PT2280952E - Derivados de tienopiridona como ativadores da proteína-cinase ativada por amp (ampk) - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE TIENOPIRIDONA COMO ATIVADORES DA PROTEÍNA-CINASE ATIVADA POR AMP (AMPK)"

CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a derivados de tienopiridona que são ativadores de proteína-cinase fórmula (I). ativada por AMPK (AMPK) de b2-b1 h-O X 0 M RMfjT N''^) i H fórmula (I) A invenção também se refere à preparação e utilização destas tienopiridonas no tratamento de distúrbios tais como diabetes, sindrome metabólica, obesidade, cancro, inflamação.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A invenção tinha o objetivo de encontrar novos compostos possuindo propriedades úteis, em particular aqueles que podem ser utilizados para a preparação de medicamentos. A presente invenção refere-se a compostos que são úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças tais como diabetes, sindrome metabólica, obesidade, cancro, inflamação. São também divulqados métodos de tratamento de doenças e distúrbios que podem ser tratados ativando a AMPK, 2 compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto desta invenção. A presente invenção refere-se, por conseguinte, a compostos de acordo com a invenção como medicamentos e/ou ingredientes ativos de medicamentos no tratamento e/ou profilaxia das referidas doenças e à utilização de compostos de acordo com a invenção para a preparação de um fármaco para o tratamento e/ou profilaxia das referidas doenças e também a um processo para o tratamento das referidas doenças, o qual compreende a administração de um ou mais compostos de acordo com a invenção a um doente necessitado de uma tal administração.

Surpreendentemente nós constatamos que os derivados de tienopiridona ativam a AMPK; por conseguinte, estes compostos são especialmente adequados para a prevenção e tratamento de diabetes, sindrome metabólica, obesidade, cancro, inflamação. Foi determinado que os compostos de acordo com a invenção e seus sais têm propriedades farmacológicas muito valiosas ao mesmo tempo que é bem tolerado. Em particular, eles exibem efeitos de ativação da AMPK. 0 hospedeiro ou doente pode pertencer a qualquer espécie de mamífero, por exemplo uma espécie de primata, particularmente humanos; roedores, incluindo ratos, ratazanas e hamsters; coelhos; cavalos, vacas, cães, gatos, etc. Os modelos animais têm interesse em investigações experimentais, onde proporcionam um modelo para o tratamento de uma doença humana. A AMPK está bem estabelecida como um sensor e regulador da homeostasia energética celular (Hardie D.G. e Hawley S.A; "AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis 3 revisited" Bioassays, 23, 1112, (2001), Kemp B.E. et al. "AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator", Biochem; Soc. Transactions, 31, 162 (2003)). A ativação alostérica desta cinase devido a níveis crescentes de AMP ocorre em estados de depleção energética celular. A fosforilação de serina/treonina resultante de enzimas alvo leva a uma adaptação do metabolismo celular a um estado de energia baixo. O efeito real das alterações induzidas pela ativação da AMPK é a inibição do processos que consomem ATP e ativação das vias que geram ATP e, por conseguinte, a regeneração das reservas de ATP. Os exemplos de substratos de AMPK incluem a acetil-CoA-carboxilase (ACC) e a HMG-CoA - redutase (Carling D. et al., "A commun bicyclic protein kinase Cascade inactivates the regulatory enzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis", FEBS letters, 223, 217 (1987)). A fosforilação e, por conseguinte, a inibição de ACC leva a uma diminuição na síntese de ácidos gordos (consumidora de ATP) e ao mesmo tempo a um aumento na oxidação de ácidos gordos (geradora de ATP). A fosforilação e inibição resultante da HMG-CoA-redutase leva a uma diminuição na síntese de colesterol. Outros substratos da AMPK incluem a lipase sensível a hormonas (Garton A. J. et al. "phosphorylation of bovine hormone-sensitive lipase by AMP-activated protein kinase; A possible antilipolytic mechanism", Eur. J. Biochem. 179, 249, (1989)), glicerol-3-fosfato aciltransferase (Muoio D. M. et al. "AMP-activated kinase reciprocally regulates triacylglycerol synthesis and fatty acid oxidation in liver and muscle: evidence that sn-glycerol-3-phosphate acyltranferase is a novel target", Biochem. J., 338, 783, (1999)), malonil-CoA descarboxilase (Sarah A. K. et al., "activation of malonyl- CoA decarboxylase in rat skeletal muscle by contraction and the AMP-activated protein kinase activator-D-ribofuranoside", J. Biol. Chem., 275,05-aminoimidazole-4-caboxamida-l- 24279, (2000)) . 4 A AMPK também está implicada na regulação do metabolismo hepático. A produção elevada de glucose pelo fígado é uma causa muito importante de hiperglicemia em jejum em T2D (Saltiel et al., "new perspectives into the molecular pathogenesis and treatment of type 2 diabetes, cell 10, 517-529 (2001)). A gliconeogénese no figado é regulada por múltiplas enzimas tais como a fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK) e a glucose-6-fosfatase -G6Pase). A ativação da AMPK suprime a transcrição destes genes nas células de hepatoma (Lochhead et al, "5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside, mimics the effects of insulin on the expression of the 2 key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase, Diabetes, 49,896-903 (2000)). A ativação da AMPK também regula negativamente a atuação da gliconeogénese na expressão de alguns outros genes. Estes efeitos podem ser devidos à sua aptidão para regular negativamente fatores de transcrição chaves tais como SREBP-lc (Zhou G. et al., "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action", J. Clin. Invest., 108, 1167 (2001)), ChREBP (Kawaguchi T. et al. , "mechanism for fatty acids sparing effect on glucose induced transcription: regulation of carbohydrate response element binding protein by AMP-activated protein kinase" J. Biol. Chem. 277, 3829 envolvidos eiró (Leclerc I. et al., "Hepatocyte nuclear factor-4D (2001)) or HNF-4 type 1 maturity-onset diabetes of the young is a novel target of AMP-activated protein kinase" Diabetes, 50, 1515 (2001)) ou por fosforilação direta de coativadores transcricionais tais como p300 (Yang W; et al., "Regulation of transcription by AMP-activated protein kinase; Phosphorylation of p300 blocks its interaction with nuclear receptors" J. Biol. Chem. 276, 38341 (2001)) e TORC2. 5 A AMPK é considerada como um candidato atrativo para a captação de glucose pelo músculo esquelético induzida por contração porque é ativada em paralelo com um aumento nas reservas energéticas de fosfato no AMP e uma redução na creatina (Hutber et al. "Electrical stimulation inactivates muscle acetyl - CoA carboxylase and increases AMP-activated protein kinase" Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 272, E262-E66 (1997)). Além disso, a ativação induzida por AICAR de AMPK aumenta a captação de glucose (Merrill et al. "AICA Riboside increases AMP-activated protein kinase, fatty acid oxidation and glucose uptake in rat muscle" Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 273, E1107-E1112 (1997)) simultaneamente com a fusão do transportador 4 de glucose (GLUT4) com a membrana do plasma (Kurth-Kraczek "5'-AMP-activated protein kinase activation causes GLUT4 translocation in skeletal muscle", Diabetes, 48, 201667-1671 (1999)). A sobreexpressão de uma subunidade de cinase morta no músculo esquelético anula a AICAR, mas enfraquece parcialmente a captação de glucose estimulada por contração (Mu J. et al. "A role for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia-regulated glucose transport in skeletal muscle, Mol. Cell. 7, 1085-1094 (2001)). Estas observações sugerem que outras vias medeiam a captação de glucose induzida por contração enquanto que é evidente que a AMPK medeia os efeitos da AICAR na captação de glucose.

Apesar de estudos extensos sobre os estímulos a montante que ativam a AMPK, não existe investigação sobre o(s) substrato(s) a jusante da captação de glucose mediada por AMPK. Relatórios mais recentes revelaram que o substrato Akt de 160kDa (AS160) é um substrato importante a jusante de Akt que está envolvido na captação de glucose estimulada por insulina. Além da insulina, a contração e ativação da AMPK pela AICAR está associada a uma maior fosforilação de AS160 no músculo esquelético de roedores. A fosforilação de 6 AS160 está diminuída ou anulada no músculo esquelético de ratos de AMPK a2 anulada, g3 anulada e a2-cinase morta em resposta a tratamento com AICAR (Treeback et al. AMPK-mediated AS160 phosphorylation in skeletal muscle is dependent on AMPK catalytic and regulatory subunits, Diabetes (2006)). Isto corrobora as observações de captação de glucose estimulada por AICAR reduzida no músculo esquelético destes ratos (Jorgensen S.B. et al. Knockout of the a2 but not al 5'-AMP-activated protein kinase isoform abolishes 5-aminoimidazole-4-carboxamide-lb-4 ribofuranoside but not contraction-induced glucose uptake in skeletal muscle, J. Biol. Chem. 279, 1070-1079 (2004)). Por conseguinte, o AS160 parece ser um alvo a jusante de AMPK na mediação da captação de glucose no músculo esquelético.

Tomados em conjunto, todos estes efeitos metabólicos proporcionam evidência que a AMPK suprime a gliconeogénese hepática e a produção de lípidos, enquanto diminui a deposição hepática de lípidos através do aumento da oxidação de lípidos, melhorando desse modo o perfil de glucose e lípidos em T2D.

Mais recentemente tornou-se evidente um envolvimento da AMPK na regulação do metabolismo energético não só celular mas também de todo o corpo. Foi demonstrado que a hormona derivada de adipócitos leptina leva a uma estimulação de AMPK e, por conseguinte, a um aumento na oxidação de ácidos gordos no músculo esquelético (Minokoshi Y. et al, "leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP activated protein kinase", Nature, 415, 339 (2002)). Foi demonstrado que a adiponectina, outra hormona derivada de adipócitos que leva a um metabolismo melhorado de hidratos de carbono e lípidos, estimula a AMPK do fígado e músculo esquelético (Yamanauchi T. et al., "adiponectin stimulates glucose 7 utilization and fatty acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase", Nature Medicine, 8, 1288, (2002)), Tomas E. et al., "Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular domain: Acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMP-activated protein kinase activation" PNAS, 99, 16309, (2002)). A ativação de AMPK nestas circunstâncias parece ser independente do aumento dos niveis de AMP celular, mas parece ser devida a fosforilação por uma ou mais cinases, ainda por identificar, a montante.

Com base no conhecimento das consequências supramencionadas da ativação da AMPK seriam esperados efeitos benéficos profundos da ativação in vivo da AMPK. No fígado, a diminuição da expressão de enzimas gluconeogénicas reduziria o débito de glucose hepática e melhoraria a homeostasia de glucose global, e a inibição direta e/ou a expressão reduzida de enzimas chaves no metabolismo de lípidos aumentaria a captação de glucose e a oxidação de ácidos gordos com uma melhoria resultante da homeostasia da glucose e, devido a uma redução na acumulação de triglicéridos intra-miócitos, a uma ação melhorada da insulina. Finalmente, o aumento no consumo de energia deveria levar a uma diminuição no peso corporal. Seria esperado que a associação destes efeitos na síndrome metabólica reduzisse significativamente o risco de adquirir doenças cardiovasculares. Vários estudos em roedores apoiam esta hipótese (Bergeron R. et al. "Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1(beta)-D-rifuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats", Diabetes, 50, 1076 (2001), Song S.M. et al., 5-aminoimidazole-4-dicarboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted (ob/ob) mice", 8

Diabetologia, 45, 56 (2002), Halseth A.E. et al., "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. and Biophys. Res. Comm., 294, 798 (2002), Buhl E. S. et al. , "Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome", Diabetes, 51, 2199 (2002)). Até recentemente a maioria dos estudos in vivo assentaram no ativador de AMPK, AICAR, um precursor permeável nas células de ZMP. O ZMP atua como um mimético intracelular de AMP e, quando se acumula em niveis suficientemente altos, é capaz de estimular a atividade da AMPK (Corton J.M. et al. "5- aminoimidazole-4-dicarboxamide ribonucleoside, a specific method for activating AMP-activated protein kinase in intact cells?", Eur. J. Biochem., 229, 558 (1995)). No entanto, o ZMP também atua como um mimético de AMP na regulação de outras enzimas e, por conseguinte, não é um ativador especifico de AMPK (Musi N. e Goodyear L. J., "Targeting the AMP-activated protein kinase for the treatment of type 2 diabetes", Current Drug Targets-immune, Endocrine and Metabolic Disorders, 2 119 (2002)). Vários estudos in vivo demonstraram efeitos benéficos da administração aguda e crónica de AICAR em modelos roedores da obesidade e da diabetes de tipo 2 (Bergeron R. et al., "Effect of 5-aminoimidazole-4-carboximide-1 b-D ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats", Diabetes, 50, 1076, (2001), Song S.M. et al., "5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide treatment improves glucose homeostasis in insulin resistant diabetic (ob/bo) mice", Diabetologia, 45, 56, (2002), Halseth A.E. et al., "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations" Biochem.Biophys. Res. Comm. 294, 798, (2002), Buhl E. S. et al., "Long-term AICAR administration reduces metabolic 9 disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome", Diabetes, 51, 2199 (2002)). Por exemplo, a administração de AICAR durante 7 semanas na ratazana Zucker obesa (fa/fa) leva a uma redução de triglicéridos e ácidos gordos livres no plasma, a um aumento no colesterol HDL e a uma normalização do metabolismo da glucose como avaliado por um teste de tolerância à glucose oral (Minokoshi Y. et al., "Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase", Nature, 415, 339, -2002)). Tanto em ratos ob/ob como em ratos db/db, a administração de AICAR durante 8 dias reduz a glucose no sangue em 35% (Halseth A.E. et al., "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. Biophys. Res. Comm., 294, 798 (2002)). Além de AICAR, foi determinado que o fármaco para a diabetes metformina pode ativar a AMPK in vivo em concentrações elevadas (Zhou G. et al., "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action", J. Clin. Invest., 108, 1167, (2001), Musi N. et al., "Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes", Diabetes, 51, 2074, (2002)), embora tenha que ser determinado em que medida a sua ação antidiabética assenta nesta ativação. Como com a leptina e a adiponectina, o efeito estimulador da metformina é através da ativação indireta de uma cinase a montante (Zhou G. et al., "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action", J. Clin. Invest., 108, 1167, (2001)).

Mais recentemente foi descrito um ativador de AMPK de molécula pequena. Este ativador direto de AMPK, designado A-769662, um membro da família de Tienopiridonas, induz uma diminuição in vivo da glucose e triglicéridos no plasma (Cool. B. et al., "Identification and characterization of a 10 small molecule AMPK activator that treats key components of type 2 diabetes and the metabolic syndrome", cell Metab., 3, 403-416, (2006)).

Além da intervenção farmacológica, nos últimos anos foram desenvolvidos vários modelos de ratos transgénicos e começam a estar disponíveis resultados iniciais. A expressão de AMPK negativa dominante no músculo esquelético de ratos transgénicos demonstrou que o efeito de AICAR na estimulação do transporte de glucose é dependente da ativação de AMPK (Mu J. et al., "Role for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia regulated glucose transport in skeletal muscle", Molecular Cell, 7, 1085, (2001)) e, por conseguinte, provavelmente não é provocada por efeitos não específicos do ZMP. Estudos semelhantes noutros tecidos ajudarão a definir melhor as consequências da ativação da AMPK. É esperado que a ativação farmacológica de AMPK terá benefícios na síndrome metabólica com metabolismo de glucose e lípidos melhorado e uma redução no peso corporal. Para qualificar um doente como tendo síndrome metabólica, têm de ser satisfeitos três dos cinco critérios seguintes: tensão arterial elevada acima de 130/85mmHg, glucose no sangue em jejum acima de HOmg/dL, obesidade abdominal acima de 40" (homens) ou 35" (mulheres) de circunferência da cintura e alterações lipídicas no sangue como definidas por um aumento nos triglicéridos acima de 150mg/dL ou diminuição no colesterol HDL abaixo de 40mg/dL (homens) ou 50mg/dL (mulheres). Por conseguinte, os efeitos combinados que podem ser conseguidos através da ativação da AMPK num doente que se qualifica como tendo síndrome metabólica aumentaria o interesse deste alvo.

Foi demonstrado que a estimulação de AMPK estimula a expressão da proteína desacopladora 3 (UCP3) no músculo 11 esquelético (Zhou m. et al., "UCP-3 expression in skeletal muscle: effects of exercise, hypoxia, and AMP-activated protein kinase", AM. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 279, E622, (2000)) e, por conseguinte, pode ser uma via para prevenir o dano a partir de espécies reativas de oxigénio. Foi demonstrado que a NO-sintase endotelial (eNOS) é ativada através da fosforilação mediada por AMPK (Chen Z.-P. et al., "AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase", FEBS Letters, 443, 285, (1999)), por conseguinte a ativação da AMPK pode ser utilizada para melhorar os sistemas circulatórios locais. A AMPK tem um papel na regulação da via mTOR. A mTOR é uma serina/treonina cinase e é um regulador chave da síntese de proteínas. Para inibir o crescimento de células e proteger as células de apoptose induzida por escassez de glucose, a AMPK fosforila o TSC2 na Thr-1227 e Ser-1345 aumentando a atividade do complexo de TSC1 e TSC-2 para inibir a m-TOR. Além disso, a AMPK inibe a ação da mTOR através da fosforilação na Thr-2446. Assim, a AMPK inibe indireta e diretamente a atividade da mTOR para limitar a síntese de proteínas. A AMPK também pode ser um alvo terapêutico para muitos cancros que têm ativação constitutiva da via de sinalização PI3K-Akt. O tratamento de várias linhas de células cancerosas com AICAR atenuou a proliferação celular em estudos in vitro e in vivo (Giri R; R., "5-

Aminoimidazole-4-carboxamide-l-beta-4-ribofuranoside inhibits câncer cell proliferation in vitro and in vivo via AMP-activated protein kinase (AMPK", J. Biol. Chem. (2005)). Dois relatórios ligam o tratamento de metformina com um menor risco de cancro em doentes diabéticos (Evans J.M. "Metformin and reduced risk of câncer in diabetic patients", BMJ, 330,1304-1305, (2005))

Foi demonstrado que a ativação da AMPK por AICAR reduz a expressão das enzimas lipogénicas FAS e ACC, resultando na 12 supressão da proliferação em células de cancro da próstata. Muitas células cancerosas exibem uma taxa de síntese de novo de ácidos gordos acentuadamente aumentada, correlacionada com níveis elevados de FAS. A inibição de FAS suprime a proliferação de células cancerosas e induz a morte celular. Assim, a ativação da AMPK e a inibição da atividade da FAS é um alvo evidente para a terapia farmacológica de cancros.

Nalgumas publicações foi descrito que a AICAR, como um ativador da AMPK, exerce doenças anti-inflamatórias. Foi observado que a AICAR atenua a produção de citocinas e mediadores pró-inflamatórios (S. Giri et al. J.

Neuroscience 2004, 24:479-487), a AICAR no modelo de ratazana e in vitro atenua a progressão de EAE pela limitação da infiltração de leucócitos através da barreira hematoencefálica (BBB) (N. Nath. Et al. J. of Immunology 2005, 175:566-574; R. Prasad et al. J. Neurosci Res. 2006, 84:614-625) e foi recentemente sugerido que os agentes de ativação da AMPK atuam como agentes anti-inflamatórios e podem deter um potencial terapêutico na doença de

Krabbe/doença de tiques (um distúrbio neurológico hereditário) (S.Giri et al. J. Neurochem. 2008, Mar 19).

TÉCNICA ANTERIOR A US 5,602,144 divulga derivados de tienopiridona para o tratamento de isquemia cerebral ou esquizofrenia. A US 7,119,205 divulga derivados de tienopiridonas para o tratamento útil para o tratamento de diabetes, obesidade como ativadores de AMPK. 13 A W02007019914 divulga derivados de tienopiridona para o tratamento útil para o tratamento de diabetes, obesidade as AMPK ativadores. A WO 03/101979 AI divulga outros derivados de tiofeno como ingredientes de composições anti-helmínticas e inseticidas. H.-P. Buchstaller et al. descreve tieno[2,3-b]piridinonas como antagonistas no sitio de glicina do recetor de N-metil-D-aspartato, em Scientia Pharmazeutica (Sei. Pharm.) 68, 3-14 (2000). A WO 2007/072094 Al divulga outras tieno[2,3-b]piridinonas úteis para o tratamento de distúrbios neurológicos, psiquiátricos e gastrointestinais. G. Zhao et al. descreve outros derivados de tienopiridona como ativadores da AMPK em Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 3254-3257.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a compostos da fórmula (I)

fórmula (I) em que: R1 denota Η, A, OA, OH, Hal, N02, COOA, COOH, CHO, COA, CONH2, CONHA, CONA2, CN, S02A S02NH2, Ar ou Het, R2 denota Ar ou piridilo, B1 denota Ar-diilo ou Het-diilo, 14 B2 denota Ar ou Het,

Ar denota fenilo, naftilo, cada um dos quais está não substituído ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituído com A, Hal, OA, OH, CHO, COA, nh2, NHA, na2, no2, cooa, cooh, conh2, cona, cona2, so2a CN, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH e/ou Het,

Het denota um heterociclo insaturado ou aromático mono- ou bicíclico possuindo 1 a 4 átomos de N, 0 e/ou S, o qual pode estar mono-, di- ou trissubstituido com Hal, A, OA, OH, CHO, COA, COOH, COOA, CN, N02, NH2, NHA, NA2, CONH2, CONHA e/ou CONA2, A denota alquilo não ramificado ou ramificado possuindo Ι-ΙΟ átomos de C, no qual 1-7 átomos de H podem estar substituídos por OH, F, Cl e/ou Br, ou denota cicloalquilo possuindo 3-7 átomos de C,

Hal denota F, Cl, Br ou I, e sais, solvatos e estereoisómeros dos mesmos, incluindo as suas misturas em todas as proporções,

Alguns compostos preferidos de fórmula (I) são os seguintes : 3- bifenil-4-il-4-hidroxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4- hidroxi-3-(2'-metoxibifenil-4-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3-(2'-metoxibifenil-4-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 2- cloro-4-hidroxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3- (2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4- hidroxi-3-(2'-metilbifeny-4-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 15 4-hidroxi-5-fenil-3-(2'-triflurometilbifenil-4-il)-6, 7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(3'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3- (3'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4- hidroxi-3-(3'-metilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(4'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3- (4'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4- hidroxi-3-(4'-metilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-5-fenil-3-(3'-trifluorometilbifenil-4-il)-6, 7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-5-fenil-3-(4'-trifluorometilbifenil-4-il)-6, 7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3- (3'-cianobifenil-4-il)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4- hidroxi-5-fenil-3-(4'-trifluorometoxibifenil-4-il)-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3- (4'-cianobifenil-4-il)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4- hidroxi-3-(4'-metilsulfonilbifenil-4-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3-(4'-fluoro-2'-hidroxibifenil-4-il)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3-bifenil-4-il-5- (4-cianofenil)-4-hidroxi-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3- (4'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-5-piridin-4-il-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4- hidroxi-3-(4'-metilbifenil-4-il)-5-piridin-4-il-6, 7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 16 4'-(4-hidroxi-6-oxo-5-piridin-4-il-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-3-il)bifenil-4-carboxilato de metilo, 3- bifenil-4-il-4-hidroxi-5-piridin-4-il-6,7-di-hidro-tieno [2,3 —b]piridin-6-ona, 3 - [4 - (3-furil)fenil]-4-hidroxi-5-piridin-4-il-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4- hidroxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-piridin-4-il-6, 7-di-hidro-tieno [2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(4'-hidroxibifenil-4-il)-5-piridin-4-il-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-5-piridin-4-il-3-(4-piridin-4-ilfenil)-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 3 - (2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-5-piridin-3-il-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 3 - (3'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 3- (4'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4- hidroxi-3-(2'-metilbifenil-4-il)-5-piridin-3-il-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(3'-metilbifenil-4-il)-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(4'-metilbifenil-4-il)-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro-tieno [2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-[4-(3-furil)fenil]-5-piridin-3-il-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(3'-hidroximetilbifenil-4-il)-5-piridin-3-il-6, 7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-5-piridin-3-il-3-(4-piridin-3-ilfenil)-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 3-(2',4'-dimetoxibifenil-4-il)-4-hidroxi-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 17 3- (4'-fluoro-2'-metoxibifenil-4-il)-4-hidroxi-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno[2,3 —b]piridin-6-ona, 4- hidroxi-3-(2',4'-di-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(3',5'-dimetoxibifenil-4-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno[2,3 —b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(2-metoxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(4'-metil-2-metoxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3- (4'-fluoro-2-metoxibifenil-4-il)-4-hidroxi-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4- hidroxi-3-(4'-hidroxi-2-metoxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(2'-hidroxi-2-metoxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(2-hidroxi-4'-metilbifenil-4-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(2,4'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, ácido 4'-(4-hidroxi-6-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-3-il)-2'-metoxibifenil-4-carboxílico, ácido 2'-hidroxi-4'-(4-hidroxi-6-oxo-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-3-il)bifenil-4-carboxilico, 4-hidroxi-3-(2-metoxi-2'-metilbifenil-4-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(3'-hidroximetil-2-metoxibifenil-4-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-[3-metoxi-4-piridin-3-ilfenil]-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-[2-hidroxi-4-piridin-4ilfenil]-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(3'-hidroximetilbifenil-4-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 18 4-hidroxi-3-(4'-hidroximetilbifenil-4-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno[2,3 —b]piridin-6-ona, ácido 4'-(4-hidroxi-6-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-3-il)bifenil-2-carboxílico, ácido 4'-(4-hidroxi-6-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-3-il)bifenil-3-carboxílico, ácido 4'-(4-hidroxi-6-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-3-il)bifenil-4-carboxílico, ácido 4'-(4-hidroxi-6-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-3-il)-3'-metoxibifenil-4-carboxílico, 4-hidroxi-3-(4-piridin-4-ilfenil)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3 —b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(4-piridin-3-ilfenil)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno [2,3 —b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-[4-(3-furil)fenil]-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3 —b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(4'-metoxibifenil-3-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3 —b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(2'-metoxibifenil-3-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno [2,3 —b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(3'-metoxibifenil-3-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3 —b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(4'-hidroximetilbifenil-3-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(3'-hidroximetilbifenil-3-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 3-[3-(1,3-benzodioxol-5-il)fenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 3- bifenil-3-il-4-hidroxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4- hidroxi-3-(3'-hidroxibifenil-3-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(4'-hidroxibifenil-3-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 19 4-hidroxi-3-[2-(2-metoxifenil)piridin-5-il]-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(2-fenilpiridin-5-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-[2-(2-hidroxifenil)piridin-5-il]-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

Uma seleção destes compostos preferidos é 3- bifenil-4-il-4-hidroxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4- hidroxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 2- cloro-4-hidroxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3 - (2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(4'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 3- (4'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4- hidroxi-3-(4'-metilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-piridin-4-il-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 3- (2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-5-piridin-3-il-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4- hidroxi-3-(4'-metilbifenil-4-il)-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, cloridrato de 4-hidroxi-3-[2-hidroxi-4-piridin-4-ilfenil]- 5- fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(3'-hidroximetilbifenil-4-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 20 4-hidroxi-3-(4'-hidroximetilbifenil-4-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno[2,3 —b]piridin-6-ona, ácido 4'-(4-hidroxi-6-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-3-il)bifenil-4-carboxílico, 4-hidroxi-3-(4-piridin-4-ilfenil)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(4-piridin-3-ilfenil)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(2-fenilpiridin-5-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona.

Uma seleção destes compostos preferidos é 3- bifenil-4-il-4-hidroxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4- hidroxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 2- cloro-4-hidroxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3- (2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4- hidroxi-3-(4'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 3 —(4'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(4'-metilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(2'-hidroxibifenil)-4-il)-5-piridin-4-il-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 3- (2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-5-piridin-3-il-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4- hidroxi-3-(4'-metilbifenil-4-il)-5-piridin-3-il-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 21 4-hidroxi-3-[2-hidroxi-4-piridin-4-ilfenil]-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(3'-hidroximetilbifenil-4-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(4'-hidroximetilbifenil-4-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, ácido 4'-(4-hidroxi-6-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-3-il)bifenil-4-carboxílico, 4-hidroxi-3-(4-piridin-4-ilfenil)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(4-piridin-3-ilfenil)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(2-fenilpiridin-5-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona. A invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) e seus sais e a um processo para a preparação de compostos da fórmula (I) de acordo com as reivindicações 1-11 e solvatos, sais e estereoisómeros dos mesmos, caracterizado por um composto da fórmula (II)

em que R1, R2, B1 têm os significados indicados na

Reivindicação 1, e X denota um átomo de halogéneo, Cl, Br, I, preferencialmente átomo de Cl, Br, ser feito reagir com um derivado de ácido borónico B2- B(OH)2, 22 em que B2 é como definido na reivindicação 1, sob condições de reação de Suzuki (Journal of organometallic chemistry, 1999, 576(1-2), 147-168 / Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic Compounds (2nd Edition) (2002), 1, 591-598), e/ou uma base ou ácido da fórmula I é convertido num dos seus sais.

Os compostos da fórmula (II) são sintetizados por uma reação de ciclização a partir de compostos de fórmula (III) sob condições básicas

em que R1, R2, B1 têm os significados indicados na

Reivindicação 1, e ALK denota alquilo Οχ-Οε. 0 composto de fórmula (IV), o composto de fórmula (V) são materiais de partida do processo químico

fórmula (IV)

O em que R1, R2, B1 têm os significados indicados na

Reivindicação 1, ALK denota alquilo Ci-C6 e Y denota OH ou halogéneo, preferencialmente Cl ou Br. 23 0 composto de partida 2-aminotiofeno (IV) está comercialmente disponivel (chemos Gmbh, Fluorochem, Acros, Interchim) ou é facilmente preparado por um especialista na técnica por uma reação de Gewald descrita em Journal Heterocycle Chemistry, vol. 36, página 333, 1999.

Nos compostos da fórmula IV, Y é preferencialmente Cl, Br, 1 ou um grupo OH livre ou reativamente modificado, tal como, por exemplo, um éster ativado, um imidazolido ou alquilsulfoniloxilo possuindo 1-6 átomos de carbono (preferencialmente metilsulfoniloxilo ou trifluorometilsulfoniloxilo) ou arilsulfoniloxilo possuindo 6-10 átomos de carbono (preferencialmente fenil- ou p-tolilsulfoniloxilo), utilizando um agente de acoplamento como carbodiimidazole (CDI), Diciclo-hexilcarbodiimina (DCC), preferencialmente DCC. Quando o agente de acoplamento é uma carbodiimina, o derivado preferido é descrito na ligação de internet de referência (http://chemicalland21.com/lifescience/phar/HBTU.htm). 0 composto da fórmula (I) é fabricado num processo quimico de três passos: a) Passo 1

0 aminotiazole (V) reage com compostos IV : é Y um átomo de halogéneo, preferencialmente Cl, ele é feito reagir num solvente inerte como tetra- 24 hidrofurano, dioxano, preferencialmente dioxano de zero a 100 graus durante 5 minutos até 24 horas para preparar compostos de fórmula (III) . Y é um OH, ele é feito reagir num solvente não prótico como tetra-hidrofurano, dioxano, preferencialmente tetra-hidrofurano com um agente de condensação como carbodiimidazole, diciclo-hexilcarbodiimina (DCC), preferencialmente DCC a zero até à temperatura de refluxo do solvente durante 15 minutos até 24 h preferencialmente à temperatura ambiente ao refluxo do solvente de um dia para o outro.

Os solventes inertes adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos, tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados, tais como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tais como éter dietilico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano (THF) ou dioxano; éteres de glicol, tais como éter monometilico ou monoetilico de etileno glicol, éter dimetilico de etileno glicol (diglima); cetonas, tais como acetona ou butanona; amidas, tais como acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida (DMF); nitrilos, tais como acetonitrilo; sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido (DMSO); dissulfureto de carbono; ácidos carboxilicos, tais como ácido fórmico ou ácido acético; compostos nitro, tais como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, tais como acetato de etilo, ou misturas dos referidos solventes. b) Passo 2 25

passo 2

0 composto de fórmula (III) é em seguida ciclizado sob condições básicas para sintetizar o composto de fórmula (II) por uma reação de ciclização utilizando uma base como, por exemplo hexametildissililazano, um sal de potássio ou sódio, por exemplo tertioamilato de sódio ou potássio, etilato de sódio, preferencialmente com a utilização de hexametildissilazida num solvente inerte, preferencialmente em tetra-hidrofurano, dioxano, tolueno a 20°C até 150°C preferencialmente à temperatura ambiente durante 30 minutos até 24 horas e mais preferencialmente desde 30 minutos até 1 hora.

Os solventes inertes adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos, tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados, tais como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tais como éter dietilico, éter diisopropilico, tetra-hidrofurano (THF) ou dioxano; éteres de glicol, tais como éter monometilico ou monoetilico de etileno glicol, éter dimetilico de etileno glicol (diglima); cetonas, tais como acetona ou butanona; amidas, tais como acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida (DMF); nitrilos, tais como acetonitrilo; sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido (DMSO); dissulfureto de carbono; ácidos carboxílicos, tais como ácido fórmico ou ácido 26 acético; compostos nitro, tais como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, tais como acetato de etilo, ou misturas dos referidos solventes. c) Passo 3

B —8

OH

OH passo 3

0 composto de fórmula (I) é fabricado por uma reação de Suzuki utilizando um derivado de ácido borónico como, por exemplo um ácido aril-borónico na presença de base preferencialmente um sal de carbonato e mais preferencialmente um carbonato de césio na presença de catalisador de paládio tal como tetraquis(trifenilfosfina) paládio sob atmosfera inerte numa mistura de solventes tais como solvente polar aprótico / solvente inerte / solvente pórtico / água. A combinação de solventes é preferencialmente dimetilformamida / tolueno / etanol / água numa proporção de 10/1/6/3 ou 25/2,6/15/7,5 a 20 graus até à temperatura de refluxo do solvente durante uma hora até 48 horas, preferencialmente 6 h até 24 h. 0 processo químico de três passos está resumido no esquema 1 27

Β2-β'

OH

OH passo 3

A invenção também se refere às formas racémicas, formas tautoméricas, enantiómeros, diastereoisómeros, epimeros e sais orgânicos ou minerais dos compostos da fórmula geral (I), bem como suas formas cristalinas, incluindo suas formas polimórficas e as formas polimórficas dos compostos de fórmula (I) . A presente invenção é dirigida não só a misturas racémicas destes compostos, mas também aos seus estereoisómeros e/ou também diastereoisómeros individuais ou às misturas destes em todas as proporções. A invenção também se refere aos estereoisómeros (incluindo os isómeros E, Z) e aos hidratos e solvatos destes compostos. Solvatos dos compostos são tomados para significar os produtos de adição de moléculas de solvente inerte nos compostos, os quais se formam devido à sua força atratora mútua. Os solvatos são, por exemplo, mono- ou di-hidratos ou alcoolatos. 28

Derivados farmaceuticamente utilizáveis é tomado para significar, por exemplo, os sais dos compostos de acordo com a invenção. A expressão "quantidade eficaz" significa a quantidade de um medicamento ou ingrediente ativo farmacêutico que origina uma resposta biológica ou médica que é procurada ou pretendida, por exemplo, por um investigador ou médico, num tecido, sistema, animal ou humano.

Além disso, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade que, em comparação com um indivíduo correspondente que não recebeu esta quantidade, tem as seguintes consequências: tratamento, cura, prevenção ou eliminação melhorada de uma doença, sindrome, condição, queixa, distúrbio ou prevenção de efeitos secundários ou também a redução no progresso de uma doença, condição, distúrbio ou efeitos secundários ou também a redução no progresso de uma doença, condição ou distúrbio. A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" também abrange as quantidades que são eficazes para aumentar a função fisiológica normal. A invenção também se refere a misturas dos compostos da fórmula I de acordo com a invenção, por exemplo misturas de dois diastereómeros, por exemplo na proporção 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000.

Estas são misturas particularmente preferidas de compostos estereoisoméricos.

Para todos os radicais que ocorrem mais do que uma vez, os seus significados são independentes uns dos outros. 29

Acima e abaixo, os radicais e parâmetros R1, R2, R3, têm os significados indicados para a fórmula I, salvo indicação expressa em contrário. A denota alquilo, é não ramificado (linear) ou ramificado, e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C. A denota preferencialmente metilo, além disso etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo ou terc-butilo, além disso também pentilo, 1-, 2- ou 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- ou 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1- , 2- , 3- ou 4-metilpentilo, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3-ou 3,3-dimetilbutilo, 1- ou 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- ou 1,2,2-trimetilpropilo, mais preferencialmente, por exemplo, trifluorometilo. A denota de um modo muito particularmente preferido alquilo possuindo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, preferencialmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo ou 1,1,1-trifluoroetilo.

Além do mais, A denota preferencialmente alquilo não ramificado ou ramificado possuindo 1-10 átomos de C, no qual 1-7 átomos de H podem estar substituídos por OH, F e/ou Cl.

Cicloalquilo denota preferencialmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo. R1 denota preferencialmente Η, A, Hal, COOA, COOH, C0NH2, CONHA, CONA2, CN, S02A, S02NH2 ou fenilo. R denota preferencialmente fenilo, naftilo, cada um dos quais está não substituído ou mono-, di-, tri-, tetra- ou 30 pentassubstituído com A, Hal, OA, OH, COOA, COOH, CONH2, CONA, CONA2 e/ou S02A ou denota piridilo. B1 é Ar-diilo, denota um grupo 1,2 fenileno ou 1,3 fenileno ou 1,4 fenileno, o qual está não substituído ou mono-, di-, tri-, tetrassubstituído com Hal, OA, OH, COOA, COOH,CN, CONH2, CONA, CONA2 e/ou S02A.

Preferencialmente B1 denota 1,4 fenileno, o qual está não substituído ou mono-, di-, tri-, tetrassubstituído com A, Hal, OA, OH, , COOA, COOH,CN, CONH2,CONA, CONA2 e/ou S02A; B1 também denota Het-diilo, o qual significa preferencialmente Het-diilo não substituído, muito preferencialmente 2,5 piridilo.

B2 denota preferencialmente denota preferencialmente fenilo, naftilo, cada um dos quais está não substituído ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituído com A, Hal, OA, OH, COOA, COOH, CN, CONH2, CONA, CONA2 e/ou S02A ou denota Het.

Ar denota, por exemplo, fenilo, o-, m- ou p-tolilo, o-, m-ou p-etilfenilo, o-, m- ou p-propilfenilo, o-, m- ou p-isopropilfenilo, o-, m- ou p-terc-butilfenilo, o-, m- ou p-hidroxifenilo, o-, m- ou p-nitrofenilo, o-, m- ou p-aminofenilo, o-, m- ou p-(N-metilamino)fenilo, o-, m- ou p-(N-metilaminocarbonil)fenilo, o-, m- ou p-acetamidofenilo, o-, m- ou p-metoxifenilo, o-, m- ou p-etoxifenilo, o-, m-ou p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- ou p-(N,N-dimetilamino)fenilo, o-, m- ou p-(N,N- dimetilaminocarbonil)fenilo, o-, m- ou p-(N- etilamino)fenilo, o-, m- ou p-(N,N-dietilamino)fenilo, o-, m- ou p-fluorofenilo, o-, m- ou p-bromofenilo, o-, m- ou p-clorofenilo, o-, m- ou p- (metilsulfonamido)fenilo, o-, m- 31 ou p-(metilsulfonil)fenilo, o-, m- ou p-cianofenilo, o-, m-ou p-ureidofenilo, o-, m- ou p-formilfenilo, o-, m- ou p-acetilfenilo, o-, m- ou p-aminossulfonilfenilo, o-, m- ou p-carboxifenilo, o-, m- ou p-carboximetilfenilo, o-, m- ou p-carboximetoxifenilo, mais preferencialmente 2,3-, 2,4-, 2.5- , 2,6-, 3,4- ou 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2.6- , 3,4- ou 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dibromofenilo, 2,4- ou 2,5-dinitrofenilo, 2,5-ou 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- ou 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- ou 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p-iodofenilo, 3,6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo ou 2,5-dimetil-4-clorofenilo.

Independentemente de outras substituições, Het denota, por exemplo, 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo, 1-, 2- ou 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- ou 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolilo, 2-, 4- ou 5-oxazolilo, 3-, 4- ou 5-isoxazolilo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo, 3-, 4- ou 5-isotiazolilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinilo, além disso preferencialmente 1,2,3-triazol-l-, -4- ou -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- ou 5-ilo, 1- ou 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ilo, 1,3, 4-tiadiazol-2- ou -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ilo, 3- ou 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolilo, 4- ou 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- 5- 32 benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolilo, 4-, 5- , 6- ou 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-ou 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-inolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinilo, 5- ou 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-l,4-oxazinilo, mais preferencialmente 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4- ou -5-ilo ou 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo.

Os radicais heterociclicos também podem estar parcialmente ou completamente hidrogenados. Assim, Het também pode denotar, por exemplo, 2,3-di-hidro-2-, -3-, -4- ou -5-furilo, 2,5-di-hidro-2-, -3-, -4- ou 5-furilo, tetra-hidro- 2- ou -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetra-hidro-2- ou -3-tienilo, 2,3-di-hidro-l-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolilo, 2,5-di-hidro-l-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolilo, 1-, 2- ou 3- pirrolidinilo, tetra-hidro-1-, -2- ou -4-imidazolilo, 2,3-di-hidro-l-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirazolilo, tetra-hidro-1-, -3- ou -4-pirazolilo, 1,4-di-hidro-l-, -2-, -3-ou -4-piridilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-ou -6-piridilo, 1-, 2-, 3- ou 4-piperidinilo, 2-, 3- ou 4-morfolinilo, tetra-hidro-2-, -3- ou -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- ou -5-ilo, hexa-hidro-1-, -3-ou -4-piridazinilo, hexa-hidro-1-, -2-, -4- ou -5-pirimidinilo, 1-, 2- ou 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8- 3,4-di-hidro-2H-benzo-1,4-oxazinilo, mais preferencialmente 2,3-metilenodioxifenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 2,3-etilenodioxifenilo, 3,4-etilenodioxifenilo, 3,4-(difluorometilenodioxi)fenilo, 2,3-di-hidrobenzofuran-5- ou 6- ilo, 2,3-(2-oxometilenodioxi)fenilo ou também 3,4-di- 33 hidro-2H-l,5-benzodioxepin-6- ou -7-ilo, além disso preferencialmente 2,3-di-hidrobenzofuranilo ou 2,3-di-hidro-2-oxofuranilo.

Het denota preferencialmente um heterociclo aromático mono-ou biciclico possuindo 1 a 4 átomos de N, 0 e/ou S,

Muito preferencialmente Het denota piridilo, pirimidinilo, furanilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzimidazolilo ou indazolilo.

Por conseguinte, a invenção refere-se, em particular, a compostos da fórmula (I) nos quais pelo menos um dos referidos radicais tem um dos significados preferidos indicados acima. Alguns grupos preferidos de compostos podem ser exprimidos pelas sub-fórmulas Ia a Ih seguintes, que estão conformes com a fórmula I e nos quais os radicais não designados em mais pormenor têm o significado indicado para a fórmula I, mas nos quais em Ia R1 denota Η, A, Hal, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, CN, SO2A, SO2NH2 ou fenilo; em Ib R2 denota fenilo, naftilo, cada um dos quais está não substituído ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituído com A, Hal, OA, OH, COOA, COOH, CONH2, CONA, CONA2 e/ou S02A; em Ic B1 denota Ar-diilo em que o referido composto é um grupo 1,2 fenileno ou 1,3 fenileno ou 1,4 fenileno, o qual está não substituído ou mono-, di-, tri-, tetrassubstituido com A, Hal, OA, OH, COOA, COOH,CN, CONH2,CONA, CONA2 e/ou SO2A; 34 em Id B2 denota fenilo, naftilo, cada um dos quais está não substituído ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituído com A, Hal, OA, OH, NH2, NHA, NA2, COOA, COOH, CONH2, CONA, CONA2, S02A, CN, C(=NH)NH2 e/ou C (=NH) NHOH: em Ie Het denota um heterociclo aromático mono- ou bicíclico possuindo 1 a 4 átomos de N, 0 e/ou S; em If Het denota piridilo, pirimidinilo, furanilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzimidazolilo ou indazolilo; in Ig A denota alquilo não ramificado ou ramificado possuindo 1-10 átomos de C, no qual 1-7 átomos de H podem estar substituídos por OH, F, Cl e/ou Br; em Ih R1 denota Η, A, Hal, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, CN, S02A S02NH2 ou fenilo ; R2 denota fenilo, naftilo cada um dos quais está não substituído ou mono-, di-, tri-, tetra-ou pentassubstituído com A, Hal, OA, OH, COOA, e derivados, solvatos, sais e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo as suas misturas em todas as proporções.

Por conseguinte, a invenção refere-se, em particular, a compostos da fórmula I nos quais pelo menos um dos referidos radicais tem um dos significados preferidos 35 indicados acima. Alguns grupos preferidos de compostos podem ser exprimidos pelas sub-fórmulas Ia a Ih seguintes, que estão conformes com ale nos quais os radicais não designados em mais pormenor têm o significado indicado para a fórmula I, mas nos quais

Os compostos da presente invenção podem ser preparados por um número de métodos bem conhecidos dos especialistas na técnica, incluindo, mas não estando limitados àqueles descritos abaixo, ou através de modificações destes métodos aplicando técnicas correntes conhecidas dos especialistas na técnica de sintese orgânico. Todos os processos divulgados em associação com a presente invenção são considerados como sendo praticados a qualquer escala, incluindo miligrama, grama, multigrama, quilograma, multiquilograma ou escala industrial.

Entender-se-á que os compostos da presente invenção podem conter um ou mais átomos de carbono substituídos assimetricamente, e podem ser isolados em formas oticamente ativas ou racémicas. Assim são pretendidas todas as formas quirais, diastereoméricas, racémicas e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura, a menos que seja especificamente indicado a forma estereoquímica ou isomérica específica. É bem conhecido na técnica como preparar tais formas oticamente ativas. Por exemplo, misturas de estereoisómeros podem ser separadas por técnicas correntes incluindo, mas não se limitando a, cromatografia de fase normal, inversa e quiral de resolução de formas racémicas, formação de sal preferencial, recristalização e semelhantes, ou por síntese quiral quer a partir de materiais de partida ativos ou por síntese quiral deliberada de centros alvos. 36

Nas reações descritas a seguir, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo grupos hidroxilo, amino, imino, tio ou carboxilo, quando estes são desejados no produto final, para impedir a sua participação indesejada nas reações. Podem ser utilizados grupos de proteção convencionais de acordo com a prática corrente, para exemplos ver T.W. Greene e P. G. M. Wuts em Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. McOmie em Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.

Algumas reações podem ser realizadas na presença de uma base. Não há qualquer restrição particular em relação à natureza da base a ser utilizada nesta reação e qualquer base convencionalmente utilizada em reações deste tipo pode ser igualmente aqui utilizada, na condição de que não tenha efeitos desfavoráveis noutras partes da molécula. Os exemplos de bases adequadas incluem: hidróxido de sódio, carbonato de potássio, tertiobutilato de potássio, tertioamilato de sódio, trietilamina, hexametildissilazida de potássio, hidretos de metais alcalinos, tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio; compostos de alquil-litio, tais como metil-litio e butil-lítio; e alcóxidos de metais alcalinos, tais como metóxido de sódio e etóxido de sódio.

Geralmente, as reações são realizadas num solvente adequado. Pode ser utilizada uma variedade de solventes, na condição de que não tenha efeitos desfavoráveis na reação ou nos reagentes envolvidos. Os exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos, os quais podem ser hidrocarbonetos aromáticos, alifáticos ou cicloalifáticos, tais como hexano, ciclo-hexano, benzeno, tolueno e xileno; amidas, tais como dimetilformamida; álcoois tais como 37 etanol e metanol e éteres, tais como éter dietílico, dioxano e tetra-hidrofurano.

As reações podem ocorrer ao longo de uma grande gama de temperaturas. Em geral, achamos ser conveniente realizar a reação a uma temperatura desde 0°C até 150°C (mais preferencialmente desde cerca da temperatura ambiente até 100°C). O tempo necessário para a reação também pode variar muito, dependendo de muitos fatores, em particular a temperatura de reação e a natureza dos reagentes. No entanto, na condição de que a reação seja efetuada nas condições preferidas delineadas acima, é preferido um período de 3 horas até 20 horas. O composto assim preparado pode ser recuperado da mistura reacional por meios convencionais. Por exemplo, os compostos podem ser recuperados destilando o solvente da mistura reacional ou, se for necessário, depois de destilar o solvente da mistura reacional, vertendo o resíduo para água seguido de extração com um solvente orgânico imiscível com a água e destilando o solvente do extrato. Além disso, se desejado, o produto pode ser adicionalmente purificado por várias técnicas bem conhecidas, tais como recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas de cromatografia, em particular a cromatografia em coluna ou cromatografia em camada fina preparativa.

Sais farmacêuticos e outras formas

Os referidos compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados na sua forma não salina final. Por outro lado, a presente invenção também abrange a utilização destes compostos na forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais podem ser derivados de vários ácidos e bases orgânicos e inorgânicos por procedimentos conhecidos na técnica. As formas de sal farmaceuticamente aceitáveis 38 dos compostos da fórmula I são, para a maior parte, preparadas por métodos convencionais. Se o composto da fórmula I contém um grupo carboxilo, um dos seus sais adequados pode ser preparado fazendo reagir o composto com uma base adequada para dar o sal de adição de base correspondente. Tais bases são, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, incluindo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de litio; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, tais como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metais alcalinos, por exemplo etóxido de potássio e propóxido de sódio; e várias bases orgânicas, tais como piperidina, dietanolamina e N-metilglutamina. São também incluídos os sais de alumínio dos compostos da fórmula I. No caso de certos compostos da fórmula I, os sais de adição de ácido podem ser preparados tratando estes compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo halogenetos de hidrogénio, tais como cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio ou iodeto de hidrogénio, outros ácidos minerais e seus sais correspondente, tais como sulfato, nitrato ou fosfato e semelhantes, e alquil- e monoarilsulfonatos, tais como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato, e outros ácidos orgânicos e seus sais correspondentes, tais como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e semelhantes. Por conseguinte, os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I incluem os seguintes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, di-hidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, gluco-heptanoato, gluconato, 39 glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato, mono-hidrogenofosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, mas estes não constituem uma restrição.

Além disso, os sais de base dos compostos de acordo com a invenção incluem os sais de alumínio, amónio, cálcio, cobre, ferro(III), ferro (II), lítio, magnésio, manganês(III), manganês(II), potássio, sódio e zinco, mas estes não pretendem constituir uma restrição. Dos sais supramencionados é dada preferência ao amónio; aos sais de metais alcalinos sódio e potássio, e aos sais de metais alcalino-terrosos cálcio e magnésio. Os sais dos compostos da fórmula I que são derivados de bases orgânicas, não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo também as aminas substituídas naturais, aminas cíclicas e resinas de troca iónica básicas, por exemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina (benzatina), diciclo-hexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina 40 e tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), mas estas não pretendem constituir uma restrição.

Os compostos da presente invenção que contêm grupos contendo azoto básico podem ser quaternizados utilizando agentes tais como halogenetos de alquilo (C1-C4) , por exemplo cloreto, brometo e iodeto de metilo, etilo, isopropilo e terc-butilo; sulfatos de dialquilo(C1-C4), por exemplo sulfato de dimetilo, dietilo e diamilo; halogenetos de alquilo (Cio-Cis) , por exemplo cloreto, brometo e iodeto de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo e estearilo; e halogenetos de arilalquilo (C1-C4) , por exemplo cloreto de benzilo e brometo de fenetilo. Utilizando estes sais podem ser preparados compostos de acordo com a invenção solúveis em água e óleo.

Os sais farmacêuticos supramencionados que são preferidos incluem os acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemissuccinato, hipurato, cloridrato, bromidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfato, sulfossalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato e trometamina, mas estes não pretendem constituir uma restrição.

Os sais de adição de ácido de compostos básicos da fórmula I são preparados colocando a forma de base livre em contacto com uma quantidade suficiente do ácido desejado, levando à formação do sal de uma maneira convencional. A base livre pode ser regenerada colocando a forma de sal em contacto com uma base e isolando a base livre de uma maneira convencional. As formas de base livre diferem em certa medida das correspondente formas de sal das mesmas em relação a certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares; contudo, para os efeitos 41 da invenção, os sais correspondem de outro modo as respetivas formas de base livre dos mesmos.

Como mencionado, os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I são preparados com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e metais alcalino-terrosos ou aminas orgânicas. Os metais preferidos são o sódio, potássio, magnésio e cálcio. As aminas orgânicas preferidas são a N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D-glucamina e procaina.

Os sais de adição de base de compostos ácidos de acordo com a invenção são preparados colocando a forma de ácido livre em contacto com uma quantidade suficiente da base desejada, levando à formação do sal de uma maneira convencional. 0 ácido livre pode ser regenerado colocando a forma de sal em contacto com um ácido e isolando o ácido livre de uma maneira convencional. As formas de ácido livre diferem em certa medida das correspondentes formas de sal das mesmas em relação a certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares; contudo, para os efeitos da invenção, os sais correspondem de outro modo às respetivas formas de ácido livre dos mesmos.

Se um composto de acordo com a invenção contém mais do que um grupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis deste tipo, a invenção também abrange sais múltiplos. As formas de sal múltiplo típicas incluem, por exemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, di-sódio e tricloridrato, mas estes não pretendem constituir uma restrição. 42

No que diz respeito ao especificado acima, pode ver-se que a expressão "sal farmaceuticamente aceitável" no presente contexto é tomada para significar um ingrediente ativo que compreende um composto da fórmula I na forma de um dos seus sais, em particular se esta forma de sal conferir propriedades farmacocinéticas melhoradas ao ingrediente ativo em comparação com a forma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra forma de sal do ingrediente ativo anteriormente utilizada. A forma de sal farmaceuticamente aceitável do ingrediente ativo também pode proporcionar, pela primeira vez, este ingrediente ativo com uma propriedade farmacocinética desejada que não tinha anteriormente e pode até mesmo ter uma influencia positiva na farmacodinâmica deste ingrediente ativo em relação à sua eficácia terapêutica no corpo.

Os compostos da fórmula I de acordo com a invenção podem ser quirais devido à sua estrutura molecular e podem, por conseguinte, ocorrer em várias formas enantioméricas. Portanto, eles podem existir na forma racémica ou oticamente ativa.

Uma vez que a atividade farmacológica dos racematos ou estereoisómeros dos compostos de acordo com a invenção pode diferir, pode ser desejável utilizar os enantiómeros. Nestes casos, o produto final ou mesmo os intermediários podem ser separados nos compostos enantioméricos por ações quimicas ou físicas conhecidas do especialista na técnica ou mesmo utilizados tal e qual na síntese. ácido

No caso de aminas racémicas, os diastereoisómeros são preparados a partir da mistura por reação com um agente de resolução oticamente ativo. Os exemplos de agentes de resolução adequados são os ácidos oticamente ativos, tais como as formas R e S de ácido tartárico, 43 diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos adequadamente protegidos no N (por exemplo, N-benzoilprolina ou N-benzenossulfonilprolina) , ou os vários ácidos canforsulfónicos oticamente ativos. É também vantajosa a resolução cromatográfica de enantiómeros com a ajuda de um agente de resolução oticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulose ou outros derivados de hidratos de carbono ou polímeros de metacrilato quiralmente derivatizados imobilizados sobre sílica gel) . Os eluentes adequados para este fim são as misturas solventes aquosas ou alcoólicas, tais como, por exemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por exemplo na proporção 82:15:3.

Para a resolução quiral de racematos podem ser utilizados os seguintes ácidos e aminas: Como exemplos, podem ser utilizados os seguintes ácidos quirais: ácido (+)-D-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O,0'-ρ-toluil-L-tartárico, ácido (+)-D-di-O,0'-p-toluil-L-tartárico, ácido (R)-( + )-málico, ácido (S) — ( —) — málico, ácido (+)-canfórico, ácido (-)-canfórico, hidrogenofosfónico R-(-)1,1'-binaftalen-2,2'-diilo, ácido (+)-canfânico, ácido (-)-canfânico, ácido (S)-( + )-2-fenilpropiónico, ácido (R) - ( + )-2-fenilpropiónico, ácido D-(-)-mandélico, ácido L-(+)-mandélico, ácido D-tartárico, ácido L-tartárico, ou qualquer mistura dos mesmos.

Como exemplos, podem ser utilizadas as seguintes aminas quirais: quinina, brucina, (S)— 1 — (benziloximetil)propilamina (III), (-)-efedrina, (4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-tetrametil-5-fenil-l,3-oxazolidina, (R)-1-fenil-2-p-toliletilamina, (S)-fenilglicinol, (-)-N- metilefedrina, ( + )-(2 S,3R)-4-dimetilamino-3-metil-l,2- 44 difenil-2-butanol, (S)-fenilglicinol, (S)-a-metilbenzilamina ou qualquer mistura das mesmas.

Além disso, a invenção refere-se à utilização dos compostos e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis para a preparação de um medicamento (composição farmacêutica), em particular por métodos não químicos. Eles podem ser aqui convertidos numa forma de dosagem adequada em conjunto com pelo menos um excipiente ou adjuvante sólido, líquido e/ou semilíquido e, se desejado, em associação com um ou mais de outros ingredientes ativos.

Além disso, a invenção refere-se a medicamentos compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou derivados, solvatos e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo as suas misturas em todas as proporções, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.

As formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem.

Uma tal unidade pode compreender, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, preferencialmente 1 mg a 700 mg, de um modo particularmente preferido 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo da condição patológica tratada, do método de administração e da idade, peso e condição do doente, ou as formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. As formulações de unidade de dosagem preferidas são aquelas que compreendem uma dose diária ou dose parcial, como indicado acima, ou uma fração correspondente da mesma de um ingrediente ativo. Além 45 disso, as formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas utilizando um processo que é geralmente conhecido na técnica farmacêutica.

As formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para administração através de qualquer método adequado desejado, por exemplo pelos métodos oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópico (incluindo bucal, sublingual ou transdérmico), vaginal ou parentérico (incluindo subcutâneo, intramuscular, intravenoso ou intradérmico). Tais formulações podem ser preparadas utilizando todos os processos conhecidos na técnica farmacêutica, por exemplo, combinando o ingrediente ativo com o(s) excipiente(s) ou adjuvante(s).

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser administradas como unidades separadas, tais como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos; pós ou granulados; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas ou alimentos espumosos comestíveis; ou emulsões líquidas de óleo em água ou emulsões líquidas de água em óleo.

Assim, por exemplo, no caso de administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente ingrediente ativo pode ser combinado com um excipiente inerte não tóxico e farmaceuticamente aceitável oral, tal como, por exemplo, etanol, glicerol, água e semelhantes. Os pós são preparados triturando o composto até um tamanho fino adequado e misturando-o com um excipiente farmacêutico triturado de um modo semelhante, tal como, por exemplo, um hidrato de carbono comestível, tal como, por exemplo, amido ou manitol. Também pode estar presente um aroma, conservante, dispersante e corante. 46

As cápsulas são produzidas preparando um mistura em pó como descrito acima e introduzindo-a em invólucros de gelatina perfilados. Deslizantes e lubrificantes, tais, por exemplo, ácido silicico extremamente disperso, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol na forma sólida, podem ser adicionados à mistura em pó antes da operação de enchimento. Também pode ser adicionado um desintegrante ou solubilizante, tal como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, para melhorar a disponibilidade do medicamento depois de cápsula ter sido ingerida.

Além disso, se desejado ou necessário, também podem ser incorporados aglutinantes, lubrificantes e desintegrantes bem como corantes adequados na mistura. Os aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tais como, por exemplo, glucose ou beta-lactose, edulcorantes feitos de milho, borracha natural e sintética, tal como, por exemplo, goma-arábica, tragacanta ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras e semelhantes. Os lubrificantes utilizados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes. Os desintegrantes incluem, sem se limitar aos mesmos, amido, metilcelulose, agar, bentonite, goma de xantana e semelhantes. Os comprimidos são formulados, por exemplo, preparando uma mistura em pó, granulando ou prensando a seco a mistura, adicionando um lubrificante e um desintegrante e prensando a mistura total para dar comprimidos. Uma mistura em pó é preparada misturando o composto triturado de um modo adequado com um diluente ou uma base, como descrito acima, e opcionalmente com um aglutinante, tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um retardante de dissolução, tal 47 como, por exemplo, parafina, um acelerador de absorção, tal como, por exemplo, um sal quaternário e/ou um absorvente, tal como, por exemplo, bentonite, caulino ou fosfato dicálcico. A mistura em pó pode ser granulada humidificando-a com um aglutinante, tal como, por exemplo, xarope, pasta de amido, mucilagem de acádia ou soluções de celulose ou materiais poliméricos e prensando-a através de um peneiro. Como uma alternativa à granulação, a mistura em pó pode ser introduzida numa máquina de produção de comprimidos, originando pedaços de forma não uniforme que são partidos para formar granulados. Os granulados podem ser lubrificados por adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral a fim de prevenir a adesão do comprimido aos moldes de moldagem. A mistura lubrificada é em seguida prensada para dar comprimidos. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser combinados com um excipiente inerte solto e em seguida prensados diretamente para dar comprimidos sem realizar os passo de granulação ou prensagem a seco. Pode estar presente uma camada de proteção transparente ou opaca consistindo de uma camada de selagem em goma-laca, uma camada de açúcar ou material polimérico e uma camada de brilho de cera. Podem ser adicionados corantes a estes revestimentos a fim de permitir diferenciar entre unidades de dosagem diferentes.

Os líquidos orais, tais como, por exemplo, solução, xaropes e elixires, podem ser preparados na forma de unidades de dosagem de modo que uma dada quantidade compreende uma quantidade pré-especifiçada dos compostos. Os xaropes podem ser preparados dissolvendo o composto numa solução aquosa com um aroma adequado, enquanto os elixires são preparados utilizando um veículo alcoólico não tóxico. As suspensões podem ser formuladas por dispersão do composto num veículo não tóxico. Também podem ser adicionados solubilizantes e emulsionantes, tais como, por exemplo, álcoois de 48 isostearilo etoxilado e éteres de polioxietileno sorbitol, conservantes, aditivos aromáticos, tais como, por exemplo, óleo de hortelã-pimenta ou edulcorantes naturais ou sacarina, ou outros edulcorantes artificiais e semelhantes.

As formulações de unidade de dosagem para administração oral podem, se desejado, ser encapsuladas em microcápsulas. A formulação também pode ser preparada de tal forma que a libertação é prolongada ou retardada, tal como, por exemplo, revestindo ou incrustando o material particulado em polímeros, cera e semelhantes.

Os compostos de acordo com a invenção e os sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos também podem ser administrados na forma de sistemas de administração de lipossomas, tais como, por exemplo, vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser preparados a partir de vários fosfolípidos, tais como, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.

Os compostos de acordo com a invenção e os sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos também podem ser administrados utilizando anticorpos monoclonais como veículos particulares aos quais são acopladas moléculas do composto. Os compostos também podem ser acoplados a polímeros solúveis como veículos medicamentosos direcionados. Tais polímeros podem abranger polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamidofenol, poli-hidroxietilaspartamidofenol ou poli(óxido de etileno) polilisina, substituído com radicais palmitoílo. Além disso, os compostos podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis que são adequados para conseguir libertação controlado de um medicamento, por exemplo 49 poli (ácido láctico), poli-epsilon-caprolactona, poli(ácido hidroxibutirico) , poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidroxipiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco de hidrogeles reticulados ou antipáticos.

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser administradas como emplastros independentes para contacto próximo, prolongado com a epiderme do recetor. Assim, por exemplo, o ingrediente ativo pode ser administrado a partir do emplastro por iontoforese, como descrito em termos gerais em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Os compostos farmacêuticos adaptados para administração tópica podem ser formulados como pomadas, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, geles, formulações para pulverização, aerossoles ou óleos.

Para o tratamento do olho ou outro tecido externo, por exemplo boca e pele, as formulações são preferencialmente aplicadas como pomada ou creme tópico. No caso de formulação para dar uma pomada, o ingrediente ativo pode ser utilizado com uma base de creme parafinica ou miscivel com água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado para dar um creme com uma base de creme de óleo em água ou uma base de água em óleo.

As formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica ao olho incluem colírios, nos quais o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso num veiculo adequado, em particular um solvente aquoso.

As formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica na boca abrangem rebuçados, pastilhas e colutórios. 50

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal nas quais a substância veículo é um sólido compreendem um pó grosseiro possuindo um tamanho de partícula, por exemplo, na gama de 20-500 mícrones, o qual é administrado de um modo em que é efetuada uma fungadela, isto é, por inalação rápida através das passagens nasais a partir de um recipiente contendo o pó mantido próximo do nariz. As formulações adequadas para administração como uma formulação para pulverização nasal ou gotas nasais com um líquido como substância veículo abrangem soluções de ingrediente ativo em água ou óleo.

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração por inalação abrangem pós de partículas finas ou névoas, que podem ser gerados por vários tipos de distribuidores pressurizados com aerossoles, nebulizadores ou insufladores.

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração vaginal podem ser administradas como pessários, tampões, cremes, geles, pastas, espumas ou formulações para pulverização.

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração parentérica incluem soluções aquosas e não aquosas injetáveis estéreis compreendendo antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, por meio dos quais a formulação é tornada isotónica com o sangue do recetor a ser tratado; e suspensões aquosas e não aquosas estéreis, as quais podem compreender meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser administradas em recipientes de dose 51 única ou multidose, por exemplo ampolas e frascos selados, e conservadas num estado seco por congelação (liofilizadas), de modo que é apenas necessária a adição do veiculo liquido estéril, por exemplo água para preparação injetável, imediatamente antes da utilização. As soluções e suspensões injetáveis preparadas de acordo com o método podem ser preparadas a partir de pós estéreis, granulados e comprimidos.

Escusado será dizer que, além dos constituintes particularmente mencionados acima, as formulações também podem compreender outros agentes habituais na técnica em relação ao tipo particular de formulação; assim, por exemplo, as formulações que são adequadas para administração oral podem compreender aromas.

Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção depende de um número e fatores, incluindo, por exemplo, a idade e peso do humano ou animal, a condição patológica exata que requer tratamento e a sua gravidade, a natureza da formulação e o método de administração, e é, em última análise, determinada pelo médico assistente ou veterinário. No entanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção situa-se geralmente na gama desde 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do recetor (mamifero) por dia e, em particular, tipicamente na gama desde 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Assim, a quantidade efetiva por dia para um mamífero adulto que pesa 70 kg é geralmente entre 70 e 700 mg, em que esta quantidade pode ser administrada como uma única dose por dia ou geralmente numa série de doses parciais (tais como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de modo que a dose diária total é a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um derivado fisiologicamente funcional do mesmo pode ser determinado 52 como a fração da quantidade eficaz do composto de acordo com a invenção per se. Pode assumir-se que doses semelhantes são adequadas para o tratamento de outras condições mencionadas acima.

EXEMPLOS

Os seguintes exemplos ilustram a invenção. Os materiais de partida utilizados são produtos conhecidos ou produtos preparados de acordo com procedimentos conhecidos. As percentagens são exprimidas numa base de peso, salvo indicação em contrário. Os compostos foram caracterizados especialmente através das seguintes técnicas analíticas.

Os espetros de RMN foram adquiridos utilizando um espetrómetro de RMN Bruker Avance DPX 300 MHz.

As massas foram determinadas por HPLC acoplada a um detetor de massa Agilent Series 1100. Os pontos de fusão (p.f.) foram medidos num bloco Stuart Scientific.

Intermediário 1: 3-(4-bromofenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona

Passo 1: A uma solução de 2-amino-4-(4-bromofenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo (12g, 36,8 mmol) em dioxano (100 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de fenilacetilo (5,84 mL) em dioxano (100 mL). Após 15 minutos à temperatura ambiente, a mistura reacional foi aquecida até 70 °C durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido amarelado remanescente retomado num mínimo de acetato de etilo. Foi adicionado éter de petróleo e foi recuperado um sólido esbranquiçado (14,3g). 53 RMN de 1 H (DMSO-d6, 300 MHz) δ [ppm] 10,98 (sl, 1H), 7,53- 7,20 (m, 9H) , 6,93 (s, 1 H) , 4,01 (q, 2H) , 3,92 (s, 2H) , 0, 91 (t, 3H) .

Passo 2: A uma solução do composto anterior (14,3g) em tetra-hidrofurano (630 mL) foi adicionado hexametildissilazano de potássio (256 mL, 0,5M em tolueno). Após 30 minutos à temperatura ambiente, a mistura reacional foi desativada com solução clorídrica (4M) e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente removido sob pressão reduzida. O óleo amarelo remanescente foi retomado num mínimo de acetato de etilo. Foi adicionado éter de petróleo e foi recuperado o sólido esbranquiçado (llg) formado. RMN de 1R (DMSO-d6, 300 MHz) δ [ppm] 7,55-7,40 (dd, 4H) , 7,35-7,25 (m, 5H), 7,06 (s, 1 H) .

Intermediário 2: 3-(4-bromofenil)-4-hidroxi-5-(piridin-3-il)-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona

Passo 1: A uma solução de 2-amino-4-(4-bromofenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo (10g, 30,7 mmol), cloridrato de ácido 3-piridilacético (12,8g) em tetra-hidrofurano (200 mL) foi adicionada diciclo-hexilcarbodiimida (15g). A solução foi aquecida a refluxo de um dia para o outro, em seguida filtrada. A fase orgânica foi retomada em acetato de etilo e lavada com solução de bicarbonato de sódio. A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente removido sob pressão reduzida. O sólido obtido em bruto foi lavado com uma mistura de éter de petróleo/acetato de etilo mínimo. Foi recuperado um sólido esbranquiçado (9,8g). RMN de 2H (DMSO-d6, 300 MHz) δ [ppm] 11,10 (sl, 1H) , 8,59 (s, 1 H), 8,53 (d, 1H), , 7,82 (d, 1 H) , 7,54 (d, 2H) , 7,41 54 (dd, 1 Η), 7,27 (d, 2H) , 6,99 (s, 1 Η), 4,06 (q, 2H) , 4,04 (s, 2H) , 0,96 (t, 3H) .

Passo 2: Ao composto anterior (5 g, 11,2 mmol) em tetra-hidrofurano (250 mL) foi adicionado gota a gota hexametildissilazano de potássio (90 mL, solução 0,5M em tolueno). Após 1 hora, a mistura reacional foi concentrada até à secura e retomada numa mistura de acetato de etilo / água. A fase aquosa foi parcialmente concentrada até precipitar um sólido. Este foi filtrado (3,46g) e lavado com acetato de etilo; MS: 399,0 (M+l); RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ [ppm] 8,83 (s, 1H) , 8,03 (m, 2H) , 7,41 (m, 5H) , 7,09 (m, 1 Η) , 6,59 (s, 1 H) .

Exemplo 1: 2-cloro-4-hidroxi-3-(2'-metoxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-ona

Passo 1: Uma solução do intermediário 1 passo 1 (2g, 4,50 mmol), ácido 2-metoxifenilborónico (l,37g), carbonato de césio (4,40g) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio (468 mg) sob árgon numa mistura de tolueno (55 mL) / etanol (65 mL) / água (32 mL) foi aquecida de um dia para o outro a 80°C. A solução foi filtrada sobre uma almofada de celite® e retomada em acetato de etilo. A solução orgânica foi lavada com uma solução de cloridrato (4M) em seguida seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido obtido em bruto (l,57g) foi lavado com uma mistura de éter de petróleo / acetato de etilo minimo. RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ [ppm] 11,01 (sl, 1H) , 7,67-7,03 (m, 13H) , 6,99 (s, 1H) , 4,08 (q, 2H) , 3,96 (s, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 0,96 (t, 3H) .

Passo 2: Uma solução do composto anterior (l,54g, 3,27 mmol), N-clorossuccinimida (0,48g) em clorofórmio (20 mL) foi aquecida de um dia para o outro a 50°C. O solvente foi 55 evaporado e o produto em bruto retomado em acetato de etilo. Esta solução foi lavada com água, em seguida seca sobre sulfato de sódio. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo remanescente foi cristalizado com uma mistura de éter isopropilico / acetato de etilo minimo. 0 sólido formado (l,18g) foi filtrado. RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ [ppm] 11,51 (sl, 1 H), 7,50- 7,13 (m, 13H) , 3,97 (s, 2H) , 3,95 (q, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 0,79 (t, 3H).

Passo 3: A uma solução de hexametildissilazano de potássio (18,6 mL, 0,5 M em tolueno) foi adicionado gota a gota o composto anterior (1,18 g, 2,32 mmol, em 45 mL de tetra- hidrofurano). Após 1 hora, os solventes foram removidos sob pressão reduzida e foi adicionada uma solução de ácido clorídrico (4N) ao sólido em bruto. Após alguns minutos de agitação, o sólido foi filtrado (lg) e lavado com uma mistura de éter de petróleo / acetato de etilo minimo; MS: 460,0 (M+l); RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ [ppm] 7,55-7,06 (m, 13H) , 3,80 (s, 3H)

Exemplo 2: 4-hidroxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona

Uma solução de intermediário 1 (0,4g, 1 mmol), ácido 2-hidroxifenilborónico (277 mg), carbonato de césio (981 mg) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio (lOOmg) sob árgon numa mistura de dimetilformamida (lOmL) / tolueno (1 mL) / etanol (6 mL) / água (3 mL) foi aquecida de um dia para o outro a 80°C. A solução foi filtrada sobre uma almofada de celite® e concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado acetonitrilo. O sólido precipitado (244 mg) foi filtrado e 56 lavado com água, solução de cloridrato (4M), acetonitrilo e éter de petróleo; MS: 412,1 (M+l); RMN de 1H (DMSO-dô, 300 MHz) δ [ppm] 7,52-7,45 (m, 4H) , 7,37-7,23 (m, 6H) , 7,17-7,11 (m, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 6,96-6, 84 (m, 2H) .

Exemplo 3: 4-hidroxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-(piridina-3-il)-6,7-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-ona

Uma solução de intermediário 2 (lg, 2,50 mmol), ácido 2-hidroxifenilborónico (0,69 g) , carbonato de césio (2,45 g) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio (260 mg) sob árgon numa mistura de dimetilformamida (25 mL) / tolueno (2,6 mL) / etanol (15 mL) / água (7,5 mL) foi aquecida durante 6 horas a 80°C. A solução foi filtrada sobre uma almofada de celite® e concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado acetonitrilo. O sólido precipitado (629 mg) foi filtrado e lavado com água, acetona, acetato de etilo e éter de petróleo; MS: 413 (M+l); RMN de (DMSO-de, 300 MHz) δ [ppm] 9, 66 (sl, 1H) , 8,90 (m, 1H), 8,79-8,77 (m, 1H) , 8,56-8,53 (m, 1H) , 8,06-8,01 (m, (m, 1H) , 2H) . 7,54-7,47 (m, 4H) , 7,26-7,09 (m, 3H) , 7,00-6,83

Exemplo 4: 4-hidroxi-3-(3'-hidroximetilbifenil-4-il)-5-(piridina-3-il)-6,7-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-ona

Uma solução de intermediário 2 (lg, 2,50 mmol), ácido 3-hidroximetilfenilborónico (0,76 g), carbonato de césio (2,45 g) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio (260 mg) sob árgon numa mistura de dimetilf ormamida (25 mL) / tolueno (2,6 mL) / etanol (15 mL) / água (7,5 mL) foi aquecida de 57 um dia para o outro a 80°C. A solução foi filtrada sobre uma almofada de celite® e concentrada sob pressão reduzida. Foram adicionados acetonitrilo e solução clorídrica (5M). 0 sólido precipitado (527 mg) foi filtrado e lavado com água, acetato de etilo e éter de petróleo; MS: 427,1 (M+l); RMN de ΧΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ [ppm] 8,89-8,01 (m, 4H) , 7, 65-7,29 (m, 8H) , 7,12 (s, 1H) , 4,56 (s, 2H) .

Exemplo 5: 4-hidroxi-3-[2-(2-metoxifenil)piridin-5-il]-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona Passo 1: Uma solução de 5-acetil-2-cloro-piridina (4,45 g, 28,6 mmol), ácido 2-metoxifenilborónico (8,96 g), carbonato de césio (27,9 g) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio (2,97 g) sob árgon numa mistura de tolueno (10 mL) / etanol (12 mL) / água (6 mL) foi aquecida de um dia para o outro a 80°C. A solução foi filtrada sobre uma almofada de celite® e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado sobre sílica (diclorometano em seguida éter diisopropílico); MS: 228,1 (M+l).

Passo 2: Uma solução do composto anterior (5,73 g, 25 mmol), enxofre (6,47 g) , cianoacetato de etilo (3,28 mL) , morfolina (4,4 mL) e etanol absoluto (100 mL) foi aquecida a 50 °C de um dia para o outro. A mistura reacional foi filtrada e o solvente evaporado. O óleo remanescente foi retomado numa mistura de água / acetato de etilo. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo e a fase orgânica total lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O óleo em bruto foi purificado sobre sílica (éter de petróleo 80 / acetato de etilo 20) para proporcionar o composto desejado (2,38 g); MS: 355,1 (M+l). 58

Passo 3: Ao composto anterior (2,38 g) em dioxano (15 mL) foi adicionado cloreto de fenilacetilo (1,15 mL em 5 mL de dioxano) gota a gota. Após 2 horas, a mistura reacional foi evaporada até à secura. Ao óleo remanescente foi adicionada água gelada e éter diisopropílico. 0 sólido precipitado (2,4 g) foi filtrado e lavado com água e éter diisopropilico. A este sólido em tetra-hidrofurano (40 mL) foi adicionado hexametildissilazano de potássio (40L, 0,5 M em tolueno) e a mistura reacional é aquecida a 7 0°C de um dia para o outro. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Ao óleo remanescente foi adicionada água e ácido acético (até pH 4). O sólido precipitado (1,77 g) foi filtrado e lavado com água; MS: 427,1 (M+l); RMN de (DMS0-d6, 300 MHz) δ [ppm] 12,09 (sl, 1 H) , 9,65 (sl, 1 H) , 8,67 (s, 1 H), 7,85-7,71 (m, 3H), 7,37 (m, 9H), 3,78 (s, 3H).

Os compostos seguintes podem ser obtidos por uma via semelhante:

Quadro I: R1 B2 B1 R2 MS 1 H fenilo 1,4-fenileno fenilo 396, 1 (M+l) 2 H 2-metoxifenilo 1,4-fenileno fenilo 426, 1 (M+l) 3 Cl 2-metoxifenilo 1,4-fenileno fenilo 460, 0 (M+l) 4 H 2-hidroxifenilo 1,4-fenileno fenilo 412, 1 (M+l) 5 Cl 2-hidroxifenilo 1,4-fenileno fenilo 446, 0 (M+l) 6 H 2-fluorofenilo 1,4-fenileno fenilo 414, 0 (M+l) 7 H 2-metilfenilo 1,4-fenileno fenilo 410, 1 (M+l) 8 H 2-trifluorometilfenilo 1, 4-fenileno fenilo 464, 1 (M+l) 9 H 3-hidroxifenilo 1,4-fenileno fenilo 412, 1 (M+l) 10 H 3-fluorofenilo 1,4-fenileno fenilo 414, 0 (M+l) 11 H 3-metilfenilo 1, 4-fenileno fenilo 410, 1 (M+l) 59 R1 Β2 B1 R2 MS 12 Η 4-hidroxifenilo 1,4-fenileno fenilo 412,0 (M+l) 13 Η 4-fluorofenilo 1,4-fenileno fenilo 414,0 (M+l) 14 Η 4-metilfenilo 1,4-fenileno fenilo 410,1 (M+l) 15 Η 3-trifluorometilfenilo 1,4-fenileno fenilo 464,0 (M+l) 16 Η 4-trifluorometilfenilo 1,4-fenileno fenilo 464,0 (M+l) 17 Η 3-cianofenilo 1,4-fenileno fenilo 421,0 (M+l) 18 Η 3-trifluorometoxifenilo 1,4-fenileno fenilo 480,1 (M+l) 19 Η 4-cianofenilo 1,4-fenileno fenilo 421,1 (M+l) 20 Η 4-metilsulfonilfenilo 1,4-fenileno fenilo 474,1 (M+l) 21 Η 4-fluoro-2-hidroxifenilo 1,4-fenileno fenilo 430,1 (M+l) 22 Η fenilo 1,4-fenileno 4-cianofenilo 419,0 (M+l) 23 Η 4-flurofenilo 1,4-fenileno Piridin-4-ilo 415,0 (M+l) 24 Η 4-metilfenilo 1,4-fenileno Piridin-4-ilo 411,1 (M+l) 25 Η 4-metoxicarbonilfenilo 1,4-fenileno Piridin-4-ilo 455,1 (M+l) 26 Η Fenilo 1,4-fenileno Piridin-4-ilo 397,1 (M+l) 27 Η 3-furilo 1,4-fenileno Piridin-4-ilo 387,1 (M+l) 28 Η 2-hidroxifenilo 1,4-fenileno Piridin-4-ilo 413,1 (M+l) 29 Η 4-hidroxifenilo 1,4-fenileno Piridin-4-ilo 413,1 (M+l) 30 Η Piridin-4-ilo 1,4-fenileno Piridin-4-ilo 398,1 (M+l) 31 Η 2-hidroxifenilo 1,4-fenileno Piridin-3-ilo 413,0 (M+l) 32 Η 2-fluorofenilo 1,4-fenileno Piridin-3-ilo 415,1 (M+l) 33 Η 3-fluorofenilo 1,4-fenileno Piridin-3-ilo 415,1 (M+l) 34 Η 4-fluorofenilo 1,4-fenileno Piridin-3-ilo 415,1 (M+l) 35 Η 2-metilfenilo 1,4-fenileno Piridin-3-ilo 411,1 (M+l) 36 Η 3-metilfenilo 1,4-fenileno Piridin-3-ilo 411,1 (M+l) 37 Η 4-metilfenilo 1,4-fenileno Piridin-3-ilo 411,1 (M+l) 38 Η 3-furilo 1,4-fenileno Piridin-3-ilo 387,0 (M+l) 39 Η 3-hidroximetilfenilo 1,4-fenileno Piridin-3-ilo 427,1 (M+l) 40 Η Piridin-3-ilo 1,4-fenileno Piridin-3-ilo 398,1 (M+l) 41 Η 2,4-dimetoxifenilo 1,4-fenileno fenilo 456,1 (M+l) 42 Η 4-fluoro-2-metoxifenilo 1,4-fenileno fenilo 444,1 (M+l) 43 Η 2,4-di-hidroxifenilo 1,4-fenileno fenilo 428,0 (M+l) 44 Η 3,5-dimetoxifenilo 1,4-fenileno fenilo 456,1 (M+l) 45 Η fenilo 2-metoxilo -1,4-fenileno fenilo 426,2 (M+l) 4 6 Η 4-metilfenilo 2-metoxilo -1,4-fenileno fenilo 440,2 (M+l) 60 R1 Β2 B1 R2 MS 47 Η 4-fluorofenilo 2-metoxilo -1,4-fenileno fenilo 444,1 (M+l) 48 Η 4-hidroxifenilo 2-metoxilo -1,4-fenileno fenilo 442,1 (M+l) 49 Η 2-hidroxifenilo 2-metoxilo -1,4-fenileno fenilo 442,1 (M+l) 50 Η 4-metilfenilo 2-metoxilo -1,4-fenileno fenilo 426,2 (M+l) 51 Η 4-hidroxifenilo 2-metoxilo -1,4-fenileno fenilo 428,1 (M+l) 52 Η 4-carboxifenilo 2-metoxilo -1,4-fenileno fenilo 470,1 (M+l) 53 Η 4-carboxifenilo 2-metoxilo -1,4-fenileno fenilo 456,1 (M+l) 54 Η 2-metilfenilo 2-metoxilo -1,4-fenileno fenilo 440,1 (M+l) 55 Η 3-hidroximetilfenilo 2-metoxilo -1,4-fenileno fenilo 456,1 (M+l) 56 Η Piridin-3-ilo 2-metoxilo -1,4-fenileno fenilo 427,1 (M+l) 57 Η Piridin-4-ilo 3-hidroxi-l,4-fenileno fenilo 413,1 (M+l) 58 Η 3-hidroximetilfenilo 1,4-fenileno fenilo 426,1 (M+l) 59 Η 4-hidroximetilfenilo 1,4-fenileno fenilo 426,1 (M+l) 60 Η 2-carboxifenilo 1,4-fenileno fenilo 440,0 (M+l) 61 Η 3-carboxifenilo 1,4-fenileno fenilo 438,0 (M-l) 62 Η 4-carboxifenilo 1,4-fenileno fenilo 440,0 (M+l) 63 Η 4-carboxifenilo 3-metoxi-l,4-fenileno fenilo 470,1 (M+l) 64 Η Piridin-4-ilo 1,4-fenileno fenilo 397,1 (M+l) 65 Η Piridin-3-ilo 1,4-fenileno fenilo 397,1 (M+l) 66 Η 3-furan 1,4-fenileno fenilo 386,0 (M+l) 67 Η 4-metoxifenilo 1,3-Fenileno fenilo 426,1 (M+l) 68 Η 2-metoxifenilo 1,3-Fenileno fenilo 426,1 (M+l) 69 Η 3-metoxifenilo 1,3-Fenileno fenilo 426,1 (M+l) 70 Η 4-hidroximetilfenilo 1,3-Fenileno fenilo 426,1 (M+l) 71 Η 3-hidroximetilfenilo 1,3-Fenileno fenilo 426,1 (M+l) 72 Η 1,3-benzodioxan-5-ilo 1,3-Fenileno fenilo 440,0 (M+l) 73 Η Fenilo 1,3-Fenileno fenilo 396,0 (M+l) 74 Η 3-hidroxifenilo 1,3-Fenileno fenilo 412,0 (M+l) 75 Η 4-hidroxifenilo 1,3-Fenileno fenilo 412,0 (M+l) 76 Η 2-metoxifenilo 2,5-piridinileno fenilo 427,1 (M+l) 61 R1 B2 B1 R2 MS 77 H Fenilo 2,5-piridinileno fenilo 397,1 (M+l) 78 H 2-hidroxifenilo 2,5-piridinileno fenilo 413,1 (M+l)

Ensaios biológicos - Atividade enzimática

Os seguintes testes biológicos permite determinar a eficácia dos compostos de fórmula (I) na proteína AMPK (α1β1γ2 recombinante). A enzima AMPK humana recombinante foi expressada em E. Coli e foi reativada in vitro por LKB1 antes da determinação da atividade enzimática.

As atividades enzimáticas de AMPK foram avaliadas utilizando tecnologia A Delfia. As atividades enzimáticas de AMPK foram realizadas em placas microtítulo (tampão Hepes 50 mM, pH 7,4 com ATP 125 μΜ respetivamente) na presença de um substrato peptídico sintético (AMARAASAAALARRR, o péptido "AMARA") e ativadores em diluições sucessivas. As reações foram iniciadas pela adição de AMPK (50-100 ng) . Depois de misturar, as placas foram incubadas durante 30 min à temperatura ambiente. A atividade enzimática foi avaliada utilizando um anticorpo anti-fosfosserina para medir a quantidade de fosfato incorporada no AMARAA. N°: Número da molécula Atividade :

Razão entre a % de controlo (atividade basal) do composto de fórmula (I) a 30μΜ e a % de controlo (atividade basal) de AMP (substrato natural) a 30 μΜ.

62 Os compostos de fórmula (I) no como ativadores diretos de AMPK quadro II se a razão são considerados é 90% ou maior.

Quadro II : N° atividade N° atividade 1 130 31 143 2 158 32 159 3 111 33 147 4 126 34 165 5 138 35 161 6 191 36 156 7 141 37 168 9 120 38 145 10 153 39 147 11 150 40 162 12 139 42 107 13 206 43 139 14 176 45 120 16 101 4 6 124 17 116 47 118 19 217 48 264 20 206 50 421 21 187 51 384 22 152 52 219 23 163 53 376 24 191 55 160 25 154 56 143 26 258 57 243 27 199 58 111 28 246 59 128 29 213 30 212

Captação de glucose no músculo O músculo esquelético é o sitio principal de eliminação de glucose estimulada por insulina e a resistência à insulina neste tecido alvo tem sido visto, desde há longa data, como 63 um fator de contribuição na patogénese da diabetes de tipo 2 (T2D). Por conseguinte, vias alternativa que estimulem a captação de glucose pelo músculo esquelético independentemente da sinalização de insulina poderia potencialmente melhorar o controlo glicémico em indivíduos T2D. Embora o exercício estimule a captação de glucose no músculo esquelético independentemente da via de insulina, os mecanismos moleculares subjacentes permanecem muito difíceis de compreender. A observação de que o transporte de glucose pode ser aumentado em músculo esquelético isolado em resposta a contração in vitro sugere que as vias de sinalização desencadeadas por deficiências energéticas celulares internas são parcialmente responsáveis pela captação de glucose induzida por contração. A AMPK é considerada como um candidato atrativo para a captação de glucose pelo músculo esquelético induzida por contração porque é ativada em paralelo com o aumento nas reservas energéticas de fosfato de AMP e uma redução na creatina (Hubter C.A., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 272:E262-E266 ; 1997). Além disso, a ativação induzida por AICAR de AMPK aumenta a captação de glucose (Merrill G.F. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 273:E1107-E1112 ; 1997). -Captação de glucose em células H-2Kb (teste celular in vitro) 0 seguinte teste celular permite determinar o efeito de ativadores de AMPK como os compostos de fórmula (I) na captação de glucose num modelo celular do músculo. Células H-2Kb derivadas de rato transgénico H-2Kb tsA58 heterozigótico foram cultivadas em placas de 24 poços revestidas com matrigel e foram cultivadas a 33 °C durante 64 4 dias sob condições permissivas, como anteriormente descrito por Fryer et al. (Diabetes 49 (12): 1978, 2000).

Para diferenciação em músculo, as células foram trocadas para condições de cultura não permissivas (37 °C na ausência de interferão-γ) . Após 3 dias, as células foram incubadas durante 4 horas em meio de cultura de glucose DMEM lg/L contendo concentrações diferentes das moléculas testadas. Em seguida a captação de glucose foi medida incubando as células durante 10 min com 2-desoxi-D-[1,2-3H] glucose marcada radioativamente. A captação de glucose foi terminada lavando rapidamente as placas 2 vezes com NaCl a 0,9% gelado. As células foram em seguida solubilizadas em NaOH 0,1 N durante 30 min. A radioatividade foi determinada por contagem de cintilação liquida. N° : Número da molécula

Atividade quadro III : Concentração de composto (I) para uma captação de glucose igual ou superior à captação de glucose induzida por insulina (170nM) ** concentração de composto (I) ^10 microMolar * concentração de composto (I) >10 micro Molar

Quadro III N° atividade 1 k 2 •k 3 k * 4 k 6 •k 7 •k 9 •k 11 :k 20 •k 22 •k 65 N ° atividade 35 •k 36 •k

Os compostos da invenção são capazes de aumentar a captação de glucose numa linha de células muscular designada H-2Kb independentemente da insulina.

Estes dados resultantes de um teste enzimático seguido de um teste celular mostra gue os derivados de tienopiridona como definidos na fórmula (I) são ativadores diretos de AMPK e estes compostos são capazes de aumentar a captação de glucose preferencialmente em células musculares.

Lisboa, 24 de Setembro de 2012

Claims (17)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula (I)

H fórmula (I) em que R1 denota Η, A, OA, OH, Hal, N02, COOA, COOH, CHO, COA, CONH2, CONHA, CONA2, CN, S02A, S02NH2, Ar ou Het, R2 denota Ar ou Het, B1 denota Ar-diilo ou Het-diilo, B2 denota Ar ou piridilo, Ar denota fenilo, naftilo, cada um dos quais está não substituído ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituido com A, Hal, OA, OH, CHO, COA, NH2, NHA, NA2, N02, COOA, COOH, CONH2, CONA, CONA2, S02A, CN, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH e/ou Het, Het denota um heterociclo insaturado ou aromático mono- ou biciclico possuindo 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, o qual pode estar mono-, di- ou trissubstituido com Hal, A, OA, OH, CHO, COA, COOH, COOA, CN, N02, NH2, NHA, NA2, CONH2, CONHA e/ou CONA2, A denota alquilo não ramificado ou ramificado possuindo 1-10 átomos de C, no qual 1-7 átomos de H podem estar substituídos por OH, F, Cl e/ou Br, ou denota cicloalquilo possuindo 3-7 átomos de C, Hal denota F, Cl, Br ou I, e sais, solvatos e estereoisómeros dos mesmos, incluindo as suas misturas em todas as proporções. 2

2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 denota Η, A, Hal, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, CN, S02A, S02NH2 ou fenilo, e sais, solvatos e estereoisómeros dos mesmos, incluindo as suas misturas em todas as proporções.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que B2 denota fenilo, naftilo cada um dos quais está não substituído ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituído com A, Hal, OA, OH, COOA, COOH, CONH2, CONA, CONA2 e/ou S02A ou denota Het, e sais, solvatos e estereoisómeros dos mesmos, incluindo as suas misturas em todas as proporções.

4. Composto de acordo com uma ou mais das Reivindicações 1-3 em que B1 denota Ar-diilo, em que o referido composto é um grupo 1,2 fenileno ou 1,3 fenileno ou 1,4 fenileno, o qual está não substituído ou mono-, di-, tri-, tetrassubstituído com A, Hal, OA, OH, COOA, COOH, CN, CONH2, CONA, CONA2 e/ou S02A, e sais, solvatos e estereoisómeros dos mesmos, incluindo as suas misturas em todas as proporções.

5. Composto de acordo com uma ou mais das Reivindicações 1-4 em que Het denota um heterociclo mono- ou bicíclico aromático possuindo 1 a 4 átomos de N, 0 e/ou S, e sais, solvatos e estereoisómeros dos mesmos, incluindo as suas misturas em todas as proporções.

6. Composto de acordo com uma ou mais das Reivindicações 1-5 em que Het denota piridilo, pirimidinilo, furanilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, 3 pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzimidazolilo ou indazolilo, e sais, solvatos e estereoisómeros dos mesmos, incluindo as suas misturas em todas as proporções.

7. Composto de acordo com uma ou mais das Reivindicações 1-6 em que A denota alquilo não ramificado ou ramificado possuindo 1-10 átomos de C, no qual 1-7 átomos de H podem estar substituídos por OH, F, Cl e/ou Br, e sais, solvatos e estereoisómeros dos mesmos, incluindo as suas misturas em todas as proporções.

8. Composto de acordo com uma ou mais das Reivindicações 1-7 em que R1 denota Η, A, Hal, R2 denota Ar ou piridilo, B1 denota Ar-diilo ou Het-diilo, B2 denota Ar ou Het, Ar denota fenilo, naftilo, cada um dos quais está não substituído ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituido com A, Hal, OA, OH, CHO, COA, NH2, NHA, NA2, N02, COOA, COOH, CONH2, CONA, CONA2, S02A, CN, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH e/ou Het, Het denota um heterociclo insaturado ou aromático mono- ou biciclico possuindo 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, o qual pode estar mono-, di- ou trissubstituido com Hal, A, OA, OH, CHO, COA, COOH, COOA, CN, N02, NH2, NHA, NA2, CONH2, CONHA e/ou CONA2, A denota alquilo não ramificado ou ramificado possuindo 1-10 átomos de C, no qual 1-7 átomos de H podem estar substituídos por OH, F, Cl e/ou Br, ou cicloalquilo possuindo 3-7 átomos de C, Hal denota F, Cl, Br ou I, 4 e sais, solvatos e estereoisómeros dos mesmos, incluindo as suas misturas em todas as proporções.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo 3- bifenil-4-il-4-hidroxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4- hidroxi-3-(2'-metoxibifenil-4-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3-(2'-metoxibifenil-4-il)-5-fenil- 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2- cloro-4-hidroxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil- 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3 - (2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(2'-metilbifenil-4-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno [2,3 —b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-5-fenil-3-(2'-triflurometilbifenil-4-il)- 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(3'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 3- (3'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4- hidroxi-3-(3'-metilbifenil-4-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(4'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 3 -(4'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(4'-metilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-5-fenil-3-(3'-trifluorometilbifenil-4-il)- 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 5 4-hidroxi-5-fenil-3-(4'-trifluorometilbifenil-4-il)- 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3- (3'-cianobifenil-4-il)-4-hidroxi-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4- hidroxi-5-fenil-3-(4'-trifluorometoxibifenil-4-il)- 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3- (4'-cianobifenil-4-il)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4- hidroxi-3-(4'-metilsulfonilbifenil-4-il)-5-fenil- 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3-(4'-fluoro-2'-hidroxibifenil-4-il)-4-hidroxi-5-fenil-β,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3-bifenil-4-il-5-(4-cianofenil)-4-hidroxi-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 3- (4'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-5-piridin-4-il- 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4- hidroxi-3-(4'-metilbifenil-4-il)-5-piridin-4-il-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4'-(4-hidroxi-6-oxo-5-piridin-4-il-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-3-il)bifenil-4-carboxilato de metilo, 3-bifenil-4-il-4-hidroxi-5-piridin-4-il-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 3- [4-(3-furil)fenil]-4-hidroxi-5-piridin-4-il-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4- hidroxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-piridin-4-il- 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(4'-hidroxibifenil-4-il)-5-piridin-4-il- 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-5-piridin-4-il-3-(4-piridin-4-ilfenil)-6, 7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-piridin-3-il- 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3-(2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-5-piridin-3-il- 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 6 3 — (3'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-5-piridin-3-il- 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3 —(4'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-5-piridin-3-il- 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(2'-metilbifenil-4-il)-5-piridin-3-il-6,7 di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(3'-metilbifenil-4-il)-5-piridin-3-il-6,7 di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(4'-metilbifenil-4-il)-5-piridin-3-il-6,7 di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-[4-(3-furil)fenil]-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(3'-hidroximetilbifenil-4-il)-5-piridin-3 il-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-5-piridin-3-il-3-(4-piridin-3-ilfenil) - 6,7 di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3- (2',4'-dimetoxibifenil-4-il)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3 —(4'-fluoro-2'-metoxibifenil-4-il)-4-hidroxi-5-fenil 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4- hidroxi-3-(2',4'-di-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil- 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(3',5'-dimetoxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(2-metoxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(4'-metil-2-metoxibifenil-4-il)-5-fenil- 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3- (4'-fluoro-2-metoxibifenil-4-il)-4-hidroxi-5-fenil- 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4- hidroxi-3-(4'-hidroxi-2-metoxibifenil-4-il)-5-fenil 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(2'-hidroxi-2-metoxibifenil-4-il)-5-fenil 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 7 4-hidroxi-3-(2-hidroxi-4'-metilbifenil-4-il)-5-fenil- 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(2,4'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, ácido 4'-(4-hidroxi-6-oxo-5-fenil-6, 7-di-hidro- tieno [2,3-b]piridin-3-il)-2'-metoxibifenil-4-carboxilico, ácido 2'-hidroxi-4'-(4-hidroxi-6-oxo-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-3-il)bifenil-4-carboxílico, 4-hidroxi-3-(2-metoxi-2'-metilbifenil-4-il)-5-fenil- 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(3'-hidroximetil-2-metoxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-[3-metoxi-4-piridin-3-ilfenil]-5-fenil- 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-[2-hidroxi-4-piridin-4ilfenil]-5-fenil- 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(3'-hidroximetilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(4'-hidroximetilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, ácido 4'-(4-hidroxi-6-oxo-5-fenil-6, 7-di-hidro- tieno [2,3-b]piridin-3-il)bifenil-2-carboxilico, ácido 4'-(4-hidroxi-6-oxo-5-fenil-6, 7-di-hidro- tieno [2,3-b]piridin-3-il)bifenil-3-carboxilico, ácido 4'-(4-hidroxi-6-oxo-5-fenil-6, 7-di-hidro- tieno [2,3-b]piridin-3-il)bifenil-4-carboxilico, ácido 4'-(4-hidroxi-6-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno [2,3-b]piridin-3-il)-3'-metoxibifenil-4-carboxilico, 4-hidroxi-3-(4-piridin-4-ilfenil)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(4-piridin-3-ilfenil)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 8 4-hidroxi-3-[4-(3-furil)fenil]-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(4'-metoxibifenil-3-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(2'-metoxibifenil-3-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(3'-metoxibifenil-3-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(4'-hidroximetilbifenil-3-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(3'-hidroximetilbifenil-3-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3-[3-(1,3-benzodioxol-5-il)fenil)-4-hidroxi-5-fenil- 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3- bifenil-3-il-4-hidroxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4- hidroxi-3-(3'-hidroxibifenil-3-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(4'-hidroxibifenil-3-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-[2-(2-metoxifenil)piridin-5-il]-5-fenil- 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(2-fenilpiridin-5-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-[2-(2-hidroxifenil)piridin-5-il]-5-fenil- 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, e sais, solvatos e estereoisómeros dos mesmos, incluindo as suas misturas em todas as proporções.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado do grupo 3- bifenil-4-il-4-hidroxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4- hidroxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 9 2- cloro-4-hidroxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil- 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3 - (2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(4'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 3 -(4'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(4'-metilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-piridin-4-il- 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-piridin-3-il- 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3- (2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-5-piridin-3-il- 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4- hidroxi-3-(4'-metilbifenil-4-il)-5-piridin-3-il-6,7 di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-[2-hidroxi-4-piridin-4-ilfenil]-5-fenil- 6.7- di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(3'-hidroximetilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7 di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(4'-hidroximetilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7 di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, ácido 4'-(4-hidroxi-6-oxo-5-fenil-6, 7-di-hidro tieno[2,3-b]piridin-3-il)bifenil-4-carboxílico, 4-hidroxi-3-(4-piridin-4-ilfenil)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(4-piridin-3-ilfenil)-5-fenil-6, 7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-(2-fenilpiridin-5-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno [2,3-b]piridin-6-ona, e sais, solvatos e estereoisómeros dos mesmos incluindo as suas misturas em todas as proporções. 10

11. Composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado do grupo e sais, solvatos e estereoisómeros dos mesmos, incluindo as suas misturas em todas as proporções.

12. Composto de fórmula (II)

em que R1, R2, B1 têm os significados indicados na reivindicação 1, e X é um átomo de halogéneo, e os seus sais.

13. Processo para a preparação de compostos de fórmula (I) de acordo com as reivindicações 1-11 e solvatos, sais e estereoisómeros dos mesmos, caracterizado por um composto de fórmula (II)

em que R1, R2 e B1 têm os significados indicados na reivindicação 1 e X é Cl, Br ou I, tem o ser feito reagir numa reação de Suzuki com um derivado de ácido borónico B2-B(OH)2, em que B2 significado indicado na reivindicação 1, 11 e/ou uma base ou ácido da fórmula I é convertido num dos seus sais.

14. Medicamentos compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1-11, e/ou sais, solvatos e estereoisómeros dos mesmos, incluindo as suas misturas em todas as proporções, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.

15. Utilização de compostos de acordo com a Reivindicação 1-11, e sais, solvatos e estereoisómeros dos mesmos, incluindo as suas misturas em todas as proporções, para a preparação de um medicamento para o tratamento de sindrome metabólica, diabetes, obesidade, cancro, inflamação, doenças cardiovasculares.

16. Compostos de acordo com a reivindicação 1-11 como ativadores diretos de AMPK.

17. Utilização de compostos de acordo com a reivindicação 1-11 para a preparação de um medicamento que aumenta a captação de glucose em células musculares. Lisboa, 24 de Setembro de 2012