JP7253086B2 - アミノピリジン誘導体およびそれらの選択的alk-2阻害剤としての使用 - Google Patents
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- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
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- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
Lは、結合、(CH2)n、-CH(CH3)-、-O-(CH2)n-、-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)n-であり;
nは、1、2、3であり;
R1は、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C3アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換されたC3~C7シクロアルキル;ヒドロキシル、ヒドロキシC1~C3アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換された架橋C5~C10シクロアルキルから選択され;
R2およびR3は、H、ハロゲン、C1~C3アルキルから独立して選択され;
R4は、R7で任意選択的に1回または2回以上置換された、任意選択的に、N、OまたはSから選択される1つまたは複数の追加的なヘテロ原子を含んでなるN含有ヘテロ環式非芳香族環であり;
R7は、C1~C3アルキル、ヒドロキシC1~C3アルキル、ハロC1~C3アルキル、C1~C3アルコキシC1~C3アルキル、ハロC1~C3アルコキシC1~C3アルキル、C2~C4アルキニル、シアノC1~C3アルキル、(CH2)m-R8から独立して選択され;
mは、0、1、2または3であり;
R8は、オキソ、SO2C1~C3アルキル、ハロC1~C3アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換されたN、OまたはSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含んでなる4、5、または6員環飽和または不飽和非芳香族複素環、または
ハロで任意選択的に1回または2回以上置換されたC3~C6シクロアルキル
から選択される)
の化合物に関する。
Lは、結合、(CH2)n、-CH(CH3)-、-O-(CH2)n-、-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)n-であり;
nは、1、2、3であり;
R1は、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C3アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換されたC3~C7シクロアルキル;ヒドロキシル、ヒドロキシC1~C3アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換された架橋C5~C10シクロアルキルから選択され;
R2およびR3は、H、ハロゲン、C1~C3アルキルから独立して選択され;
R4は、R7で任意選択的に1回または2回以上置換された、任意選択的に、N、OまたはSから選択される1つまたは複数の追加的なヘテロ原子を含んでなるN含有ヘテロ環式非芳香族環であり;
R7は、C1~C3アルキル、ヒドロキシC1~C3アルキル、ハロC1~C3アルキル、C1~C3アルコキシC1~C3アルキル、ハロC1~C3アルコキシC1~C3アルキル、C2~C4アルキニル、シアノC1~C3アルキル、(CH2)m-R8から独立して選択され;
mは、0、1、2または3であり;
R8は、オキソ、SO2C1~C3アルキル、ハロC1~C3アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換されたN、OまたはSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含んでなる4、5、または6員環飽和または不飽和非芳香族複素環、または
ハロで任意選択的に1回または2回以上置換されたC3~C6シクロアルキル
から選択される)
の化合物。
R7は、C1~C3アルキル、ヒドロキシC1~C3アルキル、ハロC1~C3アルキル、C1~C3アルコキシC1~C3アルキル、ハロC1~C3アルコキシC1~C3アルキル、C2~C4アルキニル、シアノC1~C3アルキル、(CH2)m-R8から独立して選択され;
mは、0、1、2または3である)
の化合物。
R8が、オキソ、SO2C1~C3アルキル、ハロC1~C3アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換されたN、OまたはSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含んでなる6員複素環であり;
mが、0、1、2または3である、
遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(3-モルホリノプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-(-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(ピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イルメチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-(-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(ブチ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(オキセタン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
2-アミノ-5-(3-フルオロ-4-(2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-モルホリノフェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(2-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(3-(プロプ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)-2-クロロフェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル-4-d)-5-(4-(-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-クロロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(3-クロロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(2-メチル-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;および
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(3-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
から選択される、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の実施形態1に記載の化合物。
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-((S)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(3-モルホリノプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(ピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1R,3S,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1s,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イルメチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(ブチ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(オキセタン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(3-フルオロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(プロプ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(プロプ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)-2-クロロフェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(ブチ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1R,3R)-3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(オキセタン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1s,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル-4-d)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-クロロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(3-クロロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;および
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(2-メチル-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド
から選択される、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の実施形態21に記載の化合物。
a)本明細書で定義されるような式(II)の化合物と、本明細書で定義されるような式、R1-NH2の化合物とをカップリングさせ、式(I)の化合物を得るステップと;
b)そのようにして得られた遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物を収集するステップと
を含んでなる、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物を調製する方法に関する。
a)本明細書で定義されるような式(VI)の化合物と、本明細書で定義されるような式(V)の化合物とをカップリングさせ、式(I)の化合物を得るステップと、
b)そのようにして得られた遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物を収集するステップと
を含んでなる、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物を調製する方法に関する。
a)本明細書で定義されるような式(VIII)の化合物または式(VIII-1)の化合物と、本明細書で定義されるような式(VII)の化合物とカップリングさせ、式(I)の化合物を得るステップと;
b)そのようにして得られた遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物を収集するステップと
を含んでなる、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物を調製する方法に関する。
a)例えば、乳糖、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および/またはグリシンなどの希釈剤;
b)例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコールなどの潤滑剤;
錠剤ではまた、
c)例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドンなどの結合剤;所望ならば
d)例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物などの崩壊剤;および
e)吸収剤、着色剤、香味料、および甘味料。
δ 化学シフト
AcOH 酢酸
aq rr aq. 水性
APCI-MS 大気圧化学イオン化質量分光分析
BH3DMS ボランジメチルスルフィド錯体
鹹水 飽和塩化ナトリウム溶液
n-BuLi n-ブチルリチウム
DCM ジクロロメタン
DMAP 4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMSO ジメチルスルホキシド
DSC 示差走査熱量測定
DVS 動的蒸気収着
eq 当量
Et エチル
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
ESI-MS 電子スプレーイオン化質量分光分析
FIA-MS フローインジェクション分析質量分光分析
FT-IR フーリエ変換赤外線分光法
h 時間
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロリン酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HRMS 高解像度質量分光分析
IPA イソプロパノール
IPAc 酢酸イソプロピル
i-PrOH イソプロパノール
IT 内部温度
K2CO3 炭酸カリウム
K3PO4 リン酸カリウム
KOAc 酢酸カリウム
L リットル
LC-MS 液体クロマトグラフィー質量分析
LiAlH4 水素化アルミニウムリチウム
LiOH 水酸化リチウム
M モル濃度
MCC 微結晶セルロース
mg ミリグラム
mM ミリモル濃度
MeOH メタノール
min 分
mL ミリリットル
MgSO4 硫酸マグネシウム
MHz メガヘルツ
MTBE メチルtert-ブチルエーテル
N 正常
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaHMDS ナトリウム-ビス(トリメチルシリル))アミド
NaOH 水酸化ナトリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
NH4OH 水酸化アンモニウム
NH4OAc 酢酸アンモニウム
NMR 核磁気共鳴
PdCl2(dppf)またはPd(dppf)Cl2 [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
PdCl2(PPh3)2 ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)
prepHPLC 分取高速液体クロマトグラフィー
ppm 百万分率
RTまたはr.t. 室温(23±3℃)
sat. 飽和
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
SPE 固相抽出
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TGA 熱重量分析
tR 滞留時間
UPLC-MS 超高速液体クロマトグラフィー質量分光分析
XPhos Pd (2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル)]塩化パラジウム(II)
XRPD X線粉末回折
1H-NMR
測定は、Bruker Ultrashield(商標)400(400MHz)、Bruker Ultrashield(商標)600(600MHz)、400MHz DRX Bruker Cryo Probe(400MHz)または500MHz DRX Bruker Cryo Probe(500MHz)分光計上で、内標準としてトリメチルシランを使用してまたは使用せずに実施した。化学シフト(δ値)はテトラメチルシランから低磁場でppmで報告され、スペクトル分割パターンは一重項(s)、二重項(d)、三重項(t)、四重項(q)、多重項、未分割またはより重複する信号(m)、広域シグナル(bs)である。溶媒は括弧内に示される。
カラム:Waters Acquity HSS T3、C18、1.8μm、2.1×50mm、60℃のオーブン。流速:1.0mL/分。勾配:5%~98%Bで1.40分間、次に98%Bで0.40分間、98%~5%Bで0.10分間、5%Bで0.10分間;A=水+0.05%ギ酸+3.75mM NH4OAc、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。検出:UV/VIS(DAD)、ESI(±)。質量分光計範囲:100~1200Da。
カラム:Waters Acquity BEH、C18、1.7μm、2.1×50mm、50℃のオーブン。流速:1.0mL/分。勾配:2%~98%Bで4.40分間、次に98%Bで0.75分間、98%~2%Bで0.04分間;A=水+0.1%ギ酸、B=アセトニトリル+0.1%ギ酸。検出:UV/VIS(DAD)、ESI(±)。質量分光計範囲:100~1200Da。
Waters Acquity SDS、C18、1.7μm、2.1×50mm、50℃のオーブン。勾配:5%~98%Bで7.50分間、次に98%Bで0.40分間、98%~5%Bで0.15分間;A=水+5mM NH4OH、B=アセトニトリル+5mM NH4OH。検出:UV/VIS(DAD)、ESI(±)。質量分光計範囲:100~1200Da。
カラム:Waters Symmetry C8、3.5μm、2.1×50mm、50℃のオーブン;流速:1.0mL/分。勾配:10%~95%Bで2分間、次に95%Bで1分間、95%~10%Bで0.5分間、10%Bで0.50分間;A=水+0.1%TFA、B=アセトニトリル+0.1%TFA。検出:UV/VIS(DAD)、APCI(+)。質量分光計範囲:100~1200Da。
旋光度は、589nmで動作する偏光計Perkin Elmer PE241シリーズNo.5325を用いて、溶媒としてクロロホルムを使用して測定した。
prepHPLC
Gilson GX-281、ポンプ331/332。
カラム:Waters Sunfire C18、30×100mm、5μm。流速:30mL/分。
移動相:水(0.1%TFAを含有する)およびアセトニトリル(方法1a)
または:
カラム:X-Bridge C18、30×50mm、5μm。流速:75mL/分。
移動相:水(5mM NH4OHを含有する)およびアセトニトリル(方法1b)
Teledyne ISCO CombiFlash:
カラム:Redisep Rf Silica Flash
移動相:シクロヘキサン/EtOAc(方法2a)またはDCM/MeOH(方法2b)。
Biotage Flash-Master II:
カラム:Merckからのシリカゲル60(40-63μm)でプレフィルドされた
移動相:DCMおよびMeOH(7.3mM NH4OHを含有する)(方法2c)。
Teledyne ISCO CombiFlash:
カラムRedisep Rf Gold C18 High Performance、15.5g、50gまたは240gプレパックカラム、20~40μm、100A
移動相:水およびアセトニトリル(7.3mM NH4OHを含有する)(方法3a)または水(0.1%TFAを含有する)およびアセトニトリル(方法3b)。
ジオキサン(10mL)中の(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1b、940mg、1.55mmol)の溶液に、ジオキサン中のHClの4M溶液(1.55mL、6.20mmol)を室温で添加した。反応混合物を65℃で5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して表題化合物を塩酸塩として得た。時折、標題化合物をprepHPLC(方法1a)によってさらに精製し、溶媒の蒸発後にTFA塩を得た。(UPLC-MS)tR 0.45分間;ESI-MS 393[M+H]+.
DMF(10mL)中の2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c、630mg、1.59mmol)の溶液に、トランス-4-アミノシクロヘキサノール(290mg、1.91mmol)、HATU(909mg、2.39mmol)およびN-メチルモルホリン(0.53mL、4.78mmol)を室温で添加した。反応混合物を2時間撹拌し、NaHCO3の飽和水性溶液で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をprepHPLC(方法1a)によって精製し、表題化合物を無色の固体として得た。(UPLC-MS)tR 1.00分間;ESI-MS 493[M+H]+.
THF(15mL)中の(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1d、1.00g、2.44mmol)の溶液に、LiOH(3.66mL、7.33mmol)の2M水性溶液を室温で添加した。反応混合物を65℃で2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗生成物をprepHPLC(方法1a)によって精製し、表題化合物を得た。(UPLC-MS)tR 0.92分間;ESI-MS 396[M+H]+.
ラセミtert-ブチル-1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1e、13.5g、33.0mmol)をキラル分取SFC(Waters SFC200、Waters SFC200、CHIRALPAK AD-H5μm30*250mm、移動相CO2/i-PrOH70:30、流量120g/分;278nmでのUV検出)によって分離した。減圧下での濃縮後、表題化合物を灰白色固体として得た。キラル分析用SFC(CHIRALPAK AD-3 3μm2*100mm、移動相CO2/MeOH+0.1%DEA60:40、流量1mL/分;274nmでのUV検出):tR 2.30分間、ee=98.6%、[α]D 20=+90°。
ジオキサン(75mL)中のtert-ブチル1-(4-ブロモフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(国際公開第2007/022935号パンフレットの記載と同様に調製した)(3.34g、9.38mmol)の溶液に、メチル2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチン酸塩(国際公開第2012/087938号パンフレットの記載と同様に調製した))(3.91g、14.1mmol)を添加した。K2CO3(9.38mL、18.8mmol)およびPd(dppf)Cl2-DCM付加物(0.766g、0.938mmol)の2M水性溶液を窒素雰囲気下で添加し、混合物を窒素雰囲気下で80℃で18時間加熱した。反応混合物を150mLの水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗残留物を順相クロマトグラフィー(方法2b)によって精製し、表題化合物を灰白色固体として得た。(UPLC-MS)tR 1.29分間;ESI-MS 410[M+H]+.
THF(10mL)中のメチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体2b、660mg、1.22mmol)の溶液に、LiOH(1.22mL、2.44mmol)の2M水性溶液を室温で添加した。反応混合物を65℃で2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗生成物をprepHPLC(方法1a)によって精製し、表題化合物をTFA塩として得た。(UPLC-MS)tR 0.37分間;ESI-MS 338[M+H]+.
アセトニトリル(7mL)中のメチル2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチン酸塩(国際公開第2012/087938号パンフレットの記載と同様に調製した)(462mg、1.663mmol)の溶液に、(1R,5S)-1-(4-ブロモフェニル)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(中間体2c、466mg、1.66mmol)、2M水性K2CO3(1.66mL、3.33mmol)およびPdCl2(dppf)-DCM付加物(67.9mg、0.083mmol)を室温で添加した。反応混合物を密封し、マイクロ波反応器中で120℃で10分間照射し、次に冷却し、セライト上で濾過し、NaHCO3の飽和水性溶液で希釈し、EtOAcと混合した。相分離後、水性層をEtOAcで再度抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに使用した。(UPLC-MS)tR 0.62分間;ESI-MS 352[M+H]+.
アセトニトリル(10mL)中の(1R,5S)-1-(4-ブロモフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(国際公開第2007/022935号パンフレットの記載と同様に調製した)(525mg、2.21mmol)の溶液に、2-ヨードプロパン(0.420mL、2.65mmol)およびK2CO3(609mg、4.41mmol)を室温で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を65℃で3時間撹拌し、次にEtOAcで希釈し、NaHCO3の飽和水性溶液と混合した。相分離後、水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題化合物を灰白色固体として得た。(UPLC-MS)tR 0.72分間;ESI-MS 280/282[M+H]+.
ジオキサン(25mL)中の2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体3c、1.00g、2.67mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)二ホウ素(0.815g、3.21mmol)、PdCl2(dppf)(0.098g、0.134mmol)、およびKOAc(0.525g、5.35mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を80℃で18時間撹拌し、冷却してセライトパッドを通して濾過させ、減圧下で濃縮して、粗製の茶色がかった固体として表題化合物を得て(ピナコレートエステルは反応条件下で加水分解した)、それをさらに精製せずに使用した。(UPLC-MS)tR 0.32分間;ESI-MS 280[M+H]+.
DMF(7mL)中の(R)-1-(4-ブロモフェニル)エタンアミン(0.216mL、1.499mmol)の溶液に、DIPEA(0.524mL、3.00mmol)および3,3-ビス(ブロモメチル)オキセタン(439mg、1.80mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を100℃で5時間撹拌し、冷却して水およびEtOAcで希釈した。相分離後、水性層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得て、それをさらに精製せずに使用した。(UPLC-MS)tR 0.52分間;ESI-MS 282/284[M+H]+.
DMF(30mL)中の2-アミノ-5-ブロモニコチン酸(2.00g、9.22mmol)の溶液に、トランス-4-アミノシクロヘキサノール(1.68g、11.1mmol)、HATU(7.01g、18.4mmol)およびN-メチルモルホリン(4.05mL、36.9mmol)を室温で添加した。2時間の撹拌後、反応混合物をEtOAc、およびNaHCO3の飽和水性溶液で希釈した。水性相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して減(redcued)圧下で濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィー(方法2a)によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。(UPLC-MS)tR 0.62分間;ESI-MS 314/316[M+H]+.
表題化合物は、(R)-1-(4-ブロモフェニル)エタンアミンの代わりに(S)-1-(4-ブロモフェニル)エタンアミンを使用したこと以外は、(R)-6-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(中間体3b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.55分間;ESI-MS 282/284[M+H]+.
ジオキサン(10mL)中の(1S,5R)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体5b、1.18g、1.95mmol)の溶液に、ジオキサン中のHClの4M溶液(1.95mL、7.78mmol)を室温で添加した。反応混合物を65℃で5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して表題化合物を塩酸塩として得た。時折、生成物をprepHPLC(方法1a)によってさらに精製し、溶媒の蒸発後に表題化合物をTFA塩として得た。(UPLC-MS)tR 0.45分間;ESI-MS 393[M+H]+.
表題化合物は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)の代わりに2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体5c)を使用したこと以外は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 1.00分間;ESI-MS 493[M+H]+.
表題化合物は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1d)の代わりに(1S,5R)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体5d)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.92分間;ESI-MS 396[M+H]+.
ラセミtert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1e、13.5g、33.0mmol)をキラル分取SFC(CHIRALPAK AD-H5μm30*250mm、移動相CO2/i-PrOH 70:30、流量120g/分;278nmでのUV検出)によって分離した。減圧下での濃縮後、表題化合物を灰白色固体として得た。キラル分析用HPLC(CHIRALPAK AD-3 3μm2*100mm、移動相CO2/MeOH+0.1%DEA60:40、流量1mL/分;274nmでのUV検出):tR 2.90分間、ee=98.7%、[α]D 20=-87°。
DCM(8mL)中の1,3-ジフルオロプロパン-2-オール(300mg、3.12mmol)の溶液に、DMAP(26.7mg、0.219mmol)およびTEA(0.522mL、3.75mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を0℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.630mL、3.75mmol)を添加した。0℃で60分間、および室温で3時間の撹拌後に、反応混合物をDCMで希釈した。有機層をクエン酸の水性溶液で2回、およびNaHCO3の飽和水性溶液で2回水洗し、MgSO4上で乾燥させて、500ミリバールで濃縮した。標記化合物を粗製油として得て、これをさらに精製せずに使用した。
表題化合物は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1d)の代わりにメチル2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体7b)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体2c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.32分間;ESI-MS 354[M+H]+.
アセトニトリル(6mL)中のメチル5-(4-((1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-塩酸アミノニコチン酸塩(中間体7c、210mg、0.607mmol)の溶液に、K2CO3(168mg、0.729mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(0.068mL、0.729mmol)を室温で添加した。反応混合物を65℃で3時間撹拌した。次に反応混合物をNaHCO3の飽和水性溶液で希釈し、EtOAcと混合した。相分離後、水性層をEtOAcで再度抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。(UPLC-MS)tR 0.62分間;ESI-MS 368[M+H]+.
ジオキサン(7mL)中の(1S,5R)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体5d、500mg、1.22mmol)の溶液に、ジオキサン中のHClの4M溶液(1.22mL、4.88mmol)を室温で添加した。反応混合物を60℃で3時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して表題化合物を塩酸塩として得た。(UPLC-MS)tR 0.58分間;ESI-MS 310[M+H]+.
ジオキサン(8mL)中の1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8b、212mg、0.662mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)二ホウ素(202mg、0.794mmol)、KOAc(130mg、1.323mmol)およびPdCl2(dppf)-DCM付加物(27mg、0.033mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を90℃で2時間撹拌し、次にセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得て、それをさらに精製することなく使用した。(UPLC-MS)tR 0.79分間;ESI-MS 349[M+H]+.
アセトニトリル(7mL)中の1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピペラジン(中間体8c、215mg、0.797mmol)の溶液に、2-ヨードプロパン(0.095mL、0.956mmol)およびK2CO3(220mg、1.593mmol)を室温で添加した。反応混合物を65℃で4時間撹拌し、次にEtOAcおよび水性NaHCO3で希釈した。相分離後、水性層をEtOAcで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、表題化合物を無色の油として得て、それをさらに精製することなく使用した。(UPLC-MS)tR 0.66分間;ESI-MS 302[M+H]+.
ジオキサン(8mL)中のtert-ブチル4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(300mg、0.835mmol)の溶液に、ジオキサン中の4N HCl(0.84mL、3.34mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を2時間撹拌し、次にEtOAcおよび水性NaHCO3で希釈した。相分離後、水性層をEtOAcで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。(UPLC-MS)tR 0.60分間;ESI-MS 260[M+H]+.
表題化合物は、メチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体2b)の代わりにメチル2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体9b)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸TFA塩(中間体2a)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.37分間;ESI-MS 338[M+H]+.
表題化合物は、(1R,5S)-1-(4-ブロモフェニル)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(中間体2c)の代わりに(1S,5R)-1-(4-ブロモフェニル)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(中間体9c)を使用したこと以外は、メチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体2b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.62分間;ESI-MS 352[M+H]+.
表題化合物は、(1R,5S)-1-(4-ブロモフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの代わりに(1S,5R)-1-(4-ブロモフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(国際公開第2007/022935号パンフレットの記載と同様に調製した)を使用したこと以外は、(1R,5S)-1-(4-ブロモフェニル)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(中間体2c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.70分間;ESI-MS 280/282[M+H]+.
表題化合物は、1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8b)の代わりに3-(4-ブロモフェニル)-1-イソプロピルピロリジン(中間体12b)を使用したこと以外は、1-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8a)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.79分間;ESI-MS 316[M+H]+.
表題化合物は、1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピペラジン(中間体8c)の代わりに3-(4-ブロモフェニル)ピロリジン塩酸塩を使用したこと以外は、1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.62分間;ESI-MS 269[M+H]+.
無水THF(16mL)中のメチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体14b、1.30g、2.97mmol)の溶液に、LiOHの2M水性溶液(4.46mL、8.92mmol)を室温で添加した。反応混合物を65℃で140分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(方法3b)によって精製した。純粋な画分を濃縮し、凍結乾燥させて、表題化合物を灰白色のTFA塩として得た。(UPLC-MS)tR 0.40分間;ESI-MS 380[M+H]+.
DCM(16mL)中のメチル5-(4-((1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-塩酸アミノニコチン酸塩(中間体14c、1.18g、3.28mmol)の溶液に、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(0.33mL、3.60mmol)およびAcOH(0.38mL、6.55mmol)を室温で添加した。反応混合物を45℃で30分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.74g、8.19mmol)を室温で添加し、反応混合物を45℃で1時間撹拌した。次に反応混合物をNaHCO3の飽和溶液で希釈し、EtOAcと混合した。相分離後、水性層をEtOAcで再度抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。(UPLC-MS)tR 0.67分間;ESI-MS 394[M+H]+.
ジオキサン(25mL)中の(1R,5S)-tert-ブチル-1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1d、1.50g、3.66mmol)の溶液に、ジオキサン中のHClの4M溶液(3.66mL、14.7mmol)を室温で添加した。反応混合物を60℃で3時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して表題化合物を塩酸塩として得た。(UPLC-MS)tR 0.58分間;ESI-MS 310[M+H]+.
表題化合物は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1d)の代わりにメチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体15b)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体2c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.39分間;ESI-MS 409[M+H]+.
表題化合物は、メチル5-(4-((1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-塩酸アミノニコチン酸塩(中間体7c)の代わりにメチル5-(4-((1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-塩酸アミノニコチン酸塩(中間体14c)を使用し、1-ブロモ-2-メトキシエタンの代わりに4-(2-ブロモエチル)モルホリンを使用したこと以外は、メチル2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体7b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.62分間;ESI-MS 423[M+H]+.
THF(7mL)中のメチル3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸塩HCl塩(218mg、1.23mmol)の溶液に、LiAlH4(140mg、3.68mmol)を小分けして0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、0℃でTHFと水の混合物でクエンチし、次に、セライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色油として得て、それをさらに精製せずに使用した。FIA-MS114[M+H]+.
表題化合物は、1-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8a)の代わりにtert-ブチル3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボン酸塩(中間体18b)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例8)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.95分間;ESI-MS 481[M+H]+.
表題化合物は、1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8b)の代わりにtert-ブチル3-(4-ブロモフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸塩(中間体18c)を使用したこと以外は、1-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8a)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 1.43分間;ESI-MS 374[M+H]+.
DCM(7mL)中の3-(4-ブロモフェニル)ピロリジン(200mg、0.885mmol)の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.308mL、1.327mmol)およびTEA(0.247mL、1.769mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を2時間撹拌した。次に反応混合物をNaHCO3の飽和水性溶液で希釈し、DCMと混合した。相分離後に、水性層をDCMで再度抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、表題化合物を無色の油として得て、それをさらに精製することなく使用した。(UPLC-MS)tR 1.33分間;ESI-MS 270[M+H]+.
EtOH(20mL)中のベンジル((1R,3S,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(中間体21b、376mg、1.41mmol)の溶液に、木炭(10%)上のパラジウム(80mg、0.075mmol)を窒素雰囲気下で添加した。反応容器を窒素で3回パージし、次に水素で2回パージした。室温で17時間の撹拌後、反応混合物をセライトパッドに通過させ、濾過ケークをEtOHで洗浄して、無色の溶液を得た。塩酸(EtOH中の1.25M、14mL、17.5mmol)を緩慢に添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。減圧下における濃縮は、表題化合物を灰白色吸湿性固体としてもたらした。FIA ESI-MS 134[M+H]+.
MeOH(15mL)中のベンジル((1R,3S)-3-フルオロ-4-オキソシクロヘキシル)カルバメート(中間体21c、768mg、2.90mmol)の溶液に、NaBH4(274mg、7.24mmol)を小分けして0℃で添加した。0℃で30分間の撹拌後に、反応混合物をNH4Clの飽和水性溶液で希釈し、室温になるまで放置した。溶媒を減圧下で除去し、DCMおよび水を添加した。相分離後、水性層をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、白色固体を得た。粗生成物を順相クロマトグラフィー(方法2b)によって精製し、表題化合物を無色の固体として得た。(UPLC-MS)tR 0.76分間;ESI-MS 268[M+H]+.示される絶対配置をX線結晶学によって確認した。
DCM(26mL)中のベンジル((1R,3S,4S)-3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(中間体21d、710mg、2.66mmol)の溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム(859mg、3.98mmol)を添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。クロロクロム酸ピリジニウムの別の部分(573mg、2.66mmol)を加え、反応混合物をさらに18時間撹拌した。DCMおよび飽和水性NaHCO3溶液の添加後に、双方の相を分離し、水性層をDCMで2回抽出し、合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィー(方法2b)によって精製し、表題化合物を無色の油として得た。(UPLC-MS)tR 0.82分間;ESI-MS 266[M+H]+.
バイアルにベンジル(1R,3R,6S)-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-イルカルバメート(中間体21e、1.50g、6.07mmol)を装填し、TEA三フッ化水素酸塩(4.94mL、30.3mmol)を添加した。バイアルを密封し、100℃で2時間撹拌した。冷却後、反応混合物を、撹拌される水中の(400mL)K2CO3(5.87g、42.5mmol)溶液に緩慢に注ぎ入れ、DCMで3回抽出した。合わせた有機層を水および鹹水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物を順相クロマトグラフィー(方法2b)で精製し、位置異性体の混合物を得て、それを分取キラルHPLC(カラム:ChiralPak AD、20μm、50×5cm;流量:90mL/分;検出波長:220nm;移動相:t=52分まで90:10のn-ヘプタン:EtOH、t=69分まで85:15、次に80:20)によって分離した。表題化合物を無色の油として単離し、UPLC-MSによって特性決定した(SQ13、カラム:Acquity HSS T3 1.8μm、2.1×50mm、60℃;溶出剤A:水+0.05%ギ酸+3.75mM NH4OAc;溶出剤B:アセトニトリル+0.04%ギ酸;勾配:5~98%Bで1.4分間;流速1.0mL/分;tR 0.81分間;ESI-MS 268[M+H]+)。
syn-ベンジル(7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-イル)カルバメート(Gomez-Sanchez et al,Tetrahedron 2005,61(5),1207-1219によって記載されるように調製した)を、分取キラルHPLC(カラム:ChiralPak AY、10μm、25×5cm;流量:30mL/分;検出波長:214nm;移動相:80:20のn-ヘプタン:イソプロパノール)によって分離した。表題化合物を無色の油として単離し、キラルHPLC(ChiralPak AY-H、5μm、15×0.46cm;流速:1mL/分;検出波長:214nm;移動相:70:30のヘキサン:イソプロパノール;tR 2.24分;99.2%ee)によって特性決定した。(UPLC-MS)tR 0.90分間;ESI-MS 248[M+H]+.
アセトニトリル(8mL)中の2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(300mg、1.01mmol)の溶液に、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン(148mg、1.11mmol)および炭酸セシウム(428mg、1.31mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を60分間撹拌し、次にNaHCO3の飽和水性溶液およびEtOAcで希釈した。相分離後、水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した(UPLC-MS)tR 0.82分間;ESI-MS 314[M+H]+.
表題化合物は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1d)の代わりにメチル2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体28b)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体2c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.37分間;ESI-MS 380[M+H]+.
表題化合物は、メチル5-(4-((1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-塩酸アミノニコチン酸塩(中間体14c)の代わりにメチル5-(4-((1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-塩酸アミノニコチン酸塩(中間体7c)を使用したこと以外は、メチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体14b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.62分間;ESI-MS 394[M+H]+.
表題化合物は、1-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8a)の代わりにtert-ブチル4-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(中間体29b)を使用したこと以外は、1-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-イソプロピルピペラジン(実施例8)と類似様式で調製した。反応混合物を80℃で60分間撹拌し、順相クロマトグラフィー(方法2b)によって精製し、表題化合物を茶色がかった固体として得た。(UPLC-MS)tR 0.96分間;ESI-MS 514[M+H]+.
表題化合物は、1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピペラジン(中間体8b)の代わりにtert-ブチル4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩を使用したこと以外は、tert-ブチル4-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(中間体8a)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 1.38分間;ESI-MS 407[M+H]+.
アセトニトリル(4mL)中の(4-(ブロモメチル)フェニル)ボロン酸(125mg、0.582mmol)の溶液に、K2CO3(161mg、1.164mmol)および(R)-2-メチルピロリジン(54.5mg、0.640mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を60分間撹拌し、次にセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を灰白色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した。(UPLC-MS)tR 0.33分間;ESI-MS 220[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 8.32(d,J=2.3 Hz,1H),7.97(d,J=2.3 Hz,1H),7.77(s,1H),7.54(d,J=8.3 Hz,2H),7.20(d,J=8.4 Hz,2H),6.90(s,2H),4.31(s,1H),3.82(m,2H),3.29(m,2H),3.07(d,J=8.5 Hz,1H),2.54(d,J=8.3 Hz,1H),2.44(dd,J=8.5,3.5 Hz,1H),2.37(m,1H),2.31(td,J=10.2,5.0 Hz,1H),2.04(m,6H),1.80(dt,J=7.9,3.8 Hz,1H),1.71(d,J=12.3 Hz,1H),1.65(d,J=11.5 Hz,1H),1.62(m,6H),1.38(m,1H),1.34(m,1H),1.29(t,J=3.9 Hz,1H),0.73(dd,J=7.9,3.6 Hz,1H).
13C NMR(DMSO-d6)δ: 167.80,157.69,148.28,141.27,134.91,134.79,126.40,125.66,123.53,111.01,66.22,65.59,59.10,55.46,52.04,33.72,31.92,31.77,30.59,29.61,24.14,17.20.
MS(ESI-TOF):503.3018[M+H]+.
メチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸二塩酸塩(10g、19.5mmol、1.0当量)をMeOH(31.7g)に懸濁した。次にH2O(10g)中のNaOH(2.9g、72.2mmol、3.7当量)溶液を添加した。反応混合物を45±5℃に加熱し、3時間以上撹拌して懸濁液を得た。
アセトン(200g)を含有する別のフラスコに、i-PrOH中の5~6N HCl(14.8g、97.6mmol、5当量)を添加した。溶液を47±3℃に加熱した。次に上記のMeOH懸濁液を混合物に滴下して添加し、47±3℃で3時間撹拌した。混合物を23±3℃に冷却し、3時間撹拌した。濾過後、湿潤ケークをアセトン(40g)で洗浄した。湿潤ケークを真空下55℃で、8時間乾燥した。2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩酸塩(12.3g、99.3%HPLC純度、62.1%アッセイ収率)を灰白色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6)δ: 11.53(br s,1H),8.64(br s,1H),8.54(br s,1H),7.72-8.42(m,2H),7.64(br d,J=7.9 Hz,2H),7.38(br d,J=7.8 Hz,2H),3.85-4.04(m,3H),3.40-3.73(m,4H),3.15-3.33(m,2H),2.18(br d,J=3.9 Hz,1H),1.95-2.12(m,4H),1.88(br d,J=10.0 Hz,1H),1.05(br t,J=6.4 Hz,1H).
13C NMR(DMSO-d6)δ: 167.2,155.8,144.3,142.0,139.6,133.8,127.7,126.3,124.1,110.0,65.8,62.5,55.7,53.2,29.9,28.8,28.7,23.5,16.6.
MS(ESI-TOF):380.1974[M+H]+.
500mL丸底フラスコに1R,5S)-1-(4-ブロモフェニル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イウム塩化物(20g、1当量)、EA(200mL)、および25%K2CO3(62g)を装填した。全ての固体が溶解するまで、混合物を30分間撹拌した。相分離後、有機層を濃縮した。2-メチル-2-ブタノール(48g、60mL)を添加した。有機層を濃縮した。2-メチル-2-ブタノール(144g、180mL)を添加した。
混合物を500mLのRedlayに移した。K2CO3(18.8g、2.5当量)およびメチル2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチン酸塩(16.8g、1.04当量;中間体1eを参照されたい)を添加した。混合物をN2で3回で脱気した。混合物をIT=50±5℃で1時間以内加熱した。Pd(dppf)Cl2(1.2g、0.03当量)を添加した。混合物をIT=70±3℃で加熱し、2時間撹拌した。22℃への冷却後に、H2O(120g)およびEA(180g)を添加し、30分間撹拌した。MCC(6g)を添加し、混合物をMCCを通して濾過した。ケークをEA(54g)で洗浄した。相分離後に、有機層を5%NaCl(124g)で洗浄した。次にQuadrasil MP(Johnson Mattheyからの重金属スカベンジャー、6g)を有機層に添加した。混合物をIT=55℃で8時間加熱し、MCCを通して濾過し、EA(54g)で洗浄した。Quadrasil MP(2g)を有機層に添加した。混合物をIT=55℃で6時間加熱し、CMCを通して濾過し、EA(54g)で洗浄した。有機層を濃縮した。アセトン(158g、200mL)を添加した。IT=22±3℃で30分間の撹拌後に、混合物をIT=40±3℃に加熱した。15.5%HCl(38.4g)をIT<50℃で滴下して添加した。混合物をIT=45±3℃で1時間撹拌した。混合物を22±3℃に冷却した。混合物を22±3℃で1時間撹拌し、濾過した。ケークをアセトン(32g×2)で洗浄した。湿潤ケークを真空下50℃で少なくとも8時間乾燥した。出発材料が得られ、22.5g白色固体(97.1%HPLC純度、5.2%含水量、87%アッセイ収率)が得られた。
1H NMR(DMSO-d6)δ: 11.43(br d,J=5.7 Hz,1H),8.62-8.80(m,2H),7.85-8.58(m,2H),7.67(d,J=8.3 Hz,2H),7.39(d,J=8.4 Hz,2H),3.85-4.06(m,6H),3.60-3.69(m,2H),3.50-3.59(m,1H),3.44(br d,J=7.7 Hz,1H),3.14-3.31(m,2H),2.21(dt,J=8.4,4.2 Hz,1H),1.94-2.12(m,4H),1.76-1.93(m,1H),1.07(br t,J=7.1 Hz,1H).
13C NMR(DMSO-d6)δ: 165.0,154.0,143.5,142.0,140.1,132.8,127.7,126.5,124.2,110.7,65.8,62.5,55.6,53.3,53.3,29.9,28.9,28.8,23.6,16.8.
MS(ESI-TOF):394.2071[M+H]+.
1LのRedlayに(1R,5S)-1-(4-ブロモフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イウム塩化物(30g、1当量)、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(13.13g、1.2当量)およびTHF(300mL)を装填した。混合物をIT=22±5℃で1時間撹拌した。IT<30℃を維持しながら、NaBH(OAc)3(30.1g、1.3当量)を小分けして添加した。混合物をIT=22±5℃で2時間撹拌した。IT<30℃およびpH<2を保ちながら、6.2%HCl(93g、90ml、1.5当量)を添加した。混合物を10分間撹拌した。25%K2CO3(259g、210mL)を添加して、pH=8~9に調節した。IPAc(300mL)を添加した。混合物を10分間撹拌した。相分離後、H2O(150g)を有機層に添加した。混合物を10分間撹拌した。相分離後、有機層を真空下で濃縮した(50~100ミリバール、50℃水浴)。IPA(120g、150mL)を添加した。有機層を真空下で濃縮した(50~100ミリバール、50℃水浴)。IPA(144g、180mL)を添加した。混合物をCMCを通して濾過した。ケークをIPA(24g×2)で洗浄した。H2O(5g)を有機層に添加した。31%HCl(19.3g)をIT<35℃で滴下して添加した。混合物をIT=22±5℃で2時間撹拌し、濾過した。ケークをIPA(48g×2)で洗浄した。湿潤ケークを真空下50℃で少なくとも6時間乾燥した。所望の製品(31.4g、98%HPLC純度、78%収率)を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6およびD2O)δ: 7.46(br d,J=8.4 Hz,2H),7.15(br d,J=8.4 Hz,2H),3.90(br d,J=7.8 Hz,3H),3.62(br s,1H),3.51(br s,2H),3.16-3.38(m,3H),2.05-2.21(m,1H),1.93(br s,2H),1.49-1.71(m,2H),1.05-1.30(m,1H).
13C NMR(DMSO-d6)δ: 138.3,131.9,129.2,120.4,65.5,62.3,56.2,53.9,29.1,28.9,24.8,23.0.
MS(ESI-TOF):322.0761[M+H]+
NaHMDS(THF中の2.0M、19.2L、38.4mol、2.5当量)を、THF(30L)中の1a(3.00kg、15.3mol、1.0当量、例えばSigma-Aldrichから入手できる)および1b(1.80kg,19.47mmol、1.27当量;例えばSigma-Aldrichから入手できる)の溶液にN2下-15~20℃で、5時間かけて滴下して添加した。反応混合物を-15℃でさらに3時間撹拌し、次に徐々に室温に加温し、16時間撹拌した。HPLCは、4-ブロモフェニルアセトニトリルが完全に消費されたことを示した。
IPAc(12L)を0℃に冷却し、温度を0~4℃に維持しながら、SOCl2(5.46kg、45.9mol、1.5当量)を添加した。添加後に、IPAc(24L)中の粗化合物1d(7.46kg、6kgの1aから合わせた2つのバッチ)の溶液を緩慢に添加した。添加後に、混合物を0℃で1時間撹拌し、次にRTに加温して4時間撹拌した。HPLCは中間体が完全に消費されたことを示した。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ: 7.72(d,2H),7.24(d,2H),4.13(d,1H),4.06-4.03(m,2H),3.86(d,1H),3.70-3.67(m,2H),3.45-3.32(m,3H),2.26-2.23(m,1H),2.11-2.05(m,2H),1.81-1.77(m,2H),1.34-1.20(m,2H). ESI-MS 288[M+H]+.
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ: 8.49(d,1H),8.35(d,1H),7.46(d,2H),7.24(d,2H),4.01-3.98(m,2H),3.94(s,3H),3.47-3.41(m,3H),3.19(d,1H),2.65(d,1H),2.50-2.55(m,1H),2.45-2.35(m,1H),1.81-1.76(m,3H),1.64-1.46(m,2H),1.45-1.40(m,1H),0.86-0.83(m,1H). ESI-MS 394[M+H]+.
表題化合物は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1d)の代わりにメチル2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体35b)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体2c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.46分間;ESI-MS 414[M+H]+.
表題化合物は、メチル5-(4-((1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-塩酸アミノニコチン酸塩(中間体14c)の代わりにメチル5-(4-((1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-塩酸アミノニコチン酸塩(中間体7c)を使用し、およびジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オンの代わりに4,4-ジフルオロシクロヘキサノンを使用したこと以外は、メチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体14b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.73分間;ESI-MS 428[M+H]+.
表題化合物は、(1S,5R)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体5b)の代わりに(1S,5R)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-((4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体40b)を使用したこと以外は、5-(4-((1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体5a)と類似様式で調製した。表題化合物の1つの画分をジオキサンの蒸発後に塩酸塩として得て;別の画分をprepHPLC(方法1a)によるさらなる精製後にTFA塩として得た。(UPLC-MS)tR 0.48分間;ESI-MS 419[M+H]+.
表題化合物は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)の代わりに2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体5c)を使用し、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりに4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-オール塩酸塩を使用したこと以外は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 1.05分間;ESI-MS 519[M+H]+.
表題化合物は、1,3-ジフルオロプロパン-2-オールの代わりに2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エタノールを使用したこと以外は、1,3-ジフルオロプロパン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体6a)と類似様式で調製し、粗製油として得てそれをさらに精製せずに使用した。
表題化合物は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)の代わりに2-アミノ-5-ブロモニコチン酸を使用し、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりにシクロヘキサンアミンを使用したこと以外は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1b)と類似様式で調製した。粗生成物をさらに精製せずに使用した。(HPLC-MS)tR 0.98分間;ESI-MS 208/300[M+H]+.
THF(2mL)中の2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b、112mg、0.40mmol)、(R)-(2)-メチルピロリジン(37.5mg、0.44mmol)、および酢酸(2.4mg、0.040mmol)の溶液を室温で2時間振盪し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(110mg、0.52mmol)を添加した。得られた反応混合物を18時間振盪し、次にSPEカーボネートカートリッジを通して濾過し、THFでの洗浄がそれに続いた。濾液および洗浄液を減圧下で濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製せずに使用した。ESI-MS 349[M+H]+.
DMF(2mL)中の(3-フルオロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸(67mg、0.40mmol)およびN-メチルイミノ二酢酸(65mg、0.44mmol)の溶液を90℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、SPEカーボネートカートリッジを通して濾過し、アセトニトリルで3回の洗浄がそれに続いた。濾液および洗浄液を減圧下で濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製せずに使用した。ESI-MS 558[2M+H]+.
表題化合物は、(R)-1-(4-ブロモフェニル)エタンアミンの代わりに(R)-1-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)エタンアミンを使用したこと以外は、(R)-6-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(中間体3b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.63分間;ESI-MS 316/318[M+H]+.
表題化合物は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)の代わりに3-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体56b)を使用したこと以外は、(R)-2-(3-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(中間体46a)と類似様式で調製した。ESI-MS 349[M+H]+.
表題化合物は、(3-フルオロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸の代わりに(2-フルオロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)と類似様式で調製した。ESI-MS 576[2M+H2O+H]+.
表題化合物は、2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体3c)の代わりに2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体59b)を使用したこと以外は、(6-アミノ-5-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(中間体3a)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.33分間;ESI-MS 394[M+H]+.
表題化合物は、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりにトランス-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノールを使用したこと以外は、2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体3c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.68分間;ESI-MS 328/330[M+H]+.
表題化合物は、1-(3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロピル)ピペリジンの代わりに4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸を使用したこと以外は、2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)ニコチンアミド(実施例43)と類似様式で調製した。粗生成物を2-プロパノールで摩砕して茶色がかった固体を得て、これをprepHPLC(方法1a)によって精製した。純粋な画分を収集して減圧下で濃縮し、次にNa2CO3で塩基性化したところ、表題化合物が無色の固体として沈殿し,それを濾過して減圧下で乾燥させた。(HPLC-MS)tR 1.52分間;ESI-MS 340[M+H]+.
表題化合物は、2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体3c)の代わりに2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)ニコチンアミド(中間体68b)を使用したこと以外は、(6-アミノ-5-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(中間体3a)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.47分間;ESI-MS 332[M+H]+.
表題化合物は、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりに3-アミノ-1-アダマンタノールを使用したこと以外は、2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド中間体3c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.82分間;ESI-MS 366/368[M+H]+.
表題化合物は、1,3-ジフルオロプロパン-2-オールの代わりにオキセタン-3-イルメタノールを使用したこと以外は、1,3-ジフルオロプロパン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体6a)と類似様式で調製し、粗製油として得て、それをさらに精製せずに使用した。
表題化合物は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1d)の代わりにメチル2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体71b)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体1c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.40分間;ESI-MS 338[M+H]+.
表題化合物は、1-ブロモ-2-メトキシエタンの代わりに2-ヨードプロパンを使用したこと以外は、メチル2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体7b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.65分間;ESI-MS 352[M+H]+.
表題化合物は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)の代わりに2,3-ジフルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体74b)を使用したこと以外は、(R)-2-(3-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(中間体46a)と類似様式で調製した。ESI-MS 367[M+H]+.
表題化合物は、(3-フルオロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸の代わりに(2,3-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)と類似様式で調製した。ESI-MS 595[2M+H]+.
重水素化アミノシクロヘキシル出発材料は、当該技術分野で公知のものと同様の方法を用いて調製し得る(例えば、Quirante,J.et al,J.Org.Chem.67(7):2323-2328(2002))。例えば、tert-ブチルベンジル(4-オキソシクロヘキシル)-カルバメートは、NaBD4で還元して、重水素化tert-ブチルベンジル((1r,4r)-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)カルバメートを得ることができ、それは、tert-ブチルオキシカルボニルおよびベンジル保護基の脱保護後に、本明細書に記載の合成方法によって組み込み得る。
表題化合物は、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりにシス-4-アミノシクロヘキサノールを使用したこと以外は、2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体3c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.53分間;ESI-MS 314/316[M+H]+.
表題化合物は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)の代わりに3-クロロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体81b)を使用したこと以外は、(R)-2-(3-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(中間体46a)と類似様式で調製した。ESI-MS 365/367[M+H]+.
表題化合物は、(3-フルオロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸の代わりに(2-クロロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)と類似様式で調製した。ESI-MS 313/315[M+H2O+H]+.
表題化合物は、(1R,5S)-tert-ブチル1-(4-(6-アミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸塩(中間体1d)の代わりにメチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体82b)を使用したこと以外は、2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸(中間体2c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.46分間;ESI-MS 414[M+H]+.
表題化合物は、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オンの代わりに4,4-ジフルオロシクロヘキサノンを使用したこと以外は、メチル2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチン酸塩(中間体14b)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.72分間;ESI-MS 428[M+H]+.
tert-ブチル(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバメート(中間体83b、298mg、1.235mmol)をHCl飽和エタノール溶液(3.8mL)中で、室温で29時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物を粗塩酸塩として得て、これをさらに精製せずに使用した。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.51(s,3H),1.78(s,6H),1.03(s,6H).
無水THF中のメチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸塩(679mg、2.81mmol)の溶液に、THF(4.13mL、12.4mmol)中の3Mメチル臭化マグネシウムをアルゴン雰囲気下-78℃で滴下して添加した。反応混合物を室温になるまで放置し、4時間撹拌し、次に温度制御下で2mLのMeOHで緩慢に希釈した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を順相クロマトグラフィー(方法2a)によって精製して、表題化合物を得た。(UPLC-MS)tR 0.22分間;ESI-MS 142[M+H]+は、イオン化条件下におけるBOC基の損失を示す。
表題化合物は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)の代わりに2-クロロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体85b)を使用したこと以外は、(R)-2-(3-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(中間体46a)と類似様式で調製した。ESI-MS 365/367[M+H]+.
表題化合物は、(3-フルオロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸の代わりに(3-クロロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)と類似様式で調製した。ESI-MS 591[2M+H]+.
表題化合物は、トランス-4-アミノシクロヘキサノールの代わりにトランス-4-アミノ-4-メチルシクロヘキサノールを使用したこと以外は、2-アミノ-5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド中間体3c)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.70分間;ESI-MS 328/330[M+H]+.
表題化合物は、1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8b)の代わりに(R)-6-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(中間体3b)を使用したこと以外は、1-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-イソプロピルピペラジン(中間体8a)と類似様式で調製した。(UPLC-MS)tR 0.70分間;ESI-MS 330[M+H]+.
表題化合物は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)の代わりに3-メチル-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体87b)を使用したこと以外は、(R)-2-(3-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(中間体46a)と類似様式で調製した。ESI-MS 345[M+H]+.
表題化合物は、(3-フルオロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸の代わりに(4-ホルミル-2-メチルフェニル)ボロン酸を使用したこと以外は、2-フルオロ-4-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンズアルデヒド(中間体46b)と類似様式で調製した。ESI-MS 568[2M+H2O+H]+.
A)遊離形態修飾HA:800gの2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド遊離形態を3リットルのアセトンに溶解した。得られた溶液を50℃で撹拌し、2リットルの水を徐々に添加した。混合物を50℃で30分間撹拌し、次に4リットルの水を徐々に添加した。混合物を50℃で2時間撹拌し、2時間かけて22℃に冷却した。固体を吸引濾過によって分離し、1リットルの1:2のアセトン:水で2回洗浄し、真空なしで45℃で24時間乾燥させた。約660gの2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド遊離形態修飾HAを白色固体として得た。遊離形態修飾HAは一水和物である。
装置:TA Discovery,TA Discovery,New Castle,DE,USA
温度範囲:30~300℃
走査速度:10℃/分
窒素流速:20mL/分
サンプル質量:約2~10mg
装置:TA Discovery
温度範囲:30~250または300℃
走査速度:10℃/分
窒素流速:50mL/分
サンプル質量:約2mg
装置:Bruker D8 Advance(Bruker,Bruchsal,Germany))
検出器:LYNXEYE(1Dモード)、開放角:1.996°
照射:CuKα(0.15406nm)
モノクロメーター:ニッケルフィルター
X線発生装置電力:40kV、40mA
ステップサイズ:分解能0.041度
走査範囲:2°~45°(2θ値)
走査時間:36分間
一次スリット:固定照明サンプルサイズ5mm、二次スリット:5mm、軸ソーラ2.5°
装置:Bruker D8 Advance
検出器:LYNXEYE(1Dモード)、開放角:1.996°
照射:CuKα(0.15406nm)
モノクロメーター:ニッケルフィルター
X線発生装置電力:40kV、40mA
ステップサイズ:分解能0.041度
走査範囲:2°~45°(2θ値)
走査時間:330秒間
一次スリット:固定照明サンプルサイズ5mm、二次スリット:5mm、軸ソーラ2.5
装置:Cryo-RHチャンバー装着Bruker D8 Advance XRPD(Bruker,Bruchsal,Germany)
検出器:VANTEC-1(1D検出器)
照射:CuKα(0.15406nm)
モノクロメーター:ニッケルフィルター
X線発生装置電力:40kV、40mA
ステップサイズ、分解能0.0165度
走査範囲:2°~45°(2θ値)
走査時間:17分間
スリット;分岐スリット:V12、飛散防止スリット:10.0mm、検出スリット:17.43mm、
一次ソーラスリット:2.5°、二次ソーラスリット:2.5°
装置:Advantage(Surface Measurement Systems,London,UK)
サンプル質量:約10mg
温度:25℃
dm/dt:0.002%/分
減衰全反射(ATR)装着Thermo Fisher Nicolet 6700,Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA,USA
全ての生化学的アッセイで、ヒト組み換えタンパク質は、バキュロウイルス形質移入昆虫細胞において発現させ、精製した。コンストラクトは、野生型ALK2(aa172-499)、ALK2FOP変異体(aa172-499R206H)、ALK3(aa198-525)、ALK5(aa162-503)、およびALK6(aa168-495)のGSドメインおよびキナーゼドメインを含んでなる。
野生型ALK2(aa172-499)およびALK3(aa198-525)について、ADP-Glo(商標)キナーゼアッセイ(Promega、V9101)を用いて自己リン酸化を測定するキナーゼ選択性パネルを設定した。
野生型ALK2(aa172-499)、ALK2FOP変異体(aa172-499R206H)、ALK1(aa166-493)、ALK5(aa162-503)、およびALK6(aa168-495)について、基質ペプチドのリン酸化を測定するキナーゼ選択性パネルを設定した。記載されるアッセイで用いられる技術は、電界における基質および生成物の分離および定量化に基づく。キナーゼ反応の過程で、ペプチド基質はキナーゼによってリン酸化される。リン酸残基の移動はまた、2つの追加的な負電荷の導入を引き起こし、ひいては非リン酸化型ペプチドと比較して、ホスホペプチドの正味電荷の変化を引き起こす。この電荷の相違のために、リン酸化および非リン酸化ペプチドは、電界中で異なる速度で移動する。
ルシフェラーゼレポーター遺伝子に融合したId1プロモーターに由来するBMP応答要素(BRE)からなるレポータープラスミドで安定して形質移入されたヒト肝臓肝細胞がん細胞株(HuH7)を、レンチウイルス形質導入により作製した。
マウスにおけるBMP I型受容体Alk2 R206H変異体を引き起こすFOPの遍在性ヘテロ接合性発現は、周産期致死性をもたらす(Chakkalakal et al.,2012)。
本発明の化合物が、軟部組織の外傷誘発性異所性骨化(HO)を予防できるかどうかを試験するために、片側アキレス中点腱切離のラットモデルにおける治療有効性を用い得る(Rooney et al.,Matrix 12:274-281,1992)。この目的を達成するために、イソフルラン吸入麻酔下で、滅菌したメス(刃番号11)を用いて8週齢メスウィスター系ラット(体重190~265g)の左アキレス腱を完全に切開し、0.03mg/kgのブプレノルフィンを48時間にわたり皮下に10~12時間毎に適用する鎮痛治療がそれに伴う。本発明の化合物(10mg/kgq.d.)またはビヒクル(カルボキシメチルセルロースナトリウム:水:ツイーン80、0.5:99:0.5)による予防的経口治療を、手術当日から開始して10週間与える(n=1群あたり11~12匹のラット)。ラットを手術後3~4日間個別に収容し、その後25℃で12時間:12時間の明暗サイクルでケージあたり2匹の動物群で収容し、15.8MJ/kgのエネルギー含量で18.2%のタンパク質および3.0%の脂肪を含有する標準的な齧歯類飼料(3890、Provimi Kliba SA)を与え、食物および水を自由摂取させる。処置有効性は、手術後4および10週間目に、手術した遠位下肢のX線写真を撮影する(Faxitron LX-60システム)ことによって、縦断的に評価される。異所性骨量は、手術後6週目および9週目に、イソフルラン吸入麻酔下でのマイクロコンピュータ断層撮影(マイクロCT)(vivaCT40装置、Scanco Medical AG;17.5μm分解能)によって生体内で定量化される。
本願は、以下の態様も包含する。
[態様1]
遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)、
Lは、結合、(CH 2 ) n 、-CH(CH 3 )-、-O-(CH 2 ) n -、-C(O)-、-C(O)-NH-(CH 2 ) n -であり;
nは、1、2、3であり;
R 1 は、ヒドロキシル、ハロゲン、C 1 ~C 3 アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換されたC 3 ~C 7 シクロアルキル;ヒドロキシル、ヒドロキシC 1 ~C 3 アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換された架橋C 5 ~C 10 シクロアルキルから選択され;
R 2 およびR 3 は、H、ハロゲン、C 1 ~C 3 アルキルから独立して選択され;
R 4 は、R 7 で任意選択的に1回または2回以上置換された、任意選択的に、N、OまたはSから選択される1つまたは複数の追加的なヘテロ原子を含んでなるN含有ヘテロ環式非芳香族環であり;
R 7 は、C 1 ~C 3 アルキル、ヒドロキシC 1 ~C 3 アルキル、ハロC 1 ~C 3 アルキル、C 1 ~C 3 アルコキシC 1 ~C 3 アルキル、ハロC 1 ~C 3 アルコキシC 1 ~C 3 アルキル、C 2 ~C 4 アルキニル、シアノC 1 ~C 3 アルキル、(CH 2 ) m -R 8 から独立して選択され;
mは、0、1、2または3であり;
R 8 は、オキソ、SO 2 C 1 ~C 3 アルキル、ハロC 1 ~C 3 アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換されたN、OまたはSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含んでなる4、5、または6員環飽和または不飽和非芳香族複素環、または
ハロで任意選択的に1回または2回以上置換されたC 3 ~C 6 シクロアルキル
から選択される)
の化合物。
[態様2]
遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の態様1に記載の式(I)の化合物であって、
式中、R 4 が、NR 5 R 6 ;R 7 で任意選択的に1回または2回以上置換され、環炭素原子を介して分子の残りの部分に付着される、任意選択的に、N、O、またはSから選択される1つまたは複数の追加的なヘテロ原子を含んでなるN含有5員複素環式非芳香族環、またはR 7 で任意選択的に1回または2回以上置換され、炭素原子を介して分子の残りの部分に付着される、任意選択的に、N、O、またはSから選択される1つまたは複数の追加的なヘテロ原子を含んでなるN含有6員複素環式非芳香族単環または二環から選択され、
R 5 およびR 6 が、それらが付着するN原子と一緒になって、
R 7 で任意選択的に1回または2回以上置換された、N、OまたはSから選択される1つの追加的なヘテロ原子を任意選択的に含んでなる5員環;
R 7 で任意選択的に1回または2回以上置換された、N、OまたはSから選択される1つの追加的なヘテロ原子を任意選択的に含んでなる6員環;
R 7 で任意選択的に1回または2回以上置換された、N、OまたはSから選択される1つの追加的なヘテロ原子を任意選択的に含んでなる7員環
を形成する、化合物。
[態様3]
R 2 およびR 3 が、水素であり;
Lが、結合であり;
R 4 が、任意選択的に、N、O、またはSから選択される1つまたは複数の追加的なヘテロ原子を含んでなる、N含有6員複素環式非芳香族二環であり、前記環が、R 7 で任意選択的に1回または2回以上置換され、前記環が、環炭素原子を介して分子の残りの部分に付着され;
R 7 が、(CH 2 ) m -R 8 であり;
mが、0、1、2または3であり;
R 8 が、オキソ、SO 2 C 1 ~C 3 アルキル、ハロC 1 ~C 3 アルキルから独立して選択される置換基で任意選択的に1回または2回以上置換されたN、OまたはSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含んでなる6員環飽和または不飽和非芳香族複素環である、
遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の態様1または2に記載の式(I)の化合物。
[態様4]
R 1 が、ヒドロキシルで1回置換されたシクロヘキシルである、態様1~3のいずれか一つに記載の遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物。
[態様5]
R 1 が、ヒドロキシルで置換されたビシクロ[2.2.2]オクタニルである、態様1~3のいずれか一つに記載の遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物。
[態様6]
R 1 が、ヒドロキシメチルで置換されたビシクロ[1.1.1]ペンタニルである、態様1~3のいずれか一つに記載の遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物。
[態様7]
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(3-モルホリノプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-(-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(ピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イルメチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-(-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(ブチ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(オキセタン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド2-アミノ-5-(3-フルオロ-4-(2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-モルホリノフェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(2-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(3-(プロプ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)-2-クロロフェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-(-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル-4-d)-5-(4-(-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-クロロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-(-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(3-クロロ-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-(-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(2-メチル-4-((2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;および
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(3-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
から選択される、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の態様1に記載の化合物。
[態様8]
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-((S)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(3-モルホリノプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(ピロリジン-3-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1R,3S,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1s,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イルメチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(ブチ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(オキセタン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-モルホリノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(3-フルオロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(プロプ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(プロプ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)-2-クロロフェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-フルオロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(ブチ-2-イン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-シクロヘキシル-5-(4-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1R,3R)-3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(オキセタン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1s,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2-フルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル-4-d)-5-(4-((1S,5R)-3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(2-クロロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド;
2-アミノ-5-(3-クロロ-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;
5-(4-((R)-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル)フェニル)-2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド;および
2-アミノ-N-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-5-(2-メチル-4-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド
から選択される、遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の態様1に記載の化合物。
[態様9]
遊離形態の、フマル酸塩形態の、またはリン酸塩形態の、特に遊離形態修飾HAまたはAとしての、アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド。
[態様10]
フマル酸塩形態の、またはリン酸塩形態の、特にフマル酸塩修飾HAとしての、アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド。
[態様11]
態様1~10のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量と、1つまたは複数の薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物。
[態様12]
態様1~10のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を対象に投与するステップを含んでなる、対象においてALK-2受容体活性を阻害する方法。
[態様13]
態様1~10のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を前記対象に投与するステップを含んでなる、異所性骨化または進行性骨化性線維異形成症から選択される障害または疾患を治療する方法。
[態様14]
薬剤として使用するための態様1~10のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[態様15]
異所性骨化または進行性骨化性線維異形成症から選択される障害または疾患の治療で使用するための態様1~10のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[態様16]
異所性骨化または進行性骨化性線維異形成症から選択される障害または疾患を治療するための薬剤の製造における、態様1~10のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
Claims (13)
- 2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミドフマル酸塩の水和物である化合物。
- 化合物が、2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミドフマル酸塩の水和物である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物が、一水和物である、請求項1または2に記載の化合物。
- 化合物が、二水和物である、請求項1または2に記載の化合物。
- 化合物が、結晶性である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- 7.0、14.2、15.6、16.2、18.0、19.2、および25.1の角度(±0.2°)に度2θで表されるピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、請求項1、2、4および5のいずれか一項に記載の化合物。
- 約130℃での吸熱ピークによって特徴づけられるDSCサーモグラムを有する、請求項1、2、4および5のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量と、1つ以上の薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬剤。
- アクチビン受容体様キナーゼ2(ALK-2)受容体活性の阻害のための、請求項8に記載の医薬組成物または請求項9に記載の薬剤。
- 異所性骨化または進行性骨化性線維異形成症の治療のための、請求項8に記載の医薬組成物または請求項9に記載の薬剤。
- 異所性骨化の治療のための、請求項11に記載の医薬組成物または薬剤。
- 進行性骨化性線維異形成症の治療のための、請求項11に記載の医薬組成物または薬剤。
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