JP2023531726A - Ａｍｐｋアクチベーター - Google Patents

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JP2023531726A JP2022579974A JP2022579974A JP2023531726A JP 2023531726 A JP2023531726 A JP 2023531726A JP 2022579974 A JP2022579974 A JP 2022579974A JP 2022579974 A JP2022579974 A JP 2022579974A JP 2023531726 A JP2023531726 A JP 2023531726A
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セブハト，イヤス
ホウ，シューウェン
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キャリーオペ，インク．
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Abstract

【解決手段】本開示は、少なくとも部分的に、ＡＭＰＫに関連する疾病または障害の処置に有用なＡＭＰＫアクチベーターを対象としている。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、腸－脳軸に関連している。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、浸漏性の腸バリアを有することに起因する全身性の感染および炎症に関連している。いくつかの実施形態では、ＡＭＰＫアクチベーターは、腸に制限される化合物である。いくつかの実施形態では、ＡＭＰＫアクチベーターは、アゴニスト、スーパーアゴニスト、完全アゴニスト、または部分アゴニストである。【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０２０年６月２６日に出願された米国仮特許出願第６３／０４４，５６５号の利益を主張し、全体として引用によって本明細書に組み込まれる。
アデノシン５’－一リン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）は、セリン／トレオニンキナーゼであり、酵母から哺乳動物まで進化的に保存される。ＡＭＰＫはエネルギーセンサーとして機能し、アデノシン５’－一リン酸（ＡＭＰ）対アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の細胞の比率が栄養枯渇により上昇する場合に、上流酵素によって活性化される。活性化されたＡＭＰＫは下流の基質をリン酸化することで、異化作用を促進して同化作用を妨害し、ＡＴＰ産生とエネルギー回復を引き起こす。ＡＭＰＫ活性は、ホルモン、サイトカイン、および食事の栄養素などの多くの生理的な因子と、肥満症、慢性炎症、および２型糖尿病などの病的な条件とによって変化し得る。ＡＭＰＫ活性化は、より低い肝臓グルコース産生と血漿グルコースレベルを引き起こす可能性がある。したがって、ＡＭＰＫは様々な代謝疾患を処置する魅力的な標的である。
さらに、ＡＭＰＫは、腸管吸収の向上、バリア機能の改善、大腸発癌の抑制、腸管炎症や代謝関連疾患の軽減などの腸の健康に有益な効果を有し、腸の恒常性の維持に重要である。例えば、ＡＭＰＫの活性化は、腸の傍細胞接合、栄養素輸送体、オートファジー、およびアポトーシスを促進し、腸の炎症や発癌を抑制する。したがって、ＡＭＰＫは大腸上皮の密接な接合の維持に関連し、大腸炎の進行を制御する。
大腸炎の様々なマウスモデルにおいて、直接的なＡＭＰＫアクチベーターによる処置は、腸バリア機能の回復に有効であることが示されている（例えば、ＷＯ ２０１８／１８９６８３；Ｓｕｎ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７），Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，２４（５），８１９－８３１；Ｘｕｅ， Ｙ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６），ＰＬｏＳ ＯＮＥ，１１（１２），１－１８、および、Ｓｕｎ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７），Ｏｐｅｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ，７（８）を参照）。この効果は、さらなる生物活性を有する間接的なＡＭＰＫアクチベーターであるメトホルミンでも再現されている（例えば、ＷＯ２０１８／１６１０７７、および、Ｄｉ Ｆｕｓｃｏ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．（２０１８），Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１３２（１１）を参照）。しかしながら、特に心臓における持続的な直接的ＡＭＰＫ活性化には、安全性の懸念がある。全身性の直接的なアクチベーターによる慢性的な治療は、げっ歯類およびヒト以外の霊長類において心肥大（心臓のグリコーゲンの増加を伴う）を引き起こす可能性がある（Ｍｙｅｒｓ，Ｒ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７），Ｓｃｉｅｎｃｅ，３５７（６３５０），５０７－５１１を参照）。さらに、ＡＭＰＫのヒト遺伝子多型は、心電図（ＥＣＧ）異常を特徴とする心臓のグリコーゲン沈着、心臓肥大、およびウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群と関連している（Ｂｕｒｗｉｎｋｅｌ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ（２００５），Ａｍ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，７６（６），１０３４－１０４９を参照）。このような心臓肥大のリスクのせいで、全身性の性質である既知のＡＭＰＫアクチベーターによる治療は、ＩＢＤ、大腸炎、および浸漏性の腸（ｌｅａｋｙ ｇｕｔ）バリアを有する他の疾患を直接的なＡＭＰＫアクチベーターで治療するという問題に対処するには不向きである。
全身的な関与なく腸で直接的なＡＭＰＫを活性化することは、本開示まで実証も提案もされたことはなかった。最適化され、臨床研究（例えば、ファイザーからのＰＦ－０６４０９５７７）または広範な前臨床評価（例えば、メルクからのＭＫ－３９０３およびＭＫ－８７２２）に入ったすべての報告された直接的なＡＭＰＫアクチベーターは全身性ＡＭＰＫアクチベーターであり、直接的なＡＭＰＫアクチベーターに関する特許出願および公開原稿に存在する投与経路および生体アッセイで反映されているように、全身的な関与のために開発されてきた。ＩＢＤの治療のために、間接的なＡＭＰＫアクチベーターであるメトホルミンを高濃度で結腸に送達するための遅延放出製剤が研究されている。しかしながら、メトホルミンはＡＭＰＫを最適に活性化するものではなく、メトホルミンには他の活性があり、このアプローチには特定の製剤の開発が必要である。したがって、それは問題に対する最適な解決策ではない。
標的組織に到達して全身循環を避けるために洗練された製剤を必要としない、最初の腸管制限型の直接的なＡＭＰＫアクチベーターの発見と開発が本明細書で開示されている。
いくつかの実施形態では、ＡＭＰＫに関連する疾病または障害の治療に有用なアデノシン５’－一リン酸活性化プロテインキナーゼ（５’ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ、ＡＭＰＫ）アクチベーターが本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、腸－脳軸に関連している。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、浸漏性の腸（ｌｅａｋｙ ｇｕｔ）バリアを有することによる全身性の感染および炎症と関連している。いくつかの実施形態では、ＡＭＰＫアクチベーターは、腸に制限されている（ｇｕｔ－ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ）か、腸に位置するＡＭＰＫを選択的に調節する。いくつかの実施形態では、疾病は、気分障害、不安症、うつ病、情動障害、統合失調症、倦怠感、認知障害、中毒、自閉症、てんかん、神経変性障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病、レビー小体型認知症、反復発作性群発頭痛、偏頭痛、疼痛を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害、糖尿病とその合併症を含む代謝性疾病、例えば、慢性腎臓病／糖尿病腎症、糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、心血管疾患、メタボリック症候群、肥満症、脂質異常症、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、摂食亢進症、悪液質、神経性食欲不振、短腸症候群、腸不全、腸機能不全、およびその他の摂食障害を含む摂食ならびに栄養障害、炎症性障害および自己免疫疾患、例えば、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、チェックポイント阻害剤誘発性大腸炎、乾癬、およびセリアック病、壊死性小腸大腸炎、放射線や化学療法などの毒性傷害により生じる胃腸損傷、環境型腸機能障害を含む胃腸障壁機能障害の疾患／障害、突発性細菌性腹膜炎、食物アレルギー、セリアックスプルー、および小児アレルギーを含むアレルギー、移植片対宿主病、機能性胃腸障害、例えば、過敏性腸症候群、機能性消化不良、機能性腹部膨満／膨張、機能性下痢、機能性便秘、およびオピオイド誘発性便秘、胃不全麻痺、悪心嘔吐、マイクロバイオームディスバイオシスに関連する障害、および腸－脳軸に関与するその他の疾病である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物：
あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグが本明細書で開示され、式中、
Ｘは－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ３－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－＊＊、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）－＊＊、－ＳＯ２－、または－ＳＯ２ＮＲ３－＊＊であり、ここで、＊＊はＧへの結合点を示し、
ＹはＮ、ＣＨ、またはＣＲ２であり、
ＧはＣ１－Ｃ５アルキル、－（ＣＨ２）ｊ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｊ－（Ｃ４－１０シクロアルケニル）、－（ＣＨ２）ｊ－（アリール）、－（ＣＨ２）ｊ－（ヘテロアリール）、－（ＣＨ２）ｊ－（３員～１０員のヘテロシクロアルキル）、または－（ＣＨ２）ｊ－（５員～１０員のヘテロシクロアルケニル）であり、これは、－（ＣＨ２）ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－（ＣＨ２）ｈ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）ＯＲ７、－（ＣＨ２）ｈ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、－（ＣＨ２）ｈ－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、－および、－（ＣＨ２）ｈＯＨから選択される１、２、３、または４個の置換基で置換され、さらに任意選択で、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、＝Ｏ、および＝Ｓから選択される１、２、３、または４個の置換基で置換され、
はアリール、ヘテロアリール、－Ｃ≡Ｃ－であるか、または存在せず、ここで、
が－Ｃ≡Ｃ－であるか、存在しない場合、ｐは０であり、
はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、または５員～１０員のヘテロシクロアルケニルであり、
ＤはＫ、－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６、またはＲｃであり、
Ｚは－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ（ＣＨ３））－、＊－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－、または＊－（ＣＨ２）ｒ－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、＊は
への結合を表し、
Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｂ（ＯＲｄ）（ＯＨ）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒｄ）、－Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒｄ））Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
であり、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４員～６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは非置換であるか、１、２、または３個のハロゲンまたは－ＯＨ基によって置換され、
ＲｃはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－１０アルコキシル、または－［（Ｃ（Ｒｄ）２）ｓ－Ｖ］ｔ－Ｒ９であり、ここで、Ｖはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＮＲｄ－、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｎ＋（Ｒｄ）２－、－Ｎ（Ｒｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＳＯ２－、または－Ｃ（Ｒｄ）２Ｓ（Ｏ）－であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシルはそれぞれ、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、Ｋ、および－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６から選択される１～６個の基によって置換され、あるいは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシルはそれぞれ、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基によって置換され、
Ｒｄはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、アルキルとシクロアルキルは非置換であるか、１～３個のハロゲンまたは－ＯＨ基によって置換され、
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり、アルキルとシクロアルキルは非置換であるか、１～３個のハロゲンまたは－ＯＨ基によって置換され、
Ｒ１は水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３は水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は５～９個の－ＯＨ基によって置換されるＣ６－Ｃ１０アルキルであり、
あるいは、Ｒ５はＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、または５員～１０員のヘテロシクロアルケニルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルは、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、あるいは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基によって置換され、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルは任意選択で、１、２、または３個のＲｆ基によってさらに置換され、
Ｒｆはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４員～６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは非置換であるか、１、２、または３個のハロゲンまたは－ＯＨ基によって置換され、
あるいは、Ｒ５は－［（Ｃ（Ｒｄ）２）ｓ－Ｖ］ｔ－Ｒ９であり、ここで、Ｖはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＮＲｄ－、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｎ＋（Ｒｄ）２－、－Ｎ（Ｒｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＳＯ２－、または－Ｃ（Ｒｄ）２Ｓ（Ｏ）－であり、
あるいは、Ｒ５は－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－アリール、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－ヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、アルキレンは非置換であるか、１、２、または３個のＲｆ基によって置換され、
Ｒ６は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、アルキルとシクロアルキルは非置換であるか、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）２から独立して選択される１～３個の基によって置換され、
あるいは、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、これは非置換であるか、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基で置換され、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換され、
Ｒ７はそれぞれ独立して水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９は水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ５－８シクロアルケニル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、単環式のヘテロアリール、または二環式のヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、単環式のヘテロアリール、または二環式のヘテロアリールは非置換であるか、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒｅ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３員～６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ならびに、
Ｒ１４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３員～６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、
あるいは、同じ窒素原子上の２つのＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、
ｈはそれぞれ独立して０～４であり、
ｊは０～４であり、
ｎは０～２であり、
ｐは０～３であり、
ｑは０～３であり、
ｒは０～３であり、
ｓはそれぞれ独立して１～６であり、および、
ｔはそれぞれ独立して１～６である。
様々な変数に関する上記または下記の基の任意の組み合わせが本明細書で企図されている。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
いくつかの実施形態では、ＹはＮまたはＣＨであり、Ｒ１は水素またはメチルであり、Ｒ２はそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＹはＮであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は－Ｆ、－Ｃｌ、または－ＣＮであり、および、ｎは１である。
いくつかの実施形態では、
はアリールまたはヘテロアリールであり、
は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、または５員～１０員のヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、
はフェニル、あるいは５員または６員の単環式のヘテロアリールであり、
はフェニル、５員または６員の単環式のヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、あるいは５員～１０員のヘテロシクロアルケニルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＩＩ）の化合物：
あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、
はフェニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、または５員～１０員の二環式のヘテロシクロアルケニルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＩＩＩ）の化合物：
あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、ｐは０または１であり、および、ｑは０または１である。いくつかの実施形態では、ｐは０であり、および、ｑは０である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＩＶ）の化合物：
あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ３－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－＊＊、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）－＊＊、または－ＳＯ２ＮＲ３－＊＊であり、ここで、＊＊はＧへの結合点を示し、および、Ｒ３は水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｘは－（Ｏ）－または－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、ＧはＣ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、－ＣＨ２－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、アリール、３員～１０員のヘテロシクロアルキル、または５員～１０員のヘテロシクロアルケニルであり、これは、－（ＣＨ２）ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－（ＣＨ２）ｈ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）ＯＲ７、－（ＣＨ２）ｈ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、－（ＣＨ２）ｈ－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、－および、－（ＣＨ２）ｈＯＨから選択される１、２、３、または４個の置換基で置換され、さらに任意選択で、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から選択される１、２、３、または４個の置換基で置換され、Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、メチル、またはエチルであり、および、ｈは０～１である。いくつかの実施形態では、ＧはＣ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、－ＣＨ２－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、アリール、３員～１０員のヘテロシクロアルキル、または５員～１０員のヘテロシクロアルケニルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１、２、３、または４個の置換基で置換され、さらに任意選択で、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から選択される１、２、３、または４個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｇは３員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１、２、３、または４個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｇは１つの酸素原子を含む単環式の３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｇは２つの酸素原子を含む二環式の８員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、ＧはＣ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＣＨ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、またはフェニルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１、２、３、または４個の置換基で置換され、さらに任意選択で、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される１つまたは２つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｇは
から選択される。
いくつかの実施形態では、ＤはＫまたは－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６である。
いくつかの実施形態では、ＤはＫである。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、または－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）であり、および、Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｍｅ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｈ）、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）である。
いくつかの実施形態では、Ｄは－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６である。いくつかの実施形態では、Ｚは－（ＣＨ２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）２－である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は５～９個の－ＯＨ基によって置換されるＣ６－Ｃ１０アルキルであり、および、Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋およびＫから選択される１～６個の基によって、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換され、さらに任意選択で、１、２、または３個のＲｆ基によって置換される、Ｃ１－１０アルキルであり、Ｒｆはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはフェニルは非置換であるか、１、２、または３個のハロゲンまたは－ＯＨ基によって置換され、Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルであり、これは非置換であるか、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）２から独立して選択される１～３個の基によって置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－［（Ｃ（Ｒｄ）２）ｓ－Ｖ］ｔ－Ｒ９であり、ここで、Ｖはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＮＲｄ－、－Ｎ（Ｒｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）－であり、Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルであり、および、Ｒ９は水素、Ｃ１－８アルキル、フェニル、またはナフチルであり、ここで、アルキル、フェニル、またはナフチルは非置換であるか、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒｅ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、いくつかの実施形態では、Ｒ５は－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－アリール、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－ヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、アルキレンは非置換であるか、１、２、または３個のＲｆ基によって置換され、および、Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、これは非置換であるか、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基で、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換され、いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、または－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）であり、および、Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｍｅ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｈ）、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）である。
いくつかの実施形態では、Ｄは、
である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（Ｖ）の化合物：
あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、 Ｒ２は－Ｆ、－Ｃｌ、または－ＣＮであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｇは１つの酸素原子を含む単環式の３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
あるいは、Ｇは２つの酸素原子を含む二環式の８員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
ＤはＫまたは－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６である。
いくつかの実施形態では、ＤはＫであり、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、または－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）であり、および、Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｄは－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６であり、Ｚは－（ＣＨ２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、Ｒ５は５～９個の－ＯＨ基によって置換されるＣ６－Ｃ１０アルキルであり、あるいは、Ｒ５は、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋およびＫから選択される１～６個の基によって、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換され、さらに任意選択で、１、２、または３個のＲｆ基によって置換される、Ｃ１－１０アルキルであり、あるいは、Ｒ５は－［（Ｃ（Ｒｄ）２）ｓ－Ｖ］ｔ－Ｒ９であり、ここで、Ｖはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＮＲｄ－、－Ｎ（Ｒｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）－であり、Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、Ｒ９は水素、Ｃ１－８アルキル、フェニル、またはナフチルであり、ここで、アルキル、フェニル、またはナフチルは非置換であるか、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒｅ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、あるいは、Ｒ５は－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－アリール、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－ヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、アルキレンは非置換であるか、１、２、または３個のＲｆ基によって置換され、Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルであり、これは非置換であるか、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）２から独立して選択される１～３個の基によって置換され、ならびにあるいは、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、４員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、これは非置換であるか、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基で置換され、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換され、Ｒｆはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはフェニルは非置換であるか、１、２、または３個のハロゲンまたは－ＯＨ基によって置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は５～９個の－ＯＨ基によって置換されるＣ６－Ｃ１０アルキルであり、および、Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｄは、
である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物：
あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグも本明細書で開示され、式中、
Ｘは－Ｏ－または－Ｓ－であり、
ＹはＮまたはＣＨであり、
Ｇは１つの酸素原子を含む単環式の３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
あるいは、Ｇは２つの酸素原子を含む二環式の８員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
ＤはＫまたは－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｚは－（ＣＨ２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、
Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｂ（ＯＲｄ）（ＯＨ）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒｄ）、－Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒｄ））Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
であり、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ５は５～９個の－ＯＨ基によって置換されるＣ６－Ｃ１０アルキルであり、
あるいは、Ｒ５は、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋およびＫから選択される１～６個の基によって、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換され、さらに任意選択で、１、２、または３個のＲｆ基によって置換される、Ｃ１－１０アルキルであり、
Ｒｆはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはフェニルは非置換であるか、１、２、または３個のハロゲンまたは－ＯＨ基によって置換され、
あるいは、Ｒ５は－［（Ｃ（Ｒｄ）２）ｓ－Ｖ］ｔ－Ｒ９であり、ここで、Ｖはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＮＲｄ－、－Ｎ（Ｒｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）－であり、
あるいは、Ｒ５は－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－アリール、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－ヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、アルキレンは非置換であるか、１、２、または３個のＲｆ基によって置換され、
Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルであり、
あるいは、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、これは非置換であるか、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基で置換され、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換され、
Ｒ９は水素、Ｃ１－８アルキル、フェニル、またはナフチルであり、ここで、アルキル、フェニル、またはナフチルは非置換であるか、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒｅ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３員～６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ならびに、
Ｒ１４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３員～６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、
あるいは、同じ窒素原子上の２つのＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、
ｐは０または１であり、
ｑは０または１であり、
ｓはそれぞれ独立して１～６であり、および、
ｔはそれぞれ独立して１～６である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｆ、－Ｃｌ、または－ＣＮであり、Ｒａは－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３であり、Ｒｂは－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＩＶ）の化合物：
あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、Ｇは１つの酸素原子を含む単環式の３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｇは２つの酸素原子を含む二環式の８員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｇは
から選択される。
いくつかの実施形態では、ＹはＮである。いくつかの実施形態では、ＹはＣＨである。
いくつかの実施形態では、ＤはＫであり、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、または－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）である。
いくつかの実施形態では、Ｄは－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６である。いくつかの実施形態では、Ｚは－（ＣＨ２）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）２－である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は５～９個の－ＯＨ基によって置換されるＣ６－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋およびＫから選択される１～６個の基によって、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換され、さらに任意選択で、１、２、または３個のＲｆ基によって置換される、Ｃ１－１０アルキルであり、Ｒｆはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはフェニルは非置換であるか、１、２、または３個のハロゲンまたは－ＯＨ基によって置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－［（Ｃ（Ｒｄ）２）ｓ－Ｖ］ｔ－Ｒ９であり、ここで、Ｖはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＮＲｄ－、－Ｎ（Ｒｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）－であり、Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルであり、および、Ｒ９は水素、Ｃ１－８アルキル、フェニル、またはナフチルであり、ここで、アルキル、フェニル、またはナフチルは非置換であるか、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒｅ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、いくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、これは非置換であるか、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基で置換され、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、４員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、これは－ＯＨおよび－ＣＨ２ＯＨから選択される２～４個の基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は５～９個の－ＯＨ基によって置換されるＣ６－Ｃ１０アルキルであり、あるいは、Ｒ５は、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋およびＫから選択される１～６個の基によって、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換され、さらに任意選択で、１、２、または３個のＲｆ基によって置換される、Ｃ１－１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、または－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）である。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｍｅ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｈ）、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨまたは－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｄは、
である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が本明細書に開示される。
いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象のアデノシン５’－一リン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）随伴性の疾病または障害を処置する方法であって、本明細書に開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを治療有効量で対象に投与する工程を含む方法が開示される。いくつかの実施形態では、疾病または障害は腸－脳軸に関与する。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、栄養異常である。いくつかの実施形態では、疾病または障害は短腸症候群、腸不全、または腸機能不全である。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、浸漏性の腸（ｌｅａｋｙ ｇｕｔ）バリアを有することによる全身性の感染および炎症と関連している。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、メタボリック症候群、肥満症、２型糖尿病、冠動脈疾患、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、肝性脳症、強皮症を含む線維性障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、およびチェックポイント阻害剤誘発性大腸炎を含む炎症性腸疾患、乾癬、セリアック病、壊死性小腸大腸炎、放射線または化学療法などの毒性傷害に起因する胃腸損傷、環境型腸機能障害、食物アレルギー、セリアックスプルー、および小児アレルギーを含むアレルギー、移植片対宿主病、過敏性腸症候群、突発性細菌性腹膜炎、虚血性大腸炎、硬化性胆管炎、アルツハイマー病、パーキンソン病、大腸癌を含む癌、うつ病、自閉症、またはこれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、毒性傷害に起因する胃腸損傷を処置する方法であって、本明細書に開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを治療有効量で対象に投与する工程を含む方法も本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、毒性傷害は、放射線、化学療法、またはこれらの組み合わせによるものである。いくつかの実施形態では、毒性傷害は、放射線誘発性である。いくつかの実施形態では、毒性傷害は、化学療法誘発性である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグの医薬としての使用も本明細書で開示されている。
いくつかの実施形態では、必要としている対象におけるアデノシン５’－一リン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）随伴性の疾病または障害の処置のための、本明細書に開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグの使用も本明細書で開示されている。いくつかの実施形態では、疾病または障害は腸－脳軸に関与する。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、栄養異常である。いくつかの実施形態では、疾病または障害は短腸症候群、腸不全、または腸機能不全である。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、浸漏性の腸（ｌｅａｋｙ ｇｕｔ）バリアを有することによる全身性の感染および炎症と関連している。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、メタボリック症候群、肥満症、２型糖尿病、冠動脈疾患、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、肝性脳症、強皮症を含む線維性障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、およびチェックポイント阻害剤誘発性大腸炎を含む炎症性腸疾患、乾癬、セリアック病、壊死性小腸大腸炎、放射線または化学療法などの毒性傷害に起因する胃腸損傷、環境型腸機能障害、食物アレルギー、セリアックスプルー、および小児アレルギーを含むアレルギー、移植片対宿主病、過敏性腸症候群、突発性細菌性腹膜炎、虚血性大腸炎、硬化性胆管炎、アルツハイマー病、パーキンソン病、大腸癌を含む癌、うつ病、自閉症、またはこれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、必要としている対象における毒性傷害に起因する胃腸損傷の処置のための、本明細書に開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグの使用も本明細書で開示されている。いくつかの実施形態では、毒性傷害は、放射線、化学療法、またはこれらの組み合わせによるものである。いくつかの実施形態では、毒性傷害は、放射線誘発性である。いくつかの実施形態では、毒性傷害は、化学療法誘発性である。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される疾患の処置のための薬剤の調製のための、本明細書に開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグの使用も本明細書で開示されている。
本開示は、少なくとも部分的には、腸－脳軸に関与する疾病または障害の処置に有用なＡＭＰＫアクチベーターを対象としている。いくつかの実施形態では、ＡＭＰＫアクチベーターは、腸に制限される化合物である。いくつかの実施形態では、ＡＭＰＫアクチベーターは、アゴニスト、スーパーアゴニスト、完全アゴニスト、または部分アゴニストである。
本明細書に開示される化合物は、全身に関与することなく、腸内でＡＭＰＫを直接活性化する。好ましい化合物は、他の以前に知られているＡＭＰＫアクチベーターと比較して、より強力であり、低用量で有効であり、全身への曝露が減少している。
定義
本明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他に指定していない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこのような薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に知られている同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。
「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、数または数の範囲を指すとき、参照される数または数の範囲が、実験のばらつきの範囲内（または統計学的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数または数の範囲が、例によっては、記載される数または数の範囲の１％～１５％で変動することを意味する。
「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、または「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）は、他の実施形態では、例えば、本明細書に記載される任意の物質組成、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」またはこの特徴「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことを除外しないように意図されている。
本明細書および添付の請求項で使用されるように、別段明記されない限り、次の用語は、以下に示される意味を有する。
本明細書で使用されるように、Ｃ１－Ｃｘは、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ１－Ｃ３．．．Ｃ１－Ｃｘを含んでいる。ほんの一例として、「Ｃ１－Ｃ４」として指定された基は、その部分に１～４個の炭素原子があることを示しており、すなわち、基は１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、または４個の炭素原子を含有している。したがって、ほんの一例として、「Ｃ１－Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１～４個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔ－ブチルから選択される。
「アルキル」は、１～約１０個の炭素原子、または好ましくは、１～６個の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、または任意選択で置換された分岐鎖の飽和炭化水素モノラジカルを指し、ここで、アルキニル残基のｓｐ３－ハイブリダイズ炭素は、単結合により分子の残りに結合する。例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－アミルおよびヘキシル、ならびに、ヘプチル、オクチルなどのより長いアルキル基が挙げられる。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」などの数値範囲は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、または６つの炭素原子からなることを意味するが、本定義は、数値範囲が明示されない場合の「アルキル」という用語の出現も包含している。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ９アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１アルキルである。本明細書で別段の定めのない限り、アルキル基は、以下の置換基のうち１つ以上によって以下に記載されるように任意選択で置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
「アルケニル」とは、１以上の炭素－炭素二重結合を持ち、かつ、２～約１０個の炭素原子、より好ましくは２～約６個の炭素原子を持つ、任意選択で置換された直鎖、または任意選択で置換された分岐鎖の炭化水素モノラジカルを指し、ここで、アルケニル残基のｓｐ２－ハイブリダイズ炭素またはｓｐ３－ハイブリダイズ炭素は、単結合により分子の残りに結合する。基は、二重結合に関するシスまたはトランスの構造のいずれかであり得、両方の異性体を含むものと理解されなければならない。例としては、限定されないが、エテニル（ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ－プロペニル（ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニル、１，３－ブタジエニルなどが挙げられる。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」などの数値範囲は、アルケニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、または６個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が明示されない場合の「アルケニル」という用語の出現も包含している。いくつかの実施形態では、アルケニルは、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ９アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ３アルケニル、またはＣ２アルケニルである。本明細書中に別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下に記載されるように、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどにより任意選択で置換される。本明細書で別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒｆ、－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）のうち１つ以上によって以下に記載されるように任意選択で置換され、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルキニル」とは、１以上の炭素－炭素三重結合を持ち、かつ、２～約１０個の炭素原子、より好ましくは２～約６個の炭素原子を持つ、任意選択で置換された直鎖、または任意選択で置換された分岐鎖の炭化水素モノラジカルを指し、ここで、アルキニル残基のｓｐ－ハイブリダイズ炭素またはｓｐ３－ハイブリダイズ炭素は、単結合により分子の残りに結合する。例は、限定されないが、エチニル、２－プロピニル、２－ブチニル、１，３－ブタジイニルなどを含む。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」などの数値範囲は、アルキニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、または６個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が明示されない場合の「アルキニル」という用語の出現も包含している。いくつかの実施形態では、アルキニルは、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ２－Ｃ９アルキニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ２－Ｃ３アルキニル、またはＣ２アルキニルである。本明細書で別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）のうち１つ以上によって以下に記載されるように任意選択で置換され、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、ラジカル基に分子の残りを連結し、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、および１～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の二価炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残りおよびラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖中の１つの炭素、または鎖内の任意の２つの炭素を介する。本明細書で別段の定めのない限り、アルキレン基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）のうち１つ以上によって以下に記載されるように任意選択で置換され、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、ラジカル基に分子の残りを連結させ、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、および、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の二価炭化水素鎖を指す。アルケニレン鎖は、単結合により分子の残りに、および、単結合によりラジカル基に結合される。本明細書で別段の定めのない限り、アルケニレン基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒｆ、－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）のうち１つ以上によって以下に記載されるように任意選択で置換され、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、ラジカル基に分子の残りを連結し、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、および、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の二価炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合により分子の残りに、および単結合によりラジカル基に結合する。本明細書で別段の定めのない限り、アルキニレン基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）のうち１つ以上によって以下に記載されるように任意選択で置換され、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルコキシ」または「アルコキシル」は、式－Ｏ－アルキルの酸素原子を介して結合されるラジカルを指し、ここで、アルキルは上に定義されるようなアルキル鎖である。
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族の単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、６から１８の炭素原子からの炭素とを含み、ここで、環系中の環の少なくとも１つは、完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含有する。アリール基が由来する環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。いくつかの実施形態では、アリールはＣ６－Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。本明細書で別段の定めのない限り、「アリール」といいう用語または（「アラルキル」などの中の）接頭辞「ａｒ」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＳＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から独立して選択される１つ以上の置換基によって以下に記載されるように任意選択で置換されるアリールラジカルを含むことを意味しており、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｆは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
「アリーレン」は、分子の残りをラジカル基に連結する上記のような「アリール」基に由来する二価ラジカルを指す。アリーレンは、単結合により分子の残りに、および、単結合によりラジカル基に結合される。いくつかの実施形態では、アリーレンはフェニレンである。本明細書で別段の定めのない限り、アリーレン基は、アリール基に対して上記のように任意選択で置換される。
「シクロアルキル」とは、安定した、部分的にまたは完全に飽和した、単環式または多環式の炭素環を指し、これは、縮合した（アリールまたはヘテロアリール環で縮合される場合、シクロアルキルは非芳香族環原子によって結合される）環系または架橋した環系を含み得る。代表的なシクロアルキルとしては、限定されないが、３～１５個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ１５シクロアルキル）、３～１０個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、３～８個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、３～６個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、３～５個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル）、または３～４個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）を有するシクロアルキルが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは３員～６員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは５員～６員のシクロアルキルである。単環式のシクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。多環式のシクロアルキルまたは炭素環は、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、シス－デカリル、トランス－デカリル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどを含む。本明細書で別段の定めのない限り、「シクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＳＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から独立して選択される１つ以上の置換基によって以下に記載されるように任意選択で置換されたシクロアルキルラジカルを含むことを意味しており、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｆは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
「シクロアルキレン」は、分子の残りをラジカル基に連結する上記のような「シクロアルキル」基に由来する二価ラジカルを指す。シクロアルキレンは、単結合により分子の残りに、および、単結合によりラジカル基に結合される。本明細書で別段の定めのない限り、シクロアルキレン基は、シクロアルキル基に対して上記のように任意選択で置換される。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンはフルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態では、ハロゲンはフルオロである。
「ハロアルキル」とは、上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、これは、１つ以上のハロラジカルによって置換され、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどである。
「フルオロアルキル」は、上に定義されるように、１つ以上のフルオロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなどである。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルコキシル」は、上に定義されるように１つ以上のハロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルコキシルラジカルを指す。
「フルオロアルコキシ」または「フルオロアルコキシル」は、上に定義されるような１つ以上のフルオロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルコキシラジカルを指し、例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシなどである。
「ヒドロキシアルキル」は、上に定義されるような１つ以上のヒドロキシルラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、１，２－ジヒドロキシエチル、２，３－ジヒドロキシプロピル、２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシルなどである。
「ヘテロシクロアルキル」は、２～２３個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１～８個のヘテロ原子とを含む、安定した３員～２４員の部分的または完全に飽和した環ラジカルを指す。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、これは縮合した（アリールまたはヘテロアリール環で縮合される場合、ヘテロシクロアルキルは非芳香族環原子によって結合される）環系または架橋した環系を含んでもよく、および、ヘテロシクロアルキルラジカル中の窒素、炭素、または硫黄の原子は任意選択で酸化されてもよく、窒素原子は任意選択で四級化されてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは３員～８員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは３員～６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは５員～６員のヘテロシクロアルキルである。こうしたヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル、３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル、メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル、および、２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イルが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖を含む、炭水化物のすべての環状形態も含む。より好ましくは、ヘテロシクロアルキルは環に２～１０個の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数を参照する際、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構成する（ヘテロ原子を含む）原子（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じではないことに留意する。本明細書で別段の定めのない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＳＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択される１以上の置換基により任意選択で置換される、上に定義されるようなヘテロシクロアルキルラジカルを含むことを意味しており、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｆは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
「Ｎ－ヘテロシクロアルキル」とは、少なくとも１つの窒素を含有する上に定義されるようなヘテロシクロアルキルラジカルを指し、ヘテロシクロアルキルラジカルの分子の残りとの結合点は、ヘテロシクロアルキルラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ－ヘテロシクロアルキルラジカルは、ヘテロシクロアルキルラジカルについて上記のように任意選択で置換される。
「Ｃ－ヘテロシクロアルキル」は、上で定義されるようなヘテロシクロアルキルラジカルを指し、ヘテロシクロアルキルラジカルの分子の残りに対する結合点は、ヘテロシクロアルキルラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ－ヘテロシクロアルキルラジカルは、ヘテロシクロアルキルラジカルについて上記のように任意選択で置換される。
「ヘテロシクロアルキレン」は、分子の残りをラジカル基に連結する上記のような「ヘテロシクロアルキル」基に由来する二価ラジカルを指す。ヘテロシクロアルキレンは、単結合により分子の残りに結合され、および単結合によりラジカル基に結合される。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキレン基は、ヘテロシクロアルキル基について上記のように任意選択で置換される。
「ヘテロアリール」は、１～１７個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択されるおよび１～６個のヘテロ原子とを含む、５員～１８員の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書に使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは５員～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、単環式のヘテロアリール、あるいは単環式の５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、６，５－縮合二環式ヘテロアリールである。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、任意選択で酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択で四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。本明細書で別段の定めのない限り、「ヘテロアリール」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＳＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換される、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを含むことを意味しており、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｆは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
「ヘテロアリーレン」は、分子の残りをラジカル基に連結する上記のような「ヘテロアリール」基に由来する二価ラジカルを指す。ヘテロアリーレンは、単結合により分子の残りに結合し、および単結合によりラジカル基に結合する。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロアリーレン基は、ヘテロアリール基に対して上記のように任意選択で置換される。
「任意選択の」または「任意選択で」という用語は、後に記載される事象または状況が生じることもあれば、生じないこともあること、および、本記載が上記の事象または状況が生じる例とそれが生じない例を含んでいることを意味する。例えば、「任意選択で置換したアルキル」は、上で定義されるような「アルキル」または「置換したアルキル」を意味する。さらに、任意選択で置換された基は、非置換であるか（例えば、－ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換されるか（例えば、－ＣＦ２ＣＦ３）、単置換されるか（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全な置換と単置換との間にある範囲のレベルで置換される（例えば、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＦＨＣＨＦ２など）場合がある。１以上の置換基を含有する任意の基に関して、そのような基が、立体的に非実用的なおよび／または合成的に実行不可能な任意の置換または置換パターン（例えば、置換されたアルキルは、任意選択で置換されたシクロアルキル基を含み、上記シクロアルキル基は任意選択で置換されたアルキル基を無限に含む可能性があるものとして順に定義される）を導入することを意図していないことは、当業者によって理解されるであろう。
「調節する」または「調節すること」または「調節」という用語は、特定の活性、機能、または分子の量、質、または効果の増加または減少を指す。例示であって限定するものではないが、酵素のアクチベーター、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、阻害剤、およびアロステリックモジュレーターは、酵素のモジュレーターである。
「アゴニズム」という用語は、本明細書で使用されるように、生体応答を生じさせるためにモジュレーター、すなわちアゴニストによる受容体または酵素の活性化を指す。
「アゴニスト」という用語は、本明細書で使用されるように、生体応答を生じさせるために受容体または標的酵素に結合して受容体または酵素を活性化させるモジュレーターを指す。例として、「ＡＭＰＫアクチベーター」は、ｐＡＭＰＫ１キナーゼ活性化アッセイで測定すると約１００μＭ以下のＡＭＰＫ活性に対してＥＣ５０を呈する化合物を指すために使用することができる。いくつかの実施形態では、「アゴニスト」という用語は、スーパーアゴニスト、完全アゴニスト、または部分アゴニストを含む。
「スーパーアゴニスト」という用語は、本明細書で使用されるように、標的受容体または酵素に対して内因性アゴニストよりも大きな最大応答を生み出すことができるモジュレーターを指し、したがって１００％を超える有効性を有する。
「完全アゴニスト」は、内因性アゴニストが受容体または酵素において誘発することができる最大応答で受容体または標的酵素に結合して活性化させるモジュレーターを指す。
「部分アゴニスト」という用語は、受容体または標的酵素に結合して活性化させるが、完全アゴニストと比較して受容体または酵素での有効性が部分的、つまり、最大応答未満であるモジュレーターを指す。
「正のアロステリックモジュレーター」という用語は、オルソステリック結合部位とは別の部位に結合し、アゴニストの効果を向上または増幅させるモジュレーターを指す。
「アンタゴニズム」または「阻害」という用語は、本明細書で使用されるように、モジュレーター、つまりアンタゴニストによる受容体または標的酵素の不活性化を指す。受容体のアンタゴニズムは、例えば、分子が受容体または標的酵素に結合するが活性を生じさせないときに生じる。
「アンタゴニスト」または「中性アンタゴニスト」または「阻害剤」という用語は、本明細書で使用されるように、受容体または標的酵素に結合して生体応答を遮断するモジュレーターを指す。アンタゴニストは、アゴニストまたはインバースアゴニストの不在下では活性でないが、いずれかの活性を遮断して、その生体応答に変化を生じさせないようにすることができる。
「インバースアゴニスト」という用語は、アゴニストと同じ受容体または標的酵素に結合するが、そのアゴニストとは反対の薬学的応答、すなわち、生体応答の低下を誘導するモジュレーターを指す。
「負のアロステリックモジュレーター」という用語は、オルソステリック結合部位とは別の部位に結合し、アゴニストの効果を低下または減衰させるモジュレーターを指す。
本明細書で使用されるように、「ＥＣ５０」は、生物学的プロセスにおいて５０％の活性化または向上が求められる物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すように意図される。いくつかの例では、ＥＣ５０は、インビトロアッセイにおいてベースラインと最大応答との間の途中で反応を誘発するアゴニストの濃度を指す。本明細書で使用されるようないくつかの実施形態では、ＥＣ５０は、ＡＭＰＫの５０％の活性化に必要とされるアクチベーター（例えば、ＡＭＰＫアクチベーター）の濃度を指す。
本明細書で使用されるように、「ＩＣ５０」は、生物学的プロセスにおいて５０％阻害が求められる物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すように意図される。例えば、ＩＣ５０は、適切なアッセイで求められるような物質の最大半量（５０％）阻害濃度（ＩＣ）を指す。いくつかの例では、ＩＣ５０はインビトロアッセイシステムで求められる。いくつかの実施形態では、本明細書で使用されるように、ＩＣ５０は、受容体または標的酵素の５０％阻害が求められるモジュレーター（例えば、アンタゴニストまたは阻害剤）の濃度を指す。
「対象」、「個体」、および「患者」という用語は、互換的に使用される。これらの用語は哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバー：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、ならびに他の類人猿およびサル種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物を含む。
本明細書で使用されるように、「腸に制限される」という用語は、胃腸系において優勢的に活性な化合物、例えば、ＡＭＰＫアクチベーターを指す。いくつかの実施形態では、腸に制限される化合物、例えば、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターの生物活性は、胃腸系に制限される。いくつかの実施形態では、腸に制限されるモジュレーター、例えば、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターの胃腸内濃度は、その受容体または標的酵素に対する腸に制限されるモジュレーター、例えば、ＡＭＰＫのＩＣ５０値またはＥＣ５０値よりも高いが、上記腸に制限されるモジュレーター、例えば、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターの血漿中濃度は、その受容体または標的酵素に対する腸に制限されるモジュレーター、例えば、ＡＭＰＫのＩＣ５０値またはＥＣ５０値よりも低い。いくつかの実施形態では、腸に制限される化合物、例えば、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターは、非全身性である。いくつかの実施形態では、腸に制限される化合物、例えば、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターは、非吸収型化合物である。他の実施形態では、腸に制限される化合物、例えば、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターは吸収されるが、標的受容体または酵素に対するモジュレーター自体よりも有意に活性が低い代謝産物へと急速に代謝され、すなわち、「ソフトドラッグ」である。他の実施形態では、腸に制限される化合物、例えば、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターは、吸収が最小限であるが、標的受容体または酵素に対してモジュレーター自体ほど有意に活性ではない代謝産物へと急速に代謝される。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターは、高い排出量を有する。他の実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターは、Ｐ－ｇｐ（ＭＤＲ１）、ＢＣＲＰ、またはＭＲＰ２などの１つ以上の腸排出トランスポーターの基材である。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるモジュレーター、例えば、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターは、非全身性であるが、代わりに胃腸系に局所的である。例えば、モジュレーター、例えば、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターは、腸内では高レベルで存在するが、血清中では低レベルで存在する場合がある。いくつかの実施形態では、腸に制限されるモジュレーター、例えば、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターの全身曝露は、例えば、結合または非結合にかかわらず、血清中で１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または５ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、腸に制限されるモジュレーター、例えば、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターの腸内曝露は、例えば、１０００、５０００、１００００、５００００、１０００００、または５０００００ｎＭを超える。いくつかの実施形態では、モジュレーター、例えば、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターは、モジュレーター自体の吸収の悪さに起因して、または血清中で急速に代謝されて低全身循環をもたらすモジュレーターの吸収が原因で、または血清中の吸収の悪さと急速な代謝の両方に起因して、腸に制限される。いくつかの実施形態では、モジュレーター、例えば、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターは、モジュレーターの薬物動態プロファイルを変化させるキネトフォア（ｋｉｎｅｔｏｐｈｏｒｅ）に、任意選択でリンカーを介して共有結合される。
他の実施形態では、腸に制限されるモジュレーターは、ソフトドラッグである。「ソフトドラッグ」という用語は、本明細書で使用されるように、生物学的に活性であるが、標的受容体に対してモジュレーター自体ほど有意に活性ではない代謝産物へと急速に代謝されるモジュレーターを指す。いくつかの実施形態では、腸に制限されるモジュレーターは、有意に活性が少ない代謝産物へと血液中で急速に代謝されるソフトドラッグである。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫは、有意に活性が少ない代謝産物へと肝臓中で急速に代謝されるソフトドラッグである。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫは、有意に活性が少ない代謝産物へと血液と肝臓中で急速に代謝されるソフトドラッグである。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫは、全身曝露が低いソフトドラッグである。いくつかの実施形態では、代謝産物の生物活性は、ソフトドラッグである腸に制限されるモジュレーターの生物活性よりも１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍低い。
「キネトフォア」という用語は、本明細書で使用されるように、任意選択でリンカーを介して小分子モジュレーター、例えば、ＡＭＰＫアクチベーターに固定される構造単位を指し、これにより、分子全体はさらに大きくなり、極性表面積を増大させつつ、小分子モジュレーターの生物活性が維持される。キネトフォアは、小分子モジュレーター、例えば、ＡＭＰＫアクチベーターの薬物動態特性、例えば、溶解度、吸収、分布、***速度に影響を及ぼし、受容体または標的酵素との結合または会合に対する変化が最小限である。キネトフォアの定義する特徴は、標的、例えば、酵素とのその相互作用ではなく、それが結合されるモジュレーター、例えば、ＡＭＰＫアクチベーターの特異的な生理化学的特徴に対するその効果である。いくつかの例では、キネトフォアは、モジュレーター、例えば、ＡＭＰＫアクチベーターを腸に制限するために使用される。
「結合した（ｌｉｎｋｅｄ）」という用語は、本明細書で使用されるように、モジュレーター、例えば、ＡＭＰＫアクチベーターとキネトフォアとの共有結合を指す。結合（ｌｉｎｋａｇｅ）は、共有結合または「リンカー」を介して行われる場合がある。本明細書で使用されるように、「リンカー」は、モジュレーター、例えば、ＡＭＰＫアクチベーターとキネトフォアとに共有結合するために使用することができる１つ以上の二官能性分子を指す。いくつかの実施形態では、リンカーは、結合点がその受容体または標的酵素に対するモジュレーターの結合に干渉しない限り、モジュレーター、例えば、ＡＭＰＫアクチベーターの任意の部分に結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは切断不能である。いくつかの実施形態では、リンカーは切断可能である。いくつかの実施形態では、リンカーは腸において切断可能である。いくつかの実施形態では、リンカーの切断により、腸において生物学的に活性なモジュレーター、例えば、ＡＭＰＫアクチベーターが放出される。
「胃腸系」（ＧＩ系）または「胃腸管」（ＧＩ管）という用語は、本明細書で使用されるように、消化プロセスに関与する臓器と系を指す。胃腸管は、食道、胃、小腸、および大腸を含み、小腸は十二指腸、空腸、および回腸を、大腸は盲腸、結腸、および直腸を含む。本明細書中のいくつかの実施形態では、ＧＩ系は、胃、小腸、および大腸を意味する「腸」を指すか、あるいは、例えば、十二指腸、空腸、および／または結腸を含む小腸大腸を指す。
腸－脳軸
腸－脳軸は、末梢神経系（ＰＮＳ）、ならびに内分泌腺、免疫、および代謝経路を介して、胃腸管（ＧＩ管）を中枢神経系（ＣＮＳ）に結び付ける双方向的な生化学的なシグナル伝達を指す。
いくつかの例では、腸－脳軸は、ＧＩ管と、後根神経節（ＤＲＧ）、ならびに腸神経系および迷走神経を含む自律神経系の交感神経および副交感神経アーム（ａｒｍｓ）を含むＰＮＳと、ＣＮＳと、視床下部－下垂体－副腎軸（ＨＰＡ軸）を含む神経内分泌および神経免疫系とを含んでいる。腸－脳軸は、身体の恒常性維持に重要であり、中枢神経系、末梢神経系、ならびに内分泌、免疫、および代謝経路を介して制御され、かつ生理機能を調節する。
腸－脳軸は、生理機能および行動の様々な重要な態様を調節する。腸－脳軸による調節は、ホルモンおよび神経回路を介して生じる。これら腸－脳軸のホルモンおよび神経回路の主要な成分は、ホルモンを放出する高度に特殊化された分泌性腸細胞（腸内分泌細胞、すなわちＥＥＣ）、自律神経系（迷走神経および腸神経系を含む）、ならびに中枢神経系を含む。これらの系は、生理機能および行動を調節するよう高度に調整された様式で相互に機能する。
腸－脳軸の欠損は、高いニーズが満たされていないものを含む多数の疾患に関連付けられる。腸－脳軸の影響を受ける疾患および疾病としては、気分障害、不安症、うつ病、情動障害、統合失調症、倦怠感、認知障害、中毒、自閉症、てんかん、神経変性障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病、レビー小体型認知症、反復発作性群発頭痛、偏頭痛、疼痛を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害、糖尿病とその合併症を含む代謝性疾病、例えば、慢性腎臓病／糖尿病腎症、糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、心血管疾患、メタボリック症候群、肥満症、脂質異常症、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、摂食亢進症、悪液質、神経性食欲不振、短腸症候群、腸不全、腸機能不全、およびその他の摂食障害を含む摂食ならびに栄養障害、炎症性障害および自己免疫疾患、例えば、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、チェックポイント阻害剤誘発性大腸炎、乾癬、セリアック病、および化学療法誘発性腸炎または放射線誘発性腸炎を含む腸炎、壊死性小腸大腸炎、放射線や化学療法などの毒性傷害により生じる胃腸損傷、環境型腸機能障害や突発性細菌性腹膜炎を含む胃腸障壁機能障害の疾患／障害、食物アレルギー、セリアックスプルー、および小児アレルギーを含むアレルギー、移植片対宿主病、機能性胃腸障害、例えば、過敏性腸症候群、機能性消化不良、機能性腹部膨満／膨張、機能性下痢、機能性便秘、およびオピオイド誘発性便秘、胃不全麻痺、悪心嘔吐、マイクロバイオームディスバイオシスに関連する障害、および腸－脳軸に関与するその他の疾病が挙げられる。
腸－脳軸のアデノシン５’－一リン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）
アデノシン５’－一リン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）は、セリン／トレオニンキナーゼであり、酵母から哺乳動物まで進化的に保存される。いくつかの例では、ＡＭＰＫは、１つのα（α１またはα２）、１つのβ（β１またはβ２）、および１つのγ（γ１、γ２、またはγ３）サブユニットによって形成されるヘテロ三量体タンパク質複合体である。その構成要素のアイソフォームの存在により、ＡＭＰＫの１２種類のバージョン（ＡＭＰＫ１、ＡＭＰＫ２など、ＡＭＰＫ１２まで）が存在する。いくつかの例では、ＡＭＰＫはエネルギーセンサーとして機能し、アデノシン５’－一リン酸（ＡＭＰ）対アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の細胞の比率が栄養枯渇により上昇する場合に、上流酵素によって活性化される。いくつかの例では、活性化されたＡＭＰＫは下流の基質をリン酸化することで、異化作用を促進して同化作用を妨害し、ＡＴＰ産生とエネルギー回復を引き起こす。いくつかの例では、ＡＭＰＫ活性は、ホルモン、サイトカイン、および食事の栄養素などの多くの生理的な因子と、肥満症、慢性炎症、および２型糖尿病などの病的な条件とによって変化し得る。いくつかの例では、ＡＭＰＫの活性化は、肝グルコース産生および血漿グルコースレベルの低下をもたらす。したがって、いくつかの例では、ＡＭＰＫ活性化は、様々な代謝性疾患を治療するための治療薬として作用し得る。
いくつかの例では、ＡＭＰＫは、腸管吸収の向上、バリア機能の改善、大腸発癌の抑制、腸管炎症や代謝関連疾患の軽減などの腸の健康に有益な効果を有し、腸の恒常性の維持に重要である。いくつかの例では、ＡＭＰＫは適切な腸の健康にとって必要不可欠である。いくつかの例では、ＡＭＰＫの活性化は、腸の傍細胞接合、栄養素輸送体、オートファジー、およびアポトーシスを促進し、腸の炎症や発癌を抑制する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＭＰＫに関連する複数の疾病または障害に広く使用することができるＡＭＰＫアクチベーターを提供する。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、腸－脳軸に関連している。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、気分障害、不安症、うつ病、情動障害、統合失調症、倦怠感、認知障害、中毒、自閉症、てんかん、神経変性障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病、レビー小体型認知症、反復発作性群発頭痛、偏頭痛、疼痛を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害、糖尿病とその合併症を含む代謝性疾病、例えば、慢性腎臓病／糖尿病腎症、糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、心血管疾患、メタボリック症候群、肥満症、脂質異常症、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、摂食亢進症、悪液質、神経性食欲不振、短腸症候群、腸不全、腸機能不全、およびその他の摂食障害を含む摂食ならびに栄養障害、炎症性障害および自己免疫疾患、例えば、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、チェックポイント阻害剤誘発性大腸炎、乾癬、セリアック病、および化学療法誘発性腸炎または放射線誘発性腸炎を含む腸炎、壊死性小腸大腸炎、放射線や化学療法などの毒性傷害により生じる胃腸損傷、環境型腸機能障害や突発性細菌性腹膜炎を含む胃腸障壁機能障害の疾患／障害、食物アレルギー、セリアックスプルー、および小児アレルギーを含むアレルギー、移植片対宿主病、機能性胃腸障害、例えば、過敏性腸症候群、機能性消化不良、機能性腹部膨満／膨張、機能性下痢、機能性便秘、およびオピオイド誘発性便秘、胃不全麻痺、悪心嘔吐、マイクロバイオームディスバイオシスに関連する障害、および腸－脳軸に関与するその他の疾病である。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、代謝障害である。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、２型糖尿病、高血糖症、メタボリック症候群、肥満症、高コレステロール血症、非アルコール性脂肪性肝炎、または高血圧症である。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、栄養異常である。いくつかの実施形態では、疾病または障害は短腸症候群、腸不全、または腸機能不全である。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、潰瘍性大腸炎、クローン病、およびチェックポイント阻害剤誘発性大腸炎を含む炎症性腸疾患である。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、セリアック病、化学療法誘発性腸炎または放射線誘発性腸炎を含む腸炎、壊死性腸炎、あるいは放射線や化学療法などの毒性傷害により生じる胃腸損傷である。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、環境型腸機能障害、突発性細菌性腹膜炎を含む胃腸障壁機能障害の疾患／障害、食物アレルギー、セリアックスプルー、および小児アレルギーを含むアレルギー、移植片対宿主病、機能性胃腸障害、例えば、過敏性腸症候群、機能性消化不良、機能性腹部膨満／膨張、機能性下痢、機能性便秘、およびオピオイド誘発性便秘、胃不全麻痺、あるいは、悪心嘔吐である。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、浸漏性の腸（ｌｅａｋｙ ｇｕｔ）バリアを有することによる全身性の感染および炎症と関連している。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、メタボリック症候群、肥満症、２型糖尿病、冠動脈疾患、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、肝性脳症、強皮症を含む線維性障害、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、食物アレルギー、セリアックスプルー、および小児アレルギーを含むアレルギー、移植片対宿主病、過敏性腸症候群、突発性細菌性腹膜炎、虚血性大腸炎、硬化性胆管炎、アルツハイマー病、パーキンソン病、大腸癌を含む癌、うつ病、自閉症、またはこれらの組み合わせである。
アデノシン５’－一リン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）および腸バリア
いくつかの実施態様では、腸粘膜は、腸の内腔の微生物、多様な微生物産物、食物抗原、および毒素が身体の残りの部分にアクセスすることを制限するバリアとして機能することにより、生理学的な状況下で免疫恒常性を維持する。いくつかの例では、腸バリアは、細胞間接合によって結合された上皮細胞の単層と、上皮を覆うムチンの層とで構成されている。いくつかの例では、外来性または内因性のストレス因子によって誘発される接合の緩みによって、腸バリアが損なわれ、微生物や抗原がそこから漏れて宿主免疫系と遭遇し、それによって炎症と全身性内毒素血症が引き起こされる。いくつかの例では、損なわれた腸バリア（例えば、浸漏性の腸）は、限定されないが、代謝性内毒素血症、２型糖尿病、脂肪肝疾患、肥満、動脈硬化、炎症性腸疾患、および癌を含む様々な慢性疾患の開始および／または進行への主要な寄与因子である。いくつかの例では、大腸上皮における密着接合の維持に関連するＡＭＰＫの活性化は、大腸炎の進行を制御する。いくつかの例では、密着接合の発現および集合は、ＡＭＰＫ活性に依存する。
いくつかの実施形態では、本開示は、腸バリアを強化／保護し、慢性疾患の進行を低減および／または予防するのに有効な方法を提供する。腸バリアは、腸管の内腔の微生物や抗原を身体の残りの部分から分離する重要なフロンティアである。損なわれた「浸漏性の」腸バリアは、全身感染および炎症と頻繁に関連しており、これは、肥満、糖尿病、炎症性腸疾患、食物アレルギー、および代謝性内毒素血症などの多くの慢性アレルギー疾患、感染症、代謝性疾患、および自己免疫疾患の主要な寄与因子である。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＭＰＫに関連する複数の疾病または障害に広く使用することができるＡＭＰＫアクチベーターを提供する。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、浸漏性の腸バリアを有することによる全身性の感染および炎症と関連している。いくつかの実施形態では、浸漏性の腸バリアは、限定されないが、メタボリック症候群、肥満症、２型糖尿病、冠動脈疾患、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、肝性脳症、強皮症を含む線維性障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、チェックポイント阻害剤誘発性大腸炎を含む炎症性腸疾患、食物アレルギー、セリアックスプルー、および小児アレルギーを含むアレルギー、移植片対宿主病、過敏性腸症候群、突発性細菌性腹膜炎、虚血性大腸炎、硬化性胆管炎、アルツハイマー病、パーキンソン病、大腸癌を含む癌、うつ病、自閉症、またはこれらの組み合わせを含む複数の慢性疾患の進行を刺激して煽ることがある。
いくつかの例では、腸粘膜の損傷は、放射線療法および化学療法の用量制限合併症であることが多い。放射線療法および化学療法の間に損傷を腸に制限するためのアプローチは、ほとんど効果がない。本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、ＡＭＰＫアクチベーターは、胃腸損傷の治療に有用である。いくつかの実施形態では、ＡＭＰＫアクチベーターは、毒性傷害に起因する胃腸損傷の治療に有用である。いくつかの実施形態では、毒性傷害は、放射線、化学療法、またはこれらの組み合わせによるものである。いくつかの実施形態では、毒性傷害は、放射線誘発性である。いくつかの実施形態では、毒性傷害は、化学療法誘発性である。
腸に制限されるモジュレーター
いくつかの例では、全身的なＡＭＰＫ活性化、例えば、心臓におけるＡＭＰＫ活性化に関連する懸念がある。例えば、いくつかの例では、ＡＭＰＫγ２－サブユニットにおける突然変異の活性化は、ＰＲＫＡＧ２心筋症を引き起こす。他の例では、全身的なＡＭＰＫ活性化は、心臓肥大および心臓グリコーゲンの増加を引き起こす。いくつかの例では、全身的なＡＭＰＫ活性化による有害作用の潜在的な関連性を考慮すると、組織選択的なＡＭＰＫ活性化は、疾患を治療するＡＭＰＫアクチベーターを開発するための魅力的なアプローチである。
いくつかの実施形態では、ＡＭＰＫアクチベーターは、腸に制限される。いくつかの実施形態では、ＡＭＰＫアクチベーターは、血流において実質的に非透過性であるか、または実質的に生体利用不可能であるように設計される。いくつかの実施形態では、ＡＭＰＫアクチベーターは、腸内のＡＭＰＫ活性を活性化するように設計され、実質的に非全身性である。いくつかの実施形態では、ＡＭＰＫアクチベーターの全身曝露は低い。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターは、経口バイオアベイラビリティが低い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターは、＜４０％の経口バイオアベイラビリティ、＜３０％の経口バイオアベイラビリティ、＜２０％の経口バイオアベイラビリティ、＜１０％の経口バイオアベイラビリティ、＜８％の経口バイオアベイラビリティ、＜５％の経口バイオアベイラビリティ、＜３％の経口バイオアベイラビリティ、または＜２％の経口バイオアベイラビリティを有している。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターの非結合血漿中濃度は、ＡＭＰＫに対して、ＡＭＰＫアクチベーターのＥＣ５０値よりも低い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターの非結合血漿中濃度は、ＡＭＰＫに対して、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターのＥＣ５０値よりも著しく低い。いくつかの実施形態では、ＡＭＰＫアクチベーターの非結合血漿中濃度は、ＡＭＰＫに対して、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターのＥＣ５０値よりも２倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、または１００倍低い。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターの全身曝露は低い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターの全身曝露は、例えば、結合または非結合にかかわらず、血清中で５００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または５ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターの全身曝露は、例えば、結合または非結合にかかわらず、血清中で５００ｎｇ／ｍＬ未満、２００ｎｇ／ｍＬ未満、１００ｎｇ／ｍＬ未満、５０ｎｇ／ｍＬ未満、２０ｎｇ／ｍＬ未満、１０ｎｇ／ｍＬ未満、または５ｎｇ／ｍＬ未満である。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターの腸内曝露は高い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターの腸内曝露は、例えば、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、５０μＭ、１００μＭ、２５０μＭ、または５００μＭを超える。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターは、結腸内曝露が高い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターの結腸曝露は、例えば、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、５０μＭ、１００μＭ、２５０μＭ、または５００μＭを超える。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターの結腸曝露は、例えば、１００μＭを超える。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターの透過性は低い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターの腸透過性は低い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターの透過性は、例えば、５．０×１０－６ｃｍ／ｓ未満、２．０×１０－６ｃｍ／ｓ未満、１．５×１０－６ｃｍ／ｓ未満、１．０×１０－６ｃｍ／ｓ未満、０．７５×１０－６ｃｍ／ｓ未満、０．５０×１０－６ｃｍ／ｓ未満、０．２５×１０－６ｃｍ／ｓ未満、０．１０×１０－６ｃｍ／ｓ未満、または０．０５×１０－６ｃｍ／ｓ未満である。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターの吸収率は低い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターの吸収率は、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満である。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターの血漿クリアランスは高い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターは、血漿中で８時間未満、６時間未満、４時間未満、３時間未満、１２０分未満、９０分未満、６０分未満、４５分未満、３０分未満、または１５分未満で検出不能となる。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターは、投与後に急速に代謝される。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターの半減期は短い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターの半減期は、８時間未満、６時間未満、４時間未満、３時間未満、１２０分未満、９０分未満、６０分未満、４５分未満、３０分未満、または１５分未満である。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターの代謝産物は、急速クリアランスを有する。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターの代謝産物は、８時間未満、６時間未満、４時間未満、３時間未満、１２０分未満、９０分未満、６０分未満、４５分未満、３０分未満、または１５分未満で検出不能となる。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターの代謝産物の生物活性は低い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターの代謝産物のＥＣ５０値は、ＡＭＰＫに対して、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターのＥＣ５０値よりも１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍高い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターの代謝産物は、急速クリアランスを有し、生物活性が低い。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターは、高い排出量を有する。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターは、Ｐ－ｇｐ（ＭＤＲ１）、ＢＣＲＰ、またはＭＲＰ２などの１つ以上の腸排出トランスポーターの基質である。いくつかの実施形態では、１つ以上の排出トランスポーターの過剰発現を伴ってまたは伴わずに、Ｃａｃｏ－２またはＭＤＣＫなどの細胞株におけるＢ－Ａ／Ａ－Ｂ比によって測定される腸に制限されるＡＭＰＫアクチベーターの排出は、例えば、２を超え、５を超え、１０を超え、２５を超え、または５０を超える。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ＡＭＰＫアクチベーターは、腸に制限される。いくつかの実施形態では、ＡＭＰＫアクチベーターは、腸に制限されるＡＭＰＫアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＡＭＰＫアクチベーターは、腸に制限されるＡＭＰＫスーパーアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＡＭＰＫアクチベーターは、腸に制限されるＡＭＰＫ完全アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＡＭＰＫアクチベーターは、腸に制限されるＡＭＰＫ部分アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＡＭＰＫアクチベーターは、キネトフォアに共有結合される。いくつかの実施形態では、ＡＭＰＫアクチベーターは、リンカーを介してキネトフォアに共有結合される。
化合物
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物：
あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグも本明細書で開示され、式中、
Ｘは－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ３－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－＊＊、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）－＊＊、－ＳＯ２－、または－ＳＯ２ＮＲ３－＊＊であり、ここで、＊＊はＧへの結合点を示し、
ＹはＮ、ＣＨ、またはＣＲ２であり、
ＧはＣ１－Ｃ５アルキル、－（ＣＨ２）ｊ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｊ－（Ｃ４－１０シクロアルケニル）、－（ＣＨ２）ｊ－（アリール）、－（ＣＨ２）ｊ－（ヘテロアリール）、－（ＣＨ２）ｊ－（３員～１０員のヘテロシクロアルキル）、または－（ＣＨ２）ｊ－（５員～１０員のヘテロシクロアルケニル）であり、これは、－（ＣＨ２）ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－（ＣＨ２）ｈ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）ＯＲ７、－（ＣＨ２）ｈ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、－（ＣＨ２）ｈ－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、－および、－（ＣＨ２）ｈＯＨから選択される１、２、３、または４個の置換基で置換され、さらに任意選択で、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、＝Ｏ、および＝Ｓから選択される１、２、３、または４個の置換基で置換され、
はアリール、ヘテロアリール、－Ｃ≡Ｃ－であるか、または存在せず、ここで、
が－Ｃ≡Ｃ－であるか、存在しない場合、ｐは０であり、
はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、または５員～１０員のヘテロシクロアルケニルであり、
ＤはＫ、－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６、またはＲｃであり、
Ｚは－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ（ＣＨ３））－、＊－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－、または＊－（ＣＨ２）ｒ－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、＊は
への結合を表し、
Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｂ（ＯＲｄ）（ＯＨ）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒｄ）、－Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒｄ））Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
であり、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４員～６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは非置換であるか、１、２、または３個のハロゲンまたは－ＯＨ基によって置換され、
ＲｃはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－１０アルコキシル、または－［（Ｃ（Ｒｄ）２）ｓ－Ｖ］ｔ－Ｒ９であり、ここで、Ｖはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＮＲｄ－、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｎ＋（Ｒｄ）２－、－Ｎ（Ｒｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＳＯ２－、または－Ｃ（Ｒｄ）２Ｓ（Ｏ）－であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシルはそれぞれ、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、Ｋ、および－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６から選択される１～６個の基によって置換され、あるいは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシルはそれぞれ、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基によって置換され、
Ｒｄはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、アルキルとシクロアルキルは非置換であるか、１～３個のハロゲンまたは－ＯＨ基によって置換され、
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり、アルキルとシクロアルキルは非置換であるか、１～３個のハロゲンまたは－ＯＨ基によって置換され、
Ｒ１は水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３は水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は５～９個の－ＯＨ基によって置換されるＣ６－Ｃ１０アルキルであり、
あるいは、Ｒ５はＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、または５員～１０員のヘテロシクロアルケニルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルは、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、あるいは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基によって置換され、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルは任意選択で、１、２、または３個のＲｆ基によってさらに置換され、
Ｒｆはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４員～６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは非置換であるか、１、２、または３個のハロゲンまたは－ＯＨ基によって置換され、
あるいは、Ｒ５は－［（Ｃ（Ｒｄ）２）ｓ－Ｖ］ｔ－Ｒ９であり、ここで、Ｖはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＮＲｄ－、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｎ＋（Ｒｄ）２－、－Ｎ（Ｒｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＳＯ２－、または－Ｃ（Ｒｄ）２Ｓ（Ｏ）－であり、
あるいは、Ｒ５は－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－アリール、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－ヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、アルキレンは非置換であるか、１、２、または３個のＲｆ基によって置換され、
Ｒ６は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、アルキルとシクロアルキルは非置換であるか、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）２から独立して選択される１～３個の基によって置換され、
あるいは、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、これは非置換であるか、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基で置換され、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換され、
Ｒ７はそれぞれ独立して水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９は水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ５－８シクロアルケニル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、単環式のヘテロアリール、または二環式のヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、単環式のヘテロアリール、または二環式のヘテロアリールは非置換であるか、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒｅ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３員～６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ならびに、
Ｒ１４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３員～６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、
あるいは、同じ窒素原子上の２つのＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、
ｈはそれぞれ独立して０～４であり、
ｊは０～４であり、
ｎは０～２であり、
ｐは０～３であり、
ｑは０～３であり、
ｒは０～３であり、
ｓはそれぞれ独立して１～６であり、および、
ｔはそれぞれ独立して１～６である。
あらゆる実施形態について、置換基は列挙された代替物の部分集合の中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、ＹはＮ、ＣＨ、またはＣＲ２である。いくつかの実施形態では、ＹはＮまたはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＹはＮである。いくつかの実施形態では、ＹはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＹはＣＲ２である。
いくつかの実施形態では、ｎは０～１である。いくつかの実施形態では、ｎは１～２である。いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチル、エチル、またはｉ－プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、または－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して－Ｃｌである。
いくつかの実施形態では、ＹはＮまたはＣＨであり、Ｒ１は水素またはメチルであり、Ｒ２はそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＹはＮであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は－Ｆ、－Ｃｌ、または－ＣＮであり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ＹはＮまたはＣＨであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は－Ｃｌであり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ＹはＮであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は－Ｃｌであり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ＹはＣＨであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は－Ｃｌであり、および、ｎは１である。
いくつかの実施形態では、
は、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ≡Ｃ－であるか、存在しない。いくつかの実施形態では、
は－Ｃ≡Ｃ－であり、ｐは０である。いくつかの実施形態では、
は存在せず、ｐは０である。
いくつかの実施形態では、
はアリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、
はアリールである。いくつかの実施形態では、
はヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、
はフェニル、あるいは５員または６員の単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、
はフェニルまたは６員の単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、
は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。いくつかの実施形態では、
はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルである。いくつかの実施形態では、
はフェニルまたはピリジニルである。いくつかの実施形態では、
はフェニルである。
いくつかの実施形態では、
は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、または５員～１０員のヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、
は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、または５員～１０員の二環式のヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、
は、フェニル、５員または６員の単環式のヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、あるいは５員～１０員のヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、
は、フェニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または３員～８員のヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、
はアリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、
は、フェニル、５員または６員の単環式のヘテロアリール、あるいは８員～１０員の二環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、
はフェニル、あるいは５員または６員の単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、
はフェニルまたは６員の単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、
は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。いくつかの実施形態では、
はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルである。いくつかの実施形態では、
はフェニルまたはピリジニルである。いくつかの実施形態では、
はフェニルである。
いくつかの実施形態では、
は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、または５員～１０員のヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、
は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、または５員～１０員の二環式のヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、
は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または３員～８員のヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、
はアリールまたはヘテロアリールであり、
は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、または５員～１０員のヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、
はフェニル、あるいは５員または６員の単環式のヘテロアリールであり、
はフェニル、５員または６員の単環式のヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、あるいは５員～１０員のヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、
はフェニルであり、
はフェニルである。
いくつかの実施形態では、
は－Ｃ≡Ｃ－であり、ｐは０であり、
はフェニル、あるいは５員または６員の単環式のヘテロアリールである。他の実施形態では、
は存在せず、ｐは０であり、
は、フェニル、５員または６員の単環式のヘテロアリール、あるいは８員～１０員の二環式のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ）の構造：
あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有する。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
は、フェニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、または５員～１０員の二環式のヘテロシクロアルケニルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
は、フェニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または３員～８員のヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
はフェニルである。
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ）の構造：
あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有する。
いくつかの実施形態では、Ｒａはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒａはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、メチル、または－ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、ｐは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｐは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｐは０または１である。いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、ｐは１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、Ｒｂはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒｂはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、メチル、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒｂはそれぞれ独立して－ＯＨである。
いくつかの実施形態では、ｑは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｑは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｑは０または１である。いくつかの実施形態では、ｑは０である。いくつかの実施形態では、ｑは１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、ｐは０または１であり、および、ｑは０または１である。いくつかの実施形態では、ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３であり、ｐは０または１であり、および、ｑは０または１である。いくつかの実施形態では、ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、メチル、または－ＣＦ３であり、ｐは０または１であり、および、ｑは０または１である。いくつかの実施形態では、ｐは０であり、ｑは１であり、Ｒｂは－ＯＨである。いくつかの実施形態では、ｐは０であり、および、ｑは０である。
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＶ）の構造：
あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有する。
いくつかの実施形態では、
は－Ｃ≡Ｃ－であり、ｐは０であり、
はフェニル、あるいは５員または６員の単環式のヘテロアリールである。他の実施形態では、
は存在せず、ｐは０であり、
はフェニル、５員または６員の単環式のヘテロアリール、あるいは８員～１０員の二環式のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ３－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－＊＊、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）－＊＊、または－ＳＯ２ＮＲ３－＊＊であり、ここで、＊＊はＧへの結合点を示す。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ３－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－（Ｏ）－または－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＮＲ３－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－＊＊であり、ここで、＊＊はＧへの結合点を示す。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）－＊＊であり、ここで、＊＊はＧへの結合点を示す。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＳＯ２ＮＲ３－＊＊であり、ここで、＊＊はＧへの結合点を示す。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素、メチル、エチル、またはｉ－プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ３－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－＊＊、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）－＊＊、または－ＳＯ２ＮＲ３－＊＊であり、ここで、＊＊はＧへの結合点を示し、および、Ｒ３は水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｘは－（Ｏ）－または－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、ＧはＣ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、－ＣＨ２－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、アリール、３員～１０員のヘテロシクロアルキル、または５員～１０員のヘテロシクロアルケニルであり、これは、－（ＣＨ２）ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－（ＣＨ２）ｈ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）ＯＲ７、－（ＣＨ２）ｈ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、－（ＣＨ２）ｈ－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、－および、－（ＣＨ２）ｈＯＨから選択される１、２、３、または４個の置換基で置換され、さらに任意選択で、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から選択される１、２、３、または４個の置換基で置換され、Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、メチル、またはエチルであり、および、ｈは０～１である。
いくつかの実施形態では、ＧはＣ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、－ＣＨ２－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、アリール、３員～１０員のヘテロシクロアルキル、または５員～１０員のヘテロシクロアルケニルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１、２、３、または４個の置換基で置換され、さらに任意選択で、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から選択される１、２、３、または４個の置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、ＧはＣ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、－ＣＨ２－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、アリール、３員～１０員のヘテロシクロアルキル、または５員～１０員のヘテロシクロアルケニルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換され、さらに任意選択で、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から選択される１つまたは２つの置換基で置換される。
Ｇは３員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１、２、３、または４個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｇは３員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｇは３員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｇは３員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－ＯＨおよび－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｇは１つの酸素原子を含む単環式の３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換され、あるいは、Ｇは２つの酸素原子を含む二環式の８員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｇは１つの酸素原子を含む単環式の３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｇは１つの酸素原子を含む単環式の３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｇは２つの酸素原子を含む二環式の８員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｇは２つの酸素原子を含む単環式の８員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｇは２つの酸素原子を含む単環式の８員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－ＯＨおよび－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｇは２つの酸素原子を含む単環式の８員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－ＯＨおよび－ＣＨ２ＯＨから選択される１つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｇは２つの酸素原子を含む単環式の８員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－ＯＨ基で置換される。
ＧはＣ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＣＨ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、またはフェニルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１、２、３、または４個の置換基で置換され、さらに任意選択で、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される１つまたは２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、ＧはＣ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＣＨ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、またはフェニルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換され、さらに任意選択で、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される１つまたは２つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｇは
から選択される。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｇは
から選択される。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｇは
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｇは
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｇは
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｇは
である。
いくつかの実施形態では、ＤはＲｃである。いくつかの実施形態では、ＤはＲｃであり、ＲｃはＫによって置換される。いくつかの実施形態では、ＤはＲｃであり、Ｒｃは－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６によって置換される。
いくつかの実施形態では、ＤはＲｃであり、ＲｃはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－１０アルコキシル、または－［（Ｃ（Ｒｄ）２）ｓ－Ｖ］ｔ－Ｒ９であり、ここで、Ｖはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＮＲｄ－、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｎ＋（Ｒｄ）２－、－Ｎ（Ｒｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＳＯ２－、または－Ｃ（Ｒｄ）２Ｓ（Ｏ）－であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシルはそれぞれ、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、Ｋ、および－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６から選択される１～６個の基によって置換される。いくつかの実施形態では、ＤはＲｃであり、ＲｃはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、またはＣ１－１０アルコキシルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシルは、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、Ｋ、および－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６から選択される１～６個の基によって置換される。いくつかの実施形態では、ＤはＲｃであり、ＲｃはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルキニル、またはＣ１－１０アルコキシルであり、アルキル、アルキニル、またはアルコキシルは、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、Ｋ、および－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６から選択される１～３個の基によって置換される。いくつかの実施形態では、ＤはＲｃであり、ＲｃはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルキニル、またはＣ１－１０アルコキシルであり、アルキル、アルキニル、またはアルコキシルは、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、Ｋ、および－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６から選択される１つの基によって置換される。いくつかの実施形態では、Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＤはＲｃであり、ＲｃはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルキニル、またはＣ１－１０アルコキシルであり、アルキル、アルキニル、またはアルコキシルは、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、Ｋ、および－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６から選択される１つの基によって置換され、Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＤはＲｃであり、ＲｃはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルキニル、またはＣ１－１０アルコキシルであり、アルキル、アルキニル、またはアルコキシルはＫによって置換される。いくつかの実施形態では、ＤはＲｃであり、ＲｃはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルキニル、またはＣ１－１０アルコキシルであり、アルキル、アルキニル、またはアルコキシルは－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６によって置換される。
いくつかの実施形態では、ＤはＲｃであり、ＲｃはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－１０アルコキシル、または－［（Ｃ（Ｒｄ）２）ｓ－Ｖ］ｔ－Ｒ９であり、ここで、Ｖはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＮＲｄ－、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｎ＋（Ｒｄ）２－、－Ｎ（Ｒｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＳＯ２－、または－Ｃ（Ｒｄ）２Ｓ（Ｏ）－であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシルはそれぞれ、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基によって置換される。いくつかの実施形態では、ＤはＲｃであり、ＲｃはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、またはＣ１－１０アルコキシルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシルは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基によって置換される。いくつかの実施形態では、ＤはＲｃであり、ＲｃはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルキニル、またはＣ１－１０アルコキシルであり、アルキル、アルキニル、またはアルコキシルは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される４～６個の基によって置換される。いくつかの実施形態では、ＤはＲｃであり、ＲｃはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルキニル、またはＣ１－１０アルコキシルであり、アルキル、アルキニル、またはアルコキシルは５－ＯＨ基によって置換される。
いくつかの実施形態では、ＤはＲｃであり、Ｒｃは－［（Ｃ（Ｒｄ）２）ｓ－Ｖ］ｔ－Ｒ９であり、ここで、Ｖはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＮＲｄ－、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｎ＋（Ｒｄ）２－、－Ｎ（Ｒｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＳＯ２－、または－Ｃ（Ｒｄ）２Ｓ（Ｏ）－であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシルはそれぞれ、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、Ｋ、および－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６から選択される１～６個の基によって置換され、あるいは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシルはそれぞれ、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基によって置換される。いくつかの実施形態では、ＤはＲｃであり、Ｒｃは－［（Ｃ（Ｒｄ）２）ｓ－Ｖ］ｔ－Ｒ９であり、Ｖはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＮＲｄ－、または－Ｃ（Ｒｄ）２Ｎ＋（Ｒｄ）２－であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシルはそれぞれ、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、Ｋ、および－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６から選択される１～６個の基によって置換され、あるいは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシルはそれぞれ、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基によって置換される。
いくつかの実施形態では、ＤはＫまたは－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６である。
いくつかの実施形態では、ＤはＫであり、または、ＤはＲｃであり、ここで、ＲｃはＫによって置換される。いくつかの実施形態では、ＤはＫである。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒｄ）、
である。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒｄ）、
である。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、または－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）である。いくつかの実施形態では、Ｒｄはそれぞれ独立して水素またはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、または－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）であり、および、Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、または－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）であり、および、Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、または－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）であり、および、Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｍｅ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｈ）、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨまたは－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｋは－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｄは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、または－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）であり、および、Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｄは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｍｅ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｈ）、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｄは－ＳＯ２ＯＨまたは－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態では、Ｄは－ＳＯ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｄは－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｄは－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６であり、または、ＤはＲｃであり、ここで、Ｒｃは－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６によって置換される。いくつかの実施形態では、Ｄは－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６である。
いくつかの実施形態では、Ｚは－（ＣＨ２）ｒ－、＊－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－、または＊－（ＣＨ２）ｒ－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、＊は
への結合を表す。いくつかの実施形態では、ｒは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｒは０または１である。いくつかの実施形態では、ｒは０である。いくつかの実施形態では、ｒは１である。いくつかの実施形態では、Ｚは－（ＣＨ２）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、＊－（ＣＨ２）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または＊－（ＣＨ２）－Ｓ（＝Ｏ）２－である。いくつかの実施形態では、Ｚは－（ＣＨ２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）２－である。いくつかの実施形態では、Ｚは－（ＣＨ２）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）２－である。いくつかの実施形態では、Ｚは－（ＣＨ２）－である。いくつかの実施形態では、Ｚは－（ＣＨ（ＣＨ３））－である。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）２－である。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（＝Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｓ（＝Ｏ）２－である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は５～９個の－ＯＨ基によって置換されるＣ６－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は５個の－ＯＨ基によって置換されるＣ６－Ｃ１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、または５員～１０員のヘテロシクロアルケニルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルは、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、あるいは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基によって置換され、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルは任意選択で、１、２、または３個のＲｆ基によってさらに置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、またはＣ３－１０シクロアルキルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルは、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルは任意選択で、１、２、または３個のＲｆ基によってさらに置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、またはＣ２－１０アルキニルであり、アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、ならびに、アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意選択で、１、２、または３個のＲｆ基によってさらに置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＣ１－１０アルキルまたはＣ２－１０アルキニルであり、アルキルまたはアルキニルは、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋およびＫから選択される１～３個の基によって置換され、アルキルまたはアルキニルはさらに任意選択で、１、２、または３個のＲｆ基によって置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＣ１－１０アルキルまたはＣ２－１０アルキニルであり、アルキルまたはアルキニルは、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋およびＫから選択される１つの基によって置換され、アルキルまたはアルキニルはさらに任意選択で、１、２、または３個のＲｆ基によって置換される。いくつかの実施形態では、Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＣ１－１０アルキルまたはＣ２－１０アルキニルであり、アルキルまたはアルキニルは、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋およびＫから選択される１つの基によって置換され、アルキルまたはアルキニルはさらに任意選択で、１、２、または３個のＲｆ基によって置換され、Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＣ１－１０アルキルまたはＣ２－１０アルキニルであり、アルキルまたはアルキニルはＫによって置換され、アルキルまたはアルキニルはさらに任意選択で、１、２、または３個のＲｆ基によって置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋およびＫから選択される１～６個の基によって、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換され、さらに任意選択で、１、２、または３個のＲｆ基によって置換される、Ｃ１－１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は－［（Ｃ（Ｒｄ）２）ｓ－Ｖ］ｔ－Ｒ９であり、ここで、Ｖはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＮＲｄ－、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｎ＋（Ｒｄ）２－、－Ｎ（Ｒｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＳＯ２－、または－Ｃ（Ｒｄ）２Ｓ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－［（Ｃ（Ｒｄ）２）ｓ－Ｖ］ｔ－Ｒ９であり、ここで、Ｖはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＮＲｄ－、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｎ＋（Ｒｄ）２－、－Ｎ（Ｒｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）－である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－［（Ｃ（Ｒｄ）２）ｓ－Ｖ］ｔ－Ｒ９であり、ここで、Ｖはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＮＲｄ－、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｎ＋（Ｒｄ）２－、または－Ｎ（Ｒｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）－である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－［（Ｃ（Ｒｄ）２）ｓ－Ｖ］ｔ－Ｒ９であり、ここで、Ｖはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＮＲｄ－、または－Ｎ（Ｒｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）－である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－［（Ｃ（Ｒｄ）２）ｓ－Ｖ］ｔ－Ｒ９であり、ここで、Ｖはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＮＲｄ－、または－Ｎ（Ｒｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）－である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－［（Ｃ（Ｒｄ）２）ｓ－Ｖ］ｔ－Ｒ９であり、ここで、Ｖはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｒｄはそれぞれ独立して水素またはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は水素、Ｃ１－８アルキル、フェニル、またはナフチルであり、ここで、アルキル、フェニル、またはナフチルは非置換であるか、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒｅ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、いくつかの実施形態では、Ｒ９は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１－８アルキル、フェニル、またはナフチルであり、ここで、アルキル、フェニル、またはナフチルは非置換であるか、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒｅ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～３個の基によって置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ９はナフチルであり、これは非置換であるか、Ｋから選択される１つの基によって置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－アリール、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－ヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、アルキレンは非置換であるか、１、２、または３個のＲｆ基によって置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－アリール、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、アルキレンは非置換であるか、１、２、または３個のＲｆ基によって置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－アリール、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、ここで、アルキレンは非置換である。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルおよびナフチルから選択される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは単環式または二環式のヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、これは非置換であるか、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基で置換され、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、これは非置換であるか、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋およびＫから選択される１～６個の基で置換され、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）から選択される２～６個の基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、これは非置換であるか、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、これは非置換であるか、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、これは非置換であるか、－ＯＨおよび－ＣＨ２ＯＨから選択される２～４個の基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、４員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、これは非置換であるか、－ＯＨおよび－ＣＨ２ＯＨから選択される２～４個の基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、４員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、これは－ＯＨおよび－ＣＨ２ＯＨから選択される２～４個の基で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒｆはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはフェニルは非置換であるか、１、２、または３個のハロゲンまたは－ＯＨ基によって置換される。いくつかの実施形態では、Ｒｆはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであり、シクロアルキルまたはフェニルは非置換であるか、１、２、または３個のハロゲンまたは－ＯＨ基によって置換される。いくつかの実施形態では、Ｒｆはそれぞれ－ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルであり、アルキルは非置換であるか、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）２から独立して選択される１～３個の基によって置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルであり、アルキルは非置換であるか、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）２から独立して選択される１～３個の基によって置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルであり、アルキルは、ハロゲン、－ＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４から独立して選択される１～３個の基によって置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルであり、アルキルは非置換であるか、１～３個のハロゲンまたは－ＯＨ基によって置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルであり、アルキルは非置換であるか、１～３個の－ＯＨ基によって置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、５～９個の－ＯＨ基によって置換されるＣ６－Ｃ１０アルキルであり、Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は５～９個の－ＯＨ基によって置換されるＣ６－Ｃ１０アルキルであり、Ｒ６はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は５～９個の－ＯＨ基によって置換されるＣ６－Ｃ１０アルキルであり、Ｒ６は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は５個の－ＯＨ基によって置換されるＣ６－Ｃ１０アルキルであり、Ｒ６は水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋およびＫから選択される１～６個の基によって、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換され、さらに任意選択で、１、２、または３個のＲｆ基によって置換される、Ｃ１－１０アルキルであり、Ｒｆはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはフェニルは非置換であるか、１、２、または３個のハロゲンまたは－ＯＨ基によって置換され、Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルであり、これは非置換であるか、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）２から独立して選択される１～３個の基によって置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋およびＫから選択される１～６個の基によって、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換され、さらに任意選択で、１、２、または３個のＲｆ基によって置換される、Ｃ１－１０アルキルであり、Ｒｆはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはフェニルは非置換であるか、１、２、または３個のハロゲンまたは－ＯＨ基によって置換され、および、Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は－［（Ｃ（Ｒｄ）２）ｓ－Ｖ］ｔ－Ｒ９であり、ここで、Ｖはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＮＲｄ－、－Ｎ（Ｒｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）－であり、Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルであり、および、Ｒ９は水素、Ｃ１－８アルキル、フェニル、またはナフチルであり、ここで、アルキル、フェニル、またはナフチルは非置換であるか、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒｅ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、または－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）であり、および、Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｍｅ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｈ）、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨまたは－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－アリール、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－ヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、アルキレンは非置換であるか、１、２、または３個のＲｆ基によって置換され、および、Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、または－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）であり、および、Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｍｅ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｈ）、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨまたは－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、これは非置換であるか、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基で置換され、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、または－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）であり、および、Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｍｅ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｈ）、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨまたは－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｄは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｄは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｄは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｄは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｄは、
である。いくつかの実施形態では、Ｄは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｄは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｄは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｄは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｄは、
である。
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｖ）の構造：
あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有する。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｆ、－Ｃｌ、または－ＣＮであり、ＸはＯまたはＳであり、Ｇは１つの酸素原子を含む単環式の３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換され、あるいは、Ｇは２つの酸素原子を含む二環式の８員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換され、ＤはＫまたは－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６である。いくつかの実施形態では、Ｇは１つの酸素原子を含む単環式の３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｇは２つの酸素原子を含む二環式の８員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換され、ＤはＫまたは－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６である。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＤはＫであり、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、または－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）であり、および、Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｄは－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６であり、Ｚは－（ＣＨ２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、Ｒ５は５～９個の－ＯＨ基によって置換されるＣ６－Ｃ１０アルキルであり、あるいは、Ｒ５は、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋およびＫから選択される１～６個の基によって、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換され、さらに任意選択で、１、２、または３個のＲｆ基によって置換される、Ｃ１－１０アルキルであり、あるいは、Ｒ５は－［（Ｃ（Ｒｄ）２）ｓ－Ｖ］ｔ－Ｒ９であり、ここで、Ｖはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＮＲｄ－、－Ｎ（Ｒｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）－であり、Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、Ｒ９は水素、Ｃ１－８アルキル、フェニル、またはナフチルであり、ここで、アルキル、フェニル、またはナフチルは非置換であるか、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒｅ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、あるいは、Ｒ５は－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－アリール、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－ヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、アルキレンは非置換であるか、１、２、または３個のＲｆ基によって置換され、Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルであり、これは非置換であるか、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）２から独立して選択される１～３個の基によって置換され、あるいは、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、４員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、これは非置換であるか、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基で置換され、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換され、Ｒｆはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはフェニルは非置換であるか、１、２、または３個のハロゲンまたは－ＯＨ基によって置換される。いくつかの実施形態では、Ｄは－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６であり、Ｚは－（ＣＨ２）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、Ｒ５は５～９個の－ＯＨ基によって置換されるＣ６－Ｃ１０アルキルであり、あるいは、Ｒ５は、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋およびＫから選択される１～６個の基によって、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換され、さらに任意選択で、１、２、または３個のＲｆ基によって置換される、Ｃ１－１０アルキルであり、あるいは、Ｒ５は－［（Ｃ（Ｒｄ）２）ｓ－Ｖ］ｔ－Ｒ９であり、ここで、Ｖはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＮＲｄ－、または－Ｎ（Ｒｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）－であり、Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、Ｒ９は水素、Ｃ１－８アルキル、フェニル、またはナフチルであり、ここで、アルキル、フェニル、またはナフチルは非置換であるか、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒｅ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、あるいは、Ｒ５は－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－アリール、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－ヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、アルキレンは非置換であるか、１、２、または３個のＲｆ基によって置換され、Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルであり、これは非置換であるか、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）２から独立して選択される１～３個の基によって置換され、Ｒｆはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはフェニルは非置換であるか、１、２、または３個のハロゲンまたは－ＯＨ基によって置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は５～９個の－ＯＨ基によって置換されるＣ６－Ｃ１０アルキルであり、あるいは、Ｒ５は、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋およびＫから選択される１～６個の基によって、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換され、さらに任意選択で、１、２、または３個のＲｆ基によって置換される、Ｃ１－１０アルキルであり、および、Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は５～９個の－ＯＨ基によって置換されるＣ６－Ｃ１０アルキルであり、および、Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、または－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）であり、および、Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。
式（Ｖ）の化合物いくつかの実施形態では、Ｄは、
である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物：
あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグも本明細書で開示され、式中、
Ｘは－Ｏ－または－Ｓ－であり、
ＹはＮまたはＣＨであり、
Ｇは１つの酸素原子を含む単環式の３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
あるいは、Ｇは２つの酸素原子を含む二環式の８員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
ＤはＫまたは－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｚは－（ＣＨ２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、
Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｂ（ＯＲｄ）（ＯＨ）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒｄ）、－Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒｄ））Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
であり、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ５は５～９個の－ＯＨ基によって置換されるＣ６－Ｃ１０アルキルであり、
あるいは、Ｒ５は、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋およびＫから選択される１～６個の基によって、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換され、さらに任意選択で、１、２、または３個のＲｆ基によって置換される、Ｃ１－１０アルキルであり、
Ｒｆはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはフェニルは非置換であるか、１、２、または３個のハロゲンまたは－ＯＨ基によって置換され、
あるいは、Ｒ５は－［（Ｃ（Ｒｄ）２）ｓ－Ｖ］ｔ－Ｒ９であり、ここで、Ｖはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＮＲｄ－、－Ｎ（Ｒｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）－であり、
あるいは、Ｒ５は－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－アリール、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－ヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、アルキレンは非置換であるか、１、２、または３個のＲｆ基によって置換され、
Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルであり、
あるいは、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、これは非置換であるか、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基で置換され、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換され、
Ｒ９は水素、Ｃ１－８アルキル、フェニル、またはナフチルであり、ここで、アルキル、フェニル、またはナフチルは非置換であるか、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒｅ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３員～６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ならびに、
Ｒ１４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３員～６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、
あるいは、同じ窒素原子上の２つのＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、
ｐは０または１であり、
ｑは０または１であり、
ｓはそれぞれ独立して１～６であり、および、
ｔはそれぞれ独立して１～６である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｆ、－Ｃｌ、または－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃｌである。
いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、Ｒａは－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａは－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒａは－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、メチル、または－ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、ｐは０である。
いくつかの実施形態では、ｑは１である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、メチル、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは－ＯＨである。
いくつかの実施形態では、ｑは０である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｆ、－Ｃｌ、または－ＣＮであり、Ｒａは－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３であり、Ｒｂは－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃｌであり、ｐは０であり、ｑは０または１であり、および、Ｒｂは－ＯＨである。
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＶ）の構造：
あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有する。
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｓ－である。
いくつかの実施形態では、Ｇは１つの酸素原子を含む単環式の３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｇは１つの酸素原子を含む単環式の３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｇは２つの酸素原子を含む二環式の８員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｇは２つの酸素原子を含む単環式の８員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｇは２つの酸素原子を含む単環式の８員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－ＯＨおよび－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｇは２つの酸素原子を含む単環式の８員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－ＯＨおよび－ＣＨ２ＯＨから選択される１つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｇは２つの酸素原子を含む単環式の８員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－ＯＨ基で置換される。
いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｇは
から選択される。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｇは
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｇは
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｇは
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｇは
である。
いくつかの実施形態では、ＹはＮである。いくつかの実施形態では、ＹはＣＨである。
いくつかの実施形態では、ＤはＫである。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒｄ）、
である。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒｄ）、
である。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、または－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）である。いくつかの実施形態では、Ｒｄはそれぞれ独立して水素またはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、または－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）であり、および、Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、または－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）であり、および、Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、または－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）であり、および、Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｍｅ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｈ）、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨまたは－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｋは－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｄは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、または－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）であり、および、Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｄは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｍｅ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｈ）、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｄは－ＳＯ２ＯＨまたは－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態では、Ｄは－ＳＯ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｄは－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｄは－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６である。
いくつかの実施形態では、Ｚは－（ＣＨ２）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）２－である。いくつかの実施形態では、Ｚは－（ＣＨ２）－である。いくつかの実施形態では、Ｚは－（ＣＨ（ＣＨ３））－である。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）２－である。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（＝Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｓ（＝Ｏ）２－である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は５～９個の－ＯＨ基によって置換されるＣ６－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は５個の－ＯＨ基によって置換されるＣ６－Ｃ１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋およびＫから選択される１～６個の基によって、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換され、さらに任意選択で、１、２、または３個のＲｆ基によって置換される、Ｃ１－１０アルキルであり、Ｒｆはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはフェニルは非置換であるか、１、２、または３個のハロゲンまたは－ＯＨ基によって置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は－［（Ｃ（Ｒｄ）２）ｓ－Ｖ］ｔ－Ｒ９であり、ここで、Ｖはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＮＲｄ－、－Ｎ（Ｒｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）－であり、Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルであり、Ｒ９は水素、Ｃ１－８アルキル、フェニル、またはナフチルであり、ここで、アルキル、フェニル、またはナフチルは非置換であるか、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒｅ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換される。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、または－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）である。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｍｅ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｈ）、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨまたは－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｋは－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、これは非置換であるか、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基で置換され、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、４員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、これは－ＯＨおよび－ＣＨ２ＯＨから選択される２～４個の基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、または－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）である。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｍｅ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｈ）、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨまたは－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｋは－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は５～９個の－ＯＨ基によって置換されるＣ６－Ｃ１０アルキルであり、あるいは、Ｒ５は、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋およびＫから選択される１～６個の基によって、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換され、さらに任意選択で、１、２、または３個のＲｆ基によって置換される、Ｃ１－１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、または－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）である。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｍｅ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｈ）、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨまたは－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態では、Ｋは－ＳＯ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｋは－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｄは、
である。
様々な変数について上に記載された基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の表の１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
表１の化合物は以下のように命名される：
１： ４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド、
２： （４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ホスホン酸、
３： ４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド、
４： （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール、
５： ２－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）エタン－１－スルホン酸、
６： ３－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）プロパン－１－スルホン酸、
７： ３－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）－２－（４－クロロフェニル）プロパン－１－スルホン酸、
８： ２－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）エタン－１－スルホン酸、
９： ２－（Ｎ－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）エタン－１－スルホン酸、
１０： ５－（（２－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）エチル）アミノ）ナフタレン－１－スルホン酸、
１１： ４－（２－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）エチル）ベンゼンスルホン酸、
１２： （４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ホスホン酸、
１４： （３－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）プロピル）ホスホン酸、
２２： ３－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－２－ヒドロキシプロパン酸、
２９： ２－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタン－１－アミニウム、
３０： ４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド、
３１： ４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド、
３２： １－（２－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）エチル）－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イウム、
３３： １－（３－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）プロピル）－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イウム、
３６： ２－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール、
３７： ４－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ブタンアミド、
３８： ４－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ブタンアミド、
４０： ２－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）プロパン－１，３－ジオール、
４５： （４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ホスホン酸、
４８： ４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－Ｎ－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド、
４９： （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（４’－（ピペラジン－１－イルメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール、
５０： （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（４’－（（３－（（２－ヒドロキシエトキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール、
５１： （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（４’－（（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール、
５２： （１－（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３，３－ジイル）ジメタノール、
５３： ２－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール、
５４： （１－（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピぺリジン－４，４－ジイル）ジメタノール、
５５： （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（４’－（（４－（ヒドロキシメチル）ピぺリジン－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール、
５６： （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（４’－（（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール、
５７： （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（４’－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール、
５８： （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（４’－（（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール、
５９： （Ｒ）－１－（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピロリジン－３－オール、
６０： （１－（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピぺリジン－４，４－ジイル）ジメタノール、
６１： （３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピロリジン－３，４－ジオール、
６２： （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（４’－（（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール、
６３： （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（４’－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール、
６４： （３Ｓ，４Ｓ）－１－（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピロリジン－３，４－ジオール、
６５： （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール、
６６： （１－（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３，３－ジイル）ジメタノール、
６７： （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（５－（４’－（（３－（アミノメチル）アゼチジン－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール、
６８： （４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ホスホン酸、
６９： ４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホン酸、
７０： ４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド、
７１： ４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド、
７２： ４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－Ｎ－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド、
７３： （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（（１－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール、
７４： （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（２’－ヒドロキシ－４’－（（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール、
７５： ４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド
いくつかの実施形態では、化合物は表１の化合物の薬学的に許容可能な塩である。
表２の化合物は以下のように命名される：
１３： （２－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）エチル）ホスホン酸、
１５： ３－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）プロパン－１－スルホン酸、
１６： （４－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－１－ヒドロキシブタン－１，１－ジイル）ビス（ホスホン酸）、
１７： （２－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ホスホン酸、
１８： （Ｓ）－２－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－３－（４－（ホスホノメチル）フェニル）プロパン酸、
１９： Ｎ－（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－Ｎ－（ホスホノメチル）グリシン、
２０： ３－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ペンタン二酸、
２１： ２－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－４－（ヒドロキシ（メチル）ホスホリル）ブタン酸、
２３： （（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－Ｌ－アスパラギン酸、
２４： （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール、
２５： （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）ピぺリジン－３，４，５－トリオール、
２６： （４－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）ブチル）ホスホン酸、
２７： （（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）メチル）ホスホン酸、
２８： （（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（ホスホノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）メチル）ホスホン酸、
３４： ４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（２－（３－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ウレイド）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド、
３５： ４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（２－（３－（２－ヒドロキシエチル）ウレイド）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド、
３９： ２－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタン－１－アミニウム、
４１： １－（２－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）エチル）－３－（１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル）ウレア、
４２： （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－５－（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１，２－ジオール、
４３： （２Ｒ，３Ｒ）－２－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ブタン－１，３－ジオール、
４４： ２－（２－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）エチル）グアニジン、
４６： ２－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－メチルプロパンアミド．
いくつかの実施形態では、化合物は表２の化合物の薬学的に許容可能な塩である。
化合物のさらなる形態
さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は「幾何異性体」として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は１つ以上の二重結合を有する。本発明で提示される化合物は、すべてのシス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、シン（ｓｙｎ）、アンチ（ａｎｔｉ）、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、および、ツザーメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）の異性体と、それらの対応する混合物を含む。状況によっては、化合物は互変異性体として存在する。
「互変異性体」とは、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。いくつかの実施形態では、本明細書で提示される化合物は互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な比は、物理的状態、温度、溶媒、ｐＨを含む様々な要因に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、
を含む。
状況によっては、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、各中心は（Ｒ）－配置または（Ｓ）－配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、同様にそれらの対応する混合物すべてを含む。本明細書で提供される化合物および方法のさらなる実施形態では、単一の調製工程、組み合わせ、または、相互変換に由来する、エナンチオマーおよび／またはジアステレオイソマーの混合物が、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフィー分離により光学的に純粋なエナンチオマーとして調製される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオイソマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、および、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離可能な複合体（ｄｉｓｏｃｉａｂｌｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、特徴的な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これらの相違点を利用することにより分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー、または好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分割技術によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段によって、分割剤とともに回収される。
「位置異性体」という用語は、ベンゼン環のまわりのオルト異性体、メタ異性体、およびパラ異性体といった中心環のまわりの構造異性体を指す。
本明細書に記載される方法および製剤は、本明細書に記載される化合物の結晶形態（多形体としても知られる）、または薬学的に許容可能な塩、同様に、同じタイプの活性を持つこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。
「薬学的に許容可能な塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される化合物のうちのいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、すべての薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的な効果と特性を保持するそうした塩を指し、これは生物学的にもそれ以外の点でも望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸、および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成され、かつ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む塩も含まれている。したがって、例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１－１９（１９９７）を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、塩を生成するために十分な量の所望の酸に遊離塩基を接触させることにより調製される。
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的な効果と特性を保持するこれらの塩を指し、これらは生物学的にも他の方法でも望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することによって調製される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンで形成される。無機塩基に由来する塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、一級、二級、および三級のアミン、自然発生する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照。
「プロドラッグ」は、いくつかの実施形態では、生理学的条件下で、または本明細書に記載される活性な化合物への加溶媒分解によって変換される化合物を指すことを意味している。ゆえに、プロドラッグという用語は、薬学的に許容可能である活性な化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、対象に投与されるとき、一般に不活性であるが、例えば、加水分解によってインビボで活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、哺乳動物において、溶解度、組織適合性、または遅延放出という利点を有することが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７９，２１ ２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。
プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏ ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｖｏｌ．１４、および、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７のなかで提供されている。
「プロドラッグ」という用語は、任意の共有結合された担体を含むことも意味しており、担体はこうしたプロドラッグが哺乳動物対象に投与される際に活性化合物をインビボで放出する。本明細書に記載されるような活性化合物のプロドラッグは、日常的な操作またはインビボで官能基の修飾が切断されて親の活性化合物になるような方法で、活性化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは化合物を含み、ここで、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると切断されて、遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、遊離カルボキシ、または遊離メルカプトの基をそれぞれ形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体などを含む。
「薬学的に許容可能な溶媒和物」とは、溶媒付加形態である物質の組成物を指す。いくつかの実施形態では、溶媒和物は溶媒の化学量論または非化学量論のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いる製造プロセスの間に形成される。「水和物」は溶媒が水である場合に形成され、あるいは、「アルコラート」は溶媒がアルコールである場合に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製されるか、または形成される。本明細書で提供される化合物は任意選択で、溶媒和形態または非溶媒和の形態で存在する。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は、様々な濃縮された同位体形態で、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、および／または１４Ｃの内容物に濃縮されて、使用される。いくつかの実施形態では、化合物は少なくとも１つの位置で重水素化される。こうした重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号と第６，３３４，９９７号に記載される手順によって作ることが可能である。米国特許第５，８４６，５１４号と第６，３３４，９９７号に記載されるように、重水素化は代謝安定性または有効性を改善することができ、ゆえに医薬品の作用持続期間を増加させる。
別段の定めのない限り、本明細書で描かれる構造は、１つ以上の同位体濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意図している。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の交換、あるいは、１３Ｃ濃縮または１４Ｃ濃縮された炭素による炭素の交換を除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
本開示の化合物は、こうした化合物を構成する１つ以上の原子において不自然な割合の原子同位体を任意選択で含有する。例えば、化合物は、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、または炭素１４（１４Ｃ）などの同位体で標識され得る。２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２５Ｉを用いる同位体置換がすべて企図されている。本発明の化合物の同位体のバリエーションはすべて、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、１Ｈ原子の一部またはすべてが２Ｈ原子と取り替えられている。重水素含有化合物の合成の方法は、当該技術分野で知られている。いくつかの実施形態では、重水素置換化合物は、Ｄｅａｎ， Ｄｅｎｎｉｓ Ｃ．； Ｅｄｉｔｏｒ． Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ． ［Ｉｎ： Ｃｕｒｒ．， Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓ．， ２０００； ６（１０）］ ２０００， １１０ ｐｐ； Ｇｅｏｒｇｅ Ｗ．； Ｖａｒｍａ， Ｒａｊｅｎｄｅｒ Ｓ． Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８９， ４５（２１）， ６６０１－２１、および、Ｅｖａｎｓ， Ｅ． Ａｎｔｈｏｎｙ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｊ． Ｒａｄｉｏａｎａｌ． Ｃｈｅｍ．，１９８１，６４（１－２），９－３２に記載されるような様々な方法を使用して合成される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光標識、あるいは化学発光標識を含む他の手段によって標識される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、例えば、合成方法の工程の１つ以上において作られる汚染中間体または副産物などの他の有機小分子を、約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満しか含まないという点で、ほぼ純粋である。
化合物の調製
本明細書に記載される化合物は、標準的な合成技術を使用して、または、本明細書に記載される方法と組み合わせて当該技術分野で知られている方法を使用して、合成される。
別段の定めのない限り、質量分析法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が利用される。
化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃに記載されるような標準的な有機化学技術を用いて調製される。溶媒、反応温度、反応時間のバリエーション、および様々な化学試薬や他の反応条件などの本明細書に記載される合成形質転換の代替的な反応条件が利用されることもある。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、以下のスキームで概説されるように調製される。
簡単に説明すると、ニトロピリジン化合物Ａを還元して、ビス－アミノ－ピリジン化合物Ｂを得る。化合物Ｂをチオホスゲンで処理することで化合物Ｃを得る。化合物Ｃはメチル化反応とその後の酸化を経験して、化合物Ｄを生成する。化合物Ｄは適切な保護基で保護され、その後、適切なアルコールを用いる置換反応を経験することで、化合物Ｅが生成される。ヨウ化アリールＥをクロスカップリング条件下、例えば、鈴木クロスカップリングで処理することで、化合物Ｆを得る。最後に、保護基の除去により最終的な化合物Ｇが得られる。いくつかの例では、アミド形成または還元的アミノ化などのさらなる化学修飾が、化合物Ｇへの最終脱保護の前に、化合物Ｆ上で実施される。他の実施形態では、そのような修飾が化合物Ｇ上で直接実施されることで、さらに化合物が得られる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、実施例で記載・概説されるように調製される。
医薬組成物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＭＰＫアクチベーター、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、ＡＭＰＫアクチベーターは、選択された投与経路、例えば、経口投与、および標準の薬務に基づいて、選択された薬学的に適切な（または許容可能な）担体（薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、あるいは、生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
医薬組成物中で使用される適切な水溶性および非水溶性の担体の例は、水、エタノール、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびその適切な混合物、オリーブオイルなどの植物油、およびオレイン酸エチルやシクロデキストリンなどの注入可能な有機エステルを含む。適切な流動度は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散の場合には必要となる粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持される。
併用療法
特定の実施形態では、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを、１つ以上の他の治療剤と組み合わせて投与することが適切である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、１つ以上の抗炎症剤と組み合わせて投与される。本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと組み合わせて使用される抗炎症剤の例としては、限定されないが、バルサラジド、メサラミン、オルサラジン、およびスルファラジンなどのアミノサリチレート、ブデソニド、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、およびベタメタゾンなどのコルチコステロイド、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、およびＰＲＸ－１０６などの抗ＴＮＦα剤、ウステキヌマブ、グセルクマブ、ブラジクマブ（ｂｒａｚｉｋｕｍａｂ）、ミリキズマブ（ｍｉｒｉｋｉｚｕｍａｂ）、リサンキズマブ、およびＰＴＧ－２００などの抗ＩＬ－１２剤および／または抗ＩＬ－２３剤、ナタリズマブ、ベドリズマブ、エトロリズマブ（ｅｔｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＳＨＰ ６４７（ＰＦ－００５４７６５９）、アリカホルセン、アブリルマブ（ａｂｒｉｌｕｍａｂ）、ＡＪＭ３００、およびＰＴＧ－１００などの抗インテグリン剤、トファシチニブ、フィルゴチニブ、ペフィシチニブ、イタシチニブ、ＡＢＴ－４９４、およびＴＤ－１４７３などのＪＡＫ阻害剤、オザニモド、アミセリモド、エトラシモド、およびＣＢＰ－３０７などのＳ１Ｐ１Ｒモジュレーター、アスピリン、サリチル酸、ゲンチジン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、およびジフルニサルなどのサリチレート、カプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルオロビプロフェン（ｆｌｕｏｒｏｂｉｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン（ｎａｂｕｔｏｎｅ）、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナメート、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、およびメロキシカムなどのＣＯＸ阻害剤、限定されないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ－５０２、ＪＴＥ－５２２、Ｌ－７４５ ３３７、およびＮＳ３９８などのＣＯＸ－２特異的阻害剤、ならびに、ＲＧ－７８８０などのＩＬ－２２剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、アミノサリチレート、コルチコステロイド、抗ＴＮＦα剤、抗ＩＬ－１２剤および／または抗ＩＬ－２３剤、抗インテグリン剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｓ１Ｐ１Ｒモジュレーター、サリチレート、ＣＯＸ阻害剤、ＣＯＸ－２特異的阻害剤、インターロイキン２２（ＩＬ－２２）剤、またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、胃腸のバリア機能を改善する１つ以上の薬剤と組み合わせて投与される。本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと組み合わせて使用される胃腸のバリア機能を改善する薬剤の例としては、限定されないが、ＤＳ－１０９３、ＴＲＣ－１６０３３４、およびＧＢ－００４などのＨＩＦ－ＰＨ阻害剤、ＰＬ－８１７７などのＭＣ１Ｒアゴニスト、ＩＭＵ－８５６などのＥＺＨ２阻害剤、ならびに、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、ゴソグリプチン、およびデュトグリプチンなどのＤＰＰ－４阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、低酸素誘導因子－プロリルヒドロキシラーゼ（ＨＩＦ－ＰＨ）阻害剤、メラノコルチン－１受容体（ＭＣ１Ｒ）アゴニスト、ゼストホモログ２のエンハンサー（ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅ ｈｏｍｏｌｏｇ ２）（ＥＺＨ２）阻害剤、またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）－１アゴニスト、ＧＬＰ－２アゴニスト、ＧＬＰ－１／２共アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子アクチベーター受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、ファルネソイド（Ｆａｒｓｎｅｎｏｉｄ）Ｘ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ＴＧＲ５アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＳＳＴＲ５アンタゴニスト、ＳＳＴＲ５インバースアゴニスト、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ステアロイル－ＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ－１）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害剤、またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１つ以上の抗糖尿病剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１つ以上の抗肥満症剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は栄養障害を処置する１つ以上の薬剤を含む。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと組み合わせて使用されるＧＬＰ－１アゴニストの例としては、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＯＷＬ８３３、およびＯＲＭＤ０９０１が挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと併用して使用されるＧＬＰ－２アゴニストの例としては、テデュグルチド（ｔｅｄａｇｌｕｔｉｄｅ）、グレパグルチド（ＺＰ１８４８）、エルシグルチド（ＺＰ１８４６）、アプラグルチド（ＦＥ２０３７９９）、ＨＭ－１５９１２、ＮＢ－１００２、ＧＸ－Ｇ８、ＰＥ－０５０３、およびＳＡＮ－１３４、ならびに、ＷＯ２０１１０５０１７４、ＷＯ２０１２０２８６０２、ＷＯ２０１３１６４４８４、ＷＯ２０１９０４０３９９、ＷＯ２０１８１４２３６３、ＷＯ２０１９０９０２０９、ＷＯ２００６１１７５６５、ＷＯ２０１９０８６５５９、ＷＯ２０１７００２７８６、ＷＯ２０１００４２１４５、ＷＯ２００８０５６１５５、ＷＯ２００７０６７８２８、ＷＯ２０１８２２９２５２、ＷＯ２０１３０４００９３、ＷＯ２００２０６６５１１、ＷＯ２００５０６７３６８、ＷＯ２００９７３９０３１、ＷＯ２００９６３２４１４、およびＷＯ２００８０２８１１７に記載されるものなどが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと組み合わせて使用されるＧＬＰ－１／２共アゴニストの例としては、ＺＰ－ＧＧ－７２、およびＷＯ２０１８１０４５６１、ＷＯ２０１８１０４５５８、ＷＯ２０１８１０３８６８、ＷＯ２０１８１０４５６０、ＷＯ２０１８１０４５５９、ＷＯ２０１８００９７７８、ＷＯ２０１６０６６８１８、およびＷＯ２０１４０９６４４０に記載されるものが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと組み合わせて使用されるＰＰＡＲアゴニストの例としては、エラフィブラノール（ＧＦＴ５０５）、ラニフィブラノール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、サログリタザル、セラデルパー（ｓｅｌａｄｅｌｐａｒ）、およびＧＷ５０１５１６が挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと組み合わせて使用されるＦＸＲアゴニストの例としては、オベチコール酸、ＮＧＭ－２８２、ＥＹＰ００１、ＧＳ－９６７４、トロピフェクサー（ｔｒｏｐｉｆｅｘｏｒ）（ＬＪＮ４５２）、およびＬＭＢ－７６３が挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと組み合わせて使用されるＴＧＲ５アゴニストの例としては、ＩＮＴ－７７７、ＸＬ－４７５、ＳＲＸ－１３７４、ＲＤＸ－８９４０、ＲＤＸ－９８９４０、ＳＢ－７５６０５０、および、ＷＯ２００８０９１５４０、ＷＯ２０１００５９８５３、ＷＯ２０１１０７１５６５、ＷＯ２０１８００５８０１、ＷＯ２０１００１４７３９、ＷＯ２０１８００５７９４、ＷＯ２０１６０５４２０８、ＷＯ２０１５１６０７７２、ＷＯ２０１３０９６７７１、ＷＯ２００８０６７２２２、ＷＯ２００８０６７２１９、ＷＯ２００９０２６２４１、ＷＯ２０１００１６８４６、ＷＯ２０１２０８２９４７、ＷＯ２０１２１４９２３６、ＷＯ２００８０９７９７６、ＷＯ２０１６２０５４７５、ＷＯ２０１５１８３７９４、ＷＯ２０１３０５４３３８、ＷＯ２０１００５９８５９、ＷＯ２０１００１４８３６、ＷＯ２０１６０８６１１５、ＷＯ２０１７１４７１５９、ＷＯ２０１７１４７１７４、ＷＯ２０１７１０６８１８、ＷＯ２０１６１６１００３、ＷＯ２０１４１０００２５、ＷＯ２０１４１０００２１、ＷＯ２０１６０７３７６７、ＷＯ２０１６１３０８０９、ＷＯ２０１８２２６７２４、ＷＯ２０１８２３７３５０、ＷＯ２０１００９３８４５、ＷＯ２０１７１４７１３７、ＷＯ２０１５１８１２７５、ＷＯ２０１７０２７３９６、ＷＯ２０１８２２２７０１、ＷＯ２０１８０６４４４１、ＷＯ２０１７０５３８２６、ＷＯ２０１４０６６８１９、ＷＯ２０１７０７９０６２、ＷＯ２０１４２００３４９、ＷＯ２０１７１８０５７７、ＷＯ２０１４０８５４７４に開示されるものが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと組み合わせて使用されるＧＰＲ４０アゴニストの例としては、ファシグリファム、ＭＲ－１７０４、ＳＣＯ－２６７、ＳＨＲ－０５３４、ＨＸＰ－００５７－ＳＳ、ＬＹ－２９２２４７０、Ｐ－１１１８７、ＪＴＴ－８５１、ＡＳＰ－４１７８、ＡＭＧ－８３７、ＩＤ－１１０１４Ａ、ＨＤ－Ｃ７１５、ＣＮＸ－０１１－６７、ＪＮＪ－０７６、ＴＵ－５１１３、ＨＤ－６２７７、ＭＫ－８６６６、ＬＹ－２８８１８３５、ＣＰＬ－２０７－２８０、ＺＹＤＧ－２、ならびに、ＵＳ０７７５００４８、ＷＯ２００５０５１８９０、ＷＯ２００５０９５３３８、ＷＯ２００６０１１６１５、ＷＯ２００６０８３６１２、ＷＯ２００６０８３７８１、ＷＯ２００７０８８８５７、ＷＯ２００７１２３２２５、ＷＯ２００７１３６５７２、ＷＯ２００８０５４６７４、ＷＯ２００８０５４６７５、ＷＯ２００８０６３７６８、ＷＯ２００９０３９９４２、ＷＯ２００９０３９９４３、ＷＯ２００９０５４３９０、ＷＯ２００９０５４４２３、ＷＯ２００９０５４４６８、ＷＯ２００９０５４４７９、ＷＯ２００９０５８２３７、ＷＯ２０１００８５５２２、ＷＯ２０１００８５５２５、ＷＯ２０１００８５５２８、ＷＯ２０１００９１１７６、ＷＯ２０１０１２３０１６、ＷＯ２０１０１２３０１７、ＷＯ２０１０１４３７３３、ＷＯ２０１１０４６８５１、ＷＯ２０１１０５２７５６、ＷＯ２０１１０６６１８３、ＷＯ２０１１０７８３７１、ＷＯ２０１１１６１０３０、ＷＯ２０１２００４２６９、ＷＯ２０１２００４２７０、ＷＯ２０１２０１０４１３、ＷＯ２０１２０１１１２５、ＷＯ２０１２０４６８６９、ＷＯ２０１２０７２６９１、ＷＯ２０１２１１１８４９、ＷＯ２０１２１４７５１８、ＷＯ２０１３０２５４２４、ＷＯ２０１３０５７７４３、ＷＯ２０１３１０４２５７、ＷＯ２０１３１２２０２８、ＷＯ２０１３１２２０２９、ＷＯ２０１３１２８３７８、ＷＯ２０１３１４４０９７、ＷＯ２０１３１５４１６３、ＷＯ２０１３１６４２９２、ＷＯ２０１３１７８５７５、ＷＯ２０１４０１９１８６、ＷＯ２０１４０７３９０４、ＷＯ２０１４０８２９１８、ＷＯ２０１４０８６７１２、ＷＯ２０１４１２２０６７、ＷＯ２０１４１３０６０８、ＷＯ２０１４１４６６０４、ＷＯ２０１４１６９８１７，ＷＯ２０１４１７０８４２，ＷＯ２０１４１８７３４３、ＷＯ２０１５０００４１２、ＷＯ２０１５０１０６５５、ＷＯ２０１５０２０１８４、ＷＯ２０１５０２４４４８、ＷＯ２０１５０２４５２６、ＷＯ２０１５０２８９６０、ＷＯ２０１５０３２３２８、ＷＯ２０１５０４４０７３、ＷＯ２０１５０５１４９６、ＷＯ２０１５０６２４８６、ＷＯ２０１５０７３３４２、ＷＯ２０１５０７８８０２、ＷＯ２０１５０８４６９２、ＷＯ２０１５０８８８６８、ＷＯ２０１５０８９８０９、ＷＯ２０１５０９７７１３、ＷＯ２０１５１０５７７９、ＷＯ２０１５１０５７８６、ＷＯ２０１５１１９８９９、ＷＯ２０１５１７６２６７、ＷＯ２０１６００７７１、ＷＯ２０１６０１９５８７、ＷＯ２０１６０２２４４６、ＷＯ２０１６０２２４４８、ＷＯ２０１６０２２７４２、ＷＯ２０１６０３２１２０、ＷＯ２０１６０５７７３１、ＷＯ２０１７０２５３６８、ＷＯ２０１７０２７３０９、ＷＯ２０１７０２７３１０、ＷＯ２０１７０２７３１２、ＷＯ２０１７０４２１２１、ＷＯ２０１７１７２５０５、ＷＯ２０１７１８０５７１、ＷＯ２０１８０７７６９９、ＷＯ２０１８０８１０４７、ＷＯ２０１８０９５８７７、ＷＯ２０１８１０６５１８、ＷＯ２０１８１１１０１２、ＷＯ２０１８１１８６７０、ＷＯ２０１８１３８０２６、ＷＯ２０１８１３８０２７、ＷＯ２０１８１３８０２８、ＷＯ２０１８１３８０２９、ＷＯ２０１８１３８０３０、ＷＯ２０１８１４６００８、ＷＯ２０１８１７２７２７、ＷＯ２０１８１８１８４７、ＷＯ２０１８１８２０５０、ＷＯ２０１８２１９２０４、ＷＯ２０１９０９９３１５、およびＷＯ２０１９１３４９８４に記載されるものが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと組み合わせて使用されるＧＰＲ１１９アゴニストの例としては、ＤＳ－８５００ａ、ＨＤ－２３５５、ＬＣ３４ＡＤ３、ＰＳＮ－４９１、ＨＭ－４７０００、ＰＳＮ－８２１、ＭＢＸ－２９８２、ＧＳＫ－１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、ＤＡ－１２４１、ならびにＷＯ２００９１４１２３８、ＷＯ２０１０００８７３９、ＷＯ２０１１００８６６３、ＷＯ２０１００１３８４９、ＷＯ２０１２０４６７９２、ＷＯ２０１２１１７９９６、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１１０２５００６、ＷＯ２０１２０４６２４９、ＷＯ２００９１０６５６５、ＷＯ２０１１１４７９５１、ＷＯ２０１１１２７１０６、ＷＯ２０１２０２５８１１、ＷＯ２０１１１３８４２７、ＷＯ２０１１１４０１６１、ＷＯ２０１１０６１６７９、ＷＯ２０１７１７５０６６、ＷＯ２０１７１７５０６８、ＷＯ２０１５０８０４４６、ＷＯ２０１３１７３１９８、ＵＳ２０１２００５３１８０、ＷＯ２０１１０４４００１、ＷＯ２０１０００９１８３、ＷＯ２０１２０３７３９３、ＷＯ２００９１０５７１５、ＷＯ２０１３０７４３８８、ＷＯ２０１３０６６８６９、ＷＯ２００９１１７４２１、ＷＯ２０１００８８５１、ＷＯ２０１２０７７６５５、ＷＯ２００９１０６５６１、ＷＯ２００８１０９７０２、ＷＯ２０１１１４０１６０、ＷＯ２００９１２６５３５、ＷＯ２００９１０５７１７、ＷＯ２０１３１２２８２１、ＷＯ２０１０００６１９１、ＷＯ２００９０１２２７５、ＷＯ２０１００４８１４９、ＷＯ２００９１０５７２２、ＷＯ２０１２１０３８０６、ＷＯ２００８０２５７９８、ＷＯ２００８０９７４２８、ＷＯ２０１１１４６３３５、ＷＯ２０１２０８０４７６、ＷＯ２０１７１０６１１２、ＷＯ２０１２１４５３６１、ＷＯ２０１２０９８２１７、ＷＯ２００８１３７４３５、ＷＯ２００８１３７４３６、ＷＯ２００９１４３０４９、ＷＯ２０１４０７４６６８、ＷＯ２０１４０５２６１９、ＷＯ２０１３０５５９１０、ＷＯ２０１２１７０７０２、ＷＯ２０１２１４５６０４、ＷＯ２０１２１４５６０３、ＷＯ２０１１０３０１３９、ＷＯ２０１８１５３８４９、ＷＯ２０１７２２２７１３、ＷＯ２０１５１５０５６５、ＷＯ２０１５１５０５６３、ＷＯ２０１５１５０５６４、ＷＯ２０１４０５６９３８、ＷＯ２００７１２０６８９、ＷＯ２０１６０６８４５３、ＷＯ２００７１２０７０２、ＷＯ２０１３１６７５１４、ＷＯ２０１１１１３９４７、ＷＯ２００７００３９６２、ＷＯ２０１１１５３４３５、ＷＯ２０１８０２６８９０、ＷＯ２０１１１６３０９０、ＷＯ２０１１０４１１５４、ＷＯ２００８０８３２３８、ＷＯ２００８０７０６９２、ＷＯ２０１１１５００６７、およびＷＯ２００９１２３９９２に記載されるものが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと組み合わせて使用されるＳＳＴＲ５アンタゴニストまたはインバースアゴニストの例としては、ＷＯ０３１０４８１６、ＷＯ２００９０５０３０９、ＷＯ２０１５０５２９１０、ＷＯ２０１１１４６３２４、ＷＯ２００６１２８８０３、ＷＯ２０１００５６７１７、ＷＯ２０１２０２４１８３、およびＷＯ２０１６２０５０３２に記載されるものが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと組み合わせて使用されるＡＣＣ阻害剤の例としては、フィルソコスタット（ｆｉｒｓｏｃｏｓｔａｔ）、ＧＳ－８３４３５６、およびＰＦ－０５２２１３０４が挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと組み合わせて使用されるＳＣＤ－１阻害剤の例としては、アラムコールが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと組み合わせて使用されるＤＰＰ－４阻害剤の例としては、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、ゴソグリプチン、およびデュトグリプチンが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと組み合わせて使用される抗糖尿病剤の例としては、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＯＷＬ８３３、およびＯＲＭＤ ０９０１などのＧＬＰ－１受容体アゴニスト、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、ソタグリフロジン、およびトホグリフロジンなどのＳＧＬＴ２阻害剤、メトホルミンなどのビグアニド（ｂｉｇｕｉｎｉｄｅｓ）、インスリンおよびインスリンアナログが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと組み合わせて使用される抗肥満症剤の例としては、リラグルチド、セマグルチドなどのＧＬＰ－１受容体アゴニスト、ＬＩＫ０６６、プラムリンタイド、ならびに、ＡＭ－８３３、ＡＣ２３０７、およびＢＩ４７３４９４といった他のアミリンアナログなどのＳＧＬＴ１／２阻害剤、ＮＮ－９７４７、ＮＮ－９７４８、ＡＣ－１６２３５２、ＡＣ－１６３９５４、ＧＴ－００１、ＧＴ－００２、ＧＴ－００３、およびＲＨＳ－０８などのＰＹＹアナログ、ＡＰＤ－６６８およびＡＰＤ－５９７などのＧＩＰ受容体アゴニスト、チルゼパチド（ＬＹ３２９１７６）、ＢＨＭ－０８９、ＬＢＴ－６０３０、ＣＴ－８６８、ＳＣＯ－０９４、ＮＮＣ－００９０－２７４６、ＲＧ－７６８５、ＮＮ－９７０９、およびＳＡＲ－４３８３３５などのＧＬＰ－１／ＧＩＰ共アゴニスト、コタデュチド（ＭＥＤＩ０３８２）、ＢＩ４５６９０６、ＴＴ－４０１、Ｇ－４９、Ｈ＆Ｄ－００１Ａ、ＺＰ－２９２９、およびＨＭ－１２５２５ＡなどのＧＬＰ－１／グルカゴン共アゴニスト、ＳＡＲ－４４１２５５、ＨＭ－１５２１１、およびＮＮ－９４２３などのＧＬＰ－１／ＧＩＰ／グルカゴントリプルアゴニスト、ＧＵＢ０６－０４６などのＧＬＰ－１／セクレチン共アゴニスト、メトレレプチンなどのレプチンアナログ、ＷＯ２０１２１３８９１９、ＷＯ２０１５０１７７１０、ＷＯ２０１５１９８１９９、ＷＯ２０１７１４７７４２、およびＷＯ２０１８０７１４９３に記載されるものなどのＧＤＦ１５モジュレーター、ＮＮ９４９９、ＮＧＭ３８６、ＮＧＭ３１３、ＢＦＫＢ８４８８Ａ（ＲＧ７９９２）、ＡＫＲ－００１、ＬＬＦ－５８０、ＣＶＸ－３４３、ＬＹ－２４０５３１９、ＢＩＯ８９－１００、ＢＭＳ－９８６０３６などのＦＧＦ２１受容体モジュレーター、セトメラノチドなどのＭＣ４アゴニスト、ＺＧＮ－１０６１などのＭｅｔＡＰ２阻害剤、ＨＭ０４やＡＺＰ－５３１などのグレリン受容体モジュレーター、ならびにカルベトシンなどのオキシトシンアナログが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと組み合わせて使用される栄養障害用薬剤の例としては、テデュグルチド（ｔｅｄａｇｌｕｔｉｄｅ）、グレパグルチド（ＺＰ１８４８）、エルシグルチド（ＺＰ１８４６）、アプラグルチド（ＦＥ２０３７９９）、ＨＭ－１５９１２、ＮＢ－１００２、ＧＸ－Ｇ８、ＰＥ－０５０３、ＳＡＮ－１３４や、ＷＯ２０１１０５０１７４、ＷＯ２０１２０２８６０２、ＷＯ２０１３１６４４８４、ＷＯ２０１９０４０３９９、ＷＯ２０１８１４２３６３、ＷＯ２０１９０９０２０９、ＷＯ２００６１１７５６５、ＷＯ２０１９０８６５５９、ＷＯ２０１７００２７８６、ＷＯ２０１００４２１４５、ＷＯ２００８０５６１５５、ＷＯ２００７０６７８２８、ＷＯ２０１８２２９２５２、ＷＯ２０１３０４００９３、ＷＯ２００２０６６５１１、ＷＯ２００５０６７３６８、ＷＯ２００９７３９０３１、ＷＯ２００９６３２４１４、およびＷＯ２００８０２８１１７に記載されるものなどのＧＬＰ－２受容体アゴニスト、ならびに、ＺＰ－ＧＧ－７２や、ＷＯ２０１８１０４５６１、ＷＯ２０１８１０４５５８、ＷＯ２０１８１０３８６８、ＷＯ２０１８１０４５６０、ＷＯ２０１８１０４５５９、ＷＯ２０１８００９７７８、ＷＯ２０１６０６６８１８、およびＷＯ２０１４０９６４４０に記載されるものなどのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２受容体共アゴニストが挙げられる。
１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（つまり、アジュバントはそれ自体では最小限の治療的利点しか有していないが、別の治療剤と組み合わせると、患者への全体的な治療的利点が増強される）。あるいは、いくつかの実施形態では、患者が受ける効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を有する別の薬剤（これは治療レジメンも含む）とともに投与することによって増加する。
１つの特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、１つ以上の追加の治療剤と共投与され、ここで、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ、および追加の治療剤は、処置されている疾患、障害、または疾病の様々な態様を調節することで、いずれかの治療剤単独の投与よりも大きな全体的な利点をもたらす。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）－１アゴニスト、ＧＬＰ－２アゴニスト、ＧＬＰ－１／２共アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子アクチベーター受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、ファルネソイド（Ｆａｒｓｎｅｎｏｉｄ）Ｘ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ステアロイル－ＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ－１）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害剤、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は抗炎症剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、アミノサリチレート、コルチコステロイド、抗ＴＮＦα剤、抗ＩＬ－１２剤および／または抗ＩＬ－２３剤、抗インテグリン剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｓ１Ｐ１Ｒモジュレーター、サリチレート、ＣＯＸ阻害剤、ＣＯＸ－２特異的阻害剤、ＩＬ－２２剤、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、腸バリア機能を改善する薬剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤、ＭＣ１Ｒアゴニスト、ＥＺＨ２阻害剤、またはこれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、患者が経験する全体的な利点は、２つ（またはそれ以上）の治療剤の相加的なものである。他の実施形態では、患者は、２つ（またはそれ以上）の治療剤の相乗的な利点を経験する。
併用療法では、複数の治療剤（その１つは本明細書に記載される化合物の１つである）は、任意の順序で、または同時でも投与される。投与が同時である場合、複数の治療剤は、ほんの一例として、単一の統一した形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤、または２つの別個の丸剤として）提供される。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、併用療法と同様に、疾患または疾病の発生の前、その間、または後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変動する。したがって、１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために、予防薬として使用され、かつ、疾患または疾病にかかる傾向のある対象に継続的に投与される。別の実施形態では、化合物および組成物は、症状の発症の間に、またはその後できるだけ早く対象に投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検出されたまたは疑われた後に実行可能となってすぐに、かつ、疾患の処置に必要な期間にわたって、投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、抗炎症剤、抗癌剤、免疫抑制剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン薬、鎮痛剤、ホルモン遮断療法、放射線治療、モノクローナル抗体、またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
略語のリスト
上で使用されたように、および、本発明の記載全体にわたって、別段の定めのない限り、以下の略語は次の意味を有すると理解されるものとする。
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ 酢酸
ＡｃＣｌ 塩化アセチル
ＡＤＰ アデノシン二リン酸
ＡＭＰ アデノシン一リン酸
ＡＭＰＫ ５’ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ、またはアデノシン５’－一リン酸活性化プロテインキナーゼ
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
ａｑ 水性の
ＢＰＤ ビス（ピナコラート）ジボロン
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＴＭＭ ４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド
ｅｑ 当量
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃまたはＥＡ 酢酸エチル
ＦＡ ギ酸
ｈ、ｈｒ（ｓ） 時間
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ｍｉｎ（ｓ） 分
ＭＳ 質量分析法またはモレキュラーシーブ
ＮＣＳ Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｏｘｏｎｅ ペルオキシ硫酸カリウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨＣｌ２ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体
ＲＰ－ＭＰＬＣ 逆相中圧液体クロマトグラフィー
ＳＥＭ ２－（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＥＭ－Ｃｌ ２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ｒｔまたはＲＴ 室温
ＴＢＳ ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＢＳ－Ｃｌ ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＭＳＢｒ トリメチルシリルブロミド
ｔＢｕ ｔｅｒｔ－ブチル
ｔＢｕ３Ｐ・Ｐｄ・Ｇ２ クロロ［（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｉ．化学合成
別段の定めのない限り、市販の供給元から入手されるような試薬と溶媒を使用した。無水溶媒および炉乾燥したガラス製品を、湿気および／または酸素に感度の高い合成変換に使用した。収率は最適化しなかった。反応時間はおおよそのものであり、最適化したものではない。別段の定めのない限り、カラムクロマトグラフイーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。
実施例１：４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド（化合物１）
工程１：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール（１－１）：ＤＭＦ（２４０ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－２，３，３ａ，５，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３，６－ジオール（２４ｇ、０．１６ｍｏｌ、１当量）とイミダゾール（２５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２．２５当量）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（２７ｇ、０．１８ｍｏｌ、２２ｍＬ、１．１当量）を添加した。混合物を室温で１．２５時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、その後、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１）により精製することで、白色固形物として１－１（１８ｇ、４３％の収率）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ ４．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ）．
工程２：５，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン－２－アミン（１－２）：ＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）中の６－クロロ－３－２－ニトロ－ピリジン－２－アミン（５０ｇ、０．２９ｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＣＳ（４６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を３時間１００℃で撹拌した。混合物を室温まで冷まし、その後、濾過した。濾過ケーキをエタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、真空下で乾燥させることで黄色の固形物として１－２（４８ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２０７．９．
工程３：５－クロロ－６－ヨード－３－ニトロピリジン－２－アミン（１－３）：ＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）中の１－２（４８ｇ、０．２３ｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＩ（７３ｇ、０．４８ｍｏｌ、２．１当量）を添加した。混合物を１２時間９０℃で撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、その後、濾過した。濾過ケーキを水（２００ｍＬ）で洗浄し、その後、真空下で乾燥させることで黄色の固形物として１－３（６０ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２９９．８．
工程４：５－クロロ－６－ヨードピリジン－２，３－ジアミン（１－４）：ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の１－３（６０ｇ、０．２０ｍｏｌ、１当量）の溶液１－３に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（０．１８ｋｇ、０．８０ｍｏｌ、４当量）を添加した。混合物を０．５時間７０℃で撹拌した。混合物に水（４５０ｍＬ）とＫＦ（０．１８ｋｇ）を添加し、混合物を０．５時間撹拌し、その後、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和したブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１～０：１）により精製することで、オフホワイトの固形物として１－４（４１ｇ、７３％の収率、９６％の純度）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２６９．９．
工程５：６－クロロ－５－ヨード－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－チオン（１－５）：ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の１－４（２０ｇ、７４ｍｍｏｌ、１当量）とＤＭＡＰ（２６ｇ、０．２２ｍｏｌ、２．９当量）の溶液に、Ｎ２下にて０℃でチオカルボニルジクロリド（１２ｇ、０．１０ｍｏｌ、８．０ｍＬ、１．４当量）を滴下した混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２０００ｍＬ）と２ＮのＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）を添加した。有機層を飽和したブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、その後、真空下で濃縮することで黄色の固形物として１－５（１７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１．８．
工程６：６－クロロ－５－ヨード－２－（メチルチオ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（１－６）：ＥｔＯＨ（４４０ｍＬ）中の１－５（２２ｇ、７０ｍｍｏｌ、１当量）とＫＯＨ（４．７ｇ、８４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を０．５時間室温で撹拌した。ＭｅＩ（１０．０ｇ、７０ｍｍｏｌ、４．４ｍＬ、１当量）を添加し、反応物をさらに１時間室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮することで残渣を得て、その後、酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加し、その後、２ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加した。有機層を飽和したブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１）により精製することで、黄色固形物として１－６（１６ｇ、４８％の収率、６８％の純度）を得た。加えられたｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５．８．
工程７：６－クロロ－５－ヨード－２－（メチルスルホニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（１－７）：ＡＣＮ（３２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３２０ｍＬ）中の１－６（１６ｇ、４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、オキソン（Ｏｘｏｎｅ）（６６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したＮａ２ＳＯ３溶液（２×２００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、その後、真空下で濃縮することで黄色の固形物として１－７（１６ｇ）を得て、これを、次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７．８．
工程８：６－クロロ－５－ヨード－２－（メチルスルホニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（１－８）：ＳＥＭ－Ｃｌ（７．３ｇ、４４ｍｍｏｌ、７．７ｍＬ、１当量）を、窒素下にて０℃で１－７（１６ｇ、４４ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（６．６ｇ、６５ｍｍｏｌ、９．１ｍＬ、１．５当量）のＴＨＦ（３１０ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を０．５時間、室温で撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、その後、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、その後、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）により精製することで、黄色固形物として１－８（１２ｇ、５６％の収率、９８％の純度）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｎａ）＋＝５１０．０．
工程９：２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－６－クロロ－５－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（１－９）：ＤＭＦ（１２５ｍＬ）中の１－８（１２ｇ、２５ｍｍｏｌ、１当量）と１－１（８．０ｇ、３１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１７ｇ、５１ｍｍｏｌ、２当量）をＮ２下で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）により精製することで、黄色固形物として１－９（１０ｇ、５３％の収率、９０％の純度）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６６８．２．１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），５．５０－５．４６（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．００－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０８－０．０５（ｍ，８Ｈ），－０．０７（ｓ，９Ｈ）．
工程１０：メチル４’－（２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（１－１０）：ＤＭＥ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の１－９（０．５０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と（４’－（メトキシカルボニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ボロン酸（０．２３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間９０℃で撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、黄色の固形物として１－１０（０．５５ｇ、８９％の収率、９１％の純度）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝７５２．２．
工程１１：メチル４’－（６－クロロ－１－ホルミル－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（１－１１）：ＨＣＯＯＨ（１６ｍＬ）中の１－１０（０．５５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和したＫＨＳＯ４水溶液（０．１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、４３ｕＬ）を添加した。混合物を１時間２５℃で撹拌した。反応混合物を水２０ｍＬの添加によりクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン１０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、黄色の固形物として１－１１（０．４４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５３６．２
工程１２：メチル４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（１－１２）：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１－１１（０．４４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．１４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間２５℃で撹拌することで、黄色のメタノール溶液１－１２（０．４０ｇ、９５．９２％の収率）を得た。混合物をワークアップと精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８．０．
工程１３：４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（１－１３）：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の１－１２（５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７．５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間２５℃で撹拌した。２ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、その後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０μｍ、移動相：［Ａ：水（０．２２５％のＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：６８～９８％、１０分）により精製して凍結乾燥させることで、白色の固形物として１－１３（６．０５ｍｇ、１１．７８％の収率、９７．３５％の純度）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４．３．１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ） ７．８７－７．８３（ｍ，４Ｈ），７．７８－７．６３（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ１＝９．６Ｈｚ，Ｊ２＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．４２（ｍ，１Ｈ）．
工程１４：４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド（化合物１）：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１－１３（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３５ｕＬ）と（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－アミノヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間２５℃で撹拌した。反応混合物を濾過して溶液を得た。溶液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［Ａ：水（０．２２５％のＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：１４％～４７％、１０分）により精製して凍結乾燥させることで、白色の固形物として化合物１（１７．２２ｍｇ、２４．８８％の収率、９６．１０％の純度）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６５７．３．１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ ７．９６－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．７７（ｍ，６Ｈ），５．５５（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０２－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．４９（ｍ，２Ｈ）．
実施例２：（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ホスホン酸（化合物２）
工程１：５－（４’－ブロモ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（２－１）：ＤＭＥ（３．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６０ｍＬ）中の１－９（０．２０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および（４’－ブロモ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ボロン酸（９９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４９ｍｇ、６０μｍｏｌ）およびＮａＣＯ３（９５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）により精製することで、黄色油として２－１（０．１６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、６５％の収率、９４％の純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｍ，３Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，２Ｈ），０．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），－０．６４（ｓ，９Ｈ）．
工程２：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４’－（２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ホスホネート（２－２）：ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の２－１（０．１３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホネート（０．１６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、グローブボックス内のＫＯＡｃ（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とｔＢｕ３Ｐ・Ｐｄ・Ｇ２（７．５ｍｇ、１５μｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製することで、黄色の油として２－２（６０ｍｇ、５９μｍｏｌ、３５％の収率、８７％の純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝７．８６（ｓ，４Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，４Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），５．５６（ｍ，３Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，１８Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，２Ｈ），０．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），－０．６４（ｓ，９Ｈ）．
工程３：（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ホスホン酸（化合物２）：ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）中の２－２（５５ｍｇ、５４μｍｏｌ）の溶液を３時間２５℃で撹拌した。反応混合物を２５℃にて減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ ＵＩｔｒａ １５０×２５ｍｍ×３μｍ、移動相：［Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：１８％～４８％、１０分）により精製することで、白色固形物として化合物２（５．４ｍｇ、１７％の収率、９６％の純度、ギ酸塩）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，８Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ）．
実施例３：４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド（化合物３）
工程１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－アミノヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタイルペンタアセテートＨＣｌ塩（３－１）：ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－アミノヘキサン－１，２，３，４，５－ペントール（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｎ２下にて０℃で塩化アセチル（８．７ｇ、０．１１ｍｏｌ、７．９ｍＬ、２０当量）を添加した。混合物を１２時間２５℃で撹拌した。混合物を濃縮して、残渣をＥｔＯＨで粉状にし、濾過することで、白色固形物として３－１（１．７ｇ、３．９ｍｍｏｌ、７０％の収率、ＨＣｌ塩）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１７（ｂｒ ｓ， ３Ｈ），５．３４－５．２６（ｍ，２Ｈ），５．２３－５．１４（ｍ，１Ｈ），５．０５－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．８， １２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．４， １２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ）．
工程２：４’－ブロモ－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホン酸（３－２）：ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の１－ブロモ－４－フェニルベンゼン（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、塩化スルホン酸（１．９ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ、１．３当量）をＮ２下で添加した。混合物を１時間２５℃で撹拌した。混合物を濃縮し、冷たいＣＨＣｌ３で洗浄し、濾過することで白色固形物として３－２（４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ、９９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７０－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．５９（ｍ，６Ｈ）．
工程３：４’－ブロモ－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホニルクロリド（３－３）：ＳＯＣｌ２（４０ｍＬ）中の３－２（４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を２時間８０℃で撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、濾過することで白色固形物として３－３（３．６ｇ、１１ｍｍｏｌ、８５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７１－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．６０（ｍ，６Ｈ）．
工程４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（４’－ブロモ－［１，１’－ビフェニル］－４－イルスルホンアミド）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタイルペンタアセテート（３－４）：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３－３（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）と３－１（１．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．９ｇ、１５ｍｍｏｌ、２．６ｍＬ、４．０当量）を添加し、混合物を１２時間２５℃で撹拌した。混合物を水へ注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製することで、白色の固形物として３－４（２．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ、９３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８６－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，４Ｈ），５．３３（ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９８（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ，１２Ｈ）．
工程５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（４’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イルスルホンアミド）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタイルペンタアセテート（３－５）：ジオキサン（１５ｍＬ）中の３－４（１．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびビス（ピナコラート）ジボロン（０．６７ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０５０当量）およびＫＯＡｃ（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加し、混合物を１２時間８０℃で撹拌した。混合物を水へ注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製することで、白色の固形物として３－５（１．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ、８１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．２， ８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４９－５．４１（ｍ，２Ｈ），５．１１－５．００（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．２， ８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６， ８．４， １４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔｄ，Ｊ＝５．２， １４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０５（ｍ，９Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）．
工程６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（４’－（２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イルスルホンアミド）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタイルペンタアセテート（３－６）：ＤＭＥ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の１－９（０．３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）と３－５（０．４０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ、３．０当量）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（７３ｍｇ、９０μｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。混合物を１．５時間９０℃で撹拌した。混合物をろ過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～１：１）により精製することで、白色固形物として３－６（０．４０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、７８％の収率）を得た。
工程７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イルスルホンアミド）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタイルペンタアセテート（３－７）：ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の３－６（０．４０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を１２時間２５℃で撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１００：１～５：１）により精製することで、白色固形物として３－７（０．３０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、９５％の収率）を得た。
工程８：４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド（化合物３）：ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の３－７（０．２０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加し、混合物を３時間２５℃で撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．２％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５０％、８分）により精製することで、白色固形物として化合物３（５０ｍｇ、３２％の収率、９９％の純度）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６９３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０１－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．９３－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，５Ｈ），５．５５（ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．８， １３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．２， １３．２Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（化合物４）
工程１：４’－ブロモ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒド（４－１）：トルエン（６０ｍＬ）中の１－ブロモ－４－ヨード－ベンゼン（６．０ｇ、２１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ、０．０５０当量）、およびＮａ２ＣＯ３（２．０Ｍ、１１ｍＬ、１．０当量）の混合物に、Ａｒ下でエタノール（２０ｍＬ）中の（４－ホルミルフェニル）ボロン酸（３．５ｇ、２３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を３時間１１０℃で撹拌した。混合物を水へ注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～１０：１）により精製することで、白色固形物として４－１（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、５４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．０７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４－７．４９（ｍ，２Ｈ）．
工程２：４’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒド（４－２）：ジオキサン（１０ｍＬ）中のビス（ピナコラート）ジボロン（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．２当量）および４－（４－ブロモフェニル）ベンズアルデヒド４－１（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．０５０当量）およびＫＯＡｃ（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加し、混合物を１２時間８０℃で撹拌した。混合物を水へ注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～１０：１）により精製することで、白色固形物として４－２（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ、９２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．０７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）．
工程３：４’－（２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒド（４－３）：ＤＭＥ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の４－２（０．２８ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．２当量）および１－９（０．５０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．２４ｇ、２．３ｍｍｏｌ、３．０当量）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．２０当量）をＮ２下で添加し、混合物を１．５時間９０℃で撹拌した。混合物をろ過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～１：１）により精製することで、白色固形物として４－３（０．４２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、７８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．０９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９４－７．８５（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９－７．６９（ｍ，２Ｈ），５．６４－５．４３（ｍ，３Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０２－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．９３（ｍ，９Ｈ），０．１６－０．１３（ｍ，６Ｈ），０．０７－０．２３（ｍ，９Ｈ）．
工程４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（（（４’－（２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（４－４）：ＡｃＯＨ（４２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、４０ｕＬ、２．５当量）およびＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－アミノヘキサン－１，２，３，４，５－ペントール（６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の４－３（０．２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。１時間撹拌した後に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を１２時間２５℃で撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水で砕くことで、白色固形物として４－４（０．２４ｇ）を得た。
工程５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（化合物４）：ＴＦＡ（５．０ｍＬ）中の４－４（０．２４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を１時間２５℃で撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．２％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～５０％、８分）により精製することで、白色固形物として化合物４（６０ｍｇ、３５％の収率、ギ酸塩）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６４３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，４Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２３（ｍ，３Ｈ），４．１９－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．８， １０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．１７（ｍ，２Ｈ）．
実施例５：２－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イルカルボキサミド）エタンスルホン酸（化合物５）
工程１：２－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イルカルボキサミド）エタンスルホン酸（化合物５）：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１－１３（３０ｍｇ、６０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、２－アミノエタンスルホン酸（８．４ｍｇ、６７ｕｍｏｌ、８．４ｕＬ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（３５ｍｇ、９１ｕｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（１６ｍｇ、１２１ｕｍｏｌ、２１ｕＬ、２当量）を添加し、反応物を３時間２５℃で撹拌した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．２２５％のＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５０％、７分）によって精製して凍結乾燥することで、黄色の油として化合物５（３８ｍｇ、５８ｕｍｏｌ、９６％の収率、９８．１１％の純度、ＦＡ塩）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６０１．０、ＨＰＬＣ：室温＝１．７１８分、９８．１１％の純度。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．８７－７．８２（ｍ，４Ｈ），７．７９－７．７５（ｍ，２Ｈ），５．５４－５．４５（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５８２－３．５３４（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例６：３－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）プロパン－１－スルホン酸（化合物６）
実施例５に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物６を合成する。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６１５．１、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７７－８．６８（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，３Ｈ），７．８８－７．８０（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），５．５２－５．４５（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．３７０－３．３３９（ｍ，３Ｈ），２．５６－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，２Ｈ）．
実施例７：３－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）－２－（４－クロロフェニル）プロパン－１－スルホン酸（化合物７）
実施例５に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物７を合成する。ＬＣＭＳ （ＥＳ－） ｍ／ｚ （Ｍ－Ｈ）－＝７２３．０、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．００－８．９３（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．８７（ｍ，３Ｈ），７．８５－７．７９（ｍ，４Ｈ），７．７８－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，４Ｈ），５．５３－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．４６－３．４１（ｍ，４Ｈ），３．１１－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．７０（ｍ，１Ｈ）．
実施例８：２－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）エタン－１－スルホン酸（化合物８）
実施例５に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物８を合成する。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６１５．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．７４（ｍ，６Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ１＝９．６ Ｈｚ，Ｊ２＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ１＝９．６ Ｈｚ，Ｊ２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．６８（ｍ，２Ｈ）．
実施例９：２－（Ｎ－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）エタン－１－スルホン酸（化合物９）
実施例５に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物９を合成する。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６７９．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９０（ｂｒ ｓ， １Ｈ），７．７６（ｂｒ ｓ， ６Ｈ），７．６５（ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６０－５．５３（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．９６－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．０４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０：５－（（２－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）エチル）アミノ）ナフタレン－１－スルホン酸（化合物１０）
実施例５に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物１０を合成する。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝７４２．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２４－８．１１（ｍ，３Ｈ），７．９８－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８３－７．７４（ｍ，７Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８２－６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．４９（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５２（ｍ，３Ｈ）．
実施例１１：４－（２－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）エチル）ベンゼンスルホン酸（化合物１１）
実施例５に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物１１を合成する。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６７７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９１－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．７４（ｍ，８Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５８－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１２：（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ホスホン酸（化合物１２）
工程１：６－クロロ－５－ヨード－２－（（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－２－フェニルヘキサヒドロピラノ［３，２－ｄ］［１，３］ジオキシン－７－イル）オキシ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（１２－１）：ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の２－［（６－クロロ－５－ヨード－２－メチルスルホニル－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（１．８ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１当量）および（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－２－フェニル－４，４ａ，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピラノ［３，２－ｄ］［１，３］ジオキシン－７－オール（１．０５ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分割した。有機相を分離させ、ブラインで洗浄し（２５ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～１０／１勾配）により精製することで、黄色の固形物として１２－１（１．８ｇ、７６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６４４．０．
工程２：５－（４’－ブロモ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－クロロ－２－（（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－２－フェニルヘキサヒドロピラノ［３，２－ｄ］［１，３］ジオキシン－７－イル）オキシ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（１２－２）：ＤＭＥ（１．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の１２－１（１００ｍｇ、１５５ｕｍｏｌ、１当量）および［４－（４－ブロモフェニル）フェニル］ボロン酸（４７ｍｇ、１７１ｕｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６ｍｇ、７．８ｕｍｏｌ、０．０５当量）およびＮａ２ＣＯ３（３３ｍｇ、３１１ｕｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を１０ｍＬのＨ２Ｏへ注ぎ、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１０ｍＬ×２）とブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、２０ｍＬ／分で０％～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの溶離液）によって精製することで、黄色の固形物として１２－２（８０ｍｇ、６３％の収率、９２％の純度）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝７５０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，３Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），５．４６－５．３８（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９１（ｍ，２Ｈ），－０．０１－０．０８（ｍ，９Ｈ）．
工程３：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４’－（６－クロロ－２－（（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－２－フェニルヘキサヒドロピラノ［３，２－ｄ］［１，３］ジオキシン－７－イル）オキシ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ホスホネート（１２－３）：ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１２－２（８０ｍｇ、１０７ｕｍｏｌ、１当量）および２－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホノイルオキシ－２－メチル－プロパン（１０４ｍｇ、５３４ｕｍｏｌ、５当量）の混合物に、グローブボックス内のＫＯＡｃ（３１ｍｇ、３２０ｕｍｏｌ、３当量）およびｔＢｕ３Ｐ・Ｐｄ・Ｇ２（６ｍｇ、１１ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加した。その後、混合物を６５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１２ｍＬ／分で０％～５０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）によって精製することで、無色の油として１２－３（６５ｍｇ、６４％の収率、９１％の純度）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝８６２．５．
工程４：（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ホスホン酸（化合物１２）：ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５２２ｕＬ、３０当量）中の１２－３（６０ｍｇ、７０ｕｍｏｌ、１当量）の混合物を２時間２５℃で撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［Ａ：水（０．２２５％のＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：９％～３９％、１０分）により精製して凍結乾燥させることで、白色の固形物として化合物１２（８．５２ｍｇ、２２％の収率、９５％の純度、ＦＡ塩）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５３２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９７－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．７４（ｍ，６Ｈ），５．２１－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７３（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３：（３－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）プロピル）ホスホン酸（化合物１４）
Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の１－１３（０．１０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、（３－アミノプロピル）ホスホン酸（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＴＭＭ（０．１７ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［Ａ：水（０．２２５％のＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～５５％）により精製し、さらに、分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．０５％のＨＣｌ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：１９％～３９％）により精製することで、白色固形物として化合物１４（５．５ｍｇ、４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６１５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ＝８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９－７．８３（ｍ，３Ｈ），７．８３－７．７５（ｍ，３Ｈ），５．６２（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，２Ｈ）．
実施例１４：２－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタン－１－アミニウムバイカーボネート（化合物２９）
化合物１－１３について、実施例１に記載される方法に類似する方法を用いて、１４－１を合成した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３．２．、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５－７．２９（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１４－１（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＥＡ（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３５ｕＬ、２当量）、および２－アミノエチル（トリメチル）塩化アンモニウム塩酸塩（３６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：１２％～４２％）により精製することで、白色の固形物として化合物２９（重炭酸塩、２１ｍｇ、３４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ）＋＝５７７．２．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ＝７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），５．５０－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．９３（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｓ，９Ｈ）．
実施例１５：４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド（化合物３０）
実施例１４に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物３０を合成する。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６５６．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．９３（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．５８（ｍ，５Ｈ）．３．５５－３．４５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１６：４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド（化合物３１）
実施例１４に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物３１を合成した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ）＋＝５８０．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ＝７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３－７．６９（ｍ，４Ｈ），７．５７－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．９５（ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．５７（ｍ，５Ｈ）．
実施例１７：１－（２－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）エチル）－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イウムギ酸（化合物３２）
実施例１４に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物３２をギ酸塩として合成する。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝７１９．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．９８（ｂｒ ｓ， １Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７－７．７７（ｍ，５Ｈ），５．５１（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．４， ９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７４（ｍ，６Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｂｒ ｓ， ４Ｈ），２．７８－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，２Ｈ）．
実施例１８：１－（３－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）プロピル）－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イウムトリフルオロ酢酸（化合物３３）
実施例１４に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物３３をトリフルオロ酢酸塩として合成する。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６４４．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），５．５１－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，６Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，６Ｈ），２．２０－２．０７（ｍ，２Ｈ）．
実施例２０：４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－Ｎ－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド（化合物４８）
実施例１４に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物４８を合成した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ）＋＝５９４．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ＝７．８２－７．６９（ｍ，４Ｈ），７．６０－７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｑｄ，Ｊ＝１０．２， ５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２， ６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），３．７４－３．５５（ｍ，６Ｈ），３．５０（ｂｒ ｓ， １Ｈ），３．１４（ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．８８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２１：４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒド（中間体２１－１）
工程１：ＴＦＡ（２３ｍＬ）中の４－３（２．３ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を３時間２５℃で撹拌した。混合物を真空下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～６０％、１１分）により精製することで、白色固形物として中間体２１－１（０．８４ｇ、５０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０８（ｓ，１Ｈ），８．０５－７．８６（ｍ，７Ｈ），７．８１－７．７９（ｍ，２Ｈ），５．５１－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２２：３－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－２－ヒドロキシプロパン酸（化合物２２）
工程１：ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２１－１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および３－アミノ－２－ヒドロキシプロパン酸（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（３１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間２５℃で撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１２時間２５℃で撹拌した。混合物を濾過し、有機相を集め、その後、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．２２５％のＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ：１６％～３６％）により精製することで、白色固形物として化合物２２（３０ｍｇ、４８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５６７．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ＝８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，４Ｈ），７．６１（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２６（ｍ，３Ｈ），４．１８－４．０９（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．０， ８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．２， １２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２３：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（４’－（ピペラジン－１－イルメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール（化合物４９）
実施例４および２１に記載される方法に類似する方法を用いて、２３－１を合成した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０７（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９８（ｍ，４Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
工程１：ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２３－１（０．３０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．１２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．１１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、および４ÅのＭＳ（０．５ｇ）の混合物を１時間４０℃で撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を６時間２５℃で撹拌した。飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、その後、ＴＨＦ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、黄色固形物としてｔｅｒｔ－ブチル４－（（４’－（６－クロロ－２－（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４０ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６４７．２．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４０ｇ、０．４６ｍｏｌ）、およびＴＦＡ（３ｍＬ）の混合物を１時間２５℃で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．２２５％のＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：５％～３５％）により精製することで、オフホワイトの固形物として化合物４９（０．１６ｇ、６０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４７．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ＝８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．５７－７．３９（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２， ６．８， ８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．９， ８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．１６（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例２４：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（４’－（（３－（（２－ヒドロキシエトキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール（化合物５０）
工程１：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）メタノール（２．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（０．７９ｇ、２０ｍｍｏｌ、６０％の純度、２当量）を０℃で少量ずつ添加した。混合物を１時間０℃で撹拌した。その後、２－ブロモエトキシメチルベンゼン（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．８ｍＬ、１．１当量）を０℃で滴下した。混合物を２時間２５℃で撹拌した。残渣を水（２０ｍＬ）でクエンチし、その後、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／１）により精製することで、黄色の油として２４－１（１．６ｇ、４１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３５－７．３０ （ｍ． １Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），７．２７（ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．２４Ｈｚ，３Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，５Ｈ），７．１５－７．０７（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．２９－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５１（ｍ，６Ｈ），３．２８－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．５９（ｍ，１Ｈ）．
工程２：ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中の２４－１（１．６ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２下にて２０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．０ｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気して、Ｈ２で複数回パージした。混合物を４時間４０℃にてＨ２（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することで、灰色の油として２４－２（０．７５ｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ３．７２－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．８５（ｍ，１Ｈ）．
工程３：ＴＨＦ（２．５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の２３－１（０．４５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１当量）、２４－２（０．２５ｇ、１．９ｍｍｏｌ、２当量）、およびＡｃＯＨ（０．１７ｇ、２．８ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、１．５時間４０℃で撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．６０ｇ、２．８ｍｍｏｌ、３当量）を混合物に添加し、混合物を１２時間２５℃で撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、その後、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×７ｕｍ、移動相：［Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：３１％～６１％）によって精製することで、白色固形物として化合物５０（０．１７ｇ、２９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５９２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，１Ｈ）．
実施例２５：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（４’－（（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール（化合物５１）
実施例２４に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物５１を合成した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５９２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３６－１２．０９（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．６２（ｍ，６Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．９， ９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．３９（ｍ，６Ｈ），２．４７－２．３１（ｍ，９Ｈ）．
実施例２６：（１－（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３，３－ジイル）ジメタノール（化合物５２）
実施例２４に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物５２を合成した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５７９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ＝７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．６３（ｍ，６Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２， ６．７， ８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．８， ８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，４Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，４Ｈ）．
実施例２７：２－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール（化合物５３）
実施例２４に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物５３を合成した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５８３．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８５－７．７１（ｍ，７Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６０－５．４９（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２４（ｍ，３Ｈ），４．２０－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２８：（１－（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペリジン－４，４－ジイル）ジメタノール（化合物５４）
実施例２４に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物５４を合成した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６０７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５０（ｂｒ ｓ， １Ｈ），７．８４－７．７８（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｓ，４Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１５（ｍ，３Ｈ），４．１３－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．２， ８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）
実施例２９：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（４’－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール（化合物５５）
実施例２４に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物５５を合成した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５７６．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７２－７．６１（ｍ，４Ｈ），７．５６－７．４０（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２， ６．８， ８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．８， ８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２３（ｍ，２Ｈ）．
実施例３０：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（４’－（（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール（化合物５６）
実施例２４に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物５６を合成した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５９１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ ２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ ２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ ２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３２（ｍ，５Ｈ），２．５２－２．２７（ｍ，９Ｈ）．
実施例３１：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（４’－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール（化合物５７）
実施例２４に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物５７を合成した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５６１．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），７．５２－７．４２（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２， ６．８， ８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．８， ８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５７（ｍ，３Ｈ），２．８２－２．３４（ｍ，８Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
実施例３２：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（４’－（（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール（化合物５８）
実施例２４に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物５８を合成した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５６６．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．２， ２．４Ｈｚ，４Ｈ），７．５４－７．４３（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），３．５７－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３３：（Ｒ）－１－（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピロリジン－３－オール（化合物５９）
実施例２４に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物５９を合成した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ＝７．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．５６－７．４２（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２， ６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．５５（ｍ，３Ｈ），２．９２－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７４（ｍ，１Ｈ）．
実施例３４：（１－（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペリジン－４，４－ジイル）ジメタノール（化合物６０）
実施例２４に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物６０を合成した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６０６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．３， ６．８， ８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．８， ８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｓ，４Ｈ），２．５１（ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），１．５４（ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例３５：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピロリジン－３，４－ジオール（化合物６１）
実施例２４に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物６１を合成した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５６４．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７５－７．６２（ｍ，４Ｈ），７．６０－７．４２（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１２（ｍ，３Ｈ），４．１１－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４， ６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５７（ｍ，２Ｈ）．
実施例３６：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（４’－（（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール（化合物６２）
実施例２４に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物６２を合成した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５８０．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｂｒ ｓ， １Ｈ），７．３２（ｂｒ ｓ， １Ｈ），５．４５（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２１（ｍ，３Ｈ），４．１９－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．２８－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．６６（ｍ，３Ｈ）．
実施例３７：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（４’－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール（化合物６３）
実施例２４に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物６２を合成した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ）＋＝５４８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７０－７．６４（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．２， ８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１８－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，１Ｈ）．
実施例３８：（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピロリジン－３，４－ジオール（化合物６４）
実施例２４に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物６４を合成した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５６４．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１２．２４（ｂｒ ｓ， １Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１９－７．３７（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．８７（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．６， ６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３１－２．３９（ｍ，２Ｈ）．
実施例３９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，－ペンタオール（化合物６５）
実施例２４に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物６５を合成した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６４２．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｂｒ ｓ， １Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２０（ｍ，３Ｈ），４．１９－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４， ２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．０３（ｍ，２Ｈ）．
実施例４０：２－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール（化合物３６）
実施例２４に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物３６を合成した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５８２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ ｓ， １Ｈ），５．４５（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．１９－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．２， ８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４１：（１－（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３，３－ジイル）ジメタノール（化合物６６）
実施例２４に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物６６を合成した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５７８．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７１－７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．８， ８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，６Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，４Ｈ）．
実施例４２：２－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）プロパン－１，３－ジオール（化合物４０）
実施例２４に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物４０を合成した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５２２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ ｓ， １Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ ｓ， ３Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．１９－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．８， ８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４３：４－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ブタンアミド（化合物３７）
実施例２４に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物３７を合成した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６０７．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２６（ｍ，３Ｈ），４．１５－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４４：４－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ブタンアミド（化合物３８）
実施例２４に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物３８を合成した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６３７．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２６（ｍ，３Ｈ），４．１５－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，５Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４５：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（５－（４’－（（３－（アミノメチル）アゼチジン－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール（化合物６７）
実施例２４に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物６７を合成した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４７．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ） ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－４．１８（ｍ，３Ｈ），３．８７－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．４３（ｍ，１Ｈ）．
実施例４６：ジメチル（４’－（６－クロロ－２－（（（４ａＲ，７Ｓ，７ａＲ）－２，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルテトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサシリン－７－イル）オキシ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ホスホネート（中間体４６－７Ａ）およびジメチル（４’－（６－クロロ－２－（（（４ａＳ，７Ｒ，７ａＳ）－２，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルテトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサシリン－７－イル）オキシ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ホスホネート（中間体４６－７Ｂ）の合成および精製
工程１：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－４’－ヨード－１，１’－ビフェニル（３．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を脱気してＮ２で３回パージし、その後、混合物を－６５℃に冷却した。ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３．３ｍＬ、１．０当量）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下で－６５℃で撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のクロロリン酸ジメチル（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）（１．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ、０．９０ｍＬ、１．０当量）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下で２時間－６５℃で撹拌した。反応混合物を－５０°Ｃで水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）の添加によってｐＨを７に調節した。反応混合物を分割した。有機相を分離させ、ブラインで洗浄し（１５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）により精製することで、粗製生成物として４６－１を得た。粗製生成物を分取ＲＰ－ＭＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．０２５％のＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～５０％）により精製することで、黄色の固形物として４６－１（０．５４ｇ、１９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３４０．９， ３４２．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４， １３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７０－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．
工程２：ジオキサン（２０ｍＬ）中の４６－１（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＫＯＡｃ（０．７２ｇ、７．３ｍｍｏｌ、５．０当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を脱気してＮ２で３回パージして、その後、混合物をＮ２雰囲気下にて１２時間８０℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１：３）により精製することで、黄色の固形物として４６－２（０．５０ｇ、８８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９５－７．８２（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．６， ８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）．
工程３：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－ペンタン－１，２，３，４，５－ペンタオール（４．０ｇ、２６ｍｍｏｌ、１．０当量）とＣＢｒ４（１３ｇ、３９ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＰＰｈ３（１０ｇ、３９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を１時間１８℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：２～０：１、酢酸エチル：メタノール＝２０：１～５：１）によって精製することで、無色の油として４６－３Ａと４６－３Ｂのラセミ混合物（１．６ｇ、４５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ４．１８－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．５１（ｍ，１Ｈ）．
工程４：ピリジン（１２ｇ、０．１５ｍｏｌ、１２ｍＬ、１２当量）中の４６－３Ａと４６－３Ｂの混合物（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１０分間かけて注射器によって０℃でジ－ｔｅｒｔ－ブチルシランジイルビス（トリフルオロメタンスルホネート）（５．４ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を１８℃にゆっくり温め、１時間１８℃で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（３５ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との間で分割した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～５：１）により精製することで、白色固形物として４６－４Ａと４６－４Ｂの混合物（２．３ｇ、６８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ４．３７－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ ｓ， １Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．０， １０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｔｄ，Ｊ＝２．４， ４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）．
工程５：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４６－４Ａと４６－４Ｂの混合物（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、６－クロロ－５－ヨード－２－（メチルスルホニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、および４ÅのＭＳ（１．０ｇ）の溶液に、ＤＢＵ（０．２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．２３ｍＬ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、水（１５ｍＬ）の添加によってクエンチし、その後、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１）により精製することで、白色固形物として４６－５Ａと４６－５Ｂのラセミ混合物（０．３１ｇ、４３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６８２．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５７－５．５２（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０５ （ｄｔ， Ｊ＝４．４， １０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６１（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．９７－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．０４－０．０２（ｍ，９Ｈ）．
工程６：ジオキサン（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の４６－５Ａと４６－５Ｂの混合物（０．３０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）および４６－２（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、グローブボックス内のＫ３ＰＯ４（０．４７ｇ、２．２ｍｍｏｌ、５．０当量）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６４ｍｇ、８８ｕｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。混合物を９０℃で８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）、その後、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）によって精製することで、黄色の油として４６－６Ａと４６－６Ｂの混合物を得た（０．１８ｇ、５０％の収率）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝８１６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９８－７．８８（ｍ，５Ｈ），７．８４－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，６Ｈ），３．８０－３．６８（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．８， ９．６Ｈｚ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
工程７：４６－６Ａと４６－６Ｂのラセミ混合物を分離させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：［Ａ：水（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、Ｂ：ＥｔＯＨ］、Ｂ％：４５％）によって精製することで、４６－７Ａと４６－７Ｂを得た。
黄色の油として４６－７Ａ（ピーク１）（１００ｍｇ、４５％の収率）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝８１６．２．ＳＦＣ：ｔＲ＝１．３３６ ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．８５（ｍ，５Ｈ），７．８０－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０７ （ｄｔ， Ｊ＝４．８， １０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，６Ｈ），３．７７－３．６６（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．８， ９．５Ｈｚ，２Ｈ），－０．０４（ｓ，９Ｈ）．
黄色の油として４６－７Ｂ（ピーク２）（９０ｍｇ、４１％の収率）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝８１６．２．ＳＦＣ：ｔＲ＝１．４７４ ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９６－７．８４（ｍ，５Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．０， ８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０７ （ｄｔ， Ｊ＝４．８， ９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，６Ｈ），３．７５－３．６６（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．８， ９．６Ｈｚ，２Ｈ），－０．０４（ｓ，９Ｈ）．
実施例４７：（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ホスホン酸（化合物４５）
工程１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４６－７Ａ（ピーク１）（６０ｍｇ、７３ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でＴＭＳＢｒ（０．５６ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、０．４８ｍＬ、５０当量）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、黄色の油として中間体（５０ｍｇ、粗製）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６５８．３．
工程２：ＴＨＦ（８ｍＬ）中の前の工程で得られた中間体（５０ｍｇ、７６ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＨＦ（０．２０ｍＬ）中のフッ化水素ピリジン（４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、４１ｕＬ、６．０当量）をＮ２下にて０℃で添加した。混合物を０～３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．０５％のＨＣｌ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～３０％）により精製することで、白色固形物として化合物４５（１４ｍｇ、３４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５１８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．７５（ｍ，９Ｈ），５．５５－５．４９（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．２， ６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．８， １０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．２， １０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，１Ｈ）．
実施例４８：（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ホスホン酸（化合物６８）
実施例４６から得られた４６－７Ｂを用いて、および、実施例４７に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物６８を合成した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５１８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．７６（ｍ，９Ｈ），５．６３－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．２， ６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．８， １０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝３．２， １０．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４９：４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホン酸（化合物６９）
工程１：ＣＨＣｌ３（４ｍＬ）中の１－ブロモ－４－フェニル－ベンゼン（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、クロロスルホン酸（０．６３ｇ、５．４ｍｍｏｌ、０．３６ｍＬ、１．３当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。生じた沈殿物を真空濾過によって集め、０℃のＤＣＭで洗浄し、乾燥させることで、黒茶色の固形物として４９－１（０．８２ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ－） ｍ／ｚ （Ｍ－１）－＝３１３．０．
工程２：ＳＯＣｌ２（４．９ｍＬ）中の４９－１（０．４９ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を２時間８０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、黒茶色の固形物として４９－２（０．４９ｍｇ、粗製）を得た。
工程３：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４９－２（０．４９ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（０．３０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、０．４１ｍＬ、２当量）と１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］メタンアミン（０．４６ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥＡ（９ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、圧力下で濃縮することで、黒茶色の油として４９－３（０．８３ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５７４．２．
工程４：ジオキサン（８．３ｍＬ）中の４９－３（０．８３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＢＰＤ（０．５７ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＫＯＡｃ（０．３７ｇ、３．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、圧力下で濃縮することで、黒茶色の固形物として４９－４（１．９ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６２２．４．
工程５：ジオキサン（２０ｍＬ）中の４９－４（２ｇ、３．４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、２－［［２－［［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２，３，３ａ，５，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル］オキシ］－６－クロロ－５－ヨード－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（１．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．４６ｇ、３．３ｍｍｏｌ、２当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．１４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、圧力下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２５ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～７０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶離液）によって精製することで、黄色の固形物として４９－５（１．８ｇ、７２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝１０１３．６．
工程６：ＴＦＡ（１８ｍＬ）中の４９－５（１．７ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を１２時間２５℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、黒茶色の固形物として４９－６（１．３ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５２９．２．
工程７：濃縮ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１２Ｍ、３．３ｍＬ）／ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の４９－６（０．４０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＮＯ２（０．１３ｇ、１．９ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和したＮａ２ＣＯ３水溶液の添加によってクエンチし、ＴＨＦ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、圧力下で濃縮した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．０５％のＨＣｌ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：１２％～４２％）によりさらに精製し、その後、凍結乾燥させることで白色固形物として化合物６９（７．９ｍｇ、１３ｕｍｏｌ、１％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５３０．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．７２（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｓ，４Ｈ），５．４９（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ ｓ， １Ｈ），４．１６（ｂｒ ｓ， １Ｈ），４．０９（ｂｒ ｓ， １Ｈ），３．９５－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５０：４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド（化合物７０）
工程１：ＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）中の４’－ブロモ－［１，１’－ビフェニル］４－スルホン酸（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を２時間８０℃で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮することで、茶色の固形物として５０－１（２．０ｇ、粗製）を得た。
工程２：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５０－１（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１当量）、２－（２－アミノエトキシ）エタノール（０．７１ｇ、６．６ｍｍｏｌ、０．６７ｍＬ、１．１当量）、およびＴＥＡ（１．８ｇ、１８ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ、３当量）の混合物を、２時間２５℃で撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、その後、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、その後、真空下で濃縮することで茶色の固形物として５０－２（２．４ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４００．２．
工程３：ジオキサン（２５ｍＬ）中の５０－２（２．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１当量）、ＢＰＤ（２．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．７１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、０．１５当量）、およびＫＯＡｃ（１．７ｇ、１７ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、その後、混合物をＮ２雰囲気下で３時間８０℃で撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１～１：１）により精製することで、茶色の固形物として５０－３（２．１ｇ、８１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４４８．２．
工程４：ジオキサン（２０ｍＬ）中の５０－３（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１当量）、５０－４（２．７ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．２当量、実施例１に記載された手順に類似する手順によって合成される）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＫＯＡｃ（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、３当量）、およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）の混合物を脱気してＮ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下にて９０℃で３時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１～０：１）により精製することで、茶色の固形物として５０－５（２．１ｇ、８１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４４８．２．
工程５：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５０－５（０．５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）とＴＦＡ（３．８ｇ、３４ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ、５８当量）の溶液を１２時間２５℃で撹拌した。混合物を真空下で濃縮することで、黒色の固形物として５０－６（０．７５ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝７１２．１．
工程６：ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の５０－６（０．４２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ塩）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）、およびＨ２Ｏ（１．６ｍＬ）の溶液を６時間２５℃で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［Ａ：水（０．２２５％のＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：２７％～５７％）により精製することで、黄色の固形物として化合物７０（６８ｍｇ、２１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６１６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５－７．２２（ｍ，２Ｈ），５．５４－５．３８（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３５（ｍ，７Ｈ），２．８９－３．０３（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５１：４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド（化合物７１）
実施例５０に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物７１を合成した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ）＋＝６９２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３９－１２． １７（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．９２－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４８－５．３８（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２６（ｍ，４Ｈ），４．１９－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．５９（ｍ，３Ｈ），３．５８－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｂｒ ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），３．３７（ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１０， ５．２Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例５２：４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－Ｎ－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド（化合物７２）
実施例５０に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物７７を合成した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６３０．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．３０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９２－７．７９ （ｑ， ４Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．４３－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）．
実施例５３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（（１－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（化合物７３）
工程１：ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の２－［［２－［［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２，３，３ａ，５，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル］オキシ］－６－クロロ－５－ヨード－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（１．５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１当量）および４，４，５，５－テトラメチル－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－１，３，２－ジオキサボロラン（８８９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を脱気してＮ２で３回パージした。その後、混合物にＮａ２ＣＯ３（６６１ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ、２．８当量）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１８３ｍｇ、２２５ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１～３／１）により精製することで、茶色の油として５３－１（７３０ｍｇ、４４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ）＋＝７４４．２．
工程２：ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の５３－１（４００ｍｇ、５３７ｕｍｏｌ、１当量）と１－（４－ブロモフェニル）エタノン（１２８ｍｇ、６４５ｕｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３７１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、５当量）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８８ｍｇ、１０７ｕｍｏｌ、０．２当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加して反応混合物をクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～４／１）により精製することで、茶色の油として５３－２（２３２ｍｇ、５９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ）＋＝７３６．３．
工程３：ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．９５ｍＬ、２５当量）中の５３－２（２３０ｍｇ、３１２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液を２時間２５℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、その後、ｐＨを飽和したＮａ２ＣＯ３水溶液で７に調節した。組み合わせた有機層をＦＡ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、黄色の固形物として５３－３（１１３ｍｇ、粗製）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
工程４：ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の５３－３（１９０ｍｇ、３８６ｕｍｏｌ、１当量）と（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－アミノヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（２８０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、４当量）の溶液に、ＡｃＯＨ（７０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、６６ｕＬ、３当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６４ｍｇ、７７２ｕｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５～４０℃で４８時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮することでＴＨＦを取り除き、濾過し、その後、混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ－ＲＰ １００×２５ｍｍ×４μｍ、移動相：［Ａ：水（０．２２５％のＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～４０％）により精製することで、白色固形物として化合物７３（３５．３７ｍｇ、５８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ）＋＝６５７．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．７１（ｍ，７Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．５７（ｍ，４Ｈ），３．０９－３．０２（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８６（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５４：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（２’－ヒドロキシ－４’－（（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール（化合物７４）
実施例５３に記載される方法に類似する方法を用いて、化合物７４を合成した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ）＋＝５８２．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５３－８．３８（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３－７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１３（ｍ，３Ｈ），４．１１－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４， ６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，２Ｈ）．
実施例５５：４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド（化合物７５）
工程１：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－３－ヒドロキシベンゾエート（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．１ｇ、２３ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加した。その後、クロロ（メトキシ）メタン（１．３ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ、１．５当量）を０℃で滴下した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を飽和したブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、圧力下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～５０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶離液）によって精製することで、無色の油として５５－１（１．６ｇ、５４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．０， ２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）．
工程２：ジオキサン（１２ｍＬ）中の５５－１（１．２ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１当量）と２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－６－クロロ－５－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物５３－１に関する実施例５３に類似する手順で調製される）（０．５３ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１５当量）とＫ２ＣＯ３（０．６７ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＤＣＭ（１２ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を飽和したブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、圧力下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～４５％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶離液）によって精製することで、無色の油として５５－２（０．４７ｇ、２３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝８１１．６．
工程３：ＴＨＦ（４．７ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．９４ｍＬ）中の５５－２（０．４７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ６に調節し、その後、ＥＡ（７ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を飽和したブライン（７ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、圧力下で濃縮した。粗製生成物（５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［Ａ：水（０．２２５％のＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：８０％～１００％）によりさらに精製することで、無色の油として５５－３（０．４８ｇ、５９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝７９７．６．
工程４：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５５－３（０．４８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．３４ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、２－（２－アミノエトキシ）エタノール（７５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、７１ｕＬ、１．２当量）、およびＤＩＰＥＡ（０．２３ｇ、１．８ｍｍｏｌ、０．３１ｍＬ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏの添加によってクエンチし、ＥＡ（８ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を飽和したブライン（８ｍＬ×２）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、圧力下で濃縮することで、黄色の油として５５－４（０．４６ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝８８４．５．
工程５：ＤＣＭ（０．５ｍＬ）／ＴＦＡ（０．１ｍＬ）中の５５－４（０．４５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を１２時間２５℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で直接濃縮することで、赤色の油として５５－５（０．５５ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６９２．２．
工程６：ＥｔＯＨ（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の５５－５（０．５５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で直接濃縮した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［Ａ：水（０．２２５％のＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５０％）によりさらに精製することで、白色固形物として化合物７５（７６ｍｇ、１５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５９６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２６（ｂｒ ｓ， １Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．３３（ｍ，９Ｈ），５．４９－５．４１（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．２， ６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４３（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．４１（ｍ，５Ｈ）．
ＩＩ．生物学的評価
実施例Ａ－１：インビトロのｐＡＭＰＫ１キナーゼ活性化アッセイ
ＡＭＰＫ酵素活性化に対する化合物の効果を、１２点の濃度曲線で無細胞フォーマットにおいて決定した。ＡＤＰ－Ｇｌｏ検出システムを使用して、ＳＡＭＳペプチド基質のリン酸化を決定した。組換えＡＭＰＫ α１／β１／γ１複合体を、ＣＡＭＫＫ２によるリン酸化であらかじめ活性化し、その後、ＳＡＭＳリン酸化反応の前に１５分間、化合物とインキュベートした。Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて、活性曲線とＥＣ５０値を、ＡＤＰ－Ｇｌｏの製造元が示すＡＴＰ：ＡＤＰ標準曲線に内挿してフィットさせた。
例示的な化合物についての結果を表Ａに示す。
本発明の化合物は、臨床的に調査された全身性ＡＭＰＫアクチベーター、ＭＫ－８７２２（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１７， ３５７（６３５０）：５０７－５１１）よりも１～２桁活性が強力である。
実施例Ａ－２：薬物動態アッセイ
経口バイオアベイラビリティ
選択された化合物をＣ５７ＢＬ／６マウスで薬物動態について試験した。化合物１、４、３１、３２、４０、５５、５７、および６０を、５％のＤＭＳＯ＋３０％のＰＥＧ４００＋６５％の水において０．２ｍｇ／ｍＬの製剤として１ｍｇ／ｋｇで静脈内（ＩＶ）投与し、０．２５％のＭＣ＋５％のＴｗｅｅｎ８０＋０．０２％のＳＤＳにおいて３ｍｇ／ｍＬの製剤として３０ｍｇ／ｋｇで経口（ＰＯ）投与した。化合物２を５％のエタノール＋９５％の生理食塩水において０．２ｍｇ／ｍＬの製剤として１ｍｇ／ｋｇで静脈内（ＩＶ）投与し、０．２５％のＭＣ＋５％のＴｗｅｅｎ８０＋０．０２％のＳＤＳにおいて３ｍｇ／ｍＬの製剤として３０ｍｇ／ｋｇで経口（ＰＯ）投与した。
化合物１、２、４、および３２が、１％未満の経口バイオアベイラビリティを有することが示され、化合物３１、４０、および５７は、１０％未満の経口バイオアベイラビリティを有することが示され、化合物５５および６０は１５％未満の経口のバイオアベイラビリティを有することが示された。
静脈内投与後、化合物４および３２は、＜１Ｌ／ｋｇの分布容積を有し、化合物１、２、３１、４０、５５、５７、および６０は、＜５Ｌ／ｋｇの分布容積を有する。さらに、化合物４の半減期は１．４時間であることが示され、化合物３１の半減期は１．７時間であることが示された。試験された他の化合物の半減期は２時間～６時間であった。これは、吸収された用量のより小さな部分が組織に入り、化合物４などの本発明の化合物について、吸収された用量はむしろ迅速に排除され、ひいては、経口バイオアベイラビリティが８２％である全身性ＡＭＰＫアクチベーターＭＫ－８７２２と比較して全身性ＡＭＰＫ活性化を引き起こすリスクが大幅に減少することを示す（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１７，３５７（６３５０）：５０７－５１１）。
実施例Ａ－３：Ｃａｃｏ－２細胞単層中の透過性評価
ＡＴＣＣから購入したＣａｃｏ－２細胞を、１×１０５細胞／ｃｍ２で９６ウェルのＢＤ Ｉｎｓｅｒｔプレート中のポリエチレン膜（ＰＥＴ）上に播種し、コンフルエント細胞単層の形成のために、２１～２８日目まで４～５日ごとに培地をリフレッシュさせた。試験中の輸送緩衝液は、ｐＨ７．４０±０．０５の、１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳであった。試験化合物は２μＭで双方向的に２回繰り返して試験された。ジゴキシンは１０μＭで双方向的に２回繰り返して試験されたが、ナドロールとメトプロロールはＡからＢ方向に２回繰り返して２μＭで試験された。最終的なＤＭＳＯ濃度を１％未満に調整した。プレートを、３７±１℃、５％のＣＯ２、飽和湿度のＣＯ２インキュベーターで、振盪させることなく２時間インキュベートした。すべてのサンプルを、内部標準を含有するアセトニトリルと混合し、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。その後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために、１００μＬの上清液を１００μＬの蒸留水で希釈した。出発溶液、ドナー溶液、レシーバー溶液中の試験化合物と対称化合物の濃度は、分析物／内部標準のピーク面積比を用いて、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって定量化された。
例示的な化合物についての結果を表Ｂに示す。
化合物１および３１は大きなＢＡ／ＡＢ排出比（＞２）を有することが示された。これらのデータは、化合物が透過性が低く、腸管排出トランスポーターの基材である可能性が高いことを示す。化合物４は透過性が低いことが示された。
実施例Ａ－４：インビトロのＭＤＣＫ上皮透過性アッセイ
トランスポーター基質ＡＭＰＫアクチベーターの、上皮透過性に対する効果をインビトロで定量的に測定するために、文献からの標準カルシウムスイッチプロトコルを、フルオレセインイソチオシアネート－デキストラン（平均分子量４ｋＤａ（ＦＩＴＣ－デキストラン）とともに使用されるＣｏｒｎｉｎｇトランズウェルインサート上で増殖したメイディン・ダービー・イヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞を用いて使用するために適合させた。ＦＩＴＣ－デキストランは代謝的に不活性な大きな糖分子であり、インビトロまたはインビボでは健康な上皮のバリアを越えて容易に移動することはできない。この化合物は、その動きを容易に追跡できるようにフルオロフォアでタグ付けされている。
手短に言えば、ＭＤＣＫ細胞をトランズウェルインサート上に播種し、コンフルエントになるまで製造者の指示に従って成長させた。実験当日に、ＦＩＴＣ－デキストランを頂端チャンバーにスパイクし、頂膜チャンバーから側底チャンバーへのＦＩＴＣ－デキストランの透過パーセントを測定した標準成長培地でベースラインの読み取りを行った。その後、インサートをビヒクルまたは化合物を含有する低カルシウム培地（ＬＣＭ）で洗浄して、残留するＦＩＴＣ－デキストランとカルシウムを除去し、ＦＩＴＣ－デキストランを再び頂端チャンバーにスパイクして、ＬＣＭにおける透過パーセントを測定した。値は、標準的なプレートリーダーで蛍光強度を読み取って決定し、成長培地またはＬＣＭ＋ビヒクルのいずれかで、それぞれ１２点の標準曲線に逆フィットさせて算出した。その後、各ウェルをベースライン成長培地からＬＣＭに移したときの、側底チャンバーへのＦＩＴＣ－デキストラン透過の倍率誘導を算出した。
化合物１は、ＬＣＭ条件において頂端チャンバーから側底チャンバーに透過するＦＩＴＣ－デキストランの量をベースラインに対して減少させ、ビヒクル処理した上皮細胞単層に対して、１０μＭで３５％、０．１μＭで３３％の減少を示した。
実施例Ａ－５：マウスのインビボ急性デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）大腸炎モデルにおける腸管バリア機能に対するＡＭＰＫアクチベーターの効果
化合物は、ビヒクル（Ｃａ２＋とＭｇ２＋を有するハンクスの緩衝塩溶液における０．２５％のメチルセルロース、５％のＴｗｅｅｎ ８０、０．０２％のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ））で製剤化された。ビヒクルまたは化合物は、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスへの経口経管によって毎日１回投与された。３日間の事前投与の後、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を飲料水中３％で同時投与し、適切な水のみの対照を含めた。
ＤＳＳ投与７日後、処置した動物を通常の水源に戻し、剖検の４時間前に単回経口ボーラス用量のＦＩＴＣ－デキストラン（ＦＤ）を投与した。心臓穿刺で動物を犠牲にして血清を採取した。血清中に存在するＦＩＴＣ－デキストランの濃度は、標準的なプレートリーダーで蛍光強度を測定し、値を標準曲線に再度フィットさせることによって決定された。
表Ｃに示すように、化合物４および化合物３１の投与は、ＤＳＳを与えられた動物において、ビヒクル処理と比較して、血漿または血清の蛍光強度を減少させた。これは、ビヒクル処理された対照に対して、これらの化合物で処理された動物において腸バリア機能が改善されたことを示している。
実施例Ａ－６：インビボ化学療法誘発性の腸損傷モデルのマウスにおける下痢に対するＡＭＰＫアクチベーターの効果
化合物は、ビヒクル（Ｃａ２＋とＭｇ２＋を有するハンクスの緩衝塩溶液における０．２５％のメチルセルロース、５％のＴｗｅｅｎ ８０、０．０２％のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ））で製剤化された。１日目に、生理食塩水、または生理食塩水中の４００ｍｇ／ｋｇ用量の５－フルオロウラシル（５ＦＵ）いずれかを、ＢＡＬＢ／ｃマウスに腹腔内注射で投与した。２日目からは、ビヒクルまたは化合物を１日２回経口経管で投与した。５ＦＵ後の５日目から６日目まで、動物を１日１回下痢の重症度についてスコア化した。下痢は以下のように０－３のスコアで評価された：０－標準軟度（黒く固い）、１－柔らかい（黒く少し薄い／黄色）、２－緩い形の便（黄色くやや水っぽい）、３－極度の下痢（非常に水っぽい）。試験化合物投与後の５日目と６日目の下痢スコアは、ビヒクル対照マウスよりも低く、５－ＦＵ誘発の腸管損傷からしっかりと保護されていることを示唆している。
例示的な化合物についての結果を表Ｄに示す。
実施例Ａ－７：マウスにおける腹腔内（ＩＰ）グルコース負荷試験に対するＡＭＰＫアクチベーターの効果
インビボにおける全身性ＡＭＰＫ標的関与は、化合物の投与後の血中グルコースレベルを測定することによって評価することができ、それによって骨格筋におけるＡＭＰＫ活性化は、全体的な血糖値の減少をもたらす。
化合物は、ビヒクル（Ｃａ２＋とＭｇ２＋を有するハンクスの緩衝塩溶液における０．２５％のメチルセルロース、５％のＴｗｅｅｎ ８０、０．０２％のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ））で製剤化された。化合物投与直前に、尾部の先端をハサミで切除し、血糖測定器のストリップ（Ｂａｙｅｒ Ｃｏｎｔｏｕｒ Ｎｅｘｔ）に血液を一滴採取して－１時間の血糖値を測定した。その後すぐにビヒクルまたは化合物１０ｍＬ／ｋｇをマウスにＰＯ投与した。約１時間後、マウスの尾部を出血させて０分時の血糖値を読み取り、その直後にＤ（＋）グルコース（２ｇ／ｋｇ、生理食塩水で作られる）を５ｍＬ／ｋｇでＩＰ投与した。その後、Ｄ（＋）グルコース投与後２０分、４０分、６０分、および９０分にすべてのマウスで尾部の採血を行い、血糖値を測定した。その後、血糖値測定に関する曲線下面積（ＡＵＣ）を、０～９０分の各処理について算出した。全身性ＡＭＰＫアクチベーター、ＭＫ－８７２２のみが、ＡＵＣ対ビヒクルで有意な変化を引き起こしたことから、投与量（すべての化合物で３０ｍＰＫ、化合物４で最大１００ｍＰＫ）の化合物１、２、および４は、骨格筋ではＡＭＰＫの活性化を引き起こさないことが示唆される。
例示的な化合物についての結果を表Ｅに示す。

Claims (84)

  1. 式（ＩＩＩ）の化合物
    あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであって、式中、
    Ｘは－Ｏ－または－Ｓ－であり、
    ＹはＮまたはＣＨであり、
    Ｇは１つの酸素原子を含む単環式の３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
    あるいは、Ｇは２つの酸素原子を含む二環式の８員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
    ＤはＫまたは－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６であり、
    Ｚは－（ＣＨ２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、
    Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｂ（ＯＲｄ）（ＯＨ）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒｄ）、－Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒｄ））Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
    であり、
    ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
    Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、
    Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
    Ｒ５は５～９個の－ＯＨ基によって置換されるＣ６－Ｃ１０アルキルであり、
    あるいは、Ｒ５は、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋およびＫから選択される１～６個の基によって、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換され、さらに任意選択で、１、２、または３個のＲｆ基によって置換される、Ｃ１－１０アルキルであり、
    Ｒｆはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはフェニルは非置換であるか、１、２、または３個のハロゲンまたは－ＯＨ基によって置換され、
    あるいは、Ｒ５は－［（Ｃ（Ｒｄ）２）ｓ－Ｖ］ｔ－Ｒ９であり、ここで、Ｖはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＮＲｄ－、－Ｎ（Ｒｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）－であり、
    あるいは、Ｒ５は－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－アリール、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－ヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、アルキレンは非置換であるか、１、２、または３個のＲｆ基によって置換され、
    Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルであり、
    あるいは、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、これは非置換であるか、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基で置換され、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換され、
    Ｒ９は水素、Ｃ１－８アルキル、フェニル、またはナフチルであり、ここで、アルキル、フェニル、またはナフチルは非置換であるか、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒｅ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、
    Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３員～６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ならびに、
    Ｒ１４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３員～６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、
    あるいは、同じ窒素原子上の２つのＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、
    ｐは０または１であり、
    ｑは０または１であり、
    ｓはそれぞれ独立して１～６であり、および、
    ｔはそれぞれ独立して１～６である、
    化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  2. Ｒ２は－Ｆ、－Ｃｌ、または－ＣＮであり、
    Ｒａは－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３であり、
    Ｒｂは－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  3. 式（ＩＶ）
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  4. Ｘは－Ｏ－である、請求項１－３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  5. Ｇは１つの酸素原子を含む単環式の３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換される、請求項１－４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  6. Ｇは２つの酸素原子を含む二環式の８員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換される、請求項１－４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  7. －Ｘ－Ｇは
    から選択される、請求項１－３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  8. ＹはＮである、請求項１－７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  9. ＹはＣＨである、請求項１－７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  10. ＤはＫであり、
    Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、または－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）である、請求項１－９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  11. Ｄは－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６である、請求項１－９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  12. Ｚは－（ＣＨ２）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）２－である、請求項１１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  13. Ｒ５は５～９個の－ＯＨ基によって置換されるＣ６－Ｃ１０アルキルである、請求項１１または請求項１２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  14. Ｒ５は、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋およびＫから選択される１～６個の基によって、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換され、さらに任意選択で、１、２、または３個のＲｆ基によって置換される、Ｃ１－１０アルキルであり、
    Ｒｆはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはフェニルは非置換であるか、１、２、または３個のハロゲンまたは－ＯＨ基によって置換される、請求項１１または請求項１２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  15. Ｒ５は－［（Ｃ（Ｒｄ）２）ｓ－Ｖ］ｔ－Ｒ９であり、ここで、Ｖはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＮＲｄ－、－Ｎ（Ｒｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）－であり、
    Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルであり、および、
    Ｒ９は水素、Ｃ１－８アルキル、フェニル、またはナフチルであり、ここで、アルキル、フェニル、またはナフチルは非置換であるか、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒｅ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換される、請求項１１または請求項１２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  16. Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、これは非置換であるか、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基で置換され、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換される、請求項１１または請求項１２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  17. Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、４員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、これは－ＯＨおよび－ＣＨ２ＯＨから選択される２～４個の基で置換される、請求項１１または請求項１２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  18. Ｒ５は５～９個の－ＯＨ基によって置換されるＣ６－Ｃ１０アルキルであり、
    あるいは、Ｒ５は、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋およびＫから選択される１～６個の基によって、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換され、さらに任意選択で、１、２、または３個のＲｆ基によって置換される、Ｃ１－１０アルキルである、請求項１１または請求項１２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  19. Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、または－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）である、請求項１１－１８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  20. Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｍｅ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｈ）、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）である、請求項１０－１９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  21. Ｋは－ＳＯ２ＯＨまたは－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、請求項１０－２０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  22. Ｄは
    である、請求項１－９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  23. 式（Ｉ）の化合物
    あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであって、
    式中、
    Ｘは－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ３－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＊＊、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－＊＊、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）－＊＊、－ＳＯ２－、または－ＳＯ２ＮＲ３－＊＊であり、ここで、＊＊はＧへの結合点を示し、
    ＹはＮ、ＣＨ、またはＣＲ２であり、
    ＧはＣ１－Ｃ５アルキル、－（ＣＨ２）ｊ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｊ－（Ｃ４－１０シクロアルケニル）、－（ＣＨ２）ｊ－（アリール）、－（ＣＨ２）ｊ－（ヘテロアリール）、－（ＣＨ２）ｊ－（３員～１０員のヘテロシクロアルキル）、または－（ＣＨ２）ｊ－（５員～１０員のヘテロシクロアルケニル）であり、これは、－（ＣＨ２）ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－（ＣＨ２）ｈ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）ＯＲ７、－（ＣＨ２）ｈ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、－（ＣＨ２）ｈ－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、－および、－（ＣＨ２）ｈＯＨから選択される１、２、３、または４個の置換基で置換され、さらに任意選択で、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、＝Ｏ、および＝Ｓから選択される１、２、３、または４個の置換基で置換され、
    はアリール、ヘテロアリール、－Ｃ≡Ｃ－であるか、または存在せず、
    ここで、
    が－Ｃ≡Ｃ－であるか、存在しない場合、ｐは０であり、
    はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、または５員～１０員のヘテロシクロアルケニルであり、
    ＤはＫ、－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６、またはＲｃであり、
    Ｚは－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ（ＣＨ３））－、＊－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－、または＊－（ＣＨ２）ｒ－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、＊は
    への結合を表し、
    Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｂ（ＯＲｄ）（ＯＨ）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒｄ）、－Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒｄ））Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
    であり、
    ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４員～６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは非置換であるか、１、２、または３個のハロゲンまたは－ＯＨ基によって置換され、
    ＲｃはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－１０アルコキシル、または－［（Ｃ（Ｒｄ）２）ｓ－Ｖ］ｔ－Ｒ９であり、ここで、Ｖはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＮＲｄ－、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｎ＋（Ｒｄ）２－、－Ｎ（Ｒｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＳＯ２－、または－Ｃ（Ｒｄ）２Ｓ（Ｏ）－であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシルはそれぞれ、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、Ｋ、および－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６から選択される１～６個の基によって置換され、あるいは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシルはそれぞれ、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基によって置換され、
    Ｒｄはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、アルキルとシクロアルキルは非置換であるか、１～３個のハロゲンまたは－ＯＨ基によって置換され、
    Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり、アルキルとシクロアルキルは非置換であるか、１～３個のハロゲンまたは－ＯＨ基によって置換され、
    Ｒ１は水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
    Ｒ３は水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ５は５～９個の－ＯＨ基によって置換されるＣ６－Ｃ１０アルキルであり、
    あるいは、Ｒ５はＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、または５員～１０員のヘテロシクロアルケニルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルは、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、あるいは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基によって置換され、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルは任意選択で、１、２、または３個のＲｆ基によってさらに置換され、
    Ｒｆはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４員～６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは非置換であるか、１、２、または３個のハロゲンまたは－ＯＨ基によって置換され、
    あるいは、Ｒ５は－［（Ｃ（Ｒｄ）２）ｓ－Ｖ］ｔ－Ｒ９であり、ここで、Ｖはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＮＲｄ－、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｎ＋（Ｒｄ）２－、－Ｎ（Ｒｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＳＯ２－、または－Ｃ（Ｒｄ）２Ｓ（Ｏ）－であり、
    あるいは、Ｒ５は－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－アリール、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－ヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、アルキレンは非置換であるか、１、２、または３個のＲｆ基によって置換され、
    Ｒ６は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、アルキルとシクロアルキルは非置換であるか、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）２から独立して選択される１～３個の基によって置換され、
    あるいは、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、これは非置換であるか、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基で置換され、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換され、
    Ｒ７はそれぞれ独立して水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ９は水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ５－８シクロアルケニル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、単環式のヘテロアリール、または二環式のヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、単環式のヘテロアリール、または二環式のヘテロアリールは非置換であるか、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒｅ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、
    Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３員～６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ならびに、
    Ｒ１４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３員～６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、
    あるいは、同じ窒素原子上の２つのＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、
    ｈはそれぞれ独立して０～４であり、
    ｊは０～４であり、
    ｎは０～２であり、
    ｐは０～３であり、
    ｑは０～３であり、
    ｒは０～３であり、
    ｓはそれぞれ独立して１～６であり、および、
    ｔはそれぞれ独立して１～６である、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  24. ＹはＮまたはＣＨであり、
    Ｒ１は水素またはメチルであり、
    Ｒ２はそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、または－ＣＦ３である、請求項２３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  25. ＹはＮであり、
    Ｒ１は水素であり、
    Ｒ２は－Ｆ、－Ｃｌ、または－ＣＮであり、および、
    ｎは１である、請求項２３または請求項２４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  26. はアリールまたはヘテロアリールであり、
    はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、または５員～１０員のヘテロシクロアルケニルである、請求項２３－２５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  27. はフェニル、あるいは５員または６員の単環式のヘテロアリールであり、
    はフェニル、５員または６員の単環式のヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、あるいは５員～１０員のヘテロシクロアルケニルである、請求項２６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  28. 式（ＩＩ）の構造、
    あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有し、
    式中、
    はフェニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、または５員～１０員の二環式のヘテロシクロアルケニルである、請求項２３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  29. 式（ＩＩＩ）の構造
    あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有する、請求項２３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  30. ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
    ｐは０または１であり、および、
    ｑは０または１である、請求項２３－２９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  31. ｐは０であり、および、
    ｑは０である、請求項２３－２９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  32. 式（ＩＶ）の構造
    あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有する、請求項２３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  33. Ｘは－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ３－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－＊＊、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）－＊＊、または－ＳＯ２ＮＲ３－＊＊であり、ここで、＊＊はＧへの結合点を示し、および、Ｒ３は水素またはメチルである、請求項２３－３２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  34. Ｘは－Ｏ－または－Ｓ－である、請求項２３－３３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  35. Ｘは－Ｏ－である、請求項２３－３４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  36. ＧはＣ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、－ＣＨ２－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、アリール、３員～１０員のヘテロシクロアルキル、または５員～１０員のヘテロシクロアルケニルであり、これは、－（ＣＨ２）ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－（ＣＨ２）ｈ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）ＯＲ７、－（ＣＨ２）ｈ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、－（ＣＨ２）ｈ－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、－および、－（ＣＨ２）ｈＯＨから選択される１、２、３、または４個の置換基で置換され、さらに任意選択で、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から選択される１、２、３、または４個の置換基で置換され、
    Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、メチル、またはエチルであり、および、
    ｈは０～１である、請求項２３－３５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  37. ＧはＣ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、－ＣＨ２－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、アリール、３員～１０員のヘテロシクロアルキル、または５員～１０員のヘテロシクロアルケニルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１、２、３、または４個の置換基で置換され、さらに任意選択で、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から選択される１、２、３、または４個の置換基で置換される、請求項２３－３６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  38. Ｇは３員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１、２、３、または４個の置換基で置換される、請求項３７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  39. Ｇは１つの酸素原子を含む単環式の３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換される、請求項３８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  40. Ｇは２つの酸素原子を含む二環式の８員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換される、請求項３８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  41. ＧはＣ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＣＨ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、またはフェニルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１、２、３、または４個の置換基で置換され、さらに任意選択で、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される１つまたは２つの置換基で置換される、請求項３７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  42. －Ｘ－Ｇは
    から選択される、請求項２３－３２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  43. ＤはＫまたは－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６である、請求項２３－４２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  44. ＤはＫである、請求項２３－４３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  45. Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、または－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）であり、および、
    Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項４４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  46. Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｍｅ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｈ）、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）である、請求項４４または請求項４５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  47. Ｄは－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６である、請求項２３－４３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  48. Ｚは－（ＣＨ２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）２－である、請求項４７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  49. Ｒ５は５～９個の－ＯＨ基によって置換されるＣ６－Ｃ１０アルキルであり、および、
    Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルである、請求項４７または請求項４８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  50. Ｒ５は、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋およびＫから選択される１～６個の基によって、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換され、さらに任意選択で、１、２、または３個のＲｆ基によって置換される、Ｃ１－１０アルキルであり、
    Ｒｆはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはフェニルは非置換であるか、１、２、または３個のハロゲンまたは－ＯＨ基によって置換され、
    Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルであり、これは非置換であるか、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）２から独立して選択される１～３個の基によって置換される、請求項４７または請求項４８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  51. Ｒ５は－［（Ｃ（Ｒｄ）２）ｓ－Ｖ］ｔ－Ｒ９であり、ここで、Ｖはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＮＲｄ－、－Ｎ（Ｒｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）－であり、
    Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルであり、および、
    Ｒ９は水素、Ｃ１－８アルキル、フェニル、またはナフチルであり、ここで、アルキル、フェニル、またはナフチルは非置換であるか、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒｅ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換される、請求項４７または請求項４８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  52. Ｒ５は－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－アリール、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－ヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、アルキレンは非置換であるか、１、２、または３個のＲｆ基によって置換され、および、
    Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルである、請求項４７または請求項４８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  53. Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、これは非置換であるか、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基で置換され、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換される、請求項４７または請求項４８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  54. Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、または－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）であり、および、
    Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項４７－５３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  55. Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｍｅ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｈ）、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）である、請求項３１－３８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  56. Ｄは
    である、請求項２３－４２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  57. 式（Ｖ）の構造、
    あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有し、
    式中、
    Ｒ２は－Ｆ、－Ｃｌ、または－ＣＮであり、
    ＸはＯまたはＳであり、
    Ｇは１つの酸素原子を含む単環式の３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
    あるいは、Ｇは２つの酸素原子を含む二環式の８員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、これは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
    ＤはＫまたは－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６である、請求項２３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  58. ＤはＫであり、
    Ｋは－ＳＯ２ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒｄ）、または－ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒｄ）であり、および、
    Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項５７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  59. Ｄは－Ｚ－ＮＲ５Ｒ６であり、
    Ｚは－（ＣＨ２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）２であり、
    Ｒ５は５～９個の－ＯＨ基によって置換されるＣ６－Ｃ１０アルキルであり、
    あるいは、Ｒ５は、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋およびＫから選択される１～６個の基によって、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換され、さらに任意選択で、１、２、または３個のＲｆ基によって置換される、Ｃ１－１０アルキルであり、
    あるいは、Ｒ５は－［（Ｃ（Ｒｄ）２）ｓ－Ｖ］ｔ－Ｒ９であり、ここで、Ｖはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｒｄ）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒｄ）２ＮＲｄ－、－Ｎ（Ｒｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）－であり、
    Ｒｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ９は水素、Ｃ１－８アルキル、フェニル、またはナフチルであり、ここで、アルキル、フェニル、またはナフチルは非置換であるか、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒｅ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、
    あるいは、Ｒ５は－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－アリール、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－ヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基によって置換され、アルキレンは非置換であるか、１、２、または３個のＲｆ基によって置換され、
    Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルであり、これは非置換であるか、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）２から独立して選択される１～３個の基によって置換され、ならびに
    あるいは、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、４員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、これは非置換であるか、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｎ（Ｒｅ）３ ＋、およびＫから選択される１～６個の基で置換され、あるいは、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および－Ｎ（Ｒｄ）２から選択される２～６個の基で置換され、
    Ｒｆはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはフェニルは非置換であるか、１、２、または３個のハロゲンまたは－ＯＨ基によって置換される、請求項５７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  60. Ｒ５は５～９個の－ＯＨ基によって置換されるＣ６－Ｃ１０アルキルであり、および、
    Ｒ６は水素またはＣ１－６アルキルである、請求項５９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  61. Ｄは
    である、請求項５７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  62. １： ４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド、
    ２： （４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ホスホン酸、
    ３： ４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド、
    ４： （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール、
    ５： ２－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）エタン－１－スルホン酸、
    ６： ３－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）プロパン－１－スルホン酸、
    ７： ３－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）－２－（４－クロロフェニル）プロパン－１－スルホン酸、
    ８： ２－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）エタン－１－スルホン酸、
    ９： ２－（Ｎ－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）エタン－１－スルホン酸、
    １０： ５－（（２－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）エチル）アミノ）ナフタレン－１－スルホン酸、
    １１： ４－（２－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）エチル）ベンゼンスルホン酸、
    １２： （４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ホスホン酸、
    １３： （２－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）エチル）ホスホン酸、
    １４： （３－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）プロピル）ホスホン酸、
    １５： ３－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）プロパン－１－スルホン酸、
    １６： （４－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－１－ヒドロキシブタン－１，１－ジイル）ビス（ホスホン酸）、
    １７： （２－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ホスホン酸、
    １８： （Ｓ）－２－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－３－（４－（ホスホノメチル）フェニル）プロパン酸、
    １９： Ｎ－（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－Ｎ－（ホスホノメチル）グリシン、
    ２０： ３－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ペンタン二酸、
    ２１： ２－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－４－（ヒドロキシ（メチル）ホスホリル）ブタン酸、
    ２２： ３－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－２－ヒドロキシプロパン酸、
    ２３： （（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－Ｌ－アスパラギン酸、
    ２４： （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール、
    ２５： （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）ピぺリジン－３，４，５－トリオール、
    ２６： （４－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）ブチル）ホスホン酸、
    ２７： （（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）メチル）ホスホン酸、
    ２８： （（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（ホスホノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）メチル）ホスホン酸、
    ２９： ２－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタン－１－アミニウム、
    ３０： ４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド、
    ３１： ４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド、
    ３２： １－（２－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）エチル）－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イウム、
    ３３： １－（３－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド）プロピル）－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イウム、
    ３４： ４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（２－（３－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ウレイド）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド、
    ３５： ４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（２－（３－（２－ヒドロキシエチル）ウレイド）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド、
    ３６： ２－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール、
    ３７： ４－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ブタンアミド、
    ３８： ４－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ブタンアミド、
    ３９： ２－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタン－１－アミニウム、
    ４０： ２－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）プロパン－１，３－ジオール、
    ４１： １－（２－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）エチル）－３－（１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル）ウレア、
    ４２： （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－５－（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１，２－ジオール、
    ４３： （２Ｒ，３Ｒ）－２－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ブタン－１，３－ジオール、
    ４４： ２－（２－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）エチル）グアニジン、
    ４５： （４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ホスホン酸、
    ４６： ２－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－メチルプロパンアミド、
    ４８： ４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－Ｎ－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド、
    ４９： （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（４’－（ピペラジン－１－イルメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール、
    ５０： （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（４’－（（３－（（２－ヒドロキシエトキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール、
    ５１： （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（４’－（（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール、
    ５２： （１－（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３，３－ジイル）ジメタノール、
    ５３： ２－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール、
    ５４： （１－（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピぺリジン－４，４－ジイル）ジメタノール、
    ５５： （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（４’－（（４－（ヒドロキシメチル）ピぺリジン－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール、
    ５６： （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（４’－（（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール、
    ５７： （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（４’－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール、
    ５８： （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（４’－（（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール、
    ５９： （Ｒ）－１－（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピロリジン－３－オール、
    ６０： （１－（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピぺリジン－４，４－ジイル）ジメタノール、
    ６１： （３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピロリジン－３，４－ジオール、
    ６２： （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（４’－（（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール、
    ６３： （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（４’－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール、
    ６４： （３Ｓ，４Ｓ）－１－（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピロリジン－３，４－ジオール、
    ６５： （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール、
    ６６： （１－（（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３，３－ジイル）ジメタノール、
    ６７： （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（５－（４’－（（３－（アミノメチル）アゼチジン－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール、
    ６８： （４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ホスホン酸、
    ６９： ４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホン酸、
    ７０： ４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド、
    ７１： ４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド、
    ７２： ４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－Ｎ－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド、
    ７３： （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（（１－（４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール、
    ７４： （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（６－クロロ－５－（２’－ヒドロキシ－４’－（（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－オール、 および、
    ７５： ４’－（６－クロロ－２－（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド、
    から選択される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  63. 請求項１－６２のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ、および、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  64. 処置を必要としている対象のアデノシン５’－一リン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）随伴性の疾病または障害を処置する方法であって、請求項１－６２のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを治療有効量で前記対象に投与する工程を含む、方法。
  65. 前記疾病または障害は腸－脳軸に関与する、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記疾病または障害は栄養障害である、請求項６４または６５に記載の方法。
  67. 前記疾病または障害は短腸症候群、腸不全、または腸機能不全である、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記疾病または障害は、浸漏性の腸バリアを有することによる全身性の感染および炎症と関連している、請求項６４または６５に記載の方法。
  69. 前記疾病または障害は、メタボリック症候群、肥満症、２型糖尿病、冠動脈疾患、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、肝性脳症、強皮症を含む線維性障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、およびチェックポイント阻害剤誘発性大腸炎を含む炎症性腸疾患、乾癬、セリアック病、壊死性小腸大腸炎、放射線または化学療法などの毒性傷害に起因する胃腸損傷、環境型腸機能障害、食物アレルギー、セリアックスプルー、および小児アレルギーを含むアレルギー、移植片対宿主病、過敏性腸症候群、突発性細菌性腹膜炎、虚血性大腸炎、硬化性胆管炎、アルツハイマー病、パーキンソン病、大腸癌を含む癌、うつ病、自閉症、またはこれらの組み合わせである、請求項４８または４９に記載の方法。
  70. 毒性傷害に起因する胃腸損傷を処置する方法であって、前記方法は、請求項１－６２のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを治療有効量で対象に投与する工程を含む、方法。
  71. 前記毒性傷害は、放射線、化学療法、またはこれらの組み合わせによるものである、請求項７０に記載の方法。
  72. 前記毒性傷害は、放射線誘発性である、請求項７０または７１に記載の方法。
  73. 前記毒性傷害は、化学療法誘発性である、請求項７０または７０に記載の方法。
  74. 請求項１－６２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグの薬剤としての使用。
  75. 必要としている対象におけるアデノシン５’－一リン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）随伴性の疾病または障害の処置のための、請求項１－６２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグの使用。
  76. 前記疾病または障害は腸－脳軸に関与する、請求項７５に記載の使用。
  77. 前記疾病または障害は栄養障害である、請求項７５または７６に記載の使用。
  78. 前記疾病または障害は短腸症候群、腸不全、または腸機能不全である、請求項７７に記載の使用。
  79. 前記疾病または障害は、浸漏性の腸バリアを有することによる全身性の感染および炎症と関連している、請求項７５または７６に記載の使用。
  80. 前記疾病または障害は、メタボリック症候群、肥満症、２型糖尿病、冠動脈疾患、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、肝性脳症、強皮症を含む線維性障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、およびチェックポイント阻害剤誘発性大腸炎を含む炎症性腸疾患、乾癬、セリアック病、壊死性小腸大腸炎、放射線または化学療法などの毒性傷害に起因する胃腸損傷、環境型腸機能障害、食物アレルギー、セリアックスプルー、および小児アレルギーを含むアレルギー、移植片対宿主病、過敏性腸症候群、突発性細菌性腹膜炎、虚血性大腸炎、硬化性胆管炎、アルツハイマー病、パーキンソン病、大腸癌を含む癌、うつ病、自閉症、またはこれらの組み合わせである、請求項７５または７６に記載の使用。
  81. 必要としている対象の毒性傷害に起因する胃腸損傷の処置のための薬剤の調製のための、請求項１－６２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグの使用。
  82. 前記毒性傷害は、放射線、化学療法、またはこれらの組み合わせによるものである、請求項８１に記載の使用。
  83. 前記毒性傷害は、放射線誘発性である、請求項８１または８２に記載の使用。
  84. 前記毒性傷害は、化学療法誘発性である、請求項８１または８２に記載の使用。
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