TWI568714B - 用於合成及使用造影劑之組合物、方法及系統 - Google Patents

用於合成及使用造影劑之組合物、方法及系統 Download PDF

Info

Publication number
TWI568714B
TWI568714B TW101132942A TW101132942A TWI568714B TW I568714 B TWI568714 B TW I568714B TW 101132942 A TW101132942 A TW 101132942A TW 101132942 A TW101132942 A TW 101132942A TW I568714 B TWI568714 B TW I568714B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
substituted
group
unsubstituted
optionally substituted
moiety
Prior art date
Application number
TW101132942A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201315711A (zh
Inventor
海克Ｓ 瑞德克
理查Ｒ 三世 塞薩堤
亞傑 普羅提
湯馬詩Ｄ 哈理士
席夢Ｐ 羅彬斯
于明
大衛Ｓ 卡西伯
胡凱慧
瑪西雅思 伯基瑪
大衛Ｃ 昂夏克
Original Assignee
藍瑟斯醫學影像公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 藍瑟斯醫學影像公司 filed Critical 藍瑟斯醫學影像公司
Publication of TW201315711A publication Critical patent/TW201315711A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI568714B publication Critical patent/TWI568714B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0459—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, e.g. piperazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0453—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/70—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/06—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/08—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/10—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

用於合成及使用造影劑之組合物、方法及系統
本發明係關於適用作造影劑之化合物、其組合物、用於合成及使用其之方法及其前驅體。在某些實施例中，化合物可用於對灌注(例如心臟灌注)造影。在其他實施例中，化合物可用於對神經支配造影。本發明亦提供用於評估個體(例如人類個體)中灌注與神經支配失配之方法及組合物。
相關申請案
本申請案根據35 U.S.C.§119(e)主張於2011年9月9日申請之標題為「COMPOSITIONS,METHODS,AND SYSTEMS FOR THE SYNTHESIS AND USE OF IMAGING AGENTS」之美國臨時申請案第61/533,133號、於2012年6月6日申請之標題為「COMPOSITIONS,METHODS,AND SYSTEMS FOR THE SYNTHESIS AND USE OF IMAGING AGENTS」之美國臨時申請案第61/656,489號及於2012年6月6日申請之標題為「METHODS AND COMPOSITIONS FOR ASSESSING PERFUSION AND INNERVATION MISMATCH」之美國臨時申請案第61/656,492號的優先權，各申請案均以引用的方式併入本文中。
心臟衰竭(HF)定義為心臟無法向周邊器官供應足夠的血流。其特徵可能為高腎上腺素激導性狀態，藉此全身去甲腎上腺素(NE)含量增加及局部兒茶酚胺溢出增加。該病狀每年折磨愈來愈多的人，且為包括心肌梗塞、壓力/容量 超負荷、病毒性心肌炎、中毒性心肌症、瓣膜衰竭及其他異常之許多心臟疾病及病狀的共同末期，所引起之心肌損傷連同神經激素及細胞因子活化一起刺激作為心臟衰竭初始階段之心室重塑。此重塑過程使總體心肌效率降低且最終進展成臨床HF。然而，迄今為止，該病狀從未治癒過，因此早期診斷為其管理及長期預後之關鍵因素。因此，鑑別處於早期HF之個體的造影劑將能夠進行治療患有該病狀之患者且改善生活方式。
心肌損傷亦可能發生在組織損害(例如心肌梗塞)後，藉此神經支配與灌注缺損可能在個體之一部分(亦即心臟之一部分)中形成。在某些情況下，如藉由造影所偵測，缺損區域之尺寸可為不同的(例如區域性失配)，且可能引起心律不整以及其他病狀之機率增加。
因此，需要改良之組合物、方法、系統及裝置用於合成及投與造影劑(例如對心臟造影)。
在廣義上，本發明提供適用作造影劑或造影劑前驅體之化合物及其組合物(包括鹽形式)、使用其之方法及用於合成所提供之化合物的方法。在一些實施例中，造影劑可用於對灌注造影。在一些實施例中，造影劑可用於對個體之一部分(例如心臟之一部分)造影。在一些實施例中，提供造影方法。在一些實施例中，提供用於評估個體之一部分中灌注與神經支配失配的方法及組合物。
在一些實施例中，提供具有下式之化合物： R0-Ar-L-R1其中Ar為經取代或未經取代之單環或雙環芳基，或經取代或未經取代之單環或雙環雜芳基；L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基；R1為經取代或未經取代之含氮部分基團；且R0為鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、 -NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；RA1每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；且R0或R1經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代，或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合，或為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團；或其鹽。
在一些實施例中，提供具有下式之化合物： 其中L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、 經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基；R1係選自由以下各基團組成之群： ，其中RB每次出現時係獨立地為氫、經取 代或未經取代之烷基或氮保護基，其限制條件為至少兩個RB為氫；R2及R6為氫；R3、R4及R5各獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、 -SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；或R3、R4及R5中之任兩個相鄰者接合形成視情況經取代或未經取代之碳環、雜環、芳環或雜芳環；RA1每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；且其中R4經選自由18F、76Br及124I組成之群之造影部分基團取代；或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合；或為124I；或其鹽，其限制條件為若R3或R5中之一者為Cl、Br或CF3，則R3或R5中之另一者不為H。
在一些實施例中，提供具有下式之化合物： 其中L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基；R1為經取代或未經取代之含氮部分基團；R2為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、 -NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；R3為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、 -SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；R4每次出現時係獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；RA1每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情 況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；至少一個R4經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代；或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合；或為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團；或其鹽。
在一些實施例中，提供具有下式之化合物： 其中L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基；R1為經取代或未經取代之含氮部分基團；R2為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、 -NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；R3為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、 -SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；R4為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2； R4經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代；或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合；或為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團；RA1每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；或其鹽。
在一些實施例中，提供具有下式之化合物： 其中L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基；R1為經取代或未經取代之含氮部分基團；R2為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之 烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；R3為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、 -SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；R4為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、 -C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；R4經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代；或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合；或為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團；RA1每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；或其鹽。
在一些實施例中，提供具有下式之化合物： 其中 R9及R10係獨立地選自由H、-OR11、F、Cl、Br、I、-CF3、烷基(C1-C4)及造影部分基團(Im)組成之群；R11、R12及R13係選自由H、烷基及芳基組成之群；且W及X係獨立地選自由H、-OR4、-N(R11)2、F、Cl、Br、-CF3、Im、芳基及雜芳基組成之群；其中A)當Y與Z之間的鍵聯基團Q存在或不存在時，Y及Z係獨立地選自由-CH-、-CH2-、-O-、-N-、-NR11-及-CH=CH-組成之群，其中Q係選自由-CH-、-CH2-、-CR11-、-N-、-NH-、-NR11-、-O-及-S-組成之群；或B)當鍵聯基團Q不存在時，Y及Z係獨立地選自由H、-OR4、-N(R11)2、F、Cl、Br、-CF3、Im、芳基及雜芳基組成之群；其中Im係選自由18F、76Br、124I及131I組成之群，且存在於W-Z或R9-R13中，或其鹽。
在一些實施例中，提供具有下式之化合物：
其中R9係獨立地選自由H、-CF3及烷基(C1-C4)組成之群；W、Y及Z係獨立地選自由H、-OR11、-N(R11)2、F、Cl、Br、-CF3、Im、芳基及雜芳基組成之群；且R11係選自由H、烷基及芳基組成之群； 其中Im係選自由18F、76Br、124I及131I組成之群，且存在於W、Y、Z、R9或R11中；或其鹽。
在一些實施例中，提供具有下式之化合物：
其中W及Y係獨立地選自由H、-OR11、F、Cl、Br、-CF3及Im組成之群；且R11為烷基，其中Im係選自由18F、76Br、124I及131I組成之群，且存在於W、Y或R11中；或其鹽。
在一些實施例中，提供具有下式之化合物：
在一個態樣中，本發明提供包含本發明化合物之醫藥組合物。該醫藥組合物通常包括足夠對個體或個體之一部分造影之量的本發明化合物。本發明之醫藥組合物可視情況包括醫藥學上可接受之賦形劑。可使用任何投與本發明化合物或其醫藥組合物之模式，包括經口及非經腸投與。
在另一個態樣中，本發明提供對個體造影之方法，該等方法包含向個體投與本發明之化合物；及獲取該個體或該個體之一部分的影像。本發明之化合物或其醫藥組合物可用於對個體之相關區域造影，該相關區域包括(但不限於) 心臟、心臟之一部分、心血管系統、心臟血管、腦及其他器官。在某些實施例中，本發明之方法包括一種對心臟神經支配造影之方法及一種偵測去甲腎上腺素轉運體之方法。在某些實施例中，所造影之個體區域藉由正子發射斷層掃描攝影法(PET)造影。本發明亦提供包含本發明化合物或組合物及說明書之套組。
在另一個態樣中，本發明提供用於合成造影劑之方法，該等方法藉由使造影劑前驅體與造影部分基團或其來源反應以形成造影劑來進行。舉例而言，在某些實施例中，包含離去基(例如磺酸根離去基)之造影劑前驅體氟化用前驅體之完全脫除保護基之形式進行，免去對後續脫除保護基步驟之需要。
在另一個態樣中，本發明提供選擇抗心律不整藥及/或確定抗心律不整藥投與個體之劑量的方法，該等方法包含：向個體投與如本文所述之化合物或其鹽或具有下式之化合物：R0-Ar-L-R1其中Ar為經取代或未經取代之單環或雙環芳基，或經取代或未經取代之單環或雙環雜芳基；L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀 或非環狀雜脂族基；R1為經取代或未經取代之含氮部分基團；且R0為鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；RA1每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地 為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；且R0或R1經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代，或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合，或為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團；或其鹽；獲取該個體之一部分的至少一個影像；基於該影像，選擇抗心律不整藥及/或確定抗心律不整藥投與個體之劑量。在一些實施例中，其中造影劑為： 或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，抗心律不整藥為一種已知誘發個體心臟之電生理變化的藥劑。在一些實施例中，抗心律不整藥為一種不誘發個體心臟之電生理變化的藥劑。在一些實施例中，電生理變化包含QT延長。在一些實施例中，基於指示存在心臟去神經支配之影像，選擇不誘發個體心臟之電生理變化的抗心律不整藥。在一些實施例中，基於指示存在心臟去神經支配之影像，處方為減少劑量之誘發個體心臟之電生理變化的抗心律不整藥。
在另一個態樣中，本發明提供如下方法，其包含向個體投與本文所述之化合物或其鹽或具有下式之化合物：R0-Ar-L-R1其中Ar為經取代或未經取代之單環或雙環芳基，或經取代或未經取代之單環或雙環雜芳基；L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基；R1為經取代或未經取代之含氮部分基團；且R0為鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、 -C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；RA1每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；且R0或R1經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代，或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合，或為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團；或其鹽；獲取該個體之一部分的至少一個影像；及鑑別(i)基於影像中存在心臟去神經支配，待用不誘發個體心臟之電生理變化的抗心律不整藥治療之個體，(ii)基於影像中存在心臟去神經支配，待用減少劑量之誘發個體心臟之電生理變化的抗心律不整藥治療之個體， 及/或(iii)基於影像中存在心臟去神經支配，需要劑量減少之誘發個體心臟之電生理變化的抗心律不整藥之個體。在一些實施例中，誘發個體心臟之電生理變化的抗心律不整藥為鈉通道阻斷劑、鉀通道阻斷劑或鈣通道阻斷劑。在一些實施例中，誘發個體心臟之電生理變化的抗心律不整藥為鈣通道阻斷劑。在一些實施例中，誘發個體心臟之電生理變化的抗心律不整藥為奎尼丁(quinidine)、普魯卡因胺(procainamide)、達舒平(disopyramide)、利多卡因(lidocaine)、苯妥英(phenytoin)、美西律(mexiletine)、托卡英德(tocainade)、胺碘酮(amiodarone)、索他洛爾(sotalol)、伊布利特(ibutilide)、多非利特(dofetilide)、決奈達隆(dronedarone)、E-4031、維拉帕米(verapamil)或硫氮卓酮(ditiazem)。在一些實施例中，不誘發個體心臟之電生理變化的抗心律不整藥為β-阻斷劑。在一些實施例中，不誘發個體心臟之電生理變化的抗心律不整藥為普萘洛爾(propranolol)、艾司洛爾(esmolol)、噻嗎洛爾(timolol)、美托洛爾(metoprolol)、阿替洛爾(atenolol)或比索洛爾(bisoprolol)。
在一些實施例中，提供具有下式之化合物(例如造影劑前驅體)：R0-Ar-L-R1其中Ar為經取代或未經取代之單環或雙環芳基，或經取代或 未經取代之單環或雙環雜芳基；L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基；R0為鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-N(RA2)3 +、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-OSO2RA1、-Si(RA1)3、-Sn(RA1)3、-B(ORA1)2、-NRA2SO2RA1、-NO2、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO22；且R0經離去基取代或為 離去基；且R1為經取代或未經取代之含氮部分基團；RA1每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；或其鹽。
在一些實施例中，提供一種方法，其包含使下式化合物：R0-Ar-L-R1其中Ar為經取代或未經取代之單環或雙環芳基，或經取代或未經取代之單環或雙環雜芳基；L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基；R0為鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代 之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；且R0經離去基取代或為離去基；R1為經取代或未經取代之含氮部分基團；RA1每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基 或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；或其鹽、游離鹼或組合；與氟化試劑在適合條件下反應以形成下式化合物：R0-Ar-L-R1
其中R0經氟取代。
在一些實施例中，提供一種測定人類個體之一部分中灌注與神經支配失配的方法，該方法包含：向該個體投與第一造影劑且獲取該個體之一部分的至少一個第一影像，其中該第一造影劑用於對灌注造影；向該個體投與第二造影劑且獲取該個體之該部分的至少一個第二影像，其中該第二造影劑用於神經支配造影；及至少部分基於該至少一個第一影像及該至少一個第二影像，測定該個體之該部分中神經支配與灌注區域之區域性失配，其中該第一造影劑具有以下結構： 其中J係選自由N(R28)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCH2CH2O、一鍵及C(=O)N(R27)組成之群； K存在時係選自由氫、視情況經造影部分基團取代之烷氧基烷基、視情況經造影部分基團取代之烷基氧基、視情況經造影部分基團取代之芳基、視情況經造影部分基團取代之C1-C6烷基、視情況經造影部分基團取代之雜芳基及造影部分基團組成之群；L存在時係選自由氫、視情況經造影部分基團取代之烷氧基烷基、視情況經造影部分基團取代之烷基氧基、視情況經造影部分基團取代之芳基、視情況經造影部分基團取代之C1-C6烷基、視情況經造影部分基團取代之雜芳基及造影部分基團組成之群；M係選自由氫、視情況經造影部分基團取代之烷氧基烷基、視情況經造影部分基團取代之烷基氧基、視情況經造影部分基團取代之芳基、視情況經造影部分基團取代之C1-C6烷基、視情況經造影部分基團取代之雜芳基及造影部分基團組成之群；或L及M連同其連接之原子可形成3或4員碳環；Q為鹵基或鹵烷基；n為0、1、2或3；R21、R22、R27及R28係獨立地選自氫、視情況經造影部分基團取代之C1-C6烷基及造影部分基團；R23、R24、R25及R26係獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基氧基、視情況經造影部分基團取代之C1-C6烷基及造影部分基團；R29為視情況經造影部分基團取代之C1-C6烷基；且Y 係選自由一鍵、碳及氧組成之群；其限制條件為當Y為一鍵時，K及L不存在，且M係選自由視情況經造影部分基團取代之芳基及視情況經造影部分基團取代之雜芳基組成之群；且其限制條件為當Y為氧時，K及L不存在，且M係選自氫、視情況經造影部分基團取代之烷氧基烷基、視情況經造影部分基團取代之芳基、視情況經造影部分基團取代之C1-C6烷基及視情況經造影部分基團取代之雜芳基；或其鹽，其限制條件為存在至少一個造影部分基團。
在一些實施例中，提供一種評估人類個體之一部分中灌注與神經支配失配的方法，該方法包含：向個體投與第一造影劑且獲取個體之一部分的至少一個第一影像，其中該第一造影劑用於灌注造影；向個體投與第二造影劑且獲取該個體之該部分的至少一個第二影像，其中該第二造影劑用於神經支配造影；及至少部分基於該至少一個第一影像及該至少一個第二影像，測定該個體之該部分中神經支配與灌注區域之區域性失配，其中該第二造影劑具有以下結構：R0-Ar-L-R1其中Ar為經取代或未經取代之單環或雙環芳基，或經取代或未經取代之單環或雙環雜芳基；L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀 或非環狀雜脂族基；R1為經取代或未經取代之含氮部分基團；且R0為鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；RA1每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地 為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；且R0或R1經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代，或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合，或為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團；或其鹽。
當連同附圖考慮時，本發明之其他態樣、實施例及特徵將自以下實施方式變得顯而易見。附圖為示意性的且不意欲按比例描繪。為求清晰，並非每個組分均在每個圖中標出，本發明之每一實施例之每個組分亦未均展示，其中圖解不一定會使一般技術者瞭解本發明。以引用的方式併入本文中之所有專利申請案及專利均以全文引用的方式併入本文中。在矛盾的情況下，以本說明書(包括定義)為準。
本發明提供用於合成及/或使用造影劑及其前驅體的化合物、其組合物、包含該等化合物之系統、試劑、卡匣、方法、套組及裝置。在一些態樣中，本發明一般關於式(Ia)-(Id)、(IIa)-(IIb)、(III)、(IV)、(Va)-(Vd)、(VI)或(VII)之造影劑。本發明之造影劑可用於對個體之相關區域造影，該相關區域包括(但不限於)心臟、心臟之一部分、心血管系統、心臟血管、腦及其他器官。在某些實施例 中，所造影之個體區域藉由正子發射斷層掃描攝影法(PET)造影。本發明亦提供用於合成造影劑之方法，該等方法藉由使造影劑前驅體與造影部分基團或其來源反應以形成造影劑來進行。
在一些實施例中，提供用於評估個體(例如人類個體)之一部分中灌注與神經支配失配的方法及組合物。在一些實施例中，可採用該等方法及組合物來評估組織損害後個體中灌注與神經支配失配。在一些實施例中，組織損害為心臟損害，例如心肌梗塞。在一些實施例中，個體之該部分為心臟或心臟之一部分。
A.造影劑
在一個態樣中，本發明提供適用作用於對個體或個體之相關區域造影之造影劑的化合物。在某些實施例中，造影劑經18F標記且適用於PET造影。
在一些實施例中，提供包含式(Ia)之化合物：R0-Ar-L-R1 (Ia)其中Ar為經取代或未經取代之單環或雙環芳基，或經取代或未經取代之單環或雙環雜芳基；L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基；R1為經取代或未經取代之含氮部分基團；且 R0為鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；RA1每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代 之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；且R0或R1經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代，或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合，或為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團；或其鹽。
在某些實施例中，式(Ia)化合物不具有下式：
在一些實施例中，提供包含式(Ib)之化合物：R0-Ar-L-R1 (Ib)其中Ar為經取代或未經取代之單環或雙環芳基，或經取代或未經取代之單環或雙環雜芳基；L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基；R1為經取代或未經取代之含氮部分基團；R0為鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、 -OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；RA1每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；且R0或R1經選自由18F、76Br及124I組成之群之造影部分基團取代，或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合，或為選自由18F、76Br及124I組成之群之造影部分基團；或其鹽；其限制條件為當Ar為苯基時，當L為-CH2-時，當R1為時，且當R0為選自由18F、76Br及124I組成之群之造影部分基團時，Ar經除-R0及-L-R1外之取代基取代。
在一些實施例中，式(Ib)化合物不具有下式：
在一些實施例中，提供包含式(Ic)之化合物：R0-Ar-L-R1 (Ic)其中Ar為經取代或未經取代之單環或雙環芳基，或經取代或未經取代之單環或雙環雜芳基；L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基；R1為經取代或未經取代之含氮部分基團； R0為鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；RA1每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代 之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；且R0或R1經選自由18F、76Br及124I組成之群之造影部分基團取代，或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合，或為選自由18F、76Br及124I組成之群之造影部分基團；或其鹽；其限制條件為當Ar為苯基時，R0不為18F；且進一步其限制條件為當Ar為苯基時，當L為-CH2-時，當R1為時且當R0為選自由76Br及124I組成之群之造影部分基團時，Ar經除-R0及-L-R1外之取代基取代。
在一些實施例中，式(Ic)化合物不具有下式：
在一些實施例中，提供包含式(Id)之化合物：R0-Ar-L-R1 (Id)其中Ar為經取代或未經取代之單環或雙環芳基，或經取代或未經取代之單環或雙環雜芳基；L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基；R1為經取代或未經取代之含氮部分基團；R0為鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、 -NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；RA1每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；且R0或R1經選自由18F、76Br及124I組成之群之造影部分基團取代，或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合，或為選自由18F、76Br及 124I組成之群之造影部分基團；或其鹽；其限制條件為當Ar為苯基時，R0不為18F；進一步其限制條件為當Ar為苯基時，當L為-CH2-時，當R1為時且當R0為選自由76Br及124I組成之群之造影部分基團時，Ar經除-R0及-L-R1外之取代基取代；且進一步其限制條件為當Ar為苯基時，Ar不經-OH取代。
在一些實施例中，式(Id)化合物不具有下式：
在某些實施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物為如本文所述之任何適合鹽。在某些實施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物為醫藥學上可接受之鹽。鹽之非限制性實例包括式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物的甲磺酸鹽(亦即甲烷磺酸鹽)、磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、氯化物、碘化物、溴化物、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽或甲苯磺酸鹽。
如上所述，在式(Ia)化合物之一些實施例中，R0或R1經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代，或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合，或為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團。在某些實施例中，造影部分基團為18F。在某些實施例中，造影部分基團為76Br。在某些實施例中，造影部分基團為124I。在某些實施例中， 造影部分基團為131I。在一些情況下，造影部分基團不為131I。在一些情況下，造影部分基團為18F、76Br及124I。在一些情況下，造影部分基團為18F或76Br。在一些實施例中，造影部分基團不直接結合於Ar。在某些實施例中，R0經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代；或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合；或為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團。在某些實施例中，R0經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代。在某些實施例中，R0經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合。在某些實施例中，R0為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團。在一些實施例中，R1經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代；或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合；或為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團。在一些情況下，R1經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代。在一些情況下，R1經選自由18F組成之群之造影部分基團取代。
如上所述，在式(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物之一些實施例中，R0或R1經選自由18F、76Br及124I組成之群之造影部分基團取代，或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合，或為選自由18F、76Br及124I組成之群之造影部分基團。在某些實施例中，造影 部分基團為18F。在某些實施例中，造影部分基團為76Br。在某些實施例中，造影部分基團為124I。在某些實施例中，造影部分基團為131I。在某些實施例中，造影部分基團不為131I。在一些情況下，造影部分基團不為131I。在一些情況下，造影部分基團為18F、76Br及124I。在一些情況下，造影部分基團為18F或76Br。在一些實施例中，造影部分基團不直接結合於Ar。在某些實施例中，R0經選自由18F、76Br及124I組成之群之造影部分基團取代；或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合；或為選自由18F、76Br及124I組成之群之造影部分基團。在某些實施例中，R0經選自由18F、76Br及124I組成之群之造影部分基團取代。在某些實施例中，R0經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合。在某些實施例中，R0為選自由18F、76Br及124I組成之群之造影部分基團。在某些實施例中，造影部分基團為18F。在一些實施例中，R1經選自由18F、76Br及124I組成之群之造影部分基團取代；或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合；或為選自由18F、76Br及124I組成之群之造影部分基團。在一些情況下，R1經選自由18F、76Br及124I組成之群之造影部分基團取代。在一些情況下，R1經選自由18F組成之群之造影部分基團取代。
如上所述，在式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物之一些實施例中，Ar可為經取代或未經取代之單環或雙環芳基， 或經取代或未經取代之單環或雙環雜芳基。如上所述，在一些實施例中，造影部分基團不直接結合於Ar。在某些實施例中，當18F為造影部分基團時，18F不直接結合於Ar。在某些實施例中，當18F為造影部分基團且Ar為苯基時，18F不直接結合於Ar。在其他實施例中，當76Br為造影部分基團時，76Br不直接結合於Ar。在其他實施例中，當76Br為造影部分基團且Ar為苯基時，76Br不直接結合於Ar。在其他實施例中，當124I為造影部分基團時，124I不直接結合於Ar。在其他實施例中，當124I為造影部分基團且Ar為苯基時，124I不直接結合於Ar。在其他實施例中，當131I為造影部分基團時，131I不直接結合於Ar。在其他實施例中，當131I為造影部分基團且Ar為苯基時，131I不直接結合於Ar。然而，在其他實施例中，造影部分基團直接結合於Ar。在一些實施例中，當Ar為苯基時，造影部分基團不存在於R0中。在一些實施例中，當Ar為苯基時，當R0為ORA1且RA1為烷基時，造影部分基團不存在於R0中。在一些實施例中，當Ar為苯基時，當R0為烷基時，造影部分基團不存在於R0中。
在某些實施例中，對於式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物，Ar係選自由經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之萘基、經取代或未經取代之聯苯基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之單環雜芳基、經取代或未經取代之雙環雜芳基、經取代或未經取代之苯并噁唑基、經取代或未經取代之苯并咪唑基、經取代或未經取代 之苯并噻唑基、經取代或未經取代之吲哚基、經取代或未經取代之喹啉基、經取代或未經取代之異喹啉基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之苯并呋喃基、或經取代或未經取代之苯并吡唑基組成之群。在某些實施例中，Ar為經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，Ar為經取代或未經取代之苯基。在其他實施例中，Ar不為苯基。在一些實施例中，Ar為經取代或未經取代之萘基。在一些實施例中，Ar為經取代或未經取代之聯苯基。在一些實施例中，Ar為經取代或未經取代之雜芳基。在一些實施例中，Ar為經取代或未經取代之單環雜芳基。在一些實施例中，Ar為經取代或未經取代之雙環雜芳基。在某些實施例中，Ar為經取代或未經取代之10員雜芳基。在某些實施例中，Ar為經取代或未經取代之9員雜芳基。在某些實施例中，Ar為經取代或未經取代之8員雜芳基。在一些實施例中，Ar為經取代或未經取代之苯并噁唑基。在一些實施例中，Ar為經取代或未經取代之苯并咪唑基。在一些實施例中，Ar為經取代或未經取代之苯并噻唑基。在一些實施例中，Ar為經取代或未經取代之吲哚基。在一些實施例中，Ar為經取代或未經取代之喹啉基。在一些實施例中，Ar為經取代或未經取代之異喹啉基。在一些實施例中，Ar為經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，Ar為經取代或未經取代之烯基。在一些實施例中，Ar為經取代或未經取代之苯并呋喃基。在一些實施例中，Ar為經取代或未經取代之苯并吡唑基。 在一些實施例中，Ar為經取代或未經取代之吲唑基。在一些實施例中，Ar為經取代或未經取代之苯并***基。
如上所述，在式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物之一些實施例中，L可為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基。L可具有任何適合之長度。在一些情況下，L長度在0至6個原子範圍內，長度在0至3個原子範圍內，或長度在0至2個原子範圍內。在某些實施例中，L長度為0、1、2、3、4、5或6個原子。L長度可藉由測定Ar至R1之最短距離中的原子數目來確定，其中R1始於R1之第一個原子或N或R1。在一些情況下，當確定L長度時，不考慮取代基。
在一些實施例中，L係選自由一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀C1-6伸烷基、未經取代之非環狀C1-6伸烷基、非環狀C1-6伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀C1-6伸烯基、或經取代或未經取代及環狀或非環狀雜脂族基組成之群。
在一些實施例中，L係選自由-CR'2-、-CR'2CR'2-、-CR'2CR'2CR'2-、-CR'=CR'-、-CR'=CR'CR'2-、-CR'2CR'=CR'-、-OCR'2-、-CR'2O-、-OCR'2CR'2-、-CR'2CR'2O-、-NR'CR'2-、-CR'2NR'-、-NR'CR'2CR'2-、-CR'2CR'2NR'-、-CR'=N-、-N=CR'-、、 組成之群，其中R'係獨立地為氫、鹵素、-OH、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之烷氧基、或經取代或未經取代之烷氧基烷基。
在一些實施例中，L為一鍵。在一些實施例中，L係選自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2CH=CH-、-OCH2-、-CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-NHCH2-、-CH2NH-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-CH=N-、-N=CH-、 及組成之群，各視情況經取代。
在一些實施例中，L為經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基。在一些實施例中，L為經取代或未經取代之環狀或非環狀C1-6伸烷基。在一些實施例中，L為未經取代之非環狀C1-6伸烷基。在一些實施例中，L為經取代之非環狀C1-6伸烷基。在一些實施例中，L為-CH2-。在一些實施例 中，L為-CH2CH2-。在一些實施例中，L為-CH2CH2CH2-。在一些實施例中，L為-CH=CH-。在一些實施例中，L為經取代或未經取代之環狀或非環狀C1-6伸烯基。在一些實施例中，L為經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基。在一些實施例中，L為-OCH2-或-CH2O-。在一些實施例中，L為-OCH2CH2-或-CH2CH2O-。在一些實施例中，L為-NHCH2-或-CH2NH-。在一些實施例中，L為-NHCH2CH2-或-CH2CH2NH-。在一些實施例中，L為-CH=N-或-N=CH-。在一些實施例中，L為-CH2CH2CH2-。在一些實施例中，L為：。
在一些實施例中，L為：。
在一些實施例中，L為：。
在一些實施例中，L為：或。
在一些實施例中，L為：或。
在一些實施例中，L為：、、 或。
在一些實施例中，L為：或。
在一些實施例中，L為：、、 或。
在一些實施例中，L為：或。
在一些實施例中，L為：、、 或。
本文所述之各L基團可與任何適合Ar、R1及/或R0基團或本文所述之組合進行組合。
如上所述，在式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物之一些實施例中，R1為經取代或未經取代之含氮部分基團。在一些實施例中，R1為-N(RA)2、雜芳基、雜環基、-C(=NH)NH2、-NHC(=NH)NH2、-NRAC(=NRA)N(RA)2、-NHC(=NH)NHRA或-NHC(=NH)N(RA)2，其中RA每次出現時係獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，或兩個RA基團可接合形成視情況經取代之雜環。在一些實施例中，R1為非芳族之環狀經取代或未經取代之含氮部分基團。在一些實施例中，R1係選自由-NHC(=NH)NH2、-NH2、-NHRA(其中RA如本文所定義)、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、 及組成之群， 各視情況經取代，其中RB每次出現時係獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或氮保護基。在一些情況下，至少兩個RB為氫。
在一些實施例中，R1為-NHC(=NH)NH2。在一些實施例中，R1為：，其中RB每次出現時係獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或氮保護基，其限制條件為至少兩個RB為氫。在一些實施例中，R1為： 其中RB為氫、經取代或未經取代之烷基或氮保護基。
然而，在其他實施例中，R1不為-NHC(=NH)NH2。在一些實施例中，R1不為：，其中RB每次出現時係獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或氮保護基，其限制條件為至少兩個RB為氫。在一些實施例中，R1不為：或，其中RB為氫、經取代或未經取代之烷基或氮保護基。在某些實施例中，當L為-CH2-時，R1不為-NHC(=NH)NH2。在某些實施例中，當L為-CH2-且Ar為苯基時，R1不為-NHC(=NH)NH2。
在一些實施例中，R1為-NH2。在一些實施例中，R1為 -NHRA。在一些實施例中，R1為-NHCH3、-NHCH2CH3或-NHCH2CH2CH3。在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：，其中RB每次出現時係獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或氮保護基，其限制條件為至少兩個RB為氫。在一些實施例中，R1為： 其中RB為氫、經取代或未經取代之烷基或氮保護基。在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：，其中RB每次出現時係獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或氮保護基，其限制條件為至少兩個RB為氫。在一些實 施例中，R1為：，其中RB為氫、經取代或未經取代之烷基或氮保護基。在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：或 ， 其中RB每次出現時係獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或氮保護基，其限制條件為至少兩個RB為氫。在一些實施例中，R1為：或， 其中RB為氫、經取代或未經取代之烷基或氮保護基。在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：，其中RB每次出現時係獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或氮保護基，其限制條件為至少兩個RB為氫。在一些實施例中，R1為： 其中RB為氫、經取代或未經取代之烷基或氮保護基。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
本文所述之各R1基團可與任何適合Ar、R0及/或L基團及本文所述之組合進行組合，例如如結合式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物所述。舉例而言，在某些實施例中，當L為一鍵時，R1為：
作為另一實例，在某些實施例中，當L為一鍵，Ar為苯基，且R1為： Ar經除R0及-L-R1以外之至少一個其他基團取代。作為另一實例，在某些實施例中，當L為一鍵，Ar不為苯基，且R1為： Ar經除R0及-L-R1以外之至少一個其他基團取代。
作為又一實例，在某些實施例中，當L為-CH2-時，R1為-NHC(=NH)NH2。在一些實施例中，Ar為苯基；L為-CH2-；且R1為-NHC(=NH)NH2。在一些實施例中，Ar不為苯基；L為-CH2-；且R1為-NHC(=NH)NH2。
在一些實施例中，對於式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物，當Ar為苯基時，Ar不經羥基取代。在一些實施例中，當Ar為苯基時，Ar不經羥基或鹵素取代。在一些實施例中，當Ar為苯基，且R0為經造影部分基團取代之烷基時，Ar不經羥基取代。在一些實施例中，當Ar為苯基，且R0為經造影部分基團取代之烷氧基時，Ar不經羥基取代。在一些實施例中，當Ar為苯基，且造影部分基團直接連接於苯環時，苯環不經羥基取代或除非經R0及-L-R1取代，否則係未經取代。
在一些實施例中，當Ar為苯基，L為-CH2-，R1為： 且R0為經造影部分基團取代之烷氧基時，Ar不經鹵素取代。在一些實施例中，當Ar為苯基，R0為經造影部分基團取代之烷氧基甲基且R1為： L為-CH2-。在一些實施例中，當Ar為苯基，L為-CH2-，R1為： 且R0為經造影部分基團取代之烷氧基或經造影部分基團取代之烷基時，Ar不經鹵素取代或除非經R0及-L-R1取代，否則係未經取代。在一些實施例中，當Ar為苯基，R1為： 且R0為經造影部分基團取代之烷氧基時，L不為：-CH2-、-CH2CH2-、或。
在一些實施例中，當Ar為苯基且L為一鍵時，R1不為：
在一些實施例中，當Ar為苯基，L為一鍵且R1為： R0不為直接連接於苯環之造影部分基團、經造影部分基團取代之烷基、經造影部分基團取代之烷氧基烷基或經造影部分基團取代之烷氧基。
在一些實施例中，以下a)-e)中之一者、兩者、三者、四者或五者在適當時適用於式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物：a)Ar為經取代或未經取代之選自由苯基、萘基、聯苯基、單環雜芳基及雙環雜芳基組成之群的基團；b)Ar不為苯基；c)L係選自由一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀C1-6伸烷基、未經取代之非環狀C1-6伸烷基、非環狀C1-6伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀C1-6伸烯基及經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基組成之群；d)R1係選自由-N(RA)2、雜芳基、雜環基、-C(=NH)NH2、-NHC(=NH)NH2、-NRAC(=NRA)N(RA)2；-NHC(=NH)NHRA及-NHC(=NH)N(RA)2組成之群，其中RA如本文所述；e)R0經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基 團取代；或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合；或為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團。
在一些實施例中，以下a)-g)中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者或七者在適當時適用於式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物：a)Ar為經取代或未經取代之選自由苯基、萘基、聯苯基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、烷基、烯基、苯并呋喃基及苯并吡唑基組成之群的基團；b)Ar不為苯基；c)L係選自由一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH=CH-、-OCH2-、-CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-NHCH2-、-CH2NH-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-CH=N-、-N=CH-、-CH2CH2CH2-、、、 組成之群； d)R1係選自由-NHC(=NH)NH2、-NH2、-NHRA、-NHCH3、 -NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、、 、、及組成 之群，各視情況經取代，其中RB每次出現時係獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或氮保護基，其限制條件為至少兩個RB為氫；e)R1不為-NHC(=NH)NH2；f)R1經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代；或為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團；g)R0經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代；或為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團。
在某些實施例中，式(Ia)化合物包含式(IIa)： 其中L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基； R1為經取代或未經取代之含氮部分基團；R2至R6各獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；或R2至R6中之任兩個相鄰者接合形成視情況經取代或未經取代之碳環、雜環、芳環或雜芳環；RA1每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取 代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；且R1至R6中之一者或多者經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代；或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合；或為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團；或其鹽。
如以上關於式(IIa)化合物所述，R1至R6中之一者或多者經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代；或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合；或為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團。在一些實施例中，R1至R6中之一者經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代；或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合；或為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團。在某些實施例中，造影部分基團為18F。在某些實施例中，造影部分基團為76Br。在某些實施例中，造影部分基團為124I。在某些實施例中，造影部分基團為131I。在一些情況下，造影部 分基團不為131I。在一些情況下，造影部分基團為18F、76Br及124I。在一些情況下，造影部分基團為18F或76Br。
在一些情況下，R4經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代；或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合；或為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團。在一些實施例中，R4經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代。在一些實施例中，R4經選自由18F組成之群之造影部分基團取代。
在一些實施例中，R4係選自由氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、 -OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2組成之群。
在一些實施例中，對於式(IIa)化合物，R4係選自由C1-6烷基、烷氧基及烷氧基烷基組成之群，各視情況經造影部分基團取代，或此清單中R4基團之任何組合。在一些情況下，R4為視情況經造影部分基團取代之烷氧基甲基。在一些情況下，R4係選自由-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2CH2F、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CH2CH2CH2F、-CH2OCH2F、-CH2OCH2CH2F、-CH2OCH2CH2CH2F及-CH2OCH2CH2CH2CH2F組成之群。在一些情況下，F係富集同位素18F。
在一些實施例中，R4為C1-6烷基。在一些實施例中，R4為經造影部分基團取代之烷基。在一些實施例中，R4為-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F或-CH2CH2CH2CH2F。在一些情況下，F係富集同位素18F。在一些實施例中，R4為經造影部分基團取代之烷氧基。在一些實施例中，R4為-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH2CH2CH2F或-OCH2CH2CH2CH2F。在一些情況下，F係富集同位素18F。在一些實施例中，R4為經造影部分基團取代之烷氧基烷基。在一些實施例中，R4具有下式： 其中n為包括0與包括6之間的整數；且m為包括0與包括6之間的整數。在一些實施例中，R4為經造影部分基團取代之烷氧基甲基。在一些實施例中，R4為-CH2OCH2F、-CH2OCH2CH2F、-CH2OCH2CH2CH2F或-CH2OCH2CH2CH2CH2F。在一些情況下，F係富集同位素18F。
可結合式(IIa)化合物使用之R4基團之其他實例在本文中例如結合式(IV)化合物描述。
在一些實施例中，R4係選自由鹵素、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之C1-6烷基、-CN及-OH組成之群。在一些實施例中，R3係選自由氟、氯、溴、碘、-CF3、OCH3、-OH、-CH3及-CN組成之群。
在一些實施例中，R4為鹵素。在一些實施例中，R4為氟。在一些實施例中，R4係富集同位素18F。在一些實施例中，R4為氯。在一些實施例中，R4為溴。在一些實施例中，R4為碘。在一些實施例中，R4為-CF3。在一些實施例中，R4為烷氧基。在一些實施例中，R4為經取代之烷氧基。在一些實施例中，R3為-OCH3。在一些實施例中，R4為-OH。在一些實施例中，R4為C1-6烷基。在一些實施例中，R4為-CH3。在一些實施例中，R4為-CN。可結合式(IIa)化合物使用之R4基團之其他實例在下文中結合式(IV)化合物描述。
此外，本文結合式(IIa)化合物描述之各R4基團可與如本文中例如結合式(Ia)-(Id)之化合物所描述之任何適合R1及/ 或L基團組合。
在一些情況下，對於式(IIa)化合物，R3經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代；或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合；或為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團。在一些實施例中，R3經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代。在一些實施例中，R3經選自由18F組成之群之造影部分基團取代。在一些實施例中，R3為鹵素。在一些實施例中，R3為氟。在一些實施例中，R3係富集同位素18F。
在一些實施例中，對於式(IIa)化合物，R3係選自由氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、 -C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2組成之群。
在一些實施例中，R3係選自由C1-6烷基、烷氧基及烷氧基烷基組成之群，各視情況經造影部分基團取代，或此清單中之R3基團之任何組合。在一些情況下，R3為視情況經造影部分基團取代之烷氧基甲基。在一些情況下，R3係選自由-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2CH2F、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CH2CH2CH2F、-CH2OCH2F、-CH2OCH2CH2F、-CH2OCH2CH2CH2F及-CH2OCH2CH2CH2CH2F組成之群。在一些情況下，F係富集同位素18F。
在一些實施例中，R3為C1-6烷基。在一些實施例中，R3為經造影部分基團取代之烷基。在一些實施例中，R3為-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F或-CH2CH2CH2CH2F。在一些實施例中，R3為經造影部分基團取代之烷氧基。在一些實施例中，R3為-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH2CH2CH2F或-OCH2CH2CH2CH2F。在一些實施例中，R3為經造影部分基團取代之烷氧基烷基。在一些實施例中，R3具有下式： 其中n為包括0與包括6之間的整數；且m為包括0與包括6之間的整數。在一些實施例中，R3為經造影部分基團取代之烷氧基甲基。在一些實施例中，R3為-CH2OCH2F、-CH2OCH2CH2F、-CH2OCH2CH2CH2F或-CH2OCH2CH2CH2CH2F。
在一些實施例中，R3係選自由鹵素、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之C1-6烷基、-CN及-OH組成之群。在一些實施例中，R3係選自由氟、氯、溴、碘、-CF3、OCH3、-OH、-CH3及-CN組成之群。
在一些實施例中，R3為鹵素。在一些實施例中，R3為氟。在一些實施例中，R3為氯。在一些實施例中，R3為溴。在一些實施例中，R3為碘。在一些實施例中，R3為-CF3。在一些實施例中，R3為烷氧基。在一些實施例中，R3為經取代之烷氧基。在一些實施例中，R3為-OCH3。在一些實施例中，R3為-OH。在一些實施例中，R3為C1-6烷基。在一些實施例中，R3為-CH3。在一些實施例中，R3為-CN。可結合式(IIa)化合物使用之R3基團之其他實例在下文中結合式(IV)化合物描述。
本文中結合式(IIa)化合物描述之各R3基團可與本文中例如結合式(IIa)或(IV)之化合物描述之任何R4基團及/或如本文中例如結合式(Ia)-(Id)之化合物描述之任何適合R1及/或L基團組合。
如上所述，對於式(IIa)化合物，R2至R6各獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代 之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；或R2至R6中之任兩個相鄰者接合形成視情況經取代或未經取代之碳環、雜環、芳環或雜芳環。
在一些實施例中，R2、R3、R5及R6各為氫。在一些實施例中，R2、R5及R6均為氫。在一些實施例中，R2及R6均為氫。在一些實施例中，R3為氫。在一些實施例中，R2、R3、R5及R6中之至少一者、兩者、三者或四者不為氫。在一些實施例中，R2、R3、R5及R6中之至少一者不為氫。在一些實施例中，R2、R3、R5及R6中之至少兩者不為氫。在一些實施例中，R2及R6為氫且R3、R4及R5中之至少一者不 為氫。在一些實施例中，R2、R5及R6為氫且R3及R4不為氫。在一些實施例中，R2、R5及R6為氫，R3及R4不為氫且R3及R4中之至少一者經造影部分基團取代。在一些實施例中，R2、R5及R6為氫，R3及R4不為氫且R3及R4中之至少一者為造影部分基團。
在一些實施例中，以下a)-h)中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者或八者適當時對所提供之式(IIa)化合物適用：a)R1經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代；或為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團；b)R4經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代；或為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團；c)L係選自由一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀C1-6伸烷基、未經取代之非環狀C1-6伸烷基、非環狀C1-6伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀C1-6伸烯基及經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基組成之群；d)R1係選自由-N(RA)2、雜芳基、雜環基、-C(=NH)NH2、-NHC(=NH)NH2、-NRAC(=NRA)N(RA)2；-NHC(=NH)NHRA及-NHC(=NH)N(RA)2組成之群，其中RA如本文所述；e)R4係選自由C1-6烷基、烷氧基及烷氧基烷基組成之群，各視情況經造影部分基團取代； f)R3係選自由鹵素、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之C1-6烷基、-CN及-OH組成之群；g)R2為氫；h)R6為氫或鹵素。
在一些實施例中，提供包含式(IIb)之化合物： 其中L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基；R1係選自由以下各基團組成之群：、、及 ，其中RB每次出現時係獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或氮保護基，其限制條件為至少兩個RB為氫； R2及R6為氫；R3、R4及R5各獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況 經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；或R3、R4及R5中之任兩個相鄰者接合形成視情況經取代或未經取代之碳環、雜環、芳環或雜芳環；RA1每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代 之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；且其中R4經選自由18F、76Br及124I組成之群之造影部分基團取代；或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合；或為124I；或其鹽；其限制條件為若R3或R5中之一者為Cl、Br或CF3，則R3或R5中之另一者不為H。在一些實施例中，化合物不具有下式：
對於式(IIb)化合物，可採用如本文例如結合式(IIa)化合物所描述之任何適合R1、R2、R3、R4、R5、R6及/或L基團。在一些實施例中，對於式(IIb)化合物，R1為： 其中RB每次出現時係獨立地為氫、經取代或未經取代之烷 基或氮保護基，其限制條件為至少兩個RB為氫。在一些實施例中，對於式(IIb)化合物，R4為：
在一些實施例中，式(IIa)化合物包含式(III)： 其中L為一鍵、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸烯基、或經取代或未經取代之伸雜烷基；R1為經取代或未經取代之含氮部分基團；R3為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、-ORA1、-N(RA2)2、-C(=O)RA1、-C(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2或-CN；R4為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、-ORA1、-N(RA2)2、-C(=O)RA1、-C(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2或-CN；RA1每次出現時係獨立地為氫或視情況經取代之烷基；且RA2每次出現時係獨立地為氫或視情況經取代之烷基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；且R3及R4中之一者或多者經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代；或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合；或為18F、76Br、124I及131I；或其鹽。
在一些情況下，R4經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代；或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合；或為18F、76Br、124I及131I。在一些情況下，R3經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代；或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合；或為18F、76Br、124I及131I。
式(III)化合物可包含如本文例如結合式(IIa)或(IV)之化合物所描述之任何適合R3及/或R4基團及/或如本文例如結合式(Ia)-(Id)之化合物所描述之任何L及/或R1基團。
在一些實施例中，式(III)化合物包含以下結構： 或其鹽，其中R4及R3可為如本文例如結合式(IIa)或式(IV)之化合物所描述之任何適合R4及R3基團。在一些實施例中，式(III)化合物包含以下結構： 其中n為包括1與包括6之間的整數；且Im為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團。在一些實施例 中，式(III)化合物包含以下結構： 其中m為包括1與包括6之間的整數；且Im為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團。在一些實施例中，式(III)化合物包含以下結構： 其中n為包括1與包括6之間的整數；且Im為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團。R3及R4可為如本文例如結合式(IIa)或式(IV)之化合物所描述之任何適合R3及R4。在一些實施例中，式(III)化合物包含以下結構： 其中m為包括1與包括6之間的整數；且Im為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團。R3及R4可為如本文例如結合式(IIa)或式(IV)之化合物所描述之任何適合 R3及R4。在一些實施例中，式(III)化合物包含以下結構： 其中n為包括1與包括6之間的整數；且Im為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團。在一些實施例中，式(III)化合物包含以下結構： 其中m為包括1與包括6之間的整數；且Im為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團。在一些實施例中，式(III)化合物包含以下結構： 其中n為包括1與包括6之間的整數；且Im為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團。R1可為如本文例如結合式(Ia)-(Id)之化合物所描述之任何適合R1。在一些實施例中，式(III)化合物包含以下結構： 其中m為包括1與包括6之間的整數；且Im為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團。R1可為如本文例如結合式(Ia)-(Id)之化合物所描述之任何適合R1。在一些實施例中，式(III)化合物包含以下結構： 其中n為包括1與包括6之間的整數；且Im為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團。R1可為如本文例如結合式(Ia)-(Id)之化合物所描述之任何適合R1。在一些實施例中，式(III)化合物包含以下結構： 其中m為包括1與包括6之間的整數；且Im為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團。R1可為如本文例如結合式(Ia)-(Id)之化合物所描述之任何適合R1。在一些實施例中，式(III)化合物包含以下結構： 其中m為包括1與包括6之間的整數；且Im為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團。L及/或R1可為 如本文例如結合式(Ia)-(Id)之化合物所描述之任何適合L及/或R1。在一些實施例中，式(III)化合物包含以下結構：
L及/或R1可為如結合式(Ia)-(Id)之化合物所描述之任何適合L及/或R1及/或R4可為如本文例如結合式(IIa)或式(IV)之化合物所描述之任何適合R4。在一些實施例中，式(III)化合物包含以下結構：
L及/或R1可為如本文例如結合式(Ia)-(Id)之化合物所描述之任何適合L及/或R1及/或R4可為如結合式(IIa)或式(IV)之化合物所描述之任何適合R4。在一些實施例中，式(III)化合物包含以下結構：
L及/或R1可為如本文例如結合式(Ia)-(Id)之化合物所描述之任何適合L及/或R1及/或R4可為如結合式(IIa)或式(IV)之化合物所描述之任何適合R4。
在一些實施例中，式(III)化合物包含式(IV)： 其中L為一鍵、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸烯基、或經取代或未經取代之伸雜烷基；R1為經取代或未經取代之含氮部分基團；R3為鹵素、視情況經取代之烷基、-ORA1、-N(RA2)2、-C(=O)RA1、-C(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2或-CN；R4為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、-ORA1、-N(RA2)2、-C(=O)RA1、-C(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2或-CN；R5為鹵素、視情況經取代之烷基、-ORA1、-N(RA2)2、-C(=O)RA1、-C(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2或-CN；RA1每次出現時係獨立地為氫或視情況經取代之烷基；且RA2每次出現時係獨立地為氫或視情況經取代之烷基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；且R3及R4中之一者或多者經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代；或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合；或為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團；或其鹽。
式(IV)化合物可包含如本文例如結合式(IIa)化合物所描 述之任何適合R3及/或R4，及/或如本文例如結合式(Ia)-(Id)之化合物所描述之任何L及/或R1基團。在某些實施例中，造影部分基團為18F。在某些實施例中，造影部分基團為76Br。在某些實施例中，造影部分基團為124I。在某些實施例中，造影部分基團為131I。在一些情況下，造影部分基團不為131I。在一些情況下，造影部分基團為18F、76Br及124I。在一些情況下，造影部分基團為18F或76Br。
在一些實施例中，在式(IV)化合物中，R3與R5均不為-OH。
在一些實施例中，L為一鍵。在一些實施例中，L為-CH2-。在一些實施例中，L為-CH=CH-。其他適合L基團結合式(Ia)-(Id)之化合物描述。
R3基團之以下描述可結合式(IV)化合物或如本文所指出使用。在一些實施例中，R3為鹵素、視情況經取代之烷基、-ORA1、-N(RA2)2、-C(=O)RA1、-C(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2或-CN。在一些實施例中，R3為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、-ORA1或-CN。在一些實施例中，R3為氫、氟基、溴基、氯基、碘基、三氟甲基、甲氧基、羥基或-CN。在一些實施例中，R3不為羥基。在一些實施例中，R3不為碘基、溴基、氯基或氟基。在一些實施例中，R3為氟基。在一些實施例中，R3為18F。在一些實施例中，R3為經造影部分基團取代之烷基。在一些實施例中，R3為經造影部分基團取代之烷氧基烷基。在一些實施例中，R3為經造影部分基團取代之烷氧基甲基。在一些實施例中， R3為經造影部分基團取代之烷氧基乙基。在一些實施例中，R3為經造影部分基團取代之烷氧基丙基。
在一些實施例中，R3係選自由以下各基團組成之群： 其中m及n為包括1與包括6之間的整數；且Im為造影部分基團。在一些實施例中，R3係選自由以下各基團組成之群： 其中Im為造影部分基團。在一些實施例中，R3係選自由以下各基團組成之群： 其中m及n為包括1與包括6之間的整數。在一些實施例中，R3係選自由以下各基團組成之群：
在一些實施例中，R3為： 其中m為包括1與包括6之間的整數；且Im為造影部分基團。在一些實施例中，R3為： 其中m為包括1與包括6之間的整數。在一些實施例中，R3為： 其中Im為造影部分基團。在一些實施例中，R3為：
在一些實施例中，R3為： 其中Im為造影部分基團。在一些實施例中，R3為：
在一些情況下，R3為-(CH2)4Im、-(CH2)5Im、-(CH2)6Im、 -(CH2)7Im、-(CH2)8Im、-(CH2)9Im或-(CH2)10Im。在一些情況下，R3為-(CH2)4 18F、-(CH2)5 18F、-(CH2)6 18F、-(CH2)7 18F、-(CH2)8 18F、-(CH2)9 18F或-(CH2)10 18F。在一些實施例中，R3為： 其中n為包括1與包括6之間的整數；且Im為造影部分基團。在一些實施例中，R3為： 其中n為包括1與包括6之間的整數。在一些實施例中，R3為： 其中Im為造影部分基團。在一些實施例中，R3為：
在一些實施例中，R3為： 其中Im為造影部分基團。在一些實施例中，R3為：
在一些實施例中，R3為： 其中Im為造影部分基團。在一些實施例中，R3為：
在一些情況下，R3為-O(CH2)5Im、-O(CH2)6Im、-O(CH2)7Im、-O(CH2)8Im、-O(CH2)9Im或-O(CH2)10Im。在一些情況下，R3為-O(CH2)5 18F、-O(CH2)6 18F、-O(CH2)7 18F、-O(CH2)8 18F、-O(CH2)9 18F或-O(CH2)10 18F。在一些實施例中，R3為： 其中n為包括1與包括6之間的整數；且Im為造影部分基團。在一些實施例中，R3為： 其中n為包括1與包括6之間的整數。在一些實施例中，R3為： 其中Im為造影部分基團。在一些實施例中，R3為：
在一些情況下，R3為-CH2O(CH2)3Im、-CH2O(CH2)4Im、CH2O(CH2)5Im、-CH2O(CH2)6Im、-CH2O(CH2)7Im、-CH2O(CH2)8Im、-CH2O(CH2)9Im或-CH2O(CH2)10Im。在一些情況下，R3為-CH2O(CH2)3 18F、-CH2O(CH2)4 18F、-CH2O(CH2)5 18F、-CH2O(CH2)6 18F、-CH2O(CH2)7 18F、-CH2O(CH2)8 18F、-CH2O(CH2)9 18F或-CH2O(CH2)10 18F。
在R3結合式(IV)化合物描述之以上實施例中，式(III)化合物可包含如結合式(IIa)化合物所描述之任何適合R4基團及/或如結合式(Ia)-(Id)之化合物所描述之任何L及/或R1基團。
R4基團之以下描述可結合式(IV)化合物或如本文所指出使用。在一些實施例中，R4為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、-ORA1或-NRA2C(=O)RA2。在一些實施例中，R4為氟基。在一些實施例中，R4為18F。在一些實施例中，R4為經造影部分基團取代之烷基。在一些實施例中，R4為經造影部分基團取代之烷氧基。在一些實施例中，R4為經造影部分基團取代之烷氧基烷基。在一些實施例中，R4為經造影部分基團取代之烷氧基甲基。在一些實施例中，R4為經造影部分基團取代之烷氧基乙基。在一些實施例中，R4為經 造影部分基團取代之烷氧基丙基。在某些實施例中，造影部分基團為18F。
在一些實施例中，R4係選自由以下各基團組成之群： 其中m為包括1與包括6之間的整數；且Im為造影部分基團。在一些實施例中，R4係選自由以下各基團組成之群： 其中Im為造影部分基團。在一些實施例中，R4係選自由以下各基團組成之群： 其中m或n為包括1與包括6之間的整數。在一些實施例中，R4係選自由以下各基團組成之群：
在一些實施例中，R4為： 其中m為包括1與包括6之間的整數；且Im為造影部分基團。在一些實施例中，R4為： 其中m為包括1與包括6之間的整數。在一些實施例中，R4為： 其中Im為造影部分基團。在一些實施例中，R4為：
在一些實施例中，R4為： 其中Im為造影部分基團。在一些實施例中，R4為：
在一些情況下，R4為-(CH2)4Im、-(CH2)5Im、-(CH2)6Im、 -(CH2)7Im、-(CH2)8Im、-(CH2)9Im或-(CH2)10Im。在一些情況下，R4為-(CH2)4 18F、-(CH2)5 18F、-(CH2)6 18F、-(CH2)7 18F、-(CH2)8 18F、-(CH2)9 18F或-(CH2)10 18F。在一些實施例中，R4為： 其中n為包括1與包括6之間的整數；且Im為造影部分基團。在一些實施例中，R4為： 其中n為包括1與包括6之間的整數。在一些實施例中，R4為： 其中Im為造影部分基團。在一些實施例中，R4為：
在一些實施例中，R4為： 其中Im為造影部分基團。在一些實施例中，R4為：
在一些實施例中，R4為： 其中Im為造影部分基團。在一些實施例中，R4為：
在一些情況下，R4為-O(CH2)5Im、-O(CH2)6Im、-O(CH2)7Im、-O(CH2)8Im、-O(CH2)9Im或-O(CH2)10Im。在一些情況下，R4為-O(CH2)5 18F、-O(CH2)6 18F、-O(CH2)7 18F、-O(CH2)8 18F、-O(CH2)9 18F或-O(CH2)10 18F。在一些實施例中，R4為： 其中n為包括1與包括6之間的整數；且Im為造影部分基團。在一些實施例中，R4為： 其中n為包括1與包括6之間的整數。在一些實施例中，R4為： 其中Im為造影部分基團。在一些實施例中，R4為：
在一些情況下，R4為-CH2O(CH2)3Im、-CH2O(CH2)4Im、CH2O(CH2)5Im、-CH2O(CH2)6Im、-CH2O(CH2)7Im、-CH2O(CH2)8Im、-CH2O(CH2)9Im或-CH2O(CH2)10Im。在一些情況下，R4為-CH2O(CH2)3 18F、-CH2O(CH2)4 18F、-CH2O(CH2)5 18F、-CH2O(CH2)6 18F、-CH2O(CH2)7 18F、-CH2O(CH2)8 18F、-CH2O(CH2)9 18F或-CH2O(CH2)10 18F。
在R4結合式(IV)化合物所描述之以上實施例中，式(III)化合物可包含如本文例如結合式(IIa)或(IV)之化合物所描述之任何適合R3及/或如本文例如結合式(Ia)-(Id)之化合物所描述之任何L及/或R1基團。
R1基團之以下描述可結合式(IV)化合物或如本文所指出使用。在一些實施例中，R1係選自由以下各基團組成之群： 、、、-NH2、-NHCH3、 -NHCH2CH3及-NHCH2CH2CH3。在一些實施例中，R1為：
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為：。
在一些實施例中，R1為-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3或-NHCH2CH2CH3。在一些實施例中，R3為氫、氟基、溴基、氯基、碘基、三氟甲基、甲氧基、羥基或-CN；且R4為經造影部分基團取代之烷基、經造影部分基團取代之烷氧基或經造影部分基團取代之烷氧基烷基。
在R1結合式(IV)化合物所描述之以上實施例中，式(III)化合物可包含如本文例如結合式(IIa)或(IV)之化合物所描 述之任何適合R3及/或R4及/或如本文例如結合式(Ia)-(Id)之化合物所描述之任何L基團。
如上所指出，對於式(IV)化合物，R1、R3、R4、R5及L基團之任何適合組合可如本文所述使用。舉例而言，其中R1如結合式(IV)或(Ia)-(Id)之化合物所描述，R3及/或R4如結合式(IIa)或(IV)之化合物所描述，及/或L如結合式(Ia)-(Id)之化合物所描述。
在一些實施例中，對於式(IV)化合物，L為-CH2-且R1為： R3為鹵素；且R4為經造影部分基團取代之烷氧基烷基。
在一些實施例中，提供包含式(Va)-(Vd)之化合物： 其中 L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基；R1為經取代或未經取代之含氮部分基團；R2為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；R3為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之 烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；R4每次出現時係獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、 -NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；RA1每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；p為0、1或2；且r為0、1、2、3或4；至少一個R4經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代；或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、 99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合；或為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團；或其鹽。
在一些實施例中，提供包含式(Va)-(Vd)之化合物： 其中L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基；R1為經取代或未經取代之含氮部分基團；R2為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、 -SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；R3為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、 -C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；R4每次出現時係獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；RA1每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、 視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；至少一個R4經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代；或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合；或為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團；或其鹽。
對於式(Va)-(Vd)之化合物，R1、R2、R3、R4及L基團之任何適合組合可如本文所述使用。舉例而言，其中R1如結合式(IV)或(Ia)-(Id)之化合物所描述，R3及/或R4如結合式(IIa)或(IV)之化合物所描述，及/或L如結合式(Ia)-(Id)之化合物所描述。在某些實施例中，造影部分基團為18F。在某些實施例中，造影部分基團為76Br。在某些實施例中，造影部分基團為124I。在某些實施例中，造影部分基團為131I。在一些情況下，造影部分基團不為131I。在一些情況下，造影部分基團為18F、76Br及124I。在一些情況下，造影部分基團為18F或76Br。
在一些情況下，式(Va)-(Vd)之化合物包含以下結構： 其中R1、R2、R3、R4及L如本文所述。舉例而言，其中R1如結合式(IV)或(Ia)-(Id)之化合物所描述，R3及/或R4如結合式(IIa)或(IV)之化合物所描述，及/或L如結合式(Ia)-(Id)之化合物所描述。在一些情況下，式(Va)-(Vd)之化合物包含以下結構：
在一些情況下，式(Va)-(Vd)之化合物包含以下結構：
在一些情況下，式(Va)-(Vd)之化合物包含以下結構：
在一些情況下，式(Va)-(Vd)之化合物包含以下結構：
在一些情況下，式(Va)-(Vd)之化合物包含以下結構：
在一些情況下，式(Va)-(Vd)之化合物包含以下結構：
在一些情況下，式(Va)-(Vd)之化合物包含以下結構：
在一些情況下，式(Va)-(Vd)之化合物包含以下結構：
在一些情況下，式(Va)-(Vd)之化合物包含以下結構：
在一些情況下，式(Va)-(Vd)之化合物包含以下結構：
在一些實施例中，提供包含式(VI)之化合物： 其中L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基；R1為經取代或未經取代之含氮部分基團；R2為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、 -C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；R3為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、 -OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；R4為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；R4經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代；或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合；或為選自由18F、76Br、 124I及131I組成之群之造影部分基團；RA1每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；或其鹽。
對於式(VI)化合物，R1、R2、R3、R4及L基團之任何適合組合可如本文所述使用。舉例而言，其中R1如結合式(IV)或(Ia)-(Id)之化合物所描述，R3及/或R4如結合式(IIa)或(IV)之化合物所描述，及/或L如結合式(Ia)-(Id)之化合物所描述。在一些情況下，R2為鹵素。在某些實施例中，造影部分基團為18F。在某些實施例中，造影部分基團為76Br。在某些實施例中，造影部分基團為124I。在某些實施例中，造影部分基團為131I。在一些情況下，造影部分基團不為131I。在一些情況下，造影部分基團為18F、76Br及124I。在一些情況下，造影部分基團為18F或76Br。
在一些實施例中，式(VI)化合物包含以下結構： 其中R1、R4及L如本文所述。舉例而言，其中R1如結合式(IV)或(Ia)-(Id)之化合物所描述，R4如結合式(IIa)或(IV)之化合物所描述，及/或L如結合式(Ia)-(Id)之化合物所描述。在一些實施例中，式(VI)化合物具有以下結構：
在一些實施例中，式(VI)化合物包含以下結構：
在一些實施例中，式(VI)化合物包含以下結構：
在一些實施例中，式(VI)化合物包含以下結構：
在一些實施例中，式(VI)化合物包含以下結構：
在一些實施例中，提供包含下式之化合物： 其中L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基；R1為經取代或未經取代之含氮部分基團；R2為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、 -C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；R3為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、 -NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；R4為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、 -SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；其中R4經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代；或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合；或為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團；其中p及q獨立地為0、1、2、3或4。
RA1每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；或其鹽。
在一些實施例中，提供包含式(VII)之化合物： 其中L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀 或非環狀雜脂族基；R1為經取代或未經取代之含氮部分基團；R2為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；R3為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、 -OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；R4為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、 -SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；其中R4經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代；或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合；或為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團；RA1每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；或其鹽。
對於式(VII)化合物，R1、R2、R3、R4及L基團之任何適合組合可如本文所述使用。舉例而言，其中R1如結合式(IV)或(Ia)-(Id)之化合物所描述，R3及/或R4如結合式(IIa)或(IV)之化合物所描述，及/或L如結合式(Ia)-(Id)之化合物所描述。在某些實施例中，造影部分基團為18F。在某 些實施例中，造影部分基團為76Br。在某些實施例中，造影部分基團為124I。在某些實施例中，造影部分基團為131I。在一些情況下，造影部分基團不為131I。在一些情況下，造影部分基團為18F、76Br及124I。在一些情況下，造影部分基團為18F或76Br。
在一些實施例中，式(VII)化合物包含以下結構： 其中R1、R4及L如本文所述。舉例而言，其中R1如結合式(IV)或(Ia)-(Id)之化合物所描述，R4如結合式(IIa)或(IV)之化合物所描述，及/或L如結合式(Ia)-(Id)之化合物所描述。以上化合物可視情況經R2及/或R3(例如如關於式(VII)所描述)取代。
在一些實施例中，式(VII)化合物包含以下結構： 其中R1、R4及L如本文所述。舉例而言，其中R1如結合式(IV)或(Ia)-(Id)之化合物所描述，R4如結合式(IIa)或(IV)之化合物所描述，及/或L如結合式(Ia)-(Id)之化合物所描述。
在一些實施例中，式(Ia)-(Id)、(IIa)-(IIb)、(III)、(IV)、(Va)-(Vd)、(VI)或(VII)之化合物之L、R1、R2、R3、R4、R5及R6中的一者或多者係選自表A。在某些實施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物之L或R1係選自表A。在某些實施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物之L及R1係選自表A。在一些實施例中，式(IIa)或(IIb)之化合物之L、R1、R2、R3、R4、R5及R6中的一者係選自表A。在某些實施例中，式(IIa)或(IIb)之化合物之L、R1、R2、R3、R4、R5及R6中的兩者、三者、四者、五者、六者或全部係選自表A。在一些實施例中，式(III)化合物之L、R1、R3及R4中的一者係選自表A。在某些實施例中，式 (III)化合物之L、R1、R3及R4中的兩者、三者或全部係選自表A。在一些實施例中，式(IV)化合物之L、R1、R3、R4及R5中的一者係選自表A。在某些實施例中，式(IV)化合物之L、R1、R3、R4及R5中的兩者、三者、四者或全部係選自表A。在一些實施例中，式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(VI)或(VII)之化合物之L、R1、R2、R3及R4中的一者係選自表A。在某些實施例中，式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(VI)或(VII)之化合物之L、R1、R2、R3及R4中的兩者、三者、四者或全部係選自表A。
在一些情況下，提供包含下式之化合物： 其中R9及R10係獨立地選自由H、-OR11、F、Cl、Br、I、-CF3、烷基(C1-C4)及造影部分基團(Im)組成之群；R11、R12及R13係選自由H、烷基及芳基組成之群；且W及X係獨立地選自由H、-OR4、-N(R11)2、F、Cl、Br、-CF3、Im、芳基及雜芳基組成之群；其中A)當Y與Z之間的鍵聯基團Q存在或不存在時，Y及Z係獨立地選自由-CH-、-CH2-、-O-、-N-、-NR11-及-CH=CH-組成之群，其中Q係選自由-CH-、-CH2-、-CR11-、-N-、-NH-、-NR11-、-O-及-S-組成之群；或B)當鍵聯基團Q不存在時，Y及Z係獨立地選自由H、-OR4、-N(R11)2、F、Cl、Br、-CF3、Im、芳基及雜芳基組 成之群；其中Im係選自由18F、76Br、124I及131I組成之群，且存在於W-Z或R9-R13中；或其鹽，其限制條件為化合物不具有下式：
在一些情況下，提供包含下式之化合物： 其中R9係獨立地選自由H、-CF3及烷基(C1-C4)組成之群；W、Y及Z係獨立地選自由H、-OR11、N(R11)2、F、Cl、Br、-CF3、Im、芳基及雜芳基組成之群；且R11係選自由H、烷基及芳基組成之群；其中Im係選自由18F、76Br、124I及131I組成之群，且存在於W、Y、Z、R9或R11中；或其鹽；其限制條件為化合物不具有下式：
在一些情況下，提供包含下式之化合物： 其中W及Y係獨立地選自由H、-OR11、F、Cl、Br、-CF3及Im組成之群；且R11為烷基，其中Im係選自由18F、76Br、124I及131I組成之群，且存在於W、Y或R11中；或其鹽；其限制條件為化合物不具有下式：
在一些實施例中，化合物包含下式 或其鹽，其中各氟可視情況富集18F及/或各Br可視情況富集76Br。在一些實施例中，僅一個Im存在於化合物中。
在一些實施例中，本發明之化合物不為： 其中各氟可視情況富集18F及/或各Br可視情況富集76Br。
如本文所用，術語「造影劑」係指包括造影部分基團之任何化合物。「造影部分基團」係指本身能夠或在暴露於外部能量來源(例如電磁輻射、超音波及其類似物)時能夠產生可偵測信號之原子或原子團。造影部分基團之非限制性實例包括11C、13N、18F、76Br、123I、124I、125I、131I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga及68Ga。在一些實施例中，造影部分基團係選自由18F、76Br、124I、131I、64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群。在某些實施例中，造影部分基團直接(亦即經由共價鍵)與如本文所述之化合物締合(例如在18F、76Br、124I或131I之情況下)。在其他實施例中，造影部分基團與化合物經由螯合劑締合(例如在64Cu、89Zr、99mTc及111In之情況下)。螯合劑在本文中更詳細地描述。在某些實施例中，造影部分基團與化合物經由非共價相互作用(例如靜電相互作用)締合。在某些實施例中，造影部分基團為18F。在某些實施例中，造影部分基團為76Br。在某些實施例中，造影部分基團為124I。在某些 實施例中，造影部分基團為131I。在一些情況下，造影部分基團不為131I。在一些情況下，造影部分基團為18F、76Br或124I。在一些情況下，造影部分基團為18F或76Br。在一些情況下，造影劑包含單個造影部分基團。在一些情況下，造影劑包含一個以上造影部分基團(例如兩個造影部分基團)。
造影劑允許偵測、造影及/或監測病狀、病理病症及/或疾病之存在及/或進展。通常，造影劑可投與個體以提供關於個體(例如人類)之至少一部分的資訊。在一些情況下，造影劑可用以突出個體之特定區域，使器官、血管、組織及/或其他部分更可偵測且更清楚地造影。藉由提高所研究區域之可偵測性及/或影像品質，可確定疾病及/或損傷之存在及程度。
在一些實施例中，造影劑或其組合物富集同位素，諸如放射性同位素。在此類情況下，造影劑或其組合物可稱為「富集同位素」。「富集同位素」之組合物係指一種元素之一或多種同位素之百分比超過天然存在之該同位素之百分比的組合物。舉例而言，富集同位素之氟化物物質之組合物可「富集同位素」氟-18(18F)。因此，對於複數種化合物，當具體的原子位置指定為18F時，應瞭解該位置之18F之豐度(或頻率)(在該複數種中)大於基本上為零之18F之天然豐度(或頻率)。
在一些實施例中，指定為富集之原子可具有約0.001%(亦即105個原子中約1個為富集之原子)、0.002%、 0.003%、0.004%、0.005%、0.006%、0.007%、0.008%、0.009%、0.01%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.75%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%或95%以上之最小同位素富集因素。最小同位素富集因素在一些情況下可在約0.001%至約1%範圍內。舉例而言，在造影部分基團為氟之實施例中，指定為18F之氟可具有約0.001%(亦即105個氟物質中約1個為18F)、0.002%、0.003%、0.004%、0.005%、0.006%、0.007%、0.008%、0.009%、0.01%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.75%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%或95%以上之最小同位素富集因素。本文中提供之化合物之同位素富集法可使用一般技術者已知之習知分析方法，包括質譜分析及HPLC確定。
在一些實施例中，本文所述之組合物、方法、用途及系統包括或使用式(Ia)-(Id)、(IIa)-(IIb)、(III)、(IV)、(Va)-(Vd)、(VI)或(VII)之化合物。在一些實施例中，本發明係關於造影之方法，包括對個體造影之方法，該等方法包括藉由注射、輸注或任何其他已知之方法向個體投與包括造影劑之組合物，及對個體之相關區域造影。相關區域可包括(但不限於)心臟、心臟之一部分、心血管系統、心臟血 管、胰臟、腎上腺、唾液腺、胸腺或具有高交感神經支配或高造影劑吸收之其他器官。相關區域亦可包括腫瘤。在某些實施例中，造影劑用作使用正子發射斷層掃描攝影法(PET)或其他造影技術進行活體內心臟神經末端定位之放射性示蹤劑。相關事件可經造影及偵測及/或其他資訊可使用本發明之方法及/或系統來測定。
如本文所述之造影劑可充當靶向或結合NET之去甲腎上腺素轉運體配位體。在一些實施例中，該等方法包含偵測個體中之NET，包括測定NET含量，其中測定可包含測定個體中之NET含量、密度、功能及/或位置。在某些實施例中，不希望受特定理論約束，造影劑結合於去甲腎上腺素轉運體(NET)，從而允許對心臟交感神經支配或活性造影。因此，在一些態樣中，提供用於評估心臟交感神經支配及/或心肌交感神經功能之方法。
B.螯合劑
在一些情況下，造影部分基團可經由與螯合劑締合來與如本文所述之化合物締合(例如在造影部分基團為64Cu、89Zr、99mTc或111In之實施例中)。術語螯合劑以其在此項技術中之一般含義給出，且一般係指能夠錯合造影部分基團(例如金屬離子及/或放射性核素)之化學部分，其中該錯合物在生理條件下穩定。舉例而言，一般地，造影部分基團在活體內保持與螯合劑錯合。在一些實施例中，螯合劑為經由一或多個施體原子及/或基團結合於造影部分基團之化合物上之部分或基團。螯合劑可為此項技術中已知用於 錯合醫學上適用之金屬離子或放射性核素的任何螯合劑。在一些實施例中，螯合劑包含1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個施體原子及/或基團。在螯合劑包含一個以上施體原子及/或基團之實施例中，施體原子/基團可為相同或不同的。施體原子/基團之非限制性實例包括-OH、-O-、-COOR'、-COO-、-N(R')2、-SR'、-OPO3 -或-OPO3R'，其中各R'可為相同或不同的且為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、烷基芳基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、烷基芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、雜烷基、雜環基、雜環基烷基，各視情況經取代。在一些情況下，螯合劑可為大環。螯合劑之非限制性實例描述於國際PCT公開案第WO2011/005322號及美國專利第6,511,648號中，各以引用的方式併入本文中。在一些實施例中，螯合劑包含二胺基二硫醇、巰基乙醯基三甘胺酸、單胺基單醯胺、吡啶甲胺單乙酸、1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸、雙(硫縮胺基脲)、伸丙基胺肟、乙二胺四乙酸及二伸乙基三胺五乙酸。
在一些情況下，與螯合劑締合之造影部分基團可進一步與一或多個輔助或共配位體締合。「輔助」或「共配位體」可為用以與螯合劑一起完成造影部分基團之配位圈的配位體。在一些實施例中，造影部分基團配位圈可包含一或多個形成螯合劑或鍵結單元之鍵結原子及/或基團及視情況存在之一或多個輔助及/或共配位體。適用於製備放射性藥物及可用於製備該等放射性藥物之診斷套組中的輔 助或共配位體可包含一或多個氧、氮、碳、硫、磷、砷、硒及碲施體原子。
C.造影劑前驅體
在本發明之另一個態樣中，提供適用於製備如本文所述之造影劑的造影劑前驅體。在某些實施例中，如本文所述之造影劑前驅體包含離去基(例如磺酸根基、鹵基)，其在取代反應中可經親核基團置換。造影劑前驅體亦可包括視情況經保護之官能基。在如本文所述之造影劑的合成中早期前驅體亦涵蓋於本發明中。在一些實施例中，造影劑前驅體具有如上文關於式(Ia)-(Id)、(IIa)-(IIb)、(III)、(IV)、(Va)-(Vd)、(VI)或(VII)之化合物所述的結構，除了包括造影部分基團之取代基代之以包括離去基或尚未與造影部分基團締合之螯合劑基團。
在某些實施例中，提供一種用於製備造影劑之化合物(例如造影劑前驅體)，其包含式(VIII)：R0'-Ar-L-R1 (VIII)其中Ar為經取代或未經取代之單環或雙環芳基，或經取代或未經取代之單環或雙環雜芳基；L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基；R0'為鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯 基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-N(RA2)3 +、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-OSO2RA1、-Si(RA1)3、-Sn(RA1)3、-B(ORA1)2、-NRA2SO2RA1、-NO2、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；或R0'經離去基取代或為離去基；且R1為經取代或未經取代之含氮部分基團；RA1每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地 為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；或其鹽。在一些實施例中，式(VIII)化合物不具有下式： 其中LG為離去基。
在一些實施例中，Ar、L及/或R1可如本文所述，例如如關於式(Ia)化合物所描述。
如本文所用，術語「離去基」以其在合成有機化學之技術中的一般含義給出，且係指能夠經親核基團置換之原子或基團。適合離去基之實例包括(但不限於)鹵基(諸如氯基、溴基或碘基)、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、烷磺醯氧基、芳烴磺醯氧基、烷基-羰氧基(例如乙醯氧基)、芳基羰氧基、芳氧基、甲氧基、N,O-二甲基羥基胺基、9-苯基呫噸基(pixyl)及鹵甲酸酯基。在一些情況下，離去基為磺酸根基，諸如甲苯磺酸根基(toluenesulfonate)(甲苯磺酸根基(tosylate)，Ts)、甲烷磺酸根基(甲磺酸根基，Ms)、對溴苯磺醯基(對溴苯磺酸根基，Bs)或三氟甲烷磺酸根基(三氟甲磺酸根基，Tf)。在一些情況下，離去基為對溴苯磺酸根基，諸如對溴苯磺醯基。在一些情況下，離去基為硝基苯磺酸根基，諸如2-硝基苯磺醯基。在一些實施例中，離去基為含有磺酸根基之基團。在一些實施例中，離去基為甲苯磺酸根基。離去基亦可為氧化膦(例如在光延 反應(Mitsunobu reaction)期間形成)或內部離去基，諸如環氧基或環狀硫酸酯基。
在一些實施例中，離去基為磺酸根離去基。
在一些實施例中，R0'係選自由經離去基取代之烷氧基、經離去基取代之烷基組成之群且R0'為經離去基取代之烷氧基烷基(例如烷氧基甲基)。在一些實施例中，R0'為-OCH2LG、-OCH2CH2LG、-OCH2CH2CH2LG或OCH2CH2CH2CH2LG。在某些實施例中，R0'為-CH2LG、-CH2CH2LG、-CH2CH2CH2LG或-CH2CH2CH2CH2LG。在某些實施例中，R0'為-CH2OCH2LG、-CH2OCH2CH2LG、-CH2OCH2CH2CH2LG或-CH2OCH2CH2CH2CH2LG。在某些實施例中，R0'為： 其中n為包括0與包括6之間的整數；m為包括0與包括6之間的整數；且R7為經取代或未經取代之環狀或非環狀烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、或經取代或未經取代之雜芳基烷基。
在一些實施例中，R0'為經離去基取代之烷氧基。在一些實施例中，R0'為-OCH2LG、-OCH2CH2LG、-OCH2CH2CH2LG或-OCH2CH2CH2CH2LG。
在一些實施例中，R0'為經離去基取代之烷基。在一些實施例中，R0'為-CH2LG、-CH2CH2LG、-CH2CH2CH2LG或-CH2CH2CH2CH2LG。
在一些實施例中，R0'為經離去基取代之烷氧基烷基。在一些實施例中，R0'具有下式： 其中n為包括0與包括6之間的整數；m為包括0與包括6之間的整數；且R7為經取代或未經取代之環狀或非環狀烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、或經取代或未經取代之雜芳基烷基。在一些實施例中，R7為經取代或未經取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R7為甲基。在一些實施例中，R7為-CF3。在一些實施例中，R7為經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，R7為經取代或未經取代之苯基。在一些實施例中，R7為：
在一些實施例中，R0'為經離去基取代之烷氧基甲基。在 一些實施例中，R0'為-CH2OCH2LG、-CH2OCH2CH2LG、-CH2OCH2CH2CH2LG或-CH2OCH2CH2CH2CH2LG。
在某些實施例中，提供一種用於製備造影劑之化合物(例如造影劑前驅體)，其包含式(IX)：R0-Ar-L-R1' (IX)其中Ar為經取代或未經取代之單環或雙環芳基，或經取代或未經取代之單環或雙環雜芳基；L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基；R0為鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、 -C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；且R1'為經取代或未經取代之含氮部分基團，且R1'經離去基取代；RA1每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；或其鹽。
在一些實施例中，式(IX)化合物之Ar、L及/或R0如關於式(Ia)化合物所描述。
在一些實施例中，對於式(IX)化合物，R1為-N(RA)2、雜芳基、雜環基、-C(=NH)NH2、-NHC(=NH)NH2、-NRAC(=NRA)N(RA)2、-NHC(=NH)NHRA或-NHC(=NH)N(RA)2，其中RA每次出現時係獨立地為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代 之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基，或兩個RA基團可接合形成視情況經取代之雜環，其限制條件為R1'包含至少一個離去基。在一些實施例中，R1為包含至少一個離去基之非芳族之環狀經取代或未經取代之含氮部分基團。在一些實施例中，R1係選自由以下各基團組成之群：-NHC(=NH)NH2、-NH2、-NHRA(其中RA如本文中所定義)、-NHCH3、-NHCH2CH3、 -NHCH2CH2CH3、、、 各經至少一個離去基取代，且視情況經其他取代基取代。
在某些實施例中，提供包含式(X)之化合物： 其中L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基；R1為經取代或未經取代之含氮部分基團；R2至R6各獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、 C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；或R2至R6中之任兩個相鄰者接合形成視情況經取代或未經取代之碳環、雜環、芳環或雜芳環；且RA1每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；且其中R1至R6中之至少一者經離去基取代。
舉例而言，在式(X)化合物之一些實施例中，R4可經離去基取代，且表示為R4'，其中R4'係選自由氫、鹵素、視 情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2組成之群，各經離去基取代。在一些情況下，R4'係選自由C1-6烷基、烷氧基或烷氧基烷基組成之群，各經離去基取代。在一些情況下，R4'為經離去基取代之烷氧基甲基。在一些情況下，R4'係選自由-CH2LG、-CH2CH2LG、-CH2CH2CH2LG、-CH2CH2CH2CH2LG、-OCH2LG、-OCH2CH2LG、-OCH2CH2CH2LG、-OCH2CH2CH2CH2LG、-CH2OCH2LG、-CH2OCH2CH2LG、-CH2OCH2CH2CH2LG或-CH2OCH2CH2CH2CH2LG組成之群，其中LG為離去基。
在一些實施例中，R4'為經離去基取代之烷基。在一些實施例中，R4為經離去基取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R4為-CH2LG、-CH2CH2LG、-CH2CH2CH2LG或-CH2CH2CH2CHLG。在一些實施例中，R4為經離去基取代之烷氧基。在一些實施例中，R4'為-OCH2LG、-OCH2CH2LG、-OCH2CH2CH2LG或-OCH2CH2CH2CH2LG。
在一些實施例中，R4'為經離去基取代之烷氧基烷基。在一些實施例中，R4'具有下式： 其中n為包括0與包括6之間的整數；且m為包括0與包括6之間的整數。在一些實施例中，R4'為經離去基取代之烷氧基甲基。在一些實施例中，R4'為-CH2OCH2LG、-CH2OCH2CH2LG、-CH2OCH2CH2CH2LG或-CH2OCH2CH2CH2CH2LG。
在一些實施例中，離去基為磺酸根離去基。在一些實施例中，R4'為 其中n為包括0與包括6之間的整數；m為包括0與包括6之間的整數；且R7為經取代或未經取代之環狀或非環狀烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀烯基、經取代或未經取代之環狀或非環 狀雜脂族基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、或經取代或未經取代之雜芳基烷基。在一些實施例中，R7為經取代或未經取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R7為甲基。在一些實施例中，R7為-CF3。在一些實施例中，R7為經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，R7為經取代或未經取代之苯基。在一些實施例中，R7為：
此外，本文結合式(X)化合物所描述之各R4'基團可與上文例如結合式(Ia)化合物所描述之任何適合R1及/或L基團組合。
在一些實施例中，R3經離去基取代且其中可表示為R3'，其中R3'可為如本文結合式(IX)化合物所描述之任何R4'基團。
在一些實施例中，式(X)化合物包含式(XI)： 其中L為一鍵、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸烯基、或經取代或未經取代之伸雜烷基； R1為經取代或未經取代之含氮部分基團；R3為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、-ORA1、-N(RA2)2、-C(=O)RA1、-C(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA1或-CN；R4為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、-ORA1、-N(RA2)2、-C(=O)RA1、-C(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA1或-CN；RA1每次出現時係獨立地為氫或視情況經取代之烷基；且RA2每次出現時係獨立地為氫或視情況經取代之烷基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；且其中R3及R4中之至少一者經離去基取代；或其鹽。
式(XI)化合物可包含如本文結合式(X)化合物所描述之任何適合R3及/或R4基團，其限制條件為R3及R4中之至少一者經離去基取代(亦即，因此為R3'或R4')，及/或如本文例如結合式(Ia)化合物所描述之任何L及/或R1基團。
在一些實施例中，式(XI)化合物包含以下結構： 或其鹽，其中R4'及R3'可為如本文結合式(X)化合物所描述之任何適合R4'及R3'(例如經離去基取代)。在一些實施例中，式(XI)化合物包含以下結構：
R1可為如結合式(Ia)化合物所描述之任何適合R1；R3'及R4'可為如本文結合式(X)化合物所描述之任何適合R3'及R4'。在一些實施例中，式(X)化合物包含以下結構：
R1可為如結合式(Ia)化合物所描述之任何適合R1；R3'及R4'可為如上文結合式(X)化合物所描述之任何適合R3'及R4'。
在一些實施例中，式(X)化合物包含式(XII)： 其中L為一鍵、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸烯基、或經取代或未經取代之伸雜烷基；R1為經取代或未經取代之含氮部分基團；R3為鹵素、視情況經取代之烷基、-ORA1、-N(RA2)2、-C(=O)RA1、-C(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA1或-CN；R4為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、-ORA1、-N(RA2)2、-C(=O)RA1、-C(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA1或-CN；R5為鹵素、視情況經取代之烷基、-ORA1、-N(RA2)2、-C(=O)RA1、-C(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA1或-CN； RA1每次出現時係獨立地為氫或視情況經取代之烷基；且RA2每次出現時係獨立地為氫或視情況經取代之烷基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；且R3及R4中之一者或多者經離去基取代；或其鹽。
式(XII)化合物可包含如本文例如結合式(X)化合物所描述之任何適合R3及/或R4，其限制條件為R3或R4中之至少一者經離去基取代(亦即，因此為R3'或R4')。對於式(XII)化合物，R1、R5及L基團之任何適合組合可如本文所述使用。舉例而言，其中R1如結合式(IV)或(Ia)之化合物所描述及/或L如結合式(Ia)化合物所描述。
在一些實施例中，提供包含式(XIIIa)-(XIIId)之化合物： 其中L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基； R1為經取代或未經取代之含氮部分基團；R2為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SO(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；R3為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、 -NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；R4每次出現時係獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、 -C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；RA1每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；其限制條件為至少一個R4經離去基取代；或其鹽。
對於式(XIIIa)-(XIIId)之化合物，R1、R2、R3、R4及L基團之任何適合組合可如本文所述使用，其限制條件為至少一個R4基團經離去基取代(例如因此為R4')。
在一些情況下，式(XIIIa)-(XIIId)之化合物包含以下結構： 其中R1、R2、R3、R4及L如本文所述，其限制條件為至少 一個R4為R4'。舉例而言，其中R1如結合式(IV)或(Ia)-(Id)之化合物所描述，R3及/或R4如結合式(IIa)或(IV)之化合物所描述，及/或L如結合式(Ia)化合物所描述，其限制條件為至少一個R4經離去基取代(因此為R4')。在一些情況下，式(XIIIa)-(XIIId)之化合物包含以下結構：
在一些情況下，式(XIIIa)-(XIIId)之化合物包含以下結構：
在一些情況下，式(XIIIa)-(XIIId)之化合物包含以下結構：
在一些情況下，式(XIIIa)-(XIIId)之化合物包含以下結構：
在一些情況下，式(XIIIa)-(XIIId)之化合物包含以下結構：
在一些情況下，式(XIIIa)-(XIIId)之化合物包含以下結構：
在一些情況下，式(XIIIa)-(XIIId)之化合物包含以下結構：
在一些情況下，式(XIIIa)-(XIIId)之化合物包含以下結構：
在一些情況下，式(XIIIa)-(XIIId)之化合物包含以下結構：
在一些情況下，式(XIIIa)-(XIIId)之化合物包含以下結構：
在一些實施例中，提供包含式(XIV)之化合物： 其中L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基；R1為經取代或未經取代之含氮部分基團；R2為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、 -OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；R3為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；R4為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取 代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；其限制條件為至少一個R4經離去基取代；RA1每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；或其鹽。
對於式(XIV)化合物，R1、R2、R3、R4及L基團之任何適合組合可如本文所述使用，其限制條件為至少一個R4經離去基取代，使得其為R4'。舉例而言，其中R1如結合式(IV)或(Ia)之化合物所描述，R3及/或R4如結合式(IIa)或(IV)之化合物所描述，及/或L如結合式(Ia)化合物所描述，其限制條件為至少一個R4經離去基取代。
在一些實施例中，式(XIV)化合物包含以下結構： 其中R1、R4'及L如本文所述。舉例而言，其中R1如結合式(IV)或(Ia)之化合物所描述，R4'如結合式(VIII)化合物所描述，及/或L如結合式(Ia)化合物所描述。在一些實施例中，式(XIV)化合物包含以下結構：
在一些實施例中，造影劑前驅體包含式(XV)： 其中 L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基；R1為經取代或未經取代之含氮部分基團；R2為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；R3為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視 情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；R4為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、 -OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；其限制條件為至少一個R4經離去基取代；RA1每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；或其鹽。
對於式(XV)化合物，R1、R2、R3、R4及L基團之任何適合組合可如本文所述使用，其限制條件為至少一個R4經離去基取代(因此為R4')。舉例而言，其中R1如結合式(IV)或(Ia)之化合物所描述，R3及/或R4如結合式(IIa)或(IV)之化合物所描述，及/或L如結合式(Ia)化合物所描述，其限制條件為至少一個R4經離去基取代(因此為R4')。
在一些實施例中，式(XV)化合物包含以下結構： 其中R1、R4'及L如本文所述。
D.鹽
如本文中所描述，本文所述之造影劑及前驅體可為鹽。在一些情況下，鹽可為醫藥學上可接受之鹽。一般技術者將知道適用於形成本文所述之造影劑及造影劑前驅體之鹽的相對陰離子。另外，一般技術者將知道相對陰離子可具有大於(-1)(例如(-2)、(-3))之電荷，且在該等實施例中，各相對陰離子可與一個以上化合物分子締合。在一些實施例中，相對離子為鹵離子、磷酸根、磷酸氫根、磷酸二氫根、硫酸氫根、硫酸根、三氟乙酸根、甲苯磺酸根、乙酸根、甲酸根、檸檬酸根、抗壞血酸根、甲磺酸根(甲烷磺酸根)、三氟甲磺酸根(三氟甲烷磺酸根)、酒石酸根、乳酸根或苯甲酸根。適合相對陰離子之其他非限制性實例包括無機酸之共軛鹼(例如氯離子、溴離子、碘離子、氟離子、硝酸根、硫酸根、磷酸根)或有機酸之共軛鹼(例如羧酸根、乙酸根、苯甲酸根、酒石酸根、己二酸根、乳酸根、甲酸根、順丁烯二酸根、麩胺酸根、抗壞血酸根、檸檬酸根、葡糖酸根、乙二酸根、丁二酸根、雙羥萘酸根、水楊酸根、羥乙基磺酸根、丁二醯胺酸根、單二乙醇酸根、二異丁酸根、葡糖庚酸根)。鹽之其他非限制 性實例包括己二酸鹽、海藻酸鹽、胺基水楊酸鹽、脫水亞甲基檸檬酸鹽(anhydromethylenecitrate)、檳榔鹼(arecoline)、天冬胺酸鹽、硫酸氫鹽、樟腦酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫溴化物、丁二酸氫鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、氟化物、碘化物、亞甲基雙(水楊酸鹽)、萘二磺酸鹽、乙二酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙基巴比妥酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣(calcium edentate)、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、海卓胺(hydrabamine)、溴化物、氯化物、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate；embonate)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)及三乙基碘(triethiodide)(參見Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences,66(1),1977,1-19)。
E.合成造影劑之方法
在其他態樣中，提供用於合成造影劑之方法。本文所述之方法可用於自本文所述之造影劑前驅體合成如本文所述 之多種造影劑。一般而言，造影劑可藉由使造影劑前驅體與包含造影部分基團之反應物反應來合成。在一些情況下，該反應包含在造影劑前驅體與反應物之造影部分基團之間形成共價鍵。然而，在其他情況下，反應包含造影部分基團與造影劑前驅體(例如經由螯合)非共價締合。以下部分提供用於自造影劑前驅體形成造影劑之大量非限制性實施例。一般技術者將知道用於自造影劑前驅體形成造影劑之其他適合方法及技術。另外，亦描述關於造影劑合成可進行之其他步驟(例如調配、純化)。
E1.一般反應條件
本文所述之合成方法可在任何適合溶劑中進行，包括(但不限於)非鹵化烴溶劑(例如戊烷、己烷、庚烷、環己烷)、鹵化烴溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、氟苯、三氟甲基苯)、芳族烴溶劑(例如甲苯、苯、二甲苯)、酯溶劑(例如乙酸乙酯)、醚溶劑(例如四氫呋喃、二噁烷、***、二甲氧基乙烷)及醇溶劑(例如乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、第三丁醇)。在某些實施例中，使用質子性溶劑。在其他實施例中，使用非質子性溶劑。適用溶劑之非限制性實例包括丙酮、乙酸、甲酸、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、乙腈、對甲酚、二醇、石油醚、四氯化碳、六甲基磷醯三胺、三乙胺、甲基吡啶及吡啶。
該等方法可在任何適合溫度下進行。在一些情況下，該方法在約室溫(例如約20℃、約20℃與約25℃之間、約25℃或其類似溫度)下進行。然而，在一些情況下，該方 法在低於或高於室溫之溫度下，例如在約-78℃下、在約-70℃、約-50℃、約-30℃、約-10℃、約-0℃、約10℃、約30℃、約40℃、約50℃、約60℃、約70℃、約80℃、約90℃、約100℃、約120℃、約140℃或其類似溫度下進行。在一些實施例中，該方法在高於室溫(例如約25℃與約120℃之間，或約25℃與約100℃之間，或約40℃與約120℃之間，或約80℃與約120℃之間)之溫度下進行。溫度可藉由溶液回流來維持。在一些情況下，該方法在約-78℃與約25℃之間或約0℃與約25℃之間的溫度下進行。
本文所述之方法可在任何適合pH(例如等於或小於約13、等於或小於約12、等於或小於約11、等於或小於約10、等於或小於約9、等於或小於約8、等於或小於約7或等於或小於約6)下進行。在一些情況下，pH可大於或等於1、大於或等於2、大於或等於3、大於或等於4、大於或等於5、大於或等於6、大於或等於7、或大於或等於8。在一些情況下，pH可在約2與約12之間，或約3與約11之間，或約4與約10之間，或約5與約9之間，或約6與約8之間，或約7。
產物之產率百分比可大於約60%、大於約70%、大於約75%、大於約80%、大於約85%、大於約90%、大於約92%、大於約95%、大於約96%、大於約97%、大於約98%、大於約99%或更大。
E2.鹵化
在一些實施例中，造影劑藉由使造影劑前驅體與造影部 分基團反應來形成。在某些實施例中，造影劑前驅體包含至少一個易於經諸如鹵素(例如18F、76Br、124I、131I)之造影部分基團置換之離去基。因此，在某些實施例中，本文所述之方法包含使包含離去基之造影劑前驅體與造影部分基團之來源反應。
在一些實施例中，造影部分基團經由取代反應(諸如SN2或SN1反應)置換所提供之造影劑前驅體上之離去基，從而產生造影劑。在某些實施例中，取代反應為不需要後續脫除保護基步驟之一步程序。亦即，取代步驟在完全脫除保護基之造影劑前驅體上進行。在某些實施例中，藉由本發明提供之取代反應產生氟化造影劑(例如包含18F之造影劑)。
在一些實施例中，所提供之造影劑經由芳基鹵化反應(例如芳基氟化、芳基溴化、芳基碘化)合成。許多用於合成芳基鹵化物之技術為此項技術中已知。舉例而言，在某些實施例中，包含124I、131I或76Br造影部分基團之造影劑在使用或不使用銅(I)催化下自芳基重氮造影劑前驅體經由桑德邁爾反應(Sandmeyer reaction)合成(參見例如Beletskaya等人，Synthesis,2007,2534-2538；Hubbard等人，J.Org.Chem.,2008,73,316-319；Filimonov等人，Org.Lett.,2008,10,3961-3964；Krasnokutskaya等人，Synthesis,2007,81-84)。在其他實施例中，包含18F造影部分基團之造影劑自重氮造影劑前驅體經由相關巴茲-謝曼反應(Balz-Schiemann reaction)合成。在某些實施例中，包 含124I或131I造影部分基團之造影劑自芳基溴化物造影劑前驅體經由「芳族芬克斯坦(aromatic Finkelstein)」反應合成(參見例如A.Klapars,S.L.Buchwald,J.Am.Chem.Soc.,2002,124,14844-14845)。在其他實施例中，包含124I、131I或76Br造影部分基團之造影劑藉由使酸或酸酯造影劑前驅體與適當N-鹵代丁二醯亞胺試劑(Thiebes等人，Synlett,1998,141-142)或溴化銅試劑(參見例如Murphy等人，J.Am.Chem.Soc.,2007,129,15434-15435；Thompson等人，Synthesis,2005,547-550)反應合成。在一些實施例中，包含76Br造影部分基團之造影劑經由有機三氟硼酸酯造影劑前驅體合成(參見例如G.W.Kabalka,A.R.Mereddy,Organometallics,2004,23,4519-4521)。一般技術者將瞭解存在許多可將活化或去活化芳烴鹵化之其他條件(參見例如Kraszkiewicz等人，Synthesis,2006,1195-1199；Ganguly等人，Synthesis,2010,1467-1472；Iskra等人，Synthesis,2004,1869-1873；Castanet等人，Tetrahedron Lett.,2002,43,5047-5048；Prakash等人，J.Am.Chem.Soc.,2004,126,15570-15776；Lulinski等人，Synthesis,2004,441-445；Ganguly等人，Synthesis,2005,1103-1108；Rajesh等人，Org.Chem.,2007,72,5867-5869；Kumar等人，Synthesis,2010,1629-1632；Zhou等人，Synthesis,2011,207-209；Menzel等人，J.Org.Chem.,2006,71,2188-2191)，且在某些實施例中此類反應可用以合成本文所述之造影劑。一般技術者亦瞭解本文所 述之許多芳基鹵化反應亦有效產生含有鹵烯烴或鹵炔烴之造影劑以及含有鹵雜芳基之造影劑。
在一些實施例中，包含18F造影部分基團之造影劑經由芳基氟化合成。關於芳基氟化反應之資訊性評論，參見例如Furuya等人，Synthesis,2010(11)：1804-1821(2010)。舉例而言，在某些實施例中，包含18F造影部分基團之造影劑經由親核氟化反應合成。親核氟化反應之實例包括(但不限於)哈萊克斯製程(Halex process)(Adams等人，Chem Soc Rev 1999；28：225；Horwitz等人，J.Org.Chem 1961；26：3392；Barlin等人，J.Chem.Soc.,Perkin Trans 1 1972：1269；Pike等人，J.Chem.Soc.,Chem Commun 1995：2215；Shah等人，J.Chem.Soc.,Perkin Trans 1 1998：2043；Ermert等人，J Labelled Compd Radiopharm 2004；47：429)、氟代脫硝(Adams等人，Chem Soc Rev 1999；28：225；Adams等人，J.Fluorine Chem 1998；92：127)、銨經氟化物置換(Angelini等人，J.Fluorine Chem 1985；27：177)及二芳基錪鹽之氟化(Zhdankin等人，Chem Rev 2008；108：5299；Beringer等人，J.Am.Chem Soc 1953；75：2708；Ross等人，J.Am.Chem Soc 2007；129：8018)。氟化三烷基銨試劑亦可用於親核氟化反應(Sun等人，Angew.Chem.,Int.Ed 2006；45：2720；Grushin等人，Organometallics 2008；27：4825)。在某些實施例中，親核氟化反應經鈀催化(參見例如Grushin等人，Organometallics 2008；27：4825；Watson等人，Science 2009；325：1661)。在 其他實施例中，包含18F造影部分基團之造影劑經由親電氟化反應合成。親電氟化反應之實例包括(但不限於)芳基格林納試劑氟化(Anbarasan P,Neumann H,Beller M.Angew Chem,Int Ed.2010；49：2219)、芳基鎂試劑氟化(YamadaS,Gavryushin A,Knochel P.Angew Chem,Int Ed.2010；49：2215)、有機金屬試劑(諸如鹵化芳基鋅、芳基矽烷、芳基錫烷、芳基鍺或芳基酸)氟化(Bryce等人，J.Chem.Soc,Chem Commun 1986：1623；Tius等人，Synth Commun 1992；22：1461；Cazorla等人，Tetrahedron Lett 2009；50：3936)、芳基矽烷氟化(Lothian等人，Synlett 1993：753)及氟代脫錫烷反應(Lothian等人，Synlett 1993：753；Namavari等人，Appl Radiat Isot 1992；43：989.)。在一些實施例中，親電氟化反應採用化學計量或催化量之鈀(參見例如Furuya等人，Angew Chem,Int Ed 2008；47：5993)或銀(參見例如Furuya等人，J.Am.Chem Soc 2009；131：1662；Furuya等人，Org Lett 2009；11：2860)。
在一些實施例中，合成本文所述之造影劑的方法包含使用一或多種促進化學反應(例如取代反應)之試劑(例如鹽、催化劑)。在某些實施例中，鹽形式之選擇允許氟化未經保護之造影劑前驅體。不希望受特定理論約束，相對陰離子可與胍官能基或其他含氮基團相互作用，防止其干擾氟化反應及/或防止發生副反應。在某些實施例中，鹽為甲磺酸鹽(亦即甲烷磺酸鹽)、磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、三氟乙酸鹽或甲苯磺酸鹽。
在一些實施例中，在自造影劑前驅體合成造影劑期間多個取代反應可經由多個離去基發生。本文所述之方法顯示提高之產率可允許合成造影劑，包括包含放射性同位素(例如18F)之造影劑。造影劑可適用作感測器、診斷工具及其類似物。用於製備造影劑之合成方法亦已設計成可使用自動化合成系統來製備及純化富集放射性同位素之造影劑。
E3.氟化
應瞭解，雖然以下部分集中在氟化反應上，但此絕不具有限制性且本部分之教示內容可應用於其他鹵化反應。
在一些實施例中，造影部分基團經由取代反應(諸如SN2或SN1反應)置換所提供之造影劑前驅體上的離去基，從而產生造影劑。在某些實施例中，取代反應為無需後續脫除保護基步驟之一步程序。亦即，取代步驟在完全脫除保護基之造影劑前驅體上進行。在某些實施例中，本發明所提供之取代反應產生氟化造影劑(例如包含18F之造影劑)。
在一些實施例中，用於合成造影劑之方法包含使本發明之造影劑前驅體(例如式(VIII)化合物)與氟化物物質接觸，使得氟化物物質置換前驅體之離去基，產生造影劑(例如包含氟物質之式(Ia)化合物)。
在一些實施例中，本發明之方法採用本文所述之反應，諸如以上鹵化反應描述中。舉例而言，在某些實施例中，式(VIII)化合物使用如本文所述之親核取代反應、親電取代反應或有機金屬反應轉變成式(Ia)化合物。
在某些實施例中，本發明之方法包含親核氟化反應。應瞭解親核氟化之討論係例示本文所述之方法而非限制。在某些實施例中，包含離去基之造影劑前驅體在氟化物物質存在下反應，藉此氟化物物質藉由SN2或SN1置換離去基，產生造影劑。在一些實施例中，氟化物物質係富集同位素18F。
一般技術者將知道適用於將化合物氟化之條件。舉例而言，參見Cesati等人於2011年2月8日申請之作為國際專利公開案第WO/2011/097649號公開之國際專利申請案第PCT/US2011/024109號，其以引用的方式併入本文中。在一些情況下，式(VIII)化合物或其鹽、游離鹼或組合暴露於視情況富集氟同位素(例如富集18F)之氟來源。在一些情況下，氟來源為氟化物鹽(例如KF、NaF、氟化四烷基銨)。
以下提供本發明方法之一特定非限制性實例，其包含使造影劑前驅體與氟化物物質反應，形成造影劑。必要時，造影劑之至少一部分可視情況在使用前脫除保護基(例如胍官能基)及/或純化。在某些實施例中，本發明提供一種方法，其包含使式(VIII)化合物：R0'-Ar-L-R1 (VIII)其中Ar為經取代或未經取代之單環或雙環芳基，或經取代或未經取代之單環或雙環雜芳基；L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、 經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基；R0'為鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；且R0經離去基LG取代或為離去基LG；R1為經取代或未經取代之含氮部分基團；RA1每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取 代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；或其鹽、游離鹼或組合；與氟化試劑在適合條件下反應，形成式(Ia)化合物：R0-Ar-L-R1 (Ia)
R0為鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、 -SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；且R0經氟取代。
如本文所述，式(VIII)之R0'包含離去基。在一些實施例中，根據本發明之離去基為磺酸根離去基。在一些實施例中，R0'為經離去基取代之烷氧基。在某些實施例中，R0'為-OCH2LG、-OCH2CH2LG、-OCH2CH2CH2LG或-OCH2CH2CH2CH2LG。在一些實施例中，R0'為經離去基取代之烷基。在某些實施例中，R0'為-CH2LG、-CH2CH2LG、-CH2CH2CH2LG或-CH2CH2CH2CH2LG。在一些實施例中，R0'為經離去基取代之烷氧基烷基。
在一些實施例中，根據本發明之方法採用式(VIII)化合物，其中R0'具有下式： 其中n為包括0與包括6之間的整數；m為包括0與包括6之間的整數；且R7為經取代或未經取代之環狀或非環狀烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、或經取代或未經取代之雜芳基烷基。
在一些實施例中，R7為經取代或未經取代之C1-C6烷 基。在某些實施例中，R7為甲基。在某些其他實施例中，R7為-CF3。在一些實施例中，R7為經取代或未經取代之芳基。在某些實施例中，R7為經取代或未經取代之苯基。在某些實施例中，R7為對甲苯基。在一些實施例中，R0'為經離去基取代之烷氧基甲基。在某些實施例中，R0'為-CH2OCH2LG、-CH2OCH2CH2LG、-CH2OCH2CH2CH2LG或-CH2OCH2CH2CH2CH2LG。
在一些實施例中，所提供之用於本發明合成方法之式(VIII)化合物如本文實施例中所描述。在一些實施例中，所提供之用於本發明合成方法中之式(Ia)化合物如本文實施例中所描述，諸如所提供之式(Ib)、(Ic)、(Id)、(IIa)-(IIb)、(III)、(IV)、(Va)-(Vd)、(VI)或(VII)之化合物及本文所述之其實施例。
如上所述，在某些實施例中，使式(VIII)化合物與氟化試劑在適合條件下反應，形成式(Ia)化合物。在一些實施例中，用於所提供方法中之氟化劑為氟化物來源。在某些實施例中，用於所提供方法中之氟化劑為NaF或KF。在某些實施例中，用於所提供方法中之氟化劑係富集同位素18F。在某些實施例中，用於根據本發明之氟化反應之適合條件包含存在銨鹽或碳酸氫鹽。
氟來源可包含另一試劑或與其締合或可與其結合使用。在一些實施例中，另一試劑能夠增強氟物質之反應性或以其他方式促進前驅體轉變成造影劑。舉例而言，在某些實施例中，另一試劑與多牙配位體(諸如能夠螯合金屬離子 之冠醚或穴狀配位體)組合使用。在某些實施例中，多牙配位體為例如4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]-二十六烷(亦即Kryptofix® 222)。在一些實施例中，當KF為氟來源時，對鉀具有高親和力之穴狀配位體適用，因為其螯合鉀，從而增強氟離子之反應性。在一些實施例中，使用對鉀之親和力接近Kryptofix® 222(例如為Kryptofix® 222對鉀之親和力的75%、80%、85%、90%、95%或95%以上)之穴狀配位體。反應條件可包含一或多種溶劑。
在一些實施例中，氟化在K2CO3及Kryptofix® 222(或對相關陽離子(包括例如鉀)之親和力接近Kryptofix® 222之親和力的任何另一穴狀配位體)存在下，在作為溶劑之單獨或與t-BuOH組合之MeCN(乙腈)中發生。在一些實施例中，K2CO3與造影劑前驅體之莫耳比在約0.5：1至約5：1，例如0.5：1至1：1範圍內。在一些實施例中，莫耳比為約0.66：1。
在一些實施例中，氟化在四烷基碳酸銨或四烷基碳酸氫銨存在下，在作為溶劑之MeCN中發生。在一些實施例中，四烷基碳酸銨或四烷基碳酸氫銨與造影劑前驅體之莫耳比為5：1。在一些實施例中，莫耳比在約7：1至約3：1或約6：1至約4：1或約5.5：1至約4.5：1範圍內。在一些實施例中，四烷基銨陽離子可為四乙基銨或四丁基銨，但其不限於此。
在某些實施例中，本文所述之合成方法包含本發明造影 劑(例如式(Ia)-(Id)、(IIa)-(IIb)、(III)、(IV)、(Va)-(Vd)、(VI)或(VII)之化合物或其鹽、游離鹼或組合)之單步製備。在某些實施例中，單步方法包含在例如K2CO3/Kryptofix® 222(或Kryptofix® 222之其他適合替代者)或四烷基碳酸銨或四烷基碳酸氫銨存在下，在單獨MeCN中或在MeCN混合物(諸如MeCN與t-BuOH混合物)中氟化完全或部分脫除保護基之前驅體。在某些實施例中，單步製備方法在使用本發明之造影劑前驅體之特定鹽形式(諸如鹵化物、乙酸鹽、甲酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽、甲苯磺酸鹽(tolunesulfonate)、苯甲酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲苯磺酸鹽(tosylate)及甲磺酸鹽)時尤其適合。
在一些實施例中，造影劑前驅體包含經保護之氮官能基(例如經保護之胍官能基)，該官能基可在氟化之前或在一些情況下在氟化之後脫除保護基或不脫除。舉例而言，胍官能基可在氟化之前脫除保護基或不脫除。在一些實施例中，包含經保護之胍官能基的造影劑前驅體經氟化，視情況接著脫除保護基。在其他實施例中，包含經保護之胍官能基的造影劑前驅體脫除保護基(例如根據本文所述之方法)，接著氟化。如本文中所描述，在某些實施例中，氟來源係富集同位素18F。
在一些實施例中，一或多種試劑用於包含造影劑前驅體及氟化物物質之反應混合物中。「試劑」亦稱為「添加劑」，在本文中用以意謂添加至反應混合物中之任何化合 物。試劑在反應期間可耗盡或不耗盡。試劑可為化學計量或催化量之試劑。例示性試劑包括催化劑、鹽、氧化劑、還原劑、螯合劑、鹼、酸、金屬、相轉移試劑及如熟習此項技術者所瞭解之其他試劑。
在一些實施例中，試劑可促進造影劑前驅體與氟化物物質之間的反應，及/或可有助於穩定所得造影劑。舉例而言，在某些實施例中，氟化物物質可具有相對低之反應性(例如親核性)，且添加某些試劑可增強氟化物物質之反應性。作為一個例示性實施例，氟物質可為帶負電氟離子(例如富集同位素之18F離子)，且試劑可用以結合於反應混合物內存在之任何帶正電相對離子，藉此提高氟離子反應性。此類試劑之一個實例為穴狀配位體，諸如(但不限於)Kryptofix(例如Kryptofix®-222)。在一些實施例中，試劑降低如下所述非所需之副反應的速率。
在一些實施例中，試劑可在其與造影劑前驅體接觸之前與氟化物物質組合。舉例而言，在某些實施例中，製備包含氟化物物質及試劑之溶液，且溶液添加至造影劑前驅體中。在其他實施例中，製備包含氟化物物質及試劑之固體，且使固體與造影劑前驅體在溶液中接觸。在某些實施例中，氟化物物質吸附於固體支撐物(例如陰離子交換柱)上，且包含試劑之溶液用以自固體支撐物溶離氟化物物質。接著使溶離溶液與造影劑前驅體接觸，或濃縮產生固體，接著使其與造影劑前驅體在溶液中接觸。
在一些實施例中，所提供之試劑為碳酸氫鹽。如本文所 用，術語「碳酸氫鹽」係指包含碳酸氫根離子(HCO3 -離子)之鹽。在一些實施例中，碳酸氫鹽為金屬碳酸氫鹽，諸如碳酸氫鈉、碳酸氫鈣、碳酸氫鉀及碳酸氫鎂。在某些實施例中，碳酸氫鹽為碳酸氫鉀(KHCO3)。在一些實施例中，碳酸氫鹽包含非金屬相對離子，諸如碳酸氫銨。舉例而言，碳酸氫鹽可為具有式R4NHCO3之四烷基碳酸氫銨，其中R為烷基。在一些實施例中，R可為低碳烷基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或其類似基團。在某些實施例中，銨鹽為Et4NHCO3。在其他實施例中，鹽為Me4NHCO3、i-Pr4NHCO3、n-Pr4NHCO3、n-Bu4NHCO3、i-Bu4NHCO3或t-Bu4NHCO3。
在一些實施例中，所提供之試劑為碳酸鹽。如本文所用，術語「碳酸鹽」係指包含碳酸根離子(CO3 -2離子)之鹽。在一些實施例中，碳酸鹽為金屬碳酸鹽，諸如碳酸鹽、碳酸鈣、碳酸鉀及碳酸鎂。在某些實施例中，碳酸鹽為碳酸鉀(K2CO3)。在一些實施例中，碳酸鹽包含非金屬相對離子，諸如碳酸銨。舉例而言，碳酸鹽可為具有式(R4N)2CO3之四烷基碳酸銨，其中R為烷基。在一些實施例中，R可為低碳烷基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或其類似基團。在某些實施例中，銨鹽為(Et4N)2CO3。在其他實施例中，鹽為(Me4N)2CO3、(i-Pr4N)2CO3、(n-Pr4N)2CO3、(n-Bu4N)2CO3、(i-Bu4N)2CO3或(t-Bu4N)2CO3。
不希望受任何特定理論約束，使用碳酸氫鹽、碳酸鹽 及/或銨鹽可有助於在造影劑前驅體親核氟化期間降低諸如水解之競爭反應的速率。
在一些實施例中，試劑為包含與氟化物物質形成弱配位鹽之陽離子的鹽。如本文所用，「與氟化物物質形成弱配位鹽之陽離子」係指使氟化物物質在氟化反應環境下具有反應性之陽離子。舉例而言，陽離子可不堅固地結合於氟化物物質，允許氟化物物質在親核氟化反應期間充當親核基團。一般技術者將能夠選擇適合作為氟化物物質之弱配位相對離子的適當陽離子。舉例而言，陽離子可具有相對大的原子半徑及/或可為弱路易斯鹼(Lewis base)。在一些情況下，陽離子可選擇為親脂性的。在一些情況下，陽離子可包含一或多個烷基。弱配位陽離子之實例包括銫離子、銨離子、六甲基哌錠之弱配位鹽、S(NMe2)3、P(NMe2)4、四烷基鏻鹽、四芳基鏻鹽(例如四苯鏻)、六(二甲胺基)二膦腈鎓鹽及參(二甲胺基)鋶。
在一些實施例中，所提供之試劑為銨鹽，亦即包含經取代或未經取代之銨離子的鹽。在一些實施例中，銨離子為弱配位陽離子。在一些實施例中，銨鹽具有式R4NX，其中各R可為相同或不同的，且為烷基、雜烷基、芳基、雜芳基或雜環基，各視情況經取代，且X為帶負電相對離子。在一些情況下，R為烷基、雜烷基、芳基、雜芳基或雜環基，各視情況經取代。在一些實施例中，銨鹽可包括一系列帶負電相對離子，包括鹵離子、碳酸根及碳酸氫根。銨鹽之實例包括(但不限於)碳酸氫銨鹽、氫氧化銨 鹽、乙酸銨鹽、乳酸銨鹽、三氟乙酸銨鹽、甲烷磺酸銨鹽、對甲苯磺酸銨鹽、硝酸銨鹽、鹵化銨鹽(例如碘化銨鹽)及硫酸氫銨鹽。
在一組實施例中，銨鹽為四烷基銨鹽，諸如四烷基碳酸氫銨。舉例而言，銨鹽可具有式R4NHCO3，其中各R獨立地為烷基。在一些情況下，R視情況經取代。在一些實施例中，烷基為低碳C1-C6烷基。在一些實施例中，四烷基銨鹽為鹼性四烷基銨鹽。
在一些實施例中，鹽(例如碳酸氫鹽及/或銨鹽)可用於反應中，使得鹽與造影劑前驅體之莫耳比小於或等於約10：1，或小於或等於約9：1，或小於或等於約8：1，或小於或等於約7：1，或小於或等於約6：1，或小於或等於約5：1，或小於或等於約4：1，或小於或等於約3：1，或小於或等於約2：1，或小於或等於約1：1。在一些情況下，鹽與造影劑前驅體之莫耳比在約3：1與約8：1之間，或在約4：1與約7：1之間，或在約5：1與約7：1之間，或在約5：1與約8：1之間。
在一些實施例中，試劑與能夠增強氟化物物質之反應性或以其他方式促進造影劑前驅體轉變成造影劑的物質組合使用。舉例而言，物質可為能夠螯合反應混合物內可能存在之一或多種離子(例如金屬離子)的化合物。不希望受理論約束，物質可用於螯合氟化物物質之相對離子，諸如鉀離子，從而增強氟化物物質之反應性(例如親核性)。在某些實施例中，試劑與多牙配位體(諸如能夠螯合金屬離子之冠醚或穴狀配位體)組合使用。多牙配位體(例如穴狀配 位體)可基於待螯合之金屬離子來選擇。多牙配位體可為例如4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]-二十六烷(例如Kryptofix® 222)。其他穴狀配位體為一般技術者已知。
一些實施例涉及使用碳酸鹽與4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]-二十六烷組合。在一特定實施例中，碳酸鉀與4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]-二十六烷組合使用。
在另一組實施例中，宜在不存在穴狀配位體下利用本文所述之方法。術語「穴狀配位體」以其在此項技術中之一般含義給出且係指陽離子之雙環或多環多牙配位體。舉例而言，本發明之方法可使用銨鹽，在不存在穴狀配位體(例如4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]-二十六烷)下進行。在一些情況下，穴狀配位體可提高反應溶液之pH值，在另一試劑(例如碳酸鹽)存在下可不利地影響氟化反應之產率及/或純度。因此，在某些實施例中，在不存在穴狀配位體下及視情況在存在另一試劑(例如銨及/或碳酸氫鹽)下進行氟化反應可提高如本文所述之反應的產率及/或純度。
在另一組實施例中，在不存在碳酸鹽下進行本發明之方法。
如一般技術者所瞭解，在氟化(或其他鹵化反應)期間，任何締合之陰離子物質(例如在起始物質為鹽之情況下)可交換。亦即，在某些實施例中，起始物質可作為第一鹽 (例如三氟乙酸鹽、氯化物)提供，且分離產物(例如氟化產物)可作為不同的第二鹽(例如甲酸鹽、抗壞血酸鹽、檸檬酸鹽或三氟乙酸鹽)分離。在一些實施例中，形成鹽之後，相對陰離子可在另一步驟中交換。舉例而言，可將化合物之鹽酸鹽暴露於適合試劑(例如AgOAc或AgOBz)，使得化合物形成試劑之相應鹽(例如分別為乙酸鹽或苯甲酸鹽)。作為另一實例，可將化合物之TFA鹽暴露於適合試劑(例如磷酸或甲烷磺酸)，使得化合物形成試劑之相應鹽(例如分別為磷酸鹽或甲烷磺酸鹽)。中間鹽(例如上述實例中之三氟乙酸鹽或氯化物鹽)在暴露於試劑之前可分離或不分離。
一般技術者將能夠選擇及/或確定適用於特定應用中之適當反應條件組(例如濃度、溫度、壓力、反應時間、溶劑)。在一些實施例中，造影劑可使用一或多種純化技術進一步處理，且可視情況與其他組分(諸如穩定劑)組合。
在一些實施例中，造影劑以鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)形式形成。本文中描述醫藥學上可接受之賦形劑及醫藥學上可接受之組合物的其他態樣。
一般技術者將能夠選擇適用於本文所述之方法的氟化物物質來源。如本文所用，術語「氟化物物質」係指氟原子或包含至少一個氟原子之原子團，其中氟原子能夠與另一化合物(例如造影劑前驅體)反應。在一些實施例中，富集同位素之18F物質可藉由核反應18O(p,n)18F自迴旋加速器中質子轟擊[18O]H2O來產生。在某些實施例中，方法可包含 處理18F物質之溶液以移除任何雜質，諸如未反應之[18O]H2O。舉例而言，18F物質之溶液可經由陰離子交換柱過濾，其中18F物質截留於陽離子樹脂基質上，而[18O]H2O經溶離。接著藉由用溶劑與視情況選用之試劑(例如鹽)之各種混合物洗滌陰離子交換柱來移除18F物質，形成含18F溶液。在一些實施例中，陰離子交換柱用鹽(諸如K2CO3或Et4NHCO3)之水溶液洗滌。在其他實施例中，管柱洗滌(例如用K2CO3水溶液)，且所得溶液稀釋(例如用MeCN)及/或濃縮(例如使用高溫及/或減壓濃縮至乾)。可獲得無水[18F]KF及/或[18F]Et4NF且使其與化合物或其鹽反應。
在一些實施例中，含18F溶液與其他組分在與造影劑前驅體反應前組合。舉例而言，可添加一或多種溶劑以將含18F溶液稀釋至所需濃度。在某些實施例中，含18F溶液用乙腈(MeCN)稀釋。在某些實施例中，含18F溶液用乙腈(MeCN)及t-BuOH稀釋。
在一些實施例中，含18F溶液可藉由暴露於高溫及/或減壓來濃縮至乾燥，形成無水含18F固體。在一些實施例中，含18F固體可進一步包含一或多種試劑(例如鹽)。含18F固體之化學組成可視用於製備含18F溶液之試劑數目及種類而定。舉例而言，碳酸鉀溶液可用於自陰離子交換柱溶離18F物質，從而產生包含[18F]KF之含18F固體。在另一個實例中，四乙基碳酸氫銨溶液用於自陰離子交換柱溶離18F物質，從而產生包含[18F]Et4NF之含18F固體。
在一些實施例中，包含18F物質之溶液加熱至室溫至約 200℃範圍內之溫度。舉例而言，包含[18F]-氟化物之溶液可加熱至高溫以促使溶劑蒸發(例如至約110℃)。在一些實施例中，溶液加熱至約90-120℃或約100-150℃範圍內之溫度。在一些實施例中，溶液加熱至約75℃、約85℃、約95℃、約105℃、約115℃、約125℃或125℃以上。在一些實施例中，溶液置於約100 mm Hg、約125 mm Hg、約150 mm Hg、約175 mm Hg、約200 mm Hg、約225 mm Hg、約250 mm Hg、約275 mm Hg、約300 mm Hg、約325 mm Hg、約350 mm Hg、約375 mm Hg、約400 mm Hg或400 mm Hg以上之減壓下。在一些實施例中，溶液置於約100毫巴(mbar)、約125毫巴、約150毫巴、約175毫巴、約200毫巴、約225毫巴、約250毫巴、約275毫巴、約280毫巴、約300毫巴、約325毫巴、約350毫巴、約375毫巴、約400毫巴、約450毫巴、約500毫巴或500毫巴以上之減壓下。一般技術者將能夠選擇及/或確定適用於特定製程之條件。在一些實施例中，溶液在約150 mm Hg及約115℃下濃縮至乾。在一些實施例中，溶液在約375 mm Hg及約115℃下濃縮至乾。在一些實施例中，溶液在約400毫巴及約110-150℃下濃縮至乾。在一些實施例中，溶液在約280毫巴及約95-115℃下濃縮至乾。
在某些實施例中，氟化物物質及/或試劑若存在，則與造影劑前驅體在經由親核氟化使造影劑前驅體轉變成造影劑產物的條件下接觸。一般技術者將能夠選擇適用於特定反應之條件。舉例而言，在某些實施例中，氟化物物質與 造影劑前驅體之比率可選擇為約1：10,000或1：10,000以上、約1：5000或1：5000以上、約1：3000或1：3000以上、約1：2000或1：2000以上、約1：1000或1：1000以上、約1：500或1：500、約1：100或1：100以上、約1：50或1：50以上、約1：10或1：10以上、約1：5或1：5以上或在一些情況下約1：1或1：1以上。在一些實施例中，氟化物物質可以相對於造影劑前驅體之量約10 mol%，或約5 mol%，或約3 mol%，或約2 mol%，或約1 mol%或約0.5 mol%，或約0.1 mol%，或約0.05 mol%，或約0.01 mol%存在。在一些實施例中，氟化物物質係富集同位素18F。舉例而言，在一些實施例中，18F物質與造影劑前驅體之比率可選擇為約1：1,000,000或1：1,000,000以上，或約1：500,000或1：500,000以上，或約1：250,000或1：250,000以上，或約1：100,000或1：100,000以上，或約1：50,000或1：50,000以上，或約1：25,000或1：25,000以上，或約1：10,000或1：10,000以上、約1：5000或1：5000以上、約1：3000或1：3000以上、約1：2000或1：2000以上、約1：1000或1：1000以上、約1：500或1：500以上、約1：100或1：100以上、約1：50或1：50以上、約1：10或1：10以上、約1：5或1：5以上，或在一些情況下約1：1或1：1以上。
在一些實施例中，親核氟化反應在一或多種溶劑(例如有機溶劑、非有機溶劑(例如水性溶劑)或其組合)存在下進行。在一些實施例中，溶劑為極性溶劑或非極性溶劑。在一些實施例中，溶劑為水溶液，諸如水。在一些實施例中，溶劑包含至少約0.001%水、至少約0.01%水、至少約 0.1%水、至少約1%水、至少約5%、至少約10%、至少約20%水、至少約30%水、至少約40%水、至少約50%水或50%以上水。在一些實施例中，溶劑可包含約0.1%與約100%、約1%至約90%、約1%至約70%、約1%至約50%或約10%至約50%之間的水。在一些實施例中，溶劑包含至多約10%水、約5%水、約4%水、約3%水、約2%水、約1%水或約0.5%水。在一些實施例中，溶劑包含約0.01%水至約5%水，或約0.01%水至約2%水，或約0.1%水至約0.2%水。
適用於該等方法之溶劑的其他實例包括(但不限於)非鹵化烴溶劑(例如戊烷、己烷、庚烷、環己烷)、鹵化烴溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、氟苯、三氟甲基苯)、芳族烴溶劑(例如甲苯、苯、二甲苯)、酯溶劑(例如乙酸乙酯)、醚溶劑(例如四氫呋喃、二噁烷、***、二甲氧基乙烷)及醇溶劑(例如乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、第三丁醇)。溶劑之其他非限制性實例包括丙酮、乙酸、甲酸、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、乙腈、對甲酚、二醇、石油醚、四氯化碳、六甲基磷醯三胺、三乙胺、甲基吡啶及吡啶。在一些實施例中，所提供之反應在諸如乙腈之極性溶劑中進行。在一些實施例中，溶劑可經選擇，以減少副產物形成及/或將副產物形成降至最低程度。在某些實施例中，氟化反應在作為溶劑之MeCN中進行。在某些實施例中，氟化反應在作為溶劑之t-BuOH中進行。在某些實施例中，氟化反應在作為溶劑之MeCN與t-BuOH之混合物中進行。在某些實施 例中，氟化反應在作為溶劑之DMF中進行。在某些實施例中，氟化反應在作為溶劑之DMSO中進行。在某些實施例中，氟化反應在作為溶劑之THF中進行。
在某些實施例中，視情況包含試劑之無水含18F固體可與造影劑前驅體(例如甲苯磺酸鹽前驅體)之溶液接觸，且所得溶液加熱至高溫，保持所選擇之時間段。溶液可為例如乙腈溶液。在其他實施例中，18F物質與試劑(若存在)之溶液與固體造影劑前驅體或造影劑前驅體之溶液接觸。
一些實施例包含造影劑前驅體與氟化物物質在具有低於約13、低於約12或低於約11之pH值的溶液中接觸。在一些情況下，溶液具有約8與約9之間或約8與約10之間或約7與約8之間的pH值。在某些實施例中，氟化反應之pH值範圍大於約6，或大於約7，或在包括7與包括13之間，在包括6與包括12之間，在包括8與包括12之間，在包括9與包括12之間，及在包括10與包括12之間。
在一些情況下，包含18F物質、造影劑前驅體及視情況選用之試劑的溶液加熱至高溫，保持一段時間。舉例而言，溶液可加熱至約50℃、約60℃、約70℃、約80℃、約90℃、約100℃、約110℃、約120℃、約150℃、約170℃、約200℃、約225℃、約250℃或250℃以上，保持約5分鐘或5分鐘以下、約10分鐘或10分鐘以下、約20分鐘或20分鐘以下、約30分鐘或30分鐘以下之時間。應瞭解可使用其他溫度及反應時間。在一些實施例中，反應結束後，反應混合物冷卻(例如至室溫)，且視情況用諸如水之 溶劑或諸如水/乙腈之溶劑混合物稀釋。在一些實施例中，反應混合物加熱至高溫以促使溶劑蒸發(例如加熱至約95℃)。在一些實施例中，溶液加熱至約55-125℃範圍內之溫度。在一些情況下，溶液加熱至約65℃、約75℃、約85℃、約95℃、約105℃、約115℃或115℃以上。在一些情況下，溶液置於約100 mm Hg、約125 mm Hg、約150 mm Hg、約175 mm Hg、約200 mm Hg、約225 mm Hg、約250 mm Hg、約275 mm Hg、約300 mm Hg、約325 mm Hg、約350 mm Hg、約375 mm Hg、約400 mm Hg或400 mm Hg以上之減壓下。在一些情況下，溶液置於約100毫巴、約125毫巴、約150毫巴、約175毫巴、約200毫巴、約225毫巴、約250毫巴、約275毫巴、約280毫巴、約300毫巴、約325毫巴、約350毫巴、約375毫巴、約400毫巴、約450毫巴、約500毫巴或500毫巴以上之減壓下。一般技術者將能夠選擇及/或確定適用於特定製程之條件。在一些實施例中，溶液在惰性氣體流下在約95℃下濃縮至乾。
在一些實施例中，氟化反應結束後，所得造影劑視情況進行一或多個純化步驟。在一些實施例中，造影劑可在純化(例如藉由層析，諸如HPLC)之前在溶劑中復原。在一些情況下，造影劑溶於水、乙腈或其組合中。在一些實施例中，在形成包含造影劑及溶劑之溶液後及純化(例如藉由HPLC)前，加熱溶液。在一特定實施例中，造影劑在水/乙腈混合物中復原且加熱(例如至約90-100℃之溫度)約1分鐘、約3分鐘、約5分鐘、約10分鐘、約20分鐘、約30分鐘 或30分鐘以上。加熱混合物後，溶液可視情況在純化前冷卻。
E4.金屬螯合
在一些實施例中，本發明之造影劑不含有共價結合之造影部分基團。在一些實施例中，所提供之造影劑包含與造影部分基團(例如64Cu、89Zr、99mTc或111In)締合之螯合劑。在一些實施例中，所提供之造影劑經由螯合劑與造影部分基團締合而形成。舉例而言，在一些實施例中，式(Ia)化合物之形成包含使包含螯合劑之R0基團與造影部分基團締合。實現造影部分基團與螯合劑締合之條件將視所使用之螯合劑類型而定且為此項技術中所熟知。
E5.脫除保護基
在一些實施例中，造影劑前驅體及/或造影劑脫除保護基。舉例而言，在造影劑前驅體及/或造影劑包含經保護之氮官能基(例如經保護之胍)的實施例中，經保護之氮官能基可脫除保護基。
一般技術者將知道適用於經保護之氮官能基(例如經保護之胍)脫除保護基之條件。保護基可在造影劑自造影劑前驅體形成之前、與其同時及/或在其之後移除。在一些情況下，脫除保護基在造影劑形成之後發生。
在一些實施例中，適合條件包含將包含經保護之氮官能基(例如胍)之化合物暴露於酸。酸可以純形式或以溶液形式添加(例如使得酸濃度為約0.1 M、約0.2 M、約0.3 M、約0.4 M、約0.5 M、約0.75 M或約1.0 M)。在某些實施例 中，氮保護基為第三丁氧基羰基，且用於脫除保護基之酸為三氟乙酸。在某些實施例中，脫除保護基之後，所提供之化合物為鹽(例如三氟乙酸鹽)。
在一些實施例中，用於脫除保護基之適合條件包含酸性條件。在某些實施例中，酸以約2：1、約1：1、約1：2、約1：3或約1：4化合物：酸之比率提供。在某些實施例中，將諸如式(VIII)化合物之造影劑前驅體(或者本發明之經保護之氟化造影劑)脫除保護基的pH值範圍可等於或小於約4，包括等於或小於約3、等於或小於約2及等於或小於約1。
在某些實施例中，脫除保護基條件可包含一或多種溶劑。溶劑之非限制性實例提供於本文中。脫除保護基反應可在任何適合溫度下進行，且在某些實施例中，脫除保護基反應在室溫或高於室溫下進行。脫除保護基反應之產物可使用一般技術者已知之技術(例如管柱層析、HPLC、NMR、MS、IR、UV/Vis)分析、分離及/或純化。在一些實施例中，脫除保護基反應之產物呈鹽形式分離(例如經由過濾、結晶)。在某些實施例中，鹽為抗壞血酸鹽。在某些實施例中，鹽為甲酸鹽。在一些實施例中，鹽為檸檬酸鹽。在一些實施例中，鹽為三氟乙酸鹽。
E6.純化及調配
在一些情況下，造影劑之合成、純化及/或調配使用視情況包含卡匣之自動化反應系統進行，其中該卡匣包含合成模組、純化模組及/或調配模組。自動化反應系統及卡匣描述於本文中。
純化及分離可使用熟習此項技術者已知之方法進行，包括分離技術，如層析，或此項技術中已知之各種分離技術(例如萃取、蒸餾及結晶)之組合。在一個實施例中，以溶劑或溶劑混合物作為溶離劑來使用高效液相層析(HPLC)以回收產物。在一些情況下，溶離劑包括水與乙腈之混合物，諸如20：80水：乙腈混合物。溶離劑中之水含量可自例如約1%至約30%變化。在一些情況下，HPLC純化可使用C18管柱進行。可分析(例如藉由HPLC)產物以測定產率(例如放射化學產率)及/或放射化學純度。放射化學純度可大於約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約97%、約98%、約99%或99%以上。產物之產率百分比可大於10%、大於20%、大於30%、大於40%、大於50%、大於約60%、大於約70%、大於約75%、大於約80%、大於約85%、大於約90%、大於約92%、大於約95%、大於約96%、大於約97%、大於約98%、大於約99%或99%以上。在一些實施例中，放射化學產率在15-50%範圍內。
可使用諸如過濾之其他純化技術進一步處理產物。在一些情況下，使用HPLC純化造影劑，產生HPLC移動相與造影劑之溶液。可隨後經由C-18樹脂(例如C18 Sep-Pak®濾筒)過濾將HPLC移動相交換為抗壞血酸溶液或其鹽及乙醇溶液。在一些實施例中，經由C-18樹脂過濾HPLC移動相與造影劑之溶液，其中造影劑保留於樹脂上且其他組分(諸如乙腈及/或其他溶劑或組分)經由溶離移除。C-18樹脂可用抗壞血酸溶液或其鹽進一步洗滌，且棄去濾液。為回 收純化之造影劑，用諸如乙醇之溶劑洗滌C-18樹脂，且視情況用如本文所述之抗壞血酸溶液或其鹽進一步稀釋所得溶液。
視情況，將回收之產物與一或多種諸如抗壞血酸或其鹽之穩定劑組合。舉例而言，可用抗壞血酸或其鹽之溶液進一步稀釋包含純化之造影劑之溶液。如本文所述，可經由包含卡匣之自動化反應系統製備調配物。
在一些情況下，包含造影劑產物之溶液可經無菌過濾(例如使用13 mm直徑之Millipore Millex PVDF 0.22 μm滅菌過濾器)至無菌產物小瓶中。無菌產物小瓶可為市售預滅菌單元，其在製造過程期間不打開，因為任何造影劑(或其他組分)均可在使用之前於無菌下經由隔膜***。一般技術者將能夠選擇合適小瓶及製造組件，包括包含0.22 μm孔徑膜排氣過濾器及品質控制取樣注射器之市售預滅菌單元。
在無菌過濾之後，可取個別劑量填充至注射器，加註標記，且裝運至臨床地點。本文描述定劑量投藥技術、用於合成造影劑之套組、卡匣、方法及系統(例如自動化反應系統)以及測試程序。在一些實施例中，將產物分配至3或5 mL注射器中且加註標記，以便分配。可以在放射製藥廠製備標記，且加註於注射器護罩(syringe shield)及裝運容器上。其他標記可提供於裝運容器中，以便包括於臨床地點記錄中。
F.造影劑之用途
在另一個態樣中，本發明提供造影之方法，包括對個體造影之方法，該等方法包括藉由注射、輸注或任何其他投與方法向個體投與包括如本文所述之造影劑之組合物或調配物，及對個體之相關區域造影。相關區域可包括(但不限於)心臟、心臟之一部分、心血管系統、心臟血管、血管(例如動脈及/或靜脈)、腦、胰臟、腎上腺、其他器官及腫瘤。
在一些實施例中，本發明之方法包括(a)向個體投與包括如本文所述之造影劑之組合物，及(b)獲取該個體之至少一部分之至少一個影像。在一些情況下，該獲取影像步驟係採用正子發射斷層掃描攝影法(PET)，以便觀測個體之至少一部分內的造影劑分佈。如一般技術者所瞭解，使用本發明方法之造影可包括個體之完整身體造影，或個體之相關特定身體區域、器官或組織之造影。舉例而言，若個體已知患有或懷疑患有心肌缺血，則本發明之方法可用於個體之心臟造影。在一些實施例中，造影可限於心臟或可包括心臟及其相關聯之血管結構。
在一些實施例中，如本文所述之造影劑用以監測及/或評估交感神經系統(SNS)之某些態樣。SNS在正常心臟調節及/或心臟衰竭發展及/或進展之發病機制中起作用。一般而言，在心肌損害(例如心肌梗塞、瓣膜逆流、高血壓)之後，誘導SNS之補償性活化以有助於維持足夠心輸出量。持續心臟SNS升高可引起心臟去甲腎上腺素(NE)釋放提高、β1腎上腺素激導性受體下調及/或NE轉運體(NET)下 調，其可導致NE溢出。NE含量升高可歸因於心臟肌細胞肥大、纖維母細胞活化、膠原蛋白沈積及/或肌細胞凋亡，其可導致心室重塑及/或易引起心律不整。
在一些實施例中，評估個體中神經傳遞質之變化及/或存在以及關於神經傳遞質之某些參數提供關於心臟事件之反饋。舉例而言，評估個體之NET可用以提供關於心臟事件及/或心臟暴露於NE的反饋。在一些情況下，神經傳遞質為除NE外之單胺。
在一些實施例中，神經傳遞質為NE。利用靶向NET之造影劑容許對NET之位置、濃度、密度及/或分佈造影且亦可用以偵測NET隨時間之變化，例如藉由獲取個體或個體之區域中的第一NET影像；獲得個體或個體之區域中的隨後NET影像，及比較第一影像與隨後影像。影像之間的差異可提供關於個體或個體之區域中NET狀態變化之資訊。可評估NET參數(例如位置、密度、濃度及/或分佈)隨時間之變化且與疾病發作、進展及/或消退相關聯。在一些實施例中，方法包含向個體投與一定劑量之醫藥學上可接受之組合物，及獲取該個體之一部分之至少一個影像，其中該影像允許評估及/或偵測個體中之NET。在一些情況下，偵測包含偵測NET含量(例如濃度)、偵測NET密度、偵測NET功能及/或偵測NET位置。
在一些實施例中，NET(例如密度、位置、濃度、功能)變化可用以評估病狀、疾病及/或病症之存在及/或不存在。舉例而言，在一些情況下，NET變化可用以評估個體 之心臟交感神經支配及/或心肌交感神經功能。舉例而言，個體之一部分(例如心臟)中NET濃度增加或降低可指示個體之該部分中之心臟交感神經支配。在一些情況下，NET功能受損之個體與心臟衰竭及/或快速心肌重組相關聯。
在一些實施例中，靶向NET之造影劑亦可用以觀察、估計及/或定量流向組織之局部血流。更特定言之，可存在如下情況，其中在心肌中觀察到之造影劑含量(或放射性)與正常值相比降低或在臨限值以下。此降低信號可存在各種原因，其中之一可為流至及流經心肌之血流減少。為確定原因，可使用適用於偵測血流之不同造影劑及/或不同造影模態對個體造影。比較使用不同方法獲得之影像可揭露來自靶向NET之造影劑之降低或不存在信號是否可歸因於血流而非NET含量、活性及其類似因素之差異。在本發明之其他實施例中，可例如在投與造影劑之後立即對心肌連續造影，以觀察造影劑至心臟中之運動。此等連續影像應產生關於流經心臟之血流的資訊。亦獲得稍後之影像，其揭露流入及流出心臟之血流的更穩定狀態以及心臟中之血液截留。以此方式，可區分全局、局部或區域性血流改變與如上所述之NET密度、位置、濃度及功能之局部或區域性變化。
在一些實施例中，靶向NET之造影劑用以評估治療劑及/或治療改變NET之能力。舉例而言，在治療性治療前自投與造影劑之個體獲取的影像可與在個體之治療性治療後自 同一個體獲取之影像相比，以確定該治療是否影響個體之NET的位置、濃度及/或密度。類似地，在不同時間及/或在治療之前與之後的影像可用以偵測個體中NET隨時間及/或治療之變化。
在一些態樣中，獲取全局影像(例如全局NET影像)，且在本發明之其他態樣中，在投與靶向NET之造影劑後獲取區域性影像(例如區域性NET影像)，其中全局影像為整個或實質上整個器官(例如心臟、腎臟、胰臟)之影像，且區域性影像為僅器官之一部分的影像。可使用諸如PET系統、SPECT系統或任何其他適合造影系統之影像收集系統來獲取影像。
在一些實施例中，影像可在單一時間間隔內獲取，且在其他實施例中，其可以在投與時或在稍後時刻開始之相同或不同獲取持續時間之一系列影像的形式獲取。
在一些實施例中，造影劑可用於對心臟神經支配造影。在一些實施例中，用於對心臟神經支配造影之試劑可用於評估心臟衰竭。在某些實施例中，該等方法包含評估個體之心臟衰竭進展，其中該評估可包括確定治療方案之有效性。在一些情況下，治療方案可包括β阻斷劑。在其他情況下，治療可需要植入起搏器或植入式心臟整流去顫器(ICD)。在某些實施例中，用於對心臟神經支配造影之試劑適用於預測心臟衰竭疾病進展之時程。
在一些實施例中，提供診斷或幫助診斷疾病或病狀、評估疾病或病狀之治療功效，或對已知或懷疑患有改變交感 神經支配之心血管疾病或病狀之個體造影的方法。心血管疾病可為心臟或由血管系統供血之其他器官或組織之任何疾病。血管系統包括冠狀動脈，及向周邊血管系統及腦供血之所有周邊動脈，以及靜脈、小動脈、小靜脈及毛細血管。在該等情況下，可檢驗心臟神經支配，因為心臟神經支配異常已與許多心臟疾病(包括心源性猝死、充血性心臟衰竭、糖尿病性自主神經病變、心肌缺血及心律不整)之病理生理學相關。心臟之心血管疾病的其他非限制性實例包括諸如冠狀動脈疾病、心肌梗塞、心肌缺血、心絞痛、充血性心臟衰竭、心肌症(先天性或後天性)、心律不整或心臟瓣膜病之疾病。在一些實施例中，本文所揭示之方法適用於監測及量測心臟神經支配。舉例而言，本文所述之方法可確定存在或不存在心臟神經支配。心臟病狀可包括並非由疾病所致，而是由例如創傷性損傷、手術損傷之損傷引起的損害。本文所述之方法可在一些實施例中用於測定心臟交感神經支配之全局或區域性變化。
在一些情況下，如本文所述之造影劑可投與之個體可具有暗示與心臟神經支配異常相關之疾病或病狀的徵象或症狀。在一些情況下，使用造影劑可用以診斷指示個體處於升高之患病風險中的早期或疾病前病狀。本文所述之造影方法可用以偵測已診斷患有與心臟神經支配異常相關之疾病或病狀之個體，或不具有此類疾病或病狀史或未診斷出此類疾病或病狀之個體的心臟神經支配。在其他情況下，該等方法可用以獲得診斷或幫助診斷與心臟神經支配異常 相關之疾病或病狀的量測值。在一些情況下，個體可能已經歷與心臟神經支配異常相關之疾病或病狀的藥物療法，而在其他情況下，個體可能未經歷與心臟神經支配異常相關之疾病或病狀的療法。在一些實施例中，該方法可用以評估疾病或病狀之治療功效。舉例而言，可在治療影響個體心臟之病狀之前、期間及/或之後使用本文所述之對比劑/造影劑觀測心臟。此觀測可用以評估疾病或病狀，及幫助選擇個體之治療方案，例如療法、手術、藥物。
在一些實施例中，如本文所述之造影劑用於確定個體中存在或不存在腫瘤。在一些實施例中，腫瘤為表現NET之腫瘤。在一些實施例中，本發明之造影劑用於測定個體中對腫瘤治療之反應。用於確定腫瘤存在及/或測定個體中對腫瘤治療之反應的方法可依循如關於對個體造影之方法所述相同或類似之方法。
區域性去神經支配心肌可顯示與正常神經支配區域相當之有效不應期(ERP)，但對NE誘發之ERP縮短的敏感性提高，或ERP延長，但對NE誘發之ERP縮短的敏感性類似。另外，交感神經支配之不均一性可導致心臟電生理學上異常且可提高對與心臟離子通道傳導性相互作用之藥物(諸如抗心律不整藥)的敏感性。在一些情況下，個體中存在心臟去神經支配可提高個體對誘發電生理變化之抗心律不整藥治療的敏感性及/或心臟風險。在一些實施例中，如本文所述之造影劑可用於確定個體是否對抗心律不整藥治療(包括例如誘發電生理變化之抗心律不整藥)具有提高之 心臟風險。舉例而言，在一些實施例中，藉由確定存在、不存在心臟去神經支配及/或心臟去神經支配之程度，使用如本文所述之造影劑自個體獲得之影像可用於幫助選擇抗心律不整藥及/或可用於確定投與個體之抗心律不整藥的適當劑量及/或劑量調整(例如增加或減少)。若存在心臟去神經支配，則可投與不誘發電生理變化之抗心律不整藥及/或可降低已知誘發電生理變化之抗心律不整藥的劑量。在一些實施例中，電生理變化包含QT延長。在一些實施例中，可經由劑量滴定確定抗心律不整藥之減少劑量，其中在投與藥物期間及/或之後監測個體以依賴於抗心律不整藥之劑量，確定或評估電生理變化之存在。
誘發心臟電生理變化之抗心律不整藥包括例如已知阻斷離子通道(例如鈣、鈉或鉀通道)之試劑。該等藥劑之非限制性實例包括(但不限於)多非利特、伊布利特、胺碘酮、索他洛爾及決奈達隆。本發明涵蓋減少劑量之此等藥劑在包括例如存在心臟去神經支配之一些情況下的使用。
不誘發心臟電生理變化及/或誘發心臟最小電生理變化的抗心律不整藥包括例如一些β-阻斷劑。該等藥劑之非限制性實例包括(但不限於)普萘洛爾、艾司洛爾、噻嗎洛爾、美托洛爾、阿替洛爾及比索洛爾。本發明涵蓋此等藥劑在包括例如存在心臟去神經支配之一些情況下的使用。
抗心律不整藥之其他非限制性實例包括奎尼丁、普魯卡因胺、達舒平、利多卡因、苯妥英、美西律、托卡英德、氟卡胺(flecainide)、普羅帕酮(propafenone)、莫雷西嗪 (moricizine)、維拉帕米、硫氮卓酮、腺苷、地高辛(digoxin)及硫酸鎂。本發明涵蓋減少劑量之此等藥劑在包括例如存在心臟去神經支配之一些情況下的使用。
在一些實施例中，如本文所述之造影劑可用於測定個體與神經支配功能障礙相關聯之心臟風險。
在一些實施例中，如本文所述之造影劑用作造影劑，與正子發射斷層掃描攝影法(PET)或包括(但不限於)單光子發射電腦斷層攝影法(SPECT)造影之其他造影方法組合。在一些情況下，PET造影可用於個體中在向個體投與造影劑後心臟交感神經元造影。舉例而言，造影劑可投與個體且使用PET在個體中造影。如一般技術者已知，PET為一種非侵入性技術，其允許在一段時間內獲得單一個體的連續影像及量測值。所用PET造影可使用已知之系統、方法及/或器件進行。在一些實施例中，PET造影使用心臟造影系統進行。心臟造影系統可包括PET造影功能；及一個控制單元，其經組態以在造影劑投與個體之前、期間及/或之後驅動該造影功能對相關之個體之一部分執行PET造影程序。在一些情況下，控制單元經組態以驅動造影功能執行PET造影程序。控制單元可包含電腦系統及/或軟體。在此類情況下，電腦系統可經程式化或組態以執行獲取及/或分析影像之所需方法。此外，系統可包括可由機器讀取的資料儲存器件，其包含可由機器執行之指令集以執行獲取及/或分析影像之所需方法。
造影系統(例如心臟造影系統)及其組件為一般技術者已 知。許多造影系統及組件(例如相機、分析影像之軟體)為已知且可購得，例如Siemens Biograph-64掃描儀或適用於造影之其他掃描儀。在一些實施例中，影像資料以清單模式(list mode)獲取，且此等清單資料可用以產生靜態、動態或閘控影像。獲取影像之適當時間段可由一般技術者確定，且可視心臟造影系統、造影劑(例如投與量、造影劑組成、個體參數、相關區域)而變。如本文所用，「獲取影像之時段」或「影像獲取時段」可為獲得單一連續影像之時段，及/或可為獲得一或多個個別離散影像之時段。因此，影像獲取時段可為獲取個體之一或多個區域之一或多個影像的時段。
如本文所用，術語「清單模式」以其在此項技術中之一般含義給出。關於PET，清單模式為用以產生PET影像之資料可按開頭收集之形式。在清單模式中，重合事件(coincidence event)之各者或一部分(亦即所偵測光子對之一部分中之各者)產生事件清單之輸入項。各輸入項包括各種資訊，包括(但不限於)涉及哪些偵測器、所偵測光子之能量、偵測時間及/或是否存在心臟閘控標記(cardiac gating mark)。資訊可藉由重新格化儲存(rebinning)及/或直方圖化(histogramming)方法轉換成一或多個影像，其中將各對偵測器之事件之全部或一部分加和，接著得到投影集(例如呈正弦圖形式，其中對於各片層，正弦圖中之各水平線表示在既定角度重合的投影)。清單模式可與「直方圖模式」形成對比，在該直方圖模式中在獲取期間完成 加和以使僅原始資料為正弦圖。在一些實施例中，可採用直方圖模式。
在超過一種類型造影劑投與個體之實施例中，第二造影劑可投與個體，接著獲取至少一個第二造影。第二造影劑可在第一造影劑投與及/或獲取至少一個第一影像後過去任何適合時間段後投與個體。在一些情況下，第一造影劑與第二造影劑投與之間的時間大約在約1分鐘與約48小時之間，或約1小時與約48小時之間，或約1分鐘與約24小時之間，約1小時與約24小時之間，或約10分鐘與約12小時之間，或約30分鐘與約8小時之間，或約30分鐘與約6小時之間，或30分鐘與約3小時之間，或約30分鐘與約2小時之間，或約1小時與約6小時之間。在一些情況下，第一造影劑與第二造影劑投與之間的時間為至少約或約1分鐘、至少約或約5分鐘、至少約或約10分鐘、至少約或約15分鐘、至少約或約20分鐘、至少約或約30分鐘、至少約或約45分鐘、至少約或約60分鐘、至少約或約90分鐘、至少約或約2小時、至少約或約3小時、至少約或約4小時、至少約或約5小時、至少約或約6小時、至少約或約8小時、至少約或約10小時、至少約或約12小時、至少約或約18小時、至少約或約24小時或24小時以上。
一般技術者將知道適用於獲取影像之時間段。在一些實施例中，造影劑投與個體後獲取影像之時間可在約0秒與約60分鐘之間、約1分鐘與約30分鐘之間、約5分鐘與約20分鐘之間或至少約1分鐘、至少約3分鐘、至少約5分鐘、 至少約6分鐘、至少約7分鐘、至少約8分鐘、至少約9分鐘、至少約10分鐘、至少約15分鐘、至少約20分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘、至少約2小時、至少約3小時、至少約4小時、至少約5小時或5小時以上。在一些實施例中，影像獲取時間可在造影劑投與個體之前開始。舉例而言，影像獲取時間可在造影劑投與個體之前超過約10分鐘、約5分鐘、約4分鐘、約3分鐘、約2分鐘、約1分鐘或約0分鐘開始。在一些實施例中，造影在造影時間段內可為連續的，或影像可以一定時間間隔獲取，諸如週期性或閘控造影。
在一些實施例中，如本文所述之造影劑提供於乙醇/抗壞血酸中。在一些實施例中，如本文所述之造影劑作為包含乙醇、抗壞血酸或其鹽(例如如抗壞血酸鈉)及水之組合物提供。在一些情況下，組合物包含小於或約20重量%乙醇、少於或約15重量%乙醇、少於或約10重量%乙醇、少於或約8重量%乙醇、少於或約6重量%乙醇、少於或約5重量%乙醇、少於或約4重量%乙醇、少於或約3重量%乙醇或更少乙醇。在一些情況下，組合物包含少於或約100 mg/mL、少於或約75 mg/mL、少於或約60 mg/mL、少於或約50 mg/mL、少於或約40 mg/mL、少於或約30 mg/mL、少於或約20 mg/mL、少於或約10 mg/mL或更少抗壞血酸或其鹽(例如抗壞血酸鈉)於水中。造影劑之一非限制性例示性調配物包括約5重量%乙醇及約50 mg/ml抗壞血酸。如一般技術者所瞭解，在抗壞血酸存在下，至少一部分造影 可呈造影劑之抗壞血酸鹽形式存在。
包含如本文所述之造影劑的組合物之其他組分可視投與個體之模式而選擇。有效地傳遞如本文所述之藥理學藥劑至所需組織、細胞、器官或體液的多種投藥模式為一般技術者已知。在一些實施例中，如本文所述之造影劑使用一般技術者已知之方法經靜脈內投與(例如靜脈內快速注射)。如本文所用，「投與個體」之劑量意謂造影劑進入個體體內之量。
在一些實施例中，所投造影劑之體積可在0與約3 mL之間，約3 mL與約5 mL之間，或約5 mL與約10 mL之間。
在一些實施例中，由於諸如造影劑部分保留於注射器、管、針或用以將造影劑投與個體之其他設備中的因素，所以經量測或測定在注射器或準備用於投藥之其他設備中的造影劑之量可能超過投與個體之劑量的量。在一些實施例中，注射造影劑之後使用與投與造影劑所用相同之管、針、口(port)等將生理鹽水沖洗注射於個體體內。
沖洗可在造影劑投與後立即進行，或在投藥後至多約1分鐘、約2分鐘、約3分鐘、約5分鐘或5分鐘以上進行。在一些實施例中，沖洗可進行0至10秒、10秒至25秒或25秒至60秒。
用於沖洗之生理鹽水或其他試劑之體積可為至多約5 ml、約6 ml、約7 ml、約8 ml、約9 ml、約10 ml、約15 ml、約20 ml或20 ml以上。如一般技術者所瞭解，在造影劑使用注射器或其他容器投與之實施例中，造影劑投與個 體之真實量可針對保留在容器內之任何造影劑進行校正。舉例而言，保留於容器及自容器輸送造影劑及輸入個體之管及針或傳遞儀器中之放射性之量可在造影劑已投與個體之後測定，且放射性之起始量與投與後保留量之間的差指示傳遞至個體之量。在一些情況下，在投與造影劑後，容器或注射器件(例如導管、注射器)可用溶液(例如生理鹽水溶液)沖洗。
如本文所述之造影劑之注射用組合物可製備於注射器中。造影劑可藉由放射藥劑學(例如使用本文所述之方法)及/或PET製造中心製備且提供於保健專業人員來投與。必要時，一定劑量之造影劑可用生理鹽水(例如如本文所述)稀釋，以獲得實際劑量體積。舉例而言，若造影劑之放射性濃度高至對於個體而言，適當劑量僅需約0.1 mL，則溶液可例如用無菌生理鹽水稀釋，使得注射器含有約0.5 ml至約6 ml或6 ml以上之造影劑溶液供投與。在一些實施例中，造影劑之注射體積為約0.5至約5 ml、約1至約4 ml、約2至約3 ml、至少約0.5 ml、約1 ml、約2 ml、約3 ml、約4 ml、約5 ml、約6 ml、約7 ml、約8 ml、約9 ml、約10 ml或10 ml以上。熟習此項技術者將認識到如何稀釋造影劑來產生足夠用於投與之劑量體積。在一些態樣中，造影劑提供於諸如小瓶、瓶子或注射器之容器中，且可根據需要轉移至適合容器中，諸如投藥用注射器。
包含如本文所述之造影劑的組合物之組分可視投與個體之模式而選擇。有效地傳遞如本文所述之造影劑至所需組 織、細胞、器官或體液的多種投藥模式為一般技術者已知。在一些實施例中，造影劑使用一般技術者已知之方法經靜脈內投與(例如靜脈內快速注射)。
造影劑之適用投與劑量及特定投藥模式將視諸如以下之因素而變：年齡、體重及待造影之特定區域，以及所用特定造影劑、所預期之診斷用途及調配物形式，例如懸浮液、乳液、微球體、脂質體或其類似物，如本文所述且如熟習此項技術者將顯而易知。
基於給藥研究，投與個體之所需最大劑量可基於測定如本文所述之造影劑之量，該量將關鍵器官(例如膀胱)之輻射劑量限制於約5 rem及/或約1 rem有效劑量(ED)或低於1 rem，如一般技術者所瞭解。在超過一種造影劑投與個體的實施例中，投與個體之所需最大劑量可基於測定第一造影劑及/或第二造影劑之量，該量將關鍵器官(例如膀胱)之總輻射劑量限制於約5 rem及/或約1 rem有效劑量(ED)或低於1 rem。在一些實施例中，造影劑之所需劑量可為在至多約10分鐘、約30分鐘、約1小時、約2小時、約6小時、約12小時、約24小時或約48小時時間內小於或等於約50 mCi、小於或等於約40 mCi、小於或等於約30 mCi、小於或等於約20 mCi、小於或等於約15 mCi、小於或等於約14 mCi、小於或等於約13 mCi、小於或等於約12 mCi、小於或等於約11 mCi或小於或等於約10 mCi。在一些實施例中，每期或每天投與之各造影劑之劑量為約1 mCi、約2 mCi、約3 mCi、約4 mCi、約5 mCi、約6 mCi、約7 mCi、約8 mCi、約9 mCi、約10 mCi、約11 mCi、約12 mCi、約13 mCi、約14 mCi或其中的任何範圍。
在一些實施例中，研究亦可使用專門用於組織血流之試劑，使用熟習此項技術者已知之方法進行。來自此等研究之影像可接著用以辨別影像中所看見的因由全局、區域性或局部血流改變所致之NET變化而引起的異常。
G.用於評估灌注與神經支配失配之方法
在一些實施例中，提供用於評估個體(例如人類個體)之一部分中灌注與神經支配失配的方法及組合物。在一些實施例中，可採用該等方法及組合物來評估組織損害後個體中灌注與神經支配失配。在一些實施例中，組織損害為心臟損害，例如心肌梗塞。在一些實施例中，評估灌注/神經支配失配之個體之該部分為心臟或心臟之一部分。其他相關區域可包括(但不限於)心血管系統、心臟血管、血管(例如動脈及/或靜脈)、腦、胰臟、腎上腺、其他器官及腫瘤。
在一些實施例中，方法包含向個體投與第一造影劑且獲取個體之一部分的至少一個第一影像。接著向個體投與第二造影劑且獲取個體之相同部分之至少一個第二影像。在一些實施例中，第一造影劑用於灌注(例如心臟灌注)造影，且第二造影劑用於神經支配(例如心臟神經支配)造影。在其他實施例中，第一造影劑用於神經支配造影且第二造影劑用於灌注造影。灌注與神經支配之失配區域至少部分基於第一影像及第二影像。可用於對神經支配或灌注 造影之造影劑為一般技術者已知且描述於本文中(例如參見部分G1及G2)。
在一些實施例中，個體之一部分中灌注與神經支配之區域性失配可藉由測定個體之一部分(例如心臟)中第一造影劑之吸收對比第二造影劑之吸收的差異來測定。作為一非限制性實例，第一造影劑可為用於對灌注(例如心臟灌注)造影之造影劑。因此，指示第一造影劑之吸收的至少一個第一影像之區域為存在灌注之區域。第二造影劑可為用於對神經支配(例如心臟神經支配)造影之造影劑。因此，指示第二造影劑之吸收的至少一個第二影像之區域為存在神經支配之區域。第一影像與第二影像之間的吸收區域差異為存在灌注(例如如第一造影劑之吸收所指示)，但神經支配減少或無神經支配(例如如第二造影劑之吸收缺乏或減少所指示)的區域。
一般地，失配為在個體之一部分中在神經支配水準及灌注水準上所觀察到的差異。如根據本發明所測定，神經支配與灌注區域之間的失配可使用任何適合技術表示或定量。在一些實施例中，第一造影劑吸收與第二造影劑吸收之間的差異可表示為個體之一部分中缺損尺寸百分比。舉例而言，在個體之該部分為心臟或心臟之一部分的實施例中，第一造影劑吸收與第二造影劑吸收之差異可表示為左心室(LV)中缺損尺寸百分比。在一些情況下，第一造影劑與第二造影劑吸收之間的差異可表示為比率。在一些實施例中，失配可使用影像之極線圖測定及/或量化。在一些 實施例中，灌注及/或神經支配之缺損區域可定義為灌注及/或神經支配小於個體之一部分中灌注及/或神經支配最大值之50%的區域。在一些實施例中，失配可藉由自神經支配缺損減去灌注缺損或以其他方式定量灌注與神經支配區域之間的差異來測定。在一些實施例中，失配可使用軟體(例如MunichHeartTM；參見例如Nekolla等人，Eur J Nucl Med 1998；25(9)：1313-21；Haas等人，J Am Coll Cardiol 1997；30(7)：1693-700；Nekolla等人，J Nucl Med 1999；40(5)：5P；Hattori，等人，Europ.J.Nucl.Med.2001；28：221-229；Klein等人，Circulation 105：162-167(2002)；Ibrahim等人，J.Am.Coll.Cardiol.2000；6；39(5)：864-70)測定。
一般技術者可知道適用於對個體(例如人類個體)造影之方法及技術。在一些實施例中，造影方法包含(a)向個體投與包括造影劑之組合物，及(b)獲取該個體之至少一部分的至少一個影像。在一些情況下，獲取影像之步驟採用正子發射斷層掃描攝影法(PET)以便觀測個體之至少一部分內的造影劑分佈。如一般技術者所瞭解，造影方法可包括個體之完整身體造影，或個體之相關特定身體區域、器官或組織之造影。舉例而言，若個體已知患有或懷疑患有心臟損害(例如心肌梗塞)，則本發明之方法可用於個體之心臟造影。在一些實施例中，造影可限於心臟或可包括心臟及其相關血管結構。相關區域可包括(但不限於)心臟、心臟之一部分、心血管系統、心臟血管、血管(例如動脈及/或 靜脈)、腦、胰臟、腎上腺、其他器官、腫瘤及其他血管化軟組織。特定相關區域為心臟或心臟之一部分。
在一些實施例中，失配在個體中組織損害後測定。在該等實施例中，造影之個體之該部分可為遭受組織損害及/或受組織損害影響之個體的部分。在一些實施例中，組織損害為引起組織去神經支配之損害。在一些實施例中，組織損害為引起組織之灌注缺損及/或去神經支配之損害。在一些實施例中，組織損害為引起組織之灌注缺損及去神經支配之損害。在一些實施例中，組織損害為心臟損害。在一些實施例中，心臟損害為心肌梗塞、充血性心臟衰竭、糖尿病性自主神經病變、心肌缺血及心律不整。一般技術者將知道可具有神經支配缺損之其他組織，包括例如交感神經支配組織。在一些情況下，組織為表現NET之組織。表現NET之組織的非限制性實例包括胰臟、腎上腺、甲狀腺及腫瘤(例如神經內分泌腫瘤、嗜鉻細胞瘤)。組織損害之非限制性實例包括影響組織之疾病(例如自體免疫疾病(例如格雷夫氏症(Graves disease))、糖尿病、甲狀腺機能亢進症、甲狀腺機能減退症、急性胰臟炎等)、組織腫瘤及/或組織外傷(例如鈍力外傷、醫原性損傷)。應瞭解，雖然大部分以下討論集中在心臟或心臟之一部分及/或包含心臟損害(例如心肌梗塞)之組織損害上，但此絕不具有限制性，且本發明涵蓋對身體之其他組織及區域造影及評估失配，且一般技術者將能夠將本文中之教示內容應用於其他組織及/或組織損害。
神經支配與灌注之間的失配可在任何適合時間測定。在一些實施例中，失配在組織損害(例如心肌梗塞)後之單一時間點測定。在一些情況下，失配在接近組織損害發生之時間的時間點測定。不希望受理論約束，在接近組織損害發生之時間的時間點測定失配可更好地指示個體之治療及/或診斷，因為組織可能隨時間再次神經支配。在一些情況下，失配之差異在組織損害之約6個月、約5個月、約4個月、約3個月、約2個月、約1個月、約4週、約3週、約2週、約1週、約7天、約6天、約5天、約4天、約3天、約2天、約1天、約24小時、約20小時、約18小時、約16小時、約14小時、約12小時、約10小時、約8小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時、約1小時、約50分鐘、約40分鐘、約30分鐘、約20分鐘、約10分鐘、約5分鐘、約4分鐘、約3分鐘、約2分鐘或約1分鐘內測定。在一些情況下，失配在組織損害之4週內測定。在一些情況下，失配在組織損害之約1週至約6個月、約1週至約5個月、約1週至約4個月、約1週至約3個月、約1週至約2個月、約1週至約1個月、約1週至約4週、約2週至約2個月、約2週至約6週或約2週至約4週內測定。
在其他實施例中，失配可在組織損害(例如心肌梗塞)後之多個時間點測定。在一些情況下，失配隨時間之變化可用於確定組織損害後之治療過程及/或診斷。在一些情況下，失配隨時間變化或無變化可分別指示投與個體之治療過程有效或缺乏有效性。舉例而言，失配區域隨時間之減 少可指示組織再神經分配，因此可指示治療過程可為有效的。作為另一實例，失配區域隨時間無變化可指示組織未再神經支配，因此，個體進行之治療過程無效，及/或可批准另一治療過程及/或治療應繼續。失配區域可在組織損害(例如心肌梗塞)後約4週、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月、約1年、約2年、約3年、約4年或約5年測定2次、3次、4次、5次、6次、8次、10次或12次。失配可以規則頻率或不規則頻率監測。
在一些實施例中，提供診斷或幫助診斷疾病或病狀、評估疾病或病狀治療功效，或對已知或懷疑患有改變交感神經支配之心血管疾病或病狀之個體造影的方法。心血管疾病可為心臟或由血管系統供血之其他器官或組織之任何疾病。血管系統包括冠狀動脈，及向周邊血管系統供血之所有周邊動脈，以及靜脈、小動脈、小靜脈及毛細血管。在檢驗心臟神經支配及心臟灌注之情況下，心臟神經支配與灌注之差異可能與許多心臟疾病(包括心源性猝死、充血性心臟衰竭、糖尿病性自主神經病變、心肌缺血及心律不整)之病理生理學相關。在一些實施例中，本文所揭示之方法適用於監測及量測心臟神經支配與灌注之間的失配。本文所述之方法可在一些實施例中用於測定心臟神經支配與灌注之間的差異之全局或區域性變化。
在一些情況下，如本文所述之造影劑投與之個體具有暗示與神經支配與灌注之失配相關之疾病或病狀的徵象或症 狀。本文所述之造影方法可用以偵測已診斷患有與神經支配與灌注失配相關之疾病或病狀之個體，或不具有此類疾病或病狀史或未診斷出此類疾病或病狀之個體的神經支配及/或灌注。在其他情況下，該等方法用以獲得診斷或幫助診斷與神經支配與灌注失配相關之疾病或病狀的量測值。在一些情況下，個體已經歷與神經支配與灌注失配相關之疾病或病狀的藥物療法，而在其他情況下，個體可能未經歷與神經支配與灌注失配相關之疾病或病狀的療法。在一些實施例中，該方法用以評估疾病或病狀之治療功效。舉例而言，可在治療影響個體心臟之病狀之前、期間及/或之後使用本文所述之對比劑/造影劑觀測心臟。此觀測可用以評估疾病或病狀，及幫助選擇個體之治療方案，例如療法、手術或藥物。
在一些實施例中，如本文所述之造影劑用作造影劑，與正子發射斷層掃描攝影法(PET)或包括(但不限於)單光子發射電腦斷層攝影法(SPECT)造影之其他造影方法組合。在一些情況下，PET造影用於個體中在向個體投與造影劑後神經支配及/或灌注造影。舉例而言，造影劑可投與個體且使用PET在個體中造影。如一般技術者已知，PET為一種非侵入性技術，其允許在一段時間內獲得單一個體的連續影像及量測值。所用PET造影可使用如本文所述之已知系統、方法及/或器件進行。在一些實施例中，PET造影使用心臟造影系統進行。心臟造影系統可包括PET造影功能；及一個控制單元，其經組態以在造影劑投與個體之 前、期間及/或之後驅動該造影功能對相關之個體之一部分執行PET造影程序。在一些情況下，控制單元經組態以驅動造影功能執行PET造影程序。控制單元可包含電腦系統及/或軟體。在此類情況下，電腦系統可經程式化或組態以執行獲取及/或分析影像之所需方法。此外，系統可包括可由機器讀取的資料儲存設備，其包含可由機器執行之指令集以執行獲取及/或分析影像之所需方法。
G1.灌注造影劑
本發明之一些實施例包含用於對灌注(例如心臟灌注)造影之造影劑。一般技術者將知道能夠對灌注造影之造影劑。
在一些實施例中，用於對灌注(例如心臟灌注)造影之造影劑可為複合物-1抑制劑。複合物1(「MC-1」)為46個不同次單元之膜結合蛋白複合物。此酶複合物為構成哺乳動物粒線體中之呼吸鏈的三種能量轉換複合物之一。此NADH-泛醌氧化還原酶為橫穿呼吸鏈之大多數電子的進入點，最終引起氧還原為水(Q.Rev.Biophys.1992,25,253-324)。粒線體為分佈在大部分真核細胞胞液中的膜包圍之細胞器。粒線體尤其集中於心肌組織中。MC-1之抑制劑之實例包括魚藤素(deguelin)、粉蝶黴素A(piericidin A)、阿比司定-3(ubicidin-3)、若林司汀-1(rolliniastatin-1)、若林司汀-2(布拉塔辛(bullatacin))、辣椒素(capsaicin)、噠蟎靈(pyridaben)、唑蟎酯(fenpyroximate)、阿米妥(amytal)、MPP+、喹啉及喹諾酮(quinolone)(BBA 1998, 1364,222-235)。研究已顯示，中斷粒線體之正常功能可有利地將某些化合物集中於粒線體中，由此集中於富含粒線體之心肌組織中。包括造影部分基團(例如18F)之化合物可用於測定化合物之此類堆積且可用於對灌注造影。因此，在一些實施例中，用於對灌注(例如心臟灌注)造影之造影劑以高親和力結合於電子傳輸鏈之粒線體複合物I(例如造影劑可因心肌中粒線體之高密度而顯示出對心臟之選擇吸收)。
在一些實施例中，用於對灌注造影之造影劑包含下式： 其中：J係選自由N(R28)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCH2CH2O、一鍵及C(=O)N(R27)組成之群；K存在時係選自由氫、視情況經造影部分基團取代之烷氧基烷基、視情況經造影部分基團取代之烷基氧基、視情況經造影部分基團取代之芳基、視情況經造影部分基團取代之C1-C6烷基、視情況經造影部分基團取代之雜芳基及造影部分基團組成之群；L存在時係選自由氫、視情況經造影部分基團取代之烷 氧基烷基、視情況經造影部分基團取代之烷基氧基、視情況經造影部分基團取代之芳基、視情況經造影部分基團取代之C1-C6烷基、視情況經造影部分基團取代之雜芳基及造影部分基團組成之群；M係選自由氫、視情況經造影部分基團取代之烷氧基烷基、視情況經造影部分基團取代之烷基氧基、視情況經造影部分基團取代之芳基、視情況經造影部分基團取代之C1-C6烷基、視情況經造影部分基團取代之雜芳基及造影部分基團組成之群；或L及M連同其連接之原子可形成3、4、5或6員碳環；Q為鹵基或鹵烷基；n為0、1、2、或3；R21、R22、R27及R28係獨立地選自氫、視情況經造影部分基團取代之C1-C6烷基及造影部分基團；R23、R24、R25及R26係獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基氧基、視情況經造影部分基團取代之C1-C6烷基及造影部分基團；R29為視情況經造影部分基團取代之C1-C6烷基；且Y係選自由一鍵、碳及氧組成之群；其限制條件為當Y為一鍵時，K及L不存在，且M係選自由視情況經造影部分基團取代之芳基及視情況經造影部分基團取代之雜芳基組成之群；且其限制條件為當Y為氧時，K及L不存在，且M係選自氫、視情況經造影部分基團取代之烷氧基烷基、視情況經造影部分基團取代之芳基、視情況經造影部分基團 取代之C1-C6烷基及視情況經造影部分基團取代之雜芳基；其限制條件為至少一個造影部分基團存在於化合物中。在一些實施例中，造影部分基團為18F。
在一些情況下，J係選自N(R27)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCH2CH2O、一鍵或C(=O)N(R27)。在一些情況下，K存在時係選自氫、視情況經造影部分基團取代之烷氧基烷基、視情況經造影部分基團取代之烷基氧基、視情況經造影部分基團取代之芳基、視情況經造影部分基團取代之C1-C6烷基、視情況經造影部分基團取代之雜芳基及造影部分基團。在一些情況下，L存在時係選自氫、視情況經造影部分基團取代之烷氧基烷基、視情況經造影部分基團取代之烷基氧基、視情況經造影部分基團取代之芳基、視情況經造影部分基團取代之C1-C6烷基、視情況經造影部分基團取代之雜芳基及造影部分基團。在一些情況下，M係選自氫、視情況經造影部分基團取代之烷氧基烷基、視情況經造影部分基團取代之烷基氧基、視情況經造影部分基團取代之芳基、視情況經造影部分基團取代之C1-C6烷基、視情況經造影部分基團取代之雜芳基及造影部分基團。在一些情況下，L及M連同其連接之原子形成3或4員碳環。在一些情況下，Q為鹵基或鹵烷基。在一些情況下，n為0、1、2或3。在一些情況下，R21、R22、R23、R24、R25、R26及R27係獨立地選自氫、視情況經造影部分基團取代之C1-C6烷基及造影部分基團。在一些情況下， R29為視情況經造影部分基團取代之C1-C6烷基。在一些情況下，Y係選自一鍵、碳及氧；其限制條件為當Y為一鍵時，K及L不存在且M係選自芳基及雜芳基；且其限制條件為當Y為氧時，K及L不存在且M係選自氫、視情況經造影部分基團取代之烷氧基烷基、芳基、視情況經造影部分基團取代之C1-C6烷基及雜芳基。
在一些情況下，J為O。在一些情況下，R29為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基，各可視情況經造影部分基團取代。在某些實施例中，R29為第三丁基。在一些情況下，Q為氯基。在一些情況下，R21、R22、R23、R24、R25、R26及R27均為氫。在一些情況下，Y為碳，K及L為氫，且M為視情況經造影部分基團取代之烷氧基烷基、視情況經造影部分基團取代之烷基氧基、視情況經造影部分基團取代之芳基、視情況經造影部分基團取代之C1-C6烷基、視情況經造影部分基團取代之雜芳基或造影部分基團。在一些情況下，Y為碳，K及L為氫且M為視情況經造影部分基團取代之烷基氧基。
在一些實施例中，用於對灌注造影之造影劑包含下式： 其中：W為烷基或雜烷基，視情況經取代； R1為烷基，視情況經取代；R2為氫或鹵基；各R3可為相同或不同的且為視情況經造影部分基團取代之烷基或視情況經造影部分基團取代之雜烷基；且n為1、2、3、4或5。
在一些實施例中，用於對灌注(例如心臟灌注)造影之造影劑包含以下結構：
或其醫藥學上可接受之鹽，下文中稱為「造影劑-2」。
一般技術者將知道其他適用於對灌注(例如心臟灌注)造影之造影劑。舉例而言，適用於對灌注造影之造影劑包括(但不限於)鉈-201、鍀-99m甲氧異腈(sestamibi)、鍀-99m替曲膦(tetrofosmin)、銣-82氯化物、氧-15水及氮-13氨。在一些實施例中，用於對灌注造影之造影劑如以下中所描述：Casebier等人於2005年9月1日公開之國際專利公開案第WO 2005/079391號；Radeke等人於2005年11月10日公開之國際專利公開案第WO 2005/105159號；Cesati等人於2011年8月11日公開之國際專利公開案第WO 2011/097649號；各以引用的方式併入本文中。
G2.神經支配造影劑
本發明之一些實施例包含用於對神經支配(例如心臟神 經支配)造影之造影劑。一般技術者將知道能夠對神經支配造影之造影劑。
在一些實施例中，用於對神經支配造影之造影劑可為用以監測及/或評估交感神經系統(SNS)之某些態樣的試劑。SNS在正常心臟調節及/或心臟衰竭發展及/或進展之發病機制中起作用。一般而言，在心肌損害(例如心肌梗塞、瓣膜逆流、高血壓)之後，誘導SNS之補償性活化以有助於維持足夠心輸出量。持續心臟SNS升高可引起心臟去甲腎上腺素(NE)釋放提高、β1腎上腺素激導性受體下調及/或NE轉運體(NET)下調，其可導致NE溢出。NE含量升高可歸因於心臟肌細胞肥大、纖維母細胞活化、膠原蛋白沈積及/或肌細胞凋亡，其可導致心室重塑及/或易引起心律不整。
在一些實施例中，如本文所述之用於對神經支配造影之造影劑可充當靶向或結合NET之去甲腎上腺素轉運體配位體。在一些實施例中，該等方法包含偵測個體中之NET，包括測定NET含量，其中測定可包含測定個體或其一部分中之NET含量、密度、功能及/或位置。在某些實施例中，不希望受特定理論約束，造影劑結合於去甲腎上腺素轉運體(NET)，從而允許對神經支配(例如心臟交感神經支配)或NET活性造影。
在一些實施例中，用於對心臟神經支配造影之試劑可用於評估心臟衰竭。在某些實施例中，該等方法包含評估個體之心臟衰竭進展，其中該評估可包括確定治療方案之有 效性。在一些情況下，治療方案可包括β阻斷劑。在其他情況下，治療可需要植入起搏器或植入式心臟整流去顫器(ICD)。在某些實施例中，用於對心臟神經支配造影之試劑適用於預測心臟衰竭疾病進展之時程。
在一些態樣中，獲取全局影像(例如全局NET影像)，且在其他態樣中，在投與靶向NET之造影劑後獲取區域性影像(例如區域性NET影像)，其中全局影像為整個或實質上整個器官(例如心臟、腎臟、胰臟)之影像，且區域性影像為僅器官之一部分的影像。在一些情況下，NET變化可用以評估個體之心臟交感神經支配及/或心肌交感神經功能。
利用靶向NET之造影劑容許對NET位置、濃度、密度及/或分佈造影且亦可用以偵測NET位置、濃度、密度及/或分佈隨時間之變化，例如藉由獲取個體或個體之區域中的第一NET影像；獲得個體或個體之區域中的隨後NET影像，及比較第一影像與隨後影像。影像之間的差異可提供關於個體或個體之區域中NET狀態變化之資訊。可評估NET參數(例如位置、密度、濃度及/或分佈)隨時間之變化且與疾病發作、進展及/或消退相關聯。在一些情況下，偵測包含偵測NET含量(例如濃度)、偵測NET密度、偵測NET功能及/或偵測NET位置。
在一些實施例中，用於對神經支配造影之造影劑包含下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽，以下稱為「造影劑-1」。在一些實施例中，造影劑-1以甲酸鹽或抗壞血酸鹽形式提供。
在一些實施例中，提供用於對神經支配造影之化合物，其包含式(Ia)：R0-Ar-L-R1 (Ia)其中Ar為經取代或未經取代之單環或雙環芳基，或經取代或未經取代之單環或雙環雜芳基；L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基；R1為經取代或未經取代之含氮部分基團；且R0為鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、 -C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；RA1每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成視情況經取代之雜環；且R0或R1經選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團取代，或經由螯合劑與選自由64Cu、89Zr、99mTc及111In組成之群之造影部分基團締合，或為選自由18F、76Br、124I及131I組成之群之造影部分基團；或其鹽。
在一些實施例中，用於對神經支配造影之試劑包含如上文在標題為「造影劑」之部分A中所描述之化合物。在一 些實施例中，用於對神經支配造影之試劑具有下式： 或其醫藥學上可接受之鹽。
一般技術者將知道其他適用於對神經支配(例如心臟神經支配)造影之造影劑。舉例而言，其他適用於對神經支配造影之造影劑包括(但不限於)123I-間碘代苯甲基胍(MIBG)、11C-間羥基麻黃素(HED)及11C-腎上腺素。參見例如Bengel FM,Schwaiger M.Assessment of cardiac sympathetic neuronal function using PET imaging.J Nucl Cardiol.2004；11(5)：603-16；Henneman MM,Bengel FM,van der Wall EE,Knuuti J,Bax JJ.Cardiac neuronal imaging：application in the evaluation of cardiac disease.J Nucl Cardiol.2008；15(3)：442-55；Travin MI.Cardiac neuronal imaging at the edge of clinical application.Cardiol Clin.2009；27(2)：311-27；及Carrio I.Cardiac neurotransmission imaging.J Nucl Med.2001；42(7)：1062-76，以引用的方式併入本文中。在一些實施例中，用於對灌注造影之造影劑如Purohit等人於2008年7月10日公開之國際專利公開案第WO 2008/083056號(以引用的方式併入本文中)中所描述。
H.例示性卡匣及反應系統
在一些實施例中，提供用於合成如本文所述之造影劑的系統、方法、套組及卡匣。在一些實施例中，可使用包含拋棄式或單次使用式卡匣之自動化反應系統製備造影劑。該卡匣可包含所有非放射性試劑、溶劑、管、閥、反應容器及製備既定造影劑批料所必需的其他裝置及/或組件。藉由簡單改變卡匣，卡匣使得反應系統具有製造多種不同造影劑之靈活性與最小之交叉污染風險。術語「卡匣」意謂一件裝置，其經設計可以自動化反應系統之活動部件之機械運動自卡匣外(亦即外部)控制卡匣操作的方式可卸除及可互換地裝配於自動化反應系統上。在某些實施例中，卡匣包含線性閥排列，其各自連接至可藉由針刺膈膜密封小瓶或者藉由氣密性對插接頭(marrying joint)連接各種試劑、濾筒、注射器及/或小瓶之口。各閥可具有凸-凹接頭(male-female joint)，其與自動化合成器之相應移動臂接口。當卡匣連接至自動化反應系統時，臂之外旋轉可控制閥打開或關閉。自動化反應系統之其他活動部件經設計可夾於注射器柱塞尖端上，從而提高或壓低注射器筒。自動化反應系統可進一步包括控制器及一或多個與控制器電通 信之可控閥。自動化反應系統亦可包括其他容器、閥、感測器、加熱器、加壓元件等與控制器電通信。自動化反應系統可由使用適用於控制閥打開及關閉、加熱、冷卻、壓力位準、流體運動、流速等之軟體的控制器操作。自動化反應系統可視情況包括電腦操作系統、軟體、控制器等，或其他組件。另外，自動化反應系統可包含卡匣座架。
自動化反應系統(例如親核反應系統)之實例包括(但不限於)Explora GN或RN合成系統(Siemens Medical Solutions USA,Inc.)、GE-Tracerlab-MX合成系統(GE Healthcare)、Eckert & Zeigler Modular-Lab合成系統等，其通常可在PET製造設施獲得。
I.雜訊過濾最佳化
本發明亦部分關於用於最佳化PET心肌造影之雜訊過濾參數的方法。本發明提供一種用於獲得對於用以獲得PET影像之任何2D或3D相機(或掃描儀，因為該等術語可互換使用)而言最佳之雜訊過濾參數的方法。本發明亦提供待應用於造影資料之最佳雜訊過濾參數。此等參數可用於可人工或電子(例如經由軟體)執行之造影數據演算法。
根據本發明，已發現使用已知之患者心肌標準化吸收值(SUV)之心臟體模模擬為一種有效地確定可產生高品質診斷影像之最佳雜訊濾波器參數集的方法。此已如實例中所描述，自使用由PET心肌灌注造影劑-2得到之造影數據例示。
一種方法包含自具有缺損之心臟體模獲得3D灌注造影數 據，將一系列平滑濾波器應用於該等數據，且選擇提供小於5%缺損對比降級之濾波器。平滑濾波器通常為由半高寬(FWHM)值定義之加權高斯函數(Gaussian function)。根據本發明發現，設置在8 mm FWHM下之高斯濾波器對於在休息時及藥理學應力或運動誘發之應力後獲取的3D心肌灌注影像而言最佳。如實例2之表B中所示，設置在8 mm FWHM下之濾波器實現所需之小於5%之缺損對比降級及接近最大之信雜比(SNR)。在小於8 mm之FWHM下，此等數據集每一者之SNR均降低，且在超過8 mm之FWHM下，缺損對比降級超過所需5%。心臟體模可具有45 +/- 15°、45 +/- 10°、45 +/- 5°、45 +/- 1°或僅僅45°之缺損。
另一方法包含自具有缺損之心臟體模獲得2D閘控造影數據，將一系列平滑濾波器應用於該等數據，且選擇提供超過90%左心室容積(LVV)準確度之濾波器。平滑濾波器通常為由半高寬(FWHM)值定義之加權高斯函數。根據本發明發現，FWHM 15 mm之高斯濾波器對於在休息時獲取之2D閘控影像而言最佳，且FWHM 12 mm之高斯濾波器對於在藥理學應力及運動誘發之應力後獲取的2D閘控影像而言最佳。如表B中所示，對於在休息時獲得之影像，與實現93% LVV準確度之FWHM 15 mm濾波器相比，設置在FWHM小於或大於15 mm下之濾波器實現在50-78%範圍內之LVV準確度。設置在12 mm或15 mm FWHM下之濾波器對在藥理學及運動誘發之應力後獲得之影像實現約93%及91%之LVV準確度，而FWHM小於12 mm或大於15 mm實現 65-84%範圍內之次最佳LVV準確度。
因此，本發明提供一種包含自患者獲得3D灌注影像及將8 mm之FWHM應用於該等影像的方法。本發明亦提供自休息時、藥理學應力後及運動誘發之應力後的患者獲得2D閘控影像，且分別將15 mm、12或15 mm及12或15 mm之FWHM應用於該等影像。
應瞭解前述方法可用於使用如本文所述之多種心肌灌注造影劑獲取心肌灌注影像時。在重要實施例中，心肌灌注造影劑包括18F作為造影部分基團，例如造影劑-2。
J.醫藥組合物
本文所述之造影劑可與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑組合，形成適於投與個體(包括人類)之醫藥組合物。如熟習此項技術者所瞭解，賦形劑可例如基於如下所描述之投藥途徑、所傳遞之造影劑、藥劑傳遞時程及/或個體之健康/狀況來選擇。醫藥組合物可為固體或液體。
本發明之醫藥組合物及根據本發明使用之醫藥組合物可包括醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之賦形劑」或「醫藥學上可接受之載劑」意謂任何類型之無毒惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料或調配助劑。可用作醫藥學上可接受之載劑之物質的一些實例為糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓 劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花子油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；清潔劑，諸如Tween 80；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原質水；等張生理鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；及磷酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒相容潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、塗覆劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可根據調配者之判斷存在於組合物中。
醫藥學上可接受之賦形劑包括任何及所有溶劑、稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑及其類似物，如適於特定所需劑型。調配及/或製造醫藥組合物藥劑之概論可見於例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)，及Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版(Lippincott Williams & Wilkins,2005)中。
本文所述之醫藥組合物可藉由藥理學技術中已知之任何方法製備。一般而言，此等製備方法包括以下步驟：使本發明之化合物(「活性成分」)與載劑及/或一或多種其他輔助成分聯合，接著必要及/或需要時將產物成形及/或包裝為所需單次或多次劑量單元。
醫藥組合物可以單次單位劑量及/或複數個單次單位劑 量形式整批製備、包裝及/或出售。如本文所用，「單位劑量」為包含預定量之活性成分的醫藥組合物之各別量。活性成分之量一般等於投與個體之活性成分之劑量及/或此劑量之適宜分數，諸如此劑量之二分之一或三分之一。
本發明之醫藥組合物中活性成分、醫藥學上可接受之賦形劑及/或任何其他成分的相對量將視所治療之個體的身分、體型及狀況而變且進一步視組合物之投與途徑而變。作為實例，組合物可包含0.1%至100%(w/w)的活性成分。
用於製造所提供之醫藥組合物的醫藥學上可接受之賦形劑包括惰性稀釋劑、分散劑及/或成粒劑、表面活性劑及/或乳化劑、崩解劑、黏合劑、防腐劑、緩衝劑、潤滑劑及/或油。賦形劑(諸如可可脂及栓劑蠟)、著色劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑亦可存在於組合物中。
例示性稀釋劑包括碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸二鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈉、乳糖、蔗糖、纖維素、微晶纖維素、高嶺土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化鈉、乾燥澱粉、玉米澱粉、粉糖及其組合。
例示性防腐劑包括抗氧化劑、螯合劑、抗微生物防腐劑、抗真菌防腐劑、醇防腐劑、酸性防腐劑及其他防腐劑。
例示性抗氧化劑包括α生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯、丁基化羥基甲苯、單硫甘油、偏亞硫酸氫鉀、丙酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、碘化鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硝酸鈉、亞硫酸 鈉及硫代硫酸鈉。
例示性螯合劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽及水合物(例如依地酸鈉、依地酸二鈉、依地酸三鈉、依地酸二鈉鈣、依地酸二鉀及其類似物)、檸檬酸及其鹽及水合物(例如檸檬酸單水化物)、反丁烯二酸及其鹽及水合物、蘋果酸及其鹽及水合物、磷酸及其鹽及水合物以及酒石酸及其鹽及水合物。例示性抗微生物防腐劑包括氯化苯甲烴銨、苄索氯銨(benzethonium chloride)、苯甲醇、溴硝丙二醇、西曲溴銨(cetrimide)、氯化十六烷基吡錠(cetylpyridinium chloride)、氯己定(chlorhexidine)、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、丙三醇、海克替啶(hexetidine)、咪唑啶基脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇及硫柳汞。
例示性抗真菌防腐劑包括對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉及山梨酸。
例示性醇防腐劑包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚系化合物、雙酚、氯丁醇、羥基苯甲酸酯及苯乙醇。
例示性酸性防腐劑包括維生素A、維生素C、維生素E、β-胡蘿蔔素、檸檬酸、乙酸、去氫乙酸、抗壞血酸、山梨酸及植酸。
其他防腐劑包括生育酚、乙酸生育酚、甲磺酸去鐵胺(deteroxime mesylate)、西曲溴銨、丁基化羥基苯甲醚 (BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸鈉(SLS)、月桂基***硫酸鈉(SLES)、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鉀、偏亞硫酸氫鉀、Glydant Plus、Phenonip、對羥基苯甲酸甲酯、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon及Euxyl。在某些實施例中，防腐劑為抗氧化劑。在其他實施例中，防腐劑為螯合劑。
例示性緩衝劑包括檸檬酸鹽緩衝溶液、乙酸鹽緩衝溶液、磷酸鹽緩衝溶液、氯化銨、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、葡乳醛酸鈣(calcium glubionate)、葡庚糖酸鈣、葡萄糖酸鈣、D-葡萄糖酸、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、丙酸、戊酮酸鈣、戊酸、磷酸氫鈣、磷酸、磷酸三鈣、磷酸氫氧化鈣、乙酸鉀、氯化鉀、葡糖酸鉀、鉀混合物、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸鉀混合物、乙酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉混合物、緩血酸胺、氫氧化鎂、氫氧化鋁、海藻酸、無熱原質水、等張生理鹽水、林格氏溶液、乙醇等及其組合。
供經口及非經腸投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分外，液體劑型亦可包含此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫 糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀釋劑以外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。在非經腸投與之某些實施例中，將本發明之結合物與諸如十六醇聚氧乙烯醚(Cremophor)、醇、油、改質油、二醇、聚山梨醇酯、環糊精、聚合物及其組合之增溶劑混合。
可根據已知技術使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配例如無菌可注射水性或油性懸浮液之可注射製劑。無菌可注射製劑可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外，無菌非揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。為此，可採用任何溫和非揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，在注射劑的製備中使用脂肪酸，諸如油酸。
可注射調配物可例如藉由經細菌截留過濾器過濾或藉由併有滅菌劑來滅菌，呈無菌固體組合物形式，該等無菌固體組合物在使用前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
適用於傳遞本文所述之皮內醫藥組合物的器件包括短針器件，諸如以下中所述者：美國專利4,886,499；5,190,521；5,328,483；5,527,288；4,270,537；5,015,235；5,141,496；及5,417,662。皮內組合物可藉由限制針在皮膚內之有效刺入長度的器件(諸如PCT公開案WO 99/34850中 所述者及其功能相等物)投與。射流注射器件為適合的，其經由液體射流注射器及/或經由刺穿角質層且產生到達真皮之射流的針來傳遞液體疫苗至真皮。射流注射器件描述於例如美國專利5,480,381、5,599,302、5,334,144、5,993,412、5,649,912、5,569,189、5,704,911、5,383,851、5,893,397、5,466,220、5,339,163、5,312,335、5,503,627、5,064,413、5,520,639、4,596,556、4,790,824、4,941,880、4,940,460及PCT公開案WO 97/37705及WO 97/13537中。使用壓縮氣體來加速粉末形式疫苗穿過皮膚外層至真皮之彈道式粉末/粒子傳遞器件為適合的。或者或另外，在皮內投藥之經典曼托法(mantoux method)中可使用習知注射器。
儘管本文所提供之醫藥組合物的描述主要針對適合投與人類之醫藥組合物，但熟習此項技術者應瞭解，該等組合物一般適合投與所有類別之動物。非常瞭解為使組合物適於投與各種動物而對適於投與人類之醫藥組合物進行的修改，且一般熟練獸醫藥理學家可用一般實驗來設計及/或進行此修改。
本發明之醫藥組合物可非經腸(例如藉由靜脈內、肌肉內、皮下或腹膜內注射)投與人類及/或其他動物。投藥模式將視預定用途而變，如此項技術中所熟知。
K.套組
提供包含如本文所述之造影劑或造影劑前驅體(或第一造影劑及第二造影劑)或其組合物及/或用於製備造影劑之 系統、方法、套組及/或卡匣。在一些實施例中，套組包含用於對灌注造影之造影劑及對神經支配造影之造影劑(例如如部分G1及G2中所描述)。在一些實施例中，提供用於投與造影劑之套組。在一些情況下，套組提供之組合物可用於或用來製備供偵測、造影及/或監測病症或病狀之造影劑。本發明之套組可包括例如包含造影劑或造影劑前驅體及使用說明書之容器。套組可包含無菌非熱解性調配物，其包含預定量之造影劑或造影劑前驅體，及視情況選用之其他組分。可與造影劑一起使用以例如傳遞及/或投與造影劑至個體之容器可為注射器、瓶子、小瓶或管。本發明之套組中之說明書可關於合成造影劑或造影劑前驅體之方法、稀釋造影劑或造影劑前驅體之方法、投與個體造影劑以診斷造影之方法，或其他使用說明書。造影劑或造影劑前驅體可提供於套組中，且其他製劑在使用之前可視情況包括將造影劑或造影劑前驅體稀釋至可用濃度。
在一些情況下，套組亦可包括一或多個含有用於製備投與個體(例如人類)之造影劑組合物之稀釋劑的小瓶。稀釋劑小瓶可含有諸如生理鹽水或水之稀釋劑來稀釋造影劑。舉例而言，造影劑可於準備注射之調配物中包裝在套組中，或可需要一些復原或稀釋，藉此製備用於注射或輸注之最終組合物/調配物。
本發明之套組中之說明書亦可包括關於投與個體造影劑之說明書且可包括關於給藥、時間選擇、應力誘發等資訊。舉例而言，套組可包括如本文所述之造影劑或造影劑 前驅體以及描述預定應用及藥劑適當投與個體之說明書。如本文所用，「說明書」可定義說明及/或推廣之組分，且通常包括本發明之包裝上或與本發明之包裝相連的書面說明書。說明書亦可包括以使得使用者將清楚認識到說明書將與套組有關之任何方式提供的任何口頭(oral)或電子說明書，例如視聽(例如錄影帶、DVD)、網際網路及/或基於網路之通信。書面說明書可呈管制藥品製造、使用或出售之政府機關所規定的形式，該等說明書亦可反映經用於人類投與之製造、使用或出售之機關批准。在一些情況下，說明書可包括用於混合特定量之稀釋劑與特定量之造影劑濃縮溶液或造影劑固體製劑，藉此例如製備用於注射或輸注之最終調配物，使得所得溶液處於適於投與個體之濃度(例如處於本文所述之濃度)的說明書。套組可包括本發明之化合物的整個治療方案。
套組可在一或多個容器中含有任一或多種本文所述之組分。舉例而言，在一個實施例中，套組可包括混合套組之一或多種組分及/或分離及混合樣品及施用於個體之說明書。套組可包括容納本文所述之藥劑(例如造影劑前驅體或造影劑)之容器。藥劑可呈液體、凝膠或固體(例如散劑)形式。藥劑可無菌製備、包裝於注射器中且冷凍裝運。或者，可將其放於小瓶或其他容器中供儲存。第二容器可具有無菌製備之其他藥劑。或者，套組可包括在注射器、小瓶、管或其他容器中預混及裝運之藥劑。套組可具有向個體投與藥劑所需之組件中之一或多者或全部，諸如注射器 或靜脈內針管及袋子。
亦應瞭解，含有本發明之套組之組件的容器，無論該容器為瓶子、小瓶(例如具有隔膜)、安瓿、輸注袋或其類似物，均可包括其他記號，諸如當製劑經熱壓處理或以其他方式滅菌時變色之習知標記。本發明之套組可進一步包括其他組件，諸如注射器、標籤、小瓶、管、導管、針、孔及其類似物。在本發明之一些態樣中，套組可包括含有足夠投與之本發明造影劑之單個注射器，且在本發明之一些態樣中，套組可包括一個以上注射器。
適用於製備造影劑及套組之緩衝液包括例如磷酸鹽、檸檬酸鹽、磺基水楊酸鹽及乙酸鹽緩衝液。更完全清單可見於美國藥典(United States Pharmacopoeia)。適用於製備造影劑及套組之凍乾助劑包括例如甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、聚葡萄糖、FICOLL®聚合物及聚乙烯吡咯啶(PVP)。適用於製備造影劑及套組之穩定化助劑包括例如抗壞血酸、半胱胺酸、單硫甘油、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、龍膽酸及肌醇。適用於製備造影劑及套組之增溶助劑包括例如乙醇、丙三醇、聚乙二醇、丙二醇、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚山梨醇酯、聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)-聚(氧化乙烯)嵌段共聚物(例如普洛尼克(Pluronics)®)及卵磷脂。在某些實施例中，增溶助劑為聚乙二醇、環糊精及普洛尼克。適用於製備造影劑及套組之抑菌劑包括例如苯甲醇、氯化苯甲烴銨、氯丁醇及對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯或對羥基苯 甲酸丁酯。
L.定義
為方便起見，說明書、實例及隨附申請專利範圍中所用之某些術語列於此。
下文更詳細描述特定官能基及化學術語之定義。為達成本發明之目的，根據元素週期表(Periodic Table of the Elements),CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版封面內頁來鑑別化學元素，且特定官能基一般如其中所述來定義。此外，有機化學以及特定官能部分及反應性之一般原理描述於Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999中，其全部內容以引用的方式併入本文中。
本發明之某些化合物可以特定幾何或立體異構形式存在。本發明涵蓋屬於本發明之範疇內之所有此等化合物，包括順式異構體及反式異構體、R-對映異構體及S-對映異構體、非對應異構體、(D)-異構體、(L)-異構體、其外消旋混合物及其其他混合物。諸如烷基之取代基中可存在其他不對稱碳原子。所有該等異構體以及其混合物意欲均包括於本發明內。
可根據本發明利用含有各種異構體比率中任一比率之異構體混合物。舉例而言，在僅兩種異構體組合之情形下，含有50：50、60：40、70：30、80：20、90：10、95：5、96：4、97：3、98：2、99：1或100：0異構體比率之混合物均涵蓋於本發明中。一般技術者易瞭解，涵蓋類似比率的更複雜異構 體混合物。
例如若需要本發明化合物之特定對映異構體，則其可藉由不對稱合成或藉由對掌性助劑衍生來製備，其中分離所得非對映異構體混合物且裂解輔助基團以得到純的所需對映異構體。或者，若分子含有鹼性官能基(諸如胺基)或酸性官能基(諸如羧基)，則與適當光學活性酸或鹼形成非對映異構鹽，隨後藉由此項技術中熟知之分步結晶或層析方式解析由此形成之非對映異構體，隨後回收純對映異構體。
如本文所用，術語「脂族基」包括飽和與不飽和非芳族直鏈(亦即未分支)、分支鏈、非環狀及環狀(亦即碳環)烴類，其視情況經一或多個官能基取代。如一般技術者所瞭解，「脂族基」在本文中意欲包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基及環炔基部分。因此，如本文所用，術語「烷基」包括直鏈、分支鏈及環狀烷基。類似規定適用於其他通用術語，諸如「烯基」、「炔基」及其類似術語。此外，如本文所用，術語「烷基」、「烯基」、「炔基」及其類似術語涵蓋經取代與未經取代之基團。在某些實施例中，如本文所用，「脂族基」用於指示具有1-20個碳原子之彼等脂族基團(環狀、非環狀、經取代、未經取代、分支鏈或未分支)。脂族基團取代基包括(但不限於)本文所述之可形成穩定部分之任何取代基(例如脂族基、烷基、烯基、炔基、雜脂族基、雜環基、芳基、雜芳基、醯基、側氧基(oxo)、亞胺基、硫代側氧基、氰基、異氰基、 胺基、疊氮基、硝基、羥基、硫醇、鹵基、脂族胺基、雜脂族胺基、烷基胺基、雜烷基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、烷基芳基、芳基烷基、脂族氧基、雜脂族氧基、烷氧基、雜烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、脂族硫氧基、雜脂族硫氧基、烷基硫氧基、雜烷基硫氧基、芳基硫氧基、雜芳基硫氧基、醯氧基及其類似基團，各自可經進一步取代或未經進一步取代)。
如本文所用，術語「烷基」以其在此項技術中之一般含義給出且係指飽和脂族基團之基團，包括直鏈烷基、分支鏈烷基、環烷基(脂環)基團、經烷基取代之環烷基及經環烷基取代之烷基。在一些情況下，烷基可為低碳烷基，亦即具有1至10個碳原子之烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基)。在一些實施例中，直鏈或分支鏈烷基可在其主鏈中具有30個或30個以下碳原子，且在一些情況下具有20個或20個以下碳原子。在一些實施例中，直鏈或分支鏈烷基可在其主鏈中具有12個或12個以下(例如對於直鏈為C1-C12、對於分支鏈為C3-C12)、6個或6個以下或4個或4個以下碳原子。同樣地，環烷基可在其環結構中具有3-10個碳原子，或在環結構中具有5、6或7個碳。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、丁基、異丁基、第三丁基、環丁基、己基及環己基。
如本文所用，術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基」為聚亞甲基，亦即-(CH2)z-，其中z為正整數，例如1 至20、1至10、1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代之伸烷基鏈為其中一或多個亞甲基氫原子經取代基置換之聚亞甲基。適合取代基包括本文針對經取代之脂族基團所述之取代基。
一般地，字首「伸」用以描述二價基團。因此，本文定義之任何術語可經字首「伸」修飾以描述該部分之二價型式。舉例而言，二價碳環為「伸碳環基」，二價芳環為「伸芳基」，二價苯環為「伸苯基」，二價雜環為「伸雜環基」，二價雜芳環為「伸雜芳基」，二價烷基鏈為「伸烷基」，二價烯基鏈為「二價伸烯基」，二價炔基鏈為「伸炔基」，二價雜烷基鏈為「伸雜烷基」，二價雜烯基鏈為「伸雜烯基」，二價雜炔基鏈為「伸雜炔基」等。
術語「烯基」及「炔基」以其在此項技術中之一般含義給出且係指長度及可能取代類似於上述烷基，但分別含有至少一個雙鍵或參鍵之不飽和脂族基團。
在某些實施例中，本發明中所用之烷基、烯基及炔基含有1-20個脂族碳原子。在某些其他實施例中，本發明中所用之烷基、烯基及炔基含有1-10個脂族碳原子。在其他實施例中，本發明中所用之烷基、烯基及炔基含有1-8個脂族碳原子。在其他實施例中，本發明中所用之烷基、烯基及炔基含有1-6個脂族碳原子。在其他實施例中，本發明中所用之烷基、烯基及炔基含有1-4個碳原子。說明性脂族基團因此包括(但不限於)例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、 正戊基、第二戊基、異戊基、第三戊基、正己基、第二己基、部分及其類似基團，其又可載有一或多個取代基。烯基包括(但不限於)例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基及其類似基團。代表性炔基包括(但不限於)乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基及其類似基團。
如本文所用，術語「環烷基」特別係指具有3至10個，較佳3至7個碳原子之基團。適合環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及其類似基團，如在其他脂族、雜脂族或雜環部分之情況下，其可視情況經包括(但不限於)以下之取代基取代：脂族基；雜脂族基；芳基；雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出現時獨立地包括(但不限於)脂族基、雜脂族基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中上文及此處所述之脂族基、雜脂族基、芳基烷基或雜芳基烷基取代基中之任一者均可經取代或未經取代、為分支鏈或未分支、環狀或非環狀，且其中上文及此處所述之芳基或雜芳基取代基中之任一者均可經取代或未經取代。一般可適用之取代基之其他實例由本文所述之實例中所示之特定實施例說明。
如本文所用，術語「雜脂族基」係指如本文所定義之脂族部分，其包括飽和與不飽和非芳族直鏈(亦即未分支)、分支鏈、非環狀、環狀(亦即雜環)或多環烴類，其視情況經一或多個官能基取代，且含有一或多個氧、硫、氮、磷或矽原子例如置換碳原子。在某些實施例中，雜脂族部分藉由上面之一或多個氫原子獨立地經一或多個取代基置換而經取代。如一般技術者所瞭解，「雜脂族基」在本文中意欲包括(但不限於)雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜環烷基、雜環烯基及雜環炔基部分。因此，術語「雜脂族基」包括術語「雜烷基」、「雜烯基」、「雜炔基」及其類似基團。此外，如本文所用，術語「雜烷基」、「雜烯基」、「雜炔基」及其類似術語涵蓋經取代與未經取代之基團。在某些實施例中，如本文所用，「雜脂族基」用於指示具有1-20個碳原子之彼等雜脂族基團(環狀、非環狀、經取代、未經取代、分支鏈或未分支)。雜脂族基團取代基包括(但不限於)本文所述之可形成穩定部分之任何取代基(例如脂族基、烷基、烯基、炔基、雜脂族基、雜環基、芳基、雜芳基、醯基、亞磺醯基、磺醯基、側氧基、亞胺基、硫代側氧基、氰基、異氰基、胺基、疊氮基、硝基、羥基、硫醇、鹵基、脂族胺基、雜脂族胺基、烷基胺基、雜烷基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、烷基芳基、芳基烷基、脂族氧基、雜脂族氧基、烷氧基、雜烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、脂族硫氧基、雜脂族硫氧基、烷基硫氧基、雜烷基硫氧基、芳基硫氧基、雜芳基硫氧基、醯氧基及其類似基 團，各自可經進一步取代或未經進一步取代)。
術語「雜烷基」以其在此項技術中之一般含義給出且係指如本文所述之烷基，其中一或多個碳原子經雜原子置換。適合雜原子包括氧、硫、氮、磷及其類似原子。雜烷基之實例包括(但不限於)烷氧基、胺基、硫酯、聚(乙二醇)及經烷基取代之胺基。
術語「雜烯基」及「雜炔基」以其在此項技術中之一般含義給出且係指長度及可能取代類似於上述雜烷基，但分別含有至少一個雙鍵或參鍵之不飽和脂族基團。
本發明化合物之上述脂族(及其他)部分的取代基之一些實例包括(但不限於)：脂族基；雜脂族基；芳基；雜芳基；烷基芳基；烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CHF2；-CH2F；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出現時獨立地包括(但不限於)脂族基、脂環基、雜脂族基、雜環基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基，其中上文及此處所述之脂族基、雜脂族基、烷基芳基或烷基雜芳基取代基中之任一者均可經取代或未經取代、為分支鏈或未分支、環狀或非環狀，且其中上文及此處所述之芳基或雜芳基取代基中之任一者均可經取代或未經取代。一般可適用之取代基之其他實例由本文所述之實例中所示之 特定實施例說明。
術語「芳基」以其在此項技術中之一般含義給出且係指視情況經取代之具有單環(例如苯基)、多環(例如聯苯)或至少一個環為芳族之多個稠環(例如1,2,3,4-四氫萘基、萘基、蒽基或菲基)的芳族碳環基團。亦即，至少一個環可具有共軛π電子系統，而其他鄰接環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基及/或雜環基。芳基可如本文所述視情況經取代。取代基包括(但不限於)任何先前提及之取代基，亦即對於脂族部分或對於如本文所揭示之其他部分所述，可形成穩定化合物之取代基。在一些情況下，芳基為較佳具有3-14個碳原子(各自可經取代或未經取代)之穩定單環或多環不飽和部分。「碳環芳基」係指其中芳環上之環原子為碳原子的芳基。碳環芳基包括單環碳環芳基及多環或稠合化合物(例如兩個或兩個以上鄰接環原子為兩個鄰接環共用)，諸如萘基。
術語「雜芳基」以其在此項技術中之一般含義給出且係指包含至少一個雜原子作為環原子之芳基。「雜芳基」為較佳具有3-14個碳原子(各自可經取代或未經取代)之穩定雜環或多雜環不飽和部分。取代基包括(但不限於)任何先前提及之取代基，亦即對於脂族部分或對於如本文所揭示之其他部分所述，可形成穩定化合物之取代基。在一些情況下，雜芳基為具有5至10個環原子之環狀芳族基團，其中一個環原子係選自S、O及N；0、1或2個環原子為獨立地選自S、O及N之其他雜原子；且其餘環原子為碳，該基 團經由任何環原子接合至分子之其餘部分，諸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基及其類似基團。
亦應瞭解，如本文中所定義之芳基及雜芳基部分可經由烷基或雜烷基部分連接，因此亦包括-(烷基)芳基、-(雜烷基)芳基、-(雜烷基)雜芳基及-(雜烷基)雜芳基部分。因此，如本文所用，短語「芳基或雜芳基部分」與「芳基、雜芳基、-(烷基)芳基、-(雜烷基)芳基、-(雜烷基)雜芳基及-(雜烷基)雜芳基」可互換。取代基包括(但不限於)任何先前提及之取代基，亦即對於脂族部分或對於如本文所揭示之其他部分所述，可形成穩定化合物之取代基。
應瞭解，芳基及雜芳基(包括雙環芳基)可未經取代或經取代，其中取代包括上面之一或多個氫原子獨立地經任一或多個以下部分置換，包括(但不限於)：脂族基；脂環基；雜脂族基；雜環基；芳族基；雜芳族基；芳基；雜芳基；烷基芳基；雜烷基芳基；烷基雜芳基；雜烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2F；-CHF2；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)Rx；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出現時獨立地包括(但不限於)脂族基、脂環基、雜脂族基、雜環基、芳族基、 雜芳族基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中上文及此處所述之脂族基、脂環基、雜脂族基、雜環基、烷基芳基或烷基雜芳基取代基中之任一者均可經取代或未經取代、為分支鏈或未分支、飽和或不飽和，且其中上文及此處所述之芳族基、雜芳族基、芳基、雜芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)雜芳基取代基中之任一者均可經取代或未經取代。另外，應瞭解，任兩個鄰接基團連在一起均可表示4、5、6或7員經取代或未經取代之脂環或雜環部分。一般可適用之取代基之其他實例由本文所述之特定實施例說明。
術語「雜環」以其在此項技術中之一般含義給出且係指含有至少一個雜原子作為環原子，在一些情況下含有1至3個雜原子作為環原子，其餘環原子為碳原子之環狀基團。適合雜原子包括氧、硫、氮、磷及其類似原子。在一些情況下，雜環可為環結構包括1至4個雜原子之3至10員環結構或3至7員環。
術語「雜環」可包括雜芳基、飽和雜環基(例如環雜烷基)或其組合。雜環可為飽和分子或可包含一或多個雙鍵。在一些情況下，雜環為氮雜環，其中至少一個環包含至少一個氮環原子。雜環可與其他環稠合形成多環雜環。雜環亦可與螺環基團稠合。在一些情況下，雜環可經由環中之氮或碳原子連接至化合物。
雜環包括例如噻吩、苯并噻吩、噻嗯、呋喃、四氫呋喃、哌喃、異苯并呋喃、烯、二苯并哌喃、啡噁噻、吡 咯、二氫吡咯、吡咯啶、咪唑、吡唑、吡嗪、異噻唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、啶、喹喏啉、喹唑啉、啉、喋啶、咔唑、咔啉、***、四唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、啡啶、吖啶、嘧啶、啡啉、吩嗪、啡砷嗪、啡噻嗪、呋呫、啡噁嗪、吡咯啶、氧雜環戊烷、硫雜環戊烷、噁唑、噁嗪、哌啶、高哌啶(六亞甲基亞胺)、哌嗪(例如N-甲基哌嗪)、嗎啉、內酯、內醯胺(諸如氮雜環丁酮及吡咯啶酮)、磺內醯胺、磺內酯、其其他飽和及/或不飽和衍生物及其類似物。雜環可視情況在一或多個位置經如本文所述之此等取代基取代。在一些情況下，雜環可經由雜原子環原子(例如氮)鍵結於化合物。在一些情況下，雜環可經由碳環原子鍵結於化合物。在一些情況下，雜環為吡啶、咪唑、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吖啶、吖啶-9-胺、聯吡啶、啶、喹啉、苯并喹啉、苯并異喹啉、啡啶-1,9-二胺或其類似物。
如本文所用，術語「鹵基」及「鹵素」係指由氟、氯、溴及碘組成之群之原子。
術語「鹵烷基」表示連接有1、2或3個鹵素原子的如上定義之烷基且實例為諸如氯甲基、溴乙基、三氟甲基及其類似基團之基團。
如本文所用，術語「胺基」係指一級(-NH2)、二級(-NHRx)、三級(-NRxRy)或四級(-N+RxRyRz)胺，其中Rx、Ry及Rz獨立地為如本文中所定義之脂族、脂環、雜脂族、雜環、芳基 或雜芳基部分。胺基實例包括(但不限於)甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基、甲基乙基胺基、異丙基胺基、哌啶基、三甲基胺基及丙基胺基。
術語「炔烴」以其在此項技術中之一般含義給出且係指含有至少一個參鍵之分支鏈或未分支不飽和烴基。炔烴之非限制性實例包括乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔及其類似物。炔烴基團可經諸如羥基、鹵素、烷氧基及/或芳基之官能基取代及/或一或多個氫原子經諸如羥基、鹵素、烷氧基及/或芳基之官能基置換。
如本文所用，術語「烷氧基」(或「烷基氧基」)或「硫烷基」係指如先前定義之烷基經由氧原子或經由硫原子連接至母分子部分。在某些實施例中，烷基含有1-20個脂族碳原子。在某些其他實施例中，烷基含有1-10個脂族碳原子。在其他實施例中，本發明中所用之烷基、烯基及炔基含有1-8個脂族碳原子。在其他實施例中，烷基含有1-6個脂族碳原子。在其他實施例中，烷基含有1-4個脂族碳原子。烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、新戊氧基及正己氧基。硫烷基之實例包括(但不限於)甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正丁硫基及其類似基團。
術語「芳氧基」係指基團-O-芳基。
術語「醯氧基」係指基團-O-醯基。
術語「烷氧基烷基」係指烷基經至少一個烷氧基(例如一、二、三個或三個以上烷氧基)取代。舉例而言，烷氧 基烷基可為視情況經取代之-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)。在一些情況下，烷氧基烷基可視情況經另一烷氧基烷基(例如-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基))取代，該另一烷氧基烷基視情況經取代。
應瞭解，如本文所述之上述基團及/或化合物可視情況經任何數目之取代基或官能部分取代。亦即，任何上述基團均可視情況經取代。如本文所用，術語「經取代」意欲包括有機化合物之所有可允許取代基，「可允許」係在一般技術者已知之化學價態規則之背景下。一般而言，術語「經取代」前無論有或無術語「視情況」，及本發明之式中所含之取代基，均指既定結構中之氫基經特定取代基置換。當任何既定結構中一個以上位置可經一個以上選自特定群組之取代基取代時，在每一位置之取代基可相同或不同。應瞭解，「經取代」亦包括產生穩定化合物，例如不自發經歷諸如重排、環化、消除等之轉化的取代。在一些情況下，「經取代」一般可指氫經如本文所述之取代基置換。然而，如本文所用，「經取代」不涵蓋藉以鑑別分子之關鍵官能基的置換及/或改變，例如使得「經取代」之官能基經由取代變成不同官能基。舉例而言，在此定義中，「經取代之苯基」仍必須包含苯基部分且不能藉由取代而改質，變成例如吡啶環。在一廣泛態樣中，可允許取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支鏈及未分支、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。說明性取代基包括例如本文所述者。可允許取代基對於適當有機化合物而言可 為一或多個且相同或不同。為達成本發明之目的，諸如氮之雜原子可具有氫取代基及/或滿足雜原子價數的本文所述之有機化合物的任何可允許取代基。此外，本發明不意欲以任何方式受限於有機化合物之可允許取代基。本發明預想之取代基及變數之組合較佳為可形成適用於形成造影劑或造影劑前驅物之穩定化合物的組合。如本文所用，術語「穩定」較佳係指化合物具有足以允許製造之穩定性且維持化合物完整性持續足以進行偵測之時間段且較佳持續足以適用於達成本文詳述之目的之時間段。
取代基之實例包括(但不限於)鹵素、疊氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、烷氧基、胺基、硝基、巰基、亞胺基、醯胺基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、羰基、羧基、矽烷基、醚基、烷硫基、磺醯基、磺醯胺基、酮基、醛基、酯基、雜環基、芳族或雜芳族部分、-CF3、-CN、芳基、芳氧基、全鹵烷氧基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、胺基、鹵基、烷硫基、側氧基、醯基烷基、羧基酯基、-羧醯胺基、醯氧基、胺基烷基、烷基胺基芳基、烷基芳基、烷基胺基烷基、烷氧基芳基、芳基胺基、芳烷基胺基、烷基磺醯基、-羧醯胺基烷基芳基、-羧醯胺基芳基、羥基烷基、鹵烷基、烷基胺基烷基羧基-、胺基羧醯胺基烷基-、氰基、烷氧基烷基、全鹵烷基、芳基烷基氧基烷基及其類似基團。在一些實施例中，取代基亦可為造影部分基團(例如18F)或用於締合造影部分基團之基團(例如螯合劑)。
氮保護基為此項技術中所熟知且包括以下中詳述者：Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley & Sons,1999，以引用的方式併入本文中。舉例而言，氮保護基包括(但不限於)胺基甲酸酯(包括胺基甲酸甲酯、胺基甲酸乙酯及經取代之胺基甲酸乙酯(例如Troc)等)、醯胺、環醯亞胺衍生物、N-烷基及N-芳基胺、亞胺衍生物及烯胺衍生物等。在一些實施例中，氮保護基為苯甲氧羰基(Cbz)、對甲氧基苯甲基羰基(MeOZ)、第三丁氧基羰基(Boc)、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、乙醯基(Ac)、苯甲醯基(Bz)、苯甲基(Bn)、對甲氧基苯甲基(PMB)、3,4-二甲氧基苯甲基(DMPM)、對甲氧基苯基(PMP)或對甲苯磺醯基氧基(Ts)。
諸如醯胺基之氮保護基包括(但不限於)甲醯胺、乙醯胺、氯乙醯胺、三氯乙醯胺、三氟乙醯胺、苯基乙醯胺、3-苯基丙醯胺、吡啶甲醯胺(picolinamide)、3-吡啶基甲醯胺、N-苯甲醯基***醯基衍生物、苯甲醯胺、對苯基苯甲醯胺、鄰硝基苯基乙醯胺、鄰硝基苯氧基乙醯胺、乙醯乙醯胺、(N'-二硫基苯甲氧基醯胺基)乙醯胺、3-(對羥基苯基)丙醯胺、3-(鄰硝基苯基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰苯基偶氮基苯氧基)丙醯胺、4-氯丁醯胺、3-甲基-3-硝基丁醯胺、鄰硝基肉桂醯胺、N-乙醯基甲硫胺酸衍生物、鄰硝基苯甲醯胺及鄰(苯甲醯氧基甲基)苯甲醯胺。
諸如胺基甲酸酯基之氮保護基包括(但不限於)胺基甲酸 甲酯、胺基甲酸乙酯、胺基甲酸9-茀基甲酯(Fmoc)、胺基甲酸9-(2-磺基)茀基甲酯、胺基甲酸9-(2,7-二溴)茀基甲酯、胺基甲酸2,7-二-第三丁基-[9-(10,10-二側氧基-10,10,10,10-四氫硫代黃嘌呤基)]甲酯(DBD-Tmoc)、胺基甲酸4-甲氧基苯甲醯甲酯(Phenoc)、胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、胺基甲酸2-三甲基矽烷基乙酯(Teoc)、胺基甲酸2-苯基乙酯(hZ)、胺基甲酸1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙酯(Adpoc)、胺基甲酸1,1-二甲基-2-鹵乙酯、胺基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙酯(DB-t-BOC)、胺基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯(TCBOC)、胺基甲酸1-甲基-1-(4-聯苯基)乙酯(Bpoc)、胺基甲酸1-(3,5-二-第三丁基苯基)-1-甲基乙酯(t-Bumeoc)、胺基甲酸2-(2'-及4'-吡啶基)乙酯(Pyoc)、胺基甲酸2-(N,N-二環己基甲醯胺基)乙酯、胺基甲酸第三丁酯(BOC)、胺基甲酸1-金剛烷酯(Adoc)、胺基甲酸乙烯酯(Voc)、胺基甲酸烯丙酯(Alloc)、胺基甲酸1-異丙基烯丙酯(Ipaoc)、胺基甲酸桂皮酯(Coc)、胺基甲酸4-硝基桂皮酯(Noc)、胺基甲酸8-喹啉酯、胺基甲酸N-羥基哌啶酯、烷基二硫基胺基甲酸酯、胺基甲酸苯甲酯(Cbz)、胺基甲酸對甲氧基苯甲酯(Moz)、胺基甲酸對硝基苯甲酯、胺基甲酸對溴苯甲酯、胺基甲酸對氯苯甲酯、胺基甲酸2,4-二氯苯甲酯、胺基甲酸4-甲亞磺醯基苯甲酯(Msz)、胺基甲酸9-蒽基甲酯、胺基甲酸二苯基甲酯、胺基甲酸2-甲基硫乙酯、胺基甲酸2-甲基磺醯基乙酯、胺基甲酸2-(對甲苯磺醯基)乙酯、胺基甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲酯(Dmoc)、胺基甲酸 4-甲基噻吩酯(Mtpc)、胺基甲酸2,4-二甲基噻吩酯(Bmpc)、胺基甲酸2-鏻基乙酯(Peoc)、胺基甲酸2-三苯基鏻基異丙酯(Ppoc)、胺基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙酯、胺基甲酸間氯-對醯氧基苯甲酯、胺基甲酸對(二羥基氧硼基)苯甲酯、胺基甲酸5-苯并異噁唑基甲酯、胺基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯(Tcroc)、胺基甲酸間硝基苯酯、胺基甲酸3,5-二甲氧基苯甲酯、胺基甲酸鄰硝基苯甲酯、胺基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酯、胺基甲酸苯基(鄰硝基苯基)甲酯、胺基甲酸第三戊酯、硫代胺基甲酸S-苯甲酯、胺基甲酸對氰基苯甲酯、胺基甲酸環丁酯、胺基甲酸環己酯、胺基甲酸環戊酯、胺基甲酸環丙基甲酯、胺基甲酸對癸氧基苯甲酯、胺基甲酸2,2-二甲氧基醯基乙烯酯、胺基甲酸鄰(N,N-二甲基甲醯胺基)苯甲酯、胺基甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲醯胺基)丙酯、胺基甲酸1,1-二甲基丙炔酯、胺基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、胺基甲酸2-呋喃基甲酯、胺基甲酸2-碘乙酯、胺基甲酸異冰片酯、胺基甲酸異丁酯、胺基甲酸異菸鹼酯、胺基甲酸對(對'-甲氧基苯偶氮基)苯甲基酯、胺基甲酸1-甲基環丁酯、胺基甲酸1-甲基環己酯、胺基甲酸1-甲基-1-環丙基甲酯、胺基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酯、胺基甲酸1-甲基-1-(對苯基偶氮基苯基)乙酯、胺基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、胺基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、胺基甲酸苯酯、胺基甲酸對(苯偶氮基)苯甲酯、胺基甲酸2,4,6-三-第三丁基苯酯、胺基甲酸4-(三甲銨)苯甲酯及胺基甲酸2,4,6-三甲基苯甲酯。
諸如磺醯胺基之氮保護基包括(但不限於)對甲苯磺醯胺(Ts)、苯磺醯胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺醯胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mte)、4-甲氧基苯磺醯胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺醯胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺醯胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基烷-6-磺醯胺(Pmc)、甲烷磺醯胺(Ms)、β-三甲基矽烷基乙烷磺醯胺(SES)、9-蒽磺醯胺、4-(4',8'-二甲氧基萘基甲基)苯磺醯胺(DNMBS)、苯甲基磺醯胺、三氟甲基磺醯胺及苯甲醯甲基磺醯胺。
其他氮保護基包括(但不限於)啡噻嗪基-(10)-醯基衍生物、N'-對甲苯磺醯基胺醯基衍生物、N'-苯基胺基硫醯基衍生物、N-苯甲醯基***醯基衍生物、N-乙醯基甲硫胺酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-鄰苯二甲醯亞胺、N-二硫雜丁二醯亞胺(Dts)、N-2,3-二苯基順丁烯二醯亞胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二矽烷基氮雜環戊烷加合物(STABASE)、5-經取代之1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、5-經取代之1,3-二苯甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、1-經取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙醯氧基丙胺、N-(1-異丙基-4-硝基-2-側氧基-3-吡咯啉-3-基)胺、四級銨鹽、N-苯甲胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并環庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基茀胺(PhF)、N-2,7-二氯- 9-茀基亞甲胺、N-二茂鐵基甲胺基(Fcm)、N-2-吡啶甲基胺基N'-氧化物、N-1,1-二甲基硫基亞甲胺、N-苯亞甲胺、N-對甲氧基苯亞甲胺、N-二苯基亞甲胺、N-[(2-吡啶基)基]亞甲胺、N-(N',N'-二甲基胺基亞甲基)胺、N,N'-亞異丙基二胺、N-對硝基苯亞甲胺、N-亞柳胺、N-5-氯亞柳胺、N-(5-氯-2-羥基苯基)苯基亞甲胺、N-亞環己胺、N-(5,5-二甲基-3-側氧基-1-環己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基酸衍生物、N-[苯基(五醯基鉻或鎢)醯基]胺、N-銅螯合物、N-鋅螯合物、N-硝胺、N-亞硝胺、N-氧化胺、二苯基膦醯胺(Dpp)、二甲基硫基膦醯胺(Mpt)、二苯基硫基膦醯胺(Ppt)、胺基磷酸二烷酯、胺基磷酸二苯甲酯、胺基磷酸二苯酯、苯亞磺醯胺、鄰硝基苯亞磺醯胺(Nps)、2,4-二硝基苯亞磺醯胺、五氯苯亞磺醯胺、2-硝基-4-甲氧基苯亞磺醯胺、三苯甲基亞磺醯胺及3-硝基吡啶亞磺醯胺(Npys)。
如本文所用，術語「測定」一般係指例如以定量或定性方式分析物質或信號，及/或偵測該等物質或信號存在或不存在。
如本文所用，術語「診斷造影」係指用以偵測造影劑之程序。
如本文所用，術語「診斷」涵蓋鑑別、確認及/或表徵病狀、疾病及/或病症。
「診斷套組」或「套組」係於一或多個小瓶中包含稱為調配物之一系列組分，其由操作的最終使用者在臨床或藥學背景下用於合成診斷性放射性藥品。舉例而言，套組可 由操作的最終使用者在臨床或藥學背景中用於合成及/或使用診斷性放射性藥品。在一些實施例中，除了操作的最終使用者通常可取得之組分外，套組可提供合成及使用該診斷性藥品時所必要的所有組分，諸如注射用水或生理食鹽水及/或放射性同位素(例如18F)、在合成及操作放射性藥品期間處理套組之設備(若需要)、投與個體放射性藥品必需之設備(諸如注射器、護罩、造影設備及其類似物)。在一些實施例中，造影劑可呈調配物之最終形式提供給最終使用者，該調配物通常呈凍乾固體或水溶液形式含於一個小瓶或注射器中。
如本文所用，「個體之一部分」係指個體之特定區域、個體之位置。舉例而言，個體之一部分可為個體之腦、心臟、血管結構、心臟血管、腫瘤等。
如本文所用，測試「期(session)」可為個體所經歷之單一測試方案。
如本文所用，術語「個體」係指人類或非人類哺乳動物或動物。非人類哺乳動物包括家畜動物、寵物動物、實驗動物及非人類靈長類動物。非人類個體明確言之亦包括(不限於)馬、牛、豬、山羊、狗、貓、小鼠、大鼠、天竺鼠、沙鼠、倉鼠、貂及兔。在本發明之一些實施例中，個體稱為「患者」。在一些實施例中，患者或個體可處於醫師或包括(但不限於)以下之其他保健工作者的照料下：已向醫師或其他保健工作者諮詢、自其接受建議或自其接受處方或其他建議之人。
術語「灌注」係如其在此項技術中之一般定義，且係指血液流至肌肉或組織。術語「心臟灌注」係指血液流至心臟。術語「神經支配」係如其在此項技術中之一般定義，且係指神經能量供應或神經刺激發送給個體之一部分。術語「心臟神經支配」係指神經能量供應或神經刺激發送給個體之心臟。
本文所述之任何化合物均可呈多種形式，諸如(但不限於)鹽類、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體。
在某些實施例中，造影劑為造影劑之醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷之範疇內，適於與人類及低等動物之組織接觸使用而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似反應，且與合理收益/風險比相稱之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，Berge等人於J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19(以引用的方式併入本文中)中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括彼等衍生自適合無機及有機酸及鹼之鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或有機酸(諸如乙酸、乙二酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)或藉由使用此項技術中使用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸 鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+(C1-4烷基)4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似物。其他醫藥學上可接受之鹽適當時包括無毒銨、四級銨及使用相對離子形成之胺陽離子，該等相對離子諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根。
在某些實施例中，化合物呈水合物或溶劑合物形式。如本文所用，術語「水合物」係指與一或多個水分子非共價締合之化合物。同樣地，術語「溶劑合物」係指與一或多個有機溶劑分子非共價締合之化合物。
在某些實施例中，本文所述之化合物可以各種互變異構形式存在。如本文所用，術語「互變異構體」包括兩種或兩種以上因至少一次氫原子形式遷移及至少一次價數變化(例如單鍵至雙鍵、參鍵至單鍵，或反之亦然)而可相互轉 化之化合物。互變異構體之確切比率視若干因素而定，包括溫度、溶劑及pH值。互變異構化(亦即提供互變異構體對之反應)可由酸或鹼催化。例示性互變異構化包括酮至烯醇；醯胺至醯亞胺；內醯胺至內醯亞胺；烯胺至亞胺；及烯胺至(不同)烯胺之互變異構化。
在某些實施例中，本文所述之化合物可以各種異構形式存在。如本文所用，術語「異構體」包括任何及所有幾何異構體及立體異構體(例如對映異構體、非對映異構體等)。舉例而言，「異構體」包括在本發明範疇內之順式異構體及反式異構體、E-異構體及Z-異構體、R-對映異構體及S-對映異構體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體、其外消旋混合物及其其他混合物。舉例而言，在一些實施例中，異構體/對映異構體可實質上不含相應對映異構體而提供，且亦可稱為「光學富集」。如本文所用，意謂化合物由顯著更大部分之一種對映異構體組成。在某些實施例中，本發明化合物由至少約90重量%之較佳對映異構體組成。在其他實施例中，化合物由至少約95重量%、98重量%或99重量%之較佳對映異構體組成。較佳對映異構體可藉由熟習此項技術者已知之任何方法，包括對掌性高壓液相層析(HPLC)，及形成及結晶對掌性鹽而自外消旋混合物分離，或藉由不對稱合成來製備。參見例如Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁(E.L.Eliel編輯，Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。
在考慮以下實例後，將進一步瞭解本發明之此等及其他態樣，該等實例意欲例示本發明之某些特定實施例，但不意欲限制如由申請專利範圍所界定之其範疇。
實例
以下實例關於圖1中所示之化合物或其鹽。舉例而言，實例1提供圖1中所示之實例1之化合物的合成。
實例1 4-(4-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑啶-2-亞胺
部分1A-製備[(Z)-[(第三丁氧基羰基)胺基]{[2-羥基-2-(4-羥基苯基)乙基]胺基}亞甲基]胺基甲酸第三丁酯
4-(2-胺基-1-羥基乙基)苯酚鹽酸鹽(0.493 g，2.6 mmol)溶解於無水DMF(10.0 mL)中，接著相繼用N,N-二異丙基乙胺(645 μL，3.6 mmol)及N,N'-二-Boc-1H-吡唑-1-甲脒(1.15 g，3.7 mmol)處理且所得溶液在周圍溫度下攪拌1小時。接著所有揮發物真空移除且殘餘物溶解於EtOAc中並 轉移至分液漏斗中。EtOAc溶液用KHSO4及Na2CO3之稀水溶液澈底洗滌，接著經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由二氧化矽層析，使用7：3己烷/EtOAc至1：1己烷/EtOAc之階段梯度來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.837 g，2.12 mmol；81.4%)。
部分1B-製備[(Z)-[(第三丁氧基羰基)胺基]({2-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-2-羥基乙基}胺基)亞甲基]胺基甲酸第三丁酯
在周圍溫度下部分1A之產物(0.312 g，0.790 mmol)溶解於無水DMSO(2.00 mL)中，接著相繼用K2CO3(0.164 g，1.19 mmol)、KI(1.16 mg，0.007 mmol)及1-溴-2-氟乙烷(89.0 μL，1.19 mmol)處理。所得懸浮液升溫至50℃且保持3小時。冷卻至周圍溫度後，溶液分配於EtOAc與H2O(各15 mL)之間且轉移至分液漏斗中。分離各層且EtOAc層用飽和NaCl水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由二氧化矽層析，使用9：1己烷/EtOAc來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.178 g，0.403 mmol；51.0%)。
部分1C-製備4-(4-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑啶-2-亞胺鹽酸鹽
在周圍溫度下部分1B之產物(88.3 mg，0.20 mmol)溶解於Et3SiH/H2O/CF3CO2H之溶液(0.5：0.5/19 v/v/v；2.0 mL)中，接著升溫至55℃且保持10分鐘。所得溶液冷卻，真空濃縮，接著藉由HPLC，在Phenomenex Luna C18管柱(21.2×250 mm)上，使用自0-20%含有0.1% HCO2H及10% H2O之MeCN的0.8%/min梯度，在20 mL/min下直接純化。收集在17分鐘下溶離之主產物峰，彙集，接著凍乾成吸濕性白色粉末。固體再溶解於0.5 N HCl中且凍乾，得到呈白色粉末狀之標題化合物(14.2 mg，0.055 mmol；27.3%)。
部分1D-製備[ 18 F]氟化物
[18F]氟化物藉由在迴旋加速器中質子轟擊[18O]H2O產生；下文展示核化學轉變且可概述為18O(p,n)18F。為達成轟擊目的，18O之化學形式為H2 18O。所得18F之化學形式為氟離子。
18O+質子 → 18F+中子
根據已建立之工業程序，放於使用Havar®箔之鉭靶體中之[18O]H2O(2-3 mL)用11 MeV質子(標稱能量)轟擊；其中該反應之質子臨限能為2.57 MeV且最大橫截面之能量為5 MeV。鈀體積、轟擊時間及質子能量各可調整以管理所產生之[18F]氟化物的量。
部分1E-製備4-甲基苯磺酸2-[ 18 F]氟乙酯
使用自動液體處理系統，將含有1,000 mCi[18F]NaF(根據部分1D中所述之一般程序產生)之MP1陰離子交換濾筒用0.20% K2CO3水溶液(1.0 mL)溶離至25 mL錐形底矽烷化 燒瓶中。所有揮發物藉由施加平緩溫氬氣流及外加真空移除。燒瓶之內含物用0.5 mL MeCN復原且再次使用溫氬氣及外加真空(共沸蒸發)濃縮。另一5 mL錐形底WheatonTM小瓶用於製備4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]二十六烷(22.5 mg)及二-(對甲苯磺酸)伸乙酯(3.8 mg)於MeCN(1.0 mL)中之溶液。小瓶之成分轉移至含有[18F]KF之25 mL燒瓶中，接著置於微波腔(型號520 Resonance Instruments,Skokie,Illinois)內且在75瓦(watts)下照射3分鐘。冷卻後，微波反應小瓶之內含物經由陰離子交換樹脂過濾以移除殘餘氟離子，收集於5 mL錐形底WheatonTM反應小瓶中且未經進一步純化即用於後續反應中。
部分1F-製備4-{4-[2-( 18 F)氟乙氧基]苯基}咪唑啶-2-亞胺甲酸鹽
部分1E之產物轉移至含有部分1A之產物(4.0 mg)、K2CO3(10.9 mg)及無水DMSO(400 μL)之5 mL錐形底WheatonTM反應小瓶中。所得混合物在80℃下加熱30分鐘，接著冷卻至周圍溫度，接著轉移至乾淨25 mL梨形燒瓶中且用H2O(18.5 mL)稀釋。梨形燒瓶之內含物通過Sep PakTM C18濾筒且濾筒用H2O(5.0 mL)沖洗。所需產物用MeCN(3.0 mL)自濾筒溶離至5 mL錐形底WheatonTM小瓶 中。所有揮發物移除且殘餘物用三氟乙酸於CH2Cl2中之溶液(1：1 v/v，2.0 mL)處理。所得溶液升溫至50℃，保持15分鐘，接著冷卻至周圍溫度且濃縮至乾。藉由HPLC，在Phenomenex Luna C18(2)管柱(10×250 mm，5微米粒徑，100Å孔徑)上，使用0-100%含有0.1%甲酸之MeCN之5.0%/min梯度，在2.0 mL/min流速下純化。收集標題化合物，所有揮發物移除且殘餘物用10%乙醇水溶液復原，用於生物實驗。
實例2 4-(3-溴-4-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑啶-2-亞胺鹽酸鹽
部分2A-製備[(Z)-[(第三丁氧基羰基)胺基]{[2-羥基-2-(3-溴-4-羥基苯基)乙基]胺基}亞甲基]胺基甲酸第三丁酯
部分1A之產物(1.75 g，4.43 mmol)溶解於H2O/MeCN(3：2 v/v，75.0 mL)中，接著相繼用NaBrO3(0.735 g，4.87 mmol)及NaHSO3(0.507 g，4.87 mmol)處理且所得溶液在周圍溫度下攪拌40分鐘。添加另外的NaBrO3(1.13 g，7.5 mmol)及NaHSO3(0.780 g，7.5 mmol)且所得溶液攪拌3小時。接著過量NaBrO3藉由添加Na2S2O3(2.1 g，13.3 mmol)而消耗。30分鐘後，MeCN真空移除且水溶液用CH2Cl2洗 滌。CH2Cl2進一步用飽和NaCl水溶液洗滌，接著經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析，使用己烷/EtOAc梯度來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.635 g，1.34 mmol；30.2%)。
部分2B-製備[(Z)-[(第三丁氧基羰基)胺基]({2-[3-溴-4-(2-氟乙氧基)苯基]-2-羥基乙基}胺基)亞甲基]胺基甲酸第三丁酯
在周圍溫度下部分2A之產物(0.306 g，0.645 mmol)溶解於無水DMSO(3.00 mL)中，接著相繼用K2CO3(0.134 g，0.968 mmol)、KI(單晶)及1-溴-2-氟乙烷(48 μL，0.645 mmol)處理。所得懸浮液升溫至50℃且保持1.5小時。冷卻至周圍溫度後，溶液分配於EtOAc與H2O之間且轉移至分液漏斗中。分離各層且EtOAc層先後用H2O及飽和NaCl水溶液洗滌，接著經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由二氧化矽層析，使用己烷/EtOAc梯度來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.218 g，0.419 mmol；64.9%)。
部分2C-製備4-(3-溴-4-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑啶-2-亞胺鹽酸鹽
在周圍溫度下部分2B之產物(90.0 mg，0.173 mmol)溶解 於CF3CO2H水溶液(1：40 v/v；2.0 mL)中，接著升溫至55℃且保持15分鐘。所得溶液冷卻，真空濃縮，接著藉由HPLC，在Phenomenex Luna C18管柱(21.2×250 mm)上，使用5-23%含有0.1% HCO2H及10% H2O之MeCN之0.6%/min梯度，在20 mL/min下直接純化。收集在2分鐘下溶離之主產物峰，彙集，接著凍乾成吸濕性白色粉末。固體再溶解於0.5 N HCl中且凍乾，得到呈白色粉末狀之標題化合物(18.6 mg，0.055 mmol；31.7%)。
部分2D-製備4-{4-[2-( 18 F)氟乙氧基]苯基}咪唑啶-2-亞胺甲酸鹽
部分1E之產物轉移至含有部分2A之產物(4.0 mg)、K2CO3(10.9 mg)及無水DMSO(400 μL)之5 mL錐形底WheatonTM反應小瓶中。所得混合物在80℃下加熱30分鐘，接著冷卻至周圍溫度，接著轉移至乾淨25 mL梨形燒瓶中且用H2O(18.5 mL)稀釋。梨形燒瓶之內含物通過Sep PakTM C18濾筒且濾筒用H2O(5.0 mL)沖洗。所需產物用MeCN(3.0 mL)自濾筒溶離至5 mL錐形底WheatonTM小瓶中。所有揮發物移除且殘餘物用三氟乙酸於CH2Cl2(1：1 v/v，2.0 mL)中之溶液處理。所得溶液升溫至50℃，保持15分鐘，接著冷卻至周圍溫度且濃縮至乾。藉由HPLC，在Phenomenex Luna C18(2)管柱(10×250 mm，5微米粒 徑，100Å孔徑)上，使用0-100%含有0.1%甲酸之EtOH之5.0%/min梯度，在2.0 mL/min流速下純化。收集標題化合物，所有揮發物移除且殘餘物用10%乙醇水溶液復原，用於生物實驗。
實例3 1-(3-溴-4-(氟甲基)苯甲基)胍
部分3A-製備3-溴-4-(二溴甲基)苯甲腈
在周圍溫度下3-溴-4-甲基-苯甲腈(5.00 g，25.5 mmol)溶解於CCl4(170 mL)中，形成溶液，且相繼用NBS(18.2 g，102 mmol)及過氧化苯甲醯(0.618 g，2.55 mmol)處理。所得溶液升溫至回流，保持48小時，接著冷卻至周圍溫度且經由中孔隙率之燒結玻璃漏斗過濾。濾液濃縮且由此獲得之粗橙色固體藉由二氧化矽層析，使用49：1己烷/EtOAc來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(8.80 g，24.9 mmol；97.5%)。
部分3B-製備3-溴-4-甲醯基苯甲腈
在周圍溫度下部分3A之產物(8.80 g，24.9 mmol)溶解於 濕DMSO(83 mL)中，形成溶液，接著升溫至120℃且保持6小時。冷卻至周圍溫度後，所得溶液用H2O稀釋且轉移至分液漏斗中，接著用EtOAc洗滌。EtOAc溶液分離，用H2O及飽和NaCl水溶液洗滌，接著經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮成黃色固體。隨後藉由二氧化矽層析，使用20：1己烷/EtOAc來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.10 g，14.8 mmol；59.3%)。
部分3C-製備3-溴-4-(羥基甲基)苯甲腈
在周圍溫度下部分3B之產物(3.10 g，14.7 mmol)溶解於MeOH(74 mL)中，形成溶液，接著使用冰浴冷卻至0℃。接著一次性添加NaBH4(0.279 g，7.38 mmol)且所得溶液保持在0℃下40分鐘。添加稀HCl水溶液以消耗過量NaBH4，接著所有揮發物真空移除。殘餘物再溶解於EtOAc中且轉移至分液漏斗中，相繼用5%檸檬酸水溶液及H2O洗滌，接著經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由二氧化矽層析，使用9：1己烷/EtOAc至1：1己烷/EtOAc之階段梯度來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.90 g，8.96 mmol；60.7%)。
部分3D-製備[4-(胺基甲基)-2-溴苯基]甲醇
LiAlH4(34.0 mmol；34.0 mL 1.0 M THF溶液)使用冰浴 冷卻至0℃，接著用MeOH(102 mmol；26.4 mL 3.86 M THF溶液)逐滴處理5分鐘。接著添加部分3C之產物(0.900 g，4.24 mmol)且當冰浴融化，所得溶液緩慢升溫至周圍溫度。總共16小時反應時間後，溶液用H2O(9.0 mL)稀釋且所得懸浮液經由中孔隙率之燒結玻璃漏斗過濾。固體用H2O及Et2O澈底洗滌，接著轉移至分液漏斗中且分離。水層進一步用Et2O及EtOAc洗滌且合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮成黃色固體(0.591 g)，其未經進一步純化即用於後續反應中。
部分3E-製備[(Z)-{[3-溴-4-(羥基甲基)苯甲基]-胺基}{[(第三丁-2-基氧基)羰基]胺基}亞甲基]胺基甲酸第三丁-2-基酯
在周圍溫度下部分3D之產物(0.585 g，2.71 mmol)溶解於MeCN(9.00 mL)中，形成溶液，接著在周圍溫度下用N,N'-二-Boc-1H-吡唑-1-甲脒(1.00 g，3.25 mmol)一次性處理。30分鐘後，所有揮發物真空移除且殘餘物藉由二氧化矽層析，使用5：1己烷/EtOAc來純化，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(0.860 g，1.88 mmol；69.2%)。
部分3F-製備1-[3-溴-4-(氟甲基)苯甲基]胍三氟乙酸鹽
Deoxo-Fluor®(0.240 mmol；103 μL於THF中之50%溶 液)用CH2Cl2(137 μL)稀釋，接著冷卻至-78℃且用部分3E之產物之溶液(0.218 mmol；218 μL 1.0 M CH2Cl2溶液)逐滴處理5分鐘。2小時後，添加另外的Deoxo-Fluor®(0.044 mmol；19 μL)，所得溶液在-78℃下攪拌1小時，接著用飽和NaHCO3水溶液(273 μL)處理，接著升溫至周圍溫度。接著分離各層且水層用CH2Cl2(2×164 μL)洗滌。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾，真空濃縮，接著在周圍溫度下再溶解於二噁烷(200 μL)中且用濃HCl(600 μL)處理。1小時後，所有揮發物移除且殘餘物藉由HPLC，在Phenomenex Luna C18管柱(21.2×250 mm)上，使用0-60%含有0.1% CF3CO2H及10% H2O之MeCN之2%/min梯度，在20 mL/min下來純化。收集主產物峰，彙集且凍乾成白色固體(14 mg，37 mmol；17%)。
部分3G-製備[(Z)-{[3-溴-4-(溴甲基)苯甲基]-胺基}{[(第三丁-2-基氧基)羰基]胺基}亞甲基]胺基甲酸第三丁-2-基酯
在周圍溫度下部分3E之產物(75.0 mg，0.164 mmol)溶解於無水CH2Cl2(2.00 mL)中，形成溶液，接著相繼用CBr4(109 mg，0.327 mmol)及PPh3(85.8 mg，0.327 mmol)處理；2小時內，觀察到完全轉變成所預期之產物。接著真空移除所有揮發物且殘餘物藉由二氧化矽層析，使用己烷/EtOAc來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物，其未經 進一步純化即用於後續氟化反應。
部分3H-製備1-{3-溴-4-[[ 18 F]氟甲基]苯甲基}胍甲酸鹽
使用自動液體處理系統，將含有1,000 mCi[18F]NaF(根據部分1D中所述之一般程序產生)之MP1陰離子交換濾筒用0.20% K2CO3水溶液(1.0 mL)溶離至25 mL錐形底矽烷化燒瓶中。所有揮發物藉由施加平緩溫氬氣流及外加真空移除。燒瓶之內含物用0.5 mL MeCN復原且使用溫氬氣及外加真空(共沸蒸發)再次濃縮。殘餘物用4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]二十六烷(19.7 mg)於MeCN(0.90 mL)中之溶液處理，接著轉移至部分3G之產物(3.8 mg)於無水MeCN(0.40 mL)中之溶液。所得溶液加熱至49℃，保持45分鐘，接著冷卻至周圍溫度且濃縮。在周圍溫度下由此獲得之殘餘物再溶解於CH2Cl2(0.40 mL)中，接著用CF3CO2H(1.00 mL)處理。30分鐘後，移除所有揮發物且殘餘物藉由HPLC，在Phenomenex Luna C18(2)管柱(250×10 mm，5微米粒徑，100Å孔徑)上，使用0-100%含有0.1%甲酸之MeCN之5.0%/min梯度，在2.0 mL/min流速下來純化。收集標題化合物，所有揮發物移除且殘餘物用10%乙醇水溶液復原，用於生物實驗。
實例4 1-(3-溴-4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)胍
部分4A-製備1-{3-溴-4-[(2-氟乙氧基)甲基]苯甲基}胍三氟乙酸鹽
在周圍溫度下部分3E之產物(0.100 g，0.218 mmol)溶解於濕DMSO(2.20 mL)中，接著用粉末狀NaOH(17.0 mg，0.436 mmol)處理。30分鐘後，4-甲基苯磺酸2-氟乙酯(48.0 mg，0.218 mmol)一次性添加且所得溶液升溫至75℃且保持80分鐘。冷卻至周圍溫度後，溶液用H2O稀釋，且轉移至分液漏斗中，接著用EtOAc澈底洗滌。合併之EtOAc洗滌液進一步用5%檸檬酸水溶液洗滌，接著經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。在周圍溫度下粗殘餘物再溶解於二噁烷(200 μL)中，接著用濃HCl(600 μL)處理。1小時後，所有揮發物移除且殘餘物藉由HPLC，在Phenomenex Luna C18管柱(21.2×250 mm)上，使用0-30%含有0.1% CF3CO2H及10% H2O之MeCN之2%/min梯度，在20 mL/min下來純化。收集主產物峰，彙集且凍乾成白色固體(10.7 mg，25.6 μmol；11.7%)。
部分4B-製備1-{3-溴-4-[(2-[ 18 F]氟乙氧基)甲基]苯甲基}胍三氟乙酸鹽
部分1E之產物轉移至含有部分3E之產物(4.0 mg)、KOH(1.6 mg)及無水DMSO(400 μL)的5 mL錐形底WheatonTM反應小瓶中。所得混合物在80℃下加熱45分鐘，冷卻至周圍溫度，真空濃縮，接著用CF3CO2H(1.00 mL)處理且升溫至50℃。15分鐘後，所得混合物冷卻至周圍溫度，濃縮至乾，接著藉由HPLC，在Phenomenex Luna C18(2)管柱(10×250 mm，5微米粒徑，100Å孔徑)上，使用0-100%含有0.1%甲酸之MeCN之5.0%/min梯度，在2.0 mL/min流速下來純化。收集標題化合物，所有揮發物移除且殘餘物用10%乙醇水溶液復原，用於生物實驗。
實例5 1-[4-(2-氟乙基)苯甲基]胍
部分5A-製備4-(2-氟乙基)苯甲腈
Deoxo-Fluor®(0.843 g，3.81 mmol)溶解於CH2Cl2(0.50 mL)中，接著冷卻至-78℃且用4-(2-羥基乙基)苯甲腈之溶液(3.47 mmol；1.50 mL 2.31 M CH2Cl2溶液)逐滴處理5分鐘。隨著冷卻浴蒸發隔夜，所得混合物緩慢升溫至周圍溫度。接著添加飽和NaHCO3水溶液(50 mL)且轉移至分液漏斗中並分離各層。水層用CH2Cl2(3×25 mL)洗滌且合併之 有機層經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由二氧化矽層析，使用4：1己烷/EtOAc來純化，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(0.305 g，2.04 mmol；59.0%)。
部分5B-製備1-[4-(2-氟乙基)苯基]甲胺
在周圍溫度下部分5A之產物(0.210 g，1.41 mmol)溶解於MeOH(13.0 mL)中，接著相繼用濃HCl(1.00 mL)及Pd/C(0.141 mmol；10 mol%)處理。反應容器之頂部空間用1 atm H2充氣，接著保持2小時。在完成還原後，頂部空間用乾燥N2充氣且催化劑藉由經矽藻土過濾來移除。濾餅用MeOH澈底洗滌且合併之濾液真空濃縮成白色粉末。粗物質未經進一步純化而用於後續反應中。
部分5C-製備4-(2-氟乙基)苯甲基胍三氟乙酸鹽
在周圍溫度下部分5B之產物(0.150 g，0.791 mmol)溶解於MeCN(4.00 mL)中且相繼用N,N-二異丙基乙胺(152 mL，0.867 mmol)及1H-吡唑-1-甲醯亞胺醯胺(0.128 g，0.870 mmol)處理。1小時後，所有揮發物真空移除且殘餘物藉由HPLC，在Phenomenex Luna C18管柱(21.2×250 mm)上，使用2-32%含有0.1% CF3CO2H及10% H2O之MeCN之1%/min梯度，在20 mL/min下來純化。收集主產物峰，彙 集且凍乾成白色固體(0.189 g，0.484 mmol；61.2%)。
部分5D-製備2-[4-(胺基甲基)苯基]乙醇
在周圍溫度下4-(2-羥基乙基)苯甲腈(0.402 g，2.73 mmol)溶解於MeOH(10.0 mL)中，接著相繼用濃HCl(0.50 mL)及Pd/C(0.145 mmol；5 mol%)處理。反應容器之頂部空間用1 atm H2充氣，接著保持16小時。在完成還原後，頂部空間用乾N2充氣且催化劑藉由經矽藻土過濾來移除。濾餅用MeOH澈底洗滌且合併之濾液真空濃縮成白色粉末。粗物質未經進一步純化而用於後續反應中。
部分5E-製備[(Z)-[(第三丁氧基羰基)胺基]{[4-(2-羥基乙基)苯甲基]胺基}亞甲基]胺基甲酸第三丁酯
在周圍溫度下部分5D之產物(0.553 g，2.95 mmol)溶解於MeCN(5.00 mL)中且相繼用N,N-二異丙基乙胺(513 μL，2.95 mmol)及N,N'-二-Boc-1H-吡唑-1-甲脒(0.915 g，2.95 mmol)處理。2小時後，所有揮發物真空移除且殘餘物再溶解於CH2Cl2(15 mL)中且轉移至分液漏斗中。CH2Cl2溶液相繼用10%檸檬酸水溶液、H2O及飽和NaCl水溶液(各1×15 mL)洗滌，接著經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由二氧化矽層析，使用0-100% EtOAc經17分鐘之己烷 /EtOAc梯度來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.777 g，1.97 mmol；67.0%)。
部分5F-製備4-甲基苯磺酸2-{4-[(N',N"-雙(第三丁氧基羰基)甲脒醯胺基)甲基]-苯基}乙酯
在0℃下部分5E之產物(0.363 g，0.918 mmol)溶解於CH2Cl2(4.00 mL)中且相繼用對甲苯磺醯氯(0.264 g，1.38 mmol)及吡啶(164 μL，2.03 mmol)處理。16小時後，所得溶液用CH2Cl2(10 mL)稀釋且轉移至分液漏斗中。CH2Cl2溶液相繼用5% NaHCO3水溶液、H2O及飽和NaCl水溶液(各1×15 mL)洗滌，接著經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由二氧化矽層析，使用0-100% EtOAc經17分鐘之己烷/EtOAc梯度來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.393 g，0.717 mmol；77.8%)。
部分5G-製備1-{4-[2-[ 18 F]氟乙基]苯甲基}胍甲酸鹽
使用自動液體處理系統，將含有1,000 mCi[18F]NaF(根據部分1D中所述之一般程序產生)之MP1陰離子交換濾筒用0.20% K2CO3水溶液(1.0 mL)溶離至25 mL錐形底矽烷化燒瓶中。所有揮發物藉由施加平緩溫氬氣流及外加真空移除。燒瓶之內含物用0.5 mL MeCN復原且使用溫氬氣及外 加真空(共沸蒸發)再次濃縮。殘餘物用4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]二十六烷(20.5 mg)於MeCN(0.90 mL)中之溶液處理，接著轉移至部分5F之產物(3.97 mg)於無水MeCN(0.40 mL)中之溶液。所得溶液加熱至60℃，保持45分鐘，接著冷卻至周圍溫度且濃縮。由此獲得之殘餘物再溶解於CF3CO2H(1.00 mL)中，在40℃下攪拌15分鐘，接著冷卻且濃縮。隨後藉由HPLC，在Phenomenex Luna C18(2)管柱(250×10 mm，5微米粒徑，100Å孔徑)上，使用0-100%含有0.1%甲酸之MeCN之5.0%/min梯度，在2.0 mL/min流速下純化。收集標題化合物，所有揮發物移除且殘餘物用10%乙醇水溶液復原，用於生物實驗。
實例8 1-(3-溴-4-(2-氟乙基)苯甲基)胍
部分8A-製備3-溴-4-(2-羥基乙基)苯甲腈
在周圍溫度下4-(2-羥基乙基)苯甲腈(1.22 g，8.29 mmol)溶解於H2O/H2SO4(1：1 v/v，8.00 mL)中，接著用NBS(1.48 g，8.32 mmol)一次性處理。反應容器接著用鋁箔覆蓋且保持48小時。所得溶液轉移至分液漏斗中，用10% NaOH水溶液中和，接著用EtOAc(3×20 mL)洗滌。合併之EtOAc洗滌液經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由二氧化矽層析，使用3：1己烷/EtOAc來純化，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(0.285 g，1.26 mmol；15.2%)。
部分8B-製備3-溴-4-(2-氟乙基)苯甲腈
Deoxo-Fluor®(0.291 g，1.32 mmol)溶解於CH2Cl2(2.00 mL)中，接著冷卻至-78℃且用部分8A之產物(0.270 g，1.19 mmol)之溶液逐滴處理5分鐘。隨著冷卻浴蒸發隔夜，所得混合物緩慢升溫至周圍溫度。接著添加飽和NaHCO3水溶液(50 mL)且轉移至分液漏斗中並分離各層。水層用CH2Cl2(3×25 mL)洗滌且合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由二氧化矽層析，使用3：1己烷/EtOAc來純化，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(0.115 g，0.504 mmol；42.2%)。
部分8C-製備1-[3-溴-4-(2-氟乙基)苯基]甲胺
LiAlH4(3.79 mmol；3.79 mL 1.0 M THF溶液)使用冰浴冷卻至0℃，接著用MeOH(461 μL，11.4 mmol)逐滴處理5分鐘。接著添加部分8B之產物(0.482 mmol；3.00 mL 0.16 M THF溶液)且隨著冰浴融化，所得溶液緩慢升溫至周圍溫度。6小時後，過量LiAlH4藉由小心添加H2O(0.50 mL)消 耗。所得白色懸浮液相繼用15% NaOH水溶液(0.50 mL)及H2O(1.50 mL)處理且攪拌15分鐘，形成精細白色漿狀物。所得混合物經由矽藻土墊過濾且真空濃縮。由此獲得之粗物質藉由二氧化矽層析，使用4：1 CH2Cl2/MeOH來純化，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(11.0 mg，0.047 mmol；9.8%)。
部分8D-製備1-[3-溴-4-(2-氟乙基)苯甲基]胍三氟乙酸鹽
在周圍溫度下部分8C之產物(11.0 mg，0.047 mmol)溶解於MeCN(2.00 mL)中且相繼用N,N-二異丙基乙胺(18.2 μL，0.104 mmol)及1H-吡唑-1-甲醯亞胺醯胺(15.3 mg，0.104 mmol)處理。2小時後，所有揮發物真空移除且殘餘物藉由HPLC，在Phenomenex Luna C18管柱(21.2×250 mm)上，使用10-40%含有0.1% CF3CO2H及10% H2O之MeCN之1%/min梯度，在20 mL/min下來純化。收集主產物峰，彙集且凍乾成白色固體。
部分8E-製備2-[4-(胺基甲基)-2-溴苯基]乙醇
LiAlH4(8.85 mmol；8.85 mL 1.0 M THF溶液)使用冰浴冷卻至0℃，接著用MeOH(1.08 mL,26.4 mmol)逐滴處理5分鐘。接著添加部分8A之產物(1.11 mmol；1.00 mL 1.11 M THF溶液)且隨著冰浴融化，所得溶液緩慢升溫至周圍溫度。4.5小時後，過量LiAlH4藉由小心添加H2O(0.335 mL)消耗。所得白色懸浮液相繼用15% NaOH水溶液(0.335 mL)及H2O(1.01 mL)處理且攪拌15分鐘，形成精細白色漿狀物。所得混合物經由矽藻土墊過濾且濾餅用THF及MeOH(各3×0.5 mL)澈底洗滌。合併之濾液真空濃縮成淺黃色油狀物，其未經進一步純化而用於後續反應中。
部分8F-製備[(Z)-[(第三丁氧基羰基)胺基]{[3-溴-4-(2-羥基乙基)苯甲基]胺基}亞甲基]胺基甲酸第三丁酯
在周圍溫度下部分8E之產物(0.162 g，0.704 mmol)溶解於MeCN(1.00 mL)中且相繼用N,N-二異丙基乙胺(123 μL，0.705 mmol)及N,N'-二-Boc-1H-吡唑-1-甲脒(0.219 g，0.705 mmol)處理。0.5小時後，所有揮發物真空移除且殘餘物再溶解於CH2Cl2(15 mL)中且轉移至分液漏斗中。CH2Cl2溶液相繼用10%檸檬酸水溶液、H2O及飽和NaCl水溶液(各1×15 mL)洗滌，接著經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由二氧化矽層析，使用0-100% EtOAc經17分鐘之己烷/EtOAc梯度來純化，得到呈無色油狀之標題化合物(0.235 g，0.497 mmol；70.7%)。
部分8G-製備4-甲基苯磺酸2-{3-溴-4-[(N',N"-雙(第三丁氧基羰基)甲脒-醯胺基)甲基]苯基}乙酯
在0℃下部分8F之產物(0.220 g，0.465 mmol)溶解於CH2Cl2(2.00 mL)中且相繼用對甲苯磺醯氯(0.133 g，0.698 mmol)及吡啶(83 μL，1.03 mmol)處理。5小時後，所得溶液用CH2Cl2(10 mL)稀釋且轉移至分液漏斗中。CH2Cl2溶液相繼用5% NaHCO3水溶液、H2O及飽和NaCl水溶液(各1×15 mL)洗滌，接著經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由二氧化矽層析，使用0-100% EtOAc經17分鐘之己烷/EtOAc梯度來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.183 g，0.292 mmol；62.7%)。
部分8H-製備1-{4-[3-溴-2-[ 18 F]氟乙基]苯甲基}胍甲酸鹽
使用自動液體處理系統，將含有1,000 mCi[18F]NaF(根據部分1D中所述之一般程序產生)之MP1陰離子交換濾筒用0.20% K2CO3水溶液(1.0 mL)溶離至25 mL錐形底矽烷化燒瓶中。所有揮發物藉由施加平緩溫氬氣流及外加真空移除。燒瓶之內含物用0.5 mL MeCN復原且使用溫氬氣及外加真空(共沸蒸發)再次濃縮。殘餘物用4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]二十六烷(21.7 mg)於MeCN(0.90 mL)中之溶液處理，接著轉移至部分8G之產物(5.00 mg)於無水DMSO(0.50 mL)中之溶液。所得溶液加熱至80℃，保持30分鐘，接著冷卻至周圍溫度且濃縮。由此獲 得之殘餘物再溶解於CF3CO2H(1.00 mL)中，在40℃下攪拌15分鐘，接著冷卻且濃縮。隨後藉由HPLC，在Phenomenex Luna C18(2)管柱(250×10 mm，5微米粒徑，100Å孔徑)上，使用0-100%含有0.1%甲酸之MeCN之5.0%/min梯度，在2.0 mL/min流速下純化。在14分鐘下收集標題化合物，所有揮發物移除且殘餘物用10%乙醇水溶液復原，用於生物實驗。
實例11 1-((6-(2-氟乙氧基)萘-2-基)甲基)胍
部分11A-製備6-(2-氟乙氧基)萘-2-甲腈
在周圍溫度下6-羥基萘-2-甲腈(2.00 g，11.8 mmol)溶解於DMSO(36.0 mL)中且相繼用1-溴-2-氟乙烷(1.32 mL,17.7 mmol)及K2CO3(4.90 g，35.5 mmol)處理。所得懸浮液攪拌16小時，接著經由中孔隙率之燒結玻璃漏斗過濾且用EtOAc(150 mL)處理。EtOAc溶液轉移至分液漏斗中，在該分液漏斗中相繼用H2O(200 mL)、5 N NaOH(50 mL)及飽和NaCl水溶液洗滌，接著經MgSO4洗滌，過濾且真空濃縮成淺黃色固體，其未經進一步純化而用於後續反應中。
部分11B-製備1-[6-(2-氟乙氧基)萘-2-基]甲胺
部分11A之產物(0.750 g，3.49 mmol)溶解於Et2O/THF(1：1 v/v，24.0 mL)中，冷卻至0℃且用LiAlH4(0.463 g，12.2 mmol)逐份處理5分鐘。3小時後，過量LiAlH4藉由小心添加H2O(0.463 mL)消耗。所得白色懸浮液相繼用15% NaOH水溶液(0.463 mL)及H2O(1.39 mL)處理且攪拌15分鐘，形成精細白色漿狀物。所得混合物經由矽藻土墊過濾且濾液真空濃縮成淺黃色固體，其未經進一步純化而用於後續反應中。
部分11C-製備[(Z)-[(第三丁氧基羰基)胺基]{[6-(2-氟乙氧基)萘-2-基]胺基}亞甲基]胺基甲酸第三丁酯
在周圍溫度下部分11B之產物(0.500 g，2.28 mmol)溶解於MeOH(25.0 mL)中且相繼用N,N'-二-Boc-1H-吡唑-1-甲脒(0.849 g，2.74 mmol)處理。2小時後，所有揮發物真空移除且殘餘物藉由二氧化矽層析來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
部分11D-製備1-{[6-(2-氟乙氧基)萘-2-基]甲基}胍鹽酸鹽
在周圍溫度下部分11C之產物(75.0 mg，0.163 mmol)溶 解於二噁烷(1.00 mL)中，接著用濃HCl(1.50 mL)處理。3小時後，所有揮發物真空移除，殘餘物再溶解於H2O/MeCN(1：1 v/v)中，接著凍乾成淺黃色固體(48.0 mg，0.161 mmol；>98%)。
部分11E-製備6-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-2-甲酸甲酯
在周圍溫度下6-羥基萘-2-甲酸甲酯(1.00 g，4.95 mmol)溶解於DMF(20.0 mL)中且相繼用第三丁基二甲基氯矽烷(1.11 mL，7.42 mmol)及咪唑(0.673 g，9.89 mmol)處理。16小時後，溶液分配於EtOAc與H2O之間且轉移至分液漏斗中。分離各層且EtOAc層用H2O(210 mL)及飽和NaCl水溶液(300 mL)洗滌，接著經MgSO4洗滌，過濾且真空濃縮成白色固體，其未經進一步純化而用於後續反應中。
部分11F-製備(6-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-2-基)甲醇
部分11E之產物(0.500 g，1.58 mmol)溶解於Et2O(5.00 mL)中，冷卻至0℃且用LiAlH4(0.180 g，4.74 mmol)逐份處理5分鐘。10分鐘後，過量LiAlH4藉由小心添加H2O消耗。所得白色懸浮液相繼用15% NaOH水溶液及H2O處理且攪拌15分鐘，形成精細白色漿狀物。所得混合物經由矽 藻土墊過濾且濾液真空濃縮成白色固體，其未經進一步純化而用於後續反應中。
部分11G-製備[(E)-胺基{(第三丁氧基羰基){[(((6-第三丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-2-基)甲基]胺基}亞甲基]胺基甲酸第三丁氧酯
部分11F之產物(0.250 g，0.870 mmol)溶解於THF(5.00 mL)中，相繼用1,3-雙(第三丁氧基羰基)胍(0.451 g，1.74 mmol)及PPh3(0.456 g，1.74 mmol)處理，接著冷卻至0℃。接著在冰浴移除下，經5分鐘逐滴添加DIAD(336 μL，1.74 mmol)。4小時後，所有揮發物移除且殘餘物直接藉由二氧化矽層析，使用4：1己烷/Et2O來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.451 mg，0.851 mmol；97.9%)。
部分11H-製備[(E)-胺基{(第三丁氧基羰基)[(6-羥基萘-2-基)甲基]胺基}亞甲基]胺基甲酸第三丁氧酯
在周圍溫度下部分11G之產物(0.100 g，0.189 mmol)溶解於THF(0.50 mL)中，接著用氟化四丁銨(0.567 mmol；0.567 mL 1.0 M THF溶液)處理。2小時後，所有揮發物移除且殘餘物藉由二氧化矽層析，使用4：1己烷/EtOAc來純 化，得到呈白色固體狀之標題化合物(45.0 mg，0.108 mmol；57.3%)。
部分11I-製備1-{[6-(2-[ 18 F]氟乙氧基)萘-2-基]甲基}胍甲酸鹽
部分1E之產物轉移至含有部分11H之產物(4.2 mg)、K2CO3(3.6 mg)及無水DMSO(400 μL)之5 mL錐形底WheatonTM反應小瓶中。所得混合物在80℃下加熱45分鐘，接著冷卻至周圍溫度，用CF3CO2H(1.00 mL)處理且升溫至50℃。15分鐘後，所得混合物冷卻至周圍溫度，濃縮至乾，接著藉由HPLC，在Phenomenex Luna C18(2)管柱(10×250 mm，5微米粒徑，100Å孔徑)上，使用0-100%含有0.1%甲酸之MeCN之5.0%/min梯度，在2.0 mL/min流速下來純化。收集標題化合物，所有揮發物移除且殘餘物用10%乙醇水溶液復原，用於生物實驗。
實例12 1-((6-(3-氟丙氧基)萘-2-基)甲基)胍
部分12A-製備[(E)-胺基{(第三丁氧基羰基){[(6-(3-氟丙氧基)萘-2-基)甲基]胺基}亞甲基]胺基甲酸第三丁氧酯
部分11H之產物(75.0 mg，0.181 mmol)溶解於無水DMF(3.00 mL)中，相繼用4-甲基苯磺酸3-氟丙酯(62.8 mg，0.271 mmol)及K2CO3(99.7 mg，0.772 mmol)處理，接著升溫至50℃且保持48小時。所有揮發物移除且殘餘物藉由製備型TLC，使用4：1戊烷/EtOAc用於顯色來純化，得到呈白色粉末狀之標題化合物(36.0 mg，0.076 mmol；41.9%)。
部分12B-製備1-{[6-(2-氟丙氧基)萘-2-基]甲基}胍三氟乙酸鹽
在周圍溫度下部分12A之產物(36.0 mg，0.076 mmol)溶解於二噁烷(1.00 mL)中，接著用濃HCl(1.00 mL)處理。45分鐘後，所有揮發物真空移除，殘餘物再溶解於H2O/MeCN(1：1 v/v，2.0 mL)中，接著藉由HPLC，在Phenomenex Luna C18管柱(21.2×250 mm)上，使用0-90%含有0.1% CF3CO2H及10% H2O之MeCN之3%/min梯度，在20 mL/min下直接純化，得到呈白色粉末狀之標題化合物(18.0 mg，0.046 mmol；61.0%)。
部分12C-製備4-甲基苯磺酸2-[ 18 F]氟丙酯
使用自動液體處理系統，將含有1,000 mCi[18F]NaF(根據部分1D中所述之一般程序產生)之MP1陰離子交換濾筒用0.20% K2CO3水溶液(1.0 mL)溶離至25 mL錐形底矽烷化 燒瓶中。所有揮發物藉由施加平緩溫氬氣流及外加真空移除。燒瓶之內含物用0.5 mL MeCN復原且使用溫氬氣及外加真空(共沸蒸發)再次濃縮。另一5 mL錐形底WheatonTM小瓶用於製備4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]二十六烷(19.3 mg)及二-(對甲苯磺酸)伸丙酯(4.0 mg)於MeCN(1.0 mL)中之溶液。小瓶之成分轉移至含有[18F]KF之25 mL燒瓶，接著置於微波腔(型號520 Resonance Instruments,Skokie,Illinois)內且在75瓦下照射3分鐘。冷卻後，微波反應小瓶之內含物經由陰離子交換樹脂過濾以移除殘餘氟離子，收集於5 mL錐形底WheatonTM反應小瓶中且未經進一步純化即用於後續反應中。
部分12D-製備1-{[6-(2-[ 18 F]氟丙氧基)萘-2-基]甲基}胍甲酸鹽
部分12C之產物轉移至含有部分11H之產物(4.0 mg)、K2CO3(2.8 mg)及無水DMSO(400 μL)之5 mL錐形底WheatonTM反應小瓶中。所得混合物在80℃下加熱30分鐘，接著冷卻至周圍溫度，用CF3CO2H(1.00 mL)處理且升溫至50℃。15分鐘後，所得混合物冷卻至周圍溫度，濃縮至乾，接著藉由HPLC，在Phenomenex Luna C18(2)管柱(10×250 mm，5微米粒徑，100Å孔徑)上，使用0-100%含 有0.1%甲酸之MeCN之5.0%/min梯度，在2.0 mL/min流速下來純化。收集標題化合物，所有揮發物移除且殘餘物用10%乙醇水溶液復原，用於生物實驗。
實例21 1-(2-(5-(2-氟乙氧基)-1H-吲哚-3-基)乙基)胍
部分21A-製備[(Z)-[(第三丁氧基羰基)胺基]{[2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基}亞甲基]胺基甲酸第三丁酯
在周圍溫度下血清素鹽酸鹽(2.00 g，11.3 mmol)溶解於MeCN(38.0 mL)中且相繼用N,N-二異丙基乙胺(1.98 mL，11.3 mmol)及N,N'-二-Boc-1H-吡唑-1-甲脒(4.20 g，13.6 mmol)處理。30分鐘後，所得懸浮液經由中孔隙率之燒結玻璃漏斗過濾，濾液用H2O稀釋，接著轉移至分液漏斗且用EtOAc洗滌。合併之洗滌液進一步用H2O及飽和NaCl水溶液處理，接著經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由二氧化矽層析，使用3：1己烷/EtOAc至1：1己烷/EtOAc之階段梯度來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.90 g，6.93 mmol；61.0%)。
部分21B-製備[(Z)-[(第三丁氧基羰基)胺基]{[2-(5-(3-氟 乙氧基)-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基}亞甲基]胺基甲酸第三丁酯
在周圍溫度下部分21A之產物(0.400 g，0.956 mmol)溶解於DMF(38.0 mL)中且相繼用Cs2CO3(1.60 g，4.78 mmol)及1-溴-2-氟乙烷(178 μL，2.39 mmol)處理。所得懸浮液升溫至70℃，保持1小時，接著冷卻至周圍溫度且分配於EtOAc與H2O之間。分離各層且EtOAc層進一步用飽和NaCl水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由二氧化矽層析，使用0-100% EtOAc經15分鐘之己烷/EtOAc梯度來純化，，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.176 g，0.379 mmol；39.6%)。
部分21C-製備1-(2-(5-(2-氟乙氧基)-1H-吲哚-3-基)乙基)胍三氟乙酸鹽
在周圍溫度下部分21B之產物(0.100 g，0.215 mmol)溶解於二噁烷(1.00 mL)中且用濃HCl(3.00 mL)處理。30分鐘後，所有揮發物真空移除且殘餘物直接藉由HPLC，在Phenomenex Luna C18管柱(21.2×250 mm)上，使用0-100%含有0.1% CF3CO2H及10% H2O之MeCN之8.3%/min梯度，在20 mL/min下來純化。收集主產物峰，彙集且凍乾成白 色固體。注意：由於所選擇之鹽形式具有吸濕性，所以未能獲得準確產率。
部分21D-製備1-(2-(5-(2-[18F]氟乙氧基)-1H-吲哚-3-基)乙基)胍甲酸鹽
部分1E之產物轉移至含有部分21A之產物(3.3 mg)、Cs2CO3(13.1 mg)及無水DMF(400 μL)之5 mL錐形底WheatonTM反應小瓶中。所得混合物在80℃下加熱45分鐘，接著冷卻至周圍溫度且真空濃縮。殘餘物用CF3CO2H(1.00 mL)處理，接著升溫至40℃且保持20分鐘。所得混合物冷卻至周圍溫度，濃縮至乾，接著藉由HPLC，在Phenomenex Luna C18(2)管柱(10×250 mm，5微米粒徑，100Å孔徑)上，使用0-100%含有0.1%甲酸之MeCN之5.0%/min梯度，在2.0 mL/min流速下來純化。收集標題化合物，所有揮發物移除且殘餘物用10%乙醇水溶液復原，用於生物實驗。
實例33 1-(4-(3-氟丙基)苯乙基)胍
部分33A-製備[4-(3-羥基丙-1-炔-1-基)苯基]乙腈
在周圍溫度下(4-碘苯基)乙腈(1.00 g，4.12 mmol)、PPh3(11.0 mg，0.041 mmol)及炔丙醇(243 μL，4.12 mmol)溶解於N,N-二乙胺(14.0 mL)中，接著用8.0 mg CuI(0.041 mmol；1.0 mol%)及11.0 mg PdCl2(0.041 mmol；1.0 mol%)處理。48小時後，所有揮發物真空移除且殘餘物藉由二氧化矽層析，使用0-100% EtOAc經18分鐘之己烷/EtOAc梯度來純化，得到呈橙色固體狀之標題化合物(0.453 g，2.65 mmol；64.3%)。
部分33B-製備3-[4-(2-胺基乙基)苯基]丙-1-醇鹽酸鹽
在周圍溫度下部分33A之產物(0.386 g，2.26 mmol)溶解於EtOH(22.0 mL)中，接著相繼用濃HCl(3.00 mL)及Pd/C(0.363 mmol；16 mol%)處理。反應容器之頂部空間用50 psi H2充氣，接著保持16小時。在完成還原後，頂部空間用乾N2充氣且催化劑藉由經矽藻土過濾來移除。濾餅用EtOH澈底洗滌且合併之濾液真空濃縮成橙色固體(0.420 g)。粗物質未經進一步純化而用於後續反應中。
部分33C-製備{(Z)-({2-[4-(3-羥基丙基)苯基]乙基}胺基)[(第三丁氧基羰基)胺基]亞甲基}胺基甲酸第三丁氧酯
在周圍溫度下部分33B之產物(2.26 mmol理論值)溶解於MeCN(1.00 mL)中且相繼用N,N-二異丙基乙胺(816 μL，4.69 mmol)及N,N'-二-Boc-1H-吡唑-1-甲脒(0.831 g，2.68 mmol)處理。45分鐘後，溶液用H2O稀釋且轉移至分液漏斗中，接著用EtOAc洗滌。合併之EtOAc洗滌液進一步用H2O及飽和NaCl水溶液洗滌，接著經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由二氧化矽層析，使用0-100% EtOAc經18分鐘之己烷/EtOAc梯度來純化，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(0.288 g，0.683 mmol；30.3%)。
部分33D-製備{(Z)-({2-[4-(3-氟丙基)苯基]乙基}胺基)[(第三丁氧基羰基)胺基]亞甲基}胺基甲酸第三丁氧酯
Deoxo-Fluor®(115 μL，0.521 mmol)用CH2Cl2(57 μL)稀釋，接著冷卻至0℃且用部分33C之產物之溶液(0.474 mmol；100 μL 4.74 M CH2Cl2溶液)逐滴處理2分鐘。隨著冷卻浴蒸發隔夜，所得混合物緩慢升溫至周圍溫度。所有揮發物真空移除且殘餘物直接藉由二氧化矽層析，使用0-100% EtOAc經18分鐘之己烷/EtOAc梯度來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(24.5 mg，0.0578 mmol；12.2%)。
部分33E-製備1-(4-(3-氟丙基)苯乙基)胍三氟乙酸鹽
在周圍溫度下部分33D之產物(20.0 mg，0.047 mmol)溶解於二噁烷(1.00 mL)中，接著用濃HC1(3.00 mL)處理。30分鐘後，所有揮發物真空移除，殘餘物再溶解於H2O/MeCN(1：1 v/v，2.0 mL)中，接著藉由HPLC，在Phenomenex Luna C18管柱(21.2×250 mm)上，使用0-100%含有0.1% CF3CO2H及10% H2O之MeCN之7.1%/min梯度，在20 mL/min下直接純化，得到呈白色粉末狀之標題化合物(16.0 mg，0.047 mmol；>98%)。
部分33F-製備4-甲基苯磺酸3-{4-[2-(N',N"-雙(第三丁氧基羰基)甲脒基醯胺基)乙基]苯基}丙酯
在0℃下部分33C之產物(20.0 mg，0.047 mmol)溶解於CH2Cl2(336 μL)中且相繼用對甲苯磺醯氯(13.0 mg，0.071 mmol)及吡啶(38 μL，0.470 mmol)處理。16小時後，所得溶液用CH2Cl2稀釋，且轉移至分液漏斗中，接著相繼用5% CuSO4水溶液、H2O及飽和NaCl水溶液洗滌。經Na2SO4乾燥後，溶液過濾且真空濃縮，接著藉由二氧化矽層析，使用0-100% EtOAc經18分鐘之己烷/EtOAc梯度來純化，得到呈無色油狀之標題化合物(5.0 mg，8.7 μmol；18.3%)。
部分33G-製備1-(4-(3-[ 18 F]氟丙基)苯乙基)胍甲酸鹽
使用自動液體處理系統，將含有1,000 mCi[18F]NaF之 MP1陰離子交換濾筒(根據部分1D中所述之一般程序產生)用0.20% K2CO3水溶液(1.0 mL)溶離至25 mL錐形底矽烷化燒瓶中。所有揮發物藉由施加平緩溫氬氣流及外加真空移除。燒瓶之內含物用0.5 mL MeCN復原且使用溫氬氣及外加真空(共沸蒸發)再次濃縮。殘餘物用4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]二十六烷(20.0 mg)於MeCN(0.90 mL)中之溶液處理，接著轉移至部分33F之產物(4.4 mg)於無水MeCN(0.40 mL)中之溶液。小瓶之成分接著置於微波腔(型號520 Resonance Instruments,Skokie,Illinois)內且在100瓦下照射3分鐘。所得溶液冷卻，用CF3CO2H(1.00 mL)處理且重複微波加熱循環。冷卻後，所有揮發物移除且殘餘物藉由HPLC，在Phenomenex Luna C18(2)管柱(250×10 mm，5微米粒徑，100Å孔徑)上，使用0-100%含有0.1%甲酸之MeCN之5.0%/min梯度，在2.0 mL/min流速下來純化。收集標題化合物，所有揮發物移除且殘餘物用10%乙醇水溶液復原，用於生物實驗。
實例35 活體外分析 部分35A-去甲腎上腺素轉運體結合分析
個別抑制劑溶解於培育緩衝液(50 mM Tris-HCl、10%蔗糖，pH 7.4)中，進行適當稀釋。抑制劑溶液一式三份添加至微量滴定盤之孔(每孔40 μL)中。測試試劑之各孔(及適當對照孔)用總體積為0.2 mL的表現人類去甲腎上腺素轉運體(Bmax=每毫克蛋白質3.7 pmol去甲腎上腺素轉運體)之 MDCK細胞膜製劑(22.4 μg膜)與[3H]地昔帕明(desipramine)(2 nM，64.8 Ci/mmol)之混合物處理。所得混合物在冰上培育2小時。
在室溫下96孔GF/C濾盤用塗佈緩衝液(0.5%聚乙烯基吡咯啶及0.1%吐溫20(Tween 20))預浸2小時，接著用培育緩衝液(6×0.2 mL)洗滌。競爭反應物轉移至經塗佈之盤中且過濾。濾盤用冰冷洗滌緩衝液(50 mM Tris-HCl、0.9% NaCl，pH 7.4)洗滌(6×0.2 mL)，接著乾燥隔夜，且用25 mL閃爍流體處理以供盤式讀數器(Microbeta TriLux 1450 LSC及發光計數器，Perkin Elmer，Shelton CT)分析。
部分35B-細胞製備
大鼠嗜鉻細胞瘤細胞株(PC-12)自美國菌種保存中心(American Type Culture Collection(ATCC))購得，接著在膠原蛋白塗佈之燒瓶(BD Bio Coat膠原蛋白1型，BD Biosciences)中使用由F-12 K培養基、2 mM L-麩醯胺酸、15%馬血清、2.5%胎牛血清(FBS)及1%青黴素(penicillin)-鏈黴素(streptomycin)構成之生長培養基培養。
部分35C-PC-12結合分析
製備之PC-12細胞在2 mL生長培養基下以1×106個細胞/孔之密度接種至6孔盤中，且保持在5% CO2氛圍下37℃下24小時。培養基交換且各孔在有或無1 μM地昔帕明下用0.1 μCi測試試劑處理。所得混合物在37℃及5% CO2下培育60分鐘，接著在500 x g下離心3分鐘且用PBS緩衝液洗滌。接著量測與細胞相關之放射性，且在無地昔帕明之孔 中測定總吸收；在含有地昔帕明之相關孔中量測非特異性吸收。特異性NET介導之細胞吸收計算為總吸收百分比減去非特異性吸收百分比。
實例36 活體內組織分佈分析 部分36A-動物製備
雄性史泊格多利大鼠(Sprague Dawley rat)(300-500 g，Taconic)及雄性紐西蘭兔(3-4 kg，Covance)根據實驗動物照護與使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee)使用。大鼠用戊巴比妥鈉(50 mg/kg，腹膜內)麻醉，且將PE50管***左股靜脈以注射藥物。兔用乙醯丙嗪(acepromazine)(0.75 mg/kg，肌肉內)預先鎮靜，接著用***(ketamine)(40 mg/kg，肌肉內)及甲苯噻嗪(xylazine)麻醉；將導管***耳邊緣靜脈以注射藥物。按需要給與另外劑量之麻醉劑。
部分36B-大鼠及兔中之組織分佈
製備後，經由靜脈導管向每隻動物快速注射測試試劑。在注射後處死大鼠及兔，且收集血液、心臟、肺、肝、脾、腎、股骨及肌肉之樣品。所有樣品均稱重及計數放射性(Wallac Wizard 1480,PerkinElmer Life and Analytical Sciences,Shelton,CT)；各動物中投與之淨放射性藉由減去注射器與靜脈導管兩者中之殘餘放射性來確定。各試劑之組織吸收確定為每公克組織之注射劑量百分比(%ID/g)。
實例37 PET造影 部分37A-影像獲取
心臟PET造影在根據部分36A製備之麻醉大鼠及兔中進行。動物適當地位於microPET相機(Focus220,CTI Molecular Imaging,Inc.Knoxville,TN)中進行心臟造影，且使用靜脈導管注射測試試劑。完成獲取需要120分鐘。
部分37B-影像重構及分析
使用濾波反向投影演算法，將獲取之影像在256×256像素之矩陣中以95個橫切片重構，且校正衰減(microPET Manager及ASIPro,CTI Molecular Imaging,Inc.Knoxville,TN)；像素大小為0.47 mm且切片厚度為0.80 mm。影像重新取向於心臟軸且針對5至125分鐘之每10分鐘時間間隔，產生連續的斷層攝影影像框。圖2至8表示使用本文所述之化合物獲得之影像。圖2至8表示使用本文所述之化合物獲得之影像(例如其中圖2關於來自實例1之化合物，圖3關於來自實例2中之化合物等)。
實例38
介紹： 心臟衰竭(HF)與衰竭心臟中增加之交感神經緊張及去甲腎上腺素(NA；本文中亦稱為NE)釋放以及降低之神經元NA轉運體(NAT；本文中亦稱為NET)功能及NA濃度相關(Rundqvist等人，Circulation.1997；95(1)：169-75；Bohm等人.,J Am Coll Cardiol.1995；25(1)：146-53；Liang等人，J Clin Invest.1989；84(4)：1267-75)。主要歸因於NAT功能削弱之心臟NA濃度降低通常稱為心臟交感神經去神經支配，即使交感神經活化升高且NA溢出增加亦如此(Esler,J Appl Physiol.2010；108(2)：227-37)。心臟交感神經元功能可藉由核子造影評估。實際上，與NAT功能降低相關之全局心臟交感神經去神經支配已藉由用放射性標記之NAT受質(諸如123I-間碘苯甲基胍(MIBG)、11C-間羥基麻黃素(HED)及11C-腎上腺素)進行心臟造影偵測到(Bengel等人，J Nucl Cardiol.2004；11(5)：603-16；Henneman等人，J Nucl Cardiol.2008；15(3)：442-55；Travin,Cardiol Clin.2009；27(2)：311-27；Carrio,J Nucl Med.2001；42(7)：1062- 76)。造影研究結果為HF患者中心臟事件之預測提供巨大價值(Jacobson等人，J Am Coll Cardiol.2010；55(20)：2212-21；Pietila等人，Eur J Nucl Med.2001；28(3)：373-6)。另外，室律不整之發生及隨後心源性猝死亦與區域性心臟交感神經功能障礙相關(Podrid等人，Circulation.1990；82(增刊2)：I103-I113；Chen等人，J Cardiovasc Electrophysiol.2007；18(1)：123-7)。藉由用123I-MIBG、11C-HED或11C-腎上腺素進行心臟造影所鑑別之區域性心臟交感神經去神經支配(RCSD)或神經支配不均一性已顯示與動物與人類中提高機率之室律不整強烈相關(Dae等人，Circulation.1997；96(4)：1337-42；Mitrani等人，J Am Coll Cardiol.1993；22(5)：1344-53；Sasano等人，J Am Coll Cardiol.2008；51(23)：2266-75；Stevens等人，Circulation.1998；98(10)：961-8)及與HF患者中心律不整誘發之植入式心臟整流除顫器活化或心臟死亡相關(Boogers等人，J Am Coll Cardiol.2010；55(24)：2769-77)。然而，在低能單光子發射電腦斷層攝影法(SPECT)造影中123I-MIBG之影像品質次最佳，且在一些患者，導致區域性缺損未被偵測到(Matsunari等人，Circ Cardiovasc Imaging.2010；3(5)：595-603)。利用11C-HED之正子發射斷層掃描攝影法(PET)造影已說明其在影像品質及區域性異常偵測方面優於123I-MIBG(Matsunari等人，Circ Cardiovasc Imaging.2010；3(5)：595-603)。然而，11C同位素之半衰期短限制其廣泛應用於臨床中。
近來已研究造影劑-1，其中造影劑-1包含以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。造影劑-1為苯甲基胍類似物且設計為用於評估心臟神經元功能之NAT受質。然而，造影劑-1經18F放射性標記，允許進行PET造影及產生區域性放射性藥物學。用造影劑-1造影顯示清楚偵測到全局心臟去神經支配(Yu等人，Circ Cardiovasc Imaging.2011；4(4)：435-43)。在此研究中，關於活體外NAT締合，藉由與天然NAT受質NE及MIBG相比，進一步表徵造影劑-1造影型態。假定區域性心臟去神經支配在HF分層中具有重要性，在RCSD兔模型中評估造影劑-1造影心臟去神經支配及動態造影中之心臟吸收動力學。另外，RCSD之心臟心律不整之風險增加，且用諸如多非利特之抗心律不整藥治療可用於具有心臟去神經支配之患者。多非利特為III類抗心律不整藥，其選擇性地阻斷延遲整流器外向鉀電流之快速組分(Lenz等人，Pharmacotherapy.2000；20(7)：776-86)。雖然其一般在患者中之耐受性良好，但多形性心室心動過速(TdP)可在藥物誘發之QTc時間間隔延長後發生。因此，在對照及RCSD兔中研究多非利特誘發之QTc時間間隔及TdP變化，以確定造影劑-1造影心臟交感神經去神經支配在抗心律不整藥治療中的潛在作用。
材料與方法
細胞吸收比較及競爭：在表現NAT之人類神經母細胞瘤 細胞(SK-N-SH，ATCC)中分析與3H-NA及123I-MIBG相比造影劑-1之細胞吸收(Buck等人，Cancer Res.1985；45(12 Pt 1)：6366-70)。細胞在6孔盤中於2 mL培養基中以1×106個細胞/孔之密度製備。在3.7 kBq下造影劑-1、3H-NA或123I-MIBG添加至有或無地昔帕明(1 μM)(選擇性NAT抑制劑)之各孔中。在使用NA之分析中，包括巴吉林(pargyline)(10 μM)以抑制單胺氧化酶活性。在37℃下培育60分鐘後，細胞用冰冷的磷酸鹽緩衝鹽水洗滌兩次，以胰蛋白酶處理且在1000 g下離心3分鐘，以收集細胞集結粒。與細胞相關之放射性用γ-計數器(Wallac Wizard 1480,PerkinElmer)或β-計數器(Microbeta TriLux 1450 LSC,PerkinElmer)量測。各分析一式三份進行，且吸收表示為添加至孔中之總放射性百分比。
對於競爭性抑制分析，3.7 kBq造影劑-1在具有多種濃度(0.1、1、10或100 μM)非放射性NA、MIBG或19F-造影劑-1(自身)之SK-N-SH細胞中在37℃下培育60分鐘。同樣地，在培育後，測定造影劑-1之細胞吸收。各試劑之IC50值使用GraphPad軟體(第5版)確定。
兔中區域性心臟交感神經去神經支配之發展：動物研究方案經實驗動物照護與使用委員會批准。雄性紐西蘭兔(2.5-3.5 kg，Harlan)供養在AAALAC授權之動物照護設施中且適應7天。胸廓切開術程序類似於先前描述之方法(Yu等人，J Nucl Cardiol.2010；17(4)：631-6)。簡言之，兔用***(40 mg/kg，肌肉內)及甲苯噻嗪(9 mg/kg，肌肉內) 麻醉且呈仰臥位置放。在無菌條件下，小心執行胸骨正中切開術以避免損傷壁層胸膜。暴露心包囊且切開以露出左心室(LV)壁。用棉頭塗藥器將苯酚(89%石碳酸，Sigma)或生理鹽水(假對照組)塗覆於LV外側壁之表面上。接著將胸閉合且使動物恢復。
心臟PET造影：心臟PET造影在手術後2週及12週在假對照與苯酚誘發之RCSD兔中進行。使用面罩將兔用異氟烷(0.5-2.5%)麻醉且維持，並置於microPET相機(Focus220,CTI Molecular Imaging,Inc)中。約55.5 MBq具有以下結構之造影劑-2： (其為心肌灌注造影劑(Yu等人，Semin Nucl Med.2011；41(4)：305-13；Yu等人，J Nucl Cardiol.2007；14(6)：789-98；Nekolla等人，Circulation.2009；119(17)：2333-42))經由導管注射於耳邊緣靜脈中且對心臟造影60分鐘。各兔中造影劑-1及造影劑-2造影以2天時間間隔進行。
影像重構及分析：獲取後，使用OSEM2D演算法，將影像在256×256像素之矩陣中以95個橫切片重構，且校正衰減(microPET Manager及ASIPro,CTI Molecular Imaging,Inc)。像素大小為0.47 mm且切片厚度為0.80 mm。連續的斷層攝影心臟影像以2×5秒、2×10秒、3×30秒、1×60秒、 1×120秒、1×300秒及5×600秒設計成框且基於心臟軸重新取向。時間放射性曲線(TAC)由此等連續影像產生。心肌中之最大放射性使用Amide軟體(Amide之醫學影像數據察看器(Medical Image Data Examiner)，1.0.1版)，自在20-30分鐘獲取之影像確定。分別藉由造影劑-1及造影劑-2造影所偵測到之交感神經支配及灌注之正常LV區域(無缺損區域)定義為放射性最大放射性之50%的區域。50%截止係基於公開之研究選擇(Matsunari等人，J Nucl Med.2001；42(10)：1579-85；Sherif等人，Circ Cardiovasc Imaging.2009；2(2)：77-84；Simoes等人，Eur Heart J.2004；25(7)：551-7)。另外，極線圖影像使用QPS 2008軟體(Cedars-Sinai Medical Center)自重構之心臟短軸影像產生。
評估多非利特治療上之心臟區域性去神經支配：多非利特為一種臨床使用且已知引起QTc延長及可能TdP之抗心律不整藥。在假對照及RCSD兔中在手術後3週評估心臟去神經支配在多非利特誘發之QTc時間間隔、早發性心室收縮(PVC)及TdP之變化中的作用。將兔用***(40 mg/kg，肌肉內)及甲苯噻嗪(9 mg/kg，肌肉內)麻醉，且多非利特(1及4 μg/kg/min，Haorui Pharma-Chem Inc.Edison,NJ)經由導管輸注於耳邊緣靜脈中，歷時10分鐘。在藥物輸注之前及期間，用Ponemah系統(4.3版，Data Science International)記錄呈最重要II組態之心電圖(ECG)。心跳速率(HR)及QT時間間隔自ECG波形產生。QT時間間隔藉由福瑞迪瑞沙方法(Fridericia method)(QTcf=QT/RR1/3)校正。
放射性藥劑：造影劑-1及造影劑-2如先前所描述進行放射合成(Yu等人，Circ Cardiovasc Imaging.2011；4(4)：435-43；Yu等人，J Nucl Cardiol.2007；14(6)：789-98)。各造影劑之放射化學純度一致>99%且放射性比度>148000 GBq/mmol。兩種試劑在含5%乙醇(v/v)及50 mg/ml抗壞血酸之注射用水中調配。
數據分析：值表示為平均值±標準差。在進行或不進行簡單數據變換下數據通過正態性及方差齊性測試後使用SigmaPlot軟體(12版)進行比較。單因子ANOVA用於比較藉由心臟造影偵測到之放射性試劑之細胞吸收及無缺損LV體積，而雙因子重複量測ANOVA用於分析對照與去神經支配兔之間在多個時間點的QTcf時間間隔變化。事後比較用邦弗朗尼測試(Bonferroni test)進行。藉由費歇爾精確測試比較對照與去神經支配兔之間多非利特誘發之PVC及TdP之頻率。認為p<0.05在統計學上顯著。
結果：
造影劑-1 NAT締合與NA及MIBG之比較：如圖9中所示，SK-N-SH細胞中造影劑-1吸收為24.6±9%(n=50)，與123I-MIBG相當且高於3H-NA(各n=8)。用地昔帕明阻斷NAT實現造影劑-1(90±3%)、123I-MIBG(94±2%)及3H-NA(97±2%)之細胞吸收90%抑制。
圖9顯示SK-N-SH細胞在有及無地昔帕明阻斷去甲腎上腺素轉運體(NAT)下造影劑-1吸收(n=50)與3H-去甲腎上腺素(NA，n=8)及123I-MIBG(n=8)之比較。同樣地，NAT阻 斷抑制90%以上造影劑-1、NE及MIBG之細胞吸收。＊指示對比對照p<0.05。在競爭性抑制分析(圖10)中，非放射性NA、MIBG及自身(各n=4)以濃度依賴性方式抑制造影劑-1之細胞吸收。NA、MIBG及19F-造影劑-1之IC50值分別為1.09、0.21及0.90 μM。
圖10顯示SK-N-SH細胞中在遞增濃度之非放射性化合物去甲腎上腺素(NA，n=4)、MIBG(n=4，不測試在100 μM下之濃度)或19F-造影劑-1(n=4)存在下造影劑-1吸收之劑量-反應曲線。結果表示為在化合物各濃度下對照造影劑-1吸收之百分比。NA、MIBG及19F-造影劑-1濃度依賴性地抑制造影劑-1細胞吸收，其中IC50值在0.2-1.1 μM範圍內。
藉由用造影劑-1及造影劑-2造影評估心臟去神.經支配：心臟交感神經支配及心肌灌注分別藉由用造影劑-1及造影劑-2造影來評估。在對照兔(n=3-5，圖11)中，兩種試劑之影像均顯示良好輪廓之心肌及均勻放射性分佈。在如血液、肝及肺之鄰近器官中放射性低。在心臟苯酚去神經支配之兔(n=8-14，圖12)中，造影劑-2造影顯示良好灌注之心肌，類似於對照。相比之下，在同一兔中，用造影劑-1對心臟神經元造影揭露LV壁中去神經支配區域。自心臟短軸及長軸與極線圖看來，觀察到去神經支配區域。另外，在苯酚去神經支配後2至12週，在造影劑-1影像中去神經支配區域減少。
圖11顯示來自對照兔之造影劑-1及造影劑-2(一種PET心肌灌注造影劑)之代表性心臟影像及極線圖(同一兔造影2 次)。影像在注射後20-30分鐘獲取。心肌輪廓清楚，且在左心室中放射性分佈均勻。鄰近器官中放射性水準低。圖12顯示來自區域性心臟去神經支配兔之造影劑-1及造影劑-2(一種PET心肌灌注造影劑)之代表性心臟影像及極線圖(同一兔造影3次)。影像在注射後20-30分鐘獲取。在苯酚去神經支配後2週，藉由造影劑-1造影偵測區域性去神經支配，且缺損並不歸因於灌注減少(正常造影劑-2影像)。在去神經支配後2至12週，在造影劑-1影像中觀察到之去神經支配區域減少，指示先前去神經支配區域中再神經支配。
如經注射劑量校正之TAC中所示(圖13)，對照兔中造影劑-1及造影劑-2在血液中之放射性類似清除：在靜脈內投與後立即達到峰值，接著隨時間快速降低。在心臟中，造影劑-1之放射性水準顯示在最初峰值後快速洗出，接著達到平台期(圖13b)。此不同於造影劑-2(圖13a)，其中在心臟中最初放射性峰值後，無顯著洗出即達到平台期。然而，在兔心臟中在5至25分鐘之間觀察到造影劑-2含量細微而緩慢地降低。肝中放射性水準在注射兩種造影劑後快速清除。在RCSD兔中(圖13c)，造影劑-1最初傳遞至去神經支配區域，接著洗出至平台期，低於神經支配區域中。
圖13顯示由如圖11中所示之相同對照兔(a及b)中造影劑-2及造影劑-1影像及如圖12中所示之去神經支配兔(c)中造影劑-1影像獲得之代表性時間-放射性曲線(TAC)。相關區域選自對照兔中之LV(心臟)前壁、肝及LV腔室(血液)以及 LV前壁之無缺損區域(神經支配區域)及缺損區域(去神經支配區域)。TAC表示為藉由注射劑量(MBq)校正之視訊強度單位。為便於目測，僅顯示頭2分鐘內之心臟及血液TAC。不同於在注射後立即達到吸收平台期之造影劑-2，造影劑-1最初自心臟快速洗出，接著達到平台期。
比較藉由造影劑-1及造影劑-2偵測到之無缺損LV區域：在假對照(n=3-5)及RCSD(n=8-14)兔之間，比較神經支配及灌注LV區域，該等區域定義為放射性強度造影劑-1及造影劑-2之心臟影像中最大放射性之50%的總LV體積(圖14)。對照兔中藉由造影劑-2造影偵測到之灌注LV區域為21594±1805個立體像素，類似於RCSD兔中偵測到之灌注區域。然而，造影劑-1之造影揭露RCSD兔中之去神經支配區域，且在心臟苯酚去神經支配後2週(早期)，神經支配區域(無缺損區域)與對照相比降低48%。2至12週恢復後(後期)，去神經支配區域部分恢復且神經支配區域增加37%，明顯大於2週時，但仍小於假對照兔中。
圖14顯示用以評估對照(n=3-5)及去神經支配後2週(早期，n=11-14)及12週(後期，n=8)之兔中無缺損左心室區域(分別藉由造影劑-2及造影劑-1造影偵測之正常灌注及神經支配區域)的影像定量。區域性苯酚去神經支配不削弱心肌灌注，但在去神經支配後2週藉由造影劑-1偵測到之神經支配區域減少。神經支配區域在12週增加，指示再神經支配。＊指示對比對照p<0.05，且+指示對比早期時間點p<0.05。
區域性心臟去神經支配對多非利特誘發之ECG變化的作用：在假對照(n=6)及RCSD(n=8)兔中手術後3週研究藉由靜脈內輸注多非利特(一種抗心律不整藥)所誘發之ECG變化。在藥物輸注之前，兩組中，ECG波形為正常的，具有規則心節律(圖15a)，且HR及QTcf之基線值相當(表4)。靜脈內投與多非利特誘發心跳徐緩及QT延長。在兩個兔群組中，在1與4 μg/kg/min之劑量下多非利特誘發之心跳徐緩類似(圖15b)。相比之下，多非利特在4 μg/kg/min之劑量下比1 μg/kg/min更大程度地增加QTcf時間間隔，且在兩種劑量下RCSD兔中QTcf延長明顯比對照中嚴重(圖15c)。另外，多非利特(4 μg/kg/min)誘發PVC及TdP，且RCSD兔中此等事件之頻率高，但與假對照相比未達到統計顯著性(表4)。
圖15展示：a)在多非利特輸注之前及輸注期間兔中ECG追蹤之實例。輸注之前(對照)，ECG為正常的，具有規則節律。在輸注期間，觀測到心律不整，伴隨早發性心室收縮(PVC)及多形性心室心動過速(TdP)。b及c)在假對照兔(n=6)與靜脈內輸注1及4 μg/kg/min之劑量之多非利特10分鐘的區域性心臟去神經支配兔(n=8)之間比較心跳速率(HR)及QTcf時間間隔(藉由福瑞迪瑞沙方法校正)的變化。多非利特輸注誘發心跳徐緩及QTcf延長。與HR變化(對照組與去神經支配組之間類似)形成對比，在兩種劑量下多非利特在去神經支配兔中比在對照兔中更大程度地增加QTcf時間間隔。對照-D1及對照-D4：輸注1及4 μg/kg/min 之多非利特的對照兔；去神經支配-D1及去神經支配-D4：輸注1及4 μg/kg/min之多非利特的去神經支配兔。＊指示p<0.05。
討論：
心臟中NA釋放增加及神經元NAT功能降低與HF有關。用諸如123I-MIBG或11C-HED之NAT受質造影來評估心臟神經元功能已證明在預測HF患者中心臟事件及治療分層中具有巨大價值(Carrio,J Nucl Med.2001；42(7)：1062-76；Jacobson等人，J Am Coll Cardiol.2010；55(20)：2212-21；Pietila等人，Eur J Nucl Med.2001；28(3)：373-6；Boogers等人，J Am Coll Cardiol.2010；55(24)：2769-77)。在本研究中，在表現NAT之細胞中研究造影劑-1(一種亦設計為NAT受質之MIBG類似物)之NAT締合。先前此等細胞已用於評估MIBG及其類似物(Vaidyanathan等人，J Nucl Med.1997；38(2)：330-4；Ko等人，Eur J Nucl Med Mol Imaging.2008；35(3)：554-61)。造影劑-1之細胞吸收藉由非放射性MIBG、NA或自身以濃度依賴性方式抑制，具有在低μM範圍內之相當IC50值，類似於先前報導之19F-造影劑-1及NA之Km值(Yu等人，Circ Cardiovasc Imaging.2011；4(4)：435-43)。此外，用地昔帕明阻斷NAT減少所有此等測試試劑之吸收超過90%。此等研究結果表明，造影劑-1、NA及MIBG享有相同轉運體NAT且至少在表現NAT之細胞中具有類似的NAT締合。
經18F放射性標記之造影劑-1為PET造影劑。已證明與 123I-MIBG相比，其在大鼠及非人類靈長類動物(NHP)中心臟至肝之吸收率更佳且肝清除率更快(Yu等人，Circ Cardiovasc Imaging.2011；4(4)：435-43)。在整個此研究中，造影劑-1之心臟影像品質優良，且在鄰近器官中放射性低(圖11)。在兔中最初造影劑-1心臟吸收後，立即觀察到快速臨時洗出期且保持達到平台期(圖13b)。此動力學型態類似於在NHP中造影劑-1之觀察結果(Yu等人，Circ Cardiovasc Imaging.2011；4(4)：435-43)，但似乎不同於在初始吸收後達到心臟吸收平台期之11C-HED(Raffel等人，J Med Chem.2007；50(9)：2078-88；Munch等人，Circulation.2000；101(5)：516-23)。此可歸因於各造影劑之吸收動力學：各種k1、k2及k3(分別為造影劑分佈至細胞間隙、自細胞間隙洗出至血液中及經由來自細胞間隙之NAT輸送至神經元的速率常數)之整合。在比較苯乙基胍類似物之動力學研究中，Raffel等人提出在評價心臟神經元功能中一種具有速率限制之神經元吸收(k3<<k2，更多地依賴於NAT功能)的類似物優於無速率限制吸收(k3>>k2，更多地依賴於流速，諸如造影劑-2)(Nekolla等人，Circulation.2009；119(17)：2333-42)(Raffel等人，J Med Chem.2007；50(9)：2078-88)。兔中產生之TAC以及先前在NHP中之觀察結果(高初始心搏，接著快速洗出)支持造影劑-1之心臟吸收受速率限制(k3<<k2)，與流速相比更多依賴於神經元功能之觀念。然而，基於豬中在注射後40秒內量測之瞬時MIBG心臟提取分數及藉由輸注雙嘧達莫 (dipyridamole)而增加之流速，Glowniak等人證明MIBG心臟吸收依賴於流速(Glowniak等人，J Nucl Med.1992；33(5)：716-23)。與造影劑-1初始快速洗出相比，造影劑-2之心肌TAC顯示快速吸收至平台期(圖13a)，支持造影劑-2心肌吸收可依賴於在大的流速範圍下流速變化的研究結果(Yu等人，J Nucl Cardiol.2007；14(6)：789-98；Nekolla等人，Circulation.2009；119(17)：2333-42)。在注射後5至25分鐘看到細微且緩慢之心肌造影劑-2洗出，此不同於在其他物種中之觀察結果：大鼠、豬、NHP及人類(Yu等人，J Nucl Cardiol.2007；14(6)：789-98；Nekolla等人，Circulation.2009；119(17)：2333-42；Sherif等人，Circ Cardiovasc Imaging.2009；2(2)：77-84；Maddahi等人，J Nucl Med.2011；52(9)：1490-8)。此可歸因於物種差異。
此外，在此研究中，造影劑-1造影顯示在心臟中清楚偵測到區域***感神經去神經支配。先前藉由局部塗覆苯酚於心肌表面上所誘發之交感神經去神經支配的動物模型已廣泛用於評估區域***感神經去神經支配(Minardo等人，Circulation.1988；78(4)：1008-19；Rimoldi等人，Eur J Nucl Med Mol Imaging.2007；34(2)：197-205)。用123I-MIBG或11C-HED造影偵測到心臟中之去神經支配區域。此模型不同於冠狀動脈結紮誘發之心肌梗塞模型，因為存在最小流量中斷且造影劑之區域性心臟滯留很少受流速影響。臨床上在具有非缺血性心肌病(諸如糖尿病)之患者中看到區域***感神經去神經支配之類似情況(Scholte等人，Eur J Nucl Med Mol Imaging.2010；37(9)：1698-705)。與123I-MIBG及11C-HED一致，造影劑-1造影鑑別與已塗覆苯酚之區域相對應的去神經支配區域。減少之局部造影劑-1吸收並非心肌灌注中斷之結果，因為造影劑-2造影顯示去神經支配區域中吸收正常(圖12)。另外，RCSD兔中心肌TAC(圖13c)亦證實造影劑-1最初藉由血液傳遞至去神經支配區域，類似於神經支配區域，接著自該區域迅速清除至較低程度，同與去神經支配相關之NAT功能降低(低k3)一致。已提出區域***感神經元功能障礙之心臟造影偵測來預測心室性心搏過速、心律不整及增加之心臟死亡風險(Dae等人，Circulation.1997；96(4)：1337-42；Mitrani等人，J Am Coll Cardiol.1993；22(5)：1344-53；Sasano等人，J Am Coll Cardiol.2008；51(23)：2266-75；Stevens等人，Circulation.1998；98(10)：961-8；Boogers等人，J Am Coll Cardiol.2010；55(24)：2769-77；Minardo等人，Circulation.1988；78(4)：1008-19；Calkins等人，Circulation.1993；88(1)：172-9)。然而，心臟神經元功能之臨床評估不按慣例執行。可能理由之一可能與缺乏理想的神經元造影劑進行斷層攝影造影相關聯。心臟PET神經元造影已顯示在影像品質及鑑別神經元異常方面優於SPECT(Matsunari等人，Circ Cardiovasc Imaging.2010；3(5)：595-603)。造影劑-1之PET造影顯示高影像品質且允許定量區域***感神經支配/去神經支配。在心臟中苯酚去神經支配後，神經支配區域隨時間而增加(圖12及14)，與隨時間發生再神經支配一致(Odaka等人，J Nucl Med.2001；42(7)：1011-6)。
已表明區域性去神經支配心肌顯示與正常神經支配區域相當之有效不應期(ERP)，但對NA誘發之ERP縮短的敏感性增加(Minardo等人，Circulation.1988；78(4)：1008-19)，或ERP增加，但對NA誘發之ERP縮短的敏感性類似(Calkins等人，Circulation.1993；88(1)：172-9)。無論不同研究結果如何，交感神經支配之不均一性可導致心臟電生理學上異常且可提高對與心臟離子通道傳導性相互作用之藥物(諸如抗心律不整藥)的敏感性(Nattel,J Cardiovasc Electrophysiol.1999；10(2)：272-82)。在此研究中，在區域性心臟去神經支配兔中在多非利特輸注期間觀察到QTc延長顯著增加，即使HR及QTc時間間隔之基線值與假對照相當。用於此研究中之多非利特之劑量在臨床劑量範圍內(每天兩次500 μg，在人類中生物可用性>90%，藥品說明書)。已知多非利特增加ERP(Lenz等人，Pharmacotherapy.2000；20(7)：776-86)，且此舉似乎由區域性去神經支配或神經支配不均一性而強化。同樣地，在人類中，當自主系統削弱時，抗心律不整藥(伊布利特)誘發之QT延長擴大，HR變化未擴大(Smith等人，J Cardiovasc Electrophysiol.2007；18(9)：960-4)。此等研究結果表明心臟中去神經支配提高一些抗心律不整藥治療之心臟風險，且與神經支配功能障礙相關聯之此風險可潛在地藉由造影劑-1造影評估。
結論：
造影劑-1設計為18F標記之NAT受質用於心臟交感神經元 造影。其顯示與NAT高度締合且其神經元吸收可能由NAT介導。心臟造影顯示在對照中高影像品質以及心臟吸收均一且血液及肝清除快速，且在心臟去神經支配動物中清楚偵測及定量區域性去神經支配區域。因為心臟去神經支配增加對多非利特誘發之電生理變化的敏感性，所以造影劑-1心臟造影可提供一種鑑別對如多非利特之抗心律不整藥具有提高風險之患者的方式。
HR：心跳速率，QTcf：藉由福瑞迪瑞沙方法校正之QT時間間隔，PVC：早發性心室收縮，TdP：多形性心室心動過速。
實例39
以下實例描述在兔上完成，用以評估心肌梗塞後心臟灌注與神經支配失配的研究。用於測定神經支配之造影劑為造影劑-1或其鹽。用於對心臟灌注造影之造影劑為造影劑-2。
在此實例中，心肌梗塞(MI)之兔模型包含手術30分鐘左冠狀動脈暫時閉塞，接著再灌注。兔自手術中恢復。
對於使用造影劑-1及造影劑-2之心臟PET造影，造影以2天時間間隔進行。MI兔在缺血-再灌注損傷後4、13及46週 評估。神經支配缺損(例如去神經支配)自造影劑-1影像確定，而灌注缺損自自造影劑-2影像確定。使用MunichHeartTM套裝軟體分析影像。缺損區域定義為放射性水準<LV中最大放射性之50%的左心室區域百分比(%LV)。
圖16A顯示使用造影劑-1與造影劑-2之對照兔之心臟的影像。如在影像中可觀察到，對於兩種試劑，在心臟中造影劑之吸收區域近似相等。相比之下，圖16B及16C分別顯示具有全局去神經支配及區域性去神經支配之兔之心臟的影像。如在影像中可觀察到，心臟中造影劑-1之吸收區域小於造影劑-2之吸收區域，指示神經支配與灌注之間的失配。
圖17顯示使用造影劑-1與造影劑-2之對照兔之心臟的影像以及相應極線圖。如在影像及極線圖中可觀察到，對於兩種試劑，在心臟中造影劑之吸收區域近似相等。圖18A-18C顯示在缺血-再灌注損傷後4、13及46週使用造影劑-1與造影劑-2之兔之心臟的影像，以及其相應極線圖。如在影像及極線圖中可觀察到，心臟中造影劑-1之吸收區域小於造影劑-2之吸收區域，指示神經支配與灌注之間的失配。失配隨時間而減少，指示再神經支配。圖18D展示對於圖18A-18C中所示之影像，%LV失配對比時間之圖。因此，在急性MI後之早期時間點可有益於評估失配。
實例40
在造影中，較佳進行雜訊過濾(NF)，以便雜訊不負面影響影像中含有之診斷資訊。具有最佳化濾波器參數(OFP) 之NF可將計數相關之不可靠性降至最低，同時保存診斷資訊。描述一種使用心臟體模來確定造影劑-2注射之3期研究之OFP的方法。
基於正常患者心肌中之標準化吸收值(SUV)，配備45°缺損***物之心臟體模在心肌中負荷12.3 uCi/ml，且在缺損中負荷3.1 uCi/ml，以模擬注射一半劑量(休息時2.75 mCi，在藥理學應力期間6.25 mCi，及在運動應力期間9.25 mCi)進行造影之70 kg患者。接著採用GE Discovery ST PET/CT以3D與2D模式掃描體模。多個PET影像數據集首先自列表模式重新格化儲存重構以產生逼真3D灌注影像(3D-PI)及2D ECG閘控影像(2D-GI)，接著經3D高斯濾波器(FWHM=4-20 mm)過濾。接著計算缺損對比(DC)以確定在DC降級<5%下3D-PI之OFP。左心室容積(LVV)用QGS心臟工具定量，以確定2D-GI之OFP，同時保持LVV準確度>90%。正常心肌中作為平均值/標準差之信雜比(SNR)相對於過濾程度評估。最後，為測試臨床背景下之OFP適當性，在GE Discovery ST PET/CT上產生之10個患者影像用適當OFP值處理，接著使用影像品質分數(IQS)在視覺上評估(優=3，良=2，中=1，差=0)。所用造影參數在表5中闡明且結果呈現於表6中。
使用較佳SNR及DC降級(<5%)背景，發現休息以及藥理學及運動誘發之應力3D灌注造影的最佳濾波器參數(OFP)為FWHM=8.0 mm，而發現休息以及藥理學及運動誘發之應力2D閘控造影的OFP分別為15.0 mm及12.0 mm。3D灌注影像之平均IQS為2.6±0.7，而2D閘控影像之平均IQS為2.2±0.6(數據未顯示)。
使用已知之患者心肌SUV之心臟體模模擬為一種有效地確定可使用造影劑-2注射產生高品質診斷影像之最佳雜訊濾波器參數集的方法。
術語及相等物
雖然本文中已描述及說明本發明之若干實施例，但一般技術者應易於設想多種其他方式及/或結構用於執行本文 所述之功能及/或獲得本文所述之結果及/或一或多種優點，且該等變化及/或修改之每一者均被認為屬於本發明之範疇。更一般而言，熟習此項技術者應易於瞭解本文所述之所有參數、尺寸、材料及組態均意謂例示性的且實際參數、尺寸、材料及/或組態應取決於具體應用或使用本發明教示之應用。僅僅使用常規實驗，熟習此項技術者即可認識到或能夠確定本文所述之本發明之特定實施例的多個相等物。因此，應瞭解以上實施例僅經由實例來呈現且屬於隨附申請專利範圍及其相等物之範疇，本發明可以除特定描述及主張外之方式來實施。本發明係關於本文所述之每一個別特徵、系統、物品、材料、套組及/或方法。另外，若此等特徵、系統、物品、材料、套組及/或方法相互間無不一致，則兩種或兩種以上此等特徵、系統、物品、材料、套組及/或方法之任何組合均包括於本發明之範疇內。
除非明確相反指出，否則如本文所用之不定冠詞「一」在本說明書及申請專利範圍中應理解為意謂「至少一」。
如本文說明書及申請專利範圍中所用，短語「及/或」應瞭解為意謂如此連結之要素(亦即在一些情況下結合存在且在其他情況下分離存在之要素)中的「任一者或兩者」。除非明確相反指出，否則可視情況存在除由「及/或」項特定鑑別之要素以外的其他要素，無論與彼等特定鑑別之要素相關或無關。因此，作為一非限制性實例，當與諸如「包含」之開放性語言聯合使用時，提及「A及/或 B」可在一個實施例中指有A無B(視情況包括除B外之要素)；在另一實施例中指有B無A(視情況包括除A外之要素)；在又一實施例中指A與B(視情況包括其他要素)等。
如本文在本說明書及申請專利範圍中所用，「或」應理解為具有與如上文所定義之「及/或」相同的含義。舉例而言，當分隔清單中之條目時，「或」或「及/或」應視為具包括性，亦即不僅包括許多或一系列要素中的至少一者，而且包括一者以上，及視情況選用之其他未列條目。除非術語明確相反指出，否則諸如「僅一者」或「就一者」，或當在申請專利範圍中使用時，「由...組成」係指包括許多或一系列要素之就一個要素。一般而言，如本文所用，術語「或」在放在排他性術語(諸如「任一者」、「中之一者」、「中之僅一者」或「中之就一者」)之後時僅應解釋為指示排他性替代物(亦即「一者或另一者，而非兩者」)。「基本上由組成」在用於申請專利範圍時將具有其如在專利法領域中使用之一般含義。
如本文在本說明書及申請專利範圍中所用，提及一或多個要素清單時短語「至少一」應理解為意謂選自要素清單中任一或多個要素之至少一個要素，但不一定包括要素清單內特定列舉之每個要素中之至少一者且不排除要素清單中要素之任何組合。此定義亦允許可視情況存在除短語「至少一」所涉及之要素清單內特定鑑別之要素以外之要素，無論與彼等特定鑑別之要素相關或無關。因此，作為一非限制性實例，「A及B中至少一者」(或相等地「A或B 中至少一者」或相等地「A及/或B中至少一者」)可在一個 實施例中指至少一個、視情況包括一個以上A而無B存在 (及視情況包括除B外之要素)；在另一實施例中指至少一 個、視情況包括一個以上B而無A存在(及視情況包括除A 外之要素)；在又一實施例中指至少一個、視情況包括一 個以上A及至少一個、視情況包括一個以上B(及視情況包 括其他要素)等。
應瞭解，在申請專利範圍中，以及在上述說明書中，諸如「包含」、「包括(including)」、「帶有」、「具有」、「含有」、「包括(involving)」、「持有(holding)」及其類似短語之所有連接語均具開放性，亦即意謂包括，但不限於。如美國專利局專利審查程序手冊章節2111.03中所提出，僅連接詞「由...組成」及「基本上由...組成」應分別為封閉式或半封閉式連接詞。
圖1描繪造影劑之非限制性實例。
圖2至8展示使用造影劑之非限制性實例獲得之影像。
圖9展示造影劑之非限制性實例的細胞吸收百分比之圖。
圖10展示非限制性造影劑在非限制性細胞株中之劑量-反應曲線。
圖11及12展示非限制性造影劑及心肌灌注造影劑之代表性心臟影像及極線圖。
圖13展示由非限制性造影劑及心肌灌注造影劑獲得之代 表性時間-放射性曲線。
圖14展示根據一些實施例評估兔中在不同時間點無缺損左心室區域的影像定量。
圖15A展示在多非利特輸注之前及輸注期間兔中ECG追蹤之實例。
圖15B及15C展示根據一些實施例兔中心跳速率(HR)及QTcf時間間隔之變化。
圖16A至16C展示對於對照兔、具有全局去神經支配之兔及具有區域性去神經支配之兔，使用造影劑-1或造影劑-2所獲得之影像。
圖17展示對於對照兔，使用造影劑-1或造影劑-2所獲得之影像及相應極線圖。
圖18A至18C展示對於具有區域性去神經支配之兔，在手術後4週、13週及46週使用造影劑-1或造影劑-2所獲得之影像及相應極線圖。
圖18D展示對於圖18A至18C中所示之影像，%LV缺損對比時間之圖。

Claims (15)

  1. 一種第一造影劑與第二造影劑之用途，其係分別用於製備用於對個體進行造影之方法之第一藥劑及第二藥劑，該方法包含測定人類個體之心臟中灌注與神經支配失配，其中：(i)該第一造影劑包含式(I)： 或其鹽，其中J係選自由N(R28)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCH2CH2O、一鍵及C(=O)N(R27)組成之群；K存在時係選自由氫、經造影部分基團取代或未經取代之烷氧基烷基、經造影部分基團取代或未經取代之烷基氧基、經造影部分基團取代或未經取代之芳基、經造影部分基團取代或未經取代之C1-C6烷基、經造影部分基團取代或未經取代之雜芳基及造影部分基團組成之群；L存在時係選自由氫、經造影部分基團取代或未經取代之烷氧基烷基、經造影部分基團取代或未經取代之烷基氧基、經造影部分基團取代或未經取代之芳基、經造 影部分基團取代或未經取代之C1-C6烷基、經造影部分基團取代或未經取代之雜芳基及造影部分基團組成之群；M係選自由氫、經造影部分基團取代或未經取代之烷氧基烷基、經造影部分基團取代或未經取代之烷基氧基、經造影部分基團取代或未經取代之芳基、經造影部分基團取代或未經取代之C1-C6烷基、經造影部分基團取代或未經取代之雜芳基及造影部分基團組成之群；或L及M連同其連接之原子可形成3或4員碳環；Q為鹵基或鹵烷基；n為0、1、2或3；R21、R22、R27及R28係獨立地選自氫、經造影部分基團取代或未經取代之C1-C6烷基及造影部分基團；R23、R24、R25及R26係獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基氧基、經造影部分基團取代或未經取代之C1-C6烷基及造影部分基團；R29為經造影部分基團取代或未經取代之C1-C6烷基；且Y係選自由一鍵、碳及氧組成之群；其限制條件為當Y為一鍵時，K及L不存在，且M係選自由經造影部分基團取代或未經取代之芳基及經造影部分基團取代或未經取代之雜芳基組成之群；且其限制條件為當Y為氧時，K及L不存在，且M係選自氫、經造影部分基團取代或未經取代之烷氧基烷基、經造影部分基團取代或未經取代之芳基、經造影部分基團取代或未經取代之C1-C6烷基及經造影部分基團取代或未經取代之雜 芳基；其限制條件為式(I)中存在至少一個造影部分基團且其為18F；且(ii)該第二造影劑包含式(II)：R0-Ar-L-R1 (II)或其鹽，其中Ar為經取代或未經取代之單環或雙環芳基，或經取代或未經取代之單環或雙環雜芳基；L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基；R1為造影部分基團或經取代或未經取代之含氮部分基團；且R0為造影部分基團、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、 -OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；RA1每次出現時係獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成經取代或未經取代之雜環；且R0或R1為造影部分基團或R0或R1所代表之基團經造影部分基團取代，其限制條件為式(II)中存在至少一個造影部分基團且其為18F。
  2. 如請求項1之用途，其中該第一造影劑具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之用途，其中該第二造影劑具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1之用途，其中J為O。
  5. 如請求項1或4之用途，其中R29為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基，各經造影部分基團取代或未經取代。
  6. 如請求項1或4之用途，其中Q為氯基。
  7. 如請求項1或4之用途，其中R21、R22、R23、R24、R25、R26及R27各為氫。
  8. 如請求項1或4之用途，其中Y為碳，K及L為氫，且M係選自由經造影部分基團取代或未經取代之烷氧基烷基、經造影部分基團取代或未經取代之烷基氧基、經造影部分基團取代或未經取代之芳基、經造影部分基團取代或未經取代之C1-C6烷基、經造影部分基團取代或未經取代之雜芳基及造影部分基團組成之群。
  9. 如請求項1、2及4中任一項之用途，其中該第二造影劑 包含式(III)：R0-Ar-L-R1 (III)或其鹽，其中Ar為經取代或未經取代之單環或雙環芳基，或經取代或未經取代之單環或雙環雜芳基；L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基；R1為造影部分基團或經取代或未經取代之含氮部分基團；且R0為造影部分基團、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、 -SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；RA1每次出現時係獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成經取代或未經取代之雜環；且R0或R1為造影部分基團或R0或R1所代表之基團經造影部分基團取代，其限制條件為式(III)中存在至少一個造影部分基團且其為18F；其限制條件為當Ar為苯基時，當L為-CH2-時，當R1為 時，且當R0為造影部分基團時，Ar經取代。
  10. 如請求項1、2及4中任一項之用途，其中該第二造影劑包含式(IV)： R0-Ar-L-R1 (IV)或其鹽，其中Ar為經取代或未經取代之單環或雙環芳基，或經取代或未經取代之單環或雙環雜芳基；L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基；R1為造影部分基團或經取代或未經取代之含氮部分基團；且R0為造影部分基團、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、 -C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、-NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；RA1每次出現時係獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成經取代或未經取代之雜環；且R0或R1為造影部分基團或R0或R1所代表之基團經造影部分基團取代，其限制條件為式(IV)中存在至少一個造影部分基團且其為18F；其限制條件為當Ar為苯基時，R0不為18F。
  11. 如請求項1、2及4中任一項之用途，其中該第二造影劑包含式(V)：R0-Ar-L-R1 (V)或其鹽，其中 Ar為經取代或未經取代之單環或雙環芳基，或經取代或未經取代之單環或雙環雜芳基；L為一鍵、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烷基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸烯基、經取代或未經取代之環狀或非環狀伸炔基、或經取代或未經取代之環狀或非環狀雜脂族基；R1為造影部分基團或經取代或未經取代之含氮部分基團；且R0為造影部分基團、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA2)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA2)2、-NRA2C(=O)RA2、-NRA2C(=O)ORA1、-NRA2C(=O)SRA1、-NRA2C(=O)N(RA2)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA2)2、-C(=NRA2)RA1、-C(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)SRA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)SRA1、-OC(=NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(=NRA2)RA2、-NRA2C(=NRA2)ORA1、-NRA2C(=NRA2)SRA1、-NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-SC(=NRA2)RA1、-SC(=NRA2)ORA1、-SC(=NRA2)SRA1、-SC(=NRA2)N(RA2)2、-C(=S)RA1、-C(=S)ORA1、-C(=S)SRA1、-C(=S)N(RA2)2、-OC(=S)RA1、-OC(=S)ORA1、-OC(=S)SRA1、-OC(=S)N(RA2)2、-NRA2C(=S)RA2、-NRA2C(=S)ORA1、-NRA2C(=S)SRA1、 -NRA2C(=S)N(RA2)2、-SC(=S)RA1、-SC(=S)ORA1、-SC(=S)SRA1、-SC(=S)N(RA2)2、-S(=O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；RA1每次出現時係獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；且RA2每次出現時係獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或胺基保護基，或兩個RA2基團接合形成經取代或未經取代之雜環；且R0或R1為造影部分基團或R0或R1所代表之基團經造影部分基團取代，其限制條件為式(V)中存在至少一個造影部分基團且其為18F，其限制條件為當Ar為苯基時，R0不為18F，或進一步其限制條件為當Ar為苯基時，Ar不經OH取代。
  12. 如請求項1、2及4中任一項之用途，其中該灌注為心臟灌注及/或該神經支配為心臟神經支配。
  13. 如請求項1、2及4中任一項之用途，其中該方法在心臟損害後進行。
  14. 如請求項13之用途，其中該心臟損害為已知或懷疑引起神經支配與灌注缺損之損害。
  15. 如請求項14之用途，其中該心臟損害為心肌梗塞。
TW101132942A 2011-09-09 2012-09-07 用於合成及使用造影劑之組合物、方法及系統 TWI568714B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161533133P 2011-09-09 2011-09-09
US201261656492P 2012-06-06 2012-06-06
US201261656489P 2012-06-06 2012-06-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201315711A TW201315711A (zh) 2013-04-16
TWI568714B true TWI568714B (zh) 2017-02-01

Family

ID=47832802

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101132942A TWI568714B (zh) 2011-09-09 2012-09-07 用於合成及使用造影劑之組合物、方法及系統
TW105133321A TWI700268B (zh) 2011-09-09 2012-09-07 用於合成及使用造影劑之組合物、方法及系統

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105133321A TWI700268B (zh) 2011-09-09 2012-09-07 用於合成及使用造影劑之組合物、方法及系統

Country Status (16)

Country Link
US (4) US9550000B2 (zh)
EP (2) EP3567029A1 (zh)
JP (3) JP6174026B2 (zh)
KR (4) KR102527562B1 (zh)
CN (2) CN108484449A (zh)
AU (3) AU2012304359B2 (zh)
BR (2) BR112014005286B1 (zh)
CA (2) CA2848147C (zh)
DK (1) DK2753605T3 (zh)
ES (1) ES2731471T3 (zh)
HK (2) HK1200030A1 (zh)
IL (2) IL231414B (zh)
SG (2) SG2014013767A (zh)
TW (2) TWI568714B (zh)
WO (1) WO2013036869A2 (zh)
ZA (2) ZA201401940B (zh)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7344702B2 (en) 2004-02-13 2008-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Contrast agents for myocardial perfusion imaging
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
EP2474525B1 (en) 2006-12-26 2020-04-15 Lantheus Medical Imaging, Inc. Ligands for imaging cardiac innervation
CN102014969B (zh) 2008-02-29 2014-07-09 兰休斯医疗成像公司 用于包括灌注成像在内的应用的造影剂
LT2419096T (lt) 2009-04-15 2020-04-10 Lantheus Medical Imaging, Inc. Radiofarmacinės kompozicijos stabilizavimas naudojant askorbo rūgštį
ES2651466T3 (es) 2010-02-08 2018-01-26 Lantheus Medical Imaging, Inc. Métodos para sintetizar agentes de formación de imágenes e intermediarios del mismo
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
RU2569678C2 (ru) 2010-04-22 2015-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
KR20170042373A (ko) 2010-05-11 2017-04-18 랜티우스 메디컬 이메징, 인크. 영상화제의 합성 및 사용을 위한 조성물, 방법 및 시스템
JP6207588B2 (ja) 2012-04-10 2017-10-04 ランセウス メディカル イメージング， インコーポレイテッド 放射性薬剤合成方法
AU2013203000B9 (en) 2012-08-10 2017-02-02 Lantheus Medical Imaging, Inc. Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents
JP6334566B2 (ja) 2013-01-24 2018-05-30 タイラートン インターナショナル ホールディングス インコーポレイテッドＴｙｌｅｒｔｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ． 身体構造イメージング
US10052495B2 (en) 2013-09-08 2018-08-21 Tylerton International Inc. Detection of reduced-control cardiac zones
WO2015054662A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Eastern Virginia Medical School 4-((2-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino) benzenesulfonamide derivatives as 12-lipoxygenase inhibitors
CN106102583A (zh) 2014-01-10 2016-11-09 泰勒顿国际公司 瘢痕和纤维心脏区的检测
PL3424534T3 (pl) 2014-04-15 2021-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa
US10918742B2 (en) 2016-03-25 2021-02-16 Nanoprobes, Inc. Iodine-based particles
JP6060302B1 (ja) * 2016-06-10 2017-01-11 日本メジフィジックス株式会社 心筋核医学画像データの解析方法及び解析装置
EA037520B1 (ru) 2016-07-20 2021-04-07 Новартис Аг Производные аминопиридина и их применение в качестве селективных ингибиторов alk–2
EP3749697A4 (en) 2018-02-05 2021-11-03 Bio-Rad Laboratories, Inc. CHROMATOGRAPHIC RESIN WITH A LIGAND WITH ANION EXCHANGE-HYDROPHOBIC MIXED MODE
WO2020030954A1 (en) 2018-08-09 2020-02-13 Integrative Medicine Clinic, Sia Theranostics-like protein sanps conjugated to integrin and pmsa targeting peptides and therapy of prostate cancer
MX2021003158A (es) 2018-09-18 2021-07-16 Nikang Therapeutics Inc Derivados de anillo tricíclico condensado como inhibidores de la fosfatasa de homología a src 2.
EP3682906A1 (en) * 2019-01-17 2020-07-22 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Compound targeting norepinephrine transporter
EP4061367A1 (en) 2019-11-22 2022-09-28 Incyte Corporation Combination therapy comprising an alk2 inhibitor and a jak2 inhibitor
WO2021257532A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Incyte Corporation Alk2 inhibitors for the treatment of anemia
IL305481A (en) * 2021-03-02 2023-10-01 Mindset Pharma Inc Indole derivatives as serotonergic agents useful in the treatment of serotonin-related disorders
CN113292405A (zh) * 2021-06-01 2021-08-24 湖南华腾制药有限公司 一种2-溴-4氯苯甲醛的制备方法
CN113418940B (zh) * 2021-06-24 2023-03-14 电子科技大学 一种基于x射线示踪颗粒的检测方法及检测装置
CN113461567B (zh) * 2021-07-30 2023-08-22 长沙创新药物工业技术研究院有限公司 一种2-溴-4腈基苯甲醛的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200848078A (en) * 2006-12-26 2008-12-16 Bristol Myers Squibb Pharma Co Ligands for imaging cardiac innervation
WO2011097649A2 (en) * 2010-02-08 2011-08-11 Lantheus Medical Imaging, Inc. Methods and apparatus for synthesizing imaging agents, and intermediates thereof

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1125126A (en) * 1913-01-06 1915-01-19 Reinhold Krumming Temporary binder or loose-sheet holder.
FR1010218A (fr) 1949-02-10 1952-06-09 American Cyanamid Co Perfectionnements aux sels de guanidine
GB1215255A (en) 1968-03-13 1970-12-09 Pfizer & Co C Halophenylalkylguanidine compounds
US4270537A (en) 1979-11-19 1981-06-02 Romaine Richard A Automatic hypodermic syringe
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
JPS61260018A (ja) 1985-05-14 1986-11-18 Nissan Chem Ind Ltd 抗アレルギ−剤
CA1283827C (en) 1986-12-18 1991-05-07 Giorgio Cirelli Appliance for injection of liquid formulations
GB8704027D0 (en) 1987-02-20 1987-03-25 Owen Mumford Ltd Syringe needle combination
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4940460A (en) 1987-06-19 1990-07-10 Bioject, Inc. Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US5339163A (en) 1988-03-16 1994-08-16 Canon Kabushiki Kaisha Automatic exposure control device using plural image plane detection areas
FR2638359A1 (fr) 1988-11-03 1990-05-04 Tino Dalto Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5190521A (en) 1990-08-22 1993-03-02 Tecnol Medical Products, Inc. Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
GB9118204D0 (en) 1991-08-23 1991-10-09 Weston Terence E Needle-less injector
SE9102652D0 (sv) 1991-09-13 1991-09-13 Kabi Pharmacia Ab Injection needle arrangement
US5328483A (en) 1992-02-27 1994-07-12 Jacoby Richard M Intradermal injection device with medication and needle guard
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5569189A (en) 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
US5334144A (en) 1992-10-30 1994-08-02 Becton, Dickinson And Company Single use disposable needleless injector
US5417959A (en) 1993-10-04 1995-05-23 Mallinckrodt Medical, Inc. Functionalized aza-crytand ligands for diagnostic imaging applications
US5493026A (en) 1993-10-25 1996-02-20 Organix, Inc. Substituted 2-carboxyalkyl-3-(fluorophenyl)-8-(3-halopropen-2-yl) nortropanes and their use as imaging for agents for neurodegenerative disorders
JPH07252236A (ja) 1994-01-28 1995-10-03 Takeda Chem Ind Ltd 抗癌剤
WO1995024176A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Bioject, Inc. Ampule filling device
US5466220A (en) 1994-03-08 1995-11-14 Bioject, Inc. Drug vial mixing and transfer device
US5599302A (en) 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
US5730723A (en) 1995-10-10 1998-03-24 Visionary Medical Products Corporation, Inc. Gas pressured needle-less injection device and method
US5893397A (en) 1996-01-12 1999-04-13 Bioject Inc. Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus
GB9607549D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Weston Medical Ltd Spring-powered dispensing device
US5993412A (en) 1997-05-19 1999-11-30 Bioject, Inc. Injection apparatus
IT1298087B1 (it) 1998-01-08 1999-12-20 Fiderm S R L Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni
WO2000009115A1 (en) * 1998-08-14 2000-02-24 Smithkline Beecham Corporation Grp receptor ligands
EP1140204A2 (en) 1998-12-18 2001-10-10 Du Pont Pharmaceuticals Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
GB0019357D0 (en) * 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel phenyl guanidines
DE10114561A1 (de) 2001-03-24 2002-09-26 Wella Ag Verwendung von Mitteln enthaltend Kreatin, Kreatin und/oder deren Derivaten zur Verstärkung und Strukturverbesserung von keratinischen Fasern
US7344702B2 (en) 2004-02-13 2008-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Contrast agents for myocardial perfusion imaging
WO2004037166A2 (en) 2002-09-17 2004-05-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic guanidines
US20080228069A1 (en) 2003-12-01 2008-09-18 Mediphysics, Inc. Novel Differential Imaging Method
US7632485B2 (en) 2004-02-24 2009-12-15 Massachusetts General Hospital Catalytic radiofluorination
WO2005095345A2 (en) 2004-03-23 2005-10-13 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl guanidines as inhibitors of viral replication
US7485283B2 (en) 2004-04-28 2009-02-03 Lantheus Medical Imaging Contrast agents for myocardial perfusion imaging
US9388122B2 (en) 2004-05-28 2016-07-12 Hamamatsu Photonics K.K. Radioactive tyrosine derivative, method for producing same, labeling agent for positron imaging and medical agent for assessing grade of malignancy of tumor respectively composed of radioactive tyrosine derivative, and method for detecting tumor
DE602005025659D1 (zh) 2004-09-23 2011-02-10 Guerbet Sa
US7534418B2 (en) * 2004-12-10 2009-05-19 The Regents Of The University Of Michigan Imaging agents
GB0512770D0 (en) 2005-06-23 2005-07-27 Hammersmith Imanet Ltd Imaging compounds
US7824659B2 (en) 2005-08-10 2010-11-02 Lantheus Medical Imaging, Inc. Methods of making radiolabeled tracers and precursors thereof
JP2007112725A (ja) 2005-10-18 2007-05-10 Inst Nuclear Energy Research Rocaec 無支持体の１８Ｆで標識したアミノ酸Ｏ−（２−［１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−Ｌ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅの製造方法。
US7700616B2 (en) 2006-05-08 2010-04-20 Molecular Neuroimaging, Llc. Compounds and amyloid probes thereof for therapeutic and imaging uses
BRPI0716579A2 (pt) 2006-08-25 2013-10-08 Boehringer Ingelheim Int Derivados de piridona com atividade antagonista ao mch e medicamentos que compreendem estes compostos
US7823227B2 (en) * 2006-10-10 2010-11-02 Joseph Damianoe Bathroom odor removal apparatus and system
GB0625523D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Ge Healthcare Ltd In vivo imaging agents
EP2139481B1 (en) 2007-03-21 2013-08-21 The University Of Montana 1-[(2'-substituted)-piperazin-1'-yl]-isoquinolines as norepinephrine transporter inhibitor therapeutics and positron emission tomography imaging agents
WO2008124651A2 (en) 2007-04-05 2008-10-16 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Nitro-imidazole hypoxia imaging agents
KR101068835B1 (ko) 2007-10-26 2011-09-30 한국과학기술연구원 베타-아밀로이드 집적체 및 피브릴에 우수한 결합 친화도를가지는 이소인돌론 화합물 및 이의 제조 방법
WO2009103478A1 (en) 2008-02-19 2009-08-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridone and pyridazinone derivatives as mch antagonists
WO2010011367A2 (en) 2008-02-22 2010-01-28 Illinois Institute Of Technology Bimodal ligands with macrocyclic and acyclic binding moieties, complexes and compositions thereof, and methods of using
CN102014969B (zh) 2008-02-29 2014-07-09 兰休斯医疗成像公司 用于包括灌注成像在内的应用的造影剂
CN101585816B (zh) 2008-05-20 2011-04-20 中国科学院上海应用物理研究所 一种苯磺酰胺类羟基衍生物及其中间体及制备方法和应用
WO2010015340A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Daa-pyridine as peripheral benzodiazepine receptor ligand for diagnostic imaging and pharmaceutical treatment
WO2010104818A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Aza pyridone analogs useful as melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
GB0906274D0 (en) 2009-04-09 2009-05-20 Ge Healthcare Ltd Imaging the central nervous system
LT2419096T (lt) 2009-04-15 2020-04-10 Lantheus Medical Imaging, Inc. Radiofarmacinės kompozicijos stabilizavimas naudojant askorbo rūgštį
CN101555232B (zh) 2009-05-21 2011-01-05 北京师范大学 氟-18标记哒嗪酮类化合物及制备方法和应用
CA2803520C (en) 2009-07-08 2019-10-22 Lantheus Medical Imaging, Inc. N-alkoxyamide conjugates as imaging agents
KR20170042373A (ko) 2010-05-11 2017-04-18 랜티우스 메디컬 이메징, 인크. 영상화제의 합성 및 사용을 위한 조성물, 방법 및 시스템
AU2013203000B9 (en) 2012-08-10 2017-02-02 Lantheus Medical Imaging, Inc. Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents
JP2017131851A (ja) * 2016-01-29 2017-08-03 日本特殊陶業株式会社 マイクロ波加熱用触媒材料、マイクロ波加熱用触媒体、及び、その製造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200848078A (en) * 2006-12-26 2008-12-16 Bristol Myers Squibb Pharma Co Ligands for imaging cardiac innervation
WO2011097649A2 (en) * 2010-02-08 2011-08-11 Lantheus Medical Imaging, Inc. Methods and apparatus for synthesizing imaging agents, and intermediates thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140063782A (ko) 2014-05-27
CA3123737A1 (en) 2013-03-14
KR101946089B1 (ko) 2019-02-08
SG2014013767A (en) 2014-05-29
CN104159890A (zh) 2014-11-19
BR112014005286A2 (pt) 2017-03-28
ES2731471T3 (es) 2019-11-15
EP2753605B1 (en) 2019-03-27
EP2753605A4 (en) 2015-07-22
IL231414A0 (en) 2014-04-30
EP2753605A2 (en) 2014-07-16
JP2018008952A (ja) 2018-01-18
BR122019017259B1 (pt) 2022-05-10
TW201725189A (zh) 2017-07-16
AU2018279007A1 (en) 2019-01-17
CA2848147A1 (en) 2013-03-14
TW201315711A (zh) 2013-04-16
SG10201607437QA (en) 2016-10-28
ZA201401940B (en) 2019-10-30
CN108484449A (zh) 2018-09-04
US20170266326A1 (en) 2017-09-21
TWI700268B (zh) 2020-08-01
BR112014005286B1 (pt) 2022-08-23
US20220339303A1 (en) 2022-10-27
KR20210033558A (ko) 2021-03-26
US9550000B2 (en) 2017-01-24
JP2014531434A (ja) 2014-11-27
IL231414B (en) 2018-10-31
EP3567029A1 (en) 2019-11-13
KR102527562B1 (ko) 2023-05-03
AU2018279007B2 (en) 2020-07-16
US20200397927A1 (en) 2020-12-24
AU2017200934A1 (en) 2017-03-02
HK1200030A1 (zh) 2015-07-31
KR20220045058A (ko) 2022-04-12
DK2753605T3 (da) 2019-06-17
KR20190015765A (ko) 2019-02-14
WO2013036869A3 (en) 2013-05-02
ZA201903184B (en) 2021-09-29
IL261876A (en) 2018-10-31
CA2848147C (en) 2021-08-24
AU2012304359A1 (en) 2013-05-02
WO2013036869A2 (en) 2013-03-14
JP6964450B2 (ja) 2021-11-10
JP2019218371A (ja) 2019-12-26
HK1203941A1 (zh) 2015-11-06
JP6174026B2 (ja) 2017-08-02
CN104159890B (zh) 2018-04-10
US20140328756A1 (en) 2014-11-06
AU2012304359B2 (en) 2016-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI568714B (zh) 用於合成及使用造影劑之組合物、方法及系統
US20220017459A1 (en) Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents