４０ｍｇ、収率：８０％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 551 [M+H]+.
ステップ１０． （３Ｒ）－４－（５－ヨード－７－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000252
ＤＭＥ（６ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［５，７－ジヨード－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ボロン酸（１５２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、０．４５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１３４ｍｇ、収率：６２％）を得た。LC/MS( ESI): m/z 589 [M+H]+.
ステップ１１． （Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン
Figure 2023537055000253
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－｛５－ヨード－７－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル｝－３－メチルモルホリン（１３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。１滴のＥｔ３Ｎを上記溶液に添加し、次いで、得られた混合物をＨ２雰囲気下、室温でさらに２時間撹拌し続けた。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、次いで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１０ｍｇ、収率：１１％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 379 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.95 (s, 1H),7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 11.5, 7.0 Hz, 2H), 3.58 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例３５］
（３Ｒ）－４－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリンの合成
Figure 2023537055000254
ステップ１． （３Ｒ）－４－［４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５－ヨード－７－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000255
ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の共溶媒中の（３Ｒ）－４－［４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５，７－ジヨードイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（２７６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ボロン酸（３０７．７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６８．５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６３６．５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（８２ｍｇ、収率：２８％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 604 [M+H]+.
ステップ２． （３Ｒ）－４－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－７－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000256
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５－ヨード－７－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、６ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。１滴のＥｔ３Ｎを上記溶液に添加し、次いで、得られた混合物をＨ２雰囲気下、室温でさらに２時間撹拌し続けた。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、次いで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１０ｍｇ、収率：２５％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 394 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.29 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.35 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 4H), 3.93 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.74 (dt, J = 11.6, 7.0 Hz, 2H), 3.57 (td, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 12.9, 3.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例３６］
（Ｒ）－３－メチル－４－（５－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000257
ステップ１． （３Ｒ）－４－（５－ヨード－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000258
ＤＭＥ（８ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（５，７－ジヨード－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３０３．４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、０．８２ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４２．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１２０ｍｇ、収率：３８％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 575 [M+H]+.
ステップ２． （３Ｒ）－３－メチル－４－（５－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン
Figure 2023537055000259
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－（５－ヨード－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラメチルスズ（０．１５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（８０ｍｇ、収率：８３％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 463 [M+H]+.
ステップ３． （Ｒ）－３－メチル－４－（５－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン
Figure 2023537055000260
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－（５－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、収率：３１％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 379 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 13.46 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 9.7 Hz, 4H), 3.69 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例３７］
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000261
ステップ１． （Ｒ）－４－（３，７－ジクロロイソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000262
７－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－２Ｈ，３Ｈ－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オン（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（０．８８ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。室温に冷却した後、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで氷水に注ぎ入れた。有機層を分離し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、収率：６３％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 304/306 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－４－（３－クロロ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000263
ジオキサン（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－｛３，７－ジクロロ－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝－３－メチルモルホリン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および１－メチル－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（６８．４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３８．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、０．１６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にＮ２を２回充填し、次いで室温で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。室温に冷却した後、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、所望の生成物（１０ｍｇ、収率：１７％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 350 [M+H]+.
ステップ３． （３Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000264
ジオキサン（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［３－クロロ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１６．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．３０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、０．０３ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にＮ２を２回充填し、次いで１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。室温に冷却した後、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３ｍｇ、収率：２２％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 480 [M+H]+.
ステップ４． （Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000265
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－｛３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝モルホリン（３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１ｍｇ、収率：４０％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 396 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.6, 8.9 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 4H).
［実施例３８］
（Ｒ）－４－（７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリンの合成
Figure 2023537055000266
ステップ１． （Ｒ）－４－（３－クロロ－７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000267
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－｛３，７－ジクロロ－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝－３－メチルモルホリン（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１１２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＭｅ４ＮＡｃ（８１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４０℃で６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（４５ｍｇ、収率：５４％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 365 [M+H]+.
ステップ２． （３Ｒ）－４－（７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000268
ジオキサン（３ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（３－クロロ－７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（６９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、０．１９ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２２ｍｇ、収率：３７％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 481 [M+H]+.
ステップ３． （Ｒ）－４－（７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000269
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－（７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（２．５ｍｇ、収率：１４％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 397.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.53 (d, J = 176.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 88.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.6, 6.3 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 13.4, 5.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 12.1, 2.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例３９］
（３Ｒ）－４－［４－（ジエチルホスホリル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリンの合成
Figure 2023537055000270
ステップ１． ２－クロロ－４－（ジエチルホスホリル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン
Figure 2023537055000271
ジオキサン（１５ｍＬ）中の２，４－ジクロロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および（エチルホスホノイル）エタン（３３８．６ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４３．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、キサントホス（１５３．９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７４ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、７０℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（５６０ｍｇ、収率：８２％）を得た。LC/MS( ESI): m/z 258 [M+H]+.
ステップ２． （３Ｒ）－４－［４－（ジエチルホスホリル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000272
ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の２－クロロ－４－（ジエチルホスホリル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン（５６０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（６５９．５ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１５０ｍｇ、収率：２１％）を得た。LC/MS( ESI): m/z 323 [M+H]+.
ステップ３． （３Ｒ）－４－［４－（ジエチルホスホリル）－５，７－ジヨードイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000273
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［４－（ジエチルホスホリル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（５２３．５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１８０ｍｇ、収率：６７％）を得た。LC/MS(ESI): m/z 575 [M+H]+.
ステップ４． （３Ｒ）－４－［４－（ジエチルホスホリル）－５－ヨード－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000274
ＤＭＥ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の共溶媒中の（３Ｒ）－４－［４－（ジエチルホスホリル）－５，７－ジヨードイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１３０．８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３０．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２２．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１２０ｍｇ、収率：６４％）を得た。LC/MS(ESI): m/z 599 [M+H]+.
ステップ５． （３Ｒ）－４－［４－（ジエチルホスホリル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000275
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［４－（ジエチルホスホリル）－５－ヨード－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下、室温で終夜撹拌した。１滴のＥｔ３Ｎを上記溶液に添加し、次いで、得られた混合物をＨ２雰囲気下、室温でさらに２時間撹拌し続けた。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、収率：２５％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 389 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.83 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.2, 2.9 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 11.6, 6.9 Hz, 2H), 3.56 (dt, J = 13.2, 9.9 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 12.8 Hz,1H), 2.34 - 1.95 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.03 (dt, J = 17.3, 7.6 Hz, 6H).
［実施例４０］
（Ｒ）－２－メチル－２－（２－（３－メチルモルホリノ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）プロパンニトリルの合成
Figure 2023537055000276
ステップ１． （Ｒ）－２－メチル－２－（２－（３－メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）プロパンニトリル
Figure 2023537055000277
０℃の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－｛２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝アセトニトリル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（９６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＣＨ３Ｉ（１１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。添加後、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１１０ｍｇ、収率：７６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 286 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－２－（５，７－ジヨード－２－（３－メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）－２－メチルプロパンニトリル
Figure 2023537055000278
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の２－メチル－２－｛２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝プロパンニトリル（８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（２６８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（９１ｍｇ、収率：５６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 538 [M+H]+.
ステップ３． ２－（５－ヨード－２－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）－２－メチルプロパンニトリル
Figure 2023537055000279
ＤＭＥ（３ｍＬ）中の２－｛５，７－ジヨード－２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝－２－メチルプロパンニトリル（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏ）およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、０．１２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１５ｍｇ、収率：３１％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 562 [M+H]+.
ステップ４． ２－メチル－２－（２－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）プロパンニトリル
Figure 2023537055000280
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２－｛５－ヨード－２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝－２－メチルプロパンニトリル（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、４０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（４０ｍｇ、収率：６０％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 436 [M+H]+.
ステップ５． （Ｒ）－２－メチル－２－（２－（３－メチルモルホリノ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）プロパンニトリル
Figure 2023537055000281
ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、３．０ｍＬ）中の２－メチル－２－｛２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝プロパンニトリル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、収率：６１％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 352 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.35 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.3, 3.1 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例４１］
（３Ｒ）－４－［４－（２－メタンスルホニルプロパン－２－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリンの合成
Figure 2023537055000282
ステップ１． メチル２－｛２－クロロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝－２－メタンスルホニルアセテート
Figure 2023537055000283
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン（１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル２－メタンスルホニルアセテート（１．２１ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．４７ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（７５５ｍｇ、収率：４７％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 304 [M+H]+.
ステップ２． （３Ｒ）－４－［４－（メタンスルホニルメチル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000284
スルホラン（１０ｍＬ）中のメチル２－｛２－クロロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝－２－メタンスルホニルアセテート（７５５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（７５４ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ）およびＫＦ（４３２ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８０℃で５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（４９０ｍｇ、収率：６４％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 311 [M+H]+.
ステップ３． （３Ｒ）－４－［４－（２－メタンスルホニルプロパン－２－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000285
ＴＨＦ（９ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［４－（メタンスルホニルメチル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（０．２４ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３７１．５ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２１０ｍｇ、収率：６４％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 339 [M+H]+.
ステップ４． （３Ｒ）－４－［５，７－ジヨード－４－（２－メタンスルホニルプロパン－２－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000286
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［４－（２－メタンスルホニルプロパン－２－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（２１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１０７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を８０℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（５０ｍｇ、収率：１４％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 591 [M+H]+.
ステップ５． （３Ｒ）－４－［５－ヨード－４－（２－メタンスルホニルプロパン－２－イル）－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000287
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［５，７－ジヨード－４－（２－メタンスルホニルプロパン－２－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（７６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（４２ｍｇ、収率：５１％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 615 [M+H]+.
ステップ６． （３Ｒ）－４－［４－（２－メタンスルホニルプロパン－２－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000288
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［５－ヨード－４－（２－メタンスルホニルプロパン－２－イル）－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（２．５ｍｇ、収率：９％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 405 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.29 (d, J = 159.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 29.9 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.59 (m, 3H), 3.57 (dt, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.92 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例４２］
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000289
ステップ１． （３Ｒ）－３－メチル－４－（７－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン
Figure 2023537055000290
ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（５，７－ジヨード－４－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（７１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、０．２５ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニル－ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３０ｍｇ、収率：３５％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 503 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－３－メチル－４－（７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン
Figure 2023537055000291
ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－（７－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（７ｍｇ、収率：２８％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 419 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.68 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.34 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 4.02 (dd,J = 11.4, 3.1 Hz, 1H), 3.85 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.58 (dd,J = 11.8, 8.9 Hz, 1H), 3.24 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.92 (d,J = 1.1 Hz, 6H), 1.23 (d,J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例４４］
（Ｒ）－１－（２－（３－メチルモルホリノ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリルの合成
Figure 2023537055000292
ステップ１． エチル２－（２－クロロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）－２－シアノアセテート
Figure 2023537055000293
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン（５００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、２－シアノ酢酸エチル（４５３ｍｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．７４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（６００ｍｇ、収率：８５％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 265 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－２－（２－（３－メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）アセトニトリル
Figure 2023537055000294
ＮＭＰ（５ｍＬ）中のエチル２－｛２－クロロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝－２－シアノアセテート（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（３０６ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３９０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、２００℃で５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（５０ｍｇ、収率：２５％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 258 [M+H]+.
ステップ３． （Ｒ）－１－（２－（３－メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000295
２－メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２－｛２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝アセトニトリル（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、１，２－ジブロモエタン（５８０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（Ｈ２Ｏ中１０．０Ｍ、１．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１８０ｍｇ、収率：８１％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 284 [M+H]+.
ステップ４． （Ｒ）－１－（５，７－ジヨード－２－（３－メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000296
ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の１－｛２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝シクロプロパン－１－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（６４０ｍｇ、２．８４ｍｍｏ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２００ｍｇ、収率：５２％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 536 [M+H]+.
ステップ５． １－（５－ヨード－２－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000297
ＤＭＥ（３ｍＬ）中の１－｛５，７－ジヨード－２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝シクロプロパン－１－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１０４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、０．２８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（５０ｍｇ、収率：４７％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 560 [M+H]+.
ステップ６． （Ｒ）－１－（２－（３－メチルモルホリノ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000298
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１－｛５－ヨード－２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝シクロプロパン－１－カルボニトリル（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（８ｍｇ、収率：５３％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 350 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.54 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.3, 3.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 3H), 1.74 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例４５］
（３Ｒ）－４－［４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５－メチル－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリンの合成
Figure 2023537055000299
ステップ１． （３Ｒ）－４－［４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５－ヨード－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000300
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の共溶媒中の（３Ｒ）－４－［４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５，７－ジヨードイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（３３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４８７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２５５ｍｇ、収率：７４％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 590 [M+H]+.
ステップ２． （３Ｒ）－４－［４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５－メチル－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000301
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５－ヨード－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびテトラメチルスズ（０．１４ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（８４ｍｇ、収率：８７％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 478 [M+H]+.
ステップ３． （３Ｒ）－４－［４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５－メチル－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000302
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５－メチル－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（８４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１６．５ｍｇ、収率：２４％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 394 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ13.44 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.32 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.9, 3.8 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 12.8, 3.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
［実施例４６］
（３Ｒ）－４－［４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５－メチル－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリンの合成
Figure 2023537055000303
ステップ１． （３Ｒ）－４－［４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５－ヨード－７－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000304
ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の共溶媒中の（３Ｒ）－４－［４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５，７－ジヨードイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（２７６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ボロン酸（３０８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６３７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（８２ｍｇ、収率：２８％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 604 [M+H]+.
ステップ２． （３Ｒ）－４－［４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５－メチル－７－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000305
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５－ヨード－７－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、テトラメチルスズ（０．０３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１８ｍｇ、収率：８８％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 492 [M+H]+.
ステップ３． （３Ｒ）－４－［４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５－メチル－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000306
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［４－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５－メチル－７－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（６．７ｍｇ、収率：４５％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 408 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.86 (br, 1H), 6.85 (s, 2H), 4.30 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 4H), 3.76 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.56 (dd, J= 11.9, 9.3 Hz, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
［実施例４７］
（Ｒ）－３－メチル－４－（５－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000307
ステップ１． （３Ｒ）－３－メチル－４－（５－メチル－７－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン
Figure 2023537055000308
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－（５－ヨード－７－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラメチルスタンナン（０．１２ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（５０ｍｇ、収率：６１％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 477 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－３－メチル－４－（５－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン
Figure 2023537055000309
ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－（５－メチル－７－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）モルホリン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１２ｍｇ、収率：２９％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 393 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.71 (dd, J = 11.7, 2.8 Hz, 1H),3.56 (dd, J = 12.0, 9.2 Hz, 1H), 3.39 - 3.30 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例４８］
（Ｒ）－４－（７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリンの合成
Figure 2023537055000310
ステップ１． （３Ｒ）－４－（７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000311
ジオキサン（３ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［３－クロロ－７－（ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ボロン酸（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、０．０６ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１０ｍｇ、収率：４９％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 495 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－４－（７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000312
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－（７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（３．５ｍｇ、収率：４２％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 411 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.27 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.54 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.3, 3.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.7, 9.1 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例４９］
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000313
ステップ１． （Ｒ）－４－（３－クロロ－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000314
０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－メトキシベンジルアルコール（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、９９ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで（３Ｒ）－４－｛３，７－ジクロロ－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝－３－メチルモルホリン（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いでＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３８５ｍｇ、収率：５８％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 406 [M+H]+.
ステップ２． （３Ｒ）－４－（７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000315
ジオキサン（１２ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（３－クロロ－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（３８５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（７９１ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、２．４ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３５６ｍｇ、収率：７２％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 522 [M+H]+.
ステップ３． （Ｒ）－４－（７－クロロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000316
ＰＯＣｌ３（６ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－（７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（３５６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮乾固し、次いでＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１５０ｍｇ、収率：６５％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 336 [M+H]+.
ステップ４． （３Ｒ）－４－（７－クロロ－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000317
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（７－クロロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１５．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＨＰ（２２５ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（９０ｍｇ、収率：４８％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 420 [M+H]+.
ステップ５． メチル５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－カルボキシレート
Figure 2023537055000318
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－（７－クロロ－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＣＯ雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（４５ｍｇ、収率：４７％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 444 [M+H]+.
ステップ６． （５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）メタノール
Figure 2023537055000319
０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチルメチル５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－カルボキシレート（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、０．２５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いでＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３２ｍｇ、収率：７６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 416 [M+H]+.
ステップ７． （５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）メチルメタンスルホネート
Figure 2023537055000320
０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の（５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）メタノール（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（０．０１２ｍＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２５ｍｇ、収率：６６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 494 [M+H]+.
ステップ８． （３Ｒ）－３－メチル－４－（７－（（メチルスルホニル）メチル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000321
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）メチルメタンスルホネート（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＳＯ２Ｎａ（１５．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２２ｍｇ、収率：９１％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 478 [M+H]+.
ステップ９． （３Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000322
トルエン（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－（７－（（メチルスルホニル）メチル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１，２－ジブロモエタン（０．０２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１０Ｍ、０．０５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、収率：８６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 504 [M+H]+.
ステップ１０． （Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000323
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（３．４ｍｇ、収率：２０％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 420 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.57 (d, J = 169.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 83.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 12.9, 6.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.6, 3.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.66 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例５０］
（Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000324
ステップ１． （３Ｒ）－４－（７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000325
ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（３－クロロ－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ボロン酸（７７６ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、３．１ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（４８４ｍｇ、収率：７３％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 536 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－４－（７－クロロ－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000326
ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－（７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（４８４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２８２ｍｇ、収率：８９％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 350 [M+H]+.
ステップ３． （３Ｒ）－４－（７－クロロ－３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000327
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（７－クロロ－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（２８２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＨＰ（４０６ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２００ｍｇ、収率：５７％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 434 [M+H]+.
ステップ４． メチル３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－カルボキシレート
Figure 2023537055000328
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－（７－クロロ－３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６４ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＣＯ雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１１０ｍｇ、収率：５２％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 458 [M+H]+.
ステップ５． （３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）メタノール
Figure 2023537055000329
０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、０．６ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（８２ｍｇ、収率：７９％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 430 [M+H]+.
ステップ６． （３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）メチルメタンスルホネート
Figure 2023537055000330
０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）メタノール（８２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｓＣｌ（０．０３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（７０ｍｇ、収率：７２％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 508 [M+H]+.
ステップ７． （３Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（（メチルスルホニル）メチル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000331
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）メチルメタンスルホネート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ３ＳＯ２Ｎａ（４２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（５４ｍｇ、収率：８０％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 492 [M+H]+.
ステップ８． （３Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000332
トルエン（３ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（（メチルスルホニル）メチル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１，２－ジブロモエタン（０．０２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（３．１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１０Ｍ、０．０５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２１ｍｇ、収率：８３％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 518 [M+H]+.
ステップ９． （Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000333
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物（６ｍｇ、収率：３４％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 434 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.07 (d, J = 118.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.53 (dd, J = 15.0, 6.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.57 (td, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 12.7, 3.5 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.77 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例５１］
（Ｒ）－１－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリルの合成
Figure 2023537055000334
ステップ１． （Ｒ）－１－（３－クロロ－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000335
２－メチルテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の２－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝アセトニトリル（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１，２－ジブロモエタン（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（Ｈ２Ｏ中１０．０Ｍ、０．２ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２６ｍｇ、収率：８１％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 335 [M+H]+.
ステップ２． １－（５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000336
ジオキサン（１ｍＬ）中の１－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロプロパン－１－カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、０．１３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１５ｍｇ、収率：３７％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 451 [M+H]+.
ステップ３． （Ｒ）－１－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000337
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）中の１－｛５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロプロパン－１－カルボニトリル（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（５ｍｇ、収率：４０％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 367 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.51 (d, J = 175.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 88.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.07 (dd, J = 42.5, 10.4 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 1.93 - 1.72 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例５２］
（Ｒ）－１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリルの合成
Figure 2023537055000338
ステップ１． １－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000339
ジオキサン（３ｍＬ）中の１－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロプロパン－１－カルボニトリル（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ボロン酸（１０３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、０．２５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（４０ｍｇ、収率：５２％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 465 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000340
ＴＦＡ（４．０ｍＬ）中の１－｛３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－５－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロプロパン－１－カルボニトリル（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１０ｍｇ、収率：３０％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 381 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.10 (d, J = 125.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.13 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 19.7 Hz, 3H), 1.83 (dd, J = 29.1, 8.6 Hz, 4H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例５３］
（Ｒ）－２－メチル－２－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）プロパンニトリルの合成
Figure 2023537055000341
ステップ１． エチル２－（３－クロロ－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－２－シアノアセテート
Figure 2023537055000342
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－｛３，７－ジクロロ－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝－３－メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２－シアノ酢酸エチル（７４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１００ｍｇ、収率：７９％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 381 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－２－（３－クロロ－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アセトニトリル
Figure 2023537055000343
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の共溶媒中のエチル２－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝－２－シアノアセテート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（６７ｍｇ、収率：８２％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 309 [M+H]+.
ステップ３． （Ｒ）－２－（３－クロロ－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－２－メチルプロパンニトリル
Figure 2023537055000344
０℃の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝アセトニトリル（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＣＨ３Ｉ（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。添加後、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１０ｍｇ、収率：５０％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 337 [M+H]+.
ステップ４． ２－メチル－２－（５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）プロパンニトリル
Figure 2023537055000345
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の２－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝－２－メチルプロパンニトリル（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（６３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、０．１７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３０ｍｇ、収率：５８％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 453 [M+H]+.
ステップ５． （Ｒ）－２－メチル－２－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）プロパンニトリル
Figure 2023537055000346
ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、２．０ｍＬ）中の２－メチル－２－｛５－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝プロパンニトリル（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１０ｍｇ、収率：１５％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 369 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.51 (d, J = 174.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 1.89 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例５４］
（Ｒ）－２－メチル－２－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）プロパンニトリルの合成
Figure 2023537055000347
ステップ１． ２－メチル－２－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）プロパンニトリル
Figure 2023537055000348
ジオキサン（６ｍＬ）中の２－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝－２－メチルプロパンニトリル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ボロン酸（１８７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、０．４５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（８０ｍｇ、収率：５７％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 467 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－２－メチル－２－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）プロパンニトリル
Figure 2023537055000349
ＴＦＡ（４．０ｍＬ）中の２－メチル－２－｛３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－５－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝プロパンニトリル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、収率：１６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 383 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.26-12.95 (m, 1H), 7.13 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.08 (dd, J = 31.5, 11.5 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.32 (d, J = 21.5 Hz, 3H), 1.89 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例５５］
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000350
ステップ１． （３Ｒ）－３－メチル－４－（７－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000351
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－（７－（（メチルスルホニル）メチル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２７ｍｇ、収率：８５％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 506 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－３－メチル－４－（７－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000352
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－（７－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、１．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（５．８ｍｇ、収率：２５．８％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 422 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.75 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.5, 3.4 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.27 - 3.25 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.98 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例５６］
（Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000353
ステップ１． （３Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000354
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（（メチルスルホニル）メチル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２４ｍｇ、収率：７６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 520 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000355
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物（６．４ｍｇ、収率：３２％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 436 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.11 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 12.8, 1.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 3.59 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.98 (d, J = 4.2 Hz, 6H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例５７］
（Ｒ）－１－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロペンタン－１－カルボニトリルの合成
Figure 2023537055000356
ステップ１． （Ｒ）－１－（３－クロロ－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロペンタン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000357
２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝アセトニトリル（１５８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１，４－ジブロモブタン（４４３ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（Ｈ２Ｏ中１０．０Ｍ、１．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭＯＨ＝４０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１２５ｍｇ、収率：６７％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 363 [M+H]+.
ステップ２． １－（５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロペンタン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000358
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の１－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロペンタン－１－カルボニトリル（１１３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２１７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、０．４６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（８０ｍｇ、収率：５３％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 479 [M+H]+.
ステップ３． （Ｒ）－１－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロペンタン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000359
ＴＦＡ（６．０ｍＬ）中の１－｛５－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロペンタン－１－カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、収率：１８％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 395 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.51 (d, J = 175.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 90.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.17 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.21 - 3.97 (m, 2H), 3.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 1.97 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
［実施例５８］
（Ｒ）－１－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリルの合成
Figure 2023537055000360
ステップ１． （Ｒ）－１－（３－クロロ－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000361
２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝アセトニトリル（１５８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１，５－ジブロモペンタン（４７０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（Ｈ２Ｏ中１０．０Ｍ、１．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１６１ｍｇ、収率：８３％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 377 [M+H]+.
ステップ２． １－（５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000362
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の１－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロヘキサン－１－カルボニトリル（１４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１６８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、０．５８ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１００ｍｇ、収率：５２％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 493 [M+H]+.
ステップ３． （Ｒ）－１－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000363
ＴＦＡ（６．０ｍＬ）中の１－｛５－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロヘキサン－１－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、収率：２４％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 409 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.51 (d, J = 173.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 87.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.12 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.7, 9.1 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.07 (dd, J = 17.1, 8.9 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.75 (dt, J = 39.1, 13.2 Hz, 3H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例５９］
１－｛２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝シクロペンタン－１－カルボニトリルの合成
Figure 2023537055000364
ステップ１． １－｛２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝シクロペンタン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000365
２－メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２－｛２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝アセトニトリル（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジブロモブタン（１．１６ｍＬ、９．７２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（Ｈ２Ｏ中１０Ｍ、６．８ｍＬ、６８．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２５０ｍｇ、収率：８２．６３％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 312 [M+H]+.
ステップ２． １－｛５，７－ジヨード－２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝シクロペンタン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000366
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の１－｛２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝シクロペンタン－１－カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１８０．６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１５０ｍｇ、収率：３３．１７％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 564 [M+H]+.
ステップ３． １－｛５－ヨード－２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝シクロペンタン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000367
ジオキサン（８ｍＬ）中の１－｛５，７－ジヨード－２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝シクロペンタン－１－カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１２８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９５．７１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（６６ｍｇ、収率：４８．６７％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 588 [M+H]+.
ステップ４． １－｛２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝シクロペンタン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000368
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の１－｛５－ヨード－２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝シクロペンタン－１－カルボニトリル（６６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３５．８７ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下、室温で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１ｍｇ、収率：２．３６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 378 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.48 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.19 - 3.91 (m, 2H), 3.81 (d, J = 11.7 Hz,1H), 3.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.8, 9.2 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 17.5, 8.1 Hz, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.94 (s, 4H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例６０］
（Ｒ）－１－（２－（３－メチルモルホリノ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリルの合成
Figure 2023537055000369
ステップ１． （Ｒ）－１－（２－（３－メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000370
２－メチルテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の２－｛２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝アセトニトリル（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、１，２－ジブロモエタン（１．７８ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（Ｈ２Ｏ中１０．０Ｍ、３．８ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（４３０ｍｇ、収率：６８％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 326 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－１－（５，７－ジヨード－２－（３－メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000371
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の１－｛２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝シクロヘキサン－１－カルボニトリル（４３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（１．１９ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３５６ｍｇ、収率：４６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 578 [M+H] +.
ステップ３． １－（５－ヨード－２－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000372
ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の１－｛５，７－ジヨード－２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝シクロヘキサン－１－カルボニトリル（１９５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１２２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、０．３４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（５０ｍｇ、収率：２４％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 602 [M+H]+.
ステップ４． （Ｒ）－１－（２－（３－メチルモルホリノ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000373
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１－｛５－ヨード－２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝シクロヘキサン－１－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、次いで減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１０ｍｇ、収率：３０％）を得た。LC/MS(ESI): m/z 392 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.34 (d, J = 164.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 28.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 34.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.76 (d, J = 22.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.01 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.67 (m, 3H), 3.56 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.03 (dd, J = 20.3, 14.4 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.83 - 1.64 (m, 3H), 1.45 - 1.32 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
［実施例６１］
（３Ｒ）－４－［５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリンの合成
Figure 2023537055000374
ステップ１． ５－｛２－クロロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2023537055000375
ＤＭＥ（９０ｍＬ）中の２，４－ジクロロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン（３ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）および１－メチル－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４．３２ｇ、２０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．１２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、１６．０ｍＬ、３１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２．２５ｇ、収率：６０％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 234 [M+H]+.
ステップ２． （３Ｒ）－３－メチル－４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］モルホリン
Figure 2023537055000376
スルホラン（５０ｍＬ）中の５－｛２－クロロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（２．２５ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（２．９２ｇ、２８．８９ｍｍｏｌ）およびＫＦ（１．６８ｇ、２８．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８０℃で８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（７１０ｍｇ、収率：２５％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 299 [M+H]+.
ステップ３． （３Ｒ）－４－［５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000377
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］モルホリン（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（１７９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１９０ｍｇ、収率：４２％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 333 [M+H]+.
ステップ４． （３Ｒ）－４－［５－クロロ－７－ヨード－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000378
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリ－ダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（６８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１３０ｍｇ、収率：９４％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 459 [M+H]+.
ステップ５． （３Ｒ）－４－［５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000379
ジオキサン（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［５－クロロ－７－ヨード－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１２１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、０．２５ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、収率：７１％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 483 [M+H]+.
ステップ６． （３Ｒ）－４－［５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000380
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１２ｍｇ、収率：１８％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 399 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.44 (d, J = 118.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.06 - 3.85 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 4H), 3.70 (dd, J = 11.5, 2.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例６２］
（３Ｒ）－４－［５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリンの合成
Figure 2023537055000381
ステップ１． （３Ｒ）－４－｛５－クロロ－７－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル｝－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000382
ジオキサン（３ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［５－クロロ－７－ヨード－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ボロン酸（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５４．２４ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（４０ｍｇ、収率：６１．５３％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 497 [M+H]+.
ステップ２． （３Ｒ）－４－［５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000383
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－｛５－クロロ－７－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル｝－３－メチルモルホリン（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（３３ｍｇ、収率：２８．３７％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 413 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.03 (d, J = 106.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.07 - 3.85 (m, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 4H), 3.70 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.64 - 3.45 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.32 (d, J = 15.9 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 6.3 Hz, 3H).
［実施例６３］
（Ｒ）－１－（７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリルの合成
Figure 2023537055000384
ステップ１． １－（５－ヨード－７－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000385
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の１－｛５，７－ジヨード－２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝シクロプロパン－１－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ボロン酸（１５７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、収率：２８％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 574 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－１－（７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000386
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１－｛５－ヨード－７－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－２－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝シクロプロパン－１－カルボニトリル（９２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、４０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下、３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（９ｍｇ、収率：１５％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 448 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.97 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.25 (td, J = 12.9, 3.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.84 - 1.71 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例６４］
（Ｒ）－２－メチル－２－（７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）プロパンニトリルの合成
Figure 2023537055000387
ステップ１． ２－（５－ヨード－７－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）－２－メチルプロパンニトリル
Figure 2023537055000388
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の２－｛５，７－ジヨード－２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝－２－メチルプロパンニトリル（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ボロン酸（１５６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、収率：２８％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 576 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－２－メチル－２－（７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル）プロパンニトリル
Figure 2023537055000389
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の２－｛５－ヨード－７－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝－２－メチルプロパンニトリル（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、６０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下、３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１０ｍｇ、収率：１３％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 366 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.93 (d, J = 104.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.67 (m, 3H), 3.56 (td, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.87 (s, 6H), 1.24 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
［実施例６５］
３－［５－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成
Figure 2023537055000390
ステップ１． ３－［５－ヨード－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン
Figure 2023537055000391
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－［５，７－ジヨード－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５９４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２９５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭＯＨ＝４０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３４０ｍｇ、収率：８１．４８％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 587 [M+H]+.
ステップ２． ３－［５－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン
Figure 2023537055000392
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３－［５－ヨード－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｓｎ（ＣＨ３）４（０．３１ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７８．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭＯＨ＝４０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１０５ｍｇ、収率：６４．８８％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 475 [M+H]+.
ステップ３． ３－［５－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン
Figure 2023537055000393
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－［５－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１４ｍｇ、収率：１７．０２％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 391 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.70 (t, J = 46.0 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.88 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.15 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 15.0 Hz, 3H), 1.84 (d, J = 8.1 Hz, 4H).
［実施例６６］
３－［５－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成
Figure 2023537055000394
ステップ１． ３－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン
Figure 2023537055000395
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の５－｛２－クロロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１．４５ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６６ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８０℃で８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭＯＨ＝４０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１．１４ｇ、収率：８５．８３％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 311 [M+H]+.
ステップ２． ３－［５，７－ジヨード－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン
Figure 2023537055000396
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍｌ）中の３－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１．１３ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１．８９ｇ、１０．９２３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭＯＨ＝４０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１．７ｇ、収率：８３．０６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 563 [M+H]+.
ステップ３． ３－｛５－ヨード－７－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル｝－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン
Figure 2023537055000397
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－［５，７－ジヨード－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ボロン酸（４４９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２９５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭＯＨ＝３０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３１５ｍｇ、収率：７３．７２％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 601 [M+H]+.
ステップ４． ３－｛５－メチル－７－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル｝－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン
Figure 2023537055000398
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－｛５－ヨード－７－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル｝－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｓｎ（ＣＨ３）４（０．３１ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭＯＨ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１４０ｍｇ、収率：８６．０３％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 489 [M+H]+.
ステップ５． ３－［５－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン
Figure 2023537055000399
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の３－｛５－メチル－７－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル｝－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、７ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１５ｍｇ、収率：１２．９４％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 405 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.89 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.87 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.14 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.86 (s,4H).
［実施例６７］
（Ｒ）－２－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）プロパン－２－オールの合成
Figure 2023537055000400
ステップ１． ２－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）プロパン－２－オール
Figure 2023537055000401
０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（エチルエーテル中３Ｍ、０．１５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。０℃で３０分間撹拌した後、混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３５ｍｇ、収率：５０％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 458 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－２－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）プロパン－２－オール
Figure 2023537055000402
ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）中の２－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）プロパン－２－オール（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１７ｍｇ、収率：６９．４２％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 374 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 12.95 (d, J = 103.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.09 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.1 Hz,1H), 3.57 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例６８］
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000403
ステップ１． （Ｒ）－４－（３－クロロ－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000404
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－｛３，７－ジクロロ－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝－３－メチルモルホリン（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（４１０ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）およびＭｅ４ＮＡｃ（２８９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１４０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２００ｍｇ、収率：６９％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 351 [M+H]+.
ステップ２． （３Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000405
ジオキサン（８ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（３－クロロ－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ボロン酸（１８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、０．７ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（６６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、収率：４４％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 481 [M+H]+.
ステップ３． （Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000406
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラ－ゾール－５－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、１．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物（１８ｍｇ、収率：３６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 397 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.12 (d, J = 127.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.06 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例６９］
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000407
ステップ１． （３Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000408
ジオキサン（８ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（３－クロロ－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２２６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、０．６８ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（５２ｍｇ、収率：４１％）を得た。LC/MS ESI (m/z): 467 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000409
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（１－（テトラヒ－ドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、１．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物（８ｍｇ、収率：１９％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 383 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.53 (d, J = 193.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.17 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 10.5, 1.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.76 - 3.71 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 12.4, 10.8 Hz, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例７０］
（Ｒ）－４－（７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリンの合成
Figure 2023537055000410
ステップ１． （Ｒ）－４－（７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000411
ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（７－クロロ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（５００ｍｇ、１．２３２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５４７．１７ｍｇ、２．４６４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８４８ｍＬ、３．６９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９０．１３ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＥＡ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（５２０ｍｇ、１．１１７ｍｍｏｌ、９０．６７％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 466 (M+H)+.
ステップ２． （Ｒ）－４－（３－クロロ－７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン）
Figure 2023537055000412
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（５２０ｍｇ、１．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に。混合物を７０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡエチルジイソプロピルアミン（０．７３８ｍＬ、４．４６８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（０．４１６ｍＬ、４．４６８ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。次いで、反応物を１２０℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１３０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、３１．９９％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 364 (M+H)+.
ステップ３． （３Ｒ）－４－（７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000413
ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（３－クロロ－７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（６０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（９１．７３ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２４７ｍＬ、０．４９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９．０５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＥＡ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、４４．２６％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 480 (M+H)+ 496 (M+H)+.
ステップ４． （Ｒ）－４－（７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000414
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－（７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（３５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、３４．６５％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.57 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 4.21 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 4.04 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.81 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.27 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.26 (d,J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例７１］
（Ｒ）－４－（７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリンの合成
Figure 2023537055000415
ステップ１． （３Ｒ）－４－（７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000416
ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（３－クロロ－７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（６０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１４４．５４ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６８．３７ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９．０５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＥＡ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、４３．００％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 494 (M+H)+ 410 (M+H)+.
ステップ２． （Ｒ）－４－（７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000417
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－（７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（３５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、５１．６６％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+.1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 7.48 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.55 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 4.21 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 4.04 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.81 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.60 (m, 1H), 3.29 - 3.23(m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.26 (d,J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例７２］
（Ｒ）－４－（７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリンの合成
Figure 2023537055000418
ステップ１． （Ｒ）－４－（７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000419
ジオキサン（１３ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（７－クロロ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（３５０ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（１２１．５３ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２９３ｍＬ、２．５８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３．０９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＥＡ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２２０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ、５４．６９％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 467 (M+H)+.
ステップ２． （Ｒ）－４－（３－クロロ－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000420
ＴＦＡ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（２２０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）の溶液に。混合物を７０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．３９０ｍＬ、２．３５８ｍｍｏｌ）およびＮ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５０５．３７ｍｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。次いで、反応物を７０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１７０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、７５．３５％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 478 (M+H)+.
ステップ３． （Ｒ）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2023537055000421
ＤＭＥ（３ｍＬ）中の（Ｒ）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（８５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（９８．８３ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ（０．２６６ｍＬ、０．５３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．００ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＥＡ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、３５．１４％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 480 (M+H)+ 396 (M+H)+.
ステップ４． （Ｒ）－４－（７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000422
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－（７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、２４．２４％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+.1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 7.78 (s, 1H), 7.43 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.55 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 4.18 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 4.04 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.81 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 3.72 (d,J = 11.3 Hz, 1H),3.57m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.25 (d,J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例７３］
（Ｒ）－４－（７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリンの合成
Figure 2023537055000423
ステップ１． （３Ｒ）－４－（７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000424
ＤＭＥ（３ｍＬ）中の（Ｒ）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（８５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（７４．７７ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２６６ｍＬ、０．５３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．００ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＥＡ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、２２．７２％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 494 (M+H)+ 410 (M+H)+.
ステップ２． （Ｒ）－４－（７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000425
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－（７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、３６．１４％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 411 (M+H)+. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 7.27 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.53 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 4.18 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 4.04 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.81 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.73 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.58 (t,J = 10.3 Hz, 1H),3.23 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.25 (d,J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例７４］
（Ｒ）－２－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）プロパン－２－オールの合成
Figure 2023537055000426
ステップ１． ２－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）プロパン－２－オール
Figure 2023537055000427
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（エチルエーテル中）（０．１５３ｍＬ、０．４５９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。０℃で３０分間撹拌した後、混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥＡで希釈した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、４９．９９％）を得た。LC/MS (ESI) (m/z): 458 (M+H)+.
ステップ２． （Ｒ）－２－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）プロパン－２－オール
Figure 2023537055000428
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）（２ｍＬ）中の２－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）プロパン－２－オール（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、６９．４２％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 374 (M+H)+.1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 12.95 (d,J = 103.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.09 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 4.02 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 3.81 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.72 (d,J = 11.1 Hz,1H), 3.57 (t,J = 10.8 Hz, 1H), 3.22 (t,J = 11.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.21 (d,J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例７５］
（Ｒ）－４－（７－（シクロプロピルスルホニル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリンの合成
Figure 2023537055000429
ステップ１． （Ｒ）－４－（３－クロロ－７－（シクロプロピルスルホニル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000430
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（３，７－ジクロロイソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（１５０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（９４．７７ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２１．３２ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＥＡ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（７０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、３７．９７％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 374 (M+H)+.1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H), 4.46 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 4.17 (dd,J = 13.4, 2.5 Hz, 1H), 4.10 (dd,J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.88 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.81 (dd,J = 11.6, 3.0 Hz, 1H), 3.66 (td,J = 11.9, 3.0Hz, 1H), 3.41 (td,J = 12.7, 3.9 Hz, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 1.47 (dd,J = 4.6, 2.2 Hz, 2H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.12 (dd,J = 7.9, 2.0 Hz, 2H).
ステップ２． （３Ｒ）－４－（７－（シクロプロピルスルホニル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000431
ジオキサン（２．５ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（３－クロロ－７－（シクロプロピルスルホニル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（６０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（９４．３６ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２４１ｍＬ、０．４８１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．７４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＥＡ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、６３．６４％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 489 (M+H)+.
ステップ３． （Ｒ）－４－（７－（シクロプロピルスルホニル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000432
ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（７－（シクロプロピルスルホニル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２４．１５％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 406 (M+H)+. 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 13.55 (d,J = 174.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.19 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 3.83 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.73 (dd,J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.58 (dd,J = 11.6, 9.1 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.22 - 3.19 (m, 1H), 1.29 (d,J = 3.4 Hz, 2H), 1.27 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.16 (dd,J = 7.8, 2.3 Hz, 2H).
［実施例７６］
（Ｒ）－２－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－１，２－チアジナン１，１－ジオキシドの合成
Figure 2023537055000433
ステップ１． （Ｒ）－２－（３－クロロ－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－１，２－チアジナン１，１－ジオキシド
Figure 2023537055000434
トルエン（５ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（３，７－ジクロロイソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（１５０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２－チアジナン１，１－ジオキシド（９９．９９ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２１．３２ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１１．０７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＥＡ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、２５．１７％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 403 (M+H)+.
ステップ２． ２－（５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－１，２－チアジナン１，１－ジオキシド
Figure 2023537055000435
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－１，２－チアジナン１，１－ジオキシド（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（６９．０３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１８６ｍＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４３．３９ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＥＡ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、４６．６１％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 519 (M+H)+.
ステップ３． （Ｒ）－２－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－１，２－チアジナン１，１－ジオキシド
Figure 2023537055000436
ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）中の２－（５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－１，２－チアジナン１，１－ジオキシド（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、３９．７９％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+.1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 13.46 (d,J = 166.0 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 88.4 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 2H), 3.82 (dd,J = 13.8, 8.4 Hz, 3H), 3.69 (dd,J = 11.4, 2.8Hz, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.46 (m, 2H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 2.21 (s, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.22 (d,J = 6.6 Hz, 3H)
［実施例７７］
（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（３－メチルモルホリノ）－６－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン－２－アミンの合成
Figure 2023537055000437
ステップ１． （Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（３－メチルモルホリノ）－６－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2023537055000438
ジオキサン（４ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［２－クロロ－６－（１－メタンスルホニルシクロプロピル）ピリミジン－４－イル］－３－メチルモルホリン（８７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（８６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（４３ｍｇ、収率：３９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.02 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.43 (td, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 4H), 1.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.51 (s, 2H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例７８］
３－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成
Figure 2023537055000439
ステップ１． ３－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン
Figure 2023537055000440
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３－［５－ヨード－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（２５０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０４４ｍＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）をＨ２雰囲気下で添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮して、３－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、５０．９３％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 461(M+H)+
ステップ２． ３－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン
Figure 2023537055000441
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題生成物である３－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、８．５６％）を得た。LC/MS (ESI) m/z:377(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.96 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 3.93 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 1.87 (s, 4H).
［実施例７９］
３－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成
Figure 2023537055000442
ステップ１． ３－｛７－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル｝－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン
Figure 2023537055000443
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３－｛５－ヨード－７－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル｝－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１５０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０２６ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）をＨ２保護で添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮して、３－｛７－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル｝－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（９６ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、８０．９８％）を得た。LC/MS (ESI) m/z:475(M+H)+
ステップ２． ３－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン
Figure 2023537055000444
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の３－｛７－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル｝－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（９６ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題生成物である３－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１２．６６％）を得た。LC/MS (ESI) m/z:391(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 12.5, 2.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.87 (s, 4H).
［実施例８０］
（Ｒ）－１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロペンタン－１－カルボニトリルの合成
Figure 2023537055000445
ステップ１． （Ｒ）－１－（３－クロロ－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロペンタン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000446
２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝アセトニトリル（１５２ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、１，４－ジブロモブタン（０．２３５ｍＬ、１．９６９ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（５５２．４０ｍｇ、９．８４５ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（０．０３１ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）上で精製して、表題生成物である１－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロペンタン－１－カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、７８．３７％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 362.9, 364.8
ステップ２． １－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロペンタン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000447
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の１－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロペンタン－１－カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ボロン酸（３２４．１３ｍｇ、１．５４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６．４６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２６６．６０ｍｇ、１．９２９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～８０％酢酸エチル）上で精製して、表題生成物である１－｛３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロペンタン－１－カルボニトリル（９１ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、４７．８８％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H-THP) = 408.9
ステップ３． （Ｒ）－１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロペンタン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000448
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－｛３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロペンタン－１－カルボニトリル（９１ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和アンモニウムで塩基性化した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）および分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ギ酸含有水中アセトニトリル）上で精製して、表題生成物である１－［３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル］シクロペンタン－１－カルボニトリル（４４．２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、５８．５７％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 408.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.10 (d, J = 123.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.13 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 5H), 2.01 - 1.91 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例８１］
（Ｒ）－１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリルの合成
Figure 2023537055000449
ステップ１． １－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000450
ジオキサン（５ｍＬ）中の１－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロヘキサン－１－カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ボロン酸（２９０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、０．７０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１３９ｍｇ、収率：７９％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 507 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000451
ＴＦＡ（５．０ｍＬ）中の１－｛３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－５－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロヘキサン－１－カルボニトリル（１３９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、３０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、収率：１７％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 423 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (d, J = 123.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 26.7, 15.1 Hz, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.09 (dd, J = 35.7, 11.7 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 5H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.93 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.74 (dt, J = 39.1, 13.3 Hz, 3H), 1.37 (dd, J = 17.4, 8.4 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
［実施例８２］
２－［３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル］－１λ＾６，２－チアジナン－１，１－ジオンの合成
Figure 2023537055000452
ステップ１． ２－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝－１λ＾６，２－チアジナン－１，１－ジオン
Figure 2023537055000453
トルエン（８ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－｛３，７－ジクロロ－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝－３－メチルモルホリン（２００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）および１λ＾６，２－チアジナン－１，１－ジオン（１７７．７６ｍｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４．７６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、キサントホス（７６．０８ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびＣＳ２ＣＯ３（４２８．４３ｍｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。反応物をＤＣＭおよび水で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、２－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝－１λ＾６，２－チアジナン－１，１－ジオン（１１０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、４１．５２％）を得た。LC/MS (ESI) m/z:403(M+H)+.
ステップ２． ２－｛３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝－１λ＾６，２－チアジナン－１，１－ジオン
Figure 2023537055000454
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝－１λ＾６，２－チアジナン－１，１－ジオン（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ボロン酸（１５６．３８ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８．６８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６８．６０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。反応物をＥＡおよび水で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、真空中で濃縮して、表題生成物である２－｛３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝－１λ＾６，２－チアジナン－１，１－ジオン（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、３７．８２％）を得た。LC/MS (ESI) m/z:533(M+H)+.
ステップ３． ２－［３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル］－１λ＾６，２－チアジナン－１，１－ジオン
Figure 2023537055000455
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－｛３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝－１λ＾６，２－チアジナン－１，１－ジオン（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題生成物である２－［３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル］－１λ＾６，２－チアジナン－１，１－ジオン（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２６．１３％）を得た。LC/MS (ESI) m/z:449(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (d, J = 112.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.19 - 3.96 (m, 2H), 3.91 - 3.75 (m, 3H), 3.72 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.57 (td, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例８３］
（Ｒ）－４－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリルの合成
Figure 2023537055000456
ステップ１． （Ｒ）－４－（３－クロロ－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル
Figure 2023537055000457
２－ＭＴＨＦ（１６ｍＬ）中の２－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝アセトニトリル（２６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）エタン（７８３ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（Ｈ２Ｏ中１０．０Ｍ、１．６ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（５４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１３４ｍｇ、収率：４２％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 379 [M+H]+.
ステップ２． ４－（５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル
Figure 2023537055000458
ジオキサン（２ｍＬ）中の４－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキサン－４－カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、０．２３ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（４０ｍｇ、収率：５１％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 495 [M+H]+.
ステップ３． （Ｒ）－４－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル
Figure 2023537055000459
ＴＦＡ（３．０ｍＬ）中の４－｛５－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキサン－４－カルボニトリル（４７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、３０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１０ｍｇ、収率：２５％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 411 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.51 (d, J = 174.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 87.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 4H), 3.87 - 3.68 (m, 4H), 3.56 (dd, J = 11.6, 9.0 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例８４］
（Ｒ）－１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロペンタン－１－カルボニトリルの合成
Figure 2023537055000460
ステップ１． ４－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル
Figure 2023537055000461
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の４－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキサン－４－カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ボロン酸（１３３．０５ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３．１７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５５２．８４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）上で精製して、表題生成物である４－｛３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキサン－４－カルボニトリル（４７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、５８．３５％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 508.9
ステップ２． （Ｒ）－４－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル
Figure 2023537055000462
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－｛３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキサン－４－カルボニトリル（４７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和アンモニウムで塩基性化した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）および分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ギ酸含有水中アセトニトリル）上で精製して、表題生成物である４－［３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル］オキサン－４－カルボニトリル（１６．２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、４１．２９％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 424.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ13.11 (d, J = 123.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.04 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.19 - 4.01 (m, 4H), 3.86 - 3.68 (m, 4H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 7H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例８５］
（Ｒ）－４－（７－（シクロプロピルスルホニル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリンの合成
Figure 2023537055000463
ステップ１． （Ｒ）－４－（７－（シクロプロピルスルホニル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000464
ジオキサン（３．０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（３－クロロ－７－（シクロプロピルスルホニル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（７０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１１７．９７ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４６８ｍＬ、０．９３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１．６３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＥＡ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（８０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、８４．８４％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 504 (M+H)+.
ステップ２． （Ｒ）－４－（７－（シクロプロピルスルホニル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000465
ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－（７－（シクロプロピルスルホニル）－３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（８０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（３５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、５２．５２％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.60 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.19 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.84 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.73 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.59 (d,J = 2.8 Hz, 1H),3.32 (dd,J = 12.6, 9.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.17 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.28 (m, 5H), 1.16 (dd,J = 7.8, 2.4 Hz, 2H).
［実施例８６］
（Ｒ）－１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロヘキサン－１－オールの合成
Figure 2023537055000466
ステップ１． （Ｒ）－４－（７－ブロモ－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000467
（３Ｒ）－４－｛７－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝－３－メチルモルホリン（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰＯＢｒ３（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出するフラッシュカラム上で精製して、所望の生成物（５０ｍｇ、収率：３３％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 394 [M+H]+.
ステップ２． （３Ｒ）－４－（７－ブロモ－３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000468
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［７－ブロモ－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＨＰ（９５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３８ｍｇ、収率：３１％）を得た。LC/MS( ESI): m/z 478 [M+H]+.
ステップ３． １－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 2023537055000469
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－｛７－ブロモ－３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝－３－メチルモルホリン（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン（３９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．１２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、－７８℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空〔vacum〕中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（１７ｍｇ、収率：４３％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 498 [M+H]+.
ステップ４． （Ｒ）－１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 2023537055000470
ＤＣＭ／ＴＦＡ（Ｖ／Ｖ、２ｍＬ／１ｍＬ）中の１－｛３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロヘキサン－１－オール（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。濃縮後、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（３ｍｇ、収率：１６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 414 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.87 - 1.71 (m, 6H), 1.58 (s, 2H), 1.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.25 - 1.20 (m, 4H).
［実施例８７］
（Ｒ）－１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロペンタン－１－カルボニトリルの合成
Figure 2023537055000471
ステップ１． （Ｒ）－１－（３－クロロ－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロペンタン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000472
ＴＦＡ（３．５ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロペンタン－１－カルボニトリル（１３ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和アンモニウムで塩基性化した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）および分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ギ酸含有水中アセトニトリル）上で精製して、表題生成物である（Ｒ）－１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロペンタン－１－カルボキサミド（８．８ｍｇ、０．０２０６ｍｍｏｌ、６４．８３％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 426.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.24 - 6.97 (m, 4H), 4.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例８８］
（Ｒ）－１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023537055000473
ステップ１． １－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロヘキサン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000474
２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝アセトニトリル（１７４ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）、１，５－ジブロモペンタン（０．３０８ｍＬ、２．２５４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（６３２．３５ｍｇ、１１．２７０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（０．０３５ｍＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）上で精製して、表題生成物である１－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロヘキサン－１－カルボニトリル（１６９ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、７９．５７％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 376.9, 378.8
ステップ２． １－｛３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロヘキサン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000475
ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の１－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロヘキサン－１－カルボニトリル（８４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ボロン酸（１８７．２４ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２．６１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１０．５７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～６０％酢酸エチル）上で精製して、表題生成物である１－｛３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロヘキサン－１－カルボニトリル（７９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、６９．９６％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 506.9
ステップ３． １－［３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル］シクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2023537055000476
ＴＦＡ（３．５ｍＬ）中の１－｛３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロヘキサン－１－カルボニトリル（７９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和アンモニウムで塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ギ酸含有水中アセトニトリル）上で精製して、表題生成物である１－［３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル］シクロヘキサン－１－カルボキサミド（１６．４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、２３．８７％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 440.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.80 (br, 1H), 7.17 (d, J = 18.1 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 19.6, 8.3 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 5H), 1.35 - 1.28 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例８９］
１－｛５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロヘキサン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023537055000477
ステップ１． １－｛５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロヘキサン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000478
ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の１－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロヘキサン－１－カルボニトリル（８４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１２３．９８ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２．６１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１０．５７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～６０％酢酸エチル）上で精製して、表題生成物である１－｛５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロヘキサン－１－カルボニトリル（７０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、６３．７６％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 492.8
ステップ２． １－｛５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2023537055000479
ＴＦＡ（３．５ｍＬ）中の１－｛５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロヘキサン－１－カルボニトリル（７０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和アンモニウムで塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ギ酸含有水中アセトニトリル）上で精製して、表題生成物である１－｛５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロヘキサン－１－カルボキサミド（２２．４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、３６．９６％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 426.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ13.60 (br, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.56 (dt, J = 11.6, 5.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 5H), 1.35 - 1.28 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例９０］
１－｛５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロペンタン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023537055000480
ステップ１． １－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロペンタン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000481
２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝アセトニトリル（１００ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、１，４－ジブロモブタン（０．１５５ｍＬ、１．２９５ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（３６３．４２ｍｇ、６．４７７ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（０．０２０ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）上で精製して、表題生成物である１－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロペンタン－１－カルボニトリル（９２ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、７８．２８％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 362.8, 364.9
ステップ２． １－｛５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロペンタン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000482
ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の１－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロペンタン－１－カルボニトリル（９２ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１４１．０４ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７．１０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１０．５７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～６０％酢酸エチル）上で精製して、表題生成物である１－｛５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロペンタン－１－カルボニトリル（８５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、７０．０５％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 478.8
ステップ３． １－｛５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロペンタン－１－カルボキサミド
Figure 2023537055000483
ＴＦＡ（３．５ｍＬ）中の１－｛５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロペンタン－１－カルボニトリル（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和アンモニウムで塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０～９５％、０．１％ギ酸含有水中ＭｅＯＨ）上で精製して、表題生成物である１－｛５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロペンタン－１－カルボキサミド（１５．６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、４５．２４％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 412.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.57 (br, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 11.6, 9.2 Hz, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例９１］
（Ｒ）－１－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロヘキサン－１－オールの合成
Figure 2023537055000484
ステップ１． （Ｒ）－４－（３－クロロ－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000485
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（流動パラフィン中分散液、６０％ｗ、０．４ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（４－メトキシフェニル）メタノール（１．０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、（３Ｒ）－４－｛３，７－ジクロロ－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝－３－メチルモルホリン（２．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物をＥＡで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶出するフラッシュカラム上で精製して、所望の生成物（１．１８ｇ、収率：４４％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 406 [M+H]+.
ステップ２． （３Ｒ）－４－（７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000486
ジオキサン（１５ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－｛３－クロロ－７－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝－３－メチルモルホリン（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．０２ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、３．０ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２００ｍｇ、収率：３１％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 522 [M+H]+.
ステップ３． （Ｒ）－４－（７－ブロモ－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000487
（３Ｒ）－４－｛７－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝－３－メチルモルホリン（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＰＯＢｒ３（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出するフラッシュカラム上で精製して、所望の生成物（６４ｍｇ、収率：４３％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 380 [M+H]+.
ステップ４． （３Ｒ）－４－（７－ブロモ－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000488
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［７－ブロモ－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（６４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（６３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（６４ｍｇ、収率：８１％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 464 [M+H]+.
ステップ５． １－（５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 2023537055000489
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－｛７－ブロモ－３－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝－３－メチルモルホリン（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン（４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．１６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、－７８℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空〔vacum〕中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（３２ｍｇ、収率：４８％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 484 [M+H]+.
ステップ６． （Ｒ）－１－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 2023537055000490
ＤＣＭ／ＴＦＡ（Ｖ／Ｖ、１ｍＬ／１ｍＬ）中の１－｛５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロヘキサン－１－オール（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。濃縮後、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（５ｍｇ、収率：２０％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 400 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.46 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.06 (dd, J = 33.0, 11.4 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 36.6, 10.5 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 36.6, 11.9 Hz, 6H), 1.58 (s, 2H), 1.36 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.25 - 1.12 (m, 4H).
［実施例９２］
１－｛５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロペンタン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023537055000491
ステップ１． １－｛５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロペンタン－１－カルボン酸
Figure 2023537055000492
ＨＣｌ（１２ｍＬ、１４４．０００ｍｍｏｌ、水中３７％）中の１－｛５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロペンタン－１－カルボニトリル（６７ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。真空中で濃縮した後、残留物をトルエンと２回共沸させて、表題生成物である１－｛５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロペンタン－１－カルボン酸（５７ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、９８．４８％）を得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 413.9.
ステップ２． １－｛５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロペンタン－１－カルボキシレート
Figure 2023537055000493
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１－｛５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロペンタン－１－カルボン酸（５７ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）の氷***液に、ＳＯＣｌ２（１ｍＬ、１３．７８５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、６０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０～９５％、０．１％ギ酸含有水中アセトニトリル）上で精製して、表題生成物であるメチル１－｛５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロペンタン－１－カルボキシレート（１８．４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、３１．２２％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 427.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.74 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.13 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.81 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.70 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.57 - 3.53 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例９３］
（３Ｒ）－３－メチル－４－［３－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］モルホリンの合成
Figure 2023537055000494
ステップ１． メチル７－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023537055000495
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－｛３，７－ジクロロ－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝－３－メチルモルホリン（５００ｍｇ、１．６４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６０．８０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．２８５ｍＬ、１６．４３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＣＯ雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。反応物をＥＡおよび水で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、メチル７－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート（１７５ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ、３２．４８％）を得た。LC/MS (ESI) m/z:328(M+H)+.
ステップ２． メチル７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023537055000496
ジオキサン（１０ｍＬ）中のメチル７－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート（１７５ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）の溶液に、１－メチル－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３３３．２５ｍｇ、１．６０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９．０６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４７．５７ｍｇ、１．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。反応物をＥＡおよび水で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄し、真空中で濃縮して、表題生成物であるメチル７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、６５．２０％）を得た。LC/MS (ESI) m/z:374(M+H)+.
ステップ３． ７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－カルボヒドラジド
Figure 2023537055000497
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題生成物である７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－カルボヒドラジド（１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、１００．００％）を得た。LC/MS (ESI) m/z:374(M+H)+.
ステップ４． （３Ｒ）－３－メチル－４－［３－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］モルホリン
Figure 2023537055000498
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－カルボヒドラジド（１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の溶液に、エタンイミドアミド（３１．１１ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３０．０５ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で４時間撹拌した。反応物をＥＡおよび水で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ（２０：１；１０ｇカートリッジカラム）により精製して、（３Ｒ）－３－メチル－４－［３－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］モルホリン（２２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、２０．７２％）を得た。LC/MS (ESI) m/z:397(M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.30 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.28 - 3.11 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例９４］
イミノ（メチル）（１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロプロピル）－ｌ６－スルファノンの合成
Figure 2023537055000499
ステップ１． （３Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（（メチルチオ）メチル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000500
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）メチルメタンスルホネート（３８８ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＳＮａ（１０７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル（１０ｇ）、０～１００％、ＰＥ中ＥＡ）により精製して、（３Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（（メチルチオ）メチル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン（２３１ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ、６６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 460.7 [M+1]+.
ステップ２． （３Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（（メチルスルフィニル）メチル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000501
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（（メチルチオ）メチル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン（２３１ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＩＯ４（２１５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル（１０ｇ）、０～１００％、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ）により精製して、（３Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（（メチルスルフィニル）メチル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン（２２１ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ、９２％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 476.7 [M+H]+.
ステップ３． ２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（メチル（（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）メチル）（オキソ）－ｌ６－スルファニリデン）アセトアミド
Figure 2023537055000502
アニソール（８ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（（メチルスルフィニル）メチル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン（２２０ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（５４２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロアセトアミド（７８ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｒｈ（ＯＡｃ）２（２１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した後、ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル（４ｇ）、０～１００％、ＰＥ中ＥＡ）により精製して、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（メチル（（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）メチル）（オキソ）－ｌ６－スルファニリデン）アセトアミド（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１１％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 587.2 [M+H]+.
ステップ４． イミノ（メチル）（１－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロプロピル）－ｌ６－スルファノン
Figure 2023537055000503
トルエン（３ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（メチル（（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）メチル）（オキソ）－ｌ６－スルファニリデン）アセトアミド（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、１，２－ジブロモエタン（２０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．０５１ｍＬ、０．５１１ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中１０Ｍ）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した後、ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル（４ｇ）、０～１００％、ＰＥ中ＥＡ）により精製して、イミノ（メチル）（１－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロプロピル）－ｌ６－スルファノン（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、２３％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 517.2 [M+H]+.
ステップ５． イミノ（メチル）（１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロプロピル）－ｌ６－スルファノン
Figure 2023537055000504
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のイミノ（メチル）（１－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロプロピル）－ｌ６－スルファノン（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（１．５ｍＬ、４Ｍ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮乾固した。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ）により精製して、イミノ（メチル）（１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロプロピル）－ｌ６－スルファノン（３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、６０％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 433.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 7.46 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 2H), 3.82 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.85 (dt, J = 10.6, 5.5 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.45 (dd, J = 17.8, 11.5 Hz, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 1.25 - 1.21 (m, 3H).
［実施例９５］
（３Ｒ）－４－［７－（２－メタンスルホニルフェニル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－メチルモルホリンの合成
Figure 2023537055000505
ステップ１． １－｛５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝シクロペンタン－１－カルボニトリル
Figure 2023537055000506
ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－｛７－クロロ－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝－３－メチルモルホリン（２１０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、（２－メタンスルホニルフェニル）ボロン酸（２０６．９６ｍｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７５．７１ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１０．５７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～６０％酢酸エチル）上で精製して、表題生成物である（３Ｒ）－４－［７－（２－メタンスルホニルフェニル）－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（２１４ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、７８．６９％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) =525.7
ステップ２． ７－（２－メタンスルホニルフェニル）－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール
Figure 2023537055000507
ＴＦＡ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［７－（２－メタンスルホニルフェニル）－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（２１４ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗表題生成物である７－（２－メタンスルホニルフェニル）－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール（１６０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、９６．９２％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) =405.8
ステップ３． ７－（２－メタンスルホニルフェニル）－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2023537055000508
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７－（２－メタンスルホニルフェニル）－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール（１６５ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－トリフルオロメタンスルホニルメタンスルホンアミド（５８１．４７ｍｇ、１．６２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．６７２ｍＬ、４．０６９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。水で希釈した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～６０％酢酸エチル）上で精製して、表題生成物である７－（２－メタンスルホニルフェニル）－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（４８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、２１．９４％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 537.8.
ステップ４． （３Ｒ）－４－［７－（２－メタンスルホニルフェニル）－３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000509
ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の７－（２－メタンスルホニルフェニル）－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（４２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ボロン酸（４９．２３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．４３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１０．５７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～６０％酢酸エチル）上で精製して、表題生成物である（３Ｒ）－４－［７－（２－メタンスルホニルフェニル）－３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（３７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、８５．５３％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) =553.8
ステップ５． （３Ｒ）－４－［７－（２－メタンスルホニルフェニル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000510
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［７－（２－メタンスルホニルフェニル）－３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（３７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和アンモニウムで塩基性化した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）および分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ギ酸含有水中アセトニトリル）上で精製して、表題生成物である（３Ｒ）－４－［７－（２－メタンスルホニルフェニル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（１６．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、５２．９０％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 469.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ13.09 (br, 1H), 8.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (dt, J = 15.3, 7.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.47 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
［実施例９６］
（３Ｒ）－３－メチル－４－［３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］モルホリンの合成
Figure 2023537055000511
ステップ１． （３Ｒ）－４－｛３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000512
ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－｛７－クロロ－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝－３－メチルモルホリン（２０７ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，２－ジオキサボロラン（２７７．４９ｍｇ、１．０２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７４．６３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１０．５７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）上で精製して、表題生成物である（３Ｒ）－４－｛３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝－３－メチルモルホリン（２０２ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、７６．８３％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) =516.8
ステップ２． ５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－７－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール
Figure 2023537055000513
ＴＦＡ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－｛３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝－３－メチルモルホリン（２０２ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗表題生成物である５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－７－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール（１４４ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、９２．９０％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) =396.8
ステップ３． ５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－７－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2023537055000514
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－７－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール（１４４ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－トリフルオロメタンスルホニルメタンスルホンアミド（３８９．３４ｍｇ、１．０９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．６００ｍＬ、３．ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。水で希釈した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～６０％酢酸エチル）上で精製して、表題生成物である５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－７－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（１０８ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、５６．２６％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 528.7.
ステップ４． （３Ｒ）－３－メチル－４－｛３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－７－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝モルホリン
Figure 2023537055000515
ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－７－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（５４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ボロン酸（８５．８５ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．９５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８２．９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～６０％酢酸エチル）上で精製して、表題生成物である（３Ｒ）－３－メチル－４－｛３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－７－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝モルホリン（３７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、６６．４９％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) =544.9
ステップ５． （３Ｒ）－３－メチル－４－［３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］モルホリン
Figure 2023537055000516
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－｛３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－７－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝モルホリン（３７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和アンモニウムで塩基性化した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）および分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ギ酸含有水中アセトニトリル）上で精製して、表題生成物である（３Ｒ）－３－メチル－４－［３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］モルホリン（１０．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、３２．６０％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 460.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.53 - 12.65 (m, 1H), 8.95 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.47 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.04 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
［実施例９７］
（Ｒ）－２－メチル－２－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）プロパン－１－オールの合成
Figure 2023537055000517
ステップ１． （Ｒ）－２－メチル－２－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）プロパン酸
Figure 2023537055000518
ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２－メチル－２－｛３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝プロパンニトリル（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。濃縮後、残留物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC/MS (ESI): m/z 402 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－２－メチル－２－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）プロパン－１－オール
Figure 2023537055000519
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－メチル－２－［３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル］プロパン酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中ＢＨ３（２．０Ｍ、０．６ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１．０Ｍ）でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、収率：２０％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 388 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.11 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 3H), 3.57 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.41 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例９８］
（Ｒ）－（１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロプロピル）メタノールの合成
Figure 2023537055000520
ステップ１． （Ｒ）－１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸
Figure 2023537055000521
ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の１－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。濃縮後、残留物をさらに精製することなく次のステップに使用した。LC/MS (ESI): m/z 400 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－（１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロプロピル）メタノール
Figure 2023537055000522
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１－［３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル］シクロプロパン－１－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中ＢＨ３（２．０Ｍ、０．３ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１．０Ｍ）でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（５ｍｇ、収率：１０％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 386 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (d, J = 115.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 24.6, 11.1 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 3H), 3.22 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (s, 4H).
［実施例９９］
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000523
ステップ１． （Ｒ）－４－（３－クロロ－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000524
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－｛３，７－ジクロロ－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝－３－メチルモルホリン（２５０ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（４１０ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）およびＭｅ４ＮＡｃ（２８９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、１４０℃で１２時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル（１２ｇ）、０～１００％、ＰＥ中ＥＡ）により精製して、（Ｒ）－４－（３－クロロ－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（２００ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、６９％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 351.8/352.5 [M+1]+.
ステップ２． （３Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000525
ジオキサン（８ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（３－クロロ－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ボロン酸（１８０ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７１３ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中２Ｍ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（６６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル（１２ｇ）、０～１００％、ＰＥ中ＥＡ）により精製して、（３Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン（６０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、４４％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 481.7 [M+1]+.
ステップ３． （Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000526
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン（６０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（１．５ｍＬ、４Ｍ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮乾固した。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ）により精製して、（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン（１８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、３６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 397.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (d, J = 127.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.06 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例１００］
（Ｒ）－２－メチル－２－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）プロパン－１－オールの合成
Figure 2023537055000527
ステップ１． （Ｒ）－２－メチル－２－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）プロパン酸
Figure 2023537055000528
ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の２－メチル－２－｛５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝プロパンニトリル（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。濃縮後、残留物をさらに精製することなく次のステップに使用した。LC/MS (ESI): m/z 388 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－２－メチル－２－（５－（３－メチルモルホリノ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）プロパン－１－オール
Figure 2023537055000529
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－メチル－２－｛５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝プロパン酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．６ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１．０Ｍ）でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、収率：２０％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 374 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.61 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.92 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.82 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 14.6, 8.5 Hz, 3H), 3.57 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 12.4, 9.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例１０１］
（３Ｒ）－３－メチル－４－［３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］モルホリンの合成
Figure 2023537055000530
ステップ１． （３Ｒ）－３－メチル－４－｛３－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－７－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝モルホリン
Figure 2023537055000531
ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－７－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（５４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５６．７４ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．９５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８２．９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～６０％酢酸エチル）上で精製して、表題生成物である（３Ｒ）－３－メチル－４－｛３－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－７－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝モルホリン（２７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、４９．８９％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) =530.8
ステップ２． （３Ｒ）－３－メチル－４－［３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］モルホリン
Figure 2023537055000532
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－｛３－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－７－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝モルホリン（２７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和アンモニウムで塩基性化した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）および分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ギ酸含有水中アセトニトリル）上で精製して、表題生成物である（３Ｒ）－３－メチル－４－［３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］モルホリン（８．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、３６．０９％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 446.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.09 - 12.88 (m, 1H), 8.95 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.79 (br, 1H), 7.44 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.49 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
［実施例１０２］
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000533
ステップ１． （３Ｒ）－３－メチル－４－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000534
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－｛７－クロロ－３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝－３－メチルモルホリン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ブチルジ－１－アダマンチルホスフィン（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空〔vacum〕中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、収率：３６％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 481 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000535
ＴＦＡ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－｛３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝モルホリン（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。濃縮後、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１．１ｍｇ、収率：５％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 397 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.07 (d, J = 117.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.19 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例１０３］
（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリンの合成
Figure 2023537055000536
ステップ１． （３Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000537
ジオキサン（８ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（３－クロロ－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（９５ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２２６ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．６７７ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中２Ｍ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、１００℃で１６時間撹拌した後、ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル（１２ｇ）、０～１００％、ＰＥ中ＥＡ）により精製して、（３Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン（５２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、４１％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 467.6 [M+1]+.
ステップ２． （Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン
Figure 2023537055000538
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン（５２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（１．５ｍＬ、４Ｍ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮乾固した。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ）により精製して、（Ｒ）－３－メチル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）モルホリン（８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１９％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 383.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.53 (d, J = 193.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.17 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 10.5, 1.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.76 - 3.71 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 12.4, 10.8 Hz, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例１０４］
（Ｒ）－４－（７－クロロ－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリンの合成
Figure 2023537055000539
ステップ１． （Ｒ）－４－（７－クロロ－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000540
ＴＦＡ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－｛７－クロロ－３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝－３－メチルモルホリン（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（２ｍｇ、収率：２４％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 350 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.13 (d, J = 120.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.11 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
［実施例１０５］
（Ｒ）－（４－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノールの合成
Figure 2023537055000541
ステップ１． ４－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル
Figure 2023537055000542
ジオキサン（５ｍＬ）中の４－｛３－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキサン－４－カルボニトリル（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、０．７ｍＬ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（８１ｍｇ、収率：３１％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 509 [M+H]+.
ステップ２． （Ｒ）－４－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸
Figure 2023537055000543
ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の４－｛３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキサン－４－カルボニトリル（８１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。濃縮後、残留物をさらに精製することなく次のステップに使用した。LC/MS (ESI): m/z 444 [M+H]+.
ステップ３． （Ｒ）－（４－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール
Figure 2023537055000544
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４－［３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル］オキサン－４－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３－ＴＨＦ（２．０Ｍ、０．１６ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した。残留物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１０ｍｇ、収率：２０％）を得た。LC/MS (ESI): m/z 430 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.51 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 25.1, 10.3 Hz, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 6H), 3.61 - 3.47 (m, 3H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例１０６］
（Ｒ）－１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロペンタン－１－オールの合成
Figure 2023537055000545
ステップ１． （Ｒ）－４－（７－ブロモ－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000546
ＰＯＢｒ３（０．７５９ｍＬ、７．４６７ｍｍｏｌ）中の（３Ｒ）－４－（７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（５００ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）の溶液に。混合物を６５℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、粗製の所望の生成物（３００ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ、８１．５１％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 394 (M+H)+.
ステップ２． （３Ｒ）－４－（７－ブロモ－３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000547
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（７－ブロモ－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（３００ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．２７８ｍＬ、３．０４３ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸（０．０２４ｍＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６５℃で３時間撹拌した。反応物をＤＣＭおよび水で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（７０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、１９．２３％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 478 (M+H)+.
ステップ３． １－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロペンタン－１－オール
Figure 2023537055000548
－７０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－（７－ブロモ－３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン（７０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびシクロペンタノン（０．０５２ｍＬ、０．５８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．２３４ｍＬ、０．５８５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を－７０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、２８．２６％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 484 [M+H]+.
ステップ４． （Ｒ）－１－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロペンタン－１－オール
Figure 2023537055000549
ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中の１－（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）シクロペンタン－１－オール（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、１８．３２％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 399 (M+H)+. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (d,J = 106.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.54 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.09 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 4.02 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.80 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.71 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 3.56 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 3.21 (t,J = 11.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.04 - 1.83 (m, 8H), 1.20 (d,J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例１０７］
（３Ｒ）－４－［７－（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－メチルモルホリンの合成
Figure 2023537055000550
ステップ１． （３Ｒ）－４－［３－クロロ－７－（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000551
ＤＭＡ（３ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－｛３，７－ジクロロ－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝－３－メチルモルホリン（２００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）、１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（３８３．１２ｍｇ、３．９４５ｍｍｏｌ）、酢酸テトラメチルアンモニウム（２６２．７０ｍｇ、１．９７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９２．２９ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１４０℃で８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）上で精製して、表題生成物である（３Ｒ）－４－［３－クロロ－７－（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（１３０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、５４．１９％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 364.8, 366.8
ステップ２． （３Ｒ）－４－［７－（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000552
ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［３－クロロ－７－（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（１３０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ボロン酸（２２４．５１ｍｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８２．２８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３ｍＬ、６．０００ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）上で精製して、表題生成物である（３Ｒ）－４－［７－（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（７４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、４１．９９％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) =494.8
ステップ３． （３Ｒ）－４－［７－（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000553
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［７－（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（７４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和アンモニウムで塩基性化した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）および分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ギ酸含有水中アセトニトリル）上で精製して、表題生成物である（３Ｒ）－４－［７－（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，２］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］－３－メチルモルホリン（１６．７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、２７．１９％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 410.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.13 (d, J = 125.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 3H), 4.18 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
［実施例１０８］
ジメチル（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）ホスフィンオキシドの合成
Figure 2023537055000554
ステップ１． ジメチル（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）ホスフィンオキシド
Figure 2023537055000555
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）（１ｍＬ）中のジメチル（３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）ホスフィンオキシド（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、３２．３９％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 476 (M+H)+. 1HNMR(400MHz, DMSO) δ 13.03 (d,J = 124.9Hz, 1H), 7.49 (d,J = 13.6Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.15 (d,J = 12.8Hz, 1H), 4.05 (d,J = 11.3Hz, 1H), 3.83 (d,J = 11.4Hz, 1H), 3.73 (d,J = 12.2Hz,1H), 3.58 (t,J = 11.3Hz, 1H), 3.25 (d,J = 10.4Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.85 (d,J = 13.8Hz, 6H), 1.24 (d,J = 6.2Hz, 3H).
［実施例１０９］
（Ｒ）－４－（５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリンの合成
Figure 2023537055000556
ステップ１． ２，４－ジクロロ－５－フルオロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン
Figure 2023537055000557
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２，４－ジクロロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン（６０７ｍｇ、３．２２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒｏ（２２８７．３７ｍｇ、６．４５７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、６５℃で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした後、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）上で精製して、表題生成物である２，４－ジクロロ－５－フルオロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン（１２４ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、１８．６４％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 205.8, 207.8
ステップ２． ２－クロロ－５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン
Figure 2023537055000558
ＤＭＥ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－フルオロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン（１２４ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、１－メチル－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１３１．５０ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２．２５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１９１．３９ｍｇ、１．８０６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～４０％酢酸エチル）上で精製して、表題生成物である５－｛２－クロロ－５－フルオロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１１０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、７２．６２％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 251.9, 253.9.
ステップ３． （Ｒ）－４－（５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000559
スルホラン（２ｍＬ）中の５－｛２－クロロ－５－フルオロイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－４－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１１０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（１３２．６１ｍｇ、１．３１１ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（０．０３１ｍＬ、１．３１１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、密封管内にて２００℃で８時間撹拌した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）および分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ギ酸含有水中１０～９５％アセトニトリル）上で精製して、表題生成物である（３Ｒ）－４－［５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（５６ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、４０．５０％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 316.9
ステップ４． ２－クロロ－５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン
Figure 2023537055000560
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（５６ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（４７．７９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）上で精製して、表題生成物である（３Ｒ）－４－［５－フルオロ－７－ヨード－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（３５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、４４．７１％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 442.7
ステップ５． （３Ｒ）－４－（５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000561
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［５－フルオロ－７－ヨード－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（３５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、１－（オキサン－２－イル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５５．０４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５．５６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３２．８１ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、表題生成物である（３Ｒ）－４－［５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（１８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、４８．７５％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 466.9.
ステップ６． （Ｒ）－４－（５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－メチルモルホリン
Figure 2023537055000562
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－［５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（１８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和アンモニウムで塩基性化した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）および分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９５％、０．１％ギ酸含有水中アセトニトリル）上で精製して、表題生成物である（３Ｒ）－４－［５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン－２－イル］－３－メチルモルホリン（４．９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、３３．２１％）を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 407.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.37 (d, J = 122.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 85.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 15.1 Hz, 4H), 3.77 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
［実施例１１０］
生化学アッセイ
アッセイ１：ＡＴＲ阻害アッセイ
ＡＴＲキナーゼ活性の検出は、基質タンパク質ＦＡＭ－ＲＡＤ１７（ＧＬ、カタログ番号５１４３１８、ロット番号Ｐ１９０４２－ＭＪ５２４３１５）のリン酸化を測定するための移動度シフトアッセイを利用した。アッセイはＣｈｅｍｐａｒｔｎｅｒで開発し、行った。全ての試験化合物を１００％ＤＭＳＯに２０ｍＭの濃度で溶解し、次いで、以下の通りに化合物を調製し、アッセイを行った。
１）８０μｌの２０ｍＭ化合物を９６ウェルプレート中の４０μｌの１００％ＤＭＳＯに移す。
２）２０μｌ～６０μｌの１００％ＤＭＳＯを次のウェルなどに移すことによって化合物を連続希釈し、合計１０種の濃度にする。
３）同じ９６ウェルプレートにおいて、化合物なしの対照および酵素なしの対照のために、１００μｌの１００％ＤＭＳＯを２つの空のウェルに添加する。プレートに供給源プレートと印をつける。
４）供給源プレートからの４０μｌの化合物を、中間プレートとしての新しい３８４ウェルプレートに移す。
５）Ｅｃｈｏにより６０ｎｌの化合物をアッセイプレートに移す。
６）ＡＴＲキナーゼ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ、カタログ番号１４－９５３、ロット番号Ｄ１４ＪＰ００７Ｎ）をキナーゼベース緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５；０．００１５％Ｂｒｉｊ－３５；０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ）に添加して、２×酵素溶液を調製し、次いで、１０μｌの２×酵素溶液を３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルに添加し、室温で１０分間インキュベートする。
７）ＦＡＭ－ＲＡＤ１７およびＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ａ７６９９－１Ｇ、ＣＡＳ番号９８７－６５－５）をキナーゼベース緩衝液に添加して、２×ペプチド溶液を調製し、次いで１０μｌをアッセイプレートに添加する。
８）２８℃で規定の時間インキュベートする。４０μｌの停止緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５；０．０１５％Ｂｒｉｊ－３５；０．２％コーティング試薬＃３；５０ｍＭ ＥＤＴＡ）を添加して反応を停止させる。
９）Ｃａｌｉｐｅｒでデータを収集する。変換値を阻害値に変換する。
パーセント阻害＝（最大－変換）／（最大－最小）＊１００
式中、「最大」はＤＭＳＯ対照を表し、「最小」は低対照を表す。
データをＸＬＦｉｔ ｅｘｃｅｌアドインバージョン５．４．０．８に当てはめて、ＩＣ５０値を得る。使用した式は、
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（ＩＣ５０／Ｘ）＾ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）であり、
式中、Ｘは対数に変換されていない形式の濃度を意味する。
以下の表２は、式（Ｉ）の例示的な化合物のＩＣ５０値を記載する。
Figure 2023537055000563
Figure 2023537055000564
結果が示されていない、本明細書で提供される他の化合物について、全てが１０００ｎＭ以下のＡＴＲキナーゼに対するＩＣ５０を有する。これらの化合物の一部は、５００ｎＭ以下、一部は４００ｎＭ以下、一部は３００ｎＭ以下、一部は２００ｎＭ以下、または１００ｎＭ以下、またはさらに５０ｎＭ以下のＡＴＲキナーゼに対するＩＣ５０を有する。
したがって、ＡＴＲ阻害アッセイにより決定された通り、本開示の化合物はＡＴＲキナーゼ活性に対して良好な阻害効果を有する。
アッセイ２：腫瘍細胞抗増殖アッセイ（ＣＴＧアッセイ）
ヒト結腸直腸がん細胞ＨＴ－２９（ＨＴＢ－３８）およびＬｏＶｏ（ＣＣＬ－２２９）をＣＴＧアッセイに選択し、２つの細胞系は元はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から得た。ＦＢＳおよび適当な添加剤を基本培地に添加して完全培地を調製し、次いで細胞層を０．２５％（ｗ／ｖ）トリプシン－０．０３８％（ｗ／ｖ）ＥＤＴＡ溶液で簡単にすすいで、トリプシン阻害剤を含有する全ての微量の血清を除去した。その後、適当な体積のトリプシン－ＥＤＴＡ溶液をフラスコに添加し、倒立顕微鏡下の細胞を、細胞層が分散するまで観察した。最後に、適当な体積の完全増殖培地を添加し、穏やかにピペッティングすることにより細胞を吸引した。細胞数を取得し、Ｖｉ－ｃｅｌｌ ＸＲでカウントし、細胞密度を調整し、ＣＯ２インキュベーター内で２０～２４時間、９６ウェルの不透明な壁で透明な底の組織培養処理プレートに細胞を播種した。全ての試験化合物はＤＭＳＯ中１０ｍＭであった。次いで、化合物を細胞培地に３倍連続希釈で添加し、最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％であった。プレートを５％ＣＯ２、３７℃で９６時間インキュベートした。測定前に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ基質を含有する琥珀色の瓶に適当な体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ緩衝液を移し、凍結乾燥した酵素／基質混合物を復元し、穏やかに混合し、これによりＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｇ７５７３）を形成した。プレートおよびその内容物をおよそ３０分間室温に平衡化し、次いで１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬をアッセイプレートに添加し、内容物をオービタルシェーカー上で２分間混合して細胞溶解を誘導し、室温で１０分間インキュベートして発光シグナルを安定させた。最後に、透明な底に白色のバックシールを貼り、発光をＥｎｓｐｉｒｅで記録した。ＩＣ５０およびＧＩ５０値を、４パラメーターロジスティックモデルを使用するＸＬＦｉｔ曲線フィッティングソフトウェアで計算した。Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（ＩＣ５０／Ｘ）＾ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）。
以下の表３は、式（Ｉ）の例示的な化合物のＩＣ５０値を提供する。
Figure 2023537055000565
Figure 2023537055000566
Figure 2023537055000567
Figure 2023537055000568
前述の記載は、本開示の原理の単なる例示とみなされる。さらに、多数の改変および変更が当業者に容易に明らかであるので、上記の通り示される厳密な構成およびプロセスに本発明を限定することは望まれない。したがって、全ての適切な改変および均等物が、以下の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内に入るとみなされ得る。

Claims (74)

  1. 式（Ｉ’）：
    Figure 2023537055000569
     （式中、
    Ｚ１はＣまたはＮであり、
    Ｚ２はＣまたはＮであり、
    Ｚ３はＣＲｄ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
    Ｚ４はＣＨまたはＮであり、
    Ｖは、直接結合、または１つもしくは複数のＲｅにより任意選択で置換されているアルキル、または－Ｎ（Ｒａ）－であり、
    環Ａは、存在しないか、３～６員のシクロアルキル、５～６員のヘテロシクリル、５～６員のアリール、または５～６員のヘテロアリールであり、
    Ｒ１は、各出現において、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｒｂ）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｒｂ）および－Ｐ（Ｏ）（Ｒｂ）２からなる群から選択され、
    環Ｂは５～６員のヘテロシクリルまたは５～６員のヘテロアリールであり、
    Ｒ２は、各出現において、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり、
    Ｒ３は、
    Figure 2023537055000570
     であり、
    ＲａおよびＲｄは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはアルキルであり、
    Ｒｂはアルキル、３～６員のシクロアルキル、５～６員のヘテロシクリル、５～６員のアリール、または５～６員のヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｃにより任意選択で置換されており、
    Ｒｃはヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシル、およびハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒｅはヒドロキシル、ハロゲンまたはアルキルであり、
    ｎは０、１、２、または３であり、
    ｍは０、１、２または３である）
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式（Ｉ）：
    Figure 2023537055000571
     （式中、
    Ｚ１はＣまたはＮであり、
    Ｚ２はＣまたはＮであり、
    Ｚ３はＣＨ、Ｎ、またはＳであり、
    Ｚ４はＣＨまたはＮであり、
    Ｖは直接結合または－Ｎ（Ｒａ）－であり、
    環Ａは、存在しないか、３～６員のシクロアルキル、５～６員のヘテロシクリル、５～６員のアリール、または５～６員のヘテロアリールであり、
    Ｒ１は水素、ハロゲン、アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｒｂ）、または－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｒｂ）であり、
    環Ｂは５～６員のヘテロシクリルまたは５～６員のヘテロアリールであり、
    Ｒ２はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり、
    Ｒ３は、
    Figure 2023537055000572
     であり、
    Ｒａは水素またはアルキルであり、
    Ｒｂはアルキル、３～６員のシクロアルキル、５～６員のヘテロシクリル、５～６員のアリール、または５～６員のヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは１つまたは複数のＲｃにより任意選択で置換されており、
    Ｒｃはヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシル、およびハロアルキルからなる群から選択され、
    ｎは０、１、２、または３であり、
    ｍは０、１、２または３である）
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｚ１がＣである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｚ１がＮである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｚ２がＣである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｚ２がＮである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｚ１がＣであり、Ｚ２がＮである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｚ１がＣであり、Ｚ２がＣである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｚ３がＣＲｄである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒｄが水素、ハロゲンまたはメチルである、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｚ３がＣＨである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｚ３がＮである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｚ３がＳである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｚ３がＯである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｚ３がＳ（Ｏ）である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｚ３がＳ（Ｏ）２である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｚ１がＣであり、Ｚ２がＮであり、Ｚ３がＣＨまたはＮである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣであり、Ｚ３がＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）またはＮである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｚ１がＣであり、Ｚ２がＣであり、Ｚ３がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. Ｚ４がＣである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. Ｚ４がＮである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  23. Ｖが直接結合である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  24. Ｖが、１つまたは複数のＲｅにより任意選択で置換されているアルキルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ｖが－Ｎ（Ｒａ）－である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒａがアルキルである、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  27. 環Ａが存在しない、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  28. 環Ａが３～６員のシクロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  29. 環Ａがシクロプロピルである、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  30. 環Ａが５～６員のヘテロシクリルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  31. 環Ａがピペラジニル、テトラヒドロピラニルまたは１，２－チアジナン１，１－ジオキシドである、請求項３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  32. 環Ａが５～６員のアリールである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  33. 環Ａがフェニルである、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  34. 環Ａが５～６員のヘテロアリールである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  35. 環Ａがピラゾリル、ピリジルまたはトリアゾリルである、請求項３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  36. 環Ａが、
    Figure 2023537055000573
     からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  37. Ｒ１が水素、シアノまたはハロゲンである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  38. Ｒ１が水素、シアノまたはフルオロである、請求項３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  39. Ｒ１がアルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシルアルキルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  40. Ｒ１がＣ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキルまたはＣ１～３ヒドロキシルアルキルである、請求項３９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  41. Ｒ１が－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｒｂ）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｒｂ）または－Ｐ（Ｏ）（Ｒｂ）２である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  42. Ｒｂがアルキルである、請求項４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  43. ＲｂがＣ１～３アルキルである、請求項４２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  44. ｎが０、１または２である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  45. 環Ａが５～６員のヘテロアリールであり、Ｒ１がハロゲンまたはアルキルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  46. 環Ａがピラゾリル、ピリジルまたはトリアゾリルである、請求項４５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  47. 環Ａが３～６員のシクロアルキル、５～６員のヘテロシクリル、または５～６員のアリールであり、Ｒ１がシアノ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｒｂ）、または－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｒｂ）である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  48. 環Ａがシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニルまたはフェニルである、請求項４７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  49. Ｒｂがアルキルである、請求項４７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  50. ＲｂがＣ１～３アルキルである、請求項４９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  51. 環Ｂが５～６員のヘテロアリールである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  52. 環Ｂがピラゾリル、ピロリル、またはピリジルである、請求項５１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  53. Ｒ２がハロゲンである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  54. Ｒ２がクロロである、請求項５３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  55. Ｒ２がアルキルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  56. Ｒ２がＣ１～３アルキルである、請求項５５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  57. Ｒ２がハロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  58. Ｒ２がＣ１～３ハロアルキルである、請求項５７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  59. Ｒ２がシクロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  60. Ｒ２が３～６員のシクロアルキルである、請求項５９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  61. ｍが０、１または２である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  62. Figure 2023537055000574
     が、
    Figure 2023537055000575
     からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  63. Ｒ３が、
    Figure 2023537055000576
     である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  64. Ｒ３が、
    Figure 2023537055000577
     である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  65. Figure 2023537055000578
    Figure 2023537055000579
     からなる群から選択される式を有する、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  66. Ｖが直接結合またはＣ１～３アルキルであり、
    環Ａがシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、またはトリアゾリルから選択され、
    Ｒ１が水素、ヒドロキシル、フルオロ、シアノ、メチル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｒｂ）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｒｂ）または－Ｐ（Ｏ）（Ｒｂ）２から選択され、
    環Ｂがピラゾリル、ピロリル、またはピリジルであり、
    Ｒ２がクロロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
    Ｒ３が、
    Figure 2023537055000580
     であり、
    ＲｂがＣ１～３アルキルであり、
    Ｒｄが水素、クロロまたはＣ１～３アルキルであり、
    ｎが０、１または２であり、
    ｍが０、１または２である、請求項６５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  67. Figure 2023537055000581
    Figure 2023537055000582
     からなる群から選択される式を有する、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  68. Figure 2023537055000583
     からなる群から選択される式を有する、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  69. Figure 2023537055000584
    Figure 2023537055000585
    Figure 2023537055000586
    Figure 2023537055000587
    Figure 2023537055000588
    Figure 2023537055000589
     からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  70. 請求項１～６９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  71. がんを処置するための方法であって、有効量の請求項１～６９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項７０に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
  72. がんを処置するための医薬の製造における、請求項１～６９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項７０に記載の医薬組成物の使用。
  73. がんの処置に使用するための、請求項１～６９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項７０に記載の医薬組成物。
  74. それを必要とする対象においてＡＴＲキナーゼを阻害するための方法であって、有効量の請求項１～６９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項７０に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法。
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