JP2023089012A - アミノピリジン誘導体およびそれらの選択的alk-2阻害剤としての使用 - Google Patents
アミノピリジン誘導体およびそれらの選択的alk-2阻害剤としての使用 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】ALK-2阻害剤である化合物、その薬学的に許容可能な塩、その医薬組成物を提供する。【解決手段】本発明は、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態(I)の式(I)の化合物と、前記化合物を含んでなる医薬組成物と、異所性骨化および進行性骨化性線維異形成症の治療のための前記化合物の使用とに関する。TIFF2023089012000129.tif50161【選択図】なし
Description
アクチビンA受容体I型(ACVR1)として、またはセリンスレオニンタンパク質キナーゼ受容体R1(SKR1)としても知られているALK-2は、ヒトにおいてはACVR1遺伝子によってコードされるタンパク質キナーゼである。
ALK-2は、広範に発現されるI型BMP受容体である。それは、細胞外リガンド結合ドメインと調節された細胞内セリン/スレオニンキナーゼドメインとを含んでなり、そのどちらもシグナル伝達に必要である。
骨形成タンパク質(BMP)は、トランスフォーミング成長因子β(TGFβ)スーパーファミリーのメンバーである多機能性成長因子である。BMPシグナル伝達は、心臓、神経および軟骨の発達ならびに出生後の骨形成において役割を果たす。BMPは、異所性に軟骨内骨形成を誘導し、骨格および関節の形態形成に重要な役割を果たす(Urist,Science 110:893-899(1965);Olsen et al,Annu.Rev.Cell Dev.Biol.16:191-220(2000);Kronenberg,Nature 423:332-336(2003);Thomas et al,Nat.Genet.12:315-317(1996);Thomas et al,Nat.Genet.17:58-64(1997);Polinkowsky et al,Nat.Genet.17:18-19(1997);Storm et al.,Nature 368:639-643(1994);およびWozney,Prog.Growth Factor Res.1:267-280(1989))。
BMPシグナル伝達は、ノギンなどの細胞外アンタゴニストを通じてなど、多くのレベルで制御される(Massague,Nat.Rev.MoI.Cell.Biol.1:169-178(2000))。正常な発達に必須なシグナル伝達経路の時宜を得ないまたは望まれない活性化が、脊椎関節症などの疾患過程を促進することがあることが示唆されている。ノギンの遺伝子導入による関節炎の開始および進行に対する、BMPシグナル伝達の効果についても記載されている(Lories et al,J.Clin.Invest.,115,1571-1579(2005))。骨格および四肢の発達をはじめとする、正常な骨形成におけるBMPおよびBMP受容体シグナル伝達の生理学的役割は、Zhao,Genetics35:43-56(2003)で研究され概説されている。
BMP拮抗薬を用いた実験は、BMPシグナル伝達タンパク質の調節が、生体内における骨形成の中核を成すことを実証する(Devlin et al.,Endocrinology 144:1972-1978(2003)およびWu et al.,J.Clin.Invest.,112:924(2003))。
進行性骨化性線維異形成症(FOP)は、母趾の先天性奇形によって、そして予測可能な解剖学的パターンの進行性異所性軟骨内骨化によって特徴付けられる、稀な身体障害性の遺伝障害である。BMP4の異所性発現が、FOP患者で見いだされている(Gannon et al.,Hum.Pathol.28:339-343(1997)およびXu et al,Clin.Genet.58:291-298(2000))。FOPを有する患者は、ALK-2に活性化変異を有することが示されている(Shore et al.,Nat.Genet.,38(5):525-7(2006))。
過剰なBMPシグナル伝達が、上述のいくつかの病状をもたらすことが確立されている。国際公開第2008033408号パンフレットおよび国際公開第2009114180号パンフレットは、BMPシグナル伝達経路の阻害剤を記載する。
しかし、BMPシグナル伝達が調節され得る代替的な方法を見いだす必要が依然としてある。
このような必要性は、選択的ALK-2阻害剤を設計することによって満たし得る。
特異的ALK-2抗体は、例えば、国際公開第1994011502号パンフレットおよび国際公開第2008030611号パンフレットに記載される。ALK-2に結合する骨形成タンパク質は、国際公開第2012023113号パンフレットおよび国際公開第2012077031号パンフレットに記載される。
国際公開第2007123896号パンフレットは、ALK-2をコードする核酸に対して特異的なsiRNAを投与することによって、異所性骨化に関連する病変を治療する方法を記載する。
国際公開第2014160203号パンフレットおよび国際公開第2014138088号パンフレットは、BMP経路の阻害剤を記載する。国際公開第2015152183号パンフレットは、FOPの治療のためのALK-2阻害剤を記載する。ALK-2の阻害剤はまた、国際公開第2014151871号パンフレットにも記載される。
優れた薬剤候補である、新しいALK-2阻害剤を開発する継続的必要性がある。このような候補は、とりわけ、進行性骨化性線維異形成症(FOP)または非遺伝性の異所性骨化(HO)の治療における用途を見いだすであろう。
本発明は、ALK-2阻害剤である化合物、その薬学的に許容可能な塩、その医薬組成物を提供する。本発明は、ALK-2阻害剤の有効量をそれを必要とする対象に投与するステップを含んでなる、進行性骨化性線維異形成症(FOP)または非遺伝性の異所性骨化(HO)を治療し、予防し、または改善する方法をさらに提供する。
本発明の様々な実施形態は、本明細書に記載される。
別の実施形態では、本発明本発明は、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の本明細書で定義される式(I)またはその副化学式(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)の化合物の治療的有効量と、1つまたは複数の薬学的に許容可能な担体とを含んでなる、医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の本明細書で定義される式(I)またはその副化学式(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)の化合物の治療的有効量を対象に投与するステップを含んでなる、対象においてALK-2受容体活性を阻害する方法に関する。
さらに別の態様では、本発明は、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の本明細書で定義される式(I)またはその副化学式(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)の化合物の治療的有効量を対象に投与するステップを含んでなる、異所性骨化または進行性骨化性線維異形成症から選択される障害または疾患を治療する方法に関する。
本発明の化合物は、好ましい薬物動態特性を示し、無毒であり、副作用がほとんどない。特に、本発明の化合物は、その他の受容体よりもALK-2に対して選択的な阻害剤である。さらに、理想的な薬物候補は、安定であり、非吸湿性であり、容易に製剤化される形態である。
特に、本発明は、遊離形態または許容可能な塩形態の式(I)、
(式中、
Lは、結合、(CH2)n、-CH(CH3)-、-O-(CH2)n-、-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)n-であり;
nは、1、2、3であり;
R1は、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C3アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換されたC3~C7シクロアルキル;ヒドロキシル、ヒドロキシC1~C3アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換された架橋C5~C10シクロアルキルから選択され;
R2およびR3は、H、ハロゲン、C1~C3アルキルから独立して選択され;
R4は、R7で任意選択的に1回または2回以上置換された、任意選択的に、N、OまたはSから選択される1つまたは複数の追加的なヘテロ原子を含んでなるN含有ヘテロ環式非芳香族環であり;
R7は、C1~C3アルキル、ヒドロキシC1~C3アルキル、ハロC1~C3アルキル、C1~C3アルコキシC1~C3アルキル、ハロC1~C3アルコキシC1~C3アルキル、C2~C4アルキニル、シアノC1~C3アルキル、(CH2)m-R8から独立して選択され;
mは、0、1、2または3であり;
R8は、オキソ、SO2C1~C3アルキル、ハロC1~C3アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換されたN、OまたはSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含んでなる4、5、または6員環飽和または不飽和非芳香族複素環、または
ハロで任意選択的に1回または2回以上置換されたC3~C6シクロアルキル
から選択される)
の化合物に関する。
Lは、結合、(CH2)n、-CH(CH3)-、-O-(CH2)n-、-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)n-であり;
nは、1、2、3であり;
R1は、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C3アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換されたC3~C7シクロアルキル;ヒドロキシル、ヒドロキシC1~C3アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換された架橋C5~C10シクロアルキルから選択され;
R2およびR3は、H、ハロゲン、C1~C3アルキルから独立して選択され;
R4は、R7で任意選択的に1回または2回以上置換された、任意選択的に、N、OまたはSから選択される1つまたは複数の追加的なヘテロ原子を含んでなるN含有ヘテロ環式非芳香族環であり;
R7は、C1~C3アルキル、ヒドロキシC1~C3アルキル、ハロC1~C3アルキル、C1~C3アルコキシC1~C3アルキル、ハロC1~C3アルコキシC1~C3アルキル、C2~C4アルキニル、シアノC1~C3アルキル、(CH2)m-R8から独立して選択され;
mは、0、1、2または3であり;
R8は、オキソ、SO2C1~C3アルキル、ハロC1~C3アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換されたN、OまたはSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含んでなる4、5、または6員環飽和または不飽和非芳香族複素環、または
ハロで任意選択的に1回または2回以上置換されたC3~C6シクロアルキル
から選択される)
の化合物に関する。
特に断りのない限り、「本発明の化合物(compounds of the present invention)」または「本発明の化合物(compounds of the invention)」という用語は、式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)の化合物とその塩、ならびに全ての立体異性体(ジアステレオアイソマーおよび鏡像異性体など)、回転異性体、互変異性体、および同位体標識化合物(重水素置換など)、ならびに本有的に形成された部分を指す。
本明細書の用法では、「C1~C3アルキル」という用語は、不飽和を含有せず、1~3個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に付着される、炭素原子と水素原子のみからなる直鎖または分枝炭化水素鎖基を指す。C1~C3アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)が挙げられる。
本明細書の用法では、「ヒドロキシC1~C3アルキル」という用語は、式、-Ra-OHの遊離基を指し、式中、Raは、上で定義されるようなC1~C3アルキルである。
本明細書の用法では、「C3~C7シクロアルキル」という用語は、炭素原子3~7個の飽和単環炭化水素基を指す。C3~C7シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられる。
本明細書の用法では、「C1~C3アルコキシ」という用語は、式、-ORaの遊離基を指し、式中、Raは、上で一般的に定義されるようなC1~C3アルキル遊離基である。C1~C3アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、およびヘキソキシが挙げられるが、これに限定されるものではない。
本明細書の用法では、「C1~C3アルコキシC1~C3アルキル」という用語は、式、-Rb-O-Raの遊離基を指し、式中、Raは上で定義されるようなC1~C3アルキル遊離基であり、Rbは上で定義されるようなC1~C3アルキル遊離基である。酸素原子が、どちらかのアルキル遊離基の任意の炭素原子に結合してもよい。C1~C3アルコキシC1~C3アルキルの例としては、例えば、メトキシメチル、メトキシ-エチル、エトキシエチルが挙げられる。
「ハロゲン」または「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
本明細書の用法では、「ハロゲンC1~C3アルキル」または「ハロC1~C3アルキル」という用語は、は、上で定義されるような1つまたは複数のハロ遊離基によって置換された、上で定義されるようなC1~C3アルキル遊離基を指す。ハロゲンC1~C3アルキルの例としては、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1-フルオロメチル-2-フルオロエチル、3-ブロモ-2-フルオロプロピルおよび1-ブロモメチル-2-ブロモエチルが挙げられる。
本明細書の用法では、「ハロC1~C3アルコキシC1~C3アルキル」という用語は、式、-Rb-O-Raの遊離基を指し、式中、Raは上で定義されるようなC1~C3アルキル遊離基であり、Rbは上で定義されるようなハロC1~C3アルキル遊離基である。
本明細書の用法では、R4に関する「任意選択的に、N、OまたはSから選択される1つまたは複数の追加的なヘテロ原子を含んでなるN含有ヘテロ環式非芳香族環」という用語は、O、SおよびNから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する4、5、6、または7員単環である飽和または不飽和非芳香族環または環系を指し、少なくとも1つのヘテロ原子は、Nであり、O、SおよびNから選択される1、2、3、4または5個のヘテロ原子を含有する6、7、8、9、10、11、または12員環の二環系であり、少なくとも1つのヘテロ原子は、Nであり、またはO、SおよびNから選択される1、2、3、4、5、6または7個のヘテロ原子を含有する10、11、12、13、14または15員環の三環系であり、少なくとも1つのヘテロ原子はNであり、NおよびSはまた、任意選択的に、様々な酸化状態に酸化され得る。N含有ヘテロ環式非芳香族環は、ヘテロ原子または炭素原子を介して付着され得る。N含有ヘテロ環式非芳香族環は、融合または架橋環ならびにスピロ環を含み得る。好ましい実施形態では、「任意選択的に、N、OまたはSから選択される1つまたは複数の追加的なヘテロ原子を含んでなるN含有複素環式非芳香族環」は、N含有5員飽和単環、N含有6員飽和単環または二環、N含有7員飽和スピロ環である。N含有ヘテロ環式非芳香族環の例としては、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、チオモルホリン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが挙げられる。
本明細書の用法では、R4に関して「任意選択的に、N、OまたはSから選択される1つまたは複数の追加的なヘテロ原子を含んでなるN含有5員複素環式非芳香族環」という用語は、例として、ピロリジン、2,3-ジヒドロピロール、オキサゾリジン、イミダゾリジンを含む。好ましい実施形態では、それはピロリジンを指す。環は、環炭素原子を介して分子の残りの部分に付着される。
本明細書の用法では、R4に関して「任意選択的に、N、OまたはSから選択される1つまたは複数の追加的なヘテロ原子を含んでなるN含有6員複素環式非芳香族単環または二環」という用語は、例として、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを含む。好ましい実施形態では、それは3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを指す。環は、環炭素原子を介して分子の残りの部分に付着される。
本明細書の用法では、R5およびR6がそれらが付着するN原子と一緒になって環を形成する実施形態に関して、「任意選択的に、N、OまたはSから選択される1つの追加的なヘテロ原子を含んでなる5員環」という用語は、例として、ピロリジン、2,3-ジヒドロピロール、オキサゾリジン、イミダゾリジンを含む。好ましい実施形態では、それはピロリジンを指す。
本明細書の用法では、R5およびR6がそれらが付着するN原子と一緒になって環を形成する実施形態に関して、「任意選択的に、N、OまたはSから選択される1つの追加的なヘテロ原子を含んでなる6員環」という用語は、例として、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルを含む。
本明細書の用法では、R5およびR6がそれらが付着するN原子と一緒になって環を形成する実施形態に関して、「任意選択的に、N、OまたはSから選択される1つの追加的なヘテロ原子を含んでなる7員スピロ環」という用語は、例として、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンを含む。
本明細書の用法では、「架橋C5~C10シクロアルキル」という用語は、少なくとも1つの架橋を含んでなる飽和二環系または三環系を指す。架橋C5~C10シクロアルキルの例としては、例えば、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、トリシクロ-[3.3.1.13,7]デカンが挙げられる。
本明細書の用法では、「C2~C4アルキニル」という用語は、少なくとも1つの三重結合を含有し、2~4個の炭素原子を有して、単結合によって分子の残りの部分に付着される、炭素原子と水素原子のみからなる直鎖基を指す。C2~C4アルキニルの例としては、例えば、エチニル、プロプ-1-イニル、ブチ-1-イニルが挙げられる。
本明細書の用法では、「シアノC1~C3アルキル」という用語は、式、-Ra-CNの遊離基を指し、式中、Raは、上で定義されるようなC1~C3アルキルである。
本明細書の用法では、「N、OまたはSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含んでなる4、5、または6員環飽和または不飽和非芳香族複素環」という用語は、例として、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピペリジン、オキセタンを含む。好ましい実施形態では、それはテトラヒドロピランである。
本明細書の用法では、「ALK-2」という用語は、ACVRLK2としても知られているアクチビンA受容体、I型(ACVRI);SKR1;ACVR1A;アクチビン受容体I型;アクチビン受容体様キナーゼ2;セリン/スレオニン-タンパク質キナーゼ受容体R1;TGF-Bスーパーファミリー受容体I型;ACTRI;TSRI;アクチビンA受容体、II型-様キナーゼ2;アクチビン受容体型-1;ヒドロキシアルキル-タンパク質キナーゼ;ACTR-I;TSR-Iを指す。
本発明の様々な実施形態は、本明細書に記載される。各実施形態で指定される特徴をその他の特定の特徴と組み合わせて、本発明のさらなる実施形態が提供されてもよいことが認識されるであろう。
実施形態1.遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)、
(式中、
Lは、結合、(CH2)n、-CH(CH3)-、-O-(CH2)n-、-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)n-であり;
nは、1、2、3であり;
R1は、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C3アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換されたC3~C7シクロアルキル;ヒドロキシル、ヒドロキシC1~C3アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換された架橋C5~C10シクロアルキルから選択され;
R2およびR3は、H、ハロゲン、C1~C3アルキルから独立して選択され;
R4は、R7で任意選択的に1回または2回以上置換された、任意選択的に、N、OまたはSから選択される1つまたは複数の追加的なヘテロ原子を含んでなるN含有ヘテロ環式非芳香族環であり;
R7は、C1~C3アルキル、ヒドロキシC1~C3アルキル、ハロC1~C3アルキル、C1~C3アルコキシC1~C3アルキル、ハロC1~C3アルコキシC1~C3アルキル、C2~C4アルキニル、シアノC1~C3アルキル、(CH2)m-R8から独立して選択され;
mは、0、1、2または3であり;
R8は、オキソ、SO2C1~C3アルキル、ハロC1~C3アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換されたN、OまたはSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含んでなる4、5、または6員環飽和または不飽和非芳香族複素環、または
ハロで任意選択的に1回または2回以上置換されたC3~C6シクロアルキル
から選択される)
の化合物。
Lは、結合、(CH2)n、-CH(CH3)-、-O-(CH2)n-、-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)n-であり;
nは、1、2、3であり;
R1は、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C3アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換されたC3~C7シクロアルキル;ヒドロキシル、ヒドロキシC1~C3アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換された架橋C5~C10シクロアルキルから選択され;
R2およびR3は、H、ハロゲン、C1~C3アルキルから独立して選択され;
R4は、R7で任意選択的に1回または2回以上置換された、任意選択的に、N、OまたはSから選択される1つまたは複数の追加的なヘテロ原子を含んでなるN含有ヘテロ環式非芳香族環であり;
R7は、C1~C3アルキル、ヒドロキシC1~C3アルキル、ハロC1~C3アルキル、C1~C3アルコキシC1~C3アルキル、ハロC1~C3アルコキシC1~C3アルキル、C2~C4アルキニル、シアノC1~C3アルキル、(CH2)m-R8から独立して選択され;
mは、0、1、2または3であり;
R8は、オキソ、SO2C1~C3アルキル、ハロC1~C3アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換されたN、OまたはSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含んでなる4、5、または6員環飽和または不飽和非芳香族複素環、または
ハロで任意選択的に1回または2回以上置換されたC3~C6シクロアルキル
から選択される)
の化合物。
実施形態3.R4が、NR5R6であり、R5およびR6が、それらが付着するN原子と一緒になって、任意選択的に、N、OまたはSから選択される1つの追加的なヘテロ原子を含んでなり、R7で任意選択的に1回または2回以上置換された5員環を形成する、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の実施形態1または2のいずれかに記載の化合物。
実施形態4.R4が、NR5R6であり、R5およびR6が、それらが付着するN原子と一緒になって、任意選択的に、N、OまたはSから選択される1つの追加的なヘテロ原子を含んでなり、R7で任意選択的に1回または2回以上置換された6員環を形成する、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の実施形態1または2のいずれかに記載の化合物。
実施形態5.R4が、NR5R6であり、R5およびR6が、それらが付着するN原子と一緒になって、任意選択的に、N、OまたはSから選択される1つの追加的なヘテロ原子を含んでなり、R7で任意選択的に1回または2回以上置換された7員スピロ環を形成する、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の実施形態1または2のいずれかに記載の化合物。
実施形態6.R4が、任意選択的に、N、O、またはSから選択される1つまたは複数の追加的なヘテロ原子を含んでなる、N含有5員複素環式非芳香族環であり、前記環が、R7で任意選択的に1回または2回以上置換され;前記環が、環炭素原子を介して分子の残りの部分に付着される、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の実施形態1または2のいずれかに記載の化合物。
実施形態7.R4が、任意選択的に、N、O、またはSから選択される1つまたは複数の追加的なヘテロ原子を含んでなる、N含有6員複素環式非芳香族単環または二環であり、前記環が、R7で任意選択的に1回または2回以上置換され;前記環が、環炭素原子を介して分子の残りの部分に付着される、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の実施形態1または2のいずれかに記載の化合物。
実施形態8.遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の実施形態1、2または7のいずれかに記載の式(II)、
(式中、
R7は、C1~C3アルキル、ヒドロキシC1~C3アルキル、ハロC1~C3アルキル、C1~C3アルコキシC1~C3アルキル、ハロC1~C3アルコキシC1~C3アルキル、C2~C4アルキニル、シアノC1~C3アルキル、(CH2)m-R8から独立して選択され;
mは、0、1、2または3である)
の化合物。
R7は、C1~C3アルキル、ヒドロキシC1~C3アルキル、ハロC1~C3アルキル、C1~C3アルコキシC1~C3アルキル、ハロC1~C3アルコキシC1~C3アルキル、C2~C4アルキニル、シアノC1~C3アルキル、(CH2)m-R8から独立して選択され;
mは、0、1、2または3である)
の化合物。
実施形態11.R7が(CH2)m-R8であり;
R8が、オキソ、SO2C1~C3アルキル、ハロC1~C3アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換されたN、OまたはSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含んでなる6員複素環であり;
mが、0、1、2または3である、
遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
R8が、オキソ、SO2C1~C3アルキル、ハロC1~C3アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換されたN、OまたはSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含んでなる6員複素環であり;
mが、0、1、2または3である、
遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
実施形態12.R8が非置換テトラヒドロピランであり、mが0である、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の実施形態11に記載の化合物。
実施形態13.R8が非置換モルホリンであり、mが2または3である、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の実施形態11に記載の化合物。
実施形態14.R1が、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C3アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換されたシクロヘキシルである、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
実施形態17.R1がヒドロキシルで1回置換されたビシクロ[2.2.2]オクタニルである、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の実施形態1~13のいずれかに記載の化合物。
実施形態19.R1がヒドロキシメチルで置換されたビシクロ[1.1.1]ペンタニルである、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の実施形態1~13のいずれかの実施形態に記載の化合物。
実施形態21.2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(3-モルホリノプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-(-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(ピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イルメチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-(-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(ブチ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(オキセタン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
2-アミノ-5-(3-フルオロ-4-(2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-モルホリノフェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(2-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(3-(プロプ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)-2-クロロフェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル-4-d)-5-(4-(-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-クロロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(3-クロロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(2-メチル-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;および
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(3-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
から選択される、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の実施形態1に記載の化合物。
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(3-モルホリノプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-(-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(ピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イルメチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-(-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(ブチ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(オキセタン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
2-アミノ-5-(3-フルオロ-4-(2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-モルホリノフェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(2-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(3-(プロプ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)-2-クロロフェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル-4-d)-5-(4-(-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-クロロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(3-クロロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(2-メチル-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;および
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(3-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
から選択される、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の実施形態1に記載の化合物。
実施形態22.2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-((S)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(3-モルホリノプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(ピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1R,3S,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1s,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イルメチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(ブチ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(オキセタン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(3-フルオロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(プロプ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(プロプ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)-2-クロロフェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(ブチ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1R,3R)-3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(オキセタン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1s,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル-4-d)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-クロロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(3-クロロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;および
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(2-メチル-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド
から選択される、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の実施形態21に記載の化合物。
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-((S)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(3-モルホリノプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(ピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1R,3S,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1s,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イルメチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(ブチ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(オキセタン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(3-フルオロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(プロプ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(プロプ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)-2-クロロフェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(ブチ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1R,3R)-3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(オキセタン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1s,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル-4-d)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-クロロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(3-クロロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;および
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(2-メチル-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド
から選択される、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の実施形態21に記載の化合物。
実施形態23.遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の先行する実施形態のいずれかに記載の化合物の治療的有効量と、1つまたは複数の薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物。
実施形態24.遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の実施形態1~22のいずれかに記載の化合物の治療的有効量と、1つまたは複数の治療効果のある薬剤とを含んでなる組み合わせ。
実施形態25.薬剤として使用するための遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の実施形態1~22のいずれかに記載の化合物。
実施形態26.異所性骨化または進行性骨化性線維異形成症から選択される障害または疾患の治療で使用するための遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の実施形態の1~22のいずれかに記載の化合物。
実施形態27.特に、(i)以下の表Aに示される2θ値の最初の2つ、最初の3つ、最初の4つ、最初の5つ、最初の6つ、最初の8つ、特に最初の10個のまたは特に全ての反射XRPDにおける2θ値を有し;または(ii)図4に示されるようなDSCダイアグラムを示し;または(iii)図5に示されるようなTGAダイアグラムを有し;または(iv)図6に示されるようなFT-IRダイアグラムを有し;または上記の(i)~(iv)の2つまたは3つ、または特に全てを有し;または特に、図3に示されるようなXRPDダイアグラムを有する、特に遊離形態修飾HAの、遊離形態の2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド。
実施形態28.特に、(i)以下の表Bに示される2θ値の最初の2つ、最初の3つ、最初の4つ、最初の5つ、最初の6つ、最初の8つ、特に最初の10個のまたは特に全ての反射XRPDにおける2θ値を有し;または(ii)図8に示されるようなDSCダイアグラムを示し;または(iii)図9に示されるようなTGAダイアグラムを有し;または(iv)図10に示されるようなFT-IRダイアグラムを有し;または上記の(i)~(iv)の2つまたは3つ、または特に全てを有し;または特に、図7に示されるようなXRPDダイアグラムを有する、特に修飾A形態の遊離形態の2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド。
実施形態29.特に図18に示されるXRPDダイアグラムを有する、遊離形態無水物としての、2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド。
実施形態30.特に図19に示されるXRPDダイアグラムを有する、遊離形態三水和物としての、2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド。
実施形態31.特に、(i)以下の表Cに示される2θ値の最初の2つ、最初の3つ、最初の4つ、最初の5つ、最初の6つ、最初の8つ、特に最初の10個のまたは特に全ての反射XRPDにおける2θ値を有し;または(ii)図12に示されるようなDSCダイアグラムを示し;または(iii)図13に示されるようなTGAダイアグラムを有し;または(iv)図14に示されるようなFT-IRダイアグラムを有し;または(v)図15に示されるような25℃におけるDVSダイアグラムを有し;または(vi)図16に示されるような40℃におけるDVSダイアグラムを有し;または上記の(i)~(iv)の2つまたは3つまたは4つまたは5つ、または特に全てを有し;または特に、図11に示されるようなXRPDダイアグラムを有する、特にフマル酸塩修飾HAの形態の、特に1:1の化合物A対フマル酸モル比を有する、フマル酸塩形態の2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド。
実施形態32.特に、1K/分の加熱速度、1Kの振幅温度で、60秒間にわたり調節DSCによって分析した場合、約143℃のガラス転移を示す、特に1:1の化合物A対フマル酸モル比を有する、フマル酸塩非晶質形態変種1の2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド。
実施形態33.特に、10K/分の加熱速度でDSCによって分析した場合、約78℃のガラス転移を示す、特に1:1の化合物A対フマル酸モル比を有する、フマル酸非晶質形態変種2の2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド。
実施形態34.特に、(i)以下の表Dに示される2θ値の最初の2つ、最初の3つ、最初の4つ、最初の5つ、最初の6つ、最初の8つ、特に最初の10個のまたは特に全ての反射XRPDにおける2θ値を有し;または特に、図17に示されるようなXRPDダイアグラムを有する、特に1:1.5の化合物A対リン酸モル比を有する、リン酸塩形態の2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド。
実施形態35.薬剤として使用するための実施形態27~34のいずれか1つに記載の形態の化合物。
実施形態36.異所性骨化または進行性骨化性線維異形成症から選択される障害または疾患の治療で使用するための実施形態27~34のいずれか1つに記載の形態の化合物。
本開示において2θ値(または以下の表「角度」中の)が与えられている場合、これは、各値±0.2、すなわち特にその値それ自体を意味する。
「修飾」という用語が使用される場合、これは非晶質形態または特に結晶多形(すなわち、結晶構造の形態)に関し、それぞれ、遊離形または塩の、溶媒和化合物または特に水和物などの疑似多形もまた含む。
出発材料および手順の選択に応じて、化合物は、純粋な光学異性体の形態で、または不斉炭素原子の数に応じて、ラセミ体およびジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態をはじめとする、全てのこのような可能な異性体を含むことが意図される。光学活性な(R)異性体および(S)異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製されてもよく、または従来の技術を用いて分離されてもよい。化合物が二重結合を含む場合、置換基はE配置またはZ配置であってもよい。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基はシス配置またはトランス配置を有してもよい。全ての互変異性体もまた含まれることが、意図される。
本明細書の用法では、「塩」または「塩類」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」としては、特に「薬学的に許容可能な塩」が挙げられる。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および性質を保持する塩を指し、典型的には生物学的またはその他の点で望ましくないものではない。多くの場合、本発明の化合物は、塩基性アミノピリジン部分の存在によって、酸性塩を形成できる。「遊離形態」に言及されている場合、これは追加的な酸および/または塩基を含まない形態、すなわち化合物それ自体を指す(しかし、化合物が塩基性基および酸性基を含む場合、内部塩を形成してもよい)。
薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸によって形成され得る。
それから塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
それから塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩/臭化水素酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、硫酸水素塩/硫酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩/塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタン酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/水素リン酸塩/二水素リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレートトリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはキシナホ酸塩形態の式(I)の化合物を提供する。
本明細書で提供されるあらゆる式は、化合物の未標識形態ならびに同位体標識形態もまた表すことが意図される。同位体標識された化合物は、1つまたは複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書で提供される式によって表される構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F31P、32P、35S、36Cl,123I、124I、125Iなどの水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素、および塩素同位体が挙げられる。本発明は、本明細書で定義される様々な同位体標識された化合物、例えば、3Hおよび14Cなどの放射性同位体、または2Hおよび13Cなどの非放射性同位体が存在するものを含む。このような同位体標識された化合物は、薬物または基質組織分布アッセイをはじめとする、代謝研究(14Cによる)、反応動態研究(例えば2Hまたは3Hによる)、陽電子放射断層撮影法(PET)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)などの検出または画像化技術において、または患者の放射性治療において有用である。特に、18F標識化合物は、PETまたはSPECT研究に特に望ましいこともある。同位体標識された式(I)の化合物は、以前に使用された標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、当業者に知られている従来の技術によって、または添付の実施例に記載されているものと類似の方法によって、一般に調製され得る。
さらに、より重い同位体、特に重水素(すなわち、2HまたはD)による置換は、例えば、生体内半減期の増加または必要用量の減少または治療指数の改善などのより大きな代謝安定性からもたらされる、特定の治療上の利点をもたらしてもよい。この文脈における重水素は、式(I)の化合物の置換基と見なされることが理解される。このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体の濃縮係数によって画定されてもよい。「同位体濃縮係数」という用語は、本明細書の用法では、同位体存在量と特定の同位体の天然存在量との間の比を意味する。本発明の化合物の置換基が重水素であるとされる場合、このような化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも3500(各指定された重水素原子における52.5%重水素取り込み)、少なくとも4000(60%重水素取り込み)、少なくとも4500(67.5%重水素取り込み)、少なくとも5000(75%重水素取り込み)、少なくとも5500(82.5%重水素取り込み)、少なくとも6000(90%重水素取り込み)、少なくとも6333.3(95%重水素取り込み)、少なくとも6466.7(97%重水素取り込み)、少なくとも6600(99%重水素取り込み)、または少なくとも6633.3(99.5%重水素取り込み)の同位体濃縮係数を有する。
本発明による薬学的に許容可能な溶媒和化合物は、例えば、D2O、d6-アセトン、d6-DMSOなどのその中で結晶化溶媒が同位体置換されていてもよいものが挙げられる。
水素結合のための供与体および/または受容体として作用できる基を含有する、本発明の化合物、すなわち式(I)の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができてもよい。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって、式(I)の化合物から調製されてもよい。このような手順は、式(I)の化合物を溶液中で、粉砕し、加熱し、共昇華し、共融解し、または結晶化条件下で共結晶形成剤と接触させ、それによって形成された共結晶を分離するステップを含む。適切な共結晶形成剤としては、国際公開第2004/078163号パンフレットに記載されるものが挙げられる。したがって本発明は、式(I)の化合物を含んでなる共結晶をさらに提供する。
本明細書の用法では、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、当業者に知られているようなあらゆる全ての溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存料(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、保存料、薬物安定剤、結合体、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、着香剤、色素など、およびそれらの組み合わせを含む(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、18th Ed.Mack Printing Company,1990,pp.1289-1329を参照されたい)。いずれかの従来の担体が活性成分と不適合である場合を除いて、治療または医薬組成物におけるその使用が意図される。
本発明の化合物の「治療的有効量」という用語は、例えば、酵素またはタンパク質活性の減少または阻害、または症状を緩和し、病状を軽減し、疾患進行を減速しまたは遅らせ、または疾患を予防するなどの、対象の生物学的または医学的応答を引き起こす、本発明の化合物の量を指す。1つの非限定的実施形態では、「治療的有効量」という用語は、対象に投与した際に、(1)(i)ALK-2によって媒介される、または(ii)ALK-2活性に関連する、または(iii)ALK-2の活性(正常または異常)によって特徴付けられる、病状または障害または疾患を少なくともある程度軽減、阻害、予防および/または改善する;または(2)ALK-2の活性を減少させまたは阻害する;または(3)ALK-2の発現を減少させまたは阻害するのに有効な本発明の化合物の量を指す。別の非限定的実施形態では、「治療的有効量」という用語は、細胞または組織または非細胞生物学的材料または培地に投与した際に、ALK-2の活性を少なくともある程度減少させまたは阻害するのに;またはALK-2の発現を少なくともある程度減少させまたは阻害するのに、有効な本発明の化合物の量を指す。
本明細書の用法では、「対象」という用語はヒトを指す。
本明細書の用法では、「阻害する(inhibit)」、「阻害」、または「阻害する(inhibiting)」という用語は、所与の病状、症状、または障害、または疾患の低減または抑制;あるいは生物学的活性またはプロセスのベースライン活性の有意な減少を指す。
本明細書の用法では、任意の疾患または障害を「治療する(treat)」、「治療する(treating)」または「治療」という用語は、一実施形態では、疾患または障害を改善する(すなわち、疾患の発症またはその少なくとも1つの臨床症状を減速または抑止または低減する)ことを指す。別の実施形態では、「治療する(treat)」、「治療する(treating)」または「治療」は、患者が認識できないこともあるものを含めた少なくとも1つの物理的パラメータを緩和または改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する(treat)」、「治療する(treating)」または「治療」は、物理的(例えば、識別可能な症状の安定化)、生理学的のどちらかで(例えば、物理的パラメータの安定化)、またはその双方で、疾患または障害を調節することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する(treat)」、「治療する(treating)」または「治療」は、疾患または障害の発生または発症または進行を予防しまたは遅延させることを指す。
本明細書の用法では、対象が生物学的に、医学的に、または生活の質においてこのような治療から利益を得る場合、このような対象は治療を「必要とする」。
本明細書の用法では、本発明の文脈で使用される(特に特許請求の範囲の文脈における)「a」、「an」、「the」という用語、および類似用語は、本明細書中に特に断りのない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の双方をカバーするものと解釈される。
本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中で特に断りのない限り、さもなければ文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書で提供されるあらゆる全ての実施例、または例示的言語(例えば、「などの」)の使用は、単に本発明の理解を容易にすることを意図し、特許請求されない限り本発明の範囲の限定を提起するものではない。
本発明の化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミまたは鏡像異性的に濃縮された、例えば(R)立体配置、(S)立体配置または(R、S)立体配置などで存在し得る。特定の実施形態では、各不斉原子は、(R)立体配置または(S)立体配置において、少なくとも50%の鏡像体過剰率、少なくとも60%の鏡像体過剰率、少なくとも70%の鏡像体過剰率、少なくとも80%の鏡像体過剰率、少なくとも90%の鏡像体過剰率、少なくとも95%の鏡像体過剰率、または少なくとも99%の鏡像体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子の置換基は、可能であれば、シス-(Z)型またはトランス-(E)型で存在してもよい。
したがって、本明細書の用法では、本発明の化合物は、例えば実質的に純粋な幾何異性体(シスまたはトランス)、ジアステレオマー、光学異性体(対掌体)、ラセミ体またはそれらの混合物としての、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物のうちの1つの形態であり得る。
生じた異性体の混合物はいずれも、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分画結晶化によって、構成成分の物理化学的差異に基づいて、純粋なまたは実質的に純粋な幾何異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
任意の得られた最終製品または中間体のラセミ体は、例えば、光学活性酸または塩基によって得られたそのジアステレオマー塩の分離、および光学的に活性な酸性または塩基性化合物の遊離などの、公知の方法によって、光学的対掌体に分離され得る。したがって、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ-O,O’-p-トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはショウノウ-10-スルホン酸などの、光学活性酸によって形成された塩の分画結晶化によって、塩基性部分を用いて本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分解してもよい。ラセミ生成物はまた、例えば、キラル吸着剤を用いた高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)などの、キラルクロマトグラフィーによっても分離され得る。
さらに、それらの塩を含めた本発明の化合物はまた、その水和物の形態でも得られ得て、またはそれらの結晶化に使用されるその他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は、薬学的に許容可能な溶媒(水を含めて)との溶媒和化合物を本有的にまたは計画的に形成してもよく;特に、したがって、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の双方を包含することが意図される。「溶媒和化合物」という用語は、本発明の化合物(その薬学的に許容可能な塩を含めて)と1つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。このような溶媒分子は、例えば、水やエタノールなどの、受容者にとって無害であることが知られている、製薬技術分野で一般的に使用されるものである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
その塩類、その水和物および溶媒和化合物を含めた本発明の化合物は、本有的にまたは計画的に、多形体を形成してもよい。
典型的には、式(I)の化合物は、下記のスキームに従って調製され得る。
スキーム1
ステップ1:式(III)(式中、R2、R3、R4、およびLは、式(I)の化合物に関して本明細書で定義される通りである)の化合物は、式(IV)(式中、B(OR)2部分は、ボロン酸誘導体を形成する)(例えば、Rは水素またはピナコールである)の化合物と、式(V)(式中、R2、R3、R4、およびLは、式(I)の化合物に関して本明細書で定義される通りである)の化合物とを、例えばジオキサンまたは2-メチル-2-ブタノールなどの適切な溶媒、例えば炭酸カリウムなどの塩基、好ましくは例えば[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウムベースの触媒である適切な触媒の存在下で、カップリングさせることによって調製され得る。式IV、V、III、およびIIの化合物は、遊離形態またはその塩形態で使用されてもよい。
ステップ2:式(II)(式中、R2、R3、R4、およびLは、式(I)の化合物に関して本明細書で定義される通りである)の化合物は、式(III)(式中、R2、R3、R4、およびLは、式(I)の化合物に関して本明細書で定義される通りである)の化合物を、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適切な塩基によって、例えばテトラヒドロフランまたはメタノールのようなアルカノールなどの適切な溶媒の存在下で、処理することによって調製され得る。HClなどの酸の添加は、例えば塩酸塩などの式IIの化合物の対応する塩をもたらす。
ステップ3:式(I)(式中、R1、R2、R3、R4、およびLは、本明細書で定義される通りである)の化合物は、式(II)(式中、R2、R3、R4、およびLは、式(I)の化合物に関して本明細書で定義される通りである)の化合物と、例えばトランス-4-アミノシクロヘキサノールなどの式、R1-NH2(式中、R1は、式(I)の化合物に関して本明細書で定義される通りである)を有する適切なアミン、例えばO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロリン酸などの適切なアミドカップリング試薬、例えばN-メチルモルホリンまたはトリエチルアミンなどの塩基とを、例えばN,N-ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下で、カップリングさせることによって調製され得る。
式(IV)および(V)の化合物は、以下の実施例に記載のようにして得られ得る。
スキーム2
ステップ1:式(VII)(式中、R1は、式(I)の化合物に関して本明細書で定義される通りである)の化合物は、式(VIII)の化合物を、例えばトランス-4-アミノシクロヘキサノールなどの式、R1-NH2の適切なアミン、例えばO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロリン酸などの適切なアミドカップリング試薬、および例えばN-メチルモルホリンなどの塩基によって、例えばN,N-ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で処理することによって得られ得る。
ステップ2:式(VI)(式中、R1は、式(I)の化合物に関して本明細書で定義される通りであり、B(OR)2部分は、ボロン酸誘導体を形成する)(例えば、Rは水素またはピナコールである)の化合物は、式(VII)(式中、R1は、式(I)の化合物に関して本明細書で定義される通りである)の化合物と、例えばビス(ピナコラト)二ホウ素などのホウ素化合物とを、例えばジオキサンなどの適切な溶媒、酢酸カリウムなどの塩、および好ましくは例えば[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウムベースの触媒である適切な触媒の存在下で、カップリングさせることによって得られ得る。
ステップ3:式(I)(式中、R1、R2、R3、R4、およびLは、本明細書で定義される通りである)の化合物は、式(VI)(式中、R1は、式(I)の化合物に関して本明細書で定義される通りであり、B(OR)2部分は、ボロン酸誘導体を形成する)(例えば、Rは水素またはピナコールである)の化合物と、式(V)(式中、R2、R3、R4、およびLは、式(I)の化合物に関して本明細書で定義される通りである)の化合物とを、例えばジオキサンなどの適切な溶媒、水酸化ナトリウムなどの塩基、および好ましくは例えば[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウムベースの触媒である適切な触媒の存在下で、カップリングさせることによって得られ得る。
スキーム3
ステップ1:式(VIII)(式中、R2、R3、L、R4は、式(I)の化合物に関して本明細書で定義される通りであり、B(OR)2部分は、ボロン酸誘導体を形成する)(例えば、Rは水素またはピナコールである)の化合物は、式(V)(式中、R2、R3、L、R4は、式(I)の化合物に関して本明細書で定義される通りである)の化合物と、例えばビス(ピナコラト)二ホウ素などのホウ素化合物とを、例えばジオキサンなどの適切な溶媒、酢酸カリウムなどの塩、および好ましくは例えば[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウムベースの触媒である適切な触媒の存在下で、または代案としては、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒、およびn-ブチルリチウムまたはイソプロピルマグネシウム塩化物またはその双方とトリメチルボロン酸などのホウ素化合物との混合物などの強塩基中でカップリングさせることによって得られ得る。
ステップ2:式(I)(式中、R1、R2、R3、R4、およびLは、本明細書で定義される通りである)の化合物は、式(VIII)(R2、R3、L、R4は、式(I)の化合物に関して本明細書で定義される通りであり、B(OR)2部分は、ボロン酸誘導体を形成する)(例えば、Rは水素またはピナコールである)の化合物と、式(VII)(式中、R1は、式(I)の化合物に関して本明細書で定義される通りである)の化合物とを、例えばジオキサンなどの適切な溶媒、炭酸カリウムなどの塩基、および好ましくは例えば[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウムベースの触媒である適切な触媒の存在下で、カップリングさせることによって得られ得る。
スキーム4
ステップ1:式(IX)(式中、R2およびR3は、式(I)の化合物に関して本明細書で定義される通りである)の化合物は、式(X)(式中、R2およびR3は、式(I)の化合物に関して本明細書で定義される通りである)の化合物を、N-メチルイミノ二酢酸によって、例えばDMFなどの適切な溶媒の存在下で、処理することによって得られ得る。
ステップ2:式(VIII-1)(式中、R1、R2、R3、R4、およびLは、本明細書で定義される通りである)の化合物は、式(IX)(R2およびR3が、式(I)の化合物に関して本明細書で定義される通りである)の化合物を、適切なアミンによって、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの適切な還元剤によって、および酢酸などの酸によって、例えばTHFなどの適切な溶媒の存在下で処理することによって得られ得る。
ステップ3:式(I)(式中、R1、R2、R3、R4、およびLは、本明細書で定義される通りである)の化合物は、式(VIII-1)(式中、R2、R3、L、R4は、式(I)の化合物に関して本明細書で定義される通りである)の化合物と、式(VII)(式中、R1は、式(I)の化合物に関して本明細書で定義される通りである)の化合物と、例えばジオキサンなどの適切な溶媒、リン酸カリウムなどの塩基、および好ましくは例えば(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル)]パラジウム(II)塩化物などのパラジウムベースの触媒である適切な触媒の存在下で、カップリングさせることによって得られ得る。
さらなる態様では、本発明は、
a)本明細書で定義されるような式(II)の化合物と、本明細書で定義されるような式、R1-NH2の化合物とをカップリングさせ、式(I)の化合物を得るステップと;
b)そのようにして得られた遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物を収集するステップと
を含んでなる、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物を調製する方法に関する。
a)本明細書で定義されるような式(II)の化合物と、本明細書で定義されるような式、R1-NH2の化合物とをカップリングさせ、式(I)の化合物を得るステップと;
b)そのようにして得られた遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物を収集するステップと
を含んでなる、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物を調製する方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、
a)本明細書で定義されるような式(VI)の化合物と、本明細書で定義されるような式(V)の化合物とをカップリングさせ、式(I)の化合物を得るステップと、
b)そのようにして得られた遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物を収集するステップと
を含んでなる、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物を調製する方法に関する。
a)本明細書で定義されるような式(VI)の化合物と、本明細書で定義されるような式(V)の化合物とをカップリングさせ、式(I)の化合物を得るステップと、
b)そのようにして得られた遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物を収集するステップと
を含んでなる、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物を調製する方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、
a)本明細書で定義されるような式(VIII)の化合物または式(VIII-1)の化合物と、本明細書で定義されるような式(VII)の化合物とカップリングさせ、式(I)の化合物を得るステップと;
b)そのようにして得られた遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物を収集するステップと
を含んでなる、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物を調製する方法に関する。
a)本明細書で定義されるような式(VIII)の化合物または式(VIII-1)の化合物と、本明細書で定義されるような式(VII)の化合物とカップリングさせ、式(I)の化合物を得るステップと;
b)そのようにして得られた遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物を収集するステップと
を含んでなる、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物を調製する方法に関する。
本発明は、その任意の段階で入手できる中間生成物が出発材料として使用されて残りの工程が実施される;または出発材料が反応条件下で原位置で形成される;または反応成分がそれらの塩または光学的に純粋な材料の形態で使用される、本発明の方法の任意の変法をさらに含む。
本発明の化合物および中間体はまた、当業者に一般的に知られている方法によって、互いに変換され得る。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含んでなる、医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、組成物は、本明細書に記載されるものなどの少なくとも2種の薬学的に許容可能な担体を含んでなる。本発明の目的で、別段の指定がない限り、溶媒和化合物および水和物は一般に組成物と見なされる。好ましくは、薬学的に許容可能な担体は無菌である。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、直腸投与、経皮投与などの特定の投与経路のために製剤化され得る。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態(限定されないが、カプセル、錠剤、丸薬、顆粒、粉末または坐薬など)で、または液体形態(限定されないが、溶液、懸濁液またはエマルションなど)に構成され得る。医薬組成物は、滅菌などの従来法の製薬上の操作に供され得て、および/または従来法の不活性希釈剤、平滑剤、または緩衝剤、ならびに保存料や安定剤や湿潤剤や乳化剤や緩衝剤などのアジュバントなどを含有し得る。
典型的に、医薬組成物は、以下の1つまたは複数と合わさった活性成分を含んでなる、錠剤またはゼラチンカプセルである。
a)例えば、乳糖、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および/またはグリシンなどの希釈剤;
b)例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコールなどの潤滑剤;
錠剤ではまた、
c)例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドンなどの結合剤;所望ならば
d)例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物などの崩壊剤;および
e)吸収剤、着色剤、香味料、および甘味料。
a)例えば、乳糖、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および/またはグリシンなどの希釈剤;
b)例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコールなどの潤滑剤;
錠剤ではまた、
c)例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドンなどの結合剤;所望ならば
d)例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物などの崩壊剤;および
e)吸収剤、着色剤、香味料、および甘味料。
錠剤には、当技術分野で公知の方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングのどちらかが施されてもよい。
経口投与に適した組成物は、本発明の化合物の有効量を、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルション、硬質または軟質カプセル、またはシロップまたはエリキシル剤の形態で含む。経口使用のための組成物は、医薬組成物の製造の技術分野で公知の任意の方法に従って調製され、薬学的にエレガントであり美味な調製物を提供するために、このような組成物は、甘味剤、着香剤、着色剤および保存料からなる群から選択される1つまたは複数の作用剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物中に、活性成分を含有してもよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;例えば、コーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤;例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤;および例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石などの平滑剤である。錠剤は、未被覆であり、または既知の技術によって被覆され、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間の持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が使用され得る。経口使用のための製剤は、その中で活性成分が、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合される硬質ゼラチンカプセルとして、またはその中で活性成分が、水と、または例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油媒体と混合される、軟質ゼラチンカプセルとして提供され得る。
遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物は、例えば、続くセクションで提供される生体外および生体内試験で示されるような、例えば、ALK-2調節特性などの有益な薬理学的特性を示し、したがって治療のために、または例えば、ツール化合物として研究用化学物質としての使用のために、適応される。
本発明の化合物は、異所性骨化または進行性骨化性線維異形成症から選択される適応症の治療において、有用であってもよい。
理論による拘束は望まないが、選択的ALK-2阻害剤である本発明の化合物は、BMPシグナル伝達とそれに関連する異常な組織修復を減少させ/阻害すると考えられる。
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、治療における、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)またはその副化学式(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態では、治療法は、ALK-2受容体の阻害によって治療されてもよい疾患から選択される。別の実施形態では、疾患は、異所性骨化または進行性骨化性線維異形成症から選択される。
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、治療における使用のための、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)またはその副化学式(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)の化合物を提供する。さらなる実施形態では、治療法は、ALK-2受容体の阻害によって治療されてもよい疾患から選択される。別の実施形態では、疾患は、異所性骨化または進行性骨化性線維異形成症から選択される。
別の実施形態では、本発明は、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)のまたはその副化学式(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)の化合物の治療的に許容可能な量を投与するステップを含んでなる、ALK-2受容体の阻害によって治療される疾患を治療する方法を提供する。さらなる実施形態では、疾患は、異所性骨化または進行性骨化性線維異形成症から選択される。
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、薬剤の製造のための遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)またはその副化学式(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態では、薬剤は、ALK-2受容体の阻害によって治療されてもよい疾患の治療のためのものである。別の実施形態では、疾患は、異所性骨化または進行性骨化性線維異形成症から選択される。
本発明の一実施形態では、異所性骨化または進行性骨化性線維異形成症の治療で使用するための、遊離形態の、またはその薬学的に許容可能な塩の、特に本明細書で言及される修飾の1つの、2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミドが提供される。
一実施形態では、異所性骨化または進行性骨化性線維異形成症の治療で使用するための、遊離形態の、またはその薬学的に許容可能な塩の、特に本明細書で言及される修飾の1つの、2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミドが提供される。
一実施形態では、異所性骨化または進行性骨化性線維異形成症の治療で使用するための、遊離形態の、またはその薬学的に許容可能な塩の、特に本明細書で言及される修飾の1つの、2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミドが提供される。
以下の実施例は、本発明を例証することを意図し、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。温度は、摂氏で与えられる。特に言及されない場合、全ての蒸発は、典型的には約15mmHg~100mmHg(=20~133ミリバール)である、減圧下で実施される。最終生成物、中間体、および出発材料の構造は、例えば、微量分析などの標準的な分析法、および例えば、MS、IR、NMRなどの分光特性によって確認される。用いられる略語は、当技術分野で慣用されているものである。
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発材料、基礎的要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販されており、または当業者に公知の有機合成法によって、または実施例に記載された方法または類似の方法によって製造され得る。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されるように、当業者に公知の有機合成法によって製造され得る。
略語
δ 化学シフト
AcOH 酢酸
aq rr aq. 水性
APCI-MS 大気圧化学イオン化質量分光分析
BH3DMS ボランジメチルスルフィド錯体
鹹水 飽和塩化ナトリウム溶液
n-BuLi n-ブチルリチウム
DCM ジクロロメタン
DMAP 4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMSO ジメチルスルホキシド
DSC 示差走査熱量測定
DVS 動的蒸気収着
eq 当量
Et エチル
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
ESI-MS 電子スプレーイオン化質量分光分析
FIA-MS フローインジェクション分析質量分光分析
FT-IR フーリエ変換赤外線分光法
h 時間
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロリン酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HRMS 高解像度質量分光分析
IPA イソプロパノール
IPAc 酢酸イソプロピル
i-PrOH イソプロパノール
IT 内部温度
K2CO3 炭酸カリウム
K3PO4 リン酸カリウム
KOAc 酢酸カリウム
L リットル
LC-MS 液体クロマトグラフィー質量分析
LiAlH4 水素化アルミニウムリチウム
LiOH 水酸化リチウム
M モル濃度
MCC 微結晶セルロース
mg ミリグラム
mM ミリモル濃度
MeOH メタノール
min 分
mL ミリリットル
MgSO4 硫酸マグネシウム
MHz メガヘルツ
MTBE メチルtert-ブチルエーテル
N 正常
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaHMDS ナトリウム-ビス(トリメチルシリル))アミド
NaOH 水酸化ナトリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
NH4OH 水酸化アンモニウム
NH4OAc 酢酸アンモニウム
NMR 核磁気共鳴
PdCl2(dppf)またはPd(dppf)Cl2 [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
PdCl2(PPh3)2 ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)
prepHPLC 分取高速液体クロマトグラフィー
ppm 百万分率
RTまたはr.t. 室温(23±3℃)
sat. 飽和
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
SPE 固相抽出
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TGA 熱重量分析
tR 滞留時間
UPLC-MS 超高速液体クロマトグラフィー質量分光分析
XPhos Pd (2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル)]塩化パラジウム(II)
XRPD X線粉末回折
δ 化学シフト
AcOH 酢酸
aq rr aq. 水性
APCI-MS 大気圧化学イオン化質量分光分析
BH3DMS ボランジメチルスルフィド錯体
鹹水 飽和塩化ナトリウム溶液
n-BuLi n-ブチルリチウム
DCM ジクロロメタン
DMAP 4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMSO ジメチルスルホキシド
DSC 示差走査熱量測定
DVS 動的蒸気収着
eq 当量
Et エチル
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
ESI-MS 電子スプレーイオン化質量分光分析
FIA-MS フローインジェクション分析質量分光分析
FT-IR フーリエ変換赤外線分光法
h 時間
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロリン酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HRMS 高解像度質量分光分析
IPA イソプロパノール
IPAc 酢酸イソプロピル
i-PrOH イソプロパノール
IT 内部温度
K2CO3 炭酸カリウム
K3PO4 リン酸カリウム
KOAc 酢酸カリウム
L リットル
LC-MS 液体クロマトグラフィー質量分析
LiAlH4 水素化アルミニウムリチウム
LiOH 水酸化リチウム
M モル濃度
MCC 微結晶セルロース
mg ミリグラム
mM ミリモル濃度
MeOH メタノール
min 分
mL ミリリットル
MgSO4 硫酸マグネシウム
MHz メガヘルツ
MTBE メチルtert-ブチルエーテル
N 正常
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaHMDS ナトリウム-ビス(トリメチルシリル))アミド
NaOH 水酸化ナトリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
NH4OH 水酸化アンモニウム
NH4OAc 酢酸アンモニウム
NMR 核磁気共鳴
PdCl2(dppf)またはPd(dppf)Cl2 [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
PdCl2(PPh3)2 ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)
prepHPLC 分取高速液体クロマトグラフィー
ppm 百万分率
RTまたはr.t. 室温(23±3℃)
sat. 飽和
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
SPE 固相抽出
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TGA 熱重量分析
tR 滞留時間
UPLC-MS 超高速液体クロマトグラフィー質量分光分析
XPhos Pd (2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル)]塩化パラジウム(II)
XRPD X線粉末回折
分析法
1H-NMR
測定は、Bruker Ultrashield(商標)400(400MHz)、Bruker Ultrashield(商標)600(600MHz)、400MHz DRX Bruker Cryo Probe(400MHz)または500MHz DRX Bruker Cryo Probe(500MHz)分光計上で、内標準としてトリメチルシランを使用してまたは使用せずに実施した。化学シフト(δ値)はテトラメチルシランから低磁場でppmで報告され、スペクトル分割パターンは一重項(s)、二重項(d)、三重項(t)、四重項(q)、多重項、未分割またはより重複する信号(m)、広域シグナル(bs)である。溶媒は括弧内に示される。
1H-NMR
測定は、Bruker Ultrashield(商標)400(400MHz)、Bruker Ultrashield(商標)600(600MHz)、400MHz DRX Bruker Cryo Probe(400MHz)または500MHz DRX Bruker Cryo Probe(500MHz)分光計上で、内標準としてトリメチルシランを使用してまたは使用せずに実施した。化学シフト(δ値)はテトラメチルシランから低磁場でppmで報告され、スペクトル分割パターンは一重項(s)、二重項(d)、三重項(t)、四重項(q)、多重項、未分割またはより重複する信号(m)、広域シグナル(bs)である。溶媒は括弧内に示される。
UPLC-MS
カラム:Waters Acquity HSS T3、C18、1.8μm、2.1×50mm、60℃のオーブン。流速:1.0mL/分。勾配:5%~98%Bで1.40分間、次に98%Bで0.40分間、98%~5%Bで0.10分間、5%Bで0.10分間;A=水+0.05%ギ酸+3.75mM NH4OAc、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。検出:UV/VIS(DAD)、ESI(±)。質量分光計範囲:100~1200Da。
カラム:Waters Acquity HSS T3、C18、1.8μm、2.1×50mm、60℃のオーブン。流速:1.0mL/分。勾配:5%~98%Bで1.40分間、次に98%Bで0.40分間、98%~5%Bで0.10分間、5%Bで0.10分間;A=水+0.05%ギ酸+3.75mM NH4OAc、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。検出:UV/VIS(DAD)、ESI(±)。質量分光計範囲:100~1200Da。
実施例46、56、74、81、85、および87の場合:
カラム:Waters Acquity BEH、C18、1.7μm、2.1×50mm、50℃のオーブン。流速:1.0mL/分。勾配:2%~98%Bで4.40分間、次に98%Bで0.75分間、98%~2%Bで0.04分間;A=水+0.1%ギ酸、B=アセトニトリル+0.1%ギ酸。検出:UV/VIS(DAD)、ESI(±)。質量分光計範囲:100~1200Da。
カラム:Waters Acquity BEH、C18、1.7μm、2.1×50mm、50℃のオーブン。流速:1.0mL/分。勾配:2%~98%Bで4.40分間、次に98%Bで0.75分間、98%~2%Bで0.04分間;A=水+0.1%ギ酸、B=アセトニトリル+0.1%ギ酸。検出:UV/VIS(DAD)、ESI(±)。質量分光計範囲:100~1200Da。
UPLC-HRMS:
Waters Acquity SDS、C18、1.7μm、2.1×50mm、50℃のオーブン。勾配:5%~98%Bで7.50分間、次に98%Bで0.40分間、98%~5%Bで0.15分間;A=水+5mM NH4OH、B=アセトニトリル+5mM NH4OH。検出:UV/VIS(DAD)、ESI(±)。質量分光計範囲:100~1200Da。
Waters Acquity SDS、C18、1.7μm、2.1×50mm、50℃のオーブン。勾配:5%~98%Bで7.50分間、次に98%Bで0.40分間、98%~5%Bで0.15分間;A=水+5mM NH4OH、B=アセトニトリル+5mM NH4OH。検出:UV/VIS(DAD)、ESI(±)。質量分光計範囲:100~1200Da。
HPLC-MS
カラム:Waters Symmetry C8、3.5μm、2.1×50mm、50℃のオーブン;流速:1.0mL/分。勾配:10%~95%Bで2分間、次に95%Bで1分間、95%~10%Bで0.5分間、10%Bで0.50分間;A=水+0.1%TFA、B=アセトニトリル+0.1%TFA。検出:UV/VIS(DAD)、APCI(+)。質量分光計範囲:100~1200Da。
カラム:Waters Symmetry C8、3.5μm、2.1×50mm、50℃のオーブン;流速:1.0mL/分。勾配:10%~95%Bで2分間、次に95%Bで1分間、95%~10%Bで0.5分間、10%Bで0.50分間;A=水+0.1%TFA、B=アセトニトリル+0.1%TFA。検出:UV/VIS(DAD)、APCI(+)。質量分光計範囲:100~1200Da。
旋光度測定
旋光度は、589nmで動作する偏光計Perkin Elmer PE241シリーズNo.5325を用いて、溶媒としてクロロホルムを使用して測定した。
旋光度は、589nmで動作する偏光計Perkin Elmer PE241シリーズNo.5325を用いて、溶媒としてクロロホルムを使用して測定した。
精製法
prepHPLC
Gilson GX-281、ポンプ331/332。
カラム:Waters Sunfire C18、30×100mm、5μm。流速:30mL/分。
移動相:水(0.1%TFAを含有する)およびアセトニトリル(方法1a)
または:
カラム:X-Bridge C18、30×50mm、5μm。流速:75mL/分。
移動相:水(5mM NH4OHを含有する)およびアセトニトリル(方法1b)
prepHPLC
Gilson GX-281、ポンプ331/332。
カラム:Waters Sunfire C18、30×100mm、5μm。流速:30mL/分。
移動相:水(0.1%TFAを含有する)およびアセトニトリル(方法1a)
または:
カラム:X-Bridge C18、30×50mm、5μm。流速:75mL/分。
移動相:水(5mM NH4OHを含有する)およびアセトニトリル(方法1b)
順相フラッシュクロマトグラフィー
Teledyne ISCO CombiFlash:
カラム:Redisep Rf Silica Flash
移動相:シクロヘキサン/EtOAc(方法2a)またはDCM/MeOH(方法2b)。
Biotage Flash-Master II:
カラム:Merckからのシリカゲル60(40-63μm)でプレフィルドされた
移動相:DCMおよびMeOH(7.3mM NH4OHを含有する)(方法2c)。
Teledyne ISCO CombiFlash:
カラム:Redisep Rf Silica Flash
移動相:シクロヘキサン/EtOAc(方法2a)またはDCM/MeOH(方法2b)。
Biotage Flash-Master II:
カラム:Merckからのシリカゲル60(40-63μm)でプレフィルドされた
移動相:DCMおよびMeOH(7.3mM NH4OHを含有する)(方法2c)。
逆相フラッシュクロマトグラフィー:
Teledyne ISCO CombiFlash:
カラムRedisep Rf Gold C18 High Performance、15.5g、50gまたは240gプレパックカラム、20~40μm、100A
移動相:水およびアセトニトリル(7.3mM NH4OHを含有する)(方法3a)または水(0.1%TFAを含有する)およびアセトニトリル(方法3b)。
Teledyne ISCO CombiFlash:
カラムRedisep Rf Gold C18 High Performance、15.5g、50gまたは240gプレパックカラム、20~40μm、100A
移動相:水およびアセトニトリル(7.3mM NH4OHを含有する)(方法3a)または水(0.1%TFAを含有する)およびアセトニトリル(方法3b)。
実施例1:2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
DCM(4mL)中の5-(4-((1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミドTFA塩(中間体1a、80mg、0.158mmol)の溶液に、1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-オン(30.8mg、0.174mmol)およびAcOH(0.018mL、0.316mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を45℃で30分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(84mg、0.395mmol)を室温で添加し、反応混合物を45℃で1時間撹拌した。次に反応混合物をNaHCO3の飽和水性溶液で希釈し、EtOAcと混合した。相分離後、水性層をEtOAcで再度抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー(方法2b)によって精製し、表題化合物を無色の固体として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.39(d,1H),8.31(d,1H),8.11(d,1H),7.59(d,2H),7.24(d,2H),7.12(s,2H),4.58(d,1H),3.80-3.63(m,1H),3.45-3.36(m,4H),3.15(dd,1H),2.89-2.83(m,5H),2.65(dd,1H),2.35-2.29(m,1H),1.98-1.81(m,7H),1.57-1.18(m,8H),0.83-0.70(m,1H).(UPLC-MS)tR 0.49分間;ESI-MS 554[M+H]+.
中間体1a:5-(4-((1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
ジオキサン(10mL)中の(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1b、940mg、1.55mmol)の溶液に、ジオキサン中のHClの4M溶液(1.55mL、6.20mmol)を室温で添加した。反応混合物を65℃で5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して表題化合物を塩酸塩として得た。時折、標題化合物をprepHPLC(方法1a)によってさらに精製し、溶媒の蒸発後にTFA塩を得た。(UPLC-MS)tR 0.45分間;ESI-MS 393[M+H]+.
ジオキサン(10mL)中の(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1b、940mg、1.55mmol)の溶液に、ジオキサン中のHClの4M溶液(1.55mL、6.20mmol)を室温で添加した。反応混合物を65℃で5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して表題化合物を塩酸塩として得た。時折、標題化合物をprepHPLC(方法1a)によってさらに精製し、溶媒の蒸発後にTFA塩を得た。(UPLC-MS)tR 0.45分間;ESI-MS 393[M+H]+.
中間体1b:(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩
DMF(10mL)中の2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c、630mg、1.59mmol)の溶液に、トランス-4-アミノシクロヘキサノール(290mg、1.91mmol)、HATU(909mg、2.39mmol)およびN-メチルモルホリン(0.53mL、4.78mmol)を室温で添加した。反応混合物を2時間撹拌し、NaHCO3の飽和水性溶液で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をprepHPLC(方法1a)によって精製し、表題化合物を無色の固体として得た。(UPLC-MS)tR 1.00分間;ESI-MS 493[M+H]+.
DMF(10mL)中の2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c、630mg、1.59mmol)の溶液に、トランス-4-アミノシクロヘキサノール(290mg、1.91mmol)、HATU(909mg、2.39mmol)およびN-メチルモルホリン(0.53mL、4.78mmol)を室温で添加した。反応混合物を2時間撹拌し、NaHCO3の飽和水性溶液で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をprepHPLC(方法1a)によって精製し、表題化合物を無色の固体として得た。(UPLC-MS)tR 1.00分間;ESI-MS 493[M+H]+.
中間体1c:2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸
THF(15mL)中の(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1d、1.00g、2.44mmol)の溶液に、LiOH(3.66mL、7.33mmol)の2M水性溶液を室温で添加した。反応混合物を65℃で2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗生成物をprepHPLC(方法1a)によって精製し、表題化合物を得た。(UPLC-MS)tR 0.92分間;ESI-MS 396[M+H]+.
THF(15mL)中の(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1d、1.00g、2.44mmol)の溶液に、LiOH(3.66mL、7.33mmol)の2M水性溶液を室温で添加した。反応混合物を65℃で2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗生成物をprepHPLC(方法1a)によって精製し、表題化合物を得た。(UPLC-MS)tR 0.92分間;ESI-MS 396[M+H]+.
中間体1d:(1R,5S)-tert-ブチル-1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩
ラセミtert-ブチル-1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1e、13.5g、33.0mmol)をキラル分取SFC(Waters SFC200、Waters SFC200、CHIRALPAK AD-H5μm30*250mm、移動相CO2/i-PrOH70:30、流量120g/分;278nmでのUV検出)によって分離した。減圧下での濃縮後、表題化合物を灰白色固体として得た。キラル分析用SFC(CHIRALPAK AD-3 3μm2*100mm、移動相CO2/MeOH+0.1%DEA60:40、流量1mL/分;274nmでのUV検出):tR 2.30分間、ee=98.6%、[α]D 20=+90°。
ラセミtert-ブチル-1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1e、13.5g、33.0mmol)をキラル分取SFC(Waters SFC200、Waters SFC200、CHIRALPAK AD-H5μm30*250mm、移動相CO2/i-PrOH70:30、流量120g/分;278nmでのUV検出)によって分離した。減圧下での濃縮後、表題化合物を灰白色固体として得た。キラル分析用SFC(CHIRALPAK AD-3 3μm2*100mm、移動相CO2/MeOH+0.1%DEA60:40、流量1mL/分;274nmでのUV検出):tR 2.30分間、ee=98.6%、[α]D 20=+90°。
中間体1e:tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩
ジオキサン(75mL)中のtert-ブチル1-(4-ブロモフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(国際公開第2007/022935号パンフレットの記載と同様に調製した)(3.34g、9.38mmol)の溶液に、メチル2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチン酸塩(国際公開第2012/087938号パンフレットの記載と同様に調製した))(3.91g、14.1mmol)を添加した。K2CO3(9.38mL、18.8mmol)およびPd(dppf)Cl2-DCM付加物(0.766g、0.938mmol)の2M水性溶液を窒素雰囲気下で添加し、混合物を窒素雰囲気下で80℃で18時間加熱した。反応混合物を150mLの水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗残留物を順相クロマトグラフィー(方法2b)によって精製し、表題化合物を灰白色固体として得た。(UPLC-MS)tR 1.29分間;ESI-MS 410[M+H]+.
ジオキサン(75mL)中のtert-ブチル1-(4-ブロモフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(国際公開第2007/022935号パンフレットの記載と同様に調製した)(3.34g、9.38mmol)の溶液に、メチル2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチン酸塩(国際公開第2012/087938号パンフレットの記載と同様に調製した))(3.91g、14.1mmol)を添加した。K2CO3(9.38mL、18.8mmol)およびPd(dppf)Cl2-DCM付加物(0.766g、0.938mmol)の2M水性溶液を窒素雰囲気下で添加し、混合物を窒素雰囲気下で80℃で18時間加熱した。反応混合物を150mLの水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗残留物を順相クロマトグラフィー(方法2b)によって精製し、表題化合物を灰白色固体として得た。(UPLC-MS)tR 1.29分間;ESI-MS 410[M+H]+.
実施例2:2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
DMF(3mL)中の2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸TFA塩(中間体2a、117mg、0.259mmol)の溶液に、トランス-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(39.3mg、0.259mmol)、HATU(148mg、0.389mmol)、およびN-メチルモルホリン(0.085mL、0.778mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次にNaHCO3の飽和水性溶液で希釈し、EtOAcと混合した。相分離後、水性層をEtOAcで再度抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をprepHPLC(方法1a)によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.38(d,1H),8.31(d,1H),8.11(d,1H),7.58(d,2H),7.23(d,2H),7.12(s,2H),4.58(d,1H),3.82-3.66(m,1H),3.48-3.34(m,3H),3.07(d,1H),2.64-2.55(m,2H),1.96-1.77(m,5H),1.50-1.19(m,5H),1.04(dd,6H),0.75(dd,1H).(UPLC-MS)tR 0.50分間;ESI-MS 435[M+H]+.
中間体2a:2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸TFA塩
THF(10mL)中のメチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体2b、660mg、1.22mmol)の溶液に、LiOH(1.22mL、2.44mmol)の2M水性溶液を室温で添加した。反応混合物を65℃で2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗生成物をprepHPLC(方法1a)によって精製し、表題化合物をTFA塩として得た。(UPLC-MS)tR 0.37分間;ESI-MS 338[M+H]+.
THF(10mL)中のメチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体2b、660mg、1.22mmol)の溶液に、LiOH(1.22mL、2.44mmol)の2M水性溶液を室温で添加した。反応混合物を65℃で2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗生成物をprepHPLC(方法1a)によって精製し、表題化合物をTFA塩として得た。(UPLC-MS)tR 0.37分間;ESI-MS 338[M+H]+.
中間体2b:メチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩
アセトニトリル(7mL)中のメチル2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチン酸塩(国際公開第2012/087938号パンフレットの記載と同様に調製した)(462mg、1.663mmol)の溶液に、(1R,5S)-1-(4-ブロモフェニル)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(中間体2c、466mg、1.66mmol)、2M水性K2CO3(1.66mL、3.33mmol)およびPdCl2(dppf)-DCM付加物(67.9mg、0.083mmol)を室温で添加した。反応混合物を密封し、マイクロ波反応器中で120℃で10分間照射し、次に冷却し、セライト上で濾過し、NaHCO3の飽和水性溶液で希釈し、EtOAcと混合した。相分離後、水性層をEtOAcで再度抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに使用した。(UPLC-MS)tR 0.62分間;ESI-MS 352[M+H]+.
アセトニトリル(7mL)中のメチル2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチン酸塩(国際公開第2012/087938号パンフレットの記載と同様に調製した)(462mg、1.663mmol)の溶液に、(1R,5S)-1-(4-ブロモフェニル)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(中間体2c、466mg、1.66mmol)、2M水性K2CO3(1.66mL、3.33mmol)およびPdCl2(dppf)-DCM付加物(67.9mg、0.083mmol)を室温で添加した。反応混合物を密封し、マイクロ波反応器中で120℃で10分間照射し、次に冷却し、セライト上で濾過し、NaHCO3の飽和水性溶液で希釈し、EtOAcと混合した。相分離後、水性層をEtOAcで再度抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに使用した。(UPLC-MS)tR 0.62分間;ESI-MS 352[M+H]+.
中間体2c:(1R,5S)-1-(4-ブロモフェニル)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
アセトニトリル(10mL)中の(1R,5S)-1-(4-ブロモフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(国際公開第2007/022935号パンフレットの記載と同様に調製した)(525mg、2.21mmol)の溶液に、2-ヨードプロパン(0.420mL、2.65mmol)およびK2CO3(609mg、4.41mmol)を室温で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を65℃で3時間撹拌し、次にEtOAcで希釈し、NaHCO3の飽和水性溶液と混合した。相分離後、水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題化合物を灰白色固体として得た。(UPLC-MS)tR 0.72分間;ESI-MS 280/282[M+H]+.
アセトニトリル(10mL)中の(1R,5S)-1-(4-ブロモフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(国際公開第2007/022935号パンフレットの記載と同様に調製した)(525mg、2.21mmol)の溶液に、2-ヨードプロパン(0.420mL、2.65mmol)およびK2CO3(609mg、4.41mmol)を室温で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を65℃で3時間撹拌し、次にEtOAcで希釈し、NaHCO3の飽和水性溶液と混合した。相分離後、水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題化合物を灰白色固体として得た。(UPLC-MS)tR 0.72分間;ESI-MS 280/282[M+H]+.
実施例3:5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
ジオキサン(5mL)中の(6-アミノ-5-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(中間体3a、300mg、0.645mmol)の溶液に、(R)-6-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(中間体3b、420mg、0.774mmol)、PdCl2(dppf)(23.6mg、0.032mmol)および2N水性NaOH(0.645mL、1.29mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を80℃で2時間撹拌し、次にEtOAcおよび水で希釈した。EtOAcによる2回の抽出後に、有機層をNaHCO3の飽和水性溶液および鹹水でそれぞれ洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をMeOHに溶解し、シリカ-チオールカートリッジ(500mg装填;MeOHによる予備調節)を通過させて、パラジウムを除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィー(方法2b)によって精製し、表題化合物を茶色がかった固体として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.37(d,1H),8.27(d,1H),8.09-8.14(m,1H),7.57(bs,2H),7.33(bs,2H),7.12(bs,2H),4.54-4.58(m,1H),4.51-4.66(m,3H),3.55-3.81(m,1H),3.35-3.54(m,2H),3.20-3.24(m,1H),3.20-3.27(m,2H),3.15(bs,1H),1.78-1.91(m,4H),1.14-1.41(m,5H),1.11(bs,3H).(UPLC-MS)tR 0.45分間;ESI-MS 437[M+H]+.
中間体3a:(6-アミノ-5-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)ボロン酸。
ジオキサン(25mL)中の2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体3c、1.00g、2.67mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)二ホウ素(0.815g、3.21mmol)、PdCl2(dppf)(0.098g、0.134mmol)、およびKOAc(0.525g、5.35mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を80℃で18時間撹拌し、冷却してセライトパッドを通して濾過させ、減圧下で濃縮して、粗製の茶色がかった固体として表題化合物を得て(ピナコレートエステルは反応条件下で加水分解した)、それをさらに精製せずに使用した。(UPLC-MS)tR 0.32分間;ESI-MS 280[M+H]+.
ジオキサン(25mL)中の2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体3c、1.00g、2.67mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)二ホウ素(0.815g、3.21mmol)、PdCl2(dppf)(0.098g、0.134mmol)、およびKOAc(0.525g、5.35mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を80℃で18時間撹拌し、冷却してセライトパッドを通して濾過させ、減圧下で濃縮して、粗製の茶色がかった固体として表題化合物を得て(ピナコレートエステルは反応条件下で加水分解した)、それをさらに精製せずに使用した。(UPLC-MS)tR 0.32分間;ESI-MS 280[M+H]+.
中間体3b:(R)-6-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン。
DMF(7mL)中の(R)-1-(4-ブロモフェニル)エタンアミン(0.216mL、1.499mmol)の溶液に、DIPEA(0.524mL、3.00mmol)および3,3-ビス(ブロモメチル)オキセタン(439mg、1.80mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を100℃で5時間撹拌し、冷却して水およびEtOAcで希釈した。相分離後、水性層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得て、それをさらに精製せずに使用した。(UPLC-MS)tR 0.52分間;ESI-MS 282/284[M+H]+.
DMF(7mL)中の(R)-1-(4-ブロモフェニル)エタンアミン(0.216mL、1.499mmol)の溶液に、DIPEA(0.524mL、3.00mmol)および3,3-ビス(ブロモメチル)オキセタン(439mg、1.80mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を100℃で5時間撹拌し、冷却して水およびEtOAcで希釈した。相分離後、水性層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得て、それをさらに精製せずに使用した。(UPLC-MS)tR 0.52分間;ESI-MS 282/284[M+H]+.
中間体3c:2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド。
DMF(30mL)中の2-アミノ-5-ブロモニコチン酸(2.00g、9.22mmol)の溶液に、トランス-4-アミノシクロヘキサノール(1.68g、11.1mmol)、HATU(7.01g、18.4mmol)およびN-メチルモルホリン(4.05mL、36.9mmol)を室温で添加した。2時間の撹拌後、反応混合物をEtOAc、およびNaHCO3の飽和水性溶液で希釈した。水性相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して減(redcued)圧下で濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィー(方法2a)によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。(UPLC-MS)tR 0.62分間;ESI-MS 314/316[M+H]+.
DMF(30mL)中の2-アミノ-5-ブロモニコチン酸(2.00g、9.22mmol)の溶液に、トランス-4-アミノシクロヘキサノール(1.68g、11.1mmol)、HATU(7.01g、18.4mmol)およびN-メチルモルホリン(4.05mL、36.9mmol)を室温で添加した。2時間の撹拌後、反応混合物をEtOAc、およびNaHCO3の飽和水性溶液で希釈した。水性相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して減(redcued)圧下で濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィー(方法2a)によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。(UPLC-MS)tR 0.62分間;ESI-MS 314/316[M+H]+.
実施例4:5-(4-((S)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、(R)-6-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(中間体3b)の代わりに(S)-6-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(中間体4a)を使用したこと以外は、5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例3)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.37(d,1H),8.27(d,1H),8.09-8.14(m,1H),7.57(bs,2H),7.33(bs,2H),7.12(bs,2H),4.54-4.58(m,1H),4.51-4.66(m,3H),3.55-3.81(m,1H),3.35-3.54(m,2H),3.20-3.24(m,1H),3.20-3.27(m,2H),3.15(bs,1H),1.78-1.91(m,4H),1.14-1.41(m,5H),1.11(bs,3H).(UPLC-MS)tR 0.45分間;ESI-MS 437[M+H]+.
中間体4a:(S)-6-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン
表題化合物は、(R)-1-(4-ブロモフェニル)エタンアミンの代わりに(S)-1-(4-ブロモフェニル)エタンアミンを使用したこと以外は、(R)-6-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(中間体3b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.55分間;ESI-MS 282/284[M+H]+.
表題化合物は、(R)-1-(4-ブロモフェニル)エタンアミンの代わりに(S)-1-(4-ブロモフェニル)エタンアミンを使用したこと以外は、(R)-6-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(中間体3b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.55分間;ESI-MS 282/284[M+H]+.
実施例5:2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(3-モルホリノプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
アセトニトリル(3mL)中の5-(4-((1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミドTFA塩(中間体5a、70mg、0.138mmol)の溶液に、K2CO3(47.7mg、0.345mmol)および4-(3-ブロモプロピル)モルホリン(47.9mg、0.166mmol)を室温で添加した。反応混合物を65℃で2時間撹拌した。次に反応混合物をNaHCO3の飽和水性溶液で希釈し、EtOAcと混合した。相分離後、水性層をEtOAcで再度抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をprepHPLC(方法1a)によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.38(d,1H),8.31(d,1H),8.11(d,1H),7.58(d,2H),7.22(d,2H),7.12(s,2H),4.58(d,1H),3.82-3.67(m,1H),3.61-3.50(m,4H),3.41(s,2H),3.05(d,1H),2.48-2.24(m,9H),1.93-1.76(m,5H),1.61(m,2H),1.46-1.17(m,6H),0.76(dd,1H).(UPLC-MS)tR 0.40分間;ESI-MS 520[M+H]+.
中間体5a:5-(4-((1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
ジオキサン(10mL)中の(1S,5R)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体5b、1.18g、1.95mmol)の溶液に、ジオキサン中のHClの4M溶液(1.95mL、7.78mmol)を室温で添加した。反応混合物を65℃で5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して表題化合物を塩酸塩として得た。時折、生成物をprepHPLC(方法1a)によってさらに精製し、溶媒の蒸発後に表題化合物をTFA塩として得た。(UPLC-MS)tR 0.45分間;ESI-MS 393[M+H]+.
ジオキサン(10mL)中の(1S,5R)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体5b、1.18g、1.95mmol)の溶液に、ジオキサン中のHClの4M溶液(1.95mL、7.78mmol)を室温で添加した。反応混合物を65℃で5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して表題化合物を塩酸塩として得た。時折、生成物をprepHPLC(方法1a)によってさらに精製し、溶媒の蒸発後に表題化合物をTFA塩として得た。(UPLC-MS)tR 0.45分間;ESI-MS 393[M+H]+.
中間体5b:(1S,5R)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩
表題化合物は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)の代わりに2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体5c)を使用したこと以外は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 1.00分間;ESI-MS 493[M+H]+.
表題化合物は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)の代わりに2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体5c)を使用したこと以外は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 1.00分間;ESI-MS 493[M+H]+.
中間体5c:2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸
表題化合物は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1d)の代わりに(1S,5R)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体5d)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.92分間;ESI-MS 396[M+H]+.
表題化合物は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1d)の代わりに(1S,5R)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体5d)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.92分間;ESI-MS 396[M+H]+.
中間体5d:(1S,5R)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩
ラセミtert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1e、13.5g、33.0mmol)をキラル分取SFC(CHIRALPAK AD-H5μm30*250mm、移動相CO2/i-PrOH 70:30、流量120g/分;278nmでのUV検出)によって分離した。減圧下での濃縮後、表題化合物を灰白色固体として得た。キラル分析用HPLC(CHIRALPAK AD-3 3μm2*100mm、移動相CO2/MeOH+0.1%DEA60:40、流量1mL/分;274nmでのUV検出):tR 2.90分間、ee=98.7%、[α]D 20=-87°。
ラセミtert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1e、13.5g、33.0mmol)をキラル分取SFC(CHIRALPAK AD-H5μm30*250mm、移動相CO2/i-PrOH 70:30、流量120g/分;278nmでのUV検出)によって分離した。減圧下での濃縮後、表題化合物を灰白色固体として得た。キラル分析用HPLC(CHIRALPAK AD-3 3μm2*100mm、移動相CO2/MeOH+0.1%DEA60:40、流量1mL/分;274nmでのUV検出):tR 2.90分間、ee=98.7%、[α]D 20=-87°。
実施例6:2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
アセトニトリル(3mL)中の5-(4-((1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミドTFA塩(中間体1a、70mg、0.138mmol)の溶液に、K2CO3(38.2mg、0.276mmol)および1,3-ジフルオロプロパン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体6a)(37.8mg、0.166mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次にNaHCO3の飽和水性溶液で希釈し、EtOAcと混合した。相分離後、水性層をEtOAcで再度抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をprepHPLC(方法1a)によって精製し、表題化合物を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.41(d,1H),8.37(d,1H),8.18(s,1H),7.62(s,2H),7.35(d,1H),7.25(m,3H),4.64(d,3H),3.74(m,4H),2.89(d,4H),1.87(t,5H),1.34(m,6H),0.82(s,1H).(UPLC-MS)tR 0.68分間;ESI-MS 471[M+H]+.
中間体6a:1,3-ジフルオロプロパン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート
DCM(8mL)中の1,3-ジフルオロプロパン-2-オール(300mg、3.12mmol)の溶液に、DMAP(26.7mg、0.219mmol)およびTEA(0.522mL、3.75mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を0℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.630mL、3.75mmol)を添加した。0℃で60分間、および室温で3時間の撹拌後に、反応混合物をDCMで希釈した。有機層をクエン酸の水性溶液で2回、およびNaHCO3の飽和水性溶液で2回水洗し、MgSO4上で乾燥させて、500ミリバールで濃縮した。標記化合物を粗製油として得て、これをさらに精製せずに使用した。
DCM(8mL)中の1,3-ジフルオロプロパン-2-オール(300mg、3.12mmol)の溶液に、DMAP(26.7mg、0.219mmol)およびTEA(0.522mL、3.75mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を0℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.630mL、3.75mmol)を添加した。0℃で60分間、および室温で3時間の撹拌後に、反応混合物をDCMで希釈した。有機層をクエン酸の水性溶液で2回、およびNaHCO3の飽和水性溶液で2回水洗し、MgSO4上で乾燥させて、500ミリバールで濃縮した。標記化合物を粗製油として得て、これをさらに精製せずに使用した。
実施例7:2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)の代わりに2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体7a)を使用し、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりに4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-オール塩酸塩を使用したこと以外は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1b)と類似様式で調製した。粗生成物を最初にprepHPLC(方法1a)によって、次に逆相フラッシュクロマトグラフィー(方法3a)によって精製し、表題化合物を無色の固体として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.34(d,1H),7.98(d,1H),7.79(s,1H),7.57(d,2H),7.21(d,2H),6.92(s,2H),4.32(s,1H),3.45(t,2H),3.41-3.29(m,2H),3.27(s,3H),3.08(d,1H),2.68-2.51(m,3H),2.07-2.03(m,6H),1.83-1.79(m,1H),1.65-1.61(m,6H),1.33(t,1H),0.77(bs,1H).(UPLC-MS)tR 0.52分間;ESI-MS 477[M+H]+.
中間体7a:2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸
表題化合物は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1d)の代わりにメチル2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体7b)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体2c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.32分間;ESI-MS 354[M+H]+.
表題化合物は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1d)の代わりにメチル2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体7b)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体2c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.32分間;ESI-MS 354[M+H]+.
中間体7b:メチル2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩
アセトニトリル(6mL)中のメチル5-(4-((1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-塩酸アミノニコチン酸塩(中間体7c、210mg、0.607mmol)の溶液に、K2CO3(168mg、0.729mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(0.068mL、0.729mmol)を室温で添加した。反応混合物を65℃で3時間撹拌した。次に反応混合物をNaHCO3の飽和水性溶液で希釈し、EtOAcと混合した。相分離後、水性層をEtOAcで再度抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。(UPLC-MS)tR 0.62分間;ESI-MS 368[M+H]+.
アセトニトリル(6mL)中のメチル5-(4-((1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-塩酸アミノニコチン酸塩(中間体7c、210mg、0.607mmol)の溶液に、K2CO3(168mg、0.729mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(0.068mL、0.729mmol)を室温で添加した。反応混合物を65℃で3時間撹拌した。次に反応混合物をNaHCO3の飽和水性溶液で希釈し、EtOAcと混合した。相分離後、水性層をEtOAcで再度抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。(UPLC-MS)tR 0.62分間;ESI-MS 368[M+H]+.
中間体7c:メチル5-(4-((1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-塩酸アミノニコチン酸塩
ジオキサン(7mL)中の(1S,5R)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体5d、500mg、1.22mmol)の溶液に、ジオキサン中のHClの4M溶液(1.22mL、4.88mmol)を室温で添加した。反応混合物を60℃で3時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して表題化合物を塩酸塩として得た。(UPLC-MS)tR 0.58分間;ESI-MS 310[M+H]+.
ジオキサン(7mL)中の(1S,5R)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体5d、500mg、1.22mmol)の溶液に、ジオキサン中のHClの4M溶液(1.22mL、4.88mmol)を室温で添加した。反応混合物を60℃で3時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して表題化合物を塩酸塩として得た。(UPLC-MS)tR 0.58分間;ESI-MS 310[M+H]+.
実施例8:2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
ジオキサン(4mL)中の2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体3c、230mg、0.731mmol)の溶液に、1-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8a、463mg、0.731mmol)、2N水性K2CO3(0.73mL、1.46mmol)、およびPdCl2(dppf)-DCM付加物(29.9mg、0.037mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を80℃で60分間撹拌し、次にEtOAcおよび水性NaHCO3で希釈した。相分離後、水性層をEtOAcで抽出した。有機層をNaHCO3の飽和水性溶液および鹹水でそれぞれ洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をprepHPLC(方法1a)によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.24-8.16(m,2H),7.95(d,1H),7.39(t,1H),7.06(s,2H),6.86(d,2H),4.54(d,1H),3.69(m,1H),3.41-3.33(m,2H),3.15(s,3H),2.66(q,3H),1.82(m,4H),1.42-0.88(m,10H).(UPLC-MS)tR 0.48分間;ESI-MS 456[M+H]+.
中間体8a:1-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-イソプロピルピペラジン
ジオキサン(8mL)中の1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8b、212mg、0.662mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)二ホウ素(202mg、0.794mmol)、KOAc(130mg、1.323mmol)およびPdCl2(dppf)-DCM付加物(27mg、0.033mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を90℃で2時間撹拌し、次にセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得て、それをさらに精製することなく使用した。(UPLC-MS)tR 0.79分間;ESI-MS 349[M+H]+.
ジオキサン(8mL)中の1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8b、212mg、0.662mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)二ホウ素(202mg、0.794mmol)、KOAc(130mg、1.323mmol)およびPdCl2(dppf)-DCM付加物(27mg、0.033mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を90℃で2時間撹拌し、次にセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得て、それをさらに精製することなく使用した。(UPLC-MS)tR 0.79分間;ESI-MS 349[M+H]+.
中間体8b:1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-イソプロピルピペラジン
アセトニトリル(7mL)中の1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピペラジン(中間体8c、215mg、0.797mmol)の溶液に、2-ヨードプロパン(0.095mL、0.956mmol)およびK2CO3(220mg、1.593mmol)を室温で添加した。反応混合物を65℃で4時間撹拌し、次にEtOAcおよび水性NaHCO3で希釈した。相分離後、水性層をEtOAcで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、表題化合物を無色の油として得て、それをさらに精製することなく使用した。(UPLC-MS)tR 0.66分間;ESI-MS 302[M+H]+.
アセトニトリル(7mL)中の1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピペラジン(中間体8c、215mg、0.797mmol)の溶液に、2-ヨードプロパン(0.095mL、0.956mmol)およびK2CO3(220mg、1.593mmol)を室温で添加した。反応混合物を65℃で4時間撹拌し、次にEtOAcおよび水性NaHCO3で希釈した。相分離後、水性層をEtOAcで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、表題化合物を無色の油として得て、それをさらに精製することなく使用した。(UPLC-MS)tR 0.66分間;ESI-MS 302[M+H]+.
中間体8c:1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピペラジン
ジオキサン(8mL)中のtert-ブチル4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(300mg、0.835mmol)の溶液に、ジオキサン中の4N HCl(0.84mL、3.34mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を2時間撹拌し、次にEtOAcおよび水性NaHCO3で希釈した。相分離後、水性層をEtOAcで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。(UPLC-MS)tR 0.60分間;ESI-MS 260[M+H]+.
ジオキサン(8mL)中のtert-ブチル4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(300mg、0.835mmol)の溶液に、ジオキサン中の4N HCl(0.84mL、3.34mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を2時間撹拌し、次にEtOAcおよび水性NaHCO3で希釈した。相分離後、水性層をEtOAcで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。(UPLC-MS)tR 0.60分間;ESI-MS 260[M+H]+.
実施例9:2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸TFA塩(中間体2a)の代わりに2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸TFA塩(中間体9a)を使用したこと以外は、2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(実施例2)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.38(d,1H),8.31(d,1H),8.11(d,1H),7.58(d,2H),7.23(d,2H),7.12(s,2H),4.58(d,1H),3.82-3.66(m,1H),3.48-3.34(m,3H),3.07(d,1H),2.64-2.55(m,2H),1.96-1.77(m,5H),1.50-1.19(m,5H),1.04(dd,6H),0.75(dd,1H).(UPLC-MS)tR 0.50分間;ESI-MS 435[M+H]+.
中間体9a:2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸TFA塩
表題化合物は、メチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体2b)の代わりにメチル2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体9b)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸TFA塩(中間体2a)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.37分間;ESI-MS 338[M+H]+.
表題化合物は、メチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体2b)の代わりにメチル2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体9b)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸TFA塩(中間体2a)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.37分間;ESI-MS 338[M+H]+.
中間体9b:メチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩
表題化合物は、(1R,5S)-1-(4-ブロモフェニル)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(中間体2c)の代わりに(1S,5R)-1-(4-ブロモフェニル)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(中間体9c)を使用したこと以外は、メチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体2b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.62分間;ESI-MS 352[M+H]+.
表題化合物は、(1R,5S)-1-(4-ブロモフェニル)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(中間体2c)の代わりに(1S,5R)-1-(4-ブロモフェニル)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(中間体9c)を使用したこと以外は、メチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体2b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.62分間;ESI-MS 352[M+H]+.
中間体9c:(1S,5R)-1-(4-ブロモフェニル)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
表題化合物は、(1R,5S)-1-(4-ブロモフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの代わりに(1S,5R)-1-(4-ブロモフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(国際公開第2007/022935号パンフレットの記載と同様に調製した)を使用したこと以外は、(1R,5S)-1-(4-ブロモフェニル)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(中間体2c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.70分間;ESI-MS 280/282[M+H]+.
表題化合物は、(1R,5S)-1-(4-ブロモフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの代わりに(1S,5R)-1-(4-ブロモフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(国際公開第2007/022935号パンフレットの記載と同様に調製した)を使用したこと以外は、(1R,5S)-1-(4-ブロモフェニル)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(中間体2c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.70分間;ESI-MS 280/282[M+H]+.
実施例10:2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、1,3-ジフルオロプロパン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体6a)の代わりに4-(2-ブロモエチル)モルホリンを使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例6)と類似様式で調製し、反応混合物は65℃で1時間撹拌した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.38(d,1H),8.31(d,1H),8.11(d,1H),7.59(d,2H),7.22(d,2H),7.12(s,2H),4.59(d,1H),3.84-3.67(m,1H),3.63-3.51(m,4H),3.46-3.39(m,2H),3.09(d,1H),2.71-2.57(m,3H),2.42(s,6H),1.95-1.75(m,5H),1.53-1.15(m,5H),0.77(d,1H).(UPLC-MS)tR 0.49分間;ESI-MS 506[M+H]+.
実施例11:2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、4-(3-ブロモプロピル)モルホリンの代わりに1-ブロモ-2-フルオロエタンを使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例5)と類似様式で調製し、反応混合物は60℃で5時間撹拌した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.38(d,1H),8.31(d,1H),8.11(d,1H),7.59(d,2H),7.22(d,2H),7.13(s,2H),4.59(d,2H),4.50(s,1H),3.73(d,1H),3.41(d,3H),2.83-2.78(m,3H),1.85(t,5H),1.47-1.16(m,6H),0.78(s,1H).(UPLC-MS)tR 0.47分間;ESI-MS 439[M+H]+.
実施例12:2-アミノ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、1-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8a)の代わりに1-イソプロピル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピロリジン(中間体12a)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例8)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.36(d,1H),8.26(d,1H),8.09(d,1H),7.62-7.51(m,2H),7.37-7.28(m,2H),7.09(s,2H),4.55(d,1H),3.70(dq,1H),3.44-3.34(m,2H),3.03(d,1H),2.75(s,2H),2.29-2.06(m,2H),1.87-1.68(m,5H),1.42-1.17(m,5H),1.06(t,6H).(UPLC-MS)tR 0.48分間;ESI-MS 423[M+H]+.
中間体12a:1-イソプロピル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピロリジン
表題化合物は、1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8b)の代わりに3-(4-ブロモフェニル)-1-イソプロピルピロリジン(中間体12b)を使用したこと以外は、1-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8a)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.79分間;ESI-MS 316[M+H]+.
表題化合物は、1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8b)の代わりに3-(4-ブロモフェニル)-1-イソプロピルピロリジン(中間体12b)を使用したこと以外は、1-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8a)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.79分間;ESI-MS 316[M+H]+.
中間体12b:3-(4-ブロモフェニル)-1-イソプロピルピロリジン
表題化合物は、1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピペラジン(中間体8c)の代わりに3-(4-ブロモフェニル)ピロリジン塩酸塩を使用したこと以外は、1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.62分間;ESI-MS 269[M+H]+.
表題化合物は、1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピペラジン(中間体8c)の代わりに3-(4-ブロモフェニル)ピロリジン塩酸塩を使用したこと以外は、1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.62分間;ESI-MS 269[M+H]+.
実施例13:2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、4-(3-ブロモプロピル)モルホリンの代わりに4-(2-ブロモエチル)モルホリンを使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例5)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.38(d,1H),8.31(d,1H),8.11(d,1H),7.59(d,2H),7.22(d,2H),7.12(s,2H),4.59(d,1H),3.84-3.67(m,1H),3.63-3.51(m,4H),3.46-3.39(m,2H),3.09(d,1H),2.71-2.57(m,3H),2.42(s,6H),1.95-1.75(m,5H),1.53-1.15(m,5H),0.77(d,1H).(UPLC-MS)tR 0.49分間;ESI-MS 506[M+H]+.
実施例14:2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)の代わりに2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体14a)を使用し、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりにトランス-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノールを使用したこと以外は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1b)と類似様式で調製した。粗生成物をprepHPLC(方法1a)によって精製し、表題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.53(d,1H),8.46(d,1H),8.35(s,1H),7.72(d,2H),7.71(bs,2H),7.41(d,2H),4.06(dd,1H),3.98(dd,2H),3.85-3.43(m,5H),3.27(t,2H),2.26(dd,1H),1.99(d,2H),1.83-1.76(m,4H),1.68-1.56(m,3H),1.51-1.45(m,5H),1.21-1.13(m,5H).(UPLC-MS)tR 0.51分間;ESI-MS 491[M+H]+.
中間体14a:2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(TFA塩)
無水THF(16mL)中のメチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体14b、1.30g、2.97mmol)の溶液に、LiOHの2M水性溶液(4.46mL、8.92mmol)を室温で添加した。反応混合物を65℃で140分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(方法3b)によって精製した。純粋な画分を濃縮し、凍結乾燥させて、表題化合物を灰白色のTFA塩として得た。(UPLC-MS)tR 0.40分間;ESI-MS 380[M+H]+.
無水THF(16mL)中のメチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体14b、1.30g、2.97mmol)の溶液に、LiOHの2M水性溶液(4.46mL、8.92mmol)を室温で添加した。反応混合物を65℃で140分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(方法3b)によって精製した。純粋な画分を濃縮し、凍結乾燥させて、表題化合物を灰白色のTFA塩として得た。(UPLC-MS)tR 0.40分間;ESI-MS 380[M+H]+.
中間体14b:メチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩
DCM(16mL)中のメチル5-(4-((1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-塩酸アミノニコチン酸塩(中間体14c、1.18g、3.28mmol)の溶液に、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(0.33mL、3.60mmol)およびAcOH(0.38mL、6.55mmol)を室温で添加した。反応混合物を45℃で30分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.74g、8.19mmol)を室温で添加し、反応混合物を45℃で1時間撹拌した。次に反応混合物をNaHCO3の飽和溶液で希釈し、EtOAcと混合した。相分離後、水性層をEtOAcで再度抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。(UPLC-MS)tR 0.67分間;ESI-MS 394[M+H]+.
DCM(16mL)中のメチル5-(4-((1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-塩酸アミノニコチン酸塩(中間体14c、1.18g、3.28mmol)の溶液に、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(0.33mL、3.60mmol)およびAcOH(0.38mL、6.55mmol)を室温で添加した。反応混合物を45℃で30分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.74g、8.19mmol)を室温で添加し、反応混合物を45℃で1時間撹拌した。次に反応混合物をNaHCO3の飽和溶液で希釈し、EtOAcと混合した。相分離後、水性層をEtOAcで再度抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。(UPLC-MS)tR 0.67分間;ESI-MS 394[M+H]+.
中間体14c:メチル5-(4-((1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-塩酸アミノニコチン酸塩
ジオキサン(25mL)中の(1R,5S)-tert-ブチル-1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1d、1.50g、3.66mmol)の溶液に、ジオキサン中のHClの4M溶液(3.66mL、14.7mmol)を室温で添加した。反応混合物を60℃で3時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して表題化合物を塩酸塩として得た。(UPLC-MS)tR 0.58分間;ESI-MS 310[M+H]+.
ジオキサン(25mL)中の(1R,5S)-tert-ブチル-1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1d、1.50g、3.66mmol)の溶液に、ジオキサン中のHClの4M溶液(3.66mL、14.7mmol)を室温で添加した。反応混合物を60℃で3時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して表題化合物を塩酸塩として得た。(UPLC-MS)tR 0.58分間;ESI-MS 310[M+H]+.
実施例15:2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)の代わりに2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体15a)を使用し、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりに4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-オール塩酸塩を使用したこと以外は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1b)と類似様式で調製した。粗生成物を最初にprepHPLC(方法1a)によって、次に逆相フラッシュクロマトグラフィー(方法3a)によって精製し、表題化合物を無色の固体として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.34(d,1H),7.98(d,1H),7.79(s,1H),7.56(d,2H),7.21(d,2H),6.92(s,2H),4.31(s,1H),3.58-3.56(m,4H),3.09(d,1H),2.64-2.62(m,2H),2.59-2.41(m,9H),2.07-2.04(m,6H),1.82-1.79(m,1H),1.65-1.61(m,6H),1.31(t,1H),0.75(dd,1H).(UPLC-MS)tR 0.53分間;ESI-MS 532[M+H]+.
中間体15a:2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸
表題化合物は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1d)の代わりにメチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体15b)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体2c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.39分間;ESI-MS 409[M+H]+.
表題化合物は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1d)の代わりにメチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体15b)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体2c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.39分間;ESI-MS 409[M+H]+.
中間体15b:メチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩
表題化合物は、メチル5-(4-((1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-塩酸アミノニコチン酸塩(中間体7c)の代わりにメチル5-(4-((1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-塩酸アミノニコチン酸塩(中間体14c)を使用し、1-ブロモ-2-メトキシエタンの代わりに4-(2-ブロモエチル)モルホリンを使用したこと以外は、メチル2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体7b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.62分間;ESI-MS 423[M+H]+.
表題化合物は、メチル5-(4-((1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-塩酸アミノニコチン酸塩(中間体7c)の代わりにメチル5-(4-((1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-塩酸アミノニコチン酸塩(中間体14c)を使用し、1-ブロモ-2-メトキシエタンの代わりに4-(2-ブロモエチル)モルホリンを使用したこと以外は、メチル2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体7b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.62分間;ESI-MS 423[M+H]+.
実施例16:2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸TFA塩(中間体2a)の代わりに2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体9a)を使用し、トランス-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メタノール(中間体16a)を使用したこと以外は、2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(実施例2)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 9.05(s,1H),8.41(d,1H),8.18(d,1H),7.61(d,2H),7.48(dd,1H),7.33-7.17(m,4H),4.55(t,1H),3.51(d,3H),3.31(s,2H),3.08(s,2H),2.07-1.99(m,1H),1.41-1.22(m,3H),1.17-0.98(m,9H),0.79(d,1H).(UPLC-MS)tR 0.54分間;ESI-MS 433[M+H]+.
中間体16a:(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メタノール
THF(7mL)中のメチル3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸塩HCl塩(218mg、1.23mmol)の溶液に、LiAlH4(140mg、3.68mmol)を小分けして0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、0℃でTHFと水の混合物でクエンチし、次に、セライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色油として得て、それをさらに精製せずに使用した。FIA-MS114[M+H]+.
THF(7mL)中のメチル3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸塩HCl塩(218mg、1.23mmol)の溶液に、LiAlH4(140mg、3.68mmol)を小分けして0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、0℃でTHFと水の混合物でクエンチし、次に、セライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色油として得て、それをさらに精製せずに使用した。FIA-MS114[M+H]+.
実施例17:2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、4-(3-ブロモプロピル)モルホリンの代わりに3,3,3-トリフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネートを使用したこと以外は2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例5)と類似様式で調製し、反応混合物は室温で60分間撹拌した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.39(d,1H),8.31(d,1H),8.12(d,1H),7.60(d,2H),7.23(d,2H),7.12(s,2H),4.59(d,1H),3.79-3.66(m,1H),3.39(m,3H),3.09(s,1H),2.72-2.59(m,4H),1.86(m,5H),1.52-1.18(m,6H),0.79(s,1H).(UPLC-MS)tR 0.59分間;ESI-MS 489[M+H]+.
実施例18:2-アミノ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(ピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド
ジオキサン(3mL)中のtert-ブチル3-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボン酸塩(中間体18a、120mg、0.140mmol)の溶液に、ジオキサン中の4N HCl(0.210mL、0.839mmol)を窒素雰囲気下室温で添加し、得られた混合物を4時間撹拌した。減圧濃縮後、粗生成物を逆相クロマトグラフィー(方法3a)によって精製した。純粋な画分をNaHCO3の飽和水性溶液とEtOAcとの間で分配した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.26(d,1H),8.09(d,1H),7.57(d,2H),7.35-7.29(m,2H),7.09(s,2H),4.55(d,1H),3.77-3.69(m,2H),3.22-3.15(m,2H),3.12-2.91(m,2H),2.74-2.62(m,2H),2.24-2.07(m,1H),1.83(dd,4H),1.42-1.16(m,5H).(UPLC-MS)tR 0.42分間;ESI-MS 381[M+H]+.
中間体18a:tert-ブチル3-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボン酸塩
表題化合物は、1-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8a)の代わりにtert-ブチル3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボン酸塩(中間体18b)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例8)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.95分間;ESI-MS 481[M+H]+.
表題化合物は、1-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8a)の代わりにtert-ブチル3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボン酸塩(中間体18b)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例8)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.95分間;ESI-MS 481[M+H]+.
中間体18b:tert-ブチル3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボン酸塩
表題化合物は、1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8b)の代わりにtert-ブチル3-(4-ブロモフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸塩(中間体18c)を使用したこと以外は、1-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8a)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 1.43分間;ESI-MS 374[M+H]+.
表題化合物は、1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8b)の代わりにtert-ブチル3-(4-ブロモフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸塩(中間体18c)を使用したこと以外は、1-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8a)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 1.43分間;ESI-MS 374[M+H]+.
中間体18c:tert-ブチル3-(4-ブロモフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸塩
DCM(7mL)中の3-(4-ブロモフェニル)ピロリジン(200mg、0.885mmol)の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.308mL、1.327mmol)およびTEA(0.247mL、1.769mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を2時間撹拌した。次に反応混合物をNaHCO3の飽和水性溶液で希釈し、DCMと混合した。相分離後に、水性層をDCMで再度抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、表題化合物を無色の油として得て、それをさらに精製することなく使用した。(UPLC-MS)tR 1.33分間;ESI-MS 270[M+H]+.
DCM(7mL)中の3-(4-ブロモフェニル)ピロリジン(200mg、0.885mmol)の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.308mL、1.327mmol)およびTEA(0.247mL、1.769mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を2時間撹拌した。次に反応混合物をNaHCO3の飽和水性溶液で希釈し、DCMと混合した。相分離後に、水性層をDCMで再度抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、表題化合物を無色の油として得て、それをさらに精製することなく使用した。(UPLC-MS)tR 1.33分間;ESI-MS 270[M+H]+.
実施例19:2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-オンの代わりにジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オンを使用したこと以外は2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(実施例1)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.39(s,1H),8.31(d,1H),8.12(d,1H),7.62(dd,2H),7.25(s,2H),7.12(s,2H),4.59(d,1H),3.97-3.63(m,4H),3.40(m,2H),3.31(m,2H),3.19-3.03(m,2H),1.99-1.65(m,8H),1.51-1.16(m,8H).(UPLC-MS)tR 0.48分間;ESI-MS 477[M+H]+.
実施例20:2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、4-(3-ブロモプロピル)モルホリンの代わりに1-ブロモ-2-メトキシエタンを使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例5)と類似様式で調製し、反応混合物は60℃で4時間撹拌した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.38(s,1H),8.11(s,1H),7.59(d,2H),7.22(d,2H),7.13(s,2H),4.60(d,1H),3.73(d,1H),3.54-3.36(m,4H),3.27(s,3H),2.64(m,4H),1.87(m,6H),1.40-1.27(m,6H),0.76(s,1H).(UPLC-MS)tR 0.49分間;ESI-MS 451[M+H]+.
実施例21:2-アミノ-N-((1R,3S,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)の代わりに2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体14a)を使用し、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりに(1R,2S,4R)-4-アミノ-2-フルオロシクロヘキサノール塩酸塩(中間体21a)を使用したこと以外は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1b)と類似様式で調製した。粗生成物をprepHPLC(方法1a)によって精製し、表題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 9.60(bs,1H),8.42(s,1H),8.35(d,1H),8.12(s,1H),7.64(bs,2H),7.36(bs,2H),7.14(s,2H),4.94(t,1H),4.80(d,1H),4.16-3.82(m,4H),3.81-3.45(m,4H),3.30-3.25(m,4H),2.15(bs,1H),1.88-1.85(m,2H),1.65-1.59(m,5H),1.76-1.27(m,3H),1.18(bs,1H).(UPLC-MS)tR 0.48分間;ESI-MS 495[M+H]+.
中間体21a:(1R,2S,4R)-4-アミノ-2-フルオロシクロヘキサノール塩酸塩
EtOH(20mL)中のベンジル((1R,3S,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(中間体21b、376mg、1.41mmol)の溶液に、木炭(10%)上のパラジウム(80mg、0.075mmol)を窒素雰囲気下で添加した。反応容器を窒素で3回パージし、次に水素で2回パージした。室温で17時間の撹拌後、反応混合物をセライトパッドに通過させ、濾過ケークをEtOHで洗浄して、無色の溶液を得た。塩酸(EtOH中の1.25M、14mL、17.5mmol)を緩慢に添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。減圧下における濃縮は、表題化合物を灰白色吸湿性固体としてもたらした。FIA ESI-MS 134[M+H]+.
EtOH(20mL)中のベンジル((1R,3S,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(中間体21b、376mg、1.41mmol)の溶液に、木炭(10%)上のパラジウム(80mg、0.075mmol)を窒素雰囲気下で添加した。反応容器を窒素で3回パージし、次に水素で2回パージした。室温で17時間の撹拌後、反応混合物をセライトパッドに通過させ、濾過ケークをEtOHで洗浄して、無色の溶液を得た。塩酸(EtOH中の1.25M、14mL、17.5mmol)を緩慢に添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。減圧下における濃縮は、表題化合物を灰白色吸湿性固体としてもたらした。FIA ESI-MS 134[M+H]+.
中間体21b:ベンジル((1R,3S,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート
MeOH(15mL)中のベンジル((1R,3S)-3-フルオロ-4-オキソシクロヘキシル)カルバメート(中間体21c、768mg、2.90mmol)の溶液に、NaBH4(274mg、7.24mmol)を小分けして0℃で添加した。0℃で30分間の撹拌後に、反応混合物をNH4Clの飽和水性溶液で希釈し、室温になるまで放置した。溶媒を減圧下で除去し、DCMおよび水を添加した。相分離後、水性層をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、白色固体を得た。粗生成物を順相クロマトグラフィー(方法2b)によって精製し、表題化合物を無色の固体として得た。(UPLC-MS)tR 0.76分間;ESI-MS 268[M+H]+.示される絶対配置をX線結晶学によって確認した。
MeOH(15mL)中のベンジル((1R,3S)-3-フルオロ-4-オキソシクロヘキシル)カルバメート(中間体21c、768mg、2.90mmol)の溶液に、NaBH4(274mg、7.24mmol)を小分けして0℃で添加した。0℃で30分間の撹拌後に、反応混合物をNH4Clの飽和水性溶液で希釈し、室温になるまで放置した。溶媒を減圧下で除去し、DCMおよび水を添加した。相分離後、水性層をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、白色固体を得た。粗生成物を順相クロマトグラフィー(方法2b)によって精製し、表題化合物を無色の固体として得た。(UPLC-MS)tR 0.76分間;ESI-MS 268[M+H]+.示される絶対配置をX線結晶学によって確認した。
中間体21c:ベンジル((1R,3S)-3-フルオロ-4-オキソシクロヘキシル)カルバメート
DCM(26mL)中のベンジル((1R,3S,4S)-3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(中間体21d、710mg、2.66mmol)の溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム(859mg、3.98mmol)を添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。クロロクロム酸ピリジニウムの別の部分(573mg、2.66mmol)を加え、反応混合物をさらに18時間撹拌した。DCMおよび飽和水性NaHCO3溶液の添加後に、双方の相を分離し、水性層をDCMで2回抽出し、合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィー(方法2b)によって精製し、表題化合物を無色の油として得た。(UPLC-MS)tR 0.82分間;ESI-MS 266[M+H]+.
DCM(26mL)中のベンジル((1R,3S,4S)-3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(中間体21d、710mg、2.66mmol)の溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム(859mg、3.98mmol)を添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。クロロクロム酸ピリジニウムの別の部分(573mg、2.66mmol)を加え、反応混合物をさらに18時間撹拌した。DCMおよび飽和水性NaHCO3溶液の添加後に、双方の相を分離し、水性層をDCMで2回抽出し、合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィー(方法2b)によって精製し、表題化合物を無色の油として得た。(UPLC-MS)tR 0.82分間;ESI-MS 266[M+H]+.
中間体21d:ベンジル((1R,3S,4S)-3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート
バイアルにベンジル(1R,3R,6S)-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-イルカルバメート(中間体21e、1.50g、6.07mmol)を装填し、TEA三フッ化水素酸塩(4.94mL、30.3mmol)を添加した。バイアルを密封し、100℃で2時間撹拌した。冷却後、反応混合物を、撹拌される水中の(400mL)K2CO3(5.87g、42.5mmol)溶液に緩慢に注ぎ入れ、DCMで3回抽出した。合わせた有機層を水および鹹水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物を順相クロマトグラフィー(方法2b)で精製し、位置異性体の混合物を得て、それを分取キラルHPLC(カラム:ChiralPak AD、20μm、50×5cm;流量:90mL/分;検出波長:220nm;移動相:t=52分まで90:10のn-ヘプタン:EtOH、t=69分まで85:15、次に80:20)によって分離した。表題化合物を無色の油として単離し、UPLC-MSによって特性決定した(SQ13、カラム:Acquity HSS T3 1.8μm、2.1×50mm、60℃;溶出剤A:水+0.05%ギ酸+3.75mM NH4OAc;溶出剤B:アセトニトリル+0.04%ギ酸;勾配:5~98%Bで1.4分間;流速1.0mL/分;tR 0.81分間;ESI-MS 268[M+H]+)。
バイアルにベンジル(1R,3R,6S)-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-イルカルバメート(中間体21e、1.50g、6.07mmol)を装填し、TEA三フッ化水素酸塩(4.94mL、30.3mmol)を添加した。バイアルを密封し、100℃で2時間撹拌した。冷却後、反応混合物を、撹拌される水中の(400mL)K2CO3(5.87g、42.5mmol)溶液に緩慢に注ぎ入れ、DCMで3回抽出した。合わせた有機層を水および鹹水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物を順相クロマトグラフィー(方法2b)で精製し、位置異性体の混合物を得て、それを分取キラルHPLC(カラム:ChiralPak AD、20μm、50×5cm;流量:90mL/分;検出波長:220nm;移動相:t=52分まで90:10のn-ヘプタン:EtOH、t=69分まで85:15、次に80:20)によって分離した。表題化合物を無色の油として単離し、UPLC-MSによって特性決定した(SQ13、カラム:Acquity HSS T3 1.8μm、2.1×50mm、60℃;溶出剤A:水+0.05%ギ酸+3.75mM NH4OAc;溶出剤B:アセトニトリル+0.04%ギ酸;勾配:5~98%Bで1.4分間;流速1.0mL/分;tR 0.81分間;ESI-MS 268[M+H]+)。
中間体21e:(1R,3R,6S)-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-イルカルバメート
syn-ベンジル(7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-イル)カルバメート(Gomez-Sanchez et al,Tetrahedron 2005,61(5),1207-1219によって記載されるように調製した)を、分取キラルHPLC(カラム:ChiralPak AY、10μm、25×5cm;流量:30mL/分;検出波長:214nm;移動相:80:20のn-ヘプタン:イソプロパノール)によって分離した。表題化合物を無色の油として単離し、キラルHPLC(ChiralPak AY-H、5μm、15×0.46cm;流速:1mL/分;検出波長:214nm;移動相:70:30のヘキサン:イソプロパノール;tR 2.24分;99.2%ee)によって特性決定した。(UPLC-MS)tR 0.90分間;ESI-MS 248[M+H]+.
syn-ベンジル(7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-イル)カルバメート(Gomez-Sanchez et al,Tetrahedron 2005,61(5),1207-1219によって記載されるように調製した)を、分取キラルHPLC(カラム:ChiralPak AY、10μm、25×5cm;流量:30mL/分;検出波長:214nm;移動相:80:20のn-ヘプタン:イソプロパノール)によって分離した。表題化合物を無色の油として単離し、キラルHPLC(ChiralPak AY-H、5μm、15×0.46cm;流速:1mL/分;検出波長:214nm;移動相:70:30のヘキサン:イソプロパノール;tR 2.24分;99.2%ee)によって特性決定した。(UPLC-MS)tR 0.90分間;ESI-MS 248[M+H]+.
実施例22:2-アミノ-N-((1s,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)の代わりに2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体14a)を使用し、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりにシス-4-アミノシクロヘキサノールを使用したこと以外は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1b)と類似様式で調製した。粗生成物をprepHPLC(方法1a)によって精製し、表題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 9.50(bs,1H),8.41-8.33(m,2H),8.17(d,1H),7.62(bs,2H),7.26(bs,2H),7.14(s,1H),4.42(d,1H),4.05-3.79(m,5H),3.34-3.24(m,4H),3.11(bs,1H),2.70-2.50(m,1H),1.83-1.71(m,7H),1.62-1.47(m,7H),1.35-1.29(m,1H).(UPLC-MS)tR 0.52分間;ESI-MS 477[M+H]+.
実施例23:5-(4-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イルメチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、1-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8a)の代わりに、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン(中間体23a)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例8)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.40(d,1H),8.30(d,1H),8.14(d,1H),7.61(d,2H),7.33(d,2H),7.14(s,2H),4.58(d,1H),3.79-3.66(m,1H),3.55(s,2H),3.41(dt,1H),3.14(s,3H),2.07(t,4H),1.94-1.72(m,6H),1.47-1.20(m,5H)(UPLC-MS)tR 0.51分間; ESI-MS 421 [M+H]+.
中間体23a:2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン
アセトニトリル(8mL)中の2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(300mg、1.01mmol)の溶液に、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン(148mg、1.11mmol)および炭酸セシウム(428mg、1.31mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を60分間撹拌し、次にNaHCO3の飽和水性溶液およびEtOAcで希釈した。相分離後、水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した(UPLC-MS)tR 0.82分間;ESI-MS 314[M+H]+.
アセトニトリル(8mL)中の2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(300mg、1.01mmol)の溶液に、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン(148mg、1.11mmol)および炭酸セシウム(428mg、1.31mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を60分間撹拌し、次にNaHCO3の飽和水性溶液およびEtOAcで希釈した。相分離後、水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した(UPLC-MS)tR 0.82分間;ESI-MS 314[M+H]+.
実施例24:2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、トランス-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりにトランス-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノールを使用したこと以外は、2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(実施例2)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.43(d,1H),8.34(d,1H),8.16(d,1H),7.68(d,2H),7.39(d,2H),4.06(dd,1H),3.86-3.41(m,9H),2.26(dt,1H),1.78(d,2H),1.68-1.55(m,2H),1.47(t,4H),1.33(dd,6H),1.18(s,4H).(UPLC-MS)tR 0.53分間;ESI-MS 449[M+H]+.
実施例25:2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-オンの代わりに4,4-ジフルオロシクロヘキサノンを使用したこと以外は、2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(実施例1)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.38(d,1H),8.32(d,1H),8.11(d,1H),7.59(d,2H),7.23(d,2H),7.13(s,2H),4.59(d,1H),3.73(d,1H),3.39(d,2H),3.09(d,1H),2.68-2.55(m,2H),2.37(d,2H),2.00(s,2H),1.84(d,8H),1.64(d,2H),1.46-1.16(m,5H),0.78(s,1H).(UPLC-MS)tR 0.56分間;ESI-MS 511[M+H]+.
実施例26:2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
DCM(4mL)中の5-(4-((1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミドTFA塩(中間体5a、70mg、0.138mmol)の溶液に、オキセタン-3-オン(12.0mg、0.166mmol)およびAcOH(0.012mL、0.207mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を45℃で30分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(58.6mg、0.276mmol)を室温で添加し、反応混合物を45℃で3時間撹拌した。次に反応混合物をNaHCO3の飽和水性溶液で希釈し、EtOAcと混合した。相分離後、水性層をEtOAcで再度抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物を最初にprepHPLC(方法1a)によって、次に逆相フラッシュクロマトグラフィー(方法3a)によって精製し、表題化合物を無色の固体として得た。(UPLC-MS)tR 0.48分間;ESI-MS 449[M+H]+.
実施例27:2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物はオキセタン-3-オンの代わりに4,4-ジフルオロシクロヘキサノンを使用したこと以外は、2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(実施例26)と類似様式で調製した。精製後、表題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 9.50(bs,1H),8.38(d,1H),8.32(d,1H),8.11(d,1H),7.59(d,2H),7.23(d,2H),7.13(s,2H),4.59(d,1H),4.12(bs,1H),3.73(d,1H),3.39(d,2H),3.09(d,1H),2.68-2.55(m,2H),2.37(d,2H),2.00(s,2H),1.84(d,8H),1.64(d,2H),1.46-1.16(m,5H).(UPLC-MS)tR 0.56分間;ESI-MS 511[M+H]+.
実施例28:2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)の代わりに2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体28a)を使用し、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりに(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メタノール(中間体16a)を使用したこと以外は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1b)と類似様式で調製した。粗生成物を最初にprepHPLC(方法1a)によって、次に逆相フラッシュクロマトグラフィー(方法3a)によって精製し、表題化合物を無色の固体として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 9.35(bs,1H),9.06(s,1H),8.44(s,1H),8.19(s,1H),7.68(d,2H),7.37(d,2H),7.26(bs,2H),4.57(t,1H),4.12(d,1H),3.97(bs,1H),3.80-3.56(m,2H),3.51(d,2H),3.35-3.20(m,6H),2.29-2.23(m,1H),2.11-2.05(m,1H),1.99(bs,1H),1.97(s,6H),1.67-1.61(m,1H),1.19-1.14(bs,1H).(UPLC-MS)tR 0.50分間;ESI-MS 475[M+H]+.
中間体28a:2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸
表題化合物は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1d)の代わりにメチル2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体28b)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体2c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.37分間;ESI-MS 380[M+H]+.
表題化合物は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1d)の代わりにメチル2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体28b)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体2c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.37分間;ESI-MS 380[M+H]+.
中間体28b:メチル2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩
表題化合物は、メチル5-(4-((1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-塩酸アミノニコチン酸塩(中間体14c)の代わりにメチル5-(4-((1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-塩酸アミノニコチン酸塩(中間体7c)を使用したこと以外は、メチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体14b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.62分間;ESI-MS 394[M+H]+.
表題化合物は、メチル5-(4-((1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-塩酸アミノニコチン酸塩(中間体14c)の代わりにメチル5-(4-((1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-塩酸アミノニコチン酸塩(中間体7c)を使用したこと以外は、メチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体14b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.62分間;ESI-MS 394[M+H]+.
実施例29:2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、3-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボン酸塩(中間体18a)の代わりにtert-ブチル4-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(中間体29a)を使用したこと以外は、2-アミノ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(ピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド(実施例18)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.29-8.16(m,2H),7.95(d,1H),7.38(t,1H),7.06(s,2H),6.88-6.75(m,2H),4.54(d,1H),3.69(m,1H),3.42-3.32(m,2H),3.17(dd,4H),2.92(dt,4H),1.88-1.73(m,4H),1.43-1.15(m,4H).(UPLC-MS)tR 0.42分間;ESI-MS 414[M+H]+.
中間体29a:tert-ブチル4-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩
表題化合物は、1-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8a)の代わりにtert-ブチル4-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(中間体29b)を使用したこと以外は、1-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-イソプロピルピペラジン(実施例8)と類似様式で調製した。反応混合物を80℃で60分間撹拌し、順相クロマトグラフィー(方法2b)によって精製し、表題化合物を茶色がかった固体として得た。(UPLC-MS)tR 0.96分間;ESI-MS 514[M+H]+.
表題化合物は、1-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8a)の代わりにtert-ブチル4-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(中間体29b)を使用したこと以外は、1-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-イソプロピルピペラジン(実施例8)と類似様式で調製した。反応混合物を80℃で60分間撹拌し、順相クロマトグラフィー(方法2b)によって精製し、表題化合物を茶色がかった固体として得た。(UPLC-MS)tR 0.96分間;ESI-MS 514[M+H]+.
中間体29b:tert-ブチル4-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩
表題化合物は、1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピペラジン(中間体8b)の代わりにtert-ブチル4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩を使用したこと以外は、tert-ブチル4-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(中間体8a)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 1.38分間;ESI-MS 407[M+H]+.
表題化合物は、1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピペラジン(中間体8b)の代わりにtert-ブチル4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩を使用したこと以外は、tert-ブチル4-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(中間体8a)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 1.38分間;ESI-MS 407[M+H]+.
実施例30:2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)の代わりに2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体14a)を使用し、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりに(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メタノール(中間体16a)を使用したこと以外は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1b)と類似様式で調製した。粗生成物を最初にprepHPLC(方法1a)によって、次に逆相フラッシュクロマトグラフィー(方法3a)によって精製し、表題化合物を無色の固体として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 9.05(s,1H),8.41(d,1H),8.18(d,1H),7.61(d,2H),7.24-7.22(m,4H),4.55(t,1H),3.87-3.84(m,2H),3.51(d,2H),3.48-3.25(m,2H),3.10(bs,1H),2.56-2.47(m,4H),1.97(s,6H),1.96-1.74(m,3H),1.39-0.30(m,3H),0.77(bs,1H).(UPLC-MS)tR 0.51分間;ESI-MS 475[M+H]+.
実施例31:2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、1-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8a)の代わりに(R)-(4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ボロン酸(中間体31a)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例8)と類似様式で調製した。精製を順相クロマトグラフィー(方法2b)によって実施し、表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.75(d,1H),8.65(d,1H),8.48(d,1H),7.81(dd,2H),7.63(d,2H),4.52(dd,1H),4.18(dd,1H),3.69(ddt,1H),3.51-3.31(m,2H),3.25-3.04(m,3H),2.19(ddt,1H),1.82(td,6H),1.64-1.52(m,1H),1.39-1.15(m,7H).(UPLC-MS)tR 0.44分間;ESI-MS 409[M+H]+.
中間体31a:(R)-(4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ボロン酸
アセトニトリル(4mL)中の(4-(ブロモメチル)フェニル)ボロン酸(125mg、0.582mmol)の溶液に、K2CO3(161mg、1.164mmol)および(R)-2-メチルピロリジン(54.5mg、0.640mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を60分間撹拌し、次にセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を灰白色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した。(UPLC-MS)tR 0.33分間;ESI-MS 220[M+H]+.
アセトニトリル(4mL)中の(4-(ブロモメチル)フェニル)ボロン酸(125mg、0.582mmol)の溶液に、K2CO3(161mg、1.164mmol)および(R)-2-メチルピロリジン(54.5mg、0.640mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を60分間撹拌し、次にセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を灰白色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した。(UPLC-MS)tR 0.33分間;ESI-MS 220[M+H]+.
実施例32:2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸TFA塩(中間体2a)の代わりに2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸TFA塩(中間体9a)を使用し、トランス-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりにトランス-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノールを使用したこと以外は、2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(実施例2)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.43(d,1H),8.34(d,1H),8.16(d,1H),7.68(d,2H),7.39(d,2H),4.06(dd,1H),3.86-3.41(m,9H),2.26(dt,1H),1.78(d,2H),1.68-1.55(m,2H),1.47(t,4H),1.33(dd,6H),1.18(s,4H).(UPLC-MS)tR 0.50分間;ESI-MS 449[M+H]+.
実施例33:2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、オキセタン-3-オンの代わりにジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オンを使用したこと以外は、2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(実施例26)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.39(s,1H),8.31(d,1H),8.12(d,1H),7.62(dd,2H),7.25(s,2H),7.12(s,2H),4.59(d,1H),3.97-3.63(m,4H),3.40(m,2H),3.31(m,2H),3.19-3.03(m,2H),1.99-1.65(m,8H),1.51-1.16(m,8H).(UPLC-MS)tR 0.47分間;ESI-MS 477[M+H]+.
実施例34:2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(本明細書では化合物Aとも称される)
無水DMF(60mL)中の2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸TFA塩(中間体14a、4.10g、8.14mmol)および4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-オール塩酸塩(2.17g、12.2mmol)の溶液に、N-メチルモルホリン(2.24mL、20.4mmol)およびHATU(4.64g、12.2mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を2時間撹拌し、次にNaHCO3の飽和水性溶液で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー(方法3b)によって精製した。純粋な画分を飽和水性NaHCO3溶液で処理し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題化合物を灰白色固体として得た。示される絶対配置は、ALK-2キナーゼドメインとの複合体中の表題化合物のX線結晶学によって確認した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.34(d,1H),7.98(d,1H),7.79(s,1H),7.57(d,2H),7.23(d,2H),6.92(s,2H),4.31(s,1H),3.91-3.78(m,2H),3.40(bs,1H),3.33-3.24(m,2H),3.11(d,1H),2.57(bs,1H),2.50-2.34(m,1H),2.34(bs,1H),2.12-1.94(m,6H),1.90-1.72(m,3H),1.71-1.51(m,6H),1.51-1.34(m,2H),1.31(t,1H),0.82-0.68(m,1H).(UPLC-MS)tR 0.54分間;ESI-MS 503[M+H]+.キラルHPLC(ChiralPakId、5μm、流速:1mL/分;検出波長:270nm;移動相:60:40のヘプタン:イソプロパノール(+0.1%ジエチルアミン));tR 18.7分;92.3%ee。
代替実施例34A:DMF(3500mL)中の2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩酸塩(1kg、1.683mol)および4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-オール塩酸塩(343.9g、1.935mol)の溶液に、Et3N(681.2g、6.732mol)およびHATU(767.9g、2.019mol)を室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をIT=45℃に加熱し、5%NH3・H2O溶液(5200g)を添加した。約30分間撹拌、別の5%NH3・H2O溶液(1800g)を添加した。混合物をIT=45℃で2時間加熱した。混合物をIT=22℃に冷却した。濾過し、湿潤ケークをH2O(1500mL×3)で洗浄した。湿潤ケークを真空下45℃で、24時間乾燥した。粗生成物をアセトン(3000mL)に溶解し、次に濾過して一部の未溶解固形物を除去した。濾液をIT=50℃に加熱した。H2O(2000mL)を添加した。白色沈殿物が形成されるまで、混合物をIT=50℃で30分間撹拌した。H2O(4000mL)を緩慢に添加した。混合物をIT=50℃で2時間撹拌した。混合物をIT=22℃で2時間冷却し、濾過して、湿潤ケークをアセトン:H2O=1:2(v/v、1000mL×2)で洗浄した。湿潤ケークを真空下45℃で24時間乾燥し、合計760gの白色固体を得た(収率89%、99.4%ee)。
1H NMR(DMSO-d6)δ: 8.32(d,J=2.3 Hz,1H),7.97(d,J=2.3 Hz,1H),7.77(s,1H),7.54(d,J=8.3 Hz,2H),7.20(d,J=8.4 Hz,2H),6.90(s,2H),4.31(s,1H),3.82(m,2H),3.29(m,2H),3.07(d,J=8.5 Hz,1H),2.54(d,J=8.3 Hz,1H),2.44(dd,J=8.5,3.5 Hz,1H),2.37(m,1H),2.31(td,J=10.2,5.0 Hz,1H),2.04(m,6H),1.80(dt,J=7.9,3.8 Hz,1H),1.71(d,J=12.3 Hz,1H),1.65(d,J=11.5 Hz,1H),1.62(m,6H),1.38(m,1H),1.34(m,1H),1.29(t,J=3.9 Hz,1H),0.73(dd,J=7.9,3.6 Hz,1H).
13C NMR(DMSO-d6)δ: 167.80,157.69,148.28,141.27,134.91,134.79,126.40,125.66,123.53,111.01,66.22,65.59,59.10,55.46,52.04,33.72,31.92,31.77,30.59,29.61,24.14,17.20.
MS(ESI-TOF):503.3018[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 8.32(d,J=2.3 Hz,1H),7.97(d,J=2.3 Hz,1H),7.77(s,1H),7.54(d,J=8.3 Hz,2H),7.20(d,J=8.4 Hz,2H),6.90(s,2H),4.31(s,1H),3.82(m,2H),3.29(m,2H),3.07(d,J=8.5 Hz,1H),2.54(d,J=8.3 Hz,1H),2.44(dd,J=8.5,3.5 Hz,1H),2.37(m,1H),2.31(td,J=10.2,5.0 Hz,1H),2.04(m,6H),1.80(dt,J=7.9,3.8 Hz,1H),1.71(d,J=12.3 Hz,1H),1.65(d,J=11.5 Hz,1H),1.62(m,6H),1.38(m,1H),1.34(m,1H),1.29(t,J=3.9 Hz,1H),0.73(dd,J=7.9,3.6 Hz,1H).
13C NMR(DMSO-d6)δ: 167.80,157.69,148.28,141.27,134.91,134.79,126.40,125.66,123.53,111.01,66.22,65.59,59.10,55.46,52.04,33.72,31.92,31.77,30.59,29.61,24.14,17.20.
MS(ESI-TOF):503.3018[M+H]+.
出発材料(塩酸塩)は以下のようにして得た:
メチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸二塩酸塩(10g、19.5mmol、1.0当量)をMeOH(31.7g)に懸濁した。次にH2O(10g)中のNaOH(2.9g、72.2mmol、3.7当量)溶液を添加した。反応混合物を45±5℃に加熱し、3時間以上撹拌して懸濁液を得た。
アセトン(200g)を含有する別のフラスコに、i-PrOH中の5~6N HCl(14.8g、97.6mmol、5当量)を添加した。溶液を47±3℃に加熱した。次に上記のMeOH懸濁液を混合物に滴下して添加し、47±3℃で3時間撹拌した。混合物を23±3℃に冷却し、3時間撹拌した。濾過後、湿潤ケークをアセトン(40g)で洗浄した。湿潤ケークを真空下55℃で、8時間乾燥した。2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩酸塩(12.3g、99.3%HPLC純度、62.1%アッセイ収率)を灰白色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6)δ: 11.53(br s,1H),8.64(br s,1H),8.54(br s,1H),7.72-8.42(m,2H),7.64(br d,J=7.9 Hz,2H),7.38(br d,J=7.8 Hz,2H),3.85-4.04(m,3H),3.40-3.73(m,4H),3.15-3.33(m,2H),2.18(br d,J=3.9 Hz,1H),1.95-2.12(m,4H),1.88(br d,J=10.0 Hz,1H),1.05(br t,J=6.4 Hz,1H).
13C NMR(DMSO-d6)δ: 167.2,155.8,144.3,142.0,139.6,133.8,127.7,126.3,124.1,110.0,65.8,62.5,55.7,53.2,29.9,28.8,28.7,23.5,16.6.
MS(ESI-TOF):380.1974[M+H]+.
メチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸二塩酸塩(10g、19.5mmol、1.0当量)をMeOH(31.7g)に懸濁した。次にH2O(10g)中のNaOH(2.9g、72.2mmol、3.7当量)溶液を添加した。反応混合物を45±5℃に加熱し、3時間以上撹拌して懸濁液を得た。
アセトン(200g)を含有する別のフラスコに、i-PrOH中の5~6N HCl(14.8g、97.6mmol、5当量)を添加した。溶液を47±3℃に加熱した。次に上記のMeOH懸濁液を混合物に滴下して添加し、47±3℃で3時間撹拌した。混合物を23±3℃に冷却し、3時間撹拌した。濾過後、湿潤ケークをアセトン(40g)で洗浄した。湿潤ケークを真空下55℃で、8時間乾燥した。2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩酸塩(12.3g、99.3%HPLC純度、62.1%アッセイ収率)を灰白色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6)δ: 11.53(br s,1H),8.64(br s,1H),8.54(br s,1H),7.72-8.42(m,2H),7.64(br d,J=7.9 Hz,2H),7.38(br d,J=7.8 Hz,2H),3.85-4.04(m,3H),3.40-3.73(m,4H),3.15-3.33(m,2H),2.18(br d,J=3.9 Hz,1H),1.95-2.12(m,4H),1.88(br d,J=10.0 Hz,1H),1.05(br t,J=6.4 Hz,1H).
13C NMR(DMSO-d6)δ: 167.2,155.8,144.3,142.0,139.6,133.8,127.7,126.3,124.1,110.0,65.8,62.5,55.7,53.2,29.9,28.8,28.7,23.5,16.6.
MS(ESI-TOF):380.1974[M+H]+.
出発材料、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸二塩酸塩は、以下のようにして得た:
500mL丸底フラスコに1R,5S)-1-(4-ブロモフェニル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イウム塩化物(20g、1当量)、EA(200mL)、および25%K2CO3(62g)を装填した。全ての固体が溶解するまで、混合物を30分間撹拌した。相分離後、有機層を濃縮した。2-メチル-2-ブタノール(48g、60mL)を添加した。有機層を濃縮した。2-メチル-2-ブタノール(144g、180mL)を添加した。
混合物を500mLのRedlayに移した。K2CO3(18.8g、2.5当量)およびメチル2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチン酸塩(16.8g、1.04当量;中間体1eを参照されたい)を添加した。混合物をN2で3回で脱気した。混合物をIT=50±5℃で1時間以内加熱した。Pd(dppf)Cl2(1.2g、0.03当量)を添加した。混合物をIT=70±3℃で加熱し、2時間撹拌した。22℃への冷却後に、H2O(120g)およびEA(180g)を添加し、30分間撹拌した。MCC(6g)を添加し、混合物をMCCを通して濾過した。ケークをEA(54g)で洗浄した。相分離後に、有機層を5%NaCl(124g)で洗浄した。次にQuadrasil MP(Johnson Mattheyからの重金属スカベンジャー、6g)を有機層に添加した。混合物をIT=55℃で8時間加熱し、MCCを通して濾過し、EA(54g)で洗浄した。Quadrasil MP(2g)を有機層に添加した。混合物をIT=55℃で6時間加熱し、CMCを通して濾過し、EA(54g)で洗浄した。有機層を濃縮した。アセトン(158g、200mL)を添加した。IT=22±3℃で30分間の撹拌後に、混合物をIT=40±3℃に加熱した。15.5%HCl(38.4g)をIT<50℃で滴下して添加した。混合物をIT=45±3℃で1時間撹拌した。混合物を22±3℃に冷却した。混合物を22±3℃で1時間撹拌し、濾過した。ケークをアセトン(32g×2)で洗浄した。湿潤ケークを真空下50℃で少なくとも8時間乾燥した。出発材料が得られ、22.5g白色固体(97.1%HPLC純度、5.2%含水量、87%アッセイ収率)が得られた。
1H NMR(DMSO-d6)δ: 11.43(br d,J=5.7 Hz,1H),8.62-8.80(m,2H),7.85-8.58(m,2H),7.67(d,J=8.3 Hz,2H),7.39(d,J=8.4 Hz,2H),3.85-4.06(m,6H),3.60-3.69(m,2H),3.50-3.59(m,1H),3.44(br d,J=7.7 Hz,1H),3.14-3.31(m,2H),2.21(dt,J=8.4,4.2 Hz,1H),1.94-2.12(m,4H),1.76-1.93(m,1H),1.07(br t,J=7.1 Hz,1H).
13C NMR(DMSO-d6)δ: 165.0,154.0,143.5,142.0,140.1,132.8,127.7,126.5,124.2,110.7,65.8,62.5,55.6,53.3,53.3,29.9,28.9,28.8,23.6,16.8.
MS(ESI-TOF):394.2071[M+H]+.
500mL丸底フラスコに1R,5S)-1-(4-ブロモフェニル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イウム塩化物(20g、1当量)、EA(200mL)、および25%K2CO3(62g)を装填した。全ての固体が溶解するまで、混合物を30分間撹拌した。相分離後、有機層を濃縮した。2-メチル-2-ブタノール(48g、60mL)を添加した。有機層を濃縮した。2-メチル-2-ブタノール(144g、180mL)を添加した。
混合物を500mLのRedlayに移した。K2CO3(18.8g、2.5当量)およびメチル2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチン酸塩(16.8g、1.04当量;中間体1eを参照されたい)を添加した。混合物をN2で3回で脱気した。混合物をIT=50±5℃で1時間以内加熱した。Pd(dppf)Cl2(1.2g、0.03当量)を添加した。混合物をIT=70±3℃で加熱し、2時間撹拌した。22℃への冷却後に、H2O(120g)およびEA(180g)を添加し、30分間撹拌した。MCC(6g)を添加し、混合物をMCCを通して濾過した。ケークをEA(54g)で洗浄した。相分離後に、有機層を5%NaCl(124g)で洗浄した。次にQuadrasil MP(Johnson Mattheyからの重金属スカベンジャー、6g)を有機層に添加した。混合物をIT=55℃で8時間加熱し、MCCを通して濾過し、EA(54g)で洗浄した。Quadrasil MP(2g)を有機層に添加した。混合物をIT=55℃で6時間加熱し、CMCを通して濾過し、EA(54g)で洗浄した。有機層を濃縮した。アセトン(158g、200mL)を添加した。IT=22±3℃で30分間の撹拌後に、混合物をIT=40±3℃に加熱した。15.5%HCl(38.4g)をIT<50℃で滴下して添加した。混合物をIT=45±3℃で1時間撹拌した。混合物を22±3℃に冷却した。混合物を22±3℃で1時間撹拌し、濾過した。ケークをアセトン(32g×2)で洗浄した。湿潤ケークを真空下50℃で少なくとも8時間乾燥した。出発材料が得られ、22.5g白色固体(97.1%HPLC純度、5.2%含水量、87%アッセイ収率)が得られた。
1H NMR(DMSO-d6)δ: 11.43(br d,J=5.7 Hz,1H),8.62-8.80(m,2H),7.85-8.58(m,2H),7.67(d,J=8.3 Hz,2H),7.39(d,J=8.4 Hz,2H),3.85-4.06(m,6H),3.60-3.69(m,2H),3.50-3.59(m,1H),3.44(br d,J=7.7 Hz,1H),3.14-3.31(m,2H),2.21(dt,J=8.4,4.2 Hz,1H),1.94-2.12(m,4H),1.76-1.93(m,1H),1.07(br t,J=7.1 Hz,1H).
13C NMR(DMSO-d6)δ: 165.0,154.0,143.5,142.0,140.1,132.8,127.7,126.5,124.2,110.7,65.8,62.5,55.6,53.3,53.3,29.9,28.9,28.8,23.6,16.8.
MS(ESI-TOF):394.2071[M+H]+.
出発材料、1R,5S)-1-(4-ブロモフェニル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イウム塩化物は、以下のようにして得た:
1LのRedlayに(1R,5S)-1-(4-ブロモフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イウム塩化物(30g、1当量)、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(13.13g、1.2当量)およびTHF(300mL)を装填した。混合物をIT=22±5℃で1時間撹拌した。IT<30℃を維持しながら、NaBH(OAc)3(30.1g、1.3当量)を小分けして添加した。混合物をIT=22±5℃で2時間撹拌した。IT<30℃およびpH<2を保ちながら、6.2%HCl(93g、90ml、1.5当量)を添加した。混合物を10分間撹拌した。25%K2CO3(259g、210mL)を添加して、pH=8~9に調節した。IPAc(300mL)を添加した。混合物を10分間撹拌した。相分離後、H2O(150g)を有機層に添加した。混合物を10分間撹拌した。相分離後、有機層を真空下で濃縮した(50~100ミリバール、50℃水浴)。IPA(120g、150mL)を添加した。有機層を真空下で濃縮した(50~100ミリバール、50℃水浴)。IPA(144g、180mL)を添加した。混合物をCMCを通して濾過した。ケークをIPA(24g×2)で洗浄した。H2O(5g)を有機層に添加した。31%HCl(19.3g)をIT<35℃で滴下して添加した。混合物をIT=22±5℃で2時間撹拌し、濾過した。ケークをIPA(48g×2)で洗浄した。湿潤ケークを真空下50℃で少なくとも6時間乾燥した。所望の製品(31.4g、98%HPLC純度、78%収率)を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6およびD2O)δ: 7.46(br d,J=8.4 Hz,2H),7.15(br d,J=8.4 Hz,2H),3.90(br d,J=7.8 Hz,3H),3.62(br s,1H),3.51(br s,2H),3.16-3.38(m,3H),2.05-2.21(m,1H),1.93(br s,2H),1.49-1.71(m,2H),1.05-1.30(m,1H).
13C NMR(DMSO-d6)δ: 138.3,131.9,129.2,120.4,65.5,62.3,56.2,53.9,29.1,28.9,24.8,23.0.
MS(ESI-TOF):322.0761[M+H]+
1LのRedlayに(1R,5S)-1-(4-ブロモフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イウム塩化物(30g、1当量)、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(13.13g、1.2当量)およびTHF(300mL)を装填した。混合物をIT=22±5℃で1時間撹拌した。IT<30℃を維持しながら、NaBH(OAc)3(30.1g、1.3当量)を小分けして添加した。混合物をIT=22±5℃で2時間撹拌した。IT<30℃およびpH<2を保ちながら、6.2%HCl(93g、90ml、1.5当量)を添加した。混合物を10分間撹拌した。25%K2CO3(259g、210mL)を添加して、pH=8~9に調節した。IPAc(300mL)を添加した。混合物を10分間撹拌した。相分離後、H2O(150g)を有機層に添加した。混合物を10分間撹拌した。相分離後、有機層を真空下で濃縮した(50~100ミリバール、50℃水浴)。IPA(120g、150mL)を添加した。有機層を真空下で濃縮した(50~100ミリバール、50℃水浴)。IPA(144g、180mL)を添加した。混合物をCMCを通して濾過した。ケークをIPA(24g×2)で洗浄した。H2O(5g)を有機層に添加した。31%HCl(19.3g)をIT<35℃で滴下して添加した。混合物をIT=22±5℃で2時間撹拌し、濾過した。ケークをIPA(48g×2)で洗浄した。湿潤ケークを真空下50℃で少なくとも6時間乾燥した。所望の製品(31.4g、98%HPLC純度、78%収率)を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6およびD2O)δ: 7.46(br d,J=8.4 Hz,2H),7.15(br d,J=8.4 Hz,2H),3.90(br d,J=7.8 Hz,3H),3.62(br s,1H),3.51(br s,2H),3.16-3.38(m,3H),2.05-2.21(m,1H),1.93(br s,2H),1.49-1.71(m,2H),1.05-1.30(m,1H).
13C NMR(DMSO-d6)δ: 138.3,131.9,129.2,120.4,65.5,62.3,56.2,53.9,29.1,28.9,24.8,23.0.
MS(ESI-TOF):322.0761[M+H]+
反応手順(Xu,Feng et al.,Org.Lett.Vol 8,No.17,2006,3885-3888頁もまた参照されたい):
NaHMDS(THF中の2.0M、19.2L、38.4mol、2.5当量)を、THF(30L)中の1a(3.00kg、15.3mol、1.0当量、例えばSigma-Aldrichから入手できる)および1b(1.80kg,19.47mmol、1.27当量;例えばSigma-Aldrichから入手できる)の溶液にN2下-15~20℃で、5時間かけて滴下して添加した。反応混合物を-15℃でさらに3時間撹拌し、次に徐々に室温に加温し、16時間撹拌した。HPLCは、4-ブロモフェニルアセトニトリルが完全に消費されたことを示した。
NaHMDS(THF中の2.0M、19.2L、38.4mol、2.5当量)を、THF(30L)中の1a(3.00kg、15.3mol、1.0当量、例えばSigma-Aldrichから入手できる)および1b(1.80kg,19.47mmol、1.27当量;例えばSigma-Aldrichから入手できる)の溶液にN2下-15~20℃で、5時間かけて滴下して添加した。反応混合物を-15℃でさらに3時間撹拌し、次に徐々に室温に加温し、16時間撹拌した。HPLCは、4-ブロモフェニルアセトニトリルが完全に消費されたことを示した。
BF3・Et2O(4.74kg、15.3mol、1.0当量)を20~40℃で緩慢に添加した。添加後に、BH3・DMS(19.2L、38.4mol、2.5当量)を20~40℃で緩慢に添加した。添加後に、混合物を50~55℃で16時間撹拌した。HPLCは中間体が完全に消費されたことを示した。
混合物を-5~0℃に冷却し、AcOH(4.5kg、74.4mol、4.86当量)を緩慢に添加した。添加後に、3N HCl(36kg)を緩慢に添加した。混合物を1時間撹拌し、THFの大部分を真空下40~45℃で除去した。次に、残留物をMTBE(3×10L)で抽出した。MTBE相を3N HCl(4×5L)で洗浄した。合わせた水層を0℃に冷却した。次に水層を30%NaOHでpH>10に中和し、IPAc(3×15kg)で抽出し、鹹水で洗浄し(5L)、真空下で蒸発させて、粗化合物1d(3.71kg)を得て、それを続くステップで直接使用した。
反応手順:
IPAc(12L)を0℃に冷却し、温度を0~4℃に維持しながら、SOCl2(5.46kg、45.9mol、1.5当量)を添加した。添加後に、IPAc(24L)中の粗化合物1d(7.46kg、6kgの1aから合わせた2つのバッチ)の溶液を緩慢に添加した。添加後に、混合物を0℃で1時間撹拌し、次にRTに加温して4時間撹拌した。HPLCは中間体が完全に消費されたことを示した。
IPAc(12L)を0℃に冷却し、温度を0~4℃に維持しながら、SOCl2(5.46kg、45.9mol、1.5当量)を添加した。添加後に、IPAc(24L)中の粗化合物1d(7.46kg、6kgの1aから合わせた2つのバッチ)の溶液を緩慢に添加した。添加後に、混合物を0℃で1時間撹拌し、次にRTに加温して4時間撹拌した。HPLCは中間体が完全に消費されたことを示した。
混合物を-5~0℃に冷却し、水(30L)でクエンチし、次に30%NaOH水性溶液を緩慢に添加して、pHを8.5~9に調節し、0~5℃で一晩撹拌した。HPLCは中間体が完全に消費されたことを示した。
30%NaOH水性溶液を緩慢に添加して、0~10℃でpHを11~12に調節し、室温で30分間撹拌した。相分離、水層をIPAc(10kg)で抽出し、合わせた有機相を鹹水(5L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、濾過した。次に、濾液を0~5℃に冷却した。4M HCl\IPA(8.0kg、151mol)を0~5℃で緩慢に添加した。添加後に、反応混合物を0~5℃で4時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を収集し、MTBE(6L)で洗浄し、真空乾燥して、化合物1f(3.10kg、アッセイ98%、収率37%)を得た。
詳細には、手順は以下の通りである:
100ml三つ口フラスコ内で、無水THF(50.00mL)中の(1R,5S)-1-(4-ブロモフェニル)-3-テトラヒドロピラン-4-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(5.00g、15.52mmol、1.00当量)の溶液をN2下で-78℃に冷却した。n-BuLi(ヘキサン中の2.5M、7.45mL、1.20当量)を-78℃で滴下して添加し、-78℃で1時間撹拌した。無水THF(10.00mL)中のトリメチルホウ酸塩(4.84g、46.56mmol、5.26mL、3.00当量)の溶液を-78℃で滴下して添加した。添加後に、反応混合物を25℃に暖まるまで放置し、25℃で16時間撹拌した。出発材料が完全に消費された後、LC-MSによるモニタリングが続き、74.23%の目標化合物が観察された。反応混合物を氷浴下で0℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液(50mL)でクエンチした。NaOH溶液(1M)で混合物のpHを12~13に調節し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。水層を減圧下で濃縮して、残留物(18g)を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)によって精製し、[4-[(1R,5S)-3-テトラヒドロピラン-4-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル]フェニル]ボロン酸(4.60g、11.47mmol、73.88%収率、TFA塩)を白色固体として得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ: 7.72(d,2H),7.24(d,2H),4.13(d,1H),4.06-4.03(m,2H),3.86(d,1H),3.70-3.67(m,2H),3.45-3.32(m,3H),2.26-2.23(m,1H),2.11-2.05(m,2H),1.81-1.77(m,2H),1.34-1.20(m,2H). ESI-MS 288[M+H]+.
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ: 7.72(d,2H),7.24(d,2H),4.13(d,1H),4.06-4.03(m,2H),3.86(d,1H),3.70-3.67(m,2H),3.45-3.32(m,3H),2.26-2.23(m,1H),2.11-2.05(m,2H),1.81-1.77(m,2H),1.34-1.20(m,2H). ESI-MS 288[M+H]+.
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ: 8.49(d,1H),8.35(d,1H),7.46(d,2H),7.24(d,2H),4.01-3.98(m,2H),3.94(s,3H),3.47-3.41(m,3H),3.19(d,1H),2.65(d,1H),2.50-2.55(m,1H),2.45-2.35(m,1H),1.81-1.76(m,3H),1.64-1.46(m,2H),1.45-1.40(m,1H),0.86-0.83(m,1H). ESI-MS 394[M+H]+.
実施例35:2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド
表題化合物は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)の代わりに2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体35a)を使用し、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりに4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-オール塩酸塩を使用したこと以外は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1b)と類似様式で調製した。粗生成物をprepHPLC(方法1a)によって精製し、表題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 9.05(bs,1H),8.42(d,1H),8.22(s,1H),8.02(s,1H),7.69(d,2H),7.50(bs,2H),7.39(d,2H),4.83(bs,1H),4.08(dd,1H),3.80-3.25(m,6H),2.31-2.09(m,4H),2.09-1.99(m,6H),1.98-1.71(m,4H),1.70-1.56(m,6H),1.42-1.40(m,1H),1.10(t,1H).(UPLC-MS)tR 0.62分間;ESI-MS 537[M+H]+.
中間体35a:2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸
表題化合物は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1d)の代わりにメチル2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体35b)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体2c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.46分間;ESI-MS 414[M+H]+.
表題化合物は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1d)の代わりにメチル2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体35b)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体2c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.46分間;ESI-MS 414[M+H]+.
中間体35b:メチル2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩
表題化合物は、メチル5-(4-((1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-塩酸アミノニコチン酸塩(中間体14c)の代わりにメチル5-(4-((1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-塩酸アミノニコチン酸塩(中間体7c)を使用し、およびジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オンの代わりに4,4-ジフルオロシクロヘキサノンを使用したこと以外は、メチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体14b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.73分間;ESI-MS 428[M+H]+.
表題化合物は、メチル5-(4-((1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-塩酸アミノニコチン酸塩(中間体14c)の代わりにメチル5-(4-((1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-塩酸アミノニコチン酸塩(中間体7c)を使用し、およびジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オンの代わりに4,4-ジフルオロシクロヘキサノンを使用したこと以外は、メチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体14b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.73分間;ESI-MS 428[M+H]+.
実施例36:2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、トランス-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メタノール(中間体16a)を使用したこと以外は、2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(実施例2)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 9.05(s,1H),8.41(d,1H),8.18(d,1H),7.61(d,2H),7.48(dd,1H),7.33-7.17(m,4H),4.55(t,1H),3.51(d,3H),3.31(s,2H),3.08(s,2H),2.07-1.99(m,1H),1.41-1.22(m,3H),1.17-0.98(m,9H),0.79(d,1H).(UPLC-MS)tR 0.54分間;ESI-MS 433[M+H]+.
実施例37:2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(ブチ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、4-(3-ブロモプロピル)モルホリンの代わりに1-ブロモブチ-2-インを使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例5)と類似様式で調製し、反応混合物は室温で30分間撹拌した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.38(s,1H),8.31(d,1H),8.12(d,1H),7.59(d,2H),7.21(s,2H),7.13(s,2H),4.60(d1H),3.72(s,1H),3.39(s,3H),3.21(s,1H),2.98-2.58(m,3H),1.84(dd,8H),1.49-1.17(m,5H),0.78(s,1H).(UPLC-MS)tR 0.54分間;ESI-MS 445[M+H]+.
実施例38:2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(オキセタン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、4-(3-ブロモプロピル)モルホリンの代わりに3-(ヨードメチル)オキセタンを使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例5)と類似様式で調製し、反応混合物は60℃で60分間撹拌した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.39(d,1H),8.30(d,1H),8.11(d,1H),7.59(d,2H),7.22(d,2H),7.12(s,2H),4.73-4.61(m,2H),4.58(d,1H),4.29(s,2H),3.84-3.67(m,1H),3.52-3.38(m,2H),3.27-3.12(m,2H),2.94(d,1H),2.80(s,2H),1.95-1.76(m,5H),1.54-1.14(m,6H),0.76(s,1H).(UPLC-MS)tR 0.49分間;ESI-MS 463[M+H]+.
実施例39:2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-オンの代わりに1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-オンを使用したこと以外は2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(実施例1)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.38(d,1H),8.31(d,1H),8.11(d,1H),7.58(d,2H),7.23(d,2H),7.12(s,2H),4.55(bs,1H),3.80-3.62(m,1H),3.20-3.04(m,3H),2.88(d,2H),2.57(d,1H),2.46(dd,1H),2.41-2.29(m,2H),2.15(t,1H),1.99-1.69(m,8H),1.49-1.17(m,7H),1.15(t,1H),0.75(dd,1H).(UPLC-MS)tR 0.62分間;ESI-MS 558[M+H]+.
実施例40:2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、5-(4-((1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体5a)の代わりに5-(4-((1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミドHCl塩(中間体40a)を使用し、4-(3-ブロモプロピル)モルホリンの代わりに4-(2-ブロモエチル)モルホリンを使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例5)と類似様式で調製し、反応混合物は60℃で3時間撹拌した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.34(d,1H),7.98(d,1H),7.79(s,1H),7.57(d,2H),7.21(d,2H),6.92(s,2H),4.32(s,1H),3.65-3.49(m,4H),3.08(d,1H),2.61(t,2H),2.59-2.39(m,9H),2.15-1.98(m,6H),1.85-1.73(m,1H),1.70-1.54(m,6H),1.31(t,1H),0.75(dd,1H).(UPLC-MS)tR 0.52分間;ESI-MS 532[M+H]+.
中間体40a:5-(4-((1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド
表題化合物は、(1S,5R)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体5b)の代わりに(1S,5R)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-((4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体40b)を使用したこと以外は、5-(4-((1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体5a)と類似様式で調製した。表題化合物の1つの画分をジオキサンの蒸発後に塩酸塩として得て;別の画分をprepHPLC(方法1a)によるさらなる精製後にTFA塩として得た。(UPLC-MS)tR 0.48分間;ESI-MS 419[M+H]+.
表題化合物は、(1S,5R)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体5b)の代わりに(1S,5R)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-((4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体40b)を使用したこと以外は、5-(4-((1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体5a)と類似様式で調製した。表題化合物の1つの画分をジオキサンの蒸発後に塩酸塩として得て;別の画分をprepHPLC(方法1a)によるさらなる精製後にTFA塩として得た。(UPLC-MS)tR 0.48分間;ESI-MS 419[M+H]+.
中間体40b:(1S,5R)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-((4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩
表題化合物は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)の代わりに2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体5c)を使用し、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりに4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-オール塩酸塩を使用したこと以外は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 1.05分間;ESI-MS 519[M+H]+.
表題化合物は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)の代わりに2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体5c)を使用し、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりに4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-オール塩酸塩を使用したこと以外は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 1.05分間;ESI-MS 519[M+H]+.
実施例41:2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、1,3-ジフルオロプロパン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体6a)の代わりに2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体41a)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例6)と類似様式で調製した。精製後、表題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 9.15(bs,1H),8.40(s,1H),8.31(d,1H),8.12(d,1H),7.63(d,2H),7.23(s,2H),7.13(s,2H),4.59(d,1H),4.11(s,2H),3.80-3.63(m,3H),3.40(m,4H),2.75-2.60(m,3H),1.86(m,5H),1.51-1.15(m,6H).(UPLC-MS)tR 0.60分間;ESI-MS 519[M+H]+.
中間体41a:2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチルトリフルオロメタンスルホネート
表題化合物は、1,3-ジフルオロプロパン-2-オールの代わりに2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エタノールを使用したこと以外は、1,3-ジフルオロプロパン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体6a)と類似様式で調製し、粗製油として得てそれをさらに精製せずに使用した。
表題化合物は、1,3-ジフルオロプロパン-2-オールの代わりに2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エタノールを使用したこと以外は、1,3-ジフルオロプロパン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体6a)と類似様式で調製し、粗製油として得てそれをさらに精製せずに使用した。
実施例42:2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、5-(4-((1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体1a)の代わりに5-(4-((1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミドHCl塩(中間体40a)を使用し、1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-オンの代わりにジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オンを使用したこと以外は、2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(実施例1)と類似様式で調製した。精製後、表題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 9.62(bs,1H),8.38(d,1H),7.98(d,1H),7.81(s,1H),7.65(d,2H),7.37(d,2H),6.95(s,2H),4.33(s,1H),4.06-3.97(m,3H),3.75-3.43(m,4H),3.29-3.26(m,2H),2.28-2.19(m,1H),2.07-2.03(m,6H),2.03-1.96(m,2H),1.75-1.63(m,1H),1.63-1.61(m,6H),1.63-1.61(m,1H),1.25-1.17(m,1H).(UPLC-MS)tR 0.52分間;ESI-MS 503[M+H]+.
実施例43:2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)ニコチンアミド
2mlのDMF/EtOH/水(2:1:1)中の2-アミノ-5-ブロモ-N-シクロヘキシルニコチンアミド(中間体43a、50mg、0.168mmol)の溶液に、1-(3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロピル)ピペリジン(60.9mg、0.168mmol)、K2CO3(69.5mg、0.503mmol)、およびPdCl2(PPh3)2(11.8mg、0.017mmol)を添加した。反応混合物を80℃で15分間撹拌し、次に冷却し5mlのEtOAcで希釈し、Na2SO4のパッド上で濾過した。減圧下濃縮後、粗生成物を prepHPLC(方法1a)によって精製し、表題化合物を無色の固体として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.34(d,1H),8.33(d,1H),8.09(d,1H),7.59(d,2H),7.06(s,2H),7.01(d,2H),4.03(t,2H),3.75(s,1H),2.50-2.22(m,6H),1.95-1.65(m,6H),1.62(d,1H),1.52-1.48(m,4H),1.46-1.34(m,6H),1.32-1.15(m,1H).(HPLC-MS)tR 1.46分間;APCI-MS 437.3[M+H]+.
中間体43a:2-アミノ-5-ブロモ-N-シクロヘキシルニコチンアミド
表題化合物は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)の代わりに2-アミノ-5-ブロモニコチン酸を使用し、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりにシクロヘキサンアミンを使用したこと以外は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1b)と類似様式で調製した。粗生成物をさらに精製せずに使用した。(HPLC-MS)tR 0.98分間;ESI-MS 208/300[M+H]+.
表題化合物は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)の代わりに2-アミノ-5-ブロモニコチン酸を使用し、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりにシクロヘキサンアミンを使用したこと以外は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1b)と類似様式で調製した。粗生成物をさらに精製せずに使用した。(HPLC-MS)tR 0.98分間;ESI-MS 208/300[M+H]+.
実施例44:2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-オンの代わりにジヒドロ-2H-チオピラン-4(3H)-オン1,1-二酸化を使用したこと以外は、2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(実施例1)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.39(d,1H),8.31(d,1H),8.12(d,1H),7.59(d,2H),7.24(d,2H),7.12(s,2H),4.58(d,1H),3.82-3.65(m,1H),3.48-3.35(m,2H),3.19-2.91(m,5H),2.62-2.51(m,2H),2.17-1.97(m,4H),1.89-1.83(m,5H),1.45-1.19(m,6H),0.81(dd,1H).(UPLC-MS)tR 0.48分間;ESI-MS 525[M+H]+.
実施例45:2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、1-(3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロピル)ピペリジンの代わりに(4-メチルピペラジン-1-イル)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノンを使用したこと以外は、2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)ニコチンアミド(実施例43)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.46(d,1H),8.37(s,1H),8.21(d,1H),7.76(d,2H),7.47(d,2H),7.22(s,2H),3.82-3.55(m,1H),3.35(t,4H),2.31-2.22(t,4H),2.21(s,3H),1.90-1.80(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.70-1.55(m,1H),1.35-1.29(m,4H),1.28-1.05(m,1H).(HPLC-MS)tR 1.29分間;APCI-MS 422[M+H]+.
実施例46:2-アミノ-5-(3-フルオロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド
マイクロ波バイアルに2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体59b、33mg、0.10mmol)、(R)-2-(3-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(中間体46a、38.3mg、0.11mmol)およびXPhosPd(7.39mg、0.01mmol)を装填した。ジオキサン(1mL)を添加し、K3PO4(0.10ml、0.30mmol)の3N水性溶液がそれに続いた。反応混合物を窒素気流で5分間パージし、次にマイクロ波反応器内で、120℃で30分間照射した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、prepHPLC(方法1b)によって精製し、表題化合物を得た。UPLC-HRMStR 3.21分間;ESI441.26[M+H]+.
中間体46a:(R)-2-(3-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン
THF(2mL)中の2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b、112mg、0.40mmol)、(R)-(2)-メチルピロリジン(37.5mg、0.44mmol)、および酢酸(2.4mg、0.040mmol)の溶液を室温で2時間振盪し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(110mg、0.52mmol)を添加した。得られた反応混合物を18時間振盪し、次にSPEカーボネートカートリッジを通して濾過し、THFでの洗浄がそれに続いた。濾液および洗浄液を減圧下で濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製せずに使用した。ESI-MS 349[M+H]+.
THF(2mL)中の2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b、112mg、0.40mmol)、(R)-(2)-メチルピロリジン(37.5mg、0.44mmol)、および酢酸(2.4mg、0.040mmol)の溶液を室温で2時間振盪し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(110mg、0.52mmol)を添加した。得られた反応混合物を18時間振盪し、次にSPEカーボネートカートリッジを通して濾過し、THFでの洗浄がそれに続いた。濾液および洗浄液を減圧下で濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製せずに使用した。ESI-MS 349[M+H]+.
中間体46b:2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド
DMF(2mL)中の(3-フルオロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸(67mg、0.40mmol)およびN-メチルイミノ二酢酸(65mg、0.44mmol)の溶液を90℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、SPEカーボネートカートリッジを通して濾過し、アセトニトリルで3回の洗浄がそれに続いた。濾液および洗浄液を減圧下で濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製せずに使用した。ESI-MS 558[2M+H]+.
DMF(2mL)中の(3-フルオロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸(67mg、0.40mmol)およびN-メチルイミノ二酢酸(65mg、0.44mmol)の溶液を90℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、SPEカーボネートカートリッジを通して濾過し、アセトニトリルで3回の洗浄がそれに続いた。濾液および洗浄液を減圧下で濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製せずに使用した。ESI-MS 558[2M+H]+.
実施例47:2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、1,3-ジフルオロプロパン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体6a)の代わりに3,3,3-トリフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネートを使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例6)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.39(s,1H),8.31(d,1H),8.12(d,1H),7.60(d,2H),7.23(d,2H),7.13(s,2H),4.59(d,1H),3.74(m,1H),3.40(m,3H),3.09(m,1H),2.72-2.64(m,4H),1.86(m,5H),1.49-1.14(m,6H),0.78(s,1H).(UPLC-MS)tR 0.60分間;ESI-MS 489[M+H]+.
実施例48:2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、1,3-ジフルオロプロパン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体6a)の代わりに1-ブロモ-2-フルオロエタンを使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例6)と類似様式で調製し、反応混合物は60℃で3時間撹拌した。精製後、表題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 9.95(bs,1H),8.41(s,1H),8.32(d,1H),8.13(d,1H),7.70-7.57(m,2H),7.36(bs,2H),7.16(s,2H),4.80-4.62(m,2H),4.59(d,1H),4.08(bs,1H),3.77-3.52(m,4H),3.51-3.35(m,3H),2.24(bs,1H),1.87(t,4H),1.59-1.13(m,6H).(UPLC-MS)tR 0.46分間;ESI-MS 439[M+H]+.
実施例49:2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-モルホリノフェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、1-(3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロピル)ピペリジンの代わりに4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)モルホリンを使用したこと以外は、2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)ニコチンアミド(実施例43)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.35(d,1H),8.34(s,1H),8.08(d,1H),7.55(d,2H),7.03(d,2H),7.03(s,2H),3.85-3.65(m,1H),3.77(t,4H),3.14(t,4H),1.90-1.80(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.80(dd,1H),1.38-1.20(m,4H),1.19-1.05(m,1H).(HPLC-MS)tR 1.60分間;APCI-MS 381[M+H]+.
実施例50:2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、1,3-ジフルオロプロパン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体6a)の代わりに2,2-ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネートを使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例6)と類似様式で調製し、反応混合物は室温で60分間撹拌した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.39(s,1H),8.33(s,1H),8.14(s,1H),7.59(d,2H),7.32-7.11(m,4H),4.58(bs,1H),3.74(bs,1H),3.11(bs,1H),3.00-2.66(m,5H),1.86(bs,5H),1.63(t,3H),1.48-1.18(m,6H),0.81(bs,1H).(UPLC-MS)tR 0.81分間;ESI-MS 471[M+H]+.
実施例51:2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、4-(3-ブロモプロピル)モルホリンの代わりに3-ブロモプロパンニトリルを使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例5)と類似様式で調製し、反応混合物は60℃で24時間撹拌した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.39(d,1H),8.30(d,1H),8.12(d,1H),7.60(d,2H),7.23(d,2H),7.12(s,2H),4.59(d,1H),3.73(d,1H),3.18(d,1H),3.09(d,1H),2.81-2.62(m,6H),1.99-1.78(m,5H),1.48-1.18(m,6H),0.80(dd,1H).(UPLC-MS)tR 0.50分間;ESI-MS 446[M+H]+.
実施例52:2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、1-(3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロピル)ピペリジンの代わりに4-(3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロピル)モルホリンを使用したこと以外は、2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)ニコチンアミド(実施例43)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.35(d,1H),8.34(s,1H),8.10(d,1H),7.59(d,2H),7.06(s,2H),7.01(d,2H),4.04(t,2H),3.82-3.68(m,1H),3.58(t,4H),2.50-2.22(m,6H),1.90-1.78(m,4H),1.78-1.69(m,2H),1.63(dd,1H),1.38-1.20(m,4H),1.19-1.05(m,1H).(HPLC-MS)tR 1.40分間;APCI-MS 439[M+H]+.
実施例53:2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(プロプ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、4-(3-ブロモプロピル)モルホリンの代わりに3-ブロモプロプ-1-インを使用したこと以外は、2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(3-モルホリノプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(実施例5)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.38(d,1H),8.31(d,1H),8.12(d,1H),7.59(d,2H),7.21(d,2H),7.13(s,2H),4.59(d,1H),3.73(d,1H),3.52-3.38(m,2H),3.21(d,1H),2.93(d,1H),2.83(d,1H),2.72(d,1H),2.40(s,3H),1.95-1.75(m,4H),1.44-1.19(m,5H),0.80(dd,1H).(UPLC-MS)tR 0.49分間;ESI-MS 431[M+H]+.
実施例54:2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(プロプ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、1,3-ジフルオロプロパン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体6a)の代わりに3-ブロモプロプ-1-インを使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例6)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.39(d,1H),8.31(d,1H),8.12(d,1H),7.59(d,2H),7.21(d,2H),7.12(s,2H),4.59(d,1H),3.76-3.70(m,1H),3.46(s,2H),3.45-3.37(m,1H),3.22(d,1H),2.83(d,1H),2.72(d,1H),2.71-2.69(m,2H),1.92-1.77(m,5H),1.51-1.17(m,5H),0.80(dd,1H).(UPLC-MS)tR 0.52分間;ESI-MS 431[M+H]+.
実施例55:5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)-2-クロロフェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、(R)-6-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(中間体3b)の代わりに(R)-6-(1-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)エチル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(中間体55a)を使用したこと以外は、5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例3)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.17(m,2H),8.00(s,1H),7.42-7.44(m,2H),7.40(m,1H),7.34(bs,2H),4.62(s,3H),4.55 -4.57(m,1H),3.72(m,1H),3.35-3.54(m,4H),3.20-3.24(m,2H),3.15(bs,1H),1.78-1.88(m,4H),1.20-1.41(m,4H),1.11(bs,3H).(UPLC-MS)tR 0.47分間;ESI-MS 471/473[M+H]+.
中間体55a:(R)-6-(1-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)エチル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン
表題化合物は、(R)-1-(4-ブロモフェニル)エタンアミンの代わりに(R)-1-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)エタンアミンを使用したこと以外は、(R)-6-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(中間体3b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.63分間;ESI-MS 316/318[M+H]+.
表題化合物は、(R)-1-(4-ブロモフェニル)エタンアミンの代わりに(R)-1-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)エタンアミンを使用したこと以外は、(R)-6-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(中間体3b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.63分間;ESI-MS 316/318[M+H]+.
実施例56:2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、(R)-2-(3-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(中間体46a)の代わりに(R)-2-(2-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(中間体56a)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(3-フルオロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例46)と類似様式で調製した。UPLC-HRMStR 3.22分間;ESI441.26[M+H]+.
中間体56a:(R)-2-(2-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン
表題化合物は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)の代わりに3-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体56b)を使用したこと以外は、(R)-2-(3-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(中間体46a)と類似様式で調製した。ESI-MS 349[M+H]+.
表題化合物は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)の代わりに3-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体56b)を使用したこと以外は、(R)-2-(3-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(中間体46a)と類似様式で調製した。ESI-MS 349[M+H]+.
中間体56b:3-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド
表題化合物は、(3-フルオロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸の代わりに(2-フルオロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)と類似様式で調製した。ESI-MS 576[2M+H2O+H]+.
表題化合物は、(3-フルオロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸の代わりに(2-フルオロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)と類似様式で調製した。ESI-MS 576[2M+H2O+H]+.
実施例57:2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド
表題化合物は、5-(4-((1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体1a)の代わりに5-(4-((1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミドHCl塩(中間体34a)を使用し、1,3-ジフルオロプロパン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体6a)の代わりに1-ブロモ-2-フルオロエタンを使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例6)と類似様式で調製した。精製後、表題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.00(bs,1H),8.38(d,1H),8.04(d,1H),7.85(s,1H),7.77(d,2H),7.35(d,2H),7.08(s,2H),4.83(td,2H),4.74(bs,1H),4.08(bs,1H),3.89-3.57(m,4H),3.18(d,1H),2.24(bs,1H),2.13-1.97(m,6H),1.74-1.53(m,6H),1.48(bs,1H),1.17(bs,1H).(UPLC-MS)tR 0.53分間;ESI-MS 465[M+H]+.
実施例58:2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)の代わりに2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体35a)を使用し、トランス-4-アミノシクロヘキサノール.の代わりにトランス-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノールを使用したこと以外は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1b)と類似様式で調製した。粗生成物をprepHPLC(方法1a)によって精製し、脱塩のためにイオン交換カートリッジ(PL-HCO3)を通過させて、表題化合物を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.39(d,1H),8.29(d,1H),8.10(d,1H),7.59(d,2H),7.25(d,2H),7.10(s,2H),4.33(s,1H),3.81(bs,1H),3.39(d,2H),2.62-2.56(m,1H),2.00(bs,2H),1.88-1.76(m,8H),1.67-1.53(m,4H),1.50-1.43(m,4H),1.30(t,1H),1.17(s,3H),0.86-0.68(m,1H).(UPLC-MS)tR 0.61分間;ESI-MS 525[M+H]+.
実施例59:5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、(6-アミノ-5-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(中間体3a)の代わりに(6-アミノ-5-(((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(中間体59a)を使用したこと以外は、5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例3)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.38(s,1H),8.25(bs,1H),8.11(d,1H)7.71-7.54(m,2H),7.49-7.28(m,2H),7.12(bs,2H),4.61(bs,4H),4.31(s,1H),3.89-3.68(m,2H),3.31(s,15H),3.27-2.99(m,2H),1.86-1.69(m,2H),1.66-1.52(m,2H),1.51-1.35(m,5H),1.16(s,1H),1.30-0.95(m,2H).(UPLC-MS)tR 0.47分間;ESI-MS 451[M+H]+.
中間体59a:(6-アミノ-5-(((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)ボロン酸
表題化合物は、2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体3c)の代わりに2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体59b)を使用したこと以外は、(6-アミノ-5-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(中間体3a)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.33分間;ESI-MS 394[M+H]+.
表題化合物は、2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体3c)の代わりに2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体59b)を使用したこと以外は、(6-アミノ-5-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(中間体3a)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.33分間;ESI-MS 394[M+H]+.
中間体59b:2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりにトランス-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノールを使用したこと以外は、2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体3c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.68分間;ESI-MS 328/330[M+H]+.
表題化合物は、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりにトランス-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノールを使用したこと以外は、2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体3c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.68分間;ESI-MS 328/330[M+H]+.
実施例60:2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(ブチ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、1,3-ジフルオロプロパン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体6a)の代わりに1-ブロモブチ-2-インを使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例6)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.39(d,1H),8.31(d,1H),8.12(d,1H),7.59(d,2H),7.21(d,2H),7.12(s,2H),4.58(d,1H),3.77-3.71(m,1H),3.43-3.37(m,3H),3.22(d,1H),2.92(d,1H),2.80(d,1H),1.93-1.78(m,8H),1.44-1.19(m,6H),0.79(dd,1H).(UPLC-MS)tR 0.54分間;ESI-MS 445[M+H]+.
実施例61:2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、1-(3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロピル)ピペリジンの代わりに4-(ピペリジン-1-イル)フェニルボロン酸を使用したこと以外は、2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)ニコチンアミド(実施例43)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.33(d,1H),8.33(s,1H),8.08(d,1H),7.51(d,2H),7.01(s,2H),7.00(d,2H),3.82-3.68(m,1H),3.17(t,4H),1.90-1.78(m,2H),1.78-1.69(m,2H),1.68-1.49(m,7H),1.38-1.20(m,4H),1.19-1.05(m,1H).(HPLC-MS)tR 1.40分間;APCI-MS 379[M+H]+.
実施例62:2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)の代わりに2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体28a)を使用し、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりにトランス-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノールを使用したこと以外は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1b)と類似様式で調製した。粗生成物を最初にprepHPLC(方法1a)によって、次に逆相フラッシュクロマトグラフィー(方法3a)によって精製し、表題化合物を無色の固体として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.92(d,1H),8.46(s,1H),8.22(s,1H),7.61(d,2H),7.25(d,2H),7.18(s,2H),4.15-4.09(m,1H),3.88-3.82(m,2H),3.42-3.36(m,3H),3.10(bs,1H),2.65-2.34(m,12H),1.85-1.75(m,3H),1.45-1.31(m,6H),0.77(bs,1H).(UPLC-MS)tR 0.49分間;ESI-MS 491[M+H]+.
実施例63:2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、5-(4-((1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体1a)の代わりに5-(4-((1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミドHCl塩(中間体40a)を使用し、1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-オンの代わりにオキセタン-3-オンを使用したこと以外は、2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(実施例1)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.34(d,1H),7.98(d,1H),7.80(s,1H),7.57(d,2H),7.22(d,2H),6.92(s,2H),4.61-4.56(m,2H),4.52-4.48(m,2H),4.32(s,1H),3.80-3.74(m,1H),3.03(d,1H),2.57-2.51(m,3H),2.14-1.98(m,6H),1.88-1.85(m,1H),1.71-1.55(m,6H),1.45-1.35(m,1H),0.83-0.80(m,1H).(UPLC-MS)tR 0.51分間;ESI-MS 475[M+H]+.
実施例64:2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、5-(4-((1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体1a)の代わりに5-(4-((1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミドHCl塩(中間体34a)を使用し、1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-オンの代わりにオキセタン-3-オンを使用したこと以外は、2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(実施例1)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.34(d,1H),7.98(d,1H),7.80(s,1H),7.57(d,2H),7.22(d,2H),6.92(s,2H),4.61-4.56(m,2H),4.52-4.48(m,2H),4.31(s,1H),3.81-3.76(m,1H),3.03(d,1H),2.57-2.51(m,3H),2.07-2.03(m,6H),1.88-1.85(m,1H),1.65-1.61(m,6H),1.45-1.35(m,1H),0.83-0.80(m,1H).(UPLC-MS)tR 0.55分間;ESI-MS 475[M+H]+.
実施例65:2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)の代わりに4-(6-アミノ-5-(シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン-3-イル)安息香酸(中間体65a)を使用し、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりに2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタンアミンを使用したこと以外は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1b)と類似様式で調製した。粗生成物を順相クロマトグラフィー(方法2c)によって精製し、表題化合物を灰白色固体として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.50(d,1H),8.42(t,1H),8.37(d,1H),8.23(d,1H),7.91(d,2H),7.80(d,2H),7.25(s,2H),3.82-3.65(m,1H),3.40(q,2H),3.32-3.13(m,3H),2.99-2.83(m,1H),2.43-2.31(m,6H),2.17(s,3H),1.90-1.80(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.70-1.55(m,1H),1.40-1.25(m,4H),1.20-1.10(m,1H).(HPLC-MS)tR 1.28分間;APCI-MS 465[M+H]+.
中間体65a:4-(6-アミノ-5-(シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン-3-イル)安息香酸
表題化合物は、1-(3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロピル)ピペリジンの代わりに4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸を使用したこと以外は、2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)ニコチンアミド(実施例43)と類似様式で調製した。粗生成物を2-プロパノールで摩砕して茶色がかった固体を得て、これをprepHPLC(方法1a)によって精製した。純粋な画分を収集して減圧下で濃縮し、次にNa2CO3で塩基性化したところ、表題化合物が無色の固体として沈殿し,それを濾過して減圧下で乾燥させた。(HPLC-MS)tR 1.52分間;ESI-MS 340[M+H]+.
表題化合物は、1-(3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロピル)ピペリジンの代わりに4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸を使用したこと以外は、2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)ニコチンアミド(実施例43)と類似様式で調製した。粗生成物を2-プロパノールで摩砕して茶色がかった固体を得て、これをprepHPLC(方法1a)によって精製した。純粋な画分を収集して減圧下で濃縮し、次にNa2CO3で塩基性化したところ、表題化合物が無色の固体として沈殿し,それを濾過して減圧下で乾燥させた。(HPLC-MS)tR 1.52分間;ESI-MS 340[M+H]+.
実施例66:2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、4-(3-ブロモプロピル)モルホリンの代わりに1,3-ジフルオロプロパン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体6a)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例5)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.39(d,1H),8.31(d,1H),8.12(d,1H),7.59(d,2H),7.24(d,2H),7.12(s,2H),4.68(t,2H),4.57(dd,3H),3.81-3.65(m,1H),3.46-3.35(m,2H),3.08(d,1H),2.93(d,1H),2.83(dd,1H),2.05-1.76(m,5H),1.53-1.16(m,6H),0.78(dd,1H).(UPLC-MS)tR 0.68分間;ESI-MS 471[M+H]+.
実施例67:2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、4-(3-ブロモプロピル)モルホリンの代わりに2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例5)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.46-8.31(m,2H),8.18(bs,1H),7.59(d,2H),7.29(bs,1H),7.23(d,2H),3.83-3.54(m,1H),3.51-3.24(m,5H),3.11(d,1H),2.92(d,1H),2.86(m,1H),1.92-1.77(m,5H),1.29-1.21(m,1H),1.42-1.18(m,4H),1.14(bs,1H),0.85-0.79(m,1H).(UPLC-MS)tR 1.04分間;ESI-MS 475[M+H]+.
実施例68:5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,3R)-3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)ニコチンアミド
表題化合物は、(6-アミノ-5-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(中間体3a)の代わりに(6-アミノ-5-(((1r,3r)-3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(中間体68a)を使用したこと以外は、5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例3)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.65(bs,1H),8.49(s,1H),8.35(s,1H),7.87(d,2H),7.59(d,2H),4.73(dd,2H),4.65-4.54(m,4H),4.45-4.39(m,1H),4.16-4.10(m,1H),3.98(s,1H),3.90(bs,1H),2.21(s,2H),2.04-1.94(m,6H),1.60(bs,2H),1.49-1.43(m,3H).(UPLC-MS)tR 0.56分間;ESI-MS 489[M+H]+.
中間体68a:6-アミノ-5-(((1r,3r)-3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)ボロン酸
表題化合物は、2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体3c)の代わりに2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)ニコチンアミド(中間体68b)を使用したこと以外は、(6-アミノ-5-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(中間体3a)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.47分間;ESI-MS 332[M+H]+.
表題化合物は、2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体3c)の代わりに2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)ニコチンアミド(中間体68b)を使用したこと以外は、(6-アミノ-5-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(中間体3a)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.47分間;ESI-MS 332[M+H]+.
中間体68b:2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)ニコチンアミド
表題化合物は、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりに3-アミノ-1-アダマンタノールを使用したこと以外は、2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド中間体3c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.82分間;ESI-MS 366/368[M+H]+.
表題化合物は、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりに3-アミノ-1-アダマンタノールを使用したこと以外は、2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド中間体3c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.82分間;ESI-MS 366/368[M+H]+.
実施例69:2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、1-(3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロピル)ピペリジンの代わりに4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニルボロン酸を使用したこと以外は、2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)ニコチンアミド(実施例43)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.47(d,1H),8.42(s,1H),8.30(d,1H),7.78(d,2H),7.51(d,2H),7.49(s,2H),3.85-3.70(m,1H),3.70 -3.50(m,8H),1.90-1.80(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.70-1.55(m,1H),1.35-1.29(m,4H),1.28-1.05(m,1H).(HPLC-MS)tR 1.51分間;APCI-MS 409[M+H]+.
実施例70:2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(オキセタン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、1,3-ジフルオロプロパン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体6a)の代わりにオキセタン-3-イルメチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体70a)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例6)と類似様式で調製し、反応混合物は60℃で3時間撹拌した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.38(d,1H),8.30(d,1H),8.11(d,1H),7.58(d,2H),7.21(d,2H),7.12(s,2H),4.66(dt,2H),4.58(d,1H),4.28(t,2H),3.90-3.66(m,1H),3.43-3.35(m,1H),3.25(dd,1H),3.19-3.09(m,1H),2.97(d,1H),2.79(d,2H),2.62-2.51(m,2H),1.98-1.75(m,5H),1.48-1.13(m,5H),0.75(dd,1H).(UPLC-MS)tR 0.46分間;ESI-MS 463[M+H]+.
中間体70a:オキセタン-3-イルメチルトリフルオロメタンスルホネート
表題化合物は、1,3-ジフルオロプロパン-2-オールの代わりにオキセタン-3-イルメタノールを使用したこと以外は、1,3-ジフルオロプロパン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体6a)と類似様式で調製し、粗製油として得て、それをさらに精製せずに使用した。
表題化合物は、1,3-ジフルオロプロパン-2-オールの代わりにオキセタン-3-イルメタノールを使用したこと以外は、1,3-ジフルオロプロパン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体6a)と類似様式で調製し、粗製油として得て、それをさらに精製せずに使用した。
実施例71:2-アミノ-N-((1s,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)の代わりに2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体71a)を使用し、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりにシス-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩を使用したこと以外は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1b)と類似様式で調製した。粗生成物をprepHPLC(方法1a)によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.49-8.34(m,2H),8.17(s,1H),7.67(s,2H),7.36(s,2H),7.16(s,2H),4.43(d,1H),3.81(s,2H),3.81-3.59(m,4H),1.88-1.62(m,5H),1.61-1.44(m,5H),1.35(s,6H),1.16(s,2H).(UPLC-MS)tR 0.52分間;ESI-MS 435[M+H]+.
中間体71a:2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸
表題化合物は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1d)の代わりにメチル2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体71b)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.40分間;ESI-MS 338[M+H]+.
表題化合物は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1d)の代わりにメチル2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体71b)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.40分間;ESI-MS 338[M+H]+.
中間体71b:メチル2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩
表題化合物は、1-ブロモ-2-メトキシエタンの代わりに2-ヨードプロパンを使用したこと以外は、メチル2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体7b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.65分間;ESI-MS 352[M+H]+.
表題化合物は、1-ブロモ-2-メトキシエタンの代わりに2-ヨードプロパンを使用したこと以外は、メチル2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体7b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.65分間;ESI-MS 352[M+H]+.
実施例72:2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド
アセトニトリル(2mL)中の(4-(ブロモメチル)フェニル)ボロン酸(73.1mg、0.340mmol)の溶液に、(R)-2-メチルピロリジン(29.0mg、0.340mmol)およびK2CO3(78mg、0.567mmol)を窒素雰囲気下室温で添加し、得られた白色懸濁液を60℃で2時間撹拌した。水(1mL)を室温で添加し、アセトニトリル(2mL)中の2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体59b、150mg、0.283mmol)の添加がそれに続いた。次にPdCl2(dppf)(10.37mg、0.014mmol)を添加し、反応混合物を90℃で60分間撹拌した。セライトパッドを通した濾過および減圧下濃縮後、粗生成物をNaHCO3の飽和水性溶液およびEtOAcで希釈した。相分離後、水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を鹹水で洗浄し,MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を最初にprepHPLC(方法1a)によって、次に順相フラッシュクロマトグラフィー(方法2b)によって精製し、表題化合物を無色の固体として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 9.75(d,1H),8.52(t,1H),8.41(d,1H),8.27(d,1H),7.85(d,2H),7.66(d,2H),7.38(bs,2H),4.67-4.53(m,1H),4.25(dd,1H),3.85(s,1H),3.58-3.49(m,1H),3.37-3.18(m,3H),2.29(m,1H),2.06-1.88(m,2H),1.83(s,2H),1.65(dd,2H),1.51(d,4H),1.39(dd,3H),1.22(d,3H).(UPLC-MS)tR 0.47分間;ESI-MS 423[M+H]+.
実施例73:2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド
表題化合物は、5-(4-((1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体5a)の代わりに5-(4-((1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミドHCl塩(中間体40a)を使用し、4-(3-ブロモプロピル)モルホリンの代わりに1-ブロモ-2-フルオロエタンを使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例5)と類似様式で調製し、反応混合物は60℃で3時間撹拌した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.35(d,1H),7.98(d,1H),7.79(s,1H),7.57(d,2H),7.22(d,2H),6.92(s,2H),4.55(td,2H),4.31(s,1H),3.38(d,1H),3.10(d,1H),2.84(t,1H),2.76(t,1H),2.64(d,1H),2.54-2.51(m,1H),2.13-1.96(m,6H),1.83(dd,1H),1.73-1.54(m,6H),1.34(t,1H),0.78(dd,1H).(UPLC-MS)tR 0.51分間;ESI-MS 465[M+H]+.
実施例74:2-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、(R)-2-(3-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(中間体46a)の代わりに(R)-2-(2,3-ジフルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(中間体74a)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(3-フルオロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例46)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.76分間;ESI-MS 459[M+H]+.
中間体74a:(R)-2-(2,3-ジフルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン
表題化合物は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)の代わりに2,3-ジフルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体74b)を使用したこと以外は、(R)-2-(3-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(中間体46a)と類似様式で調製した。ESI-MS 367[M+H]+.
表題化合物は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)の代わりに2,3-ジフルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体74b)を使用したこと以外は、(R)-2-(3-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(中間体46a)と類似様式で調製した。ESI-MS 367[M+H]+.
中間体74b:2,3-ジフルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド
表題化合物は、(3-フルオロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸の代わりに(2,3-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)と類似様式で調製した。ESI-MS 595[2M+H]+.
表題化合物は、(3-フルオロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸の代わりに(2,3-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)と類似様式で調製した。ESI-MS 595[2M+H]+.
実施例75:2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、1,3-ジフルオロプロパン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体6a)の代わりに1-ブロモ-2-メトキシエタンを使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例6)と類似様式で調製し、反応混合物は、60℃で3時間撹拌した。精製後、表題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 9.70(bs,1H),8.41(s,1H),8.31(d,1H),8.12(d,1H),7.66-7.60(m,2H),7.30(bs,2H),7.14(s,2H),4.59(d,1H),3.81-3.38(m,8H),3.31(s,3H),2.75-2.25(m,4H),1.86(t,4H),1.50-1.21(m,6H).(UPLC-MS)tR 0.48分間;ESI-MS 451[M+H]+.
実施例76:2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、4-(3-ブロモプロピル)モルホリンの代わりに2,2-ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネートを使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例5)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.39(d,1H),8.33(d,1H),8.14(d,1H),7.60(d,2H),7.32-7.09(m,4H),4.59(bs,1H),3.74(bs,1H),3.11(d,1H),2.98-2.63(m,5H),1.89-1.83(m,5H),1.63(t,3H),1.42-1.25(m,6H),0.81(bs,1H).(UPLC-MS)tR 0.82分間;ESI-MS 471[M+H]+.
実施例77:2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、1,3-ジフルオロプロパン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体6a)の代わりに2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例6)と類似様式で調製し、反応混合物は、60℃で1時間撹拌した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.39(d,1H),8.32(d,1H),8.13(d,1H),7.60(d,2H),7.24(d,2H),7.16(s,2H),4.58(s,1H),3.73(dt,1H),3.41(m,4H),3.13(d,1H),2.93(d,1H),2.84(dd,1H),1.92-1.77(m,5H),1.51-1.15(m,5H),0.84(dd,1H).(UPLC-MS)tR 1.03分間;ESI-MS 475[M+H]+.
実施例78:2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル-4-d)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)の代わりに2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体71a)を使用し、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりにトランス-4-アミノシクロヘキサン-1-d-1-オール塩酸塩(中間体78a)を使用したこと以外は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1b)と類似様式で調製した。粗生成物を最初にprepHPLC(方法1a)によって、次に逆相フラッシュクロマトグラフィー(方法3a)によって精製し、表題化合物を無色の固体として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.38(d,1H),8.31(d,1H),8.11(d,1H),7.58(d,2H),7.22(d,2H),7.12(s,2H),4.56(s,1H),3.73(dt,1H),3.37(s,1H),3.06(d,1H),2.57(d,1H),2.49-2.41(m,2H),1.93-1.73(m,5H),1.31(m,5H),1.04(dd,6H),0.74(dd,1H).(UPLC-MS)tR 0.50分間;ESI-MS 436[M+H]+.
中間体78a:トランス-4-アミノシクロヘキサン-1-d-1-オール塩酸塩
重水素化アミノシクロヘキシル出発材料は、当該技術分野で公知のものと同様の方法を用いて調製し得る(例えば、Quirante,J.et al,J.Org.Chem.67(7):2323-2328(2002))。例えば、tert-ブチルベンジル(4-オキソシクロヘキシル)-カルバメートは、NaBD4で還元して、重水素化tert-ブチルベンジル((1r,4r)-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)カルバメートを得ることができ、それは、tert-ブチルオキシカルボニルおよびベンジル保護基の脱保護後に、本明細書に記載の合成方法によって組み込み得る。
重水素化アミノシクロヘキシル出発材料は、当該技術分野で公知のものと同様の方法を用いて調製し得る(例えば、Quirante,J.et al,J.Org.Chem.67(7):2323-2328(2002))。例えば、tert-ブチルベンジル(4-オキソシクロヘキシル)-カルバメートは、NaBD4で還元して、重水素化tert-ブチルベンジル((1r,4r)-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)カルバメートを得ることができ、それは、tert-ブチルオキシカルボニルおよびベンジル保護基の脱保護後に、本明細書に記載の合成方法によって組み込み得る。
実施例79:2-アミノ-N-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミドTFA塩
表題化合物は、2-アミノ-5-ブロモ-N-シクロヘキシルニコチンアミド(中間体43a)の代わりに2-アミノ-5-ブロモ-N-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体79a)を使用し、1-(3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロピル)ピペリジンの代わりに(4-メチルピペラジン-1-イル)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノンを使用したこと以外は、2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)ニコチンアミド(実施例43)と類似様式で調製した。反応は、マイクロ波反応器内で実施した(80℃で15分間の照射時間)。表題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.01(s,2H),8.56(d,1H),8.51(d,1H),8.43(d,1H),7.85(d,2H),7.57(d,2H),3.86-3.55(m,3H),3.55-3.20(m,4H),3.40-3.15(m,3H),2.85(s,3H),1.85-1.70(m,2H),1.70-1.65(m,2H),1.65-1.40(m,4H).(HPLC-MS)tR 0.35分間;ESI-MS 438[M+H]+.
中間体79a:2-アミノ-5-ブロモ-N-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりにシス-4-アミノシクロヘキサノールを使用したこと以外は、2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体3c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.53分間;ESI-MS 314/316[M+H]+.
表題化合物は、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりにシス-4-アミノシクロヘキサノールを使用したこと以外は、2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体3c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.53分間;ESI-MS 314/316[M+H]+.
実施例80:2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド
表題化合物は、5-(4-((1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体1a)の代わりに5-(4-((1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミドHCl塩(中間体34a)を使用し、1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-オンの代わりに4,4-ジフルオロシクロヘキサノンを使用したこと以外は、2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(実施例1)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.32(d,1H),7.95(d,1H),7.76(s,1H),7.55(d,2H),7.21(d,2H),6.88(s,2H),4.28(s,1H),3.36(s,1H),3.07(s,1H),2.55(s,1H),2.45(s,1H),2.32(d,1H),2.30-1.95(m,8H),1.77(d,5H),1.70-1.32(m,8H),1.27(t,1H),0.75(s,1H).(UPLC-MS)tR 0.63分間;ESI-MS 537[M+H]+.
実施例81:2-アミノ-5-(2-クロロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミドTFA塩
表題化合物は、(R)-2-(3-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(中間体46a)の代わりに(R)-2-(2-クロロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(中間体81a)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(3-フルオロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例46)と類似様式で調製した。UPLC-HRMStR 3.45分間457.24/459.24[M+H]+.
中間体81a:(R)-2-(2-クロロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン
表題化合物は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)の代わりに3-クロロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体81b)を使用したこと以外は、(R)-2-(3-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(中間体46a)と類似様式で調製した。ESI-MS 365/367[M+H]+.
表題化合物は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)の代わりに3-クロロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体81b)を使用したこと以外は、(R)-2-(3-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(中間体46a)と類似様式で調製した。ESI-MS 365/367[M+H]+.
中間体81b:3-クロロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド
表題化合物は、(3-フルオロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸の代わりに(2-クロロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)と類似様式で調製した。ESI-MS 313/315[M+H2O+H]+.
表題化合物は、(3-フルオロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸の代わりに(2-クロロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)と類似様式で調製した。ESI-MS 313/315[M+H2O+H]+.
実施例82:2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)の代わりに2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体82a)を使用し、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりにトランス-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノールを使用したこと以外は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1b)と類似様式で調製した。粗生成物をprepHPLCによって精製し(方法1a)表題化合物を得て、それはTFA塩として得られた。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.37(s,1H),8.26(d,1H),8.09(d,1H),7.57(d,2H),7.23(d,2H),7.08(s,2H),4.33(s,1H),3.81(bs,1H),3.39(d,2H),2.62-2.56(m,2H),2.00(bs,2H),1.88-1.76(m,8H),1.67-1.53(m,4H),1.50-1.43(m,4H),1.30(t,1H),1.17(s,3H),0.76(bs,1H).(UPLC-MS)tR 0.61分間;ESI-MS 525[M+H]+.
中間体82a:2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸
表題化合物は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1d)の代わりにメチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体82b)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体2c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.46分間;ESI-MS 414[M+H]+.
表題化合物は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1d)の代わりにメチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体82b)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体2c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.46分間;ESI-MS 414[M+H]+.
中間体82b:メチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩
表題化合物は、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オンの代わりに4,4-ジフルオロシクロヘキサノンを使用したこと以外は、メチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体14b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.72分間;ESI-MS 428[M+H]+.
表題化合物は、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オンの代わりに4,4-ジフルオロシクロヘキサノンを使用したこと以外は、メチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体14b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.72分間;ESI-MS 428[M+H]+.
実施例83:2-アミノ-N-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)の代わりに2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体14a)を使用し、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりに2-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)プロパン-2-オール塩酸塩(中間体83a)を使用したこと以外は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1b)と類似様式で調製した。粗生成物をprepHPLC(方法1a)によって精製し、表題化合物を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.98(s,1H),8.37(s,1H),8.15(s,1H),7.57(d,2H),7.20(d,2H),7.18(s,2H),4.15(s,1H),3.85-3.79(m,2H),3.38(bs,1H),3.08(bs,1H),2.55-2.25(m,5H),1.90(s,6H),1.89-1.71(m,3H),1.39-1.22(m,3H),1.06(s,6H),0.75(bs,1H).(UPLC-MS)tR 0.59分間;ESI-MS 503[M+H]+.
中間体83a:2-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)プロパン-2-オール塩酸塩
tert-ブチル(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバメート(中間体83b、298mg、1.235mmol)をHCl飽和エタノール溶液(3.8mL)中で、室温で29時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物を粗塩酸塩として得て、これをさらに精製せずに使用した。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.51(s,3H),1.78(s,6H),1.03(s,6H).
tert-ブチル(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバメート(中間体83b、298mg、1.235mmol)をHCl飽和エタノール溶液(3.8mL)中で、室温で29時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物を粗塩酸塩として得て、これをさらに精製せずに使用した。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.51(s,3H),1.78(s,6H),1.03(s,6H).
中間体83b:tert-ブチル(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバメート
無水THF中のメチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸塩(679mg、2.81mmol)の溶液に、THF(4.13mL、12.4mmol)中の3Mメチル臭化マグネシウムをアルゴン雰囲気下-78℃で滴下して添加した。反応混合物を室温になるまで放置し、4時間撹拌し、次に温度制御下で2mLのMeOHで緩慢に希釈した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を順相クロマトグラフィー(方法2a)によって精製して、表題化合物を得た。(UPLC-MS)tR 0.22分間;ESI-MS 142[M+H]+は、イオン化条件下におけるBOC基の損失を示す。
無水THF中のメチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸塩(679mg、2.81mmol)の溶液に、THF(4.13mL、12.4mmol)中の3Mメチル臭化マグネシウムをアルゴン雰囲気下-78℃で滴下して添加した。反応混合物を室温になるまで放置し、4時間撹拌し、次に温度制御下で2mLのMeOHで緩慢に希釈した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を順相クロマトグラフィー(方法2a)によって精製して、表題化合物を得た。(UPLC-MS)tR 0.22分間;ESI-MS 142[M+H]+は、イオン化条件下におけるBOC基の損失を示す。
実施例84:2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、1-(3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロピル)ピペリジンの代わりに3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニルボロン酸を使用したこと以外は、2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)ニコチンアミド(実施例43)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.45(s,1H),8.38(d,1H),8.18(s,1H),7.78(d,1H),7.71(s,1H),7.52(t,1H),7.34(d,1H),7.20(s,2H),3.85-3.70(m,1H),3.70 -3.50(m,8H),1.90-1.80(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.70-1.55(m,1H),1.35-1.29(m,4H),1.28-1.05(m,1H).(HPLC-MS)tR 1.52分間;APCI-MS 409[M+H]+.
実施例85:2-アミノ-5-(3-クロロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、(R)-2-(3-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(中間体46a)の代わりに(R)-2-(3-クロロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(中間体85a)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(3-フルオロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例46)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.79分間;ESI-MS 457/459[M+H]+.
中間体85a:(R)-2-(3-クロロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン
表題化合物は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)の代わりに2-クロロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体85b)を使用したこと以外は、(R)-2-(3-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(中間体46a)と類似様式で調製した。ESI-MS 365/367[M+H]+.
表題化合物は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)の代わりに2-クロロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体85b)を使用したこと以外は、(R)-2-(3-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(中間体46a)と類似様式で調製した。ESI-MS 365/367[M+H]+.
中間体85b:2-クロロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド
表題化合物は、(3-フルオロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸の代わりに(3-クロロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)と類似様式で調製した。ESI-MS 591[2M+H]+.
表題化合物は、(3-フルオロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸の代わりに(3-クロロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)と類似様式で調製した。ESI-MS 591[2M+H]+.
実施例86:5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド
ジオキサン(3mL)中の2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体86a、100mg、0.152mmol)の溶液に、(R)-6-(1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エチル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(中間体86b、100mg、0.152mmol)、PdCl2(dppf)(5.57mg、7.62μmol)、および2N水性NaOH(0.152mL、0.305mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を80℃で2時間撹拌し、次にEtOAcおよび水で希釈した。EtOAcで2回の抽出後、合わせた有機層をNaHCO3の飽和水性溶液および鹹水でそれぞれ洗浄した。MgSO4上での乾燥、濾過、および減圧下濃縮後、粗生成物を順相クロマトグラフィー(方法2b)によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.37(s,1H),8.05(bs,1H),7.70(s,1H),7.62(bs,2H),7.38(bs,2H),6.92(bs,2H),4.62(s,4H),4.47(s,1H),3.48-3.42(m,1H),3.40-3.35(m,4H),3.27-3.20(m,2H),3.15(bs,1H),1.60(m,2H),1.65-1.16(m,13H).(UPLC-MS)tR 0.52分間;ESI-MS 451[M+H]+.
中間体86a:2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド.
表題化合物は、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりにトランス-4-アミノ-4-メチルシクロヘキサノールを使用したこと以外は、2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド中間体3c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.70分間;ESI-MS 328/330[M+H]+.
表題化合物は、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりにトランス-4-アミノ-4-メチルシクロヘキサノールを使用したこと以外は、2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド中間体3c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.70分間;ESI-MS 328/330[M+H]+.
中間体86b:(R)-6-(1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エチル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン
表題化合物は、1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8b)の代わりに(R)-6-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(中間体3b)を使用したこと以外は、1-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8a)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.70分間;ESI-MS 330[M+H]+.
表題化合物は、1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8b)の代わりに(R)-6-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(中間体3b)を使用したこと以外は、1-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8a)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.70分間;ESI-MS 330[M+H]+.
実施例87:2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(2-メチル-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、(R)-2-(3-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(中間体46a)の代わりに(R)-6-メチル-2-(2-メチル-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(中間体87a)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(3-フルオロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例46)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.65分間;ESI-MS 437[M+H]+.
中間体87a:(R)-6-メチル-2-(2-メチル-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン
表題化合物は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)の代わりに3-メチル-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体87b)を使用したこと以外は、(R)-2-(3-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(中間体46a)と類似様式で調製した。ESI-MS 345[M+H]+.
表題化合物は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)の代わりに3-メチル-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体87b)を使用したこと以外は、(R)-2-(3-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(中間体46a)と類似様式で調製した。ESI-MS 345[M+H]+.
中間体87b:3-メチル-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド
表題化合物は、(3-フルオロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸の代わりに(4-ホルミル-2-メチルフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)と類似様式で調製した。ESI-MS 568[2M+H2O+H]+.
表題化合物は、(3-フルオロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸の代わりに(4-ホルミル-2-メチルフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)と類似様式で調製した。ESI-MS 568[2M+H2O+H]+.
実施例88:2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(3-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
表題化合物は、1-(3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロピル)ピペリジンの代わりに3-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニルボロン酸を使用したこと以外は、2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)ニコチンアミド(実施例43)と類似様式で調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.44(s,1H),8.38(d,1H),8.17(s,1H),7.77(d,1H),7.68(s,1H),7.51(t,1H),7.31(d,1H),7.19(s,2H),4.44(t,1H),3.85-3.70(m,1H),3.70 -3.58(m,2H),3.58-3.48(m,2H),3.48-3.35(m,2H),2.50-2.32(m,6H),1.90-1.80(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.70-1.55(m,1H),1.35-1.29(m,4H),1.28-1.05(m,1H).(HPLC-MS)tR 1.31分間;APCI-MS 452[M+H]+.
実施例89 実施例34の化合物の塩、非晶質形態および結晶多形および多形体:
A)遊離形態修飾HA:800gの2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド遊離形態を3リットルのアセトンに溶解した。得られた溶液を50℃で撹拌し、2リットルの水を徐々に添加した。混合物を50℃で30分間撹拌し、次に4リットルの水を徐々に添加した。混合物を50℃で2時間撹拌し、2時間かけて22℃に冷却した。固体を吸引濾過によって分離し、1リットルの1:2のアセトン:水で2回洗浄し、真空なしで45℃で24時間乾燥させた。約660gの2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド遊離形態修飾HAを白色固体として得た。遊離形態修飾HAは一水和物である。
A)遊離形態修飾HA:800gの2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド遊離形態を3リットルのアセトンに溶解した。得られた溶液を50℃で撹拌し、2リットルの水を徐々に添加した。混合物を50℃で30分間撹拌し、次に4リットルの水を徐々に添加した。混合物を50℃で2時間撹拌し、2時間かけて22℃に冷却した。固体を吸引濾過によって分離し、1リットルの1:2のアセトン:水で2回洗浄し、真空なしで45℃で24時間乾燥させた。約660gの2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド遊離形態修飾HAを白色固体として得た。遊離形態修飾HAは一水和物である。
図3は、遊離形態修飾HAのXRPDダイアグラムを示す。
以下の表Aにおいて、対応するピークおよびそれらの2θ値(「角度」)をそれらの相対強度と共に詳細に示す(全ての2θ値は±0.2である):
図4は、遊離形態修飾HAの空パン示差走査熱量測定(DSC)ダイアグラムを示す。DSCダイアグラムにおける第1の吸熱ピークは、遊離形態修飾HAの脱水に対応する。第2の吸熱ピークは、脱水から生じる無水形態の溶融に対応する。
図5は、遊離形態修飾HAの熱重量分析(TGA)ダイアグラムを示す。
TGAの結果は、遊離形態修飾HAが約3.5重量%の水を含み、これは約1個の水分子に相当することを示す。
図6は、遊離形態修飾HAのFT-IRダイアグラムである。見られたピークは次の通り:波数(cm-1単位):3481(w)、3328(m)、2931(m)、2886(w)、2863(w)、2787(w)、1632(s)、1617(m)、1584(w)、1524(s)、1459(s)、1242(m)、1090(m)、885(m)、769(m)。(s=強力、m=中度、w=弱い)
B)遊離形態修飾A:0.5gの2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド遊離形態修飾HAを3.5mlのアセトンに添加した。混合物を40℃で1時間撹拌し、22℃に冷却した。固体を濾過し、40℃で12時間乾燥させた。約0.4gの遊離体形態修飾Aを白色固体として得た。
図7は、遊離形態修飾AのXRPDダイアグラムを示す。
以下の表Bにおいて、対応するピークおよびそれらの2θ値(「角度」)をそれらの相対強度と共に詳細に示す(全ての2θ値は±0.2である):
図8は、遊離形態修飾Aの空パン示差走査熱量測定(DSC)ダイアグラムを示す。
図9は、遊離形態修飾Aの熱重量分析(TGA)ダイアグラムを示す。TGAの結果は遊離形態修飾Aが無水物であることを示唆する。
図10は、遊離形態修飾AのFT-IRダイアグラムである。見られたピークは次の通り:波数(cm-1単位):3480(w)、3436(w)、3401(w)、3301(m)、2944(w)、2864(w)、2805(w)、1644(s)、1615(m)、1583(w)、1520(s)、1459(m)、1247(m)、1098(m)、883(m)、801(m)。(s=強力、m=中度、w=弱い)
C)遊離形態無水物:100mg2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド遊離形態修飾HAをN2雰囲気に25℃で6時間曝露した。得られた固体をN2保護でXRPDで特性決定した。固体は、2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミドの遊離形態無水物である。
図18は、この無水物形態のXRPDダイアガムを示す。
D)遊離形態三水和物:100mg2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド遊離形態修飾HAを80%相対湿度に25℃で一晩曝露した。固体を25℃で80%の相対湿度下において、XRPDによって特性決定した。固体は、2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミドの遊離形態三水和物である。
図19は、三水和物形態のXRPDダイアグラムを示す。
E)フマル酸塩修飾HA:3.03gの2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド遊離形態に、30mlのアセトン:水(80:20、v/v)を添加した。混合物を50℃で0.5時間撹拌し、透明溶液を得た。溶液に、15mlのアセトン:水(80:20、v/v)中の708.4mgのフマル酸溶液を緩慢に添加した。得られた懸濁液を25℃に徐々に冷却し、12時間撹拌を続けた。固体を吸引濾過によって分離し、10mLのアセトンで1回洗浄し、周囲環境(約25℃、50%RH)に一晩曝露した。3.3gの2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミドフマル酸塩修飾HAを白色固体として得た。フマル酸塩修飾HAは二水和物である。
図11は、フマル酸塩修飾HAのXRPDダイアグラムを示す。
以下の表Cにおいて、対応するピークおよびそれらの2θ値(「角度」)をそれらの相対強度と共に詳細に示す(全ての2θ値は±0.2である):
図12は、フマル酸塩修飾HAのDSCダイアグラムを示す。150℃前の広範な吸熱ピークは、フマル酸塩修飾HAの脱水に対応する。
図13は、フマル酸塩修飾HAの熱重量分析(TGA)ダイアグラムを示す。TGA結果は、フマル酸塩修飾HAが約5.9重量%の水を含有することを示し、これは約2個の水分子に相当する。
図14は、フマル酸塩修飾HAのFT-IRダイアグラムである。見られたピークは次の通り:波数(cm-1単位):3241(m)、2951(w)、2867(w)、1669(m)、1538(m)、1456(w)、1355(m)、1249(m)、1087(w)、979(w)、885(w)、797(w)。(s=強力、m=中度、w=弱い)
図15は、フマル酸塩修飾HAの25℃におけるDVSダイアグラムを示す。これから、フマル酸塩修飾HAが、25℃で少なくとも0%~90%RHで物理的に安定であることが推定され得る。
図16は、フマル酸塩修飾HAの40℃におけるDVSダイアグラムを示す。これから、フマル酸塩修飾HAが、40℃で少なくとも10%~90%RHで物理的に安定であることが推定され得る。
フマル酸塩修飾HAが、遊離形態多形体(データ未掲載)よりも幅広い湿度範囲にわたって安定であることに注意すべきである。
F)フマル酸塩非晶質形態(変種1):500mgの2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミドフマル酸塩修飾HAを10mlのエタノールに25℃で添加し、透明溶液を形成した。次に3mLのヘプタンを溶液に添加した。白色固体が析出した。固体を吸引濾過によって分離し、真空下40℃で一晩乾燥させた。380mgのフマル酸塩非晶質形態の2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミドを白色固体として得た。非晶質形態は、2K/分の加熱速度、1Kの振幅温度で、60秒間にわたり調節DSCによって分析した場合、約143℃のガラス転移を示す。
G)フマル酸塩非晶質形態(変種2):2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド フマル酸塩修飾HAをDSCによって、10K/分で150℃に加熱し、次に20K/分で-20℃に冷却した。得られた物質は、2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミドフマル酸塩非晶質形態であり、それは白色固体であり、10K/分の加熱速度でDSC分析した場合、約78℃でガラス転移を示す。
H)リン酸塩:3.01gの2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド遊離形態に30mLのアセトン:水(75:25、v/v)を添加した。得られた混合物を50℃で0.5時間撹拌し、透明溶液を得た。溶液に、10mLのアセトン:水(95:5、v/v)中の695.2mgの溶液を緩慢に添加した。得られた懸濁液を25℃に徐々に冷却し、24時間撹拌を続けた。1.5mLの水を懸濁液に添加する。混合物を50℃で12時間撹拌し続け、25℃に緩慢に冷却した。固体を吸引濾過によって分離し、10mLのアセトン:水(90:10、v/v)で1回洗浄し、周囲環境(約25℃、50%RH)に一晩曝露した。2.7gの2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミドリン酸塩を白色固体として得た。
図17は、リン酸塩のXRPDダイアグラムを示す。
以下の表Dにおいて、対応するピークおよびそれらの2θ値(「角度」)をそれらの相対強度と共に詳細に示す(全ての2θ値は±0.2である):
I)フマル酸塩修飾HA(F)上記)は、いくつかの水性緩衝液中で遊離形態修飾HAよりも良好な溶解性を示す
J)化合物Aの乳酸塩、酒石酸塩、およびリンゴ酸塩は、上記のものと類似の方法によって得られ得る。
K)様々な溶媒和物が、上記の化合物Aの塩および塩形態の多くから得られ得る(詳細は示さず)。
前述の実施例で言及した場合、XRPD、TGA、DSC、FT-IR、およびDVSデータは、以下の方法を用いて得られている:
a)TGA法
装置:TA Discovery,TA Discovery,New Castle,DE,USA
温度範囲:30~300℃
走査速度:10℃/分
窒素流速:20mL/分
サンプル質量:約2~10mg
装置:TA Discovery,TA Discovery,New Castle,DE,USA
温度範囲:30~300℃
走査速度:10℃/分
窒素流速:20mL/分
サンプル質量:約2~10mg
b)DSC法
装置:TA Discovery
温度範囲:30~250または300℃
走査速度:10℃/分
窒素流速:50mL/分
サンプル質量:約2mg
装置:TA Discovery
温度範囲:30~250または300℃
走査速度:10℃/分
窒素流速:50mL/分
サンプル質量:約2mg
c)XRPD法:全てのXRPDダイアグラムは反射モードで得た。
(i)XRPD法1(図3、11、17)
装置:Bruker D8 Advance(Bruker,Bruchsal,Germany))
検出器:LYNXEYE(1Dモード)、開放角:1.996°
照射:CuKα(0.15406nm)
モノクロメーター:ニッケルフィルター
X線発生装置電力:40kV、40mA
ステップサイズ:分解能0.041度
走査範囲:2°~45°(2θ値)
走査時間:36分間
一次スリット:固定照明サンプルサイズ5mm、二次スリット:5mm、軸ソーラ2.5°
装置:Bruker D8 Advance(Bruker,Bruchsal,Germany))
検出器:LYNXEYE(1Dモード)、開放角:1.996°
照射:CuKα(0.15406nm)
モノクロメーター:ニッケルフィルター
X線発生装置電力:40kV、40mA
ステップサイズ:分解能0.041度
走査範囲:2°~45°(2θ値)
走査時間:36分間
一次スリット:固定照明サンプルサイズ5mm、二次スリット:5mm、軸ソーラ2.5°
(ii)XRPD法2(図7)
装置:Bruker D8 Advance
検出器:LYNXEYE(1Dモード)、開放角:1.996°
照射:CuKα(0.15406nm)
モノクロメーター:ニッケルフィルター
X線発生装置電力:40kV、40mA
ステップサイズ:分解能0.041度
走査範囲:2°~45°(2θ値)
走査時間:330秒間
一次スリット:固定照明サンプルサイズ5mm、二次スリット:5mm、軸ソーラ2.5
装置:Bruker D8 Advance
検出器:LYNXEYE(1Dモード)、開放角:1.996°
照射:CuKα(0.15406nm)
モノクロメーター:ニッケルフィルター
X線発生装置電力:40kV、40mA
ステップサイズ:分解能0.041度
走査範囲:2°~45°(2θ値)
走査時間:330秒間
一次スリット:固定照明サンプルサイズ5mm、二次スリット:5mm、軸ソーラ2.5
XRPD法3(図18、19)
装置:Cryo-RHチャンバー装着Bruker D8 Advance XRPD(Bruker,Bruchsal,Germany)
検出器:VANTEC-1(1D検出器)
照射:CuKα(0.15406nm)
モノクロメーター:ニッケルフィルター
X線発生装置電力:40kV、40mA
ステップサイズ、分解能0.0165度
走査範囲:2°~45°(2θ値)
走査時間:17分間
スリット;分岐スリット:V12、飛散防止スリット:10.0mm、検出スリット:17.43mm、
一次ソーラスリット:2.5°、二次ソーラスリット:2.5°
装置:Cryo-RHチャンバー装着Bruker D8 Advance XRPD(Bruker,Bruchsal,Germany)
検出器:VANTEC-1(1D検出器)
照射:CuKα(0.15406nm)
モノクロメーター:ニッケルフィルター
X線発生装置電力:40kV、40mA
ステップサイズ、分解能0.0165度
走査範囲:2°~45°(2θ値)
走査時間:17分間
スリット;分岐スリット:V12、飛散防止スリット:10.0mm、検出スリット:17.43mm、
一次ソーラスリット:2.5°、二次ソーラスリット:2.5°
d)DVS
装置:Advantage(Surface Measurement Systems,London,UK)
サンプル質量:約10mg
温度:25℃
dm/dt:0.002%/分
装置:Advantage(Surface Measurement Systems,London,UK)
サンプル質量:約10mg
温度:25℃
dm/dt:0.002%/分
e)FT-IR
減衰全反射(ATR)装着Thermo Fisher Nicolet 6700,Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA,USA
減衰全反射(ATR)装着Thermo Fisher Nicolet 6700,Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA,USA
生化学的アッセイ(実施例90および91)
全ての生化学的アッセイで、ヒト組み換えタンパク質は、バキュロウイルス形質移入昆虫細胞において発現させ、精製した。コンストラクトは、野生型ALK2(aa172-499)、ALK2FOP変異体(aa172-499R206H)、ALK3(aa198-525)、ALK5(aa162-503)、およびALK6(aa168-495)のGSドメインおよびキナーゼドメインを含んでなる。
全ての生化学的アッセイで、ヒト組み換えタンパク質は、バキュロウイルス形質移入昆虫細胞において発現させ、精製した。コンストラクトは、野生型ALK2(aa172-499)、ALK2FOP変異体(aa172-499R206H)、ALK3(aa198-525)、ALK5(aa162-503)、およびALK6(aa168-495)のGSドメインおよびキナーゼドメインを含んでなる。
実施例90:生化学的自己リン酸化アッセイ(ルミネセンスベースのADPGloキナーゼ活性アッセイ)を用いた生体外酵素阻害-「ADPGloアッセイ」
野生型ALK2(aa172-499)およびALK3(aa198-525)について、ADP-Glo(商標)キナーゼアッセイ(Promega、V9101)を用いて自己リン酸化を測定するキナーゼ選択性パネルを設定した。
野生型ALK2(aa172-499)およびALK3(aa198-525)について、ADP-Glo(商標)キナーゼアッセイ(Promega、V9101)を用いて自己リン酸化を測定するキナーゼ選択性パネルを設定した。
アッセイは、384ウェルの低容量マイクロタイターアッセイプレート内で、6μlの最終反応容積で実施した。用量応答曲線は、10nMの各キナーゼを、50mM Hepes pH 7.5、0.02%ツイーン20、0.02%BSA、1mM DTT、10μm Na3VO4、10mM ss-グリセロールリン酸、1mM MgCl2、12mM MnCl2、および15μm ATP中において、DMSOで希釈された化合物の存在下または非存在下、32℃で60分間インキュベートすることによって作成した。生成されたADPの量は、キナーゼ活性の尺度であり、ADP-Glo(商標)キナーゼアッセイ(Promega)を用いて、製造者の指示に従って定量する。3μlのADP-Glo(商標)試薬を添加し、32℃で60分間インキュベートすることによって、ADPをATPに変換する。引き続いて、6μlのルシフェラーゼアッセイ試薬(キナーゼ検出緩衝液+キナーゼ検出基質(Promega))を加え、32℃で60分間さらにインキュベートすることによって、ATPを生物発光シグナルに変換する。ルミネセンスの測定のために、0.1秒の測定間隔時間で、PHERAstar(商標)Multilabel Readerを使用した(230nm~750nmの波長範囲におけるルミネセンス測定のための光学モジュール)。ルミネセンスシグナルは、キナーゼ活性と正の相関がある。
比活性は下の表に示される。
実施例91:生化学的ペプチドリン酸化アッセイを用いた生体外酵素阻害-「Caliperアッセイ」
野生型ALK2(aa172-499)、ALK2FOP変異体(aa172-499R206H)、ALK1(aa166-493)、ALK5(aa162-503)、およびALK6(aa168-495)について、基質ペプチドのリン酸化を測定するキナーゼ選択性パネルを設定した。記載されるアッセイで用いられる技術は、電界における基質および生成物の分離および定量化に基づく。キナーゼ反応の過程で、ペプチド基質はキナーゼによってリン酸化される。リン酸残基の移動はまた、2つの追加的な負電荷の導入を引き起こし、ひいては非リン酸化型ペプチドと比較して、ホスホペプチドの正味電荷の変化を引き起こす。この電荷の相違のために、リン酸化および非リン酸化ペプチドは、電界中で異なる速度で移動する。
野生型ALK2(aa172-499)、ALK2FOP変異体(aa172-499R206H)、ALK1(aa166-493)、ALK5(aa162-503)、およびALK6(aa168-495)について、基質ペプチドのリン酸化を測定するキナーゼ選択性パネルを設定した。記載されるアッセイで用いられる技術は、電界における基質および生成物の分離および定量化に基づく。キナーゼ反応の過程で、ペプチド基質はキナーゼによってリン酸化される。リン酸残基の移動はまた、2つの追加的な負電荷の導入を引き起こし、ひいては非リン酸化型ペプチドと比較して、ホスホペプチドの正味電荷の変化を引き起こす。この電荷の相違のために、リン酸化および非リン酸化ペプチドは、電界中で異なる速度で移動する。
適用される方法では、この分離は、12個のサンプルを同時に分析する複雑な毛管システムを含むチップ内で起こる(「12-sipper chip」,Caliper Technologies Corp.,Mountain View,USA)。毛管系におけるペプチドの検出および定量化を可能にするために、ペプチドは蛍光標識(フルオレセイン)を保有する。この標識によって、装置のレーザーおよび検出システム(LC3000,Caliper Life Sciences)を通じて、蛍光強度によってペプチドを定量化し得る。
アッセイは、384ウェルの低容量マイクロタイターアッセイプレート内で、9μlの最終反応容積で実施した。用量応答曲線は、10nMの各キナーゼを2μmの蛍光標識基材ペプチド5-Fluo-Ahx-KKYQAEEN-T-YDEYENKK-amid(DMSO中の10mM原液)と共に、50mM Hepes pH7.5、0.02%ツイーン20、0.02%BSA、1mMDTT、10μm Na3VO4、10mM ss-グリセロールリン酸、1mM MgCl2、12mM MnCl2(ALK1およびALK6 7mM)、および15μm ATP中において、DMSOで希釈された化合物の存在下または非存在下、30℃で60分間インキュベートすることによって作成した。
キナーゼ反応は、15μlのSTOP緩衝液(100mM HEPES pH7.5,5%DMSO、0.1%Caliperコーティング試薬、10mM EDTA、および0.015%Brij35を添加することによって停止させた。
キナーゼ反応を停止させたプレートは、読み取りのために、Caliper LC3000ワークステーション(Caliper Technologies Corp.Mountain ViewUSA)に移した。リン酸化ペプチドの相対量rは、基質ピークの高さsおよび生成物ピークpを用いて計算した:r=p/(p+s)。比活性は下の表に示される。
実施例92:BMPシグナル伝達レポーター遺伝子アッセイ
ルシフェラーゼレポーター遺伝子に融合したId1プロモーターに由来するBMP応答要素(BRE)からなるレポータープラスミドで安定して形質移入されたヒト肝臓肝細胞がん細胞株(HuH7)を、レンチウイルス形質導入により作製した。
ルシフェラーゼレポーター遺伝子に融合したId1プロモーターに由来するBMP応答要素(BRE)からなるレポータープラスミドで安定して形質移入されたヒト肝臓肝細胞がん細胞株(HuH7)を、レンチウイルス形質導入により作製した。
細胞は、DMEM(GIBCO #41965高グルコース添加L-グルタミン)、10%FCS(Amimed #2-01F10-I)、1%Pen/Strp(Amimed #4-01F00)、および5ug/ml Blastidicin(InvivoGen #ant-bl-1)中で、37℃、5%CO2で維持した。アッセイは、滅菌蓋で384ウェル平底ポリスチレンマイクロタイタープレート(細胞培養処理)で行った。アッセイの16時間前に、ブラストサイジンおよびFCSを含まない培地中で、培地交換により細胞を飢餓状態にした。アッセイに先立って、トリプシン/EDTAを用いて細胞をストックフラスコから剥離し、計数した。ブラストサイジンおよびFCSを含まない、同一培地中の細胞懸濁液を調製した。DMSO(最終DMSO濃度0.5%)中の各化合物の連続希釈を既に含有するプレートの各ウェルに、全容積40ul中2×104個の細胞を添加した。細胞および化合物を、100ng/mlの最終濃度で5μl/ウェルの組換えBMP6(R&D Systems #507-BP/CF)で刺激する前に、37℃、5%CO2で1時間インキュベートする。ルシフェラーゼレベルを測定する前に、アッセイプレートを37℃、5%CO2でさらに5時間インキュベートする。
発現したルシフェラーゼの量を、Steady-Glo(登録商標)ルシフェラーゼアッセイシステム(Promega #E2520)を用いて定量する。各ウェルに5μlのSteady-Glo(登録商標)試薬を添加し、PHERAstar(登録商標)Multilabel Reader(230nm~750nmの波長範囲におけるルミネセンス測定のための光学的モジュール)でルミネセンスを1秒/ウェルで測定する前に、プレートを激しく振盪することによって混合した。
本発明の化合物のさらなる比活性は、以下の表に記載される。
実施例93:小児FOP(進行性骨化性線維異形成症)マウスモデルにおける生体内効力
マウスにおけるBMP I型受容体Alk2 R206H変異体を引き起こすFOPの遍在性ヘテロ接合性発現は、周産期致死性をもたらす(Chakkalakal et al.,2012)。
マウスにおけるBMP I型受容体Alk2 R206H変異体を引き起こすFOPの遍在性ヘテロ接合性発現は、周産期致死性をもたらす(Chakkalakal et al.,2012)。
FOPの前臨床マウスモデルとしての若年生物におけるAlk2(R206H)の出生後の役割を研究するためには、変異アレルの発現をCre-リコンビナーゼ依存性にする変異エクソン上流の挿入されたfloxed停止カセットを有する、誘導性Alk2(R206H)変異マウス(Prof.D.Goldhamer,UConn,ASBMR abstract,2013)が必要である。それらはRosa26-CreERt2マウスと交配され、時間的および空間的に定義されたAlk2(R206H)のヘテロ接合性発現を可能にした。
ここでは、遍在性誘導性Alk2(R206H)ヘテロ接合マウスを、タモキシフェン(tam)誘導性CreER-loxP技術と共に使用した。Alk2(R206H)発現の成功裏の誘導は、1週齢オスおよびメスAlk2(R206H);Rosa26-CreERt2マウスへのタモキシフェン投与に続いて達成される。
FOPのフレアアップは、カルジオトキシン(CTX)の局所筋肉内(im.)注射による深部筋肉損傷と、Alk2(R206H)依存性局所FOPフレアアップを生じさせるアデノウイルスの同時筋肉内注射とを通じて、誘発される。CTXは、原形質膜中のCa/Mg-ATPアーゼの阻害および筋小胞体からのカルシウム放出の誘導を通じて、骨格筋における損傷を誘発する。
実験開始時およびそれ以降毎日、1週齢のオスおよびメスAlk2(R206H);Rosa26-CreERt2の体重を測定した。全ての仔マウスは、1週齢で開始して1日1回、10日間にわたり、20mg/kgのタモキシフェン(タモキシフェン非含有ベース(Sigma T5648)、10%エタノール無水物+90%ヒマワリ油(Sigma S5007)に8mg/mlで溶解した)を皮下(sc.)処置した。
タモキシフェン注射の3日目に、全ての仔マウスは、いかなる血管内にも注射しないように、また針が骨に触れないように留意して、右後肢の腓腹筋内への100μlのアデノウイルス+カルジオトキシン(CTX)の単回筋肉内注射により、局所的な筋肉傷害を受けた。この目的を達成するために、90μlのアデノウイルス(Ad-GFP-2A-iCre、カタログ番号1772、Vector Biolabs;力価:1×1010PFU(プラーク形成単位)/mL)を10μlの100μmカルジオトキシン原液(カルジオトキシン、カタログ番号L8102,Latoxanまたはカルジオトキシン、カタログ番号C9759,Sigmaから滅菌生理食塩水を使用して調製された)と混合した。動物を低用量のイソフルラン吸入により麻酔して右後肢を剪毛し、インスリン注射器を用いて緩慢に注意深く行われる筋肉注射の前に、皮膚をbetasepticで消毒した。
Alk2(R206H)ヘテロ接合マウスの治療的1日2回の経口処置を筋肉損傷の3日後に開始し、2、5、10、および25mg/kgの化合物A(実施例34の化合物=2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド)または対応ビヒクルを6週間投与した。全てのマウスにおいて、Ad/CTX適用の2週間後に開始する、全身および後肢のX線撮影(Faxitron装置)および生体内マイクロコンピュータ断層撮影(μCT)画像によって、異所性骨化を隔週評価した。
剖検時に、生体外マイクロCT画像化のために右後肢を収集して、HOの全範囲を判定した。付着した筋肉を有する右後肢全体を可能な限り迅速に解剖し、4℃の70%エタノールに移した。24時間後、Scanco MedicalからのμCT40装置を用いた高分解能μCT画像化のために、サンプルを新鮮な70%エタノールに移した(ボクセルサイズ:16μm、積分時間:250ms、中解像度、55E(kVp)、145μA、モード:コーンビーム連続回転、閾値275、ガウスフィルター:シグマ0.7、サポート1)。後肢の異所性骨の総骨量(mm3)を判定した。結果は図1に示される。図は、化合物A(実施例34の化合物)が、生体外の右後肢の骨量を抑制することを示す。
プロセス開始後の異所性骨化進行に対する化合物A(実施例34の化合物)の効果を調べるために、Alk2(R206H)ヘテロ接合マウスに100μlアデノウイルス+カルジオトキシン(CTX)を同様に注射し、異所性骨を2.5週間発達させた。2週間後にHO形成が確認されたら、HO存在、遺伝的背景、および性別に基づいて、仔マウスを無作為化した。処置は、ビヒクルまたは10mg/kgの1日2回の化合物Aによる損傷の2.5週間後に開始し、6週間継続した。全てのマウスにおいて、Ad/CTX適用の2週間後に開始する、全身および後肢のX線撮影(Faxitron装置)および生体内マイクロコンピュータ断層撮影(μCT)画像により、異所性骨化を隔週評価した。
剖検時に、生体外マイクロCT画像化のために右後肢を収集して、HOの全範囲を判定した。付着した筋肉を有する右後肢全体を可能な限り迅速に解剖し、4℃の70%エタノールに移した。24時間後、Scanco MedicalからのμCT40装置を用いた高分解能μCT画像化のために、サンプルを新鮮な70%エタノールに移した(ボクセルサイズ:16μm、積分時間:250ms、中解像度、55E(kVp)、145μA、モード:コーンビーム連続回転、閾値275、ガウスフィルター:シグマ0.7、サポート1)。後肢の異所性骨の総骨量(mm3)を判定した。結果は図2に示される。結果は、化合物A(実施例34の化合物)が、生体外の右後肢の骨量の進行を予防することを示す。
図1および図2に示される結果は、本発明の化合物(化合物A)が、筋肉損傷後早期に投与された場合、異所性骨化を抑制し、異所性骨化が既に始まった後に投与された場合、ALK2(R206H)仔マウスにおける異所性骨化のさらなる進行を予防することを示す。
実施例94:ラットにおけるアキレス中点腱切離誘発性異所性骨化
本発明の化合物が、軟部組織の外傷誘発性異所性骨化(HO)を予防できるかどうかを試験するために、片側アキレス中点腱切離のラットモデルにおける治療有効性を用い得る(Rooney et al.,Matrix 12:274-281,1992)。この目的を達成するために、イソフルラン吸入麻酔下で、滅菌したメス(刃番号11)を用いて8週齢メスウィスター系ラット(体重190~265g)の左アキレス腱を完全に切開し、0.03mg/kgのブプレノルフィンを48時間にわたり皮下に10~12時間毎に適用する鎮痛治療がそれに伴う。本発明の化合物(10mg/kgq.d.)またはビヒクル(カルボキシメチルセルロースナトリウム:水:ツイーン80、0.5:99:0.5)による予防的経口治療を、手術当日から開始して10週間与える(n=1群あたり11~12匹のラット)。ラットを手術後3~4日間個別に収容し、その後25℃で12時間:12時間の明暗サイクルでケージあたり2匹の動物群で収容し、15.8MJ/kgのエネルギー含量で18.2%のタンパク質および3.0%の脂肪を含有する標準的な齧歯類飼料(3890、Provimi Kliba SA)を与え、食物および水を自由摂取させる。処置有効性は、手術後4および10週間目に、手術した遠位下肢のX線写真を撮影する(Faxitron LX-60システム)ことによって、縦断的に評価される。異所性骨量は、手術後6週目および9週目に、イソフルラン吸入麻酔下でのマイクロコンピュータ断層撮影(マイクロCT)(vivaCT40装置、Scanco Medical AG;17.5μm分解能)によって生体内で定量化される。
本発明の化合物が、軟部組織の外傷誘発性異所性骨化(HO)を予防できるかどうかを試験するために、片側アキレス中点腱切離のラットモデルにおける治療有効性を用い得る(Rooney et al.,Matrix 12:274-281,1992)。この目的を達成するために、イソフルラン吸入麻酔下で、滅菌したメス(刃番号11)を用いて8週齢メスウィスター系ラット(体重190~265g)の左アキレス腱を完全に切開し、0.03mg/kgのブプレノルフィンを48時間にわたり皮下に10~12時間毎に適用する鎮痛治療がそれに伴う。本発明の化合物(10mg/kgq.d.)またはビヒクル(カルボキシメチルセルロースナトリウム:水:ツイーン80、0.5:99:0.5)による予防的経口治療を、手術当日から開始して10週間与える(n=1群あたり11~12匹のラット)。ラットを手術後3~4日間個別に収容し、その後25℃で12時間:12時間の明暗サイクルでケージあたり2匹の動物群で収容し、15.8MJ/kgのエネルギー含量で18.2%のタンパク質および3.0%の脂肪を含有する標準的な齧歯類飼料(3890、Provimi Kliba SA)を与え、食物および水を自由摂取させる。処置有効性は、手術後4および10週間目に、手術した遠位下肢のX線写真を撮影する(Faxitron LX-60システム)ことによって、縦断的に評価される。異所性骨量は、手術後6週目および9週目に、イソフルラン吸入麻酔下でのマイクロコンピュータ断層撮影(マイクロCT)(vivaCT40装置、Scanco Medical AG;17.5μm分解能)によって生体内で定量化される。
実施例94:ラットにおけるアキレス中点腱切離誘発性異所性骨化
本発明の化合物が、軟部組織の外傷誘発性異所性骨化(HO)を予防できるかどうかを試験するために、片側アキレス中点腱切離のラットモデルにおける治療有効性を用い得る(Rooney et al.,Matrix 12:274-281,1992)。この目的を達成するために、イソフルラン吸入麻酔下で、滅菌したメス(刃番号11)を用いて8週齢メスウィスター系ラット(体重190~265g)の左アキレス腱を完全に切開し、0.03mg/kgのブプレノルフィンを48時間にわたり皮下に10~12時間毎に適用する鎮痛治療がそれに伴う。本発明の化合物(10mg/kgq.d.)またはビヒクル(カルボキシメチルセルロースナトリウム:水:ツイーン80、0.5:99:0.5)による予防的経口治療を、手術当日から開始して10週間与える(n=1群あたり11~12匹のラット)。ラットを手術後3~4日間個別に収容し、その後25℃で12時間:12時間の明暗サイクルでケージあたり2匹の動物群で収容し、15.8MJ/kgのエネルギー含量で18.2%のタンパク質および3.0%の脂肪を含有する標準的な齧歯類飼料(3890、Provimi Kliba SA)を与え、食物および水を自由摂取させる。処置有効性は、手術後4および10週間目に、手術した遠位下肢のX線写真を撮影する(Faxitron LX-60システム)ことによって、縦断的に評価される。異所性骨量は、手術後6週目および9週目に、イソフルラン吸入麻酔下でのマイクロコンピュータ断層撮影(マイクロCT)(vivaCT40装置、Scanco Medical AG;17.5μm分解能)によって生体内で定量化される。
本願は、以下の態様も包含する。
[態様1]
遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)、
(式中、
Lは、結合、(CH 2 ) n 、-CH(CH 3 )-、-O-(CH 2 ) n -、-C(O)-、-C(O)-NH-(CH 2 ) n -であり;
nは、1、2、3であり;
R 1 は、ヒドロキシル、ハロゲン、C 1 ~C 3 アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換されたC 3 ~C 7 シクロアルキル;ヒドロキシル、ヒドロキシC 1 ~C 3 アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換された架橋C 5 ~C 10 シクロアルキルから選択され;
R 2 およびR 3 は、H、ハロゲン、C 1 ~C 3 アルキルから独立して選択され;
R 4 は、R 7 で任意選択的に1回または2回以上置換された、任意選択的に、N、OまたはSから選択される1つまたは複数の追加的なヘテロ原子を含んでなるN含有ヘテロ環式非芳香族環であり;
R 7 は、C 1 ~C 3 アルキル、ヒドロキシC 1 ~C 3 アルキル、ハロC 1 ~C 3 アルキル、C 1 ~C 3 アルコキシC 1 ~C 3 アルキル、ハロC 1 ~C 3 アルコキシC 1 ~C 3 アルキル、C 2 ~C 4 アルキニル、シアノC 1 ~C 3 アルキル、(CH 2 ) m -R 8 から独立して選択され;
mは、0、1、2または3であり;
R 8 は、オキソ、SO 2 C 1 ~C 3 アルキル、ハロC 1 ~C 3 アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換されたN、OまたはSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含んでなる4、5、または6員環飽和または不飽和非芳香族複素環、または
ハロで任意選択的に1回または2回以上置換されたC 3 ~C 6 シクロアルキル
から選択される)
の化合物。
[態様2]
遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の態様1に記載の式(I)の化合物であって、
式中、R 4 が、NR 5 R 6 ;R 7 で任意選択的に1回または2回以上置換され、環炭素原子を介して分子の残りの部分に付着される、任意選択的に、N、O、またはSから選択される1つまたは複数の追加的なヘテロ原子を含んでなるN含有5員複素環式非芳香族環、またはR 7 で任意選択的に1回または2回以上置換され、炭素原子を介して分子の残りの部分に付着される、任意選択的に、N、O、またはSから選択される1つまたは複数の追加的なヘテロ原子を含んでなるN含有6員複素環式非芳香族単環または二環から選択され、
R 5 およびR 6 が、それらが付着するN原子と一緒になって、
R 7 で任意選択的に1回または2回以上置換された、N、OまたはSから選択される1つの追加的なヘテロ原子を任意選択的に含んでなる5員環;
R 7 で任意選択的に1回または2回以上置換された、N、OまたはSから選択される1つの追加的なヘテロ原子を任意選択的に含んでなる6員環;
R 7 で任意選択的に1回または2回以上置換された、N、OまたはSから選択される1つの追加的なヘテロ原子を任意選択的に含んでなる7員環
を形成する、化合物。
[態様3]
R 2 およびR 3 が、水素であり;
Lが、結合であり;
R 4 が、任意選択的に、N、O、またはSから選択される1つまたは複数の追加的なヘテロ原子を含んでなる、N含有6員複素環式非芳香族二環であり、前記環が、R 7 で任意選択的に1回または2回以上置換され、前記環が、環炭素原子を介して分子の残りの部分に付着され;
R 7 が、(CH 2 ) m -R 8 であり;
mが、0、1、2または3であり;
R 8 が、オキソ、SO 2 C 1 ~C 3 アルキル、ハロC 1 ~C 3 アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換されたN、OまたはSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含んでなる6員環飽和または不飽和非芳香族複素環である、
遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の態様1または2に記載の式(I)の化合物。
[態様4]
R 1 が、ヒドロキシルで1回置換されたシクロヘキシルである、態様1~3のいずれか一つに記載の遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物。
[態様5]
R 1 が、ヒドロキシルで置換されたビシクロ[2.2.2]オクタニルである、態様1~3のいずれか一つに記載の遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物。
[態様6]
R 1 が、ヒドロキシメチルで置換されたビシクロ[1.1.1]ペンタニルである、態様1~3のいずれか一つに記載の遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物。
[態様7]
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(3-モルホリノプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-(-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(ピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イルメチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-(-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(ブチ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(オキセタン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド2-アミノ-5-(3-フルオロ-4-(2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-モルホリノフェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(2-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(3-(プロプ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)-2-クロロフェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル-4-d)-5-(4-(-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-クロロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(3-クロロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(2-メチル-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;および
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(3-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
から選択される、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の態様1に記載の化合物。
[態様8]
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-((S)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(3-モルホリノプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(ピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1R,3S,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1s,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イルメチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(ブチ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(オキセタン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(3-フルオロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(プロプ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(プロプ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)-2-クロロフェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(ブチ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1R,3R)-3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(オキセタン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1s,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル-4-d)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-クロロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(3-クロロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;および
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(2-メチル-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド
から選択される、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の態様1に記載の化合物。
[態様9]
遊離形態の、フマル酸塩形態の、またはリン酸塩形態の、特に遊離形態修飾HAまたはAとしての、アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド。
[態様10]
フマル酸塩形態の、またはリン酸塩形態の、特にフマル酸塩修飾HAとしての、アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド。
[態様11]
態様1~10のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量と、1つまたは複数の薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物。
[態様12]
態様1~10のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を対象に投与するステップを含んでなる、対象においてALK-2受容体活性を阻害する方法。
[態様13]
態様1~10のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を前記対象に投与するステップを含んでなる、異所性骨化または進行性骨化性線維異形成症から選択される障害または疾患を治療する方法。
[態様14]
薬剤として使用するための態様1~10のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[態様15]
異所性骨化または進行性骨化性線維異形成症から選択される障害または疾患の治療で使用するための態様1~10のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[態様16]
異所性骨化または進行性骨化性線維異形成症から選択される障害または疾患を治療するための薬剤の製造における、態様1~10のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
本発明の化合物が、軟部組織の外傷誘発性異所性骨化(HO)を予防できるかどうかを試験するために、片側アキレス中点腱切離のラットモデルにおける治療有効性を用い得る(Rooney et al.,Matrix 12:274-281,1992)。この目的を達成するために、イソフルラン吸入麻酔下で、滅菌したメス(刃番号11)を用いて8週齢メスウィスター系ラット(体重190~265g)の左アキレス腱を完全に切開し、0.03mg/kgのブプレノルフィンを48時間にわたり皮下に10~12時間毎に適用する鎮痛治療がそれに伴う。本発明の化合物(10mg/kgq.d.)またはビヒクル(カルボキシメチルセルロースナトリウム:水:ツイーン80、0.5:99:0.5)による予防的経口治療を、手術当日から開始して10週間与える(n=1群あたり11~12匹のラット)。ラットを手術後3~4日間個別に収容し、その後25℃で12時間:12時間の明暗サイクルでケージあたり2匹の動物群で収容し、15.8MJ/kgのエネルギー含量で18.2%のタンパク質および3.0%の脂肪を含有する標準的な齧歯類飼料(3890、Provimi Kliba SA)を与え、食物および水を自由摂取させる。処置有効性は、手術後4および10週間目に、手術した遠位下肢のX線写真を撮影する(Faxitron LX-60システム)ことによって、縦断的に評価される。異所性骨量は、手術後6週目および9週目に、イソフルラン吸入麻酔下でのマイクロコンピュータ断層撮影(マイクロCT)(vivaCT40装置、Scanco Medical AG;17.5μm分解能)によって生体内で定量化される。
本願は、以下の態様も包含する。
[態様1]
遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)、
Lは、結合、(CH 2 ) n 、-CH(CH 3 )-、-O-(CH 2 ) n -、-C(O)-、-C(O)-NH-(CH 2 ) n -であり;
nは、1、2、3であり;
R 1 は、ヒドロキシル、ハロゲン、C 1 ~C 3 アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換されたC 3 ~C 7 シクロアルキル;ヒドロキシル、ヒドロキシC 1 ~C 3 アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換された架橋C 5 ~C 10 シクロアルキルから選択され;
R 2 およびR 3 は、H、ハロゲン、C 1 ~C 3 アルキルから独立して選択され;
R 4 は、R 7 で任意選択的に1回または2回以上置換された、任意選択的に、N、OまたはSから選択される1つまたは複数の追加的なヘテロ原子を含んでなるN含有ヘテロ環式非芳香族環であり;
R 7 は、C 1 ~C 3 アルキル、ヒドロキシC 1 ~C 3 アルキル、ハロC 1 ~C 3 アルキル、C 1 ~C 3 アルコキシC 1 ~C 3 アルキル、ハロC 1 ~C 3 アルコキシC 1 ~C 3 アルキル、C 2 ~C 4 アルキニル、シアノC 1 ~C 3 アルキル、(CH 2 ) m -R 8 から独立して選択され;
mは、0、1、2または3であり;
R 8 は、オキソ、SO 2 C 1 ~C 3 アルキル、ハロC 1 ~C 3 アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換されたN、OまたはSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含んでなる4、5、または6員環飽和または不飽和非芳香族複素環、または
ハロで任意選択的に1回または2回以上置換されたC 3 ~C 6 シクロアルキル
から選択される)
の化合物。
[態様2]
遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の態様1に記載の式(I)の化合物であって、
式中、R 4 が、NR 5 R 6 ;R 7 で任意選択的に1回または2回以上置換され、環炭素原子を介して分子の残りの部分に付着される、任意選択的に、N、O、またはSから選択される1つまたは複数の追加的なヘテロ原子を含んでなるN含有5員複素環式非芳香族環、またはR 7 で任意選択的に1回または2回以上置換され、炭素原子を介して分子の残りの部分に付着される、任意選択的に、N、O、またはSから選択される1つまたは複数の追加的なヘテロ原子を含んでなるN含有6員複素環式非芳香族単環または二環から選択され、
R 5 およびR 6 が、それらが付着するN原子と一緒になって、
R 7 で任意選択的に1回または2回以上置換された、N、OまたはSから選択される1つの追加的なヘテロ原子を任意選択的に含んでなる5員環;
R 7 で任意選択的に1回または2回以上置換された、N、OまたはSから選択される1つの追加的なヘテロ原子を任意選択的に含んでなる6員環;
R 7 で任意選択的に1回または2回以上置換された、N、OまたはSから選択される1つの追加的なヘテロ原子を任意選択的に含んでなる7員環
を形成する、化合物。
[態様3]
R 2 およびR 3 が、水素であり;
Lが、結合であり;
R 4 が、任意選択的に、N、O、またはSから選択される1つまたは複数の追加的なヘテロ原子を含んでなる、N含有6員複素環式非芳香族二環であり、前記環が、R 7 で任意選択的に1回または2回以上置換され、前記環が、環炭素原子を介して分子の残りの部分に付着され;
R 7 が、(CH 2 ) m -R 8 であり;
mが、0、1、2または3であり;
R 8 が、オキソ、SO 2 C 1 ~C 3 アルキル、ハロC 1 ~C 3 アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換されたN、OまたはSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含んでなる6員環飽和または不飽和非芳香族複素環である、
遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の態様1または2に記載の式(I)の化合物。
[態様4]
R 1 が、ヒドロキシルで1回置換されたシクロヘキシルである、態様1~3のいずれか一つに記載の遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物。
[態様5]
R 1 が、ヒドロキシルで置換されたビシクロ[2.2.2]オクタニルである、態様1~3のいずれか一つに記載の遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物。
[態様6]
R 1 が、ヒドロキシメチルで置換されたビシクロ[1.1.1]ペンタニルである、態様1~3のいずれか一つに記載の遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物。
[態様7]
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(3-モルホリノプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-(-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(ピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イルメチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-(-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(ブチ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(オキセタン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド2-アミノ-5-(3-フルオロ-4-(2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-モルホリノフェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(2-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(3-(プロプ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)-2-クロロフェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル-4-d)-5-(4-(-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-クロロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(3-クロロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(2-メチル-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;および
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(3-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
から選択される、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の態様1に記載の化合物。
[態様8]
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-((S)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(3-モルホリノプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(ピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1R,3S,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1s,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イルメチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(ブチ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(オキセタン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(3-フルオロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(プロプ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(プロプ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)-2-クロロフェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(ブチ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1R,3R)-3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(オキセタン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1s,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル-4-d)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-クロロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(3-クロロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;および
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(2-メチル-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド
から選択される、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の態様1に記載の化合物。
[態様9]
遊離形態の、フマル酸塩形態の、またはリン酸塩形態の、特に遊離形態修飾HAまたはAとしての、アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド。
[態様10]
フマル酸塩形態の、またはリン酸塩形態の、特にフマル酸塩修飾HAとしての、アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド。
[態様11]
態様1~10のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量と、1つまたは複数の薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物。
[態様12]
態様1~10のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を対象に投与するステップを含んでなる、対象においてALK-2受容体活性を阻害する方法。
[態様13]
態様1~10のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を前記対象に投与するステップを含んでなる、異所性骨化または進行性骨化性線維異形成症から選択される障害または疾患を治療する方法。
[態様14]
薬剤として使用するための態様1~10のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[態様15]
異所性骨化または進行性骨化性線維異形成症から選択される障害または疾患の治療で使用するための態様1~10のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[態様16]
異所性骨化または進行性骨化性線維異形成症から選択される障害または疾患を治療するための薬剤の製造における、態様1~10のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
Claims (16)
- 遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)、
Lは、結合、(CH2)n、-CH(CH3)-、-O-(CH2)n-、-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)n-であり;
nは、1、2、3であり;
R1は、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C3アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換されたC3~C7シクロアルキル;ヒドロキシル、ヒドロキシC1~C3アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換された架橋C5~C10シクロアルキルから選択され;
R2およびR3は、H、ハロゲン、C1~C3アルキルから独立して選択され;
R4は、R7で任意選択的に1回または2回以上置換された、任意選択的に、N、OまたはSから選択される1つまたは複数の追加的なヘテロ原子を含んでなるN含有ヘテロ環式非芳香族環であり;
R7は、C1~C3アルキル、ヒドロキシC1~C3アルキル、ハロC1~C3アルキル、C1~C3アルコキシC1~C3アルキル、ハロC1~C3アルコキシC1~C3アルキル、C2~C4アルキニル、シアノC1~C3アルキル、(CH2)m-R8から独立して選択され;
mは、0、1、2または3であり;
R8は、オキソ、SO2C1~C3アルキル、ハロC1~C3アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換されたN、OまたはSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含んでなる4、5、または6員環飽和または不飽和非芳香族複素環、または
ハロで任意選択的に1回または2回以上置換されたC3~C6シクロアルキル
から選択される)
の化合物。 - 遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の請求項1に記載の式(I)の化合物であって、
式中、R4が、NR5R6;R7で任意選択的に1回または2回以上置換され、環炭素原子を介して分子の残りの部分に付着される、任意選択的に、N、O、またはSから選択される1つまたは複数の追加的なヘテロ原子を含んでなるN含有5員複素環式非芳香族環、またはR7で任意選択的に1回または2回以上置換され、炭素原子を介して分子の残りの部分に付着される、任意選択的に、N、O、またはSから選択される1つまたは複数の追加的なヘテロ原子を含んでなるN含有6員複素環式非芳香族単環または二環から選択され、
R5およびR6が、それらが付着するN原子と一緒になって、
R7で任意選択的に1回または2回以上置換された、N、OまたはSから選択される1つの追加的なヘテロ原子を任意選択的に含んでなる5員環;
R7で任意選択的に1回または2回以上置換された、N、OまたはSから選択される1つの追加的なヘテロ原子を任意選択的に含んでなる6員環;
R7で任意選択的に1回または2回以上置換された、N、OまたはSから選択される1つの追加的なヘテロ原子を任意選択的に含んでなる7員環
を形成する、化合物。 - R2およびR3が、水素であり;
Lが、結合であり;
R4が、任意選択的に、N、O、またはSから選択される1つまたは複数の追加的なヘテロ原子を含んでなる、N含有6員複素環式非芳香族二環であり、前記環が、R7で任意選択的に1回または2回以上置換され、前記環が、環炭素原子を介して分子の残りの部分に付着され;
R7が、(CH2)m-R8であり;
mが、0、1、2または3であり;
R8が、オキソ、SO2C1~C3アルキル、ハロC1~C3アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換されたN、OまたはSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含んでなる6員環飽和または不飽和非芳香族複素環である、
遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の請求項1または2に記載の式(I)の化合物。 - R1が、ヒドロキシルで1回置換されたシクロヘキシルである、請求項1~3のいずれか一項に記載の遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物。
- R1が、ヒドロキシルで置換されたビシクロ[2.2.2]オクタニルである、請求項1~3のいずれか一項に記載の遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物。
- R1が、ヒドロキシメチルで置換されたビシクロ[1.1.1]ペンタニルである、請求項1~3のいずれか一項に記載の遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物。
- 2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(3-モルホリノプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-(-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(ピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イルメチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-(-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(ブチ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(オキセタン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
2-アミノ-5-(3-フルオロ-4-(2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-モルホリノフェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(2-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(3-(プロプ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)-2-クロロフェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル-4-d)-5-(4-(-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-クロロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(3-クロロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(2-メチル-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;および
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(3-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
から選択される、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の請求項1に記載の化合物。 - 2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-((S)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(3-モルホリノプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(ピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1R,3S,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1s,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イルメチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(ブチ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(オキセタン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(3-フルオロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(プロプ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(プロプ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)-2-クロロフェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(ブチ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1R,3R)-3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(オキセタン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1s,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル-4-d)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-クロロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(3-クロロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;および
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(2-メチル-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド
から選択される、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の請求項1に記載の化合物。 - 遊離形態の、フマル酸塩形態の、またはリン酸塩形態の、特に遊離形態修飾HAまたはAとしての、アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド。
- フマル酸塩形態の、またはリン酸塩形態の、特にフマル酸塩修飾HAとしての、アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド。
- 請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量と、1つまたは複数の薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物。
- 請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を対象に投与するステップを含んでなる、対象においてALK-2受容体活性を阻害する方法。
- 請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を前記対象に投与するステップを含んでなる、異所性骨化または進行性骨化性線維異形成症から選択される障害または疾患を治療する方法。
- 薬剤として使用するための請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 異所性骨化または進行性骨化性線維異形成症から選択される障害または疾患の治療で使用するための請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 異所性骨化または進行性骨化性線維異形成症から選択される障害または疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
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