JP2022552019A - 病的血管障害の治療のための作用物質としての３－フェニルスルホニル－キノリン誘導体 - Google Patents

病的血管障害の治療のための作用物質としての３－フェニルスルホニル－キノリン誘導体 Download PDF

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Abstract

本開示は、化合物、及び医薬組成物などの組成物、前記化合物を含むキット、ならびに前記化合物を使用（または投与）及び作製する方法を提供する。本開示は、ＰＬＸＤＣ１（ＴＥＭ７）及び／またはＰＬＸＤＣ２を調節するかあるいは病的血管を死滅させる方法における使用のための、化合物またはその組成物をさらに提供する。本開示は、少なくとも部分的にＰＥＤＦ受容体によってまたは血管形成によって媒介される疾患、障害、または病態を治療する方法における使用のための、化合物またはその組成物をさらに提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１０月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／９１６，９８３号の優先権を主張し、それは、参照することによってその全体が本明細書に援用される。
分野
本開示は、概して、病的血管を標的とする小分子、それらを含む組成物、ならびにがん及び他の病的血管障害の治療のために化合物及び組成物を使用する方法に関する。
背景
血管形成は、複数の主要なヒト疾患の病因において重要な役割を果たす。腫瘍の増殖及び転移に加えて、血管形成は、複数の失明病（糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、及び末熟児網膜症が挙げられる）における主要な駆動力である。ＡＭＤ及び糖尿病性網膜症は、それぞれ米国における高齢者及び労働年齢の集団における失明の主要原因である。末熟児網膜症は、新生児の視力の喪失を引き起こす一般的な理由である。
新たに形成された血管が、腫瘍が増殖して広がることを可能にする増殖栄養物質及びシグナルを腫瘍に供給するので、血管形成は、がんの病因（例えば腫瘍発生）における役割も果たす。したがって、遠位部位へ移動するための腫瘍の栄養物質及び主要な機構の供給を止めることは、魅力的な治療法戦略である。しかしながら、現行の抗血管形成戦略は新たに形成された血管のみを標的とし、疾患進行に寄与する既存の血管を標的とすることができない。
異なる疾患進行パターンが抗血管形成療法によって誘導される可能性があり、これは薬物抵抗性、浸潤、及び転移に関してより悪い転帰を導き得る。さらに、血管形成を標的とすることは、例えば既に腫瘍を血管化している可能性のある既存の血管を治療しない。抗血管形成療法とは対照的に、既存の血管を標的とすることができ、がん及び血管形成から生じる他の障害（集合的に本明細書において病的血管障害と称される）を治療することができる相補的な治療法についての当技術分野における必要性がある。
概要
本開示は、化合物、及び医薬組成物などの組成物、化合物を含むキット、ならびに化合物を使用（または投与）及び作製する方法を提供する。本開示は、ＰＬＸＤＣ１（ＴＥＭ７）及び／またはＰＬＸＤＣ２を調節するかあるいは病的血管を死滅させる方法における使用のための、化合物またはその組成物をさらに提供する。本開示は、少なくとも部分的にＰＥＤＦ受容体によってまたは血管形成によって媒介される疾患、障害、または病態を治療する方法における使用のための、化合物またはその組成物をさらに提供する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供され、式（Ｉ）は、
Figure 2022552019000001
であり、式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９の各々は、本明細書において定義される通りである。
ある特定の実施形態において、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態において、化合物は、ＰＬＸＤＣ（例えばＰＬＸＤＣ１及び／またはＰＬＸＤＣ２）タンパク質を活性化する。いくつかの実施形態において、化合物は、ＮＦκＢ活性化を誘導する。いくつかの実施形態において、化合物は、病的血管におけるＮＦκＢ活性化を誘導する。いくつかの実施形態において、化合物は、病的血管の壊死を増加させる。いくつかの実施形態において、病的血管関連障害は、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、末熟児網膜症、またはがんを含む。いくつかの実施形態において、病的血管関連障害は、がんを含む。いくつかの実施形態において、がんは、結腸癌を含む。いくつかの実施形態において、がんは、肺癌を含む。いくつかの実施形態において、がんは、固形腫瘍を含む。いくつかの実施形態において、がんは、血管化された腫瘍を含む。
いくつかの実施形態において、病的血管関連障害は、がんを含み、さらに患者は、悪性腫瘍を有するものである。いくつかの実施形態において、腫瘍は、固形腫瘍を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍は、２ｃｍを超える直径を有する。いくつかの実施形態において、腫瘍は、少なくともまたは多くとも１、２、３、４、５、６、７、または８ｃｍ（またはその中の推論可能な任意の範囲）の直径を有する。
いくつかの実施形態において、化合物は、標的とされた血管における内皮細胞壊死を特異的に誘導する。いくつかの実施形態において、化合物は、腫瘍細胞壊死を直接誘導しない。いくつかの実施形態において、化合物は、患者において腫瘍における凝固壊死を誘導する、及び／または増加させる。いくつかの実施形態において、化合物は、腫瘍における梗塞を誘導する、及び／または増加させる。いくつかの実施形態において、患者は、病的血管を有することが決定されている。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＬＸＤＣ１及び／またはＰＬＸＤＣ１を発現する細胞を有することが決定されている。いくつかの実施形態において、発現細胞は、内皮細胞を含む。いくつかの実施形態において、発現細胞は、ＰＬＸＤＣ１及び／またはＰＬＸＤＣ２の細胞表面発現を含む。
いくつかの実施形態において、患者は、病的血管関連障害について、追加療法により以前に治療されている。いくつかの実施形態において、患者は、追加療法に対して非応答性であるか、または追加療法に対する毒性応答を有することが決定されている。いくつかの実施形態において、追加療法は、抗血管形成療法を含む。いくつかの実施形態において、追加療法は、免疫療法を含む。いくつかの実施形態において、患者は、病的血管関連障害について、以前に治療されていない。
ある特定の実施形態において、それを必要とする対象において、少なくとも部分的にＰＬＸＤＣ１及び／またはＰＬＸＤＣ２によって媒介される疾患または障害を治療するための方法であって、有効量の、化合物、あるいは本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を含む医薬組成物を、対象へ投与することを含む、前記方法が、提供される。
本開示は、ＰＬＸＤＣ（例えばＰＬＸＤＣ１及び／またはＰＬＸＤＣ２）の調節のための医薬の製造における、化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体の使用も提供する。さらに、本開示は、少なくとも部分的にＰＬＸＤＣ１及び／またはＰＬＸＤＣ２によって媒介される疾患、障害、または病態の治療のための医薬の製造における、化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体の使用を提供する。
本開示は、疾患、例えば、がん、網膜血管閉塞疾患、末熟児網膜症、糖尿病性網膜症、及び加齢黄斑変性症の治療における、化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体の使用も提供する。
本開示のこれら及び他の態様は、続くテキストにおいてさらに記載される。
以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明のある特定の態様をさらに実証するために含まれる。本発明は、本明細書において提示される具体的な実施形態の詳細な記載と組み合わせて、これらの図面のうちの１つまたは複数を参照することによってより深く理解され得る。
図１Ａ～Ｈ。脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）及び虚血誘導性網膜症の病的血管におけるＰＬＸＤＣ１の発現。赤色チャンネルは、血管マーカーのグリフォニア・シンプリシフォリア（Ｇｒｉｆｆｏｎｉａ Ｓｉｍｐｌｉｃｉｆｏｌｉａ）レクチンＩイソレクチンＢ４を示す。緑色チャンネルは、抗ＰＬＸＤＣ１シグナルを示す。Ａ～Ｄ。ＣＮＶのマウスモデル（レーザー誘導ＣＮＶ）の病的血管における高度に濃縮されたＰＬＸＤＣ１発現。Ａ及びＢ、網膜切片。矢頭は、ＰＬＸＤＣ１シグナルの間陰性である（Ｂ）、正常な網膜内血管の例（Ａ）を示す。Ｃ及びＤ、フラットマウントした眼杯で行った染色。Ｅ～Ｈ。虚血誘導性網膜症のマウスモデルの病的血管においてＰＬＸＤＣ１は高発現するが、健康な網膜の血管において発現しない。Ｅ及びＦ。虚血誘導性網膜症のＰ１７網膜（Ｅ及びＦは、それぞれ内皮細胞マーカー及びＰＬＸＤＣ１抗体によって染色された同じ切片である）。ＰＬＸＤＣ１を発現する病的血管の例は、白色矢印によって指示される。Ｇ及びＨ。Ｐ１７の健康な網膜（Ｇ及びＨは、それぞれ内皮細胞マーカー及びＰＬＸＤＣ１抗体によって染色された同じ切片である）。検出可能なＰＬＸＤＣ１発現を示さない健康な血管の例は、Ｇ中で白色矢印によって指示される（Ｈ中で対応するＰＬＸＤＣ１シグナルがない）。ＣＨ、脈絡膜。ＯＮ、外顆粒層。ＩＮ、内顆粒層。ＧＣ、神経細胞層。 図２Ａ～Ｅ。脈絡膜血管形成のエクスビボモデルにおける、化合物３６９と現行の抗血管形成薬物との比較。Ａ。実験の時間枠の概略図解。脈絡膜血管形成が７日間起こるまで、処理を開始しない。処理を２日間続け、その後、細胞死及び生存を分析する。Ｂ。７日目の薬物療法無しの対照実験。中央の白色円は、血管新生を開始させるために包埋された脈絡膜／ＲＰＥの輪郭を描く。Ｃ。脈絡膜血管新生のために最も一般的には使用される薬物であるＥｙｌｅａは、脈絡膜内皮細胞増殖を阻害することができる（抗血管形成薬物で予想されるように）。Ｅｙｌｅａを１０μＭで添加した。Ｄ。ＰＬＸＤＣ１／ＰＬＸＤＣ２を標的とする化合物３６９は、脈絡膜血管形成における新しい内皮細胞を死滅させることができる。脈絡膜及びＲＰＥは処理後に依然として生存し、処理の高い特異性を実証する。化合物を１０μＭで添加した。Ｂ～Ｄ中で、緑色細胞は生細胞であり、赤色細胞は死細胞である。Ｅ。Ｂ～Ｄ中で記載される実験の定量化。無処理対照における新しい内皮細胞の量を、１００％として定義する。 図３Ａ～Ｂ。本明細書において記載される特定の化合物による処理に続く、腫瘍の縮小及び壊死を示す。図３Ａは、すべての腫瘍が注射３日後に縮小していたことを示す。図３Ｂは、腫瘍の縮小が注射の６日間後に維持されたことを示す。 図４Ａ～Ｂ。本明細書において記載される化合物による処理に続く、腫瘍の縮小及び壊死を示す。図４Ａは、すべての腫瘍が注射３日後に縮小していたことを示す。図４Ｂは、腫瘍の縮小が注射の６日間後に維持されたことを示す。 図５Ａ～Ｂ。小分子による、ＰＬＸＤＣ１及びＰＬＸＤＣ２の活性化を示す。ＰＬＸＤＣ１活性化化合物によるＰＬＸＤＣ１発現内皮細胞死滅のＲＮＡｓｅｑ分析を介して、Ｇｆｉ１ｂと呼ばれる転写因子が、ＰＬＸＤＣ１媒介細胞死滅の間に誘導されることが見出された。この実施例は、Ｇｆｉ１ｂのプロモーターをルシフェラーゼレポーター遺伝子へ連結することによって、ＰＬＸＤＣ１のリガンドによる受容体の活性化を実証する、ＰＬＸＤＣ１受容体活性化アッセイを開発した。Ａ。ＰＬＸＤＣ１活性化化合物（Ａ－化合物－１及びＡ－化合物－２）は、ＰＬＸＤＣ１発現細胞におけるプロモーター活性を高度に活性化した。Ｂ。Ａ－化合物－１及びＡ－化合物－２は、ＰＬＸＤＣ２発現細胞におけるプロモーター活性も活性化した。しかしながら、両方の化合物は、ＰＬＸＤＣ２を上回ってＰＬＸＤＣ１を優先的に活性化する。Ａ－化合物－２は、２つの受容体をより強く区別する。すべての化合物処理を１日間行った。ＰＬＸＤＣ１発現細胞の基底プロモーター活性を１として定義する。アポトーシスによって***細胞を死滅させる化学療法薬である、フルオロウラシル（ＦＵ）は、このプロモーターを活性化しない。 図６Ａ～Ｂ。ＰＬＸＤＣ１活性化小分子及び抗体によるＰＬＸＤＣ１発現内皮細胞の死滅を示す。Ａ。ＰＬＸＤＣ１活性化小分子（化合物）によるヒトＰＬＸＤＣ１発現内皮細胞の死滅の視覚化。上部３つの写真は対照細胞を提示し、下部３つの写真は化合物処理細胞を提示し、光学顕微鏡写真（左側）、生細胞（中央）、及び死細胞染色（右側）を示す。生細胞をフルオレセイン二酢酸を使用して染色し（緑色シグナル）、死細胞をヨウ化プロピディウムを使用して染色する（赤色シグナル）。Ｂ。ＰＬＸＤＣ１活性化小分子（Ａ－化合物－１及びＡ－化合物－２）及び抗体（Ａ－ＴＥＭ７－Ａｂ－１及びＡ－ＴＥＭ７－Ａｂ－２）による、ヒトＰＬＸＤＣ１発現内皮細胞の死滅の定量化。化合物及び抗体のインキュベーション時間は、２４時間である。対照細胞の細胞生存を１００％として定義する。 図７Ａ～Ｄ。ＰＬＸＤＣ１活性化化合物が、虚血誘導性網膜症において健康な血管に影響せずに、インビボで病的血管を特異的に抑制することを示す。Ａ。上部グラフ：虚血誘導性網膜症についての実験デザインの概略図解。高酸素雰囲気は、血管喪失（血管閉塞）を引き起こした。室内空気において、血管の喪失は、網膜の上部に病的血管を生成する異常な血管形成を引き起こした（Ｄ中で黄色でマークした）。室内空気への復帰の最中に皮下注射によって処理を適用した。下部グラフ：対照（ｎ＝１０）と処理網膜（ｎ＝１０）との間の、健康な血管、血管閉塞、及び病的血管の定量化。ＰＬＸＤＣ１活性化化合物（Ａ－化合物－１）による処理は、病的血管を高度に抑制した（２つの星印）一方で、健康な血管の量を改善した（１つの星印）。Ｂ。フラットマウントの対照網膜（上部２つの画像）及び化合物処理マウスからの網膜（下部２つの画像）の代表的な画像。赤色シグナルは血管マーカーである。Ｃ。Ｂ中の同じ網膜で血管閉塞領域を白色でマークした。これらの画像は、化合物処理網膜が、対照網膜と同様に血管閉塞を経たことを図示する。Ｄ。Ｂ中の同じ網膜で病的血管を黄色でマークした。これらの画像は、対照網膜に比較して、化合物処理網膜が、病的血管が大幅に減少したことを図示する。 図８Ａ～Ｃ。ＰＬＸＤＣ１活性化化合物が、インビボで腫瘍縮小を引き起こすことを示す。ボーラス静脈内注射によって０日目に処理を行った。Ａ。対照群中のマウスの腫瘍増殖曲線の生データ。Ｂ。処理群中のマウスの腫瘍増殖曲線の生データ。Ｃ。対照群及び処理群の組み合わせた増殖データの比較。 ＰＬＸＤＣ１活性化化合物による処理に起因する、生きている動物での腫瘍の形態学的変化を示す。図１１中で記載される実験における動物全体の写真は、１日目及び３日目での腫瘍の形態学的及び色の変化を示す。処理を０日目で行った。処理群の腫瘍は、腫瘍血管の破壊及び腫瘍中の血液の蓄積に起因して１日目でより暗い色になる。処理群の腫瘍は３日目でより黄色になり始め、腫瘍血管の欠如に起因する腫瘍壊死の開始と一致する。 図１０Ａ～Ｂ。ＰＬＸＤＣ１活性化化合物による処理に起因する、生きている動物での腫瘍の形態学的変化を示す。処理を０日目で行った。対照群の腫瘍は大きなサイズへ増殖するが、処理群の腫瘍はサイズが大幅に縮小しており、黄色になる。 図１１Ａ～Ｂ。ＰＬＸＤＣ１活性化化合物による処理に起因する、解剖された腫瘍の形態学的変化を示す。図１１中で記載される実験の解剖された腫瘍の写真は、７日目での腫瘍の形態学的及び色の変化を示す。対照群の腫瘍は赤みがかった色であるが、処理群の腫瘍はサイズが大幅に縮小しており、黄色になり、腫瘍血管の欠如及び腫瘍壊死と一致する。
詳細な説明
以下の記載は、本技術の例示的な実施形態を示す。しかしながら、かかる記載は本開示の範囲に対する限定として意図されないが、その代りに、例示的な実施形態の記載として提供されることを認識されたい。
１．定義
本明細書において使用される時、以下の単語、語句、及び記号は、一般的には、それらが使用される文脈が別段指示する程度を除いて、以下に説明される意図を有することが意図される。
２つの文字または記号の間にないダッシュ（「－」）は、置換基の結合点を指示するために使用される。例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。化学基の前方または末尾でのダッシュは利便性の理由であり、化学基はそれらの通常の意味を失わずに、１つまたは複数のダッシュ有りまたは無しで描写され得る。構造中の線を介して描かれた波線または破線は基の特定の結合点を指示する。化学的または構造的に要求されない限り、方向性または立体化学は、化学基が書かれるかまたは命名される順序によって指示または暗示されない。
「Ｃｕ～ｖ」という接頭語は、後続の基がｕ～ｖの炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１～６アルキル」は、アルキル基が１～６個の炭素原子を有することを示す。
本明細書における値またはパラメーターの「約」への参照は、その値またはパラメーター自体に関する実施形態を包含する（記述する）。ある特定の実施形態において、「約」という用語は、指示された量±１０％を包含する。他の実施形態において、「約」という用語は、指示された量±５％を包含する。ある特定の他の実施形態において、「約」という用語は、指示された量±１％を包含する。また、「約Ｘ」という用語は、「Ｘ」の記載を包含する。また、単数形「１つの（ａ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈による明確な別段の定めがない限り、複数の参照を包含する。したがって、例えば、「化合物」への参照は複数のかかる化合物を包含し、「アッセイ」への参照は１つまたは複数のアッセイへの参照を包含し、その均等物は当業者に公知である。
「アルキル」は、非分岐または分岐の飽和炭化水素鎖を指す。いくつかの実施形態において、アルキルは、指示された炭素原子数を有する。いくつかの実施形態において、アルキルは、１～４０個の炭素原子（すなわちＣ１～４０アルキル）、１～３０個の炭素原子（すなわちＣ１～３０アルキル）、１０～３０個の炭素原子（すなわちＣ１０～３０アルキル）、１～２０個の炭素原子（すなわちＣ１～２０アルキル）、１～１２個の炭素原子（すなわちＣ１～１２アルキル）、１～８個の炭素原子（すなわちＣ１～８アルキル）、１～６個の炭素原子（すなわちＣ１～６アルキル）、または１～４個の炭素原子（すなわちＣ１～４アルキル）を有する。アルキル基の例としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル及び３－メチルペンチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、イコシル、ドコシル、テトラデシルが挙げられる。炭素の特定の数を有するアルキル残基が、化学名称によって命名されるか、または分子式によって同定される場合に、炭素のその数を有する位置異性体は、すべて網羅され得る。したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ－ブチル（すなわち－（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ－ブチル（すなわち－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、及びｔｅｒｔ－ブチル（すなわち－Ｃ（ＣＨ３）３）を包含し、「プロピル」は、ｎ－プロピル（すなわち－（ＣＨ２）２ＣＨ３）及びイソプロピル（すなわち－ＣＨ（ＣＨ３）２）を包含する。
特定の一般的に使用される代替の化学名称が使用され得る。例えば、二価基、例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基は、それぞれ「アルキレン」基、「アリーレン」基とも称され得る。また、明示的な別段の指示のない限り、基の組み合わせが、本明細書において１つの部分（例えばアリールアルキル、アラルキル）と称される場合に、最後に言及された基は、その部分が分子の残りへ結合している原子を含有する。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、アルケニルは、指示された炭素原子数を有する。いくつかの実施形態において、アルケニルは、２～４０個の炭素原子（すなわちＣ２～４０アルケニル）、２～３０個の炭素原子（すなわちＣ２～３０アルケニル）、１０～３０個の炭素原子（すなわちＣ１０～３０アルケニル）、２～２０個の炭素原子（すなわちＣ２～２０アルケニル）、２～８個の炭素原子（すなわちＣ２～８アルケニル）、２～６個の炭素原子（すなわちＣ２～６アルケニル）、または２～４個の炭素原子（すなわちＣ２～４アルケニル）を有する。アルケニル基の例としては、例えばエテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２－ブタジエニル及び１，３－ブタジエニル基を包含する）が挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、アルキニルは、指示された炭素原子数を有する。いくつかの実施形態において、アルキニルは、２～４０個の炭素原子（すなわちＣ２～４０アルキニル）、２～３０個の炭素原子（すなわちＣ1～３０アルキニル）、１０～３０個の炭素原子（すなわちＣ１０～３０アルキニル）、２～２０個の炭素原子（すなわちＣ２～２０アルキニル）、２～８個の炭素原子（すなわちＣ２～８アルキニル）、２～６個の炭素原子（すなわちＣ２～６アルキニル）、または２～４個の炭素原子（すなわちＣ２～４アルキニル）を有する。「アルキニル」という用語は、１つの三重結合及び１つの二重結合を有する基も包含する。
「アルコキシ」は、基「アルキル－Ｏ－」を指す。いくつかの実施形態において、アルコキシは、１～４０個の炭素原子（すなわち－Ｏ－Ｃ１～４０アルキル）、１～３０個の炭素原子（すなわち－Ｏ－Ｃ１～３０アルキル）、１０～３０個の炭素原子（すなわち－Ｏ－Ｃ１０～３０アルキル）、１～２０個の炭素原子（すなわち－Ｏ－Ｃ１～２０アルキル）、１～１２個の炭素原子（すなわち－Ｏ－Ｃ１～１２アルキル）、１～８個の炭素原子（すなわち－Ｏ－Ｃ１～８アルキル）、１～６個の炭素原子（すなわち－Ｏ－Ｃ１～６アルキル）、または１～４個の炭素原子（すなわち－Ｏ－Ｃ１～４アルキル）を有する。アルコキシ基の例としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペンタオキシ、ｎ－ヘキサオキシ、及び１，２－ジメチルブトキシが挙げられる。
「アルケノキシ」は、基「アルケン－Ｏ－」を指す。いくつかの実施形態において、アルケノキシは、２～４０個の炭素原子（すなわち－Ｏ－Ｃ２～４０アルケン）、２～３０個の炭素原子（すなわち－Ｏ－Ｃ２～３０アルケン）、１０～３０個の炭素原子（すなわち－Ｏ－Ｃ１０～３０アルケン）、２～２０個の炭素原子（すなわち－Ｏ－Ｃ２～２０アルケン）、２～１２個の炭素原子（すなわち－Ｏ－Ｃ２～１２アルケン）、２～８個の炭素原子（すなわち－Ｏ－Ｃ２～８アルケン）、２～６個の炭素原子（すなわち－Ｏ－Ｃ２～６アルケン）、または２～４個の炭素原子（すなわち－Ｏ－Ｃ２～４アルケン）を有する。
「アルキノキシ」は、基「アルキン－Ｏ－」を指す。いくつかの実施形態において、アルキノキシは、１～４０個の炭素原子（すなわち－Ｏ－Ｃ２～４０アルキン）、２～３０個の炭素原子（すなわち－Ｏ－Ｃ２～３０アルキン）、１０～３０個の炭素原子（すなわち－Ｏ－Ｃ１０～３０アルキン）、２～２０個の炭素原子（すなわち－Ｏ－Ｃ２～２０アルキン）、２～１２個の炭素原子（すなわち－Ｏ－Ｃ２～１２アルキン）、２～８個の炭素原子（すなわち－Ｏ－Ｃ２～８アルキン）、２～６個の炭素原子（すなわち－Ｏ－Ｃ２～６アルキン）、または２～４個の炭素原子（すなわち－Ｏ－Ｃ２～４アルキン）を有する。
「アミド」という用語は、本明細書において使用される時、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈの両方を指し、ここで、各々のＲｇ及びＲｈは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アリール、アリール－アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル－アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール－アルキルであり、さらに各々のＲｇ及びＲｈは、本明細書において定義されるように置換されていてもよい。
「アミノ」は、基－ＮＲｙＲｚを指し、ここで、Ｒｙ及びＲｚは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は、本明細書において定義されるように置換されていてもよい。
「アリール」は、単環（例えば単環式）または縮合系を包含する多環（例えば二環式または三環式）を有する芳香族炭素環基を指す。いくつかの実施形態において、アリールは、６～２０個の環炭素原子（すなわちＣ６～２０アリール）、６～１２個の環炭素原子（すなわちＣ６～１２アリール）、または６～１０個の環炭素原子（すなわちＣ６～１０アリール）を有する。アリール基の例としては、例えばフェニル、ナフチル、フルオレニル、及びアントリルが挙げられる。しかしながら、アリールは、以下で定義されるヘテロアリールを決して網羅しないかまたは重複しない。１つまたは複数アリール基がヘテロアリールと融合されるならば、もたらされる環系はヘテロアリールである。１つまたは複数アリール基がヘテロシクリルと融合されるならば、もたらされる環系はヘテロシクリルである。
「アリールアルキル」または「アラルキル」は、基「アリール－アルキル－」を指す。
「カルボキシルエステル」または「エステル」は、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲｘの両方を指し、ここで、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は、本明細書において定義されるように置換されていてもよい。
「カルボキシ」は、本明細書において使用される時、－ＣＯ２Ｈ、またはその塩を指す。使用され得る例示的なカウンターイオンとしては、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋、ＮＨ４ ＋、及び本明細書において記載される他のものが挙げられるがこれらに限定されない。
「シクロアルキル」は、単環または多環（縮合環構造、架橋環構造、及びスピロ環構造を包含する）を有する、飽和環式または部分的に不飽和環式のアルキル基を指す。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基（すなわち少なくとも１つの二重結合を有する環式基）、及び少なくとも１つのｓｐ３炭素原子を有する炭素環式縮合環系（すなわち少なくとも１つの非芳香族環）を包含する。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、３～２０個の環炭素原子（すなわちＣ３～２０シクロアルキル）、３～１２個の環炭素原子（すなわちＣ３～１２シクロアルキル）、３～１０個の環炭素原子（すなわちＣ３～１０シクロアルキル）、３～８個の環炭素原子（すなわちＣ３～８シクロアルキル）、または３～６個の環炭素原子（すなわちＣ３～６シクロアルキル）を有する。単環式基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルは、縮合環構造、架橋環構造、またはスピロ環構造であり得る少なくとも２つ環を有するシクロアルキルを指す。多環式基としては、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、及び同種のものが挙げられる。「スピロシクロアルキル」は、少なくとも２つの環が１つの共通の原子によって一緒に連結される多環式シクロアルキル基を指し、例えばスピロ［２．５］オクタニル、スピロ［４．５］デカニル、またはスピロ［５．５］ウンデカニルである。スピロシクロアルキルは、環系中に、架橋環ではなく縮合環を含有し得る。「縮合シクロアルキル」は、少なくとも２つ環が２つの共通の原子によって一緒に連結され、２つの共通の原子が共有結合を介して接続される、多環式シクロアルキル基を指す。縮合シクロアルキルは、環系中にスピロ環または架橋環を含有しない。「架橋シクロアルキル」は、２つの「橋頭」原子を接続するアルキレン（Ｃ１～４アルキレン等）基である架橋を含有する多環式シクロアルキルを指す。架橋シクロアルキルの非限定的例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、アダマンチル、ノルボルニル、及び７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。架橋シクロアルキルは、環系中に縮合環及び／またはスピロ環を含有し得る。さらに、シクロアルキルという用語は、分子の残りへの結合には関係なく、アリール環へ融合され得る任意の非芳香族環を網羅することが意図される。
「ハロゲン」または「ハロ」は、周期表のＶＩＩＡ族を占める原子、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード等を指す。
「ハロアルキル」は、１つまたは複数（例えば１～６、１～５、または１～３）の水素原子が、ハロゲンによって置き換えられる、上で定義される非分岐アルキル基または分岐アルキル基を指す。例えば、残基が２つ以上のハロゲンにより置換された場合に、それは、結合したハロゲン部分の数に対応する接頭語の使用によって参照され得る。ジハロアルキル及びトリハロアルキルは、同じハロゲンであり得るが必ずしもそうではない、２つ（「ジ」）または３つの（「トリ」）ハロ基により置換されたアルキルを指す。ハロアルキルの例としては、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチル、及び同種のものが挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、１つまたは複数（例えば１～６、１～５、または１～３）の水素原子が、ハロゲンによって置き換えられる、上で定義されるアルコキシ基を指す。
「ヒドロキシアルキル」は、１つまたは複数（例えば１～６、１～５、または１～３）の水素原子が、ヒドロキシ基によって置き換えられる、上で定義されるアルキル基を指す。ヒドロキシアルキルの非限定的例は、－（ＣＨ２）１～４－ＯＨである。
「ヘテロアルキル」は、分子の残りへの結合点が炭素原子を介してあれば、炭素原子（及び任意の付随する水素原子）のうちの１つまたは複数であるがすべてでないものが、各々独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基により置き換えられる、アルキル基を指す。「ヘテロアルキル」という用語は、炭素及びヘテロ原子を有する非分岐飽和鎖または分岐飽和鎖を包含する。一例として、１、２、または３個の炭素原子は、同じまたは異なるヘテロ原子基により独立して置き換えられ得る。ヘテロ原子基としては、－ＮＲｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、及び同種のものが挙げられるがこれらに限定されず、ここで、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は、本明細書において定義されるように置換されていてもよい。ヘテロアルキル基の例としては、例えばエーテル（例えば－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３等）、チオエーテル（例えば－ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３等）、スルホン（例えば－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３等）、アミン（例えば－ＣＨ２ＮＲｙＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲｙＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｙＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｙＣＨ２ＣＨ２ＮＲｙＣＨ３等、ここで、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は、本明細書において定義されるように置換されていてもよい）が挙げられる。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキルは、１～１０個の炭素原子（Ｃ１～１０ヘテロアルキル）、１～８個の炭素原子（Ｃ１～８ヘテロアルキル）、または１～４個の炭素原子（Ｃ１～４ヘテロアルキル）、及び１～３個のヘテロ原子、１～２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含む。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つまたは複数の環ヘテロ原子の有る、単環、多環、または複数の縮合環を有する芳香族基を指す。本明細書において使用される時、ヘテロアリールは、１～２０個の環炭素原子（すなわちＣ１～２０ヘテロアリール）、３～１２個の環炭素原子（すなわちＣ３～１２ヘテロアリール）、または３～８個の炭素環原子（すなわちＣ３～８ヘテロアリール）、及び窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される、１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、または１つの環ヘテロ原子を含む。ある特定の実例において、ヘテロアリールは、５～１０員環系、５～７員環系、または５～６員環系を含み、各々は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、または１つの環ヘテロ原子を独立して有する。ヘテロアリール基の例としては、例えばアクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、フェナジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、及びトリアジニルが挙げられる。縮合ヘテロアリールの環の例としては、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、及びイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニルが挙げられるがこれらに限定されず、そこで、ヘテロアリールは、縮合系のいずれかの環を介して結合され得る。少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単一または複数の縮合環を有する任意の芳香族環も、分子の残りへの結合には関係なく（すなわち縮合環の任意の１つを介して）、ヘテロアリールと判断される。ヘテロアリールは、上で定義されるアリールを網羅しないかまたは重複しない。
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つまたは複数の環ヘテロ原子の有る、飽和または部分的に不飽和の環式アルキル基を指す。「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクリル基）、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基、及びスピロ－ヘテロシクリル基を包含する。ヘテロシクリルは、単環または多環であり得、多環は、融合、架橋、またはスピロであり得、１つまたは複数（例えば１～３つ）のオキソ（＝Ｏ）またはＮ－酸化物（－Ｏ－）部分を含み得る。少なくとも１つのヘテロ原子を含有する任意の非芳香族環も、結合には関係なく（すなわち炭素原子またはヘテロ原子を介して結合され得る）、ヘテロシクリルと判断される。さらに、ヘテロシクリルという用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する任意の非芳香族環であって、分子の残りへの結合には関係なく、アリール環またはヘテロアリール環へ融合され得る、環を網羅することが意図される。本明細書において使用される時、ヘテロシクリルは、２～２０個の環炭素原子（すなわちＣ２～２０ヘテロシクリル）、２～１２個の環炭素原子（すなわちＣ２～１２ヘテロシクリル）、２～１０個の環炭素原子（すなわちＣ２～１０ヘテロシクリル）、２～８個の環炭素原子（すなわちＣ２～８ヘテロシクリル）、３～１２個の環炭素原子（すなわちＣ３～１２ヘテロシクリル）、３～８個の環炭素原子（すなわちＣ３～８ヘテロシクリル）、または３～６個の環炭素原子（すなわちＣ３～６ヘテロシクリル）を有し、窒素、硫黄、または酸素から独立して選択される、１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を有する。ある特定の実例において、ヘテロシクリルは、合計３～１０個の環原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、合計５～７個の環原子を有する５～７員ヘテロシクリル、または合計５または６個の環原子を有する５または６員ヘテロシクリルを包含する。ヘテロシクリル基の例としては、例えばアゼチジニル、アゼピニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラノニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、ヒドロピラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、フラノニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリジニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、オキセタニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、トリチアニル、テトラヒドロキノリニル、チオフェニル（すなわちチエニル）、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、及び１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられる。「ヘテロシクリル」という用語は、１つの共通の原子によって一緒に連結される少なくとも２つの環がある場合の「スピロヘテロシクリル」も包含する。スピロ－ヘテロシクリル環の例としては、例えば二環式環系及び三環式環系、例えば、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタニル、及び６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニル等が挙げられる。縮合ヘテロシクリルの環の例としては、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、インドリニル、及びイソインドリニルが挙げられるがこれらに限定されず、そこで、ヘテロシクリルは、縮合系のいずれかの環を介して結合され得る。ヘテロシクリルの例としては、糖部分、例えば、グルコース、マンノース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、ガラクトース、及びタロースが挙げられる。
「アルキルチオ」または「チオアルキル」という用語は、本明細書において使用される時、－Ｓ－アルキルを指し、アルキルという用語は、本明細書において定義される通りである。
「スルホンアミド」という用語は、本明細書において使用される時、－ＮＲｇＳ（＝Ｏ）２Ｒｈ及び－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｇＲｈの両方を指し、ここで、各々のＲｇ及びＲｈは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アリール、アリール－アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル－アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール－アルキルであり、さらに各々のＲｇ及びＲｈは、本明細書において定義されるように置換されていてもよい。
「スルフィンアミド」という用語は、本明細書において使用される時、－ＮＲｇＳ（＝Ｏ）Ｒｈ及び－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈの両方を指し、ここで、各々のＲｇ及びＲｈは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アリール、アリール－アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル－アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール－アルキルであり、さらに各々のＲｇ及びＲｈは、本明細書において定義されるように置換されていてもよい。
「スルホキシド（ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）」または「スルホキシド（ｓｕｌｆｏｘｉｄｏ）」という用語は、基Ｓ（＝Ｏ）－Ｒｇを指し、ここで、Ｒｇは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アリール、アリール－アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル－アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール－アルキルであり、さらにＲｇは、本明細書において定義されるように置換されていてもよい。
「スルホニル」という用語は、基－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｇを指し、ここで、Ｒｇは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アリール、アリール－アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル－アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール－アルキルであり、さらにＲｇは、本明細書において定義されるように置換されていてもよい。「糖部分」は、糖分子、例えば、グルコース（デキストロースとしても公知である）、フルクトース、ガラクトース、マンノース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、及びタロースを包含する、単糖分子の一価のラジカルを指す。本明細書において使用される時、糖部分は、ＯＨ及び／またはヒドキシアルキル（ｈｙｄｏｘｙａｌｋｙｌ）基により置換されたヘテロシクリルである。しかしながら、糖部分は、オキソ及びＯＨ基により置換されたアルキルとしてライナー（ｌｉｎｅｒ）形態で存在し得ることが理解される。
「任意選択の」または「任意選択で」という用語は、後続して記載される事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、ならびに当該記載が、前記事象または状況が起こる実例及びそれが起こらない実例を包含することを意味する。また、「置換されていてもよい」という用語は、水素以外の部分によって置き換えられても置き換えられなくてもよい、指定された原子または基上の任意の１つまたは複数（例えば１～５または１～３）の水素原子を指す。
ある特定の実施形態において、「置換された」ものとしては、１つまたは複数（例えば１～５または１～３）の水素原子が、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＮＲｇＲｈ、－Ｃ（ＮＲｇ）Ｒｈ、－Ｃ（ＮＲｇ）（ＮＲｈ ２）、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、－ＮＲｇＳ（＝Ｏ）１～２Ｒｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＯＲｇ、－ＳＲｇ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｇ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｇ、－ＯＳ（＝Ｏ）１～２Ｒｇ、－Ｓ（＝Ｏ）１～２ＯＲｇ、－ＮＲｇＳ（＝Ｏ）１～２ＮＲｇＲｈ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、＝ＮＯＲｇ、－Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲｇＲｈ、－ＣＲｇ（＝ＮＯＨ）、－ＮＲｇＣ（＝ＮＲｈ）（ＮＲｈＲｈ）、－ＳＦ５、－ＳＣＦ３、または－ＯＣＦ３により独立して置き換えられた、上記のアルキル基、ヘテロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、またはヘテロアリール基のうちの任意のものが挙げられる。ある特定の実施形態において、「置換された」ものは、１つまたは複数（例えば１～５または１～３）の水素原子が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、または－ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈにより置き換えられた、上記の基のうちの任意のものも意味する。前述のものにおいて、各々のＲｇ及びＲｈは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキル－アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－アルキル、ヘテロアリール、及び／またはヘテロアリール－アルキルである。ある特定の実施形態において、「置換された」ものは、１つまたは複数（例えば１～５または１～３）の水素原子が、ハロ基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルキルヒドロキシ基、またはオキソ基により置き換えられた、上記の基のうちの任意のものも意味する。
無制限に添付されたさらなる置換基を備えた置換基を定義することによって到達されるポリマーまたは類似する無限構造（例えば置換アルキルを有する置換アリールでは、当該置換アルキルそれ自体が置換アリール基により置換されており、当該置換アリール基は置換ヘテロアルキル基によってさらに置換されている、等）は、本明細書に包含されることは意図されない。別段の断りのない限り、本明細書において記載される化合物における連続的な置換の最大数は３である。例えば、２つの他の置換アリール基により置換されたアリール基の連続的な置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、上記の定義は、容認できない置換パターン（例えば５つのフッ素により置換されたメチルまたは２つの隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことは意図されない。かかる容認できない置換パターンは、当業者に周知である。
ある特定の実施形態において、本明細書において使用される時、「１つまたは複数の」という語句は、１～５を指す。ある特定の実施形態において、本明細書において使用される時、「１つまたは複数の」という語句は、１～３を指す。
本明細書において与えられた任意の化合物または構造は、非標識形態、そして化合物の同位体標識形態も表わすことが意図される。化合物のこれらの形態は、「同位体濃縮類似体」とも称され得る。同位体標識化合物は、選択された原子質量または質量数を有する原子によって１つまたは複数の原子が置き換えられる以外は、本明細書において描写される構造を有する。開示される化合物の中へ取り込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられる。本開示の様々な同位体標識化合物は、例えば３Ｈ及び１４Ｃ等の放射性同位体が取り込まれるものである。かかる同位体標識化合物は、代謝研究、反応動態研究、検出もしくは画像化技法、例えば、薬物または基質の組織分布アッセイを包含する、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）または単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）において、または被験体の放射性治療において有用であり得る。
「同位体濃縮類似体」という用語は、１つまたは複数の水素、例えば、炭素原子上の水素が重水素によって置き換えられた本明細書において記載される化合物の「重水素化類似体」を包含する。かかる化合物は代謝への耐性の増加を示すことができ、したがって哺乳動物（特にヒト）へ投与された場合に任意の化合物の半減期を増加させるために有用である。例えばＦｏｓｔｅｒ，“Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，”Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。かかる化合物は、例えば１つまたは複数の水素が重水素によって置き換えられた出発材料を用いることによって、当技術分野において周知の手段によって合成される。
本開示の重水素で標識または置換された治療化合物は、分布、代謝、及び***（ＡＤＭＥ）に関連して、ＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）特性を改善し得る。より重い同位体、例えば重水素による置換は、より高い代謝安定性からもたらされる特定の治療上の利点（例えばインビボの半減期の増加、投薬量要求性の低減、及び／または治療指数の改善）を提供し得る。１８Ｆ、３Ｈ、１１Ｃで標識された化合物は、ＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴ、または他の画像化研究に有用であり得る。本開示の同位体標識化合物は、一般的には、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬で置き換えることによって、スキームにおいてまたは下記の実施例及び調製において開示される手順の実行によって調製され得る。
かかるより重い同位体（具体的には重水素）の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定的な同位体を表わすことが意図される。別段明記されない限り、原子がその名称または文字記号、例えば、Ｈ、Ｃ、Ｏ、またはＮによって表わされる場合に、原子はその自然存在比の同位体組成を有することが理解される。例えば、位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と指定された場合に、当該位置は、その自然存在比の同位体組成で水素を有することが理解される。したがって、本開示の化合物において、重水素（Ｄ）として具体的に指定された任意の原子は、重水素を表わすことを意味する。
多くの事例において、本開示の化合物は、アミノ基及び／またはカルボキシル基あるいはそれに類似する基の存在によって酸性塩及び／または塩基塩を形成することが可能である。
本明細書において記載される化合物の薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、重水素化類似体、立体異性体、及び立体異性体の混合物も提供される。「薬学的に許容される」または「生理学的に許容される」は、動物またはヒトの医薬使用に好適な医薬組成物の調製において有用な、化合物、塩、組成物、投薬形態、及び他の材料を指す。
所与の化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、所与の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にまたは他の点で所望されないものでない塩を指す。「薬学的に許容される塩」または「生理学的に許容される塩」としては、例えば無機酸との塩及び有機酸との塩が挙げられる。加えて、本明細書において記載される化合物が、酸付加塩として得られるならば、遊離塩基は、酸性塩の溶液の塩基性化によって得られ得る。逆に、生成物が遊離塩基であるならば、付加塩（特に薬学的に許容される付加塩）は、塩基性化合物からの酸付加塩の調製のための従来の手順に従って、好適な有機溶媒中で遊離塩基を溶解し、溶液を酸により処理することによって産生され得る。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するのに使用され得る様々な合成方法論を認識するだろう。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製され得る。無機酸に由来する塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、及び同種のものが挙げられる。有機酸に由来する塩としては、例えば酢酸、プロピオン酸、グルコン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、及び同種のものが挙げられる。有機酸に由来する塩は、無水有機酸またはその水和物に由来し得る。同様に、薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製され得る。無機塩基に由来する塩は、単なる例としてではあるが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基に由来する塩としては、アルキルアミン（すなわちＮＨ２（アルキル））、ジアルキルアミン（すなわちＨＮ（アルキル）２）、トリアルキルアミン（すなわちＮ（アルキル）３）、置換アルキルアミン（すなわちＮＨ２（置換アルキル））、ジ（置換アルキル）アミン（すなわちＨＮ（置換アルキル）２）、トリ（置換アルキル）アミン（すなわちＮ（置換アルキル）３）、アルケニルアミン（すなわちＮＨ２（アルケニル））、ジアルケニルアミン（すなわちＨＮ（アルケニル）２）、トリアルケニルアミン（すなわちＮ（アルケニル）３）、置換アルケニルアミン（すなわちＮＨ２（置換アルケニル））、ジ（置換アルケニル）アミン（すなわちＨＮ（置換アルケニル）２）、トリ（置換アルケニル）アミン（すなわちＮ（置換アルケニル）３）、モノ－シクロアルキルアミン、ジ－シクロアルキルアミン、もしくはトリ－シクロアルキルアミン（すなわちＮＨ２（シクロアルキル）、ＨＮ（シクロアルキル）２、Ｎ（シクロアルキル）３）、モノ－アリールアミン、ジ－アリールアミン、もしくはトリ－アリールアミン（すなわちＮＨ２（アリール）、ＨＮ（アリール）２、Ｎ（アリール）３）、または混合アミン等の第一級、第二級及び第三級アミンの塩が挙げられるがこれらに限定されない。好適なアミンの具体的な例としては、単なる例としてではあるが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ－プロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、及び同種のものが挙げられる。
化合物のうちのいくつかは、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いと平衡状態である。例えば、化合物を含有するアミドは、イミド酸互変異性体と平衡で存在し得る。どの互変異性体が示されるかには関係なく、互変異性体の中の平衡の性質には関係なく、化合物は互変異性体を含むことが当業者によって理解される。したがって、アミド含有化合物はそれらのイミド酸互変異性体を含むことが理解される。同様に、イミド酸含有化合物はそれらのアミド互変異性体を含むことが理解される。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合される同じ原子から構成されるが、交換可能ではない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を企図し、それらを包含する。
立体異性体は、絶対立体化学に関して（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－として、またはアミノ酸について（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－として定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性形態を包含する。本発明は、かかる可能性のあるすべての異性体、そしてそれらのラセミ形態及び光学的に純粋な形態を包含することが意図される。光学活性のある（＋）及び（－）異性体、（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体、または（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技法（例えばクロマトグラフィー及び分別結晶）を使用して分割され得る。個別のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技法としては、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。本明細書において記載される化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称中心を含有する場合に、立体異性体は幾何異性体も包含する。別段の定めのない限り、かかる化合物は、Ｅ幾何異性体及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
「エナンチオマー」は、その分子が互いに重ね合わせられない鏡像である２つの立体異性体である。「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像でない立体異性体である。
本明細書において図示される化合物の相対的中心は、図解で「太い結合」スタイルを使用して指示され、絶対立体化学はくさび結合を使用して図示される。
開示される化合物の立体化学が、構造によって命名または図示される場合に、命名または図示される立体異性体は、他の立体異性体に比べて、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９重量％純粋である。単一のエナンチオマーが、構造によって命名または図示される場合に、図示または命名されたエナンチオマーは、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９の重量％光学的に純粋である。重量パーセントの光学純度は、エナンチオマー＋その光学異性体の重量の重量に対するエナンチオマーの重量の比である。
開示される化合物の幾何学的配置が、構造によって命名または図示される場合に、命名また図示された幾何異性体は、他の幾何異性体に比べて、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９重量％純粋である。
ある特定の実施形態において、１つまたは複数の立体中心が存在する場合に、本明細書において開示される化合物は、ラセミ混合物として提供され得る。ある特定の実施形態において、１つまたは複数の立体中心が存在する場合に、本明細書において開示される化合物は、単一エナンチオマーとして提供され得る。例えば、化合物は、約３０％ｅｅ、約４０％ｅｅ、約５０％ｅｅ、約６０％ｅｅ、約７０％ｅｅ、約８０％ｅｅ、約９０％ｅｅ、約９５％ｅｅ、約９７％ｅｅ、約９８％ｅｅ、約９９％ｅｅ以上を有する組成物で提供され得る。ある特定のかかる実施形態において、化合物は、ジアステレオマー濃縮組成物で提供され得る。例えば、本明細書において開示される化合物を含むジアステレオマー濃縮組成物は、約３０％ｄｅ、約４０％ｄｅ、約５０％ｄｅ、約６０％ｄｅ、約７０％ｄｅ、約８０％ｄｅ、約９０％ｄｅ、約９５％ｄｅ、約９７％ｄｅ、約９８％ｄｅ、約９９％ｄｅ以上を有し得る。
ある特定の実施形態において、治療調製物は濃縮されて、化合物（例えば式（Ｉ））の１つのエナンチオマーを優先的に提供し得る。エナンチオマー濃縮混合物は、例えば１つのエナンチオマーを少なくとも約６０ｍｏｌパーセント、好ましくは少なくとも約７５、約９０、約９５、または場合によっては約９９ｍｏｌパーセント以上含み得る。ある特定の実施形態において、１つのエナンチオマー濃縮化合物は、他のエナンチオマーは実質的に無く、そこで、実質的に無いとは、問題になっている物質が、例えば組成物または化合物の混合物中の他のエナンチオマーの量に比較して、約１０％未満、または約５％未満、または約４％未満、または約３％未満、または約２％未満、または約１％未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物の混合物が、約９８グラムの第１のエナンチオマー及び約２グラムの第２のエナンチオマーを含有するならば、当該混合物は、約９８ｍｏｌパーセントの第１のエナンチオマー及びわずか約２％の第２のエナンチオマーを含有すると言えるだろう。
ある特定の実施形態において、治療調製物は濃縮されて、化合物（例えば式（Ｉ））の１つのジアステレオマーを優先的に提供し得る。ジアステレオマー濃縮混合物は、例えば１つのジアステレオマーを少なくとも約６０ｍｏｌパーセント、好ましくは少なくとも約７５、約９０、約９５、または場合によっては約９９ｍｏｌパーセント以上含み得る。
投与が企図される「対象」という用語は、ヒト（すなわち任意の年齢群、例えば小児の対象（例えば新生児、小児、思春期の若者）、または成人の対象（例えば若い成人、中年の成人、または年長の成人）の男性または女性）、及び／または他の霊長動物（例えばカニクイザル、アカゲザル）；哺乳動物（ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び／またはイヌ等の商業的に意義のある哺乳動物が挙げられる）；及び／または鳥類（ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、及び／またはシチメンチョウ等の商業的に意義のある鳥類が挙げられる）を包含するがこれらに限定されない。一実施形態において、対象はヒトである。
本明細書において使用される時、障害または病態を「予防する」治療物質は、統計サンプルにおいて、無治療対照サンプルに比べて、治療されたサンプルにおける障害または病態の出現を低減するか、または無治療対照サンプルに比べて、障害もしくは病態のうちの１つもしくは複数の症状の開始を遅延させるかもしくは重症度を低減させる化合物を指す。
「治療すること」という用語は、疾患（例えば本明細書において描写される疾患または障害）の発生もしくは進行を、減少、抑制、弱化、減退、停止、もしくは安定化するか、疾患の重症度を軽減するか、または疾患に付随する症状を改善することを意味する。治療は、疾患、障害、または病態の症状を治療することを包含する。望まれない病態（例えば対象の疾患または他の望まれない状態）の臨床徴候前に投与されるならば、治療は予防的である（すなわち、望まれない病態の発症に対して対象を保護する）が、望まれない病態の兆候後に投与されるならば、治療は治療的である（すなわち、既存の望まれない病態またはその副作用を減退、改善、または安定化することが意図される）。
「病的血管」は、正常な器官の血管化に関与しないが、その代りに、疾患のある組織の血管化に関与する血管、例えば、視力疾患を駆動する新しい血管、または生存するために腫瘍が依存する腫瘍中の新しい血管である。「病的血管」は、いくつかの実施形態において、疾患のある組織（例えば腫瘍）を血管化し得る既存の血管を指す。他の実施形態において、病的血管は、例えばがん、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、末熟児網膜症、及び／または血管形成に付随する病因を有する他の疾患の、疾患開始及び／または進行に関与する新たに形成された血管である血管であり得る。
略語：
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ｅｑｕｉｖまたはｅｑ 当量
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＮａ ナトリウムエトキシド
ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ 酢酸
ＨＯＢｔ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ 高分解能質量分析
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ｍＣＰＢＡ メタ－クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＭＭ Ｎ－メチルモルホリン
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＯＸＯＮＥ（登録商標） ペルオキシ一硫酸カリウム
ｍＰＥＧ メトキシポリ（エチレングリコール）
ｒｔ 室温
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴｓＯＨ ｐ－トルエンスルホン酸
ＰＰＳＥ ポリリン酸トリメチルシリル
２．化合物
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）：
Figure 2022552019000002
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供され、
式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１は、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルクリル（ｃｙｃｌｏａｌｋｌｙｌ）、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、－ＯＨ、アルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、及びアミノから選択され；
Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８は各々、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、カルボキシ、エステル、－ＣＮ、－ＮＯ２、アミノ、及びアミドから独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、カルボキシ、エステル、－ＣＮ、－ＮＯ２、アミノ、アミド、スルフィンアミド、スルホンアミド、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択されるか、または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子と一緒に、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
各々のＲ９は、ハロ、アルキル、－ＯＨ、アルコキシ、－ＣＮ、及びアミノから独立して選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ２が、Ｃ１～６アルキルである場合に、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルでもＣ１～６アルコキシでもない。他の実施形態において、Ｒ２が、Ｃ１～３アルキルである場合に、Ｒ６は、Ｃ１～３アルキルでもＣ１～３アルコキシでもない。ある特定の実施形態において、Ｒ２が、エチルである場合には、Ｒ６は、メチルでもメトキシでもない。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）：
Figure 2022552019000003
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供され、
式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１は、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、－ＣＮ、及び－ＮＯ２から選択され；
Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８は各々、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、及びアルコキシから独立して選択され；
Ｒ６は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、カルボキシ、エステル、－ＮＯ２－ＣＮ、アミノ、及びアミドから選択され；
各々のＲ９は、ハロ、ヒドロキシ、及びアルコキシから独立して選択される。
式（Ｉ）のある特定の実施形態において、
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、アルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、－ＣＮ、及び－ＮＯ２から選択され；
Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８は各々、Ｈ及びアルコキシから独立して選択され；
Ｒ６は、ハロ、アルキル、アルコキシ、スルホキシド、スルホニル、カルボキシ、エステル、－ＮＯ２、及びアミドから選択され；
各々のＲ９は独立してハロまたはアルコキシである。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）：
Figure 2022552019000004
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供され、
式中、
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、アミノ、置換されていてもよいアミノヘテロシクリル、及び置換されていてもよいアミノヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、アルキル、アルコキシ、－ＣＮ、及び－ＮＯ２から選択され；
Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８は各々、Ｈ及びアルコキシから独立して選択され；
Ｒ６は、ハロ、アルキル、アルコキシ、スルホキシド、スルホニル、カルボキシ、エステル、－ＮＯ２、及びアミドから選択され；
各々のＲ９は独立してハロまたはアルコキシである。
ある特定の実施形態において、上で記載される式（Ｉ）の化合物は、以下：
１）Ｒ２が、Ｃ２～３０アルキル、－ＯＨ、Ｃ１～４０アルコキシ、Ｃ１～４０アルケノキシ、Ｃ１～４０アルキノキシ、－ＮＯ２、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、及びアミノから選択され、
ａ）Ｒ２がエチルである場合には、Ｒ６がメチルでもメトキシでもなく、かつ／または
ｂ）Ｒ２がメトキシである場合には、Ｒ６がハロでもＣ１～２アルキルでもＣ１～２アルコキシでもないこと；
２）Ｒ１が、置換されていてもよいアミノヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ架橋ヘテロシクリル、置換されていてもよいアミノ縮合ヘテロシクリル、または置換されていてもよいアミノシクロヘプチルであること；
３）Ｒ１が、１つのハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、カルボキシ、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、スルフィンアミド、スルホンアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、またはメトキシポリ（エチレングリコール）により置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
置換基がアルキルであるならば、アルキルが、ハロ、アミノ、アルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、カルボキシ、エステル、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、スルフィンアミド、スルホンアミド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）、ピロリジニル、及びピペリジニルから選択される１つの置換基によりさらに置換されているか；または、アルキルが、少なくとも１つの－ＯＲ３１により置換されており、ここで、Ｒ３１が、ポリ（エチレングリコール）もしくはメトキシポリ（エチレングリコール）であること；
４）Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）またはメトキシポリ（エチレングリコール）、及びアミノから選択される少なくとも１つの置換基により置換されたアミノであり、
アルキルが、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アミド、カルボキシ、エステル、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、スルフィンアミド、スルホンアミド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基により置換されていること；あるいは
５）Ｒ６が、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ポリ（エチレングリコール）－オキシ、メトキシポリ（エチレングリコール）－オキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、アミド、カルボキシ、エステル、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、スルフィンアミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択される少なくとも１つの置換基により置換されたアルキルであること
のうちの少なくとも１つを有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ’）：
Figure 2022552019000005
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供され、
式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１は、アミノ、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、－ＯＨ、アルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、及びアミノから選択され；
Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８は各々、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、カルボキシ、エステル、－ＣＮ、－ＮＯ２、アミノ、及びアミドから独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、カルボキシ、エステル、－ＣＮ、－ＮＯ２、アミノ、アミド、スルフィンアミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択されるか、または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成し；
各々のＲ９は、ハロ、アルキル、－ＯＨ、アルコキシ、－ＣＮ、及びアミノから独立して選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ２が、Ｃ１～６アルキルである場合に、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルでもＣ１～６アルコキシでもない。他の実施形態において、Ｒ２が、Ｃ１～３アルキルである場合に、Ｒ６は、Ｃ１～３アルキルでもＣ１～３アルコキシでもない。ある特定の実施形態において、Ｒ２が、エチルである場合には、Ｒ６は、メチルでもメトキシでもない。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ’）：
Figure 2022552019000006
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供され、
式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１は、アミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、－ＣＮ、及び－ＮＯ２から選択され；
Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８は各々、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、及びアルコキシから独立して選択され；
Ｒ６は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、カルボキシ、エステル、－ＮＯ２－ＣＮ、アミノ、及びアミドから選択され；
各々のＲ９は、ハロ、ヒドロキシ、及びアルコキシから独立して選択される。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ’）：
Figure 2022552019000007
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供され、
式中、
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、アミノ、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、アルキル、アルコキシ、－ＣＮ、及び－ＮＯ２から選択され；
Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８は各々、Ｈ及びアルコキシから独立して選択され；
Ｒ６は、ハロ、アルキル、アルコキシ、スルホキシド、スルホニル、カルボキシ、エステル、－ＮＯ２、及びアミドから選択され；
各々のＲ９は独立してハロまたはアルコキシである。
ある特定の実施形態において、上で記載される式（Ｉ’）の化合物は、以下：
１）Ｒ２が、Ｃ２～３０アルキル、－ＯＨ、Ｃ１～３０アルコキシ、－ＮＯ２、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、及びアミノから選択され、
ａ）Ｒ２がエチルである場合には、Ｒ６がメチルでもメトキシでもなく、かつ／または
ｂ）Ｒ２がメトキシである場合には、Ｒ６がハロでもＣ１～２アルキルでもＣ１～２アルコキシでもないこと；
２）Ｒ１が、ヘテロアリール、架橋ヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリル、またはシクロヘプチルであること；
３）Ｒ１が、１つのハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、カルボキシ、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、スルフィンアミド、スルホンアミド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）により置換されたヘテロシクリルであり、
置換基がアルキルであるならば、アルキルが、ハロ、アミノ、アルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、カルボキシ、エステル、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、スルフィンアミド、スルホンアミド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）、ピロリジニル、及びピペリジニルから選択される１つの置換基によりさらに置換されているか；または、アルキルが、少なくとも１つの－ＯＲ３１により置換されており、ここで、Ｒ３１が、ポリ（エチレングリコール）もしくはメトキシポリ（エチレングリコール）であること；
４）Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）またはメトキシポリ（エチレングリコール）、及びアミノから選択される少なくとも１つの置換基により置換されたアミノであり、
アルキルが、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アミド、カルボキシ、エステル、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、スルフィンアミド、スルホンアミド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基により置換されていること；あるいは
５）Ｒ６が、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ポリ（エチレングリコール）－オキシ、メトキシポリ（エチレングリコール）－オキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、アミド、カルボキシ、エステル、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、スルフィンアミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択される少なくとも１つの置換基により置換されたアルキルであること
のうちの少なくとも１つを有する。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、オキソ、－ＯＨ、－ＯＲ２８、－Ｎ（Ｒ２８）２、アルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの置換基により置換されたヘテロシクリルであり、アルキルは、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３１Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ピロリジニル、及びピペリジニルから選択される少なくとも１つの置換基により置換されているか；またはアルキルは、少なくとも１つの－ＯＲ３１ａにより置換されており、ここで、Ｒ３１ａは、ポリ（エチレングリコール）もしくはメトキシポリ（エチレングリコール）であり；各々のＲ２８及びＲ３１は独立してＨまたはアルキルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、オキソ、－ＯＨ、－ＯＲ２８、－Ｎ（Ｒ２８）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、アルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの置換基により置換されたヘテロシクリルであり、アルキルは、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３１Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ピロリジニル、及びピペリジニルから選択される少なくとも１つの置換基により置換されているか；またはアルキルは、少なくとも１つの－ＯＲ３１ａにより置換されており、ここで、Ｒ３１ａは、ポリ（エチレングリコール）もしくはメトキシポリ（エチレングリコール）であり；各々のＲ２８及びＲ３１は独立してＨまたはアルキルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、－ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３はＨまたはアルキルであり、前記アルキルは、非置換であるか、または－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ２８）２、及びヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基により置換されており、Ｒ４及びＲ２８は各々独立してＨまたはアルキルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、－ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３はＨまたはアルキルであり、前記アルキルは、非置換であるか、または－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ２８）２、アリール、及びヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基により置換されており、Ｒ４及びＲ２８は各々独立してＨまたはアルキルである。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、または式Ｉ及びその下位式の化合物は、本明細書において記載される、式（Ｉ）及び／または式（Ｉ’）及び／または式（ＩＩ）及び／または（式ＩＩＩ）及び／または式（ＩＶ）及び／または（式Ｖ）及び／または式（ＶＩ）及び／または式（ＶＩＩ）及び／または式（ＶＩＩＩ）及び／または式（ＩＸ）及び／または式（Ｘ）及び／または式（ＸＩ）及び／または式（ＸＩＩ）、あるいはその任意の組み合わせの化合物を指す。
ある特定の実施形態において、式（ＩＩ）：
Figure 2022552019000008
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８の各々は、本明細書において定義される通りである。
ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）：
Figure 2022552019000009
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９の各々は、本明細書において定義される通りである。
ある特定の実施形態において、式（ＩＶ）：
Figure 2022552019000010
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９の各々は、本明細書において定義される通りである。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、第２のヘテロシクリルにより置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、第２のヘテロシクリルは、非置換であるか、または例えば－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、アルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており；
アルキル及びヘテロシクリルは各々、非置換であるか、または－ＯＨ、アルキル、及びアリールから選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリール、例えば、５または６員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル、例えば、５～９員ヘテロシクリル、５～７員ヘテロシクリル、または５～６員ヘテロシクリルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル、例えば、置換されていてもよい５～７員ヘテロシクリル等である。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル置換基のうちの１つは、任意選択でＣ３～１０シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される第２の置換基によりさらに置換されている。いくつかの実施形態において、１つのヘテロシクリル置換基は、糖部分、例えばヘキソースである。ある特定の実施形態において、第２の置換基のうちの１つは、Ｃ３～１０シクロアルキルまたは５～７員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、１つの第２の置換基は、５～７員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、１つの第２の置換基は、糖部分、例えばヘキソースである。
ある特定の実施形態において、少なくとも１つのヘテロシクリル置換基は、５～７員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、少なくとも１つの第２の置換基は、Ｃ１～３０アルキル、５～７員ヘテロシクリル、及びフェニルから選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、１つまたは２つの置換基により置換されていてもよい５～７員ヘテロシクリルであり、少なくとも１つの置換基は、Ｃ１～３０アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、１つまたは２つの置換基により置換されていてもよい５～７員ヘテロシクリルであり、少なくとも１つの置換基は、５～７員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、５～７員ヘテロシクリル置換基は、糖部分（例えばヘキソース）によりさらに置換されている。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022552019000011
であり、ここで、各々のｓ及びｔは独立して０、１、２、または３であり、但し、ｓ及びｔの合計は１、２、３、または４であり；Ｒ２０は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；Ｒ２０ａは、Ｈ、ＮＨ２、またはＯＨである。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022552019000012
によって、置換されている。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022552019000013
Figure 2022552019000014
Figure 2022552019000015
Figure 2022552019000016
から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022552019000017
から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022552019000018
から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022552019000019
から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022552019000020
Figure 2022552019000021
Figure 2022552019000022
から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキル、－ＮＯ２、－ＯＲ１８、及びＣＮから選択され、Ｒ１８は、Ｃ１～１６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ１～６アミノアルキルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＣＦ３、及び－ＯＲ１８から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり、ここで、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、及び１６から選択される整数である。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アミノである。いくつかの実施形態において、アミノは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアミノから選択される１つまたは複数の置換基により置換されている。ある特定の実施形態において、アミノ置換基は、シクロヘキシル、ピペラジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルから選択される。ある特定の実施形態において、アミノ置換基は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＨ、フェニル、及びピリジルから選択される少なくとも１つの置換基により置換されたアルキルであり、フェニル及びピリジルは、各々独立して、非置換であるか、またはハロ、アルキル、もしくはＯＨにより置換されている。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、ハロ、アルキル、－ＯＲ１７、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－ＮＯ２、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、メチル、エチル、ｉＰｒ、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ１６は、メチルであり；
Ｒ１７は、メチル、トリフルオロメチル、及びブチルから選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、ハロ、アルコキシ、またはアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｆ、アルキル、またはアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、－ＯＲ１７であり、Ｒ１７は、ハロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、及びＮＯ２から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、－ＳＣＨ３、－ＳＯＣＨ３、または－ＳＯ２ＣＨ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６である。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１６である。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６である。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、
Figure 2022552019000023
である。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、
Figure 2022552019000024
である。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は、Ｈまたはアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５である。ある特定の実施形態において、各々のＲ１５は、Ｈ、アルキル、及びヘテロシクリルから独立して選択される。他の実施形態において、Ｒ６は、
Figure 2022552019000025
である。
ある特定の実施形態において、１つのＲ１５は、糖部分である。ある特定の実施形態において、１つのＲ１６は、糖部分である。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、糖部分である。ある特定の実施形態において、Ｒ６、Ｒ１５、及びＲ１６のうちの１つまたは複数は、ヘキソースである。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、
Figure 2022552019000026
から選択される。
ある特定の実施形態において、式（Ｖ）：
Figure 2022552019000027
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供され、
式中、
ｓ、ｔ、ｕ、及びｖの各々は独立して０、１、２、または３であり、但し、ｓ及びｔの合計は１、２、３、または４であり、ｕ及びｖの合計は１、２、３、または４であり；
ｗは、０、１、２、または３であり；
Ｚ１はＣまたはＮであり；
Ｚ１がＣである場合に、Ｒ２０ａは、Ｈ、ハロ、オキソ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ２８、－ＮＨＲ２８、－Ｎ（Ｒ２８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、ポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）、ＯＨもしくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨにより置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、またはＯＨもしくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨにより置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキルであり、Ｒ３２は、ＨまたはＣ１～４アルキルであり、Ｒ２８は、Ｃ１～４アルキルであり；
Ｚ１がＮである場合に、Ｒ２０ａは不在であり；
Ｚ２はＣまたはＮであり；
Ｚ３は、ＣＨ２、ＣＨＲ２５、ＣＲ２５Ｒ２５、もしくはＮＲ２５、Ｏ、またはＳ（Ｏ）０～２であり、Ｒ２５はＨ及びアルキルから選択され；
ｎ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９の各々は、本明細書において定義される通りである。
ある特定の実施形態において、式（Ｖ）：
Figure 2022552019000028
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供され、
式中、
ｓ、ｔ、ｕ、及びｖの各々は独立して０、１、２、または３であり、但し、ｓ及びｔの合計は１、２、３、または４であり、ｕ及びｖの合計は１、２、３、または４であり；
ｗは、０、１、２、または３であり；
Ｚ１はＣまたはＮであり；
Ｚ１がＣである場合に、Ｒ２０ａは、Ｈ、ハロ、オキソ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ２８、－ＮＨＲ２８、－Ｎ（Ｒ２８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、ポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）、ＯＨもしくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨにより置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、またはＯＨもしくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨにより置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキルであり、Ｒ３２は、ＨまたはＣ１～４アルキルであり、Ｒ２８は、Ｃ１～４アルキルであり；
Ｚ１がＮである場合に、Ｒ２０ａは不在であり；
Ｚ２はＣまたはＮであり；
Ｚ３は、ＣＨ２、ＣＨＲ２５、ＣＲ２５Ｒ２５、もしくはＮＲ２５、Ｏ、またはＳ（Ｏ）０～２であり、Ｒ２５はＨ及びアルキルから選択され；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、－ＯＨ、アルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、及びアミノから選択され；
Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８は各々、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、カルボキシ、エステル、－ＣＮ、－ＮＯ２、アミノ、及びアミドから独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、カルボキシ、エステル、－ＣＮ、－ＮＯ２、アミノ、アミド、スルフィンアミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択されるか、または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成し；
各々のＲ９は、ハロ、アルキル、－ＯＨ、アルコキシ、－ＣＮ、及びアミノから独立して選択される。
ある特定の実施形態において、ｓは、０であり、ｔは、０である。ある特定の実施形態において、ｓは、０であり、ｔは、１である。ある特定の実施形態において、ｓは、１であり、ｔは、１である。ある特定の実施形態において、ｓは、２であり、ｔは、１である。ある特定の実施形態において、ｓは、３であり、ｔは、１である。ある特定の実施形態において、ｓは、２であり、ｔは、２である。
ある特定の実施形態において、ｗは、０である。ある特定の実施形態において、ｗは、１である。ある特定の実施形態において、ｗは、２である。ある特定の実施形態において、ｗは、３である。
ある特定の実施形態において、ｕは、０であり、ｖは、０である。ある特定の実施形態において、ｕは、０であり、ｖは、１である。ある特定の実施形態において、ｕは、１であり、ｖは、１である。ある特定の実施形態において、ｕは、２であり、ｖは、１である。ある特定の実施形態において、ｕは、３であり、ｖは、１である。ある特定の実施形態において、ｓは、２であり、ｕは、２である。
ある特定の実施形態において、式（ＶＩ）：
Figure 2022552019000029
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供され、式中、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２０ａ、Ｚ２、及びＺ３の各々は、本明細書において定義される通りである。
ある特定の実施形態において、式（ＶＩＩ）：
Figure 2022552019000030
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供され、式中、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＺ３の各々は、本明細書において定義される通りである。
ある特定の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2022552019000031
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供され、式中、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２０ａ、Ｚ２、及びＺ３の各々は、本明細書において定義される通りである。
ある特定の実施形態において、式（ＩＸ）：
Figure 2022552019000032
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供され、式中、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｚ２、及びＺ３の各々は、本明細書において定義される通りである。
ある特定の実施形態において、式（Ｘ）：
Figure 2022552019000033
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供され、式中、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２０ａ、Ｚ２、及びＺ３の各々は、本明細書において定義される通りである。
ある特定の実施形態において、式（ＸＩ）：
Figure 2022552019000034
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供され、式中、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｚ２、及びＺ３の各々は、本明細書において定義される通りである。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）：
Figure 2022552019000035
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供され、
式中、
Ｒ２は、－ＯＣ４～３０アルキルであり；
ｎ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９の各々は、本明細書において定義される通りである。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）：
Figure 2022552019000036
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供され、
式中、
Ｒ６は、－ＮＯ２、エステル、アミド、アルキルチオ、スルホキシド、またはスルホニルであり；
ｎ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の各々は、本明細書において定義される通りである。
ある特定の実施形態において、Ｒ９は、－ＯＨまたは－ＯＣ１～１０アルキルである。ある特定の実施形態において、各々のＲ９は独立してハロである。ある特定の実施形態において、ｎは、１または２であり、各々のＲ９は独立してハロである。ある特定の実施形態において、ｎは、１または２であり、各々のＲ９は、フルオロである。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）：
Figure 2022552019000037
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供され、
式中、
Ｒ１は、－ＮＲ３Ｒ４、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、及び１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ１８、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１８、及び－ＮＲ１１Ｒ１８から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～６アルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいアリール、及び１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）、及び－ＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８は各々、Ｈ、ハロ、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、－ＯＲ１５、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ１５Ｒ１５、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５から独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、－ＯＲ１７、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ１５Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、－ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ１５Ｒ１５、－ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３０により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択されるか、または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子と一緒に、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ５～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３０により置換されていてもよいアリール、もしくは１～５つのＲ３０により置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
Ｒ９は、ハロ、１～５つのＲ２２により置換されていてもよいＣ１～８アルキル、－ＯＨ、－ＯＲ１０、－ＣＮ、及び－ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１０は、１～５つのＲ２２により置換されていてもよいＣ１～１０アルキル、及び１～５つのＲ２２により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は各々独立して、Ｈ、または１～５つのＲ２２により置換されていてもよいＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～６アルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいアリール、及び１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択され；
各々のＲ１５は、Ｈ、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
Ｒ１６は、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択され；
Ｒ１７は、Ｈ、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択され；
Ｒ１８は、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル及び１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキルから選択され；
各々のＲ２０は、ハロ、オキソ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ２８、－ＮＨＲ２８、－Ｎ（Ｒ２８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ２１は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ２８、－ＮＨＲ２８、－Ｎ（Ｒ２８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～６アルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいアリール、及び１～５つのＲ２６により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ１９またはＲ２２は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル及び－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、及びＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択される；
各々のＲ２５は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、－ＯＲ３１、－ＮＨＲ３１、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１、－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ２６は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＮＨＲ３１、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１、－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいアリール、及び１～５つのＲ３４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ３１は、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ３２は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから独立して選択され；
各々のＲ２３、Ｒ２７、Ｒ２９、またはＲ３３は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、フェニルにより置換されていてもよいＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールヘテロアリール、－（ＣＨ２）１～３０－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～４－Ｏポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）－Ｏ－（ＣＨ２）０～４－、及び糖部分から独立して選択され；
各々のＲ２４、Ｒ３０、またはＲ３４は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）１～３０－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～４－Ｏ－ポリ（エチレングリコール）、－（ＣＨ２）０～４－Ｏ－メトキシポリ（エチレングリコール）、及び糖部分から独立して選択され；
各々のＲ２８は、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択される。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）：
Figure 2022552019000038
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供され、
式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１は、－ＮＲ３Ｒ４、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、及び１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ１８、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１８、及び－ＮＲ１１Ｒ１８から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～６アルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいアリール、及び１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）、及び－ＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８は各々、Ｈ、ハロ、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、－ＯＲ１５、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ１５Ｒ１５、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５から独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、－ＯＲ１７、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ１５Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、－ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ１５Ｒ１５、－ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３０により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択されるか、または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子と一緒に、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ５～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３０により置換されていてもよいアリール、もしくは１～５つのＲ３０により置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
Ｒ９は、ハロ、１～５つのＲ２２により置換されていてもよいＣ１～８アルキル、－ＯＨ、－ＯＲ１０、－ＣＮ、及び－ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
Ｒ１０は、１～５つのＲ２２により置換されていてもよいＣ１～１０アルキル、及び１～５つのＲ２２により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は各々独立して、Ｈ、または１～５つのＲ２２により置換されていてもよいＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～６アルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいアリール、及び１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択され；
各々のＲ１５は、Ｈ、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
Ｒ１６は、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択され；
Ｒ１７は、Ｈ、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択され；
Ｒ１８は、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル及び１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキルから選択され；
各々のＲ２０は、ハロ、オキソ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ２８、－ＮＨＲ２８、－Ｎ（Ｒ２８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ２１は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ２８、－ＮＨＲ２８、－Ｎ（Ｒ２８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～６アルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいアリール、及び１～５つのＲ２６により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ１９またはＲ２２は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル及び－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、及びＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択される；
各々のＲ２５は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、－ＯＲ３１、－ＮＨＲ３１、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいアリール、及び１～５つのＲ３４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ２６は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＮＨＲ３１、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１、－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ３１は、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ３２は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから独立して選択され；
各々のＲ２３、Ｒ２７、Ｒ２９、またはＲ３３は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、フェニルにより置換されていてもよいＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）１～３０－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～４－Ｏポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）－Ｏ－（ＣＨ２）０～４－、及び糖部分から独立して選択され；
各々のＲ２４、Ｒ３０、またはＲ３４は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）１～３０－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～４－Ｏ－ポリ（エチレングリコール）、－（ＣＨ２）０～４－Ｏ－メトキシポリ（エチレングリコール）、及び糖部分から独立して選択され；
各々のＲ２８は、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択される。
ある特定の実施形態において、上で記載される式（Ｉ）の化合物は、以下：
（１）Ｒ２が、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ２～３０アルキル、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、－ＮＯ２、－ＯＲ１８－Ｓ（Ｏ）０～２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１８、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、及び－ＮＲ１１Ｒ１８から選択され、Ｒ１８が、Ｃ１～３０ハロアルキル、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ２～３０アルキル、及び１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ２～３０ヘテロアルキルから選択され；Ｒ２が、エチルである場合には、Ｒ６がメチルでもメトキシでもないこと；
（２）Ｒ１が、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリールまたは１～５つのＲ２０により置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルであること；
（３）Ｒ１が、ハロ、オキソ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ２８、－ＮＨＲ２８、－Ｎ（Ｒ２８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８ａ、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、１～５つのＲ２５により置換されたＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されたヘテロシクリル、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいたヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択される少なくとも１つのＲ２０により置換されたヘテロシクリルであり；
ここで、
Ｃ１～３０アルキルが、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、－ＮＨＲ３１、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１、－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されたヘテロシクリル、ポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）、ピロリジニル、及びピペリジニルから選択される少なくとも１つのＲ２５により置換されているか；またはＣ１～３０アルキルが、少なくとも１つの－ＯＲ３１ａにより置換されており、Ｒ３１ａが、ポリ（エチレングリコール）もしくはメトキシポリ（エチレングリコール）であり；
Ｒ２８ａが、１～５つのＲ２５により置換されたＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択されること；
（４）Ｒ１が－ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ４が、１～５つのＲ２０により置換されたＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）、及び－ＮＲ１３Ｒ１４から選択され、
ここで、
Ｃ１～３０アルキルが、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ２８、－ＮＨＲ２８、－Ｎ（Ｒ２８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいヘテロシクリル、及び１～５つのＲ２６により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される少なくとも１つのＲ２０により置換されていること；あるいは
（５）Ｒ６が、１～５つのＲ２９により置換されたＣ１～６アルキル、－ＯＲ１７、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＮＯ２、－ＮＲ１５Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ１６、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２Ｒ１６、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３０により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択され、Ｒ１７は、Ｈ、１～５つのＲ２７により置換されたＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択されること
のうちの少なくとも１つを有する。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリールであるか；または
Ｒ１は、ハロ、オキソ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ２８、－ＮＨＲ２８、－Ｎ（Ｒ２８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８ａ、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、１～５つのＲ２５により置換されたＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されたヘテロシクリル、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択される少なくとも１つのＲ２０により置換されたヘテロシクリルであり；
ここで、
Ｃ１～３０アルキルは、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、－ＮＨＲ３１、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１、－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されたヘテロシクリル、ポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）、ピロリジニル、及びピペリジニルから選択される少なくとも１つのＲ２５により置換されているか；またはＣ１～３０アルキルは、少なくとも１つの－ＯＲ３１により置換されており、Ｒ３１は、ポリ（エチレングリコール）もしくはメトキシポリ（エチレングリコール）であり；
Ｒ２８ａは、１～５つのＲ２５により置換されたＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、１～５つのＲ２１により置換されていてもよい５または６員ヘテロアリールである。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、１～２つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、１～２つのＲ２０により置換されていてもよい５～７員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２０のうちの１つは、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいもの、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、または１～５つのＲ２５により置換されていてもよいヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、１つのＲ２０は、糖部分である。ある特定の実施形態において、Ｒ２５のうちの１つは、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキルまたは１～５つのＲ３３により置換されていてもよい５～７員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、１つのＲ２５は、糖部分である。ある特定の実施形態において、Ｒ３３のうちの１つは、５～７員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、１つのＲ３３は、糖部分である。
ある特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ２０は、１～５つのＲ２５により置換されていてもよい５～７員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ２５は、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよい５～７員ヘテロシクリル、及び１～５つのＲ３４により置換されていてもよいフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、１つのＲ２０は、糖部分である。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、１～２つのＲ２０により置換されていてもよい５～７員ヘテロシクリルであり、少なくとも１つのＲ２０は、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、１～２つのＲ２０により置換されていてもよい５～７員ヘテロシクリルであり、少なくとも１つのＲ２０は、１～５つのＲ２５により置換されていてもよい５～７員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ２５は、１～５つのＲ３３により置換されていてもよい５～７員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、１つのＲ２５は、糖部分である。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022552019000039
であり、ここで、各々のｓ及びｔは独立して０、１、２、または３であり、但し、ｓ及びｔの合計は１、２、３、または４であり、Ｒ２０は、１～５つのＲ２５により置換されたＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいヘテロアリールであり、Ｒ２０ａは、Ｈ、ＮＨ２、またはＯＨである。
ある特定の実施形態において、Ｒ２０は、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、１～５つのＲ２５により置換されたＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいヘテロシクリル、及び１～５つのＲ２６により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態において、１つのＲ２０は、糖部分である。
ある特定の実施形態において、Ｒ２５のうちの１つは、１～５つのＲ３３により置換されたＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいヘテロシクリル、及び１～５つのＲ３３により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態において、１つのＲ２５は、糖部分である。ある特定の実施形態において、Ｒ２６のうちの１つは、１～５つのＲ３３により置換されたＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいヘテロシクリル、及び１～５つのＲ３３により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態において、１つのＲ２６は、糖部分である。
ある特定の実施形態において、１つのＲ２１は、糖部分である。ある特定の実施形態において、１つのＲ２８は、糖部分である。ある特定の実施形態において、１つのＲ３１は、糖部分である。
ある特定の実施形態において、１つのＲ２３、Ｒ２４、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３３、またはＲ３４は、糖部分である。
ある特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ６の両方ともＨ以外である。ある特定の実施形態において、Ｒ２が、メチルまたはエチルである場合には、Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシから選択されない。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ２～３０アルキル、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、－ＮＯ２、－ＯＲ１８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１８、及び－ＮＲ１１Ｒ１８から選択され、Ｒ１８は、Ｃ１～３０ハロアルキル、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ２～３０アルキル、及び１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ２～３０ヘテロアルキルから選択され；Ｒ２が、エチルである場合には、Ｒ６は、メチルでもメトキシでもない。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、１～５つのＲ１９により置換されたＣ２～３０アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、１～５つのＲ１９により置換されたＣ２～３０ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３または－Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ここで、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、及び２９から選択された整数である。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、－ＮＯ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、－ＣＮである。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、－ＯＲ１８または－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１８である。ある特定の実施形態において、Ｒ１８は、Ｃ１～３０ハロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１８は、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ２～３０アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１８は、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキルである。
ある特定の実施形態において、各々のＲ１９は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１９は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～３０アルキル、－ＣＮ、－ＮＯ２、及び－ＯＲ１８である。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＯ２、－ＯＣＦ３、及び－ＯＲ１８である。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、－ＯＲ１８であり、Ｒ１８は、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ４～３０アルキルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、１～５つのＲ２９により置換されたＣ１～６アルキル、－ＯＲ１７、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＮＯ２、－ＮＲ１５Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ１６、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２Ｒ１６、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３０により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択され、Ｒ１７は、Ｈ、１～５つのＲ２７により置換されたＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、糖部分である。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、－ＯＲ１７、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ１５Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、－ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ１５Ｒ１５、－ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３０により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）である。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、ハロ、ＯＲ１７、またはハロもしくはＣ（Ｏ）ＯＨにより置換されていてもよいＣ１～３０アルキルであり、Ｒ１７は、ハロまたはＣ（Ｏ）ＯＨにより置換されていてもよいＣ１～３０アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６はＦ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、ＯＲ１７であり、Ｒ１７は、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、ＣＨ２ＣＮ、ＯＣＦ３、及びＮＯ２から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６である。ある特定の実施形態において、Ｒ１６は、ハロまたはＣ（Ｏ）ＯＨにより置換されていてもよいＣ１－Ｃ３０アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、ＳＣＨ３、ＳＯＣＨ３、及びＳＯ２ＣＨ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、－ＳＣＨ３、－ＳＯＣＨ３、または－ＳＯ２ＣＨ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６である。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１６である。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６である。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、
Figure 2022552019000040
である。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、
Figure 2022552019000041
である。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である。ある特定の実施形態において、Ｒ１５は、Ｈ、またはハロもしくはＣ（Ｏ）ＯＨにより置換されていてもよいＣ１～３０アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５である。ある特定の実施形態において、１つのＲ１５は、Ｈまたはアルキルである。ある特定の実施形態において、１つのＲ１５は、Ｈ、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、及び１～５つのＲ２３により置換されていてもよいヘテロシクリルである。
ある特定の実施形態において、１つのＲ１５は、糖部分である。ある特定の実施形態において、１つのＲ１６は、糖部分である。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、糖部分である。
ある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子と一緒に、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ５～１０シクロアルキルを形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子と一緒に、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子と一緒に、１～５つのＲ３０により置換されていてもよいアリールを形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子と一緒に、１～５つのＲ３０により置換されていてもよいヘテロアリールを形成する。ある特定の実施形態において、１つのＲ２９は、糖部分である。ある特定の実施形態において、１つのＲ３０は、糖部分である。
ある特定の実施形態において、各々のＲ５、Ｒ７、及びＲ８は、Ｈである。ある特定の実施形態において、各々のＲ５及びＲ８は、Ｈであり、Ｒ７は、ＯＣＨ３である。
ある特定の実施形態において、化合物は、ポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）、及び糖部分から選択されたただ１つの基を有する。
ある特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ６の両方ともＨ以外である。ある特定の実施形態において、Ｒ２が、メチルまたはエチルである場合には、Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシから選択されない。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ２～３０アルキル、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、－ＮＯ２、－ＯＲ１８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１８、及び－ＮＲ１１Ｒ１８から選択され、Ｒ１８は、Ｃ１～３０ハロアルキル、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ２～３０アルキル、及び１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ２～３０ヘテロアルキルから選択され；Ｒ２が、エチルである場合には、Ｒ６は、メチルでもメトキシでもない。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、１～５つのＲ１９により置換されたＣ２～３０アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、１～５つのＲ１９により置換されたＣ２～３０ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３または－Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ここで、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、及び２９から選択された整数である。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、－ＯＲ１８であり、Ｒ１８は、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ４～３０アルキルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、－ＮＯ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、－ＣＮである。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、－ＯＲ１８または－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１８である。ある特定の実施形態において、Ｒ１８は、Ｃ１～３０ハロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１８は、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ２～３０アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１８は、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキルである。
ある特定の実施形態において、各々のＲ１９は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１９は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～３０アルキル、－ＣＮ、－ＮＯ２、及び－ＯＲ１８である。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＯ２、－ＯＣＦ３、及び－ＯＲ１８である。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、－ＯＲ１８であり、Ｒ１８は、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ４～３０アルキルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、１～５つのＲ２９により置換されたＣ１～６アルキル、－ＯＲ１７、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＮＯ２、－ＮＲ１５Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ１６、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２Ｒ１６、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３０により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択され、Ｒ１７は、１～５つのＲ２７により置換されたＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、－ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ１６、または－ＮＨＳ（Ｏ）０～２Ｒ１６である。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、糖部分である。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、ハロ、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、－ＯＲ１７、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ１５Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、－ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ１５Ｒ１５、－ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３０により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）である。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、ハロ、ＯＲ１７、またはハロもしくはＣ（Ｏ）ＯＨにより置換されていてもよいＣ１～３０アルキルであり、Ｒ１７は、ハロまたはＣ（Ｏ）ＯＨにより置換されていてもよいＣ１～３０アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６はＦ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、ＯＲ１７であり、Ｒ１７は、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、ＣＨ２ＣＮ、ＯＣＦ３、及びＮＯ２から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６である。ある特定の実施形態において、Ｒ１６は、ハロまたはＣ（Ｏ）ＯＨにより置換されていてもよいＣ１－Ｃ３０アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、ＳＣＨ３、ＳＯＣＨ３、及びＳＯ２ＣＨ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である。ある特定の実施形態において、Ｒ１５は、Ｈ、またはハロもしくはＣ（Ｏ）ＯＨにより置換されていてもよいＣ１～３０アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５である。ある特定の実施形態において、１つのＲ１５は、Ｈまたはアルキルである。ある特定の実施形態において、１つのＲ１５は、Ｈ、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、及び１～５つのＲ２３により置換されていてもよいヘテロシクリルである。
ある特定の実施形態において、１つのＲ１５は、糖部分である。ある特定の実施形態において、１つのＲ１６は、糖部分である。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、糖部分である。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、
Figure 2022552019000042
から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子と一緒に、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ５～１０シクロアルキルを形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子と一緒に、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子と一緒に、１～５つのＲ３０により置換されていてもよいアリールを形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子と一緒に、１～５つのＲ３０により置換されていてもよいヘテロアリールを形成する。ある特定の実施形態において、１つのＲ２９は、糖部分である。ある特定の実施形態において、１つのＲ３０は、糖部分である。
ある特定の実施形態において、各々のＲ５、Ｒ７、及びＲ８は、Ｈである。ある特定の実施形態において、各々のＲ５及びＲ８は、Ｈであり、Ｒ７は、ＯＣＨ３である。
ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ６、及びＲ２は各々、Ｈではない。ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ２は各々、Ｈではない。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、－ＯＲ１８であり、Ｒ１８は、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ４～３０アルキルであり；Ｒ６は、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、－ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ１６、または－ＮＨＳ（Ｏ）０～２Ｒ１６であり；Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８は各々、Ｈであるか、またはＲ５及びＲ８は各々、Ｈであり、Ｒ７は、ＯＣＨ３である。
ある特定の実施形態において、化合物は、ポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）、及び糖部分から選択されたただ１つの基を有する。
式（Ｉ）：
Figure 2022552019000043
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が本明細書において提供され、
式中、
Ｒ１は、－ＮＲ３Ｒ４、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、及び１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ１８、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１８、及び－ＮＲ１１Ｒ１８から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～６アルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいアリール、及び１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）、及び－ＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８は各々、Ｈ、ハロ、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、－ＯＲ１５、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ１５Ｒ１５、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５から独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、－ＯＲ１７、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ１５Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、－ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ１５Ｒ１５、－ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３０により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択されるか、または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子と一緒に、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ５～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３０により置換されていてもよいアリール、もしくは１～５つのＲ３０により置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
Ｒ９は、ハロ、１～５つのＲ２２により置換されていてもよいＣ１～８アルキル、－ＯＨ、－ＯＲ１０、－ＣＮ、及び－ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１０は、１～５つのＲ２２により置換されていてもよいＣ１～１０アルキル、及び１～５つのＲ２２により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は各々独立して、Ｈ、または１～５つのＲ２２により置換されていてもよいＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～６アルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいアリール、及び１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択され；
各々のＲ１５は、Ｈ、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
Ｒ１６は、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択され；
Ｒ１７は、Ｈ、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択され；
Ｒ１８は、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル及び１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキルから選択され；
各々のＲ２０は、ハロ、オキソ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ２８、－ＮＨＲ２８、－Ｎ（Ｒ２８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ２１は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ２８、－ＮＨＲ２８、－Ｎ（Ｒ２８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～６アルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ１９またはＲ２２は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル及び－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、及びＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択される；
各々のＲ２５は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、－ＯＲ３１、－ＮＨＲ３１、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１、－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ２６は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＮＨＲ３１、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１、－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ３１は、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ３２は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから独立して選択され；
各々のＲ２３、Ｒ２７、Ｒ２９、またはＲ３３は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、フェニルにより置換されていてもよいＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールヘテロアリール、－（ＣＨ２）１～３０－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～４－Ｏポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）－Ｏ－（ＣＨ２）０～４－、及び糖部分から独立して選択され；
各々のＲ２４、Ｒ３０、またはＲ３４は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）１～３０－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～４－Ｏ－ポリ（エチレングリコール）、－（ＣＨ２）０～４－Ｏ－メトキシポリ（エチレングリコール）、及び糖部分から独立して選択され；
各々のＲ２８は、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され、
但し、少なくとも化合物は、以下：
（１）Ｒ２が、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ２～３０アルキル、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、－ＮＯ２、－ＯＲ１８－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１８、及び－ＮＲ１１Ｒ１８から選択され、Ｒ１８が、Ｃ１～３０ハロアルキル、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ２～３０アルキル、及び１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ２～３０ヘテロアルキルから選択され；Ｒ２がエチルである場合には、Ｒ６がメチルでもメトキシでもないこと；
（２）Ｒ１が、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリールまたは１～５つのＲ２０により置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルであること；
（３）Ｒ１が、ハロ、オキソ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ２８、－ＮＨＲ２８、－Ｎ（Ｒ２８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８ａ、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、１～５つのＲ２５により置換されたＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されたヘテロシクリル、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択される少なくとも１つのＲ２０により置換されたヘテロシクリルであり；
ここで、
Ｃ１～３０アルキルが、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、－ＮＨＲ３１、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１、－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されたヘテロシクリル、ポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）、ピロリジニル、及びピペリジニルから選択される少なくとも１つのＲ２５により置換されているか；またはＣ１～３０アルキルが、少なくとも１つの－ＯＲ３１により置換されており、Ｒ３１は、ポリ（エチレングリコール）もしくはメトキシポリ（エチレングリコール）であり；
Ｒ２８ａが、１～５つのＲ２５により置換されたＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択されること；
（４）Ｒ１が－ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ４が、１～５つのＲ２０により置換されたＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）、及び－ＮＲ１３Ｒ１４から選択され、
ここで、
Ｃ１～３０アルキルが、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ２８、－ＮＨＲ２８、－Ｎ（Ｒ２８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいヘテロシクリル、及び１～５つのＲ２６により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される少なくとも１つのＲ２０により置換されていること；あるいは
（５）Ｒ６が、１～５つのＲ２９により置換されたＣ１～６アルキル、－ＯＲ１７、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＮＯ２、－ＮＲ１５Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ１６、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２Ｒ１６、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３０により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択され、Ｒ１７が、Ｈ、１～５つのＲ２７により置換されたＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択されること
のうちの少なくとも１つを有する。
式（Ｉ）：
Figure 2022552019000044
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が本明細書において提供され、
式中、
Ｒ１は、－ＮＲ３Ｒ４、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、及び１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ２～３０アルキル、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、－ＮＯ２、－ＯＲ１８－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１８、及び－ＮＲ１１Ｒ１８から選択され、Ｒ１８は、Ｃ１～３０ハロアルキル、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ２～３０アルキル、及び１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ２～３０ヘテロアルキルから選択され；Ｒ２が、エチルである場合には、Ｒ６は、メチルでもメトキシでもない；
Ｒ３は、Ｈ、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～６アルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいアリール、及び１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）、及び－ＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８は各々、Ｈ、ハロ、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、－ＯＲ１５、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ１５Ｒ１５、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５から独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、－ＯＲ１７、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ１５Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、－ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ１５Ｒ１５、－ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３０により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択されるか、または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子と一緒に、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ５～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３０により置換されていてもよいアリール、もしくは１～５つのＲ３０により置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
Ｒ９は、ハロ、１～５つのＲ２２により置換されていてもよいＣ１～８アルキル、－ＯＨ、－ＯＲ１０、－ＣＮ、及び－ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１０は、１～５つのＲ２２により置換されていてもよいＣ１～１０アルキル、及び１～５つのＲ２２により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は各々独立して、Ｈ、または１～５つのＲ２２により置換されていてもよいＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～６アルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいアリール、及び１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択され；
各々のＲ１５は、Ｈ、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
Ｒ１６は、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択され；
Ｒ１７は、Ｈ、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択され；
Ｒ１８は、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル及び１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキルから選択され；
各々のＲ２０は、ハロ、オキソ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ２８、－ＮＨＲ２８、－Ｎ（Ｒ２８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ２１は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ２８、－ＮＨＲ２８、－Ｎ（Ｒ２８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～６アルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ１９またはＲ２２は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル及び－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、及びＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択される；
各々のＲ２５は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、－ＯＲ３１、－ＮＨＲ３１、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ２６は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＮＨＲ３１、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ３１は、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ３２は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから独立して選択され；
各々のＲ２３、Ｒ２７、Ｒ２９、またはＲ３３は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、フェニルにより置換されていてもよいＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールヘテロアリール、－（ＣＨ２）１～３０－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～４－Ｏポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）－Ｏ－（ＣＨ２）０～４－、及び糖部分から独立して選択され；
各々のＲ２４、Ｒ３０、またはＲ３４は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）１～３０－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～４－Ｏ－ポリ（エチレングリコール）；－（ＣＨ２）０～４－Ｏ－メトキシポリ（エチレングリコール）、及び糖部分から独立して選択され；
各々のＲ２８は、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択される。
式（Ｉ）：
Figure 2022552019000045
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が本明細書において提供され、
式中、
Ｒ１は、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリールまたは１～５つのＲ２０により置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルであるか；あるいは
Ｒ１は、ハロ、オキソ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ２８、－ＮＨＲ２８、－Ｎ（Ｒ２８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８ａ、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、１～５つのＲ２５により置換されたＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されたヘテロシクリル、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択される少なくとも１つのＲ２０により置換されたヘテロシクリルであり；少なくとも１つのＲ２５は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、－ＮＨＲ３１、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１、－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されたヘテロシクリル、ポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）、ピロリジニル、及びピペリジニルであるか；またはＣ１～３０アルキルは、少なくとも１つの－ＯＲ３１ａにより置換されており、Ｒ３１ａは、ポリ（エチレングリコール）もしくはメトキシポリ（エチレングリコール）であり；Ｒ２８ａは、１～５つのＲ２５により置換されたＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択されるか；あるいは
Ｒ１は、－ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ１８、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１８、及び－ＮＲ１１Ｒ１８から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～６アルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいアリール、及び１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
Ｒ４は、１～５つのＲ２０により置換されたＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）、及び－ＮＲ１３Ｒ１４から選択され、Ｃ１～３０アルキルは、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ２８、－ＮＨＲ２８、－Ｎ（Ｒ２８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいヘテロシクリル、及び１～５つのＲ２６により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される少なくとも１つのＲ２０により置換され；
Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８は各々、Ｈ、ハロ、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、－ＯＲ１５、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ１５Ｒ１５、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５から独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、－ＯＲ１７、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ１５Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、－ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ１５Ｒ１５、－ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３０により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）、及び糖部分から選択されるか、または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子と一緒に、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ５～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３０により置換されていてもよいアリール、もしくは１～５つのＲ３０により置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
Ｒ９は、ハロ、１～５つのＲ２２により置換されていてもよいＣ１～８アルキル、－ＯＨ、－ＯＲ１０、－ＣＮ、及び－ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１０は、１～５つのＲ２２により置換されていてもよいＣ１～１０アルキル、及び１～５つのＲ２２により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は各々独立して、Ｈ、または１～５つのＲ２２により置換されていてもよいＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～６アルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいアリール、及び１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択され；
各々のＲ１５は、Ｈ、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、及び１～５つのＲ２３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
Ｒ１６は、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択され；
Ｒ１７は、Ｈ、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択され；
Ｒ１８は、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル及び１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキルから選択され；
各々のＲ２０は、ハロ、オキソ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ２８、－ＮＨＲ２８、－Ｎ（Ｒ２８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ２１は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ２８、－ＮＨＲ２８、－Ｎ（Ｒ２８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～６アルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ１９またはＲ２２は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル及び－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、及びＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択される；
各々のＲ２５は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、－ＯＲ３１、－ＮＨＲ３１、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１、－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ２６は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＮＨＲ３１、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１、－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ３１は、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ３２は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから独立して選択され；
各々のＲ２３、Ｒ２７、Ｒ２９、またはＲ３３は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、フェニルにより置換されていてもよいＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールヘテロアリール、－（ＣＨ２）１～３０－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～４－Ｏポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）－Ｏ－（ＣＨ２）０～４－、及び糖部分から独立して選択され；
各々のＲ２４、Ｒ３０、またはＲ３４は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）１～３０－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～４－Ｏ－ポリ（エチレングリコール）、－（ＣＨ２）０～４－Ｏ－メトキシポリ（エチレングリコール）、及び糖部分から独立して選択され；
各々のＲ２８は、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択される。
式（Ｉ）：
Figure 2022552019000046
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が本明細書において提供され、
式中、
Ｒ１は、－ＮＲ３Ｒ４、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、及び１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ１８、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１８、及び－ＮＲ１１Ｒ１８から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～６アルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいアリール、及び１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）、及び－ＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８は各々、Ｈ、ハロ、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、－ＯＲ１５、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ１５Ｒ１５、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５から独立して選択され；
Ｒ６は、１～５つのＲ２９により置換されたＣ１～６アルキル、－ＯＲ１７、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＮＯ２、－ＮＲ１５Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ１６、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２Ｒ１６、１～５つのＲ２９により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３０により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択され、Ｒ１７は、Ｈ、１～５つのＲ２７により置換されたＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択され；
Ｒ９は、ハロ、１～５つのＲ２２により置換されていてもよいＣ１～８アルキル、－ＯＨ、－ＯＲ１０、－ＣＮ、及び－ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１０は、１～５つのＲ２２により置換されていてもよいＣ１～１０アルキル、及び１～５つのＲ２２により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は各々独立して、Ｈ、または１～５つのＲ２２により置換されていてもよいＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～６アルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいアリール、及び１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２０により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２１により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択され；
各々のＲ１５は、Ｈ、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
Ｒ１６は、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択され；
Ｒ１７は、Ｈ、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２７により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択され；
Ｒ１８は、１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル及び１～５つのＲ１９により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキルから選択され；
各々のＲ２０は、ハロ、オキソ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ２８、－ＮＨＲ２８、－Ｎ（Ｒ２８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ２１は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ２８、－ＮＨＲ２８、－Ｎ（Ｒ２８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～６アルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ２２は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、及びＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択され；
各々のＲ２５は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、－ＯＲ３１、－ＮＨＲ３１、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１、－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ２６は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＮＨＲ３１、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１、－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３２Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ３１は、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ３３により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ３４により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択され；
各々のＲ３２は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから独立して選択され；
各々のＲ２３、Ｒ２７、Ｒ２９、またはＲ３３は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、フェニルにより置換されていてもよいＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールヘテロアリール、（ＣＨ２）１～３０－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～４－Ｏポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）－Ｏ－（ＣＨ２）０～４－、及び糖部分から独立して選択され；
各々のＲ２４、Ｒ３０、またはＲ３４は、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４ハロアルキル）２、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）１～３０－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～４－Ｏ－ポリ（エチレングリコール）、－（ＣＨ２）０～４－Ｏ－メトキシポリ（エチレングリコール）、及び糖部分から独立して選択され；
各々のＲ２８は、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、１～５つのＲ２５により置換されていてもよいヘテロシクリル、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいアリール、１～５つのＲ２６により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から独立して選択される。
「ポリ（エチレングリコール）は、一般式
Figure 2022552019000047
のポリエーテル化合物を指し、式中、ｎは、２～５００，０００で変動する。ある特定の実施形態において、ポリ（エチレングリコール）は、２０，０００未満の平均分子量を有する。ある特定の実施形態において、ポリ（エチレングリコール）は、１５，０００未満の平均分子量を有する。ある特定の実施形態において、ポリ（エチレングリコール）は、１０，０００未満の平均分子量を有する。ある特定の実施形態において、ポリ（エチレングリコール）は、５，０００未満の平均分子量を有する。ある特定の実施形態において、ポリ（エチレングリコール）は、２，０００未満の平均分子量を有する。ある特定の実施形態において、ポリ（エチレングリコール）は、約２０，０００～約２，０００の平均分子量を有する。ある特定の実施形態において、ポリ（エチレングリコール）は、約１０，０００～約２，０００の平均分子量を有する。
「メトキシポリ（エチレングリコール）は、一般式
Figure 2022552019000048
のポリエーテル化合物を指し、式中、ｎは、２～５００，０００で変動する。ある特定の実施形態において、メトキシポリ（エチレングリコール）は、２０，０００未満の平均分子量を有する。ある特定の実施形態において、メトキシポリ（エチレングリコール）は、１５，０００未満の平均分子量を有する。ある特定の実施形態において、メトキシポリ（エチレングリコール）は、１５，０００未満の平均分子量を有する。ある特定の実施形態において、メトキシポリ（エチレングリコール）は、１０，０００未満の平均分子量を有する。ある特定の実施形態において、メトキシポリ（エチレングリコール）は、５，０００未満の平均分子量を有する。ある特定の実施形態において、メトキシポリ（エチレングリコール）は、２，０００未満の平均分子量を有する。ある特定の実施形態において、メトキシポリ（エチレングリコール）は、約２０，０００～約２，０００の平均分子量を有する。ある特定の実施形態において、メトキシポリ（エチレングリコール）は、約１０，０００～約２，０００の平均分子量を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）：
Figure 2022552019000049
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供され、
式中、
Ｒ１は、置換されていてもよい
Figure 2022552019000050
であり；
ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｐ、及びｑの各々は独立して０、１、２、または３であり、但し、ｓ及びｔの合計は１、２、３、または４であり、ｕ及びｖの合計は１、２、３、または４であり、ｐ及びｑの合計は１、２、３、または４であり；
ｙは、０または１であり；
ｚは、０または１であり；
但し、ｙ及びｚの両方とも０ではなく；
Ｚ１はＣまたはＮであり；
Ｚ１がＣである場合に、Ｒ２０ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｚ１がＮである場合に、Ｒ２０ａは、不在であり；
Ｚ２はＣＨまたはＮであり；
Ｚ３はＣまたはＮであり；
Ｚ３がＣである場合に、Ｒ２０ｂは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｚ３がＮである場合に、Ｒ２０ｂは不在であり；
Ｚ４はＣＨまたはＮであり；
Ｚ５は、ＣＨ２、ＣＨＲ２５、ＣＲ２５Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ２５、Ｏ、またはＳ（Ｏ）０～２であり；
各々のＲ２５は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ２１１は、Ｃ２～４０アルキル、Ｃ２～４０アルケニル、またはＣ２～４０アルキニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、カルボキシ、エステル、－ＣＮ、－ＮＯ２、アミノ、アミド、スルフィンアミド、またはスルホンアミドであり；
Ｒ９１及びＲ９２は、Ｈ及びハロから独立して選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）：
Figure 2022552019000051
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を含む医薬組成物が提供され、
式中、
Ｒ１は、
Figure 2022552019000052
であり；
ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｐ、及びｑの各々は独立して０、１、２、または３であり、但し、ｓ及びｔの合計は１、２、３、または４であり、ｕ及びｖの合計は１、２、３、または４であり、ｐ及びｑの合計は１、２、３、または４であり；
ｙは０または１であり；
ｚは０または１であり；
但し、ｙ及びｚの両方とも０ではなく；
Ｚ１はＣＨまたはＮであり；
Ｚ２はＣＨまたはＮであり；
Ｚ３はＣＨまたはＮであり；
Ｚ４はＣＨまたはＮであり；
Ｚ５は、ＣＨ２、ＣＨＲ２５、ＣＲ２５Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ２５、Ｏ、またはＳ（Ｏ）０～２であり；
各々のＲ２５は独立してＨ、ハロ、アルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ２１１は、Ｃ２～４０アルキル、Ｃ２～４０アルケニル、またはＣ２～４０アルキニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、カルボキシ、エステル、－ＣＮ、－ＮＯ２、アミノ、アミド、スルフィンアミド、またはスルホンアミドであり；
Ｒ９１及びＲ９２は、Ｈ及びハロから独立して選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物中で、Ｒ２１１は、Ｃ５～４０アルキル、Ｃ５～４０アルケニル、またはＣ５～４０アルキニルである。いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物中で、Ｒ２１１は、Ｃ１０～４０アルキル、Ｃ１０～４０アルケニル、またはＣ１０～４０アルキニルである。いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物中で、Ｒ２１１は、Ｃ１０～２５アルキル、Ｃ１０～２５アルケニル、またはＣ１０～２５アルキニルである。いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物中で、Ｒ２１１は、Ｃ５～４０アルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物中で、Ｒ２１１は、Ｃ１０～４０アルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物中で、Ｒ２１１は、Ｃ１０～３０アルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物中で、Ｒ２１１は、Ｃ１０～２５アルキルである。
いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物中で、Ｒ９１及びＲ９２は、Ｈ及びＦから独立して選択される。いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物中で、Ｒ９１は、Ｈであり、Ｒ９２は、Ｆである。いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物中で、Ｒ９１は、Ｆであり、Ｒ９２は、Ｈである。いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物中で、Ｒ９１及びＲ９２は、両方ともＨである。いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物中で、Ｒ９１及びＲ９２は、両方ともＦである。
いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物中で、Ｒ６は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、スルホキシド、またはスルホニルである。いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物中で、Ｒ６は、ヒドロキシまたはアルコキシである。いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物中で、Ｒ６は、アルキルチオ、スルホキシド、またはスルホニルである。いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物中で、Ｒ６は、スルホニルである。いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物中で、Ｒ６は、スルホキシドである。いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物中で、Ｒ６は、メチルスルホキシドである。
いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物中で、Ｒ１中の各々の環は独立してかつさらに、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはオキソにより置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物中で、Ｒ１は、
Figure 2022552019000053
であり、ここで、Ｚ１、Ｚ４、Ｚ５、ｓ、ｔ、ｐ、ｑ、及びＲ２０ａは、本明細書において定義され、Ｒ１中の各々の環は独立してかつさらに、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはオキソにより置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物中で、Ｒ１は、
Figure 2022552019000054
であり、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｐ、ｑ、Ｒ２０ａ、及びＲ２０ｂは、本明細書において定義され、Ｒ１中の各々の環は独立してかつさらに、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはオキソにより置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物中で、Ｒ１は、
Figure 2022552019000055
であり、ここで、Ｚ１は、ＣＨまたはＮであり、Ｚ４、Ｚ５、ｓ、ｔ、ｐ、ｑは、本明細書において定義される通りである。いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物中で、Ｒ１は、
Figure 2022552019000056
であり、ここで、Ｚ１はＣＨまたはＮであり、Ｚ３はＣＨまたはＮであり、Ｚ２、Ｚ４、Ｚ５、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｐ、及びｑは、本明細書において定義される通りである。
いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物中で、Ｒ１は、
Figure 2022552019000057
から選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物中で、Ｒ１は、
Figure 2022552019000058
から選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物は、
Figure 2022552019000059
Figure 2022552019000060
Figure 2022552019000061
Figure 2022552019000062
Figure 2022552019000063
Figure 2022552019000064
、またはそれらの薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体
から選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）またはその下位式の任意の化合物は、それらのモノ、ビス、またはトリスコハク酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、またはフマル酸塩から選択される塩である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）またはその下位式の任意の化合物は、それらのモノ、ビス、またはトリスコハク酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、またはフマル酸塩の水和物、例えば式
Figure 2022552019000065
の塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）またはその下位式の任意の化合物は、モノ、ビス、またはトリスコハク酸塩である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）またはその下位式の任意の化合物は、トリスコハク酸塩である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）またはその下位式の任意の化合物は、コハク酸二水和物から調製されたトリスコハク酸塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）またはその下位式の任意の化合物は、モノ、ビス、またはトリスシュウ酸塩である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）またはその下位式の任意の化合物は、トリスシュウ酸塩である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）またはその下位式の任意の化合物は、シュウ酸二水和物から調製されたトリスシュウ酸塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）またはその下位式の任意の化合物は、モノ、ビス、またはトリスアジピン酸塩である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）またはその下位式の任意の化合物は、トリスアジピン酸塩である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）またはその下位式の任意の化合物は、アジピン酸二水和物から調製されたトリスアジピン酸塩である。
ある特定の実施形態において、表１から選択された化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供される。
Figure 2022552019000066
Figure 2022552019000067
Figure 2022552019000068
Figure 2022552019000069
Figure 2022552019000070
Figure 2022552019000071
Figure 2022552019000072
Figure 2022552019000073
Figure 2022552019000074
Figure 2022552019000075
Figure 2022552019000076
Figure 2022552019000077
Figure 2022552019000078
Figure 2022552019000079
Figure 2022552019000080
Figure 2022552019000081
Figure 2022552019000082
Figure 2022552019000083
Figure 2022552019000084
Figure 2022552019000085
Figure 2022552019000086
Figure 2022552019000087
Figure 2022552019000088
Figure 2022552019000089
Figure 2022552019000090
Figure 2022552019000091
Figure 2022552019000092
Figure 2022552019000093
Figure 2022552019000094
Figure 2022552019000095
Figure 2022552019000096
Figure 2022552019000097
Figure 2022552019000098
Figure 2022552019000099
Figure 2022552019000100
Figure 2022552019000101
Figure 2022552019000102
Figure 2022552019000103
Figure 2022552019000104
Figure 2022552019000105
Figure 2022552019000106
Figure 2022552019000107
Figure 2022552019000108
Figure 2022552019000109
Figure 2022552019000110
Figure 2022552019000111
Figure 2022552019000112
Figure 2022552019000113
Figure 2022552019000114
Figure 2022552019000115
Figure 2022552019000116
Figure 2022552019000117
Figure 2022552019000118
Figure 2022552019000119
Figure 2022552019000120
Figure 2022552019000121
Figure 2022552019000122
Figure 2022552019000123
Figure 2022552019000124
Figure 2022552019000125
Figure 2022552019000126
Figure 2022552019000127
Figure 2022552019000128
Figure 2022552019000129
Figure 2022552019000130
Figure 2022552019000131
Figure 2022552019000132
Figure 2022552019000133
Figure 2022552019000134
Figure 2022552019000135
Figure 2022552019000136
Figure 2022552019000137
Figure 2022552019000138
Figure 2022552019000139
Figure 2022552019000140
Figure 2022552019000141
Figure 2022552019000142
Figure 2022552019000143
Figure 2022552019000144
Figure 2022552019000145
Figure 2022552019000146
Figure 2022552019000147
Figure 2022552019000148
Figure 2022552019000149
Figure 2022552019000150
Figure 2022552019000151
Figure 2022552019000152
Figure 2022552019000153
Figure 2022552019000154
Figure 2022552019000155
Figure 2022552019000156
Figure 2022552019000157
Figure 2022552019000158
Figure 2022552019000159
Figure 2022552019000160
Figure 2022552019000161
Figure 2022552019000162
Figure 2022552019000163
Figure 2022552019000164
Figure 2022552019000165
Figure 2022552019000166
Figure 2022552019000167
Figure 2022552019000168
Figure 2022552019000169
Figure 2022552019000170
Figure 2022552019000171
Figure 2022552019000172
Figure 2022552019000173
Figure 2022552019000174
Figure 2022552019000175
Figure 2022552019000176
Figure 2022552019000177
Figure 2022552019000178
Figure 2022552019000179
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Figure 2022552019000182
Figure 2022552019000183
Figure 2022552019000184
Figure 2022552019000185
Figure 2022552019000186
ある特定の実施形態において、本開示の化合物の塩が提供される。ある特定の実施形態において、塩は、塩酸、塩酸、リン酸、メタンスルホン酸（メシル酸塩）、リンゴ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、またはシュウ酸により形成された本開示の化合物の塩である。ある特定の実施形態において、塩は、メタンスルホン酸により形成された本開示の化合物の塩（メシル酸塩）である。ある特定の実施形態において、塩は、シュウ酸により形成された本開示の化合物の塩である。これらの実施形態のうちの任意のものにおいて、塩は、シュウ酸二水和物により形成された本開示の化合物の塩である。これらの実施形態のうちの任意のものにおいて、塩は、トリス（シュウ酸二水和物）塩である。
３．方法
本明細書において記載される方法は、インビボまたはエクスビボの細胞集団へ適用され得る。「インビボ」は、動物またはヒトで生体内を意味する。この文脈において、本明細書において記載される方法は、個体において治療的に使用され得る。「エクスビボ」は、生体の外側を意味する。エクスビボ細胞集団の例としては、インビトロの細胞培養物、及び個体から得られた液体または組織のサンプルを包含する生物学的サンプルが挙げられる。かかるサンプルは、当技術分野において周知の方法によって得られ得る。例示的な生物学的液サンプルとしては、血液、脳脊髄液、尿、及び唾液が挙げられる。この文脈において、本明細書において記載される化合物及び組成物は、治療及び実験の目的を包含する様々な目的のために使用され得る。例えば、本明細書において記載される化合物及び組成物は、所与の適応症、細胞タイプ、個体、及び他のパラメーターに関して、本開示の化合物の投与の最適なスケジュール及び／または投薬を決定するために、エクスビボで使用され得る。かかる使用から収集された情報は、実験目的のために、またはクリニックにおけるインビボの治療のプロトコルを設定するために使用され得る。本明細書において記載される化合物及び組成物が好適であり得る他のエクスビボの使用は下で記載されるか、または当業者に明らかになるだろう。
本開示は、病的血管障害、例えば、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、末熟児網膜症、またはがんの治療のための化合物及び組成物を提供する。治療は、腫瘍血管の殺滅を介し得る。いくつかの実施形態において、本技術によって好適に治療することができる腫瘍患者は、プレキシンドメイン含有タンパク質（例えばＰＬＸＤＣ１またはＰＬＸＤＣ２）を発現する。発現は、腫瘍血液上皮細胞上にあり得る。
示されるように、本技術は、新しい腫瘍血管の増殖を阻害することができ、それによって、腫瘍を治療するだけでなく、既存の腫瘍血管を死滅させることもできる。いくつかの実施形態において、したがって、本治療から利益を得ることができる腫瘍患者は、腫瘍血管形成を起こした腫瘍を有するものである。いくつかの実施形態において、腫瘍は、血管化された腫瘍を含む。いくつかの実施形態において、治療される腫瘍は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｃｍを超える（またはその中の任意の推論可能な範囲）である直径を有する。いくつかの実施形態において、腫瘍は、既に腫瘍血管を含有する。
いくつかの実施形態において、腫瘍は、免疫療法のための標的として公知の腫瘍表面マーカーを有してない。いくつかの実施形態において、腫瘍は、腫瘍治療のための標的として供される突然変異遺伝子を含有しない。いくつかの実施形態において、本開示の治療法は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘導することを含まない。いくつかの実施形態において、本開示の治療剤は、ＡＤＣＣを誘導しない。
いくつかの実施形態において、患者は、真性多血症、リンパ腫（例えばホジキン病及び非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、及び固形腫瘍等のがんに罹患し、固形腫瘍としては、（線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、甲状腺癌、子宮内膜癌、黒色腫、前立腺癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛腫、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫及び髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、及び網膜芽腫等の肉腫及び癌腫が挙げられるがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物及び組成物は、任意のがん性または前がん性の腫瘍、例えば固形腫瘍の治療に使用され得る。本明細書において提供される化合物及び組成物によって治療され得るがんとしては、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、***、大腸、食道、胃腸、歯茎、頭部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽腔、頸部、卵巣、前立腺、皮膚、胃、精巣、舌、または子宮からのがん細胞が挙げられるがこれらに限定されない。加えて、がんは、具体的には以下の組織型：悪性新生物；癌腫；未分化癌腫；巨細胞癌及び紡錘体細胞癌；小細胞癌；乳頭癌；扁平上皮細胞癌；リンパ上皮癌；基底細胞癌；毛母癌；移行上皮癌；乳頭状移行上皮癌；腺癌；悪性ガストリン産生腫瘍；胆管癌；肝細胞癌；混合型肝癌；索状腺癌；腺様嚢胞癌；腺腫性ポリープ内腺癌；家族性大腸腺腫性ポリポーシス；固形癌；悪性カルチノイド腫瘍；細気管支肺胞性腺癌；乳頭腺癌；嫌色素性癌；好酸性細胞癌；好酸性腺癌；好塩基性癌；明細胞腺癌；顆粒細胞癌；濾胞状腺癌；乳頭状濾胞状腺癌；非被包性硬化癌；副腎皮質癌；類内膜癌；皮膚付属器癌；アポクリン腺癌；皮脂腺癌；耳垢腺癌；粘液性類表皮癌；嚢胞腺癌；乳頭状嚢胞腺癌；乳頭状漿液性嚢胞腺癌；粘液嚢胞腺癌；粘液腺癌；印環細胞癌；浸潤性導管癌；髄様癌；小葉癌；炎症性癌；***パジェット病；腺房細胞癌；腺扁平上皮癌；扁平上皮化生随伴腺癌；悪性胸腺腫；悪性卵巣間質性腫瘍；悪性卵胞膜腫；悪性顆粒膜細胞腫；及び悪性ロブラストーマ（ｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）；セルトリ細胞腫；悪性ライディッヒ細胞腫；悪性脂質細胞腫；悪性傍神経節腫；悪性***外傍神経節腫；クロム親和性細胞腫；グロムス血管肉腫；悪性黒色腫；メラニン欠乏性黒色腫；表在拡大型黒色腫；巨大色素性母斑内悪性黒色腫；類上皮細胞黒色腫；悪性青色母斑；肉腫；線維肉腫；悪性線維性組織球腫；粘液肉腫；脂肪肉腫；平滑筋肉腫；横紋筋肉腫；胎児性横紋筋肉腫；胞巣状横紋筋肉腫；間質肉腫；悪性混合腫瘍；ミュラー管混合腫瘍；腎芽腫；肝芽腫；癌肉腫；悪性間葉腫；悪性ブレンナー腫瘍；悪性葉状腫瘍；滑膜肉腫；悪性中皮腫；未分化胚細胞腫；胎児性癌；悪性奇形腫；悪性卵巣甲状腺腫；絨毛腫；悪性中腎腫；血管肉腫；悪性血管内皮腫；カポジ肉腫；悪性血管周皮腫；リンパ管肉腫；骨肉腫；傍皮質骨肉腫；軟骨肉腫；悪性軟骨芽細胞腫；間葉性軟骨肉腫；骨巨細胞腫；ユーイング肉腫；悪性歯原性腫瘍；エナメル上皮歯牙肉腫；悪性エナメル上皮腫；エナメル上皮線維肉腫；悪性松果体腫；脊索腫；悪性神経膠腫；上衣腫；星状細胞腫；原形質性星状細胞腫；線維性星状細胞腫；星芽腫；神経膠芽腫；乏突起細胞腫；乏突起膠芽腫；原始神経外胚葉；小脳肉腫；神経節神経芽腫；神経芽腫；網膜芽腫；嗅神経原腫瘍；悪性髄膜腫；神経線維肉腫；悪性神経鞘腫；悪性顆粒細胞腫；悪性リンパ腫；ホジキン病；ホジキンリンパ腫；側肉芽腫；小リンパ球性悪性リンパ腫；びまん性大細胞性悪性リンパ腫；濾胞性悪性リンパ腫；菌状息肉症；他に規定された非ホジキンリンパ腫；悪性組織球症；多発性骨髄腫；肥満細胞肉腫、または免疫増殖性小腸疾患であり得るがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態において、対象は、任意選択で固形腫瘍を含むがんを有する。本明細書において開示される作用物質は、腫瘍へ局所投与され得る。いくつかの実施形態において、腫瘍は、腺癌、副腎腫瘍、肛門腫瘍、胆管腫瘍、膀胱腫瘍、骨腫瘍、血液由来腫瘍、脳／ＣＮＳ腫瘍、***腫瘍、頚部腫瘤、大腸腫瘍、子宮内膜腫瘍、食道腫瘍、ユーイング腫瘍、眼腫瘍、胆嚢腫瘍、胃腸腫瘍、腎腫瘍、喉頭もしくは下咽頭の腫瘍、肝臓腫瘍、肺腫瘍、中皮腫、多発性骨髄腫、筋腫瘍、鼻咽頭腫瘍、神経芽腫、口腔腫瘍、骨肉腫、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、陰茎腫瘍、下垂体部腫瘍、原発腫瘍、前立腺腫瘍、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺腫瘍、軟部組織肉腫、黒色腫、転移性腫瘍、基底細胞癌、メルケル細胞腫瘍、精巣腫瘍、胸腺腫瘍、甲状腺腫瘍、子宮腫瘍、膣腫瘍、外陰部腫瘍、またはウィルムス腫瘍である。いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物及び／または組成物は、腫瘍の部位でもしくはその付近でまたは腫瘍の部位から遠位で非経口投与され得る。
医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、患者への毒性無しに、特定の患者、組成物、及び投与モードについて所望の治療応答の達成に有効な活性成分の量を得るように、変動され得る。
選択される投薬レベルは、様々な因子に依存し、当該因子としては、用いられる特定の作用物質の活性、投与経路、投与の時間、用いられる特定の化合物の***率または代謝率、治療の継続期間、用いられる特定の化合物と併用して使用される他の薬物、化合物及び／または材料、治療される患者の年齢、性別、体重、病態、全体的な健康、及び従来の病歴、ならびに医学分野において周知の同種の因子が挙げられる。
当該分野において通常の技能を有する医師または獣医師は、要求される医薬組成物の有効量を容易に決定及び処方することができる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物中で用いられる化合物の用量を、所望される治療効果を達成するために要求されるものよりも低いレベルで処方及び／または投与し、所望される効果が達成されるまで徐々に投薬量を増加させることができる。
本明細書において記載される１つまたは複数の化合物の投与は、腫瘍サイズの減少等の少なくとも疾患または病態の１つまたは複数の症状の１０％の減少（例えば少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または場合によっては１００％の減少）をもたらし得る。
本明細書において記載される化合物は、色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）受容体をアゴナイズするための方法において使用され得る。本明細書において記載される化合物は、血管形成を阻害するための方法においても使用され得る。
ＰＥＤＦ受容体は、プレキシンドメイン含有１（ＰＬＸＤＣ１）及びプレキシンドメイン含有２（ＰＬＸＤＣ２）と呼ばれる２つの相同な膜タンパク質であることが同定されている。それらは細胞表面受容体の新規タイプに属し、ＰＥＤＦへの細胞表面結合を付与し、標的細胞の中へＰＥＤＦシグナルを伝達することが公知である唯一のタンパク質である。ＰＥＤＦが、健康な血管に影響せずに、失明病及びがんにおける病的血管形成を抑制する能力と一致して、ＰＥＤＦ受容体は、腫瘍血管及び糖尿病性網膜症を包含する多くの疾患における病的血管で高度に発現される。ＰＥＤＦ受容体は、健康な血管で検出されない。ＰＥＤＦ受容体のうちの１つ（ＴＥＭ７、ＰＬＸＤＣ１）は、多様な型のヒトがん（大腸癌、肝臓癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、脳癌、膀胱癌、卵巣癌、腎臓癌、食道癌、胃癌、及び子宮内膜癌、ならびにカポジ肉腫、脂肪肉腫、及び滑膜肉腫が挙げられる）の腫瘍血管で濃縮される腫瘍の内皮マーカーとしてこれまでによく研究されていた。失明病において、ＰＥＤＦ受容体ＴＥＭ７（ＰＬＸＤＣ１）は、糖尿病性網膜症、網膜血管閉塞疾患、末熟児網膜症、及び脈絡膜血管新生（ＡＭＤの病的血管形成）の病的血管において高度に発現される。このことは、健康な血管に影響せずに、これらの疾患における病的血管形成の抑制におけるＰＥＤＦの役割と一致する。
したがって、本明細書において記載される化合物及び方法は、ＰＥＤＦ受容体によって媒介されるかまたは血管形成に付随する疾患、例えば、がん、網膜血管閉塞疾患、末熟児網膜症、糖尿病性網膜症、及び加齢黄斑変性症の治療において使用され得る。
ある特定の実施形態において、それを必要とする患者へ、治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を投与することを含む、前記患者において色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）受容体をアゴナイズするための方法が、本明細書において提供される。
ある特定の実施形態において、それを必要とする患者へ、治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を投与することを含む、前記患者において血管形成を阻害するための方法が、本明細書において提供される。ある特定の実施形態において、血管形成は、病的血管形成である。
それを必要とする患者へ、治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を投与することを含む、前記患者においてＰＥＤＦ受容体によって媒介される疾患または障害を治療するための方法も、本明細書において提供される。
それを必要とする患者へ、治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を投与することを含む、前記患者において血管形成に付随する疾患または障害を治療するための方法も、本明細書において提供される。
前記患者へ、治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を投与することを含む、がん、網膜血管閉塞疾患、末熟児網膜症、糖尿病性網膜症、及び加齢黄斑変性症から選択される疾患または障害を治療するための方法も、本明細書において提供される。ある特定の実施形態において、がんは、大腸癌、肝臓癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、脳癌、膀胱癌、卵巣癌、腎臓癌、食道癌、胃癌、及び子宮内膜癌、ならびにカポジ肉腫、脂肪肉腫、及び滑膜肉腫から選択される。ある特定の実施形態において、疾患は、失明病である。ある特定の実施形態において、疾患は、糖尿病性網膜症、網膜血管閉塞疾患、末熟児網膜症、または脈絡膜血管新生（ＡＭＤの病的血管形成）である。
ある特定の実施形態において、それを必要とする患者へ、治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を投与することを含む、前記患者において色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）受容体をアゴナイズするための方法における、化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体の使用が、本明細書において提供される。
ある特定の実施形態において、それを必要とする患者へ、治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を投与することを含む、前記患者において血管形成を阻害するための方法における、化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体の使用が、本明細書において提供される。ある特定の実施形態において、血管形成は、病的血管形成である。
それを必要とする患者へ、治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を投与することを含む、前記患者においてＰＥＤＦ受容体によって媒介される疾患または障害を治療するための方法における、化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体の使用も、本明細書において提供される。
それを必要とする患者へ、治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を投与することを含む、前記患者において血管形成に付随する疾患または障害を治療するための方法における、化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体の使用も、本明細書において提供される。
前記患者へ、治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を投与することを含む、がん、網膜血管閉塞疾患、末熟児網膜症、糖尿病性網膜症、及び加齢黄斑変性症から選択される疾患または障害を治療するための方法における、化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体の使用も、本明細書において提供される。ある特定の実施形態において、がんは、大腸癌、肝臓癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、脳癌、膀胱癌、卵巣癌、腎臓癌、食道癌、胃癌、及び子宮内膜癌、ならびにカポジ肉腫、脂肪肉腫、及び滑膜肉腫から選択される。ある特定の実施形態において、疾患は、失明病である。ある特定の実施形態において、疾患は、糖尿病性網膜症、網膜血管閉塞疾患、末熟児網膜症、または脈絡膜血管新生（ＡＭＤの病的血管形成）である。
ある特定の実施形態において、それを必要とする患者において色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）受容体をアゴナイズするための医薬の製造における、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体の使用が、本明細書において提供される。
ある特定の実施形態において、それを必要とする患者において血管形成を阻害するための医薬の製造における、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体の使用が、本明細書において提供される。ある特定の実施形態において、血管形成は、病的血管形成である。
それを必要とする患者においてＰＥＤＦ受容体によって媒介される疾患または障害を治療するための医薬の製造における、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体の使用も、本明細書において提供される。
それを必要とする患者において血管形成に付随する疾患または障害を治療するための医薬の製造における、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体の使用も、本明細書において提供される。
がん、網膜血管閉塞疾患、末熟児網膜症、糖尿病性網膜症、及び加齢黄斑変性症から選択される疾患または障害を治療するための医薬の製造における、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体の使用も、本明細書において提供される。ある特定の実施形態において、がんは、大腸癌、肝臓癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、脳癌、膀胱癌、卵巣癌、腎臓癌、食道癌、胃癌、及び子宮内膜癌、ならびにカポジ肉腫、脂肪肉腫、及び滑膜肉腫から選択される。ある特定の実施形態において、疾患は、失明病である。ある特定の実施形態において、疾患は、糖尿病性網膜症、網膜血管閉塞疾患、末熟児網膜症、または脈絡膜血管新生（ＡＭＤの病的血管形成）である。
４．キット
本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体、及び好適な包装を含む、キットも、本明細書において提供される。ある特定の実施形態において、キットは、使用のための指示書をさらに含む。一態様において、キットは、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体、ならびに本明細書において記載される適応症（疾患または病態を包含する）の治療における化合物の使用のための標識及び／または指示書を含む。
本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または互変異性体を好適な容器中で含む製造品も、本明細書において提供される。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、前装填されたシリンジ、及び静注バッグであり得る。
５．医薬組成物及び投与モード
本明細書において提供される化合物は、通常医薬組成物の形態で投与される。したがって、１つまたは複数の本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体（集団的及び個別に「活性成分」）、ならびに担体、アジュバント、及び賦形剤から選択される１つまたは複数の薬学的に許容されるビヒクルを含有する医薬組成物も、本明細書において提供される。好適な薬学的に許容されるビヒクルとしては、例えば不活性固体の希釈物質及び充填物質、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む希釈物質、透過促進物質、可溶化物質、ならびにアジュバントが挙げられ得る。かかる組成物は、医薬用技術分野において周知の様式で調製される。例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．１７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）；及びＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）を参照されたい。組成物の全重量のうちの約０．１％～約９０％は、活性成分であり得る。
本開示の治療剤は、同じ投与経路または異なる投与経路によって投与され得る。いくつかの実施形態において、がん療法は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、植え込みによって、吸入によって、髄腔内に、脳室内に、または鼻内に投与される。いくつかの実施形態において、抗生物質は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、植え込みによって、吸入によって、髄腔内に、脳室内に、または鼻内に投与される。適切な投薬量は、治療される疾患の型、疾患の重症度及び経過、個体の臨床状態、個体の病歴及び治療に対する応答、ならびに担当医の裁量に基づいて決定され得る。
投与のための１つのモードは、例えば注射による非経口である。注射による投与のために、本明細書において記載される医薬組成物が取り込まれる得る形態としては、例えば水性もしくは油性の懸濁物、またはゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくは落花生油、そしてエリキシル、マンニトール、デキストロース、もしくは滅菌水溶液、及び類似する医薬用ビヒクルとのエマルションが挙げられる。
経口投与は、本明細書において記載される化合物の投与のための別の経路であり得る。投与は、例えばカプセルまたは脹溶錠を介するものであり得る。少なくとも１つの本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を含む医薬組成物の作製において、活性成分は、通常、賦形剤によって希釈される、及びまたはカプセル、分包、紙、もしくは他の容器の形態であり得る担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として供される場合に、それは、固体材料、半固体材料、または液体材料の形態であり得、活性成分のためのビヒクル、担体、または媒体として作用する。したがって、組成物は、錠剤、ピル、粉末、ロゼンジ、小袋、カシェー、エリキシル、懸濁物、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒質中で）、例えば重量で１０％までの活性化合物を含有する軟膏、ソフトゼラチンカプセル及びハードゼラチンカプセル、滅菌済み注射可能溶液、ならびに滅菌済みパッケージ粉末の形態であり得る。
適切な賦形剤のいくつかの例としては、例えばラクトース、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤は、潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油；湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；保存剤、例えば、メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピル；甘味剤；ならびに香味剤を追加で含み得る。
少なくとも１つの本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を含む組成物は、当技術分野において公知の手順を用いることによる対象への投与後に、活性成分の急速放出、持続放出、または遅延放出を提供するように製剤化され得る。経口投与のための制御放出性薬物送達システムとしては、浸透圧ポンプシステム、及びポリマーコーティングしたリザーバーまたは薬物－ポリマーマトリックス製剤を含有する溶解システムが挙げられる。本明細書において開示される方法における使用のための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。かかる経皮パッチを使用して、制御された量で本明細書において記載される化合物の連続または不連続な注入を提供することができる。薬剤の送達のための経皮パッチの構築及び使用は、当技術分野において周知である。かかるパッチは、薬剤の連続送達、パルス送達、またはオンデマンド送達のために構築され得る。
固体組成物、例えば錠剤の調製のために、活性成分を医薬賦形剤と混合して、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体または立体異性体または立体異性体の混合物または互変異性体の均一混合物を含有する固体の前製剤組成物を形成することができる。これらの前製剤組成物を均一であると称する場合に、活性成分は組成物の全体にわたって一定に分散され、その結果、組成物は、等しく効果的な単位投薬形態、例えば、錠剤、ピル、及びカプセルへと容易に細分され得る。
本明細書において記載される化合物の錠剤またはピルは、コーティングされ得るか、または、そうでなければ、延長作用の利点を与える投薬形態を提供するかもしくは胃の酸条件から保護するように調合され得る。例えば、錠剤またはピルは、内側投薬構成要素及び外側投薬構成要素を含み得、後者は前者を覆う外被の形態である。２つの構成要素は、胃中での崩壊に耐えて、内側構成要素が十二指腸の中へインタクトで通過するかまたは遅れて放出されることを可能にする腸溶性の層によって分離され得る。多様な材料が、かかる腸溶性の層またはコーティングのために使用され得、かかる材料としては、多数のポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのような材料との混合物が挙げられる。
吸入または吹送のための組成物としては、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液及び懸濁物、ならびに粉末が挙げられ得る。液体または固体の組成物は、本明細書において記載される適切な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。いくつかの実施形態において、組成物は、局所的及び／または全身的な効果のために、経口経路によって、または肺を経由する血液／血管への迅速な送達についての経鼻呼吸器経路によって、投与される。他の実施形態において、薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入され得るか、または噴霧デバイスは、フェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸機へ取り付けられ得る。溶液、懸濁物、または粉末の組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口投与または経鼻投与され得る。
６．投薬
任意の特定の対象のための本出願の化合物の具体的な用量レベルは、様々な因子に依存し、当該因子としては、用いられる特異的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食餌、投与の時間、投与経路、及び***率、薬物の組み合わせ、ならびに治療法を受ける対象の特定の疾患の重症度が挙げられる。
治療は、様々な「単位用量」を包含し得る。単位用量は、所定の量の治療組成物を含有することとして定義される。投与される量及び特定の経路及び製剤は、臨床技術分野における当業者による決定の技能内である。単位用量は、単回注射として投与される必要がないが、設定された期間にわたる連続注入を含み得る。いくつかの実施形態において、単位用量は、単回の投与可能な用量を含む。
治療の回数及び単位用量の両方に従って投与される量は、所望される治療効果に依存する。有効用量は、特定の効果を達成するのに必要な量を指すことであると理解される。ある特定の実施形態の実践において、１０ｍｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇの範囲中の用量は、これらの作用物質の保護能力に影響し得ることが企図される。したがって、用量は、約０．１、０．５、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、３００、４００、５００、１０００μｇ／ｋｇ、ｍｇ／ｋｇ、μｇ／日、もしくはｍｇ／日、またはその中の推論可能な任意の範囲の用量を含むことが企図される。さらに、かかる用量は、１日の間に複数回、及び／または数日、数週間、もしくは数か月で投与され得る。
ある特定の実施形態において、医薬組成物の有効用量は、約１μＭ～１５０μＭの血中レベルを提供し得るものである。別の実施形態において、有効用量は、約４μＭ～１００μＭ；または約１μＭ～１００μＭ；または約１μＭ～５０μＭ；または約１μＭ～４０μＭ；または約１μＭ～３０μＭ；または約１μＭ～２０μＭ；または約１μＭ～１０μＭ；または約１０μＭ～１５０μＭ；または約１０μＭ～１００μＭ；または約１０μＭ～５０μＭ；または約２５μＭ～１５０μＭ；または約２５μＭ～１００μＭ；または約２５μＭ～５０μＭ；または約５０μＭ～１５０μＭ；または約５０μＭ～１００μＭ（またはその中の推論可能な任意の範囲）の血中レベルを提供する。他の実施形態において、用量は、対象へ投与されている治療剤から生じる、作用物質の以下の血中レベル：約、少なくとも約、もしくは多くとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、もしくは１００μＭ、またはその中の推論可能な任意の範囲を提供し得る。ある特定の実施形態において、対象へ投与される治療剤は、身体中で代謝された治療剤へ代謝され、その事例において、血中レベルは、その剤の量を指し得る。代替的に、治療剤が対象によって代謝されない限り、本明細書において検討される血中レベルは、代謝されていない治療剤を指し得る。
例えば、投薬量は、対象の体重の１キログラムあたりの本明細書において記載される化合物のミリグラムの数（ｍｇ／ｋｇ）として、表現され得る。約０．１～１５０ｍｇ／ｋｇの間の投薬量が適切であり得る。いくつかの実施形態において、約０．１～１００ｍｇ／ｋｇが適切であり得る。他の実施形態において、０．５～６０ｍｇ／ｋｇの間の投薬量が適切であり得る。いくつかの実施形態において、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０００１～約１００ｍｇ、体重１ｋｇあたり約０．００１～約５０ｍｇの化合物、または体重１ｋｇあたり約０．０１～約１０ｍｇの化合物の投薬量が、適切であり得る。大きく異なるサイズの対象間で投薬量を調整する場合に、対象の体重に従って正規化することは、特に有益である（小児及び成人のヒトの両方において薬物を使用する場合、または非ヒト対象、例えばイヌにおける有効投薬量をヒト対象に好適な投薬量に変換する場合等に、起こる）。
７．化合物の合成
化合物は、本明細書において開示される方法及びその常用の修飾を使用して調製され得、それは、当技術分野において周知の本明細書における開示及び方法を考慮すると明らかであろう。従来及び周知の合成方法は、本明細書における教示に加えて使用され得る。以下の実施例中で記載されるように、本明細書において記載される典型的な化合物の合成が達成され得る。利用可能なならば、試薬及び出発材料は、例えばＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学製品供給業者から商業的に購入され得る。
特異的なプロセス条件（すなわち反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）が与えられる場合に、別段明記しない限り、他のプロセス条件も使用され得ることが認識されるだろう。最適な反応条件は、使用された特定の反応物または溶媒により変動し得るが、かかる条件は、常用の最適化手順によって当業者によって決定され得る。
追加で、従来の保護基は、ある特定の官能基が所望されない反応を起こすことを防止するのに必要であり得る。様々な官能基に好適な保護基、そして特定の官能基の保護及び脱保護に好適な条件は、当技術分野において周知である。例えば、多数の保護基は、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．（２００６）．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、及びその中で引用される参照文献中で記載される。
さらに、本開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有し得る。したがって、所望されるならば、かかる化合物は、純粋な立体異性体（すなわち個別のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、または立体異性体濃縮混合物として）として調製または単離され得る。すべてのかかる立体異性体（及び濃縮された混合物）は、別段の指示のない限り、本開示の範囲内に包含される。純粋な立体異性体（または濃縮された混合物）は、例えば当技術分野において周知の光学活性のある出発材料または立体選択性の試薬を使用して調製され得る。代替的に、かかる化合物のラセミ混合物は、例えばキラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤、及び同種のものを使用して分離され得る。
以下の反応のための出発材料は、一般的に公知の化合物であるか、または公知の手順もしくはその自明の修飾によって調製され得る。例えば、出発材料の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ－Ｃｈｅｍｃｅ、またはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ）等の商業的な供給業者から利用可能である。他のものは、標準的な参照テキスト、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１５（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５，ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）、及びＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）中で記載される手順またはその自明の修飾によって調製され得る。
一般的な合成
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）：
Figure 2022552019000187
の化合物を調製する方法が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びｎは、本明細書において記載される通りである。
ある特定の実施形態において、方法は、任意選択で塩基の存在下において、Ｒ１－Ｈを、Ｌｇが脱離基、例えばハロ、例えばＣｌ、Ｂｒである式（Ｉ－Ａ）：
Figure 2022552019000188
の化合物と接触させて、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を形成することを含む。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、式（Ｉ－Ｂ）：
Figure 2022552019000189
の化合物を、式（Ｉ－Ａ）の化合物へ変換することを含む方法によって調製される。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ－Ｂ）の化合物は、式（Ｉ－Ｃ）：
Figure 2022552019000190
（式中、Ｒ４１はＣ１～４アルキルである）の化合物を、式（Ｉ－Ｂ）の化合物へ環化することを含む方法によって調製される。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ－Ｃ）の化合物は、式（Ｉ－Ｄ）：
Figure 2022552019000191
の置換されていてもよいアニリンを、式（Ｉ－Ｅ）：
Figure 2022552019000192
（式中、Ｒ４２はＣ１～４アルキルである）の化合物と接触させて、式（Ｉ－Ｃ）の化合物を形成することを含む方法によって調製される。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ－Ｅ）の化合物は、オルトギ酸トリアルキルを、式（Ｉ－Ｆ）：
Figure 2022552019000193
の化合物と接触させることを含む方法によって調製される。
スキームＩは、本明細書において記載される化合物の合成のために用いることができる一般的な方法を図示する。
スキームＩ
Figure 2022552019000194
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びｎが本明細書において記載される通りであるスキームＩを参照して、適切な出発材料及び試薬、例えば化合物Ｉ－１は、購入することができるか、または当技術分野において当業者に公知の方法もしくは本明細書において記載される方法、例えばスキームＩＩによって調製することができる。
ステップＩ－１：化合物Ｉ－１を、水溶液中のナトリウム塩（例えばＮａ２ＳＯ３）もしくはナトリウム塩基（例えばＮａＨＣＯ３）またはそれらの混合物と反応させて、化合物Ｉ－２を得る。反応を、加熱条件下、例えば、約６０℃～約１００℃の温度下で実行することができる。反応の例を、実施例１、ステップ１－２、及び実施例６、ステップ６－２中で示す。
ステップＩ－２：化合物Ｉ－２を、Ｌｇ１が脱離基、例えばＣｌまたはＢｒであるＬｇ１－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３と反応させて、Ｉ－３を提供する。反応を、加熱条件下、例えば、約６０℃～約１００℃の温度下で、溶媒、例えばＤＭＦ中で実行することができる。反応の例を、実施例１、ステップ１－３中で示す。
ステップＩ－３：化合物Ｉ－３を、オルトギ酸トリエチル及び無水酢酸と反応させて、化合物Ｉ－４を提供する。反応を反射条件下で実行することができる。反応の例を、実施例１、ステップ１－４中で示す。
ステップＩ－４：化合物Ｉ－４を、アミノ化合物Ｉ－５と反応させて、化合物Ｉ－６を提供する。反応を、加熱条件下、例えば、約１００℃～約１５０℃の温度下で、溶媒、例えばジフェニルエーテル中で実行することができる。次いで化合物Ｉ－６を、化合物Ｉ－７へ環化する。環化反応を、還流条件下で、溶媒、例えばジフェニルエーテル中で実行することができる。反応の例を、実施例１、ステップ１－５中で示す。
ステップＩ－５：化合物Ｉ－７を、ＰＯＣｌ３と反応させて、化合物Ｉ－８を得る。反応を還流条件下で実行することができる。任意選択で、溶媒、例えばＤＭＦを使用することができる。反応の例を、実施例１、ステップ１－６、及び実施例３中で示す。
ステップＩ－５Ａ：化合物Ｉ－８のＲ６が、－ＳＲ１６（ここで、Ｒ１６は、本明細書において定義される通りである）である場合に、－ＳＲ１６基を、１当量の酸化試薬、例えばｍＣＰＢＡを使用して－Ｓ（Ｏ）Ｒ１６へ酸化して、Ｒ６が－Ｓ（Ｏ）Ｒ１６である化合物Ｉ－８を得ることができる。反応を、０℃未満の低温、例えば約－２０℃で実行することができる。反応の例を、実施例８、ステップ８－１中で示す。
ステップＩ－５Ｂ：化合物Ｉ－８のＲ６が、－ＳＲ１６（ここで、Ｒ１６は、本明細書において定義される通りである）である場合に、－ＳＲ１６基を、過剰量の酸化試薬、例えば、２当量のｍＣＰＢＡの添加によって、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６へ酸化して、Ｒ６が－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６である化合物Ｉ－８を得ることができる。反応を、約０℃の温度で実行することができる。反応の例を、実施例９中で示す。
ステップＩ－６：化合物Ｉ－８を、化合物Ｒ１－Ｈと反応させて、化合物Ｉ－９を得る。反応を、任意選択で反射まで加熱して、例えば、約３０℃の温度、溶媒、例えば１，４－ジオキサン及びＤＭＦ中で実行することができる。ある特定の実施形態において、塩基、例えばＮａＨを添加して化合物Ｒ１－Ｈを脱プロトン化し、その後、化合物Ｉ－８と反応させることができる。Ｉ－６の例を、実施例１、ステップ１－７（Ｉ－６Ａ）、実施例２（Ｉ－６Ｂ）、及び実施例５（Ｉ－６Ｃ）中で示す。
ステップＩ－７：化合物Ｉ－９のＲ６が、エステル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５（ここで、Ｒ１５は、本明細書において定義される通りであるが、Ｈではない）である場合に、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５を、水溶液中の塩基、例えばＬｉＯＨにより－Ｃ（Ｏ）ＯＨへ加水分解して、Ｒ６が－Ｃ（Ｏ）ＯＨである化合物Ｉ－９を得ることができる。反応の例を、実施例３（化合物６３～化合物６６の変換）中で示す。同様に、化合物の他の位置のエステル基を、酸性基へ加水分解することができる。
ステップＩ－８：Ｒ６が－Ｃ（Ｏ）ＯＨである化合物Ｉ－９を、アミドカップリング反応条件下でアミンＨＮＲ１５Ｒ１５と反応させることによって、Ｒ６が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５である化合物Ｉ－９（へ変換することができる。アミドカップリング反応条件は、溶媒、例えば、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、カップリング試薬、例えばＥＤＣＩ任意選択で追加の作用物質、例えばＨＯＢｔ、及び任意選択で塩基、例えばトリエチルアミンを含むことができる。反応を、約０℃～室温で実行することができる。反応の例を、実施例７中で示す。
スキームＩＩ
Figure 2022552019000195
スキームＩＩは、スキームＩにおいて使用した出発材料Ｉ－１を化合物ＩＩ－１から調製する方法を示す。
ある特定の実施形態において、化合物ＩＩ－１を、塩化フォスフォリル及び濃硫酸と反応させて、化合物Ｉ－１（ＩＩ－Ａ）を得る。反応を、高温、例えば約６０℃～約１００℃で実行することができる。反応の例を、実施例１、ステップ１－１中で示す。
ある特定の実施形態において、化合物ＩＩ－１を、クロルスルホン酸と反応させて、化合物Ｉ－１（ＩＩ－Ｂ）を得る。反応を、低温、例えば約－１０℃～約１０℃で実行することができる。反応の例を、実施例６、ステップ６－１中で示す。
スキームＩＩＩ
Figure 2022552019000196
スキームＩＩＩは、出発材料ＩＩ－１を調製する方法を示す。フェノール化合物ＩＩ－１をＬｇ２－Ｒ１８と反応させて、化合物ＩＩ－２を得、ここで、Ｒ２は、－ＯＲ１８であり、Ｒ９及びＲ１８は、本明細書において定義される通りであり、Ｌｇ２はハロ等の脱離基である。反応を、塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下において、溶媒、例えばアセトン及び相間移動触媒、例えばテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムヨージド中で実行することができる。反応の例を、実施例１０中で示す。
スキームＩＶ
Figure 2022552019000197
スキームＩＶは、中間体（ＩＶ－１３、ＩＶ－１４、及びＩＶ－１５等、ここで、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１５、Ｒ１６、及びｎは、本明細書において定義される通りである）を調製する方法を示す。方法の例を、実施例１８中で示す。
スキームＩＡは、本明細書において記載される化合物の合成のために用いることができる一般的な方法を図示する。
スキームＩＡ
Figure 2022552019000198
Ｒ１、Ｒ２１１、Ｒ６、Ｒ９１、及びＲ９２が本明細書において記載される通りである、スキームＩＡを参照して、適切な出発材料及び試薬、例えば化合物Ｉ－１は、購入することができるか、または当技術分野において当業者に公知の方法もしくは本明細書において記載される方法、例えばスキームＩＩＡによって調製することができる。
ステップＩ－１：化合物Ｉ－１を、水溶液中のナトリウム塩（例えばＮａ２ＳＯ３）もしくはナトリウム塩基（例えばＮａＨＣＯ３）またはそれらの混合物と反応させて、化合物Ｉ－２を得る。反応を、加熱条件下、例えば、約６０℃～約１００℃の温度下で実行することができる。
ステップＩ－２：化合物Ｉ－２を、Ｌｇ１がＣｌまたはＢｒ等の脱離基であるＬＧ１－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３と反応させて、Ｉ－３を提供する。反応を、加熱条件下、例えば、約６０℃～約１００℃の温度下で、溶媒、例えばＤＭＦ中で実行することができる。
ステップＩ－３：化合物Ｉ－３を、オルトギ酸トリエチル及び無水酢酸と反応させて、化合物Ｉ－４を提供する。反応を反射条件下で実行することができる。
ステップＩ－４：化合物Ｉ－４を、アミノ化合物Ｉ－５と反応させて、化合物Ｉ－６を提供する。反応を、加熱条件下、例えば、約１００℃～約１５０℃の温度下で、溶媒、例えばジフェニルエーテル中で実行することができる。次いで化合物Ｉ－６を、化合物Ｉ－７へ環化する。環化反応を、還流条件下で、溶媒、例えばジフェニルエーテル中で実行することができる。
ステップＩ－５：化合物Ｉ－７を、ＰＯＣｌ３と反応させて、化合物Ｉ－８を得る。反応を還流条件下で実行することができる。任意選択で、溶媒、例えばＤＭＦを使用することができる。
ステップＩ－５Ａ：化合物Ｉ－８のＲ６が、－ＳＲ１６（ここで、Ｒ１６は、アルキルである）である場合に、－ＳＲ１６基を、１当量の酸化試薬、例えばｍＣＰＢＡを使用して－Ｓ（Ｏ）Ｒ１６へ酸化して、Ｒ６が－Ｓ（Ｏ）Ｒ１６である化合物Ｉ－８を得ることができる。反応を、０℃未満の低温、例えば約－２０℃で実行することができる。
ステップＩ－５Ｂ：化合物Ｉ－８のＲ６が、－ＳＲ１６（ここで、Ｒ１６は、アルキルである）である場合に、－ＳＲ１６基を、過剰量の酸化試薬、例えば、２当量のｍＣＰＢＡの添加によって、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６へ酸化して、Ｒ６が－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６である化合物Ｉ－８を得ることができる。反応を、約０℃の温度で実行することができる。
ステップＩ－６：化合物Ｉ－８を、化合物Ｒ１－Ｈと反応させて、化合物Ｉ－９を得る。反応を、任意選択で反射まで、例えば約３０℃の温度で、加熱して、溶媒、例えば１，４－ジオキサン及びＤＭＦ中で実行することができる。ある特定の実施形態において、塩基、例えばＮａＨを添加して化合物Ｒ１－Ｈを脱プロトン化し、その後、化合物Ｉ－８と反応させることができる。
ステップＩ－７：化合物Ｉ－９のＲ６が、エステル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５（ここで、Ｒ１５は、アルキルである）である場合に、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５を、水溶液中の塩基、例えばＬｉＯＨにより－Ｃ（Ｏ）ＯＨへ加水分解して、Ｒ６が－Ｃ（Ｏ）ＯＨである化合物Ｉ－９を得ることができる。
ステップＩ－８：Ｒ６が－Ｃ（Ｏ）ＯＨである化合物Ｉ－９を、アミドカップリング反応条件下でアミンＨＮＲ１５Ｒ１５（各々のＲ１５は、Ｈ、アルキル、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びヘテロシクリルから独立して選択される）と反応させることによって、Ｒ６が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５である化合物Ｉ－９へ変換することができる。アミドカップリング反応条件は、溶媒、例えば、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、カップリング試薬、例えばＥＤＣＩ、任意選択で追加の作用物質、例えばＨＯＢｔ、及び任意選択で塩基、例えばトリエチルアミンを含むことができる。反応を、約０℃～室温で実行することができる。
スキームＩＩＡ
Figure 2022552019000199
スキームＩＩＡは、スキームＩＡにおいて使用した出発材料Ｉ－１を化合物ＩＩ－１から調製する方法を示す。
ある特定の実施形態において、化合物ＩＩ－１を、塩化フォスフォリル及び濃硫酸と反応させて、化合物Ｉ－１（ＩＩ－Ａ）を得る。反応を、高温、例えば、約６０℃～約１００℃で実行することができる。
ある特定の実施形態において、化合物ＩＩ－１を、クロルスルホン酸と反応させて、化合物Ｉ－１（ＩＩ－Ｂ）を得る。反応を、低温、例えば、約－１０℃～約１０℃で実行することができる。
スキームＩＩＩＡ
Figure 2022552019000200
スキームＩＩＩＡは、出発材料ＩＩ－１を調製する方法を示す。フェノール化合物ＩＩ－１を、ＬＧ２－Ｒ１８と反応させて、化合物ＩＩ－２を得、ここで、Ｒ１８は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ１～６アミノアルキルから選択され、Ｒ２１１、Ｒ９１、及びＲ９２は、本明細書において定義される通りであり、ＬＧ２は、ハロ等の脱離基である。反応を、塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下において、溶媒、例えばアセトン中、及び相間移動触媒、例えばテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムヨージド中で実行することができる。
スキームＩＶＡ
Figure 2022552019000201
スキームＩＶＡは、中間体（ＩＶ－１３、ＩＶ－１４、及びＩＶ－１５等、ここで、Ｒ２１１、Ｒ９１、Ｒ９２、Ｒ１５、及びＲ１６は、本明細書において定義される通りである）を調製する方法を示す。
先行するスキームのうちの任意のものについて、ポリ（エチレングリコール）基またはメトキシポリ（エチレングリコール）基を、ＰＥＧまたはｍＰＥＧの末端ヒドロキシ基を介して、及び任意の好適なポリ－オール抱合反応（例えばＭｉｔｓｕｎｏｂｕエーテル合成、ハロゲン置換、エステル形成、及び同種のもの）によって本明細書において記載される任意の化合物へ、付加することができる。
以下の実施例は、本開示の具体的な実施形態を実証するために含まれる。以下の実施例において開示される技法が、本開示の実践において十分に機能する技法を表わし、したがって、その実践のための特定のモードを構成すると判断され得ることが、当業者によって認識されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、本開示の趣旨及び範囲から逸脱せずに、開示された具体的な実施形態において多くの変更を行なうことができ、同様の結果または類似の結果をそれでもなお得ることができることを認識するべきである。
合成例
実施例１。化合物１の合成
ステップ１－１
Figure 2022552019000202
エチルベンゼン（９６．５ｇ、０．９１ｍｏｌ、１．３当量）の溶液へ、塩化フォスフォリル（６５ｍＬ、０．７ｍｏｌ、１．０当量）を、７０℃で添加した。この温度で２０分間撹拌した後に、濃硫酸（４８ｍＬ、０．９１ｍｏｌ、１．０当量）を、混合物の中へ滴加した。次いでもたらされた溶液を、８０℃へ２時間、次いで９０℃へ３時間漸増的に加熱した。室温へ冷却した後に、混合物を、氷水（２×２００ｍＬ）により２回洗浄した。有機抽出物を分離し、減圧下で濃縮して、１５０ｇ（８１％）の粗製生成物を得た。油としての粗製生成物を、さらなる精製無しに使用した。
ステップ１－２
Figure 2022552019000203
Ｈ２Ｏ（７００ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（１７３ｇ、１．３７ｍｏｌ、１．８７当量）及びＮａＨＣＯ３（１２１ｇ、１．４４ｍｏｌ、１．９６当量）の混合物へ、４－エチルベンゼンスルホニルクロリド（１５０ｇ、０．７３ｍｏｌ、１当量）を、７５℃で小分けで添加した。添加後に、反応混合物をこの温度で１時間保ち、その後、冷却した。粗製生成物をｔ－ブチルメチルエーテルにより洗浄し、乾燥させ（７５ｇ、５３％）、さらなる精製無しに使用した。
ステップ１－３
Figure 2022552019000204
ＤＭＦ（２２ｍＬ）中のナトリウム４－エチルベンゼンスルフィナート（５ｇ、２６ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物へ、メチル２－ブロモアセテート（２．３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、１当量）を、室温で添加した。もたらされた混合物を、８０℃へ加熱し、２時間撹拌しながらこの温度を保った。室温へ冷却した後に、混合物を水（４４ｍＬ）により希釈した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を、水により４回（４×２０ｍＬ）洗浄してＤＭＦを除去し、減圧下で乾燥及び濃縮した。油としての粗製生成物（５．３ｇ、９２％）を、さらなる精製無しに使用した。
ステップ１－４
Figure 2022552019000205
粗製メチル２－（（４－エチルフェニル）スルホニル）アセテート（２３．６ｇ、９７ｍｍｏｌ、１．０当量）、オルトギ酸トリエチル（３９ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ、２．４当量）、及び無水酢酸（２０ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ、２．２１当量）の混合物を、３時間還流し酢酸エチル、オルトギ酸トリエチル、及び無水酢酸を同時に蒸留し、次いで蒸発乾固した。油としての粗製生成物（２３．７ｇ、８２％）を、精製無しに次のステップに使用した。１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， ２５ ℃）： １．２５ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， １．４４ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．７１ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３６ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．３１－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３－７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）。
ステップ１－５
Figure 2022552019000206
ジフェニルエーテル（１２０ｍＬ）中の粗製エチル（Ｅ）－３－エトキシ－２－（（４－エチルフェニル）スルホニル）アクリレート（８７．６ｇ、０．２９ｍｏｌ、１当量）及び４－（トリフルオロメトキシ）－アニリン（３９ｍＬ、０．２９ｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、１３０℃で４時間加熱した。室温へ冷却した後に、生成物を、濾過によって収集したか、またはフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル；１：５）によって精製して、中間体１－６（７４．６ｇ、５９％）を白色固体として得た。
Figure 2022552019000207
ジフェニルエーテル（１８０ｍＬ）中の中間体１－６（３１．３ｇ、０．１７ｍｏｌ）を、４時間加熱還流し、その後、室温へ冷却して、中間体１－７を得た。固体を濾過によって収集し、乾燥させ（２７ｇ、５５％）、さらなる精製無しに使用した。
ステップ１－６
Figure 2022552019000208
３－（（Ｒ１－）スルホニル）－６－（Ｒ２－）キノリン－４－オール（中間体１－７）（８ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）の混合物を、開始材料がすべて消費されるまで（約３時間）、加熱還流した。もたらされた混合物を濃縮し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）及び氷水（１００ｍＬ）を添加した。有機相を、２５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏの使用によってｐＨ９～１０へ調整した。次いで有機相を濃縮し、分離し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル；１：５）によって精製して、８．１ｇ（９７％）の所望される中間体１－８を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， ２５ ℃）： １．２７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ２．７４ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．３９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．６， ２．４ Ｈｚ）， ７．９７－７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ９．６６ （ｓ， １Ｈ）。
ステップ１－７
Figure 2022552019000209
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の中間体１－８（８００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１－メチルピペラジン（２１３μＬ、４．２ｍｍｏｌ、２．２当量）の溶液を、４５℃へ加熱し、この温度で４時間（開始材料がすべて消費されるまで）撹拌しながら保った。次いで混合物を、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル；１：２）によって精製して、所望される化合物１（８０１ｍｇ、８９％）を薄黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ （６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， ２５ ℃）： １．２４ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ３．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．６７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝９， １．８Ｈｚ）， ７．７８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６Ｈｚ）， ９．４１ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８０。
実施例２。化合物５１の合成
Figure 2022552019000210
１，４－ジオキサン（９ｍＬ）中の中間体１－８（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（５５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、２４時間（開始材料がすべて消費されるまで）加熱還流した。次いで混合物を、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル；１：５）によって精製して、化合物５１（２７０ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｄ６－ＤＭＳＯ， ２５ ℃）： １．２０ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ２．６５ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝１５．６Ｈｚ）， ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝９， １．８Ｈｚ）， ８．０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ９．７８ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３。化合物６３及び化合物６６の合成
Figure 2022552019000211
エチル３－（（４－エチルフェニル）スルホニル）－４－ヒドロキシキノリン－６－カルボキシレート（中間体３－１）を、実施例１、ステップ６中で記載されるものに類似する手順に従って、中間体１－５及びエチル４－アミノベンゾエートから調製した。
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のエチル３－（（４－エチルフェニル）スルホニル）－４－ヒドロキシキノリン－６－カルボキシレート（２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（２．９ｍＬ、３１ｍｍｏｌ、６当量）の混合物を、開始材料がすべて消費されるまで（約３時間）まで、加熱還流した。冷却後に、もたらされた混合物を、７０ｍＬの氷水の添加によってクエンチした。有機相を、２５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏの使用によってｐＨ９～１０へ調整した。次いで有機相を濃縮し、分離し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル；１：５）によって精製して、１．５ｇ（７１％）の中間体３－２を白色固体として得た。
化合物６３を、実施例１（ステップ１－１～１－７）中で記載されるものに類似する手順に従って、中間体３－２を使用して調製した。
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の化合物６３（７２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ、２．０当量）を、添加した。もたらされた溶液を４５℃へ加熱し、同じ温度で５時間撹拌した後に、ｐＨを、２ＮのＨＣｌ溶液の使用によって５～６へ調整した。生成物を、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；１：３）によって精製して、化合物６６（６４０ｍｇ、９４％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｄ６－ＤＭＳＯ， ２５ ℃）： １．１７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝１５Ｈｚ）， ３．１３ （ｍ， ８Ｈ）， ７．１５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．８７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．３８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝９， １．２Ｈｚ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ９．３６ （ｓ， １Ｈ）。
実施例４。化合物１０２の合成
中間体４－４の合成
Figure 2022552019000212
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３６．２ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を、１３０ｍＬのＭｅＯＨ中のアミン４－２（７．７ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、滴加した。次いでその後ケトン４－１（１２．７ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、続いて、水素化ホウ素ナトリウム（２．４ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を追加で２時間した後に、もたらされた混合物を、水（１３ｍＬ）によってクエンチした。無機沈殿物を濾過し、酢酸エチルにより洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製して、ＢＯＣ保護化合物４－３を淡黄色油として得た（１２ｇ、６７％）。
５０ｍＬ中のエタノールのＢＯＣ保護化合物４－３（８ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（４Ｍ、１００ｍＬ）へ、室温で撹拌しながら滴加した。４時間後に、溶媒を蒸発させ、残存する残留物を、２０ｍＬのＭｅＯＨ及び１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の混合物の使用によって再溶解し、続いて、５ｇのＫ２ＣＯ３を添加した。もたらされた混合物を、１６時間の撹拌後に、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、中間体４－４を茶色油として得た（５ｇ、９７％）。
化合物１０２の合成
Figure 2022552019000213
化合物１０２を、実施例１のステップ１－８中で記載されるものに類似する方法に従って、中間体１－８及び４－４から調製した。
実施例５。化合物１０８の合成
Figure 2022552019000214
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中のＮａＨ（４３ｍｇ、ミネラルオイル中で６０％、１．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）のスラリーへ、１Ｈ－ピロール（６０μＬ、０．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、室温で添加した。３０分後に、中間体１－８（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、混合物へ添加し、もたらされた反応物を、４５℃で４時間（開始材料がすべて消費されるまで）加熱した。室温へ冷却した後に、反応混合物を、水（３９ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２により希釈した。次いで有機抽出物を、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル；１：５）によって精製して、化合物１０８（４０ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， ２５ ℃）： １．１９ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ２．６３ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝１５Ｈｚ）， ６．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．３９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．６８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ９．７８ （ｓ， １Ｈ）。
実施例６。化合物１４４の合成
Figure 2022552019000215
ステップ６－１
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のアニソール（１０ｇ、９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のクロルスルホン酸（１２．３ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ、２当量）を、０℃～１０℃の間で滴加した。もたらされた混合物を、水（２×１００ｍＬ）により２回洗浄した。有機抽出物を分離し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル；１：１０）によって精製して、４－メトキシベンゼンスルホニルクロリドを白色固体（１０．６ｇ、５６％）として得た。
ステップ６－２
Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（７．２ｇ、５７ｍｍｏｌ、１．８７当量）及びＮａＨＣＯ３（５．１ｇ、６１ｍｍｏｌ、１．９６当量）の混合物へ、４－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（６．３２ｇ、３１ｍｍｏｌ、１当量）を、７５℃で小分けで添加した。添加後に、反応混合物をこの温度で１時間保ち、その後、冷却した。次いで２０ｍＬのＥｔＯＨを添加し、続いて濾過して、２０ｍＬの無機塩を除去した。粗製有機相を減圧下で濃縮して、中間体６－１を得て、これをさらなる精製無しに使用した。
化合物１４４を、化合物６３を調製するために実施例１及び実施例３中で記載されるものに類似する手順に従って、中間体６－１を使用して調製した。
実施例７。化合物１６５の合成
Figure 2022552019000216
ＮＭＰ（１２ｍＬ）中の中間体７－１（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、化合物６６を調製するために実施例３中で記載されるものに類似する手順に従って、化合物１４４から調製した）へ、ＨＯＢｔ（１０１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣＩ（１０２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリエチルアミン（１８４μＬ、１．３２ｍｍｏｌ、３．０当量）、次いで最終的に、ジエチルアミン（１３６μＬ、１．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、室温で逐次的に添加した。一晩撹拌した後に、反応混合物を水によってクエンチし、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；１：３）によって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出して、化合物１６５（５０ｍｇ、２２％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， ２５ ℃）： １．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｍ， ８Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．７７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４， １．８Ｈｚ）， ７．８７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ８．１６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）。
実施例８。化合物１６８の合成
Figure 2022552019000217
ステップ８－１
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の中間体８－１（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、実施例１中で記載されるものに類似する方法に従って調製した）の溶液へ、ｍＣＰＢＡ（８２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、－２０℃で添加した。反応物を、０．５時間にわたって室温へゆっくり暖めた。反応物を、Ｎａ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏによりクエンチした。有機抽出物を、フラッシュクロマトグラフ（１００％のＥｔＯＡｃ）によって分離及び精製して、中間体９－２（２００ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。
ステップ８－２
化合物１６８を、実施例１、ステップ１－７中で記載されるものに類似する手順に従って、中間体８－２及び４－４から調製した。
実施例９。化合物１６９の合成
Figure 2022552019000218
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の中間体８－２（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｍＣＰＢＡ（１６４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．０当量）を、０℃で添加した。反応物を、０．５時間にわたって室温へゆっくり暖めた。反応物を、Ｎａ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏによりクエンチした。有機抽出物を、フラッシュクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）によって分離及び精製して、中間体９－１（１２０ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。
化合物１６８を、実施例１、ステップ１－７中で記載されるものに類似する手順に従って、中間体１０－１及び１，４’－ビピペリジンから調製した。
実施例１０。化合物２１８の合成
Figure 2022552019000219
アセトン（１３００ｍＬ）中のフェノール（１１１ｇ、１．１８ｍｏｌ、１．０５当量）の溶液へ、１－ブロモヘプタン（２００ｇ、１．１２ｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（３０７ｇ、２．２ｍｏｌ、２当量）、及びテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムヨージド（２ｇ、５ｍｍｏｌ、０．５％）を、室温で添加した。もたらされた混合物を、６０℃へ加熱し、２６時間撹拌しながらこの温度を保った。冷却後に、反応物を濾過し、固体をアセトン（６００ｍＬ）により洗浄した。合わせた有機相を、濃縮乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中で再溶解し、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）、水（３×２００ｍＬ）により洗浄し、その後、減圧下で濃縮した。無色油としての粗製生成物（ヘプチルオキシ）ベンゼン（２０７ｇ、９７％）を、任意の精製無しに次のステップに使用した。
化合物２１８を、実施例１のステップ１－８中で記載されるものに類似する方法に従って、（ヘプチルオキシ）ベンゼンから調製した。
実施例１１。化合物２４２の合成
Figure 2022552019000220
１６ｍＬ中のＤＭＦのＮａＨ（０．０４ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物へ、２－（ジエチルアミノ）エタン－１－オール（０．１ｇ、０．８４４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。室温で１５分間撹拌した後に、塩化物の出発材料（０．３ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ、１当量）を、混合物へ添加し、もたらされた反応物を、６５℃へ加熱し、同じ温度で１６時間撹拌しながら保った。室温へ冷却した後に、反応物を濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製し、それによって化合物２４２（０．０５ｇ、１４％）を黄色固体として得た。
実施例１２。化合物２５０等の本明細書において記載される化合物の調製に有用な中間体１２－４の合成
Figure 2022552019000221
中間体１２－３の調製
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１１．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのＭｅＯＨ中のアミン１２－２（２．８６ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液へ滴加し、続いて、ケトン１２－１（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで続いて、水素化ホウ素ナトリウム（０．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で２時間の追加の撹拌後に、もたらされた混合物を、水（４ｍＬ）によってクエンチした。無機沈殿物を濾過し、酢酸エチルにより洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製して、ＢＯＣ保護中間体１２－３を淡黄色油として得た（３．６ｇ、５７％）。
中間体１２－４の調製
２０ｍＬのメタノール中のＢｏｃ保護中間体１２－３（３．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（４Ｍ、４０ｍＬ）へ室温で滴加した。室温での４時間の撹拌後に、反応物を濃縮し、残存する残留物を、１０ｍＬのＭｅＯＨ及び５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の混合物中で再溶解し、続いて、５ｇのＫ２ＣＯ３を添加した。１６時間の撹拌後に、もたらされた混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、中間体１２－４を浅黄色固体として得た（２．４ｇ、１００％）。
実施例１３。化合物２７１の合成
Figure 2022552019000222
化合物２５０（０．１ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、本明細書において記載されるものに類似する手順に従って、中間体１２－４を使用して調製された）を、９ｍｌのＤＭＦによって溶解し、続いて、ｍＰＥＧ－ＮＨＳ（０．３５ｇ、約０．１５６ｍｍｏｌ、ＮＯＦ Ａｍｅｒｉｃａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手した（カタログ番号：ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標）ＭＥ－０２０ＡＳ））を室温で添加した。室温で８時間撹拌した後に、反応混合物を濃縮乾固し、続いて、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を使用して精製した。粗製生成物（化合物２７１、０．１ｇ、２２％）を、黄色固体として得た。
実施例１４。化合物２９２等の本明細書において記載される化合物の調製に有用な中間体１４－２の合成
Figure 2022552019000223
中間体１４－１の調製
３０ｍＬのメタノール中の中間体１２－４（１．５ｇ、７ｍｍｏｌ）、ケトン１２－１（２．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（２ｍＬ）の撹拌混合物を、室温で１時間撹拌した後に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．３２ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。もたらされた混合物を、６０℃で撹拌した。７時間後に、反応物を周囲温度へ冷却し、続いて、追加のケトン１２－１（２．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。室温でのさらなる１時間の撹拌後に、追加のＮａＢＨ３ＣＮ（１．３２ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃でのさらなる７時間の撹拌後に、もたらされた混合物を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：２、酢酸エチル／メタノール＝１０：１～３：１）によって精製して、ＢＯＣ保護中間体１４－１を淡黄色固体として得た（１．５ｇ、５４％）。
中間体１４－２の調製
１５ｍＬのメタノール中のＢｏｃ保護中間体１４－１（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（４Ｍ、３０ｍＬ）へ、室温で滴加した。室温で４時間撹拌した後に、反応物を濃縮し、残存する残留物を、１０ｍＬのＭｅＯＨ及び５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の混合物中で再溶解し、続いて、２ｇのＫ２ＣＯ３を添加した。１６時間の撹拌後に、もたらされた混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを介して濾過し、減圧下で濃縮して、中間体１４－２を淡黄色固体として得た（１ｇ、９０％）。
実施例１５。化合物２７６及び２８１等の本明細書において記載される化合物の調製に有用な中間体１５－４及び１５－２の合成
Figure 2022552019000224
中間体１５－２の調製
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の１－Ｂｏｃ－ピペラジン（４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（３．４４ｇ、８６ｍｍｏｌ）を、５℃で小分けで添加した。懸濁物を、後続して５０℃へ加熱した。５０℃で５時間撹拌した後に、反応混合物を５℃へ冷却し、続いて、塩化アミン（ＣＡＳ＃：２００８－７５－５）（５．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１６時間撹拌した後に、反応物を水（６０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）によって抽出した。有機層を収集し、濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１から酢酸エチルへ）によって精製して、Ｂｏｃ保護中間体１５－１を黄色油として得た（４．３ｇ、６７％）。
２０ｍＬのメタノール中のＢｏｃ保護中間体１５－１（４．３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（４Ｍ、５０ｍＬ）へ室温で滴加した。室温での４時間の撹拌後に、反応混合物を濃縮し、残存する残留物を、１０ｍＬのＭｅＯＨ及び５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の混合物を使用することによって再溶解し、続いて、６ｇのＫ２ＣＯ３を添加した。もたらされた混合物を、１６時間の撹拌後に、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製中間体１５－２を浅黄色固体として得た（２．８ｇ、１００％）。
中間体１５－４の調製
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の１－Ｂｏｃ－ピペラジン（４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（３．４４ｇ、８６ｍｍｏｌ）を、５℃で小分けで添加した。懸濁物を、後続して５０℃へ加熱した。５０℃で５時間撹拌した後に、反応混合物を５℃へ冷却し、続いて、塩化アミン（ＣＡＳ＃：７２５０－６７－１）（５．５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１６時間撹拌した後に、反応物を水（６０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）によって抽出した。有機層を収集し、濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１から酢酸エチルへ）によって精製して、Ｂｏｃ保護中間体１５－３を黄色油として得た（２．６ｇ、４３％）。
１０ｍＬのメタノール中のＢｏｃ保護中間体１５－３（２．６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（４Ｍ、３０ｍＬ）へ室温で滴加した。室温での４時間の撹拌後に、反応混合物を濃縮し、残存する残留物を、１０ｍＬのＭｅＯＨ及び５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の混合物中で再溶解し、続いて、４ｇのＫ２ＣＯ３を添加した。もたらされた混合物を、１６時間の撹拌後に、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、Ｂｏｃ保護粗製中間体１５－４を薄茶色固体として得た（１．１ｇ、６５％）。
実施例１６。化合物２７７等の本明細書において記載される化合物の調製に有用な中間体１６－２の合成
Figure 2022552019000225
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１０．２ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのＭｅＯＨ中の１－Ｂｏｃ－ピペラジン（４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、滴加した。次いで続いて、１エチルピペリジン－４－オン（２．３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、続いて、水素化ホウ素ナトリウム（０．６８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加した。もたらされた混合物を、撹拌を追加で２時間した後に、水（４ｍＬ）によってクエンチした。無機沈殿物を濾過し、酢酸エチルにより洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製して、ＢＯＣ保護中間体１６－１を淡黄色油として得た（３．１ｇ、５８％）。
２０ｍＬのメタノール中のＢｏｃ保護中間体１６－１（３．１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（４Ｍ、３０ｍＬ）へ、室温で滴加した。室温での４時間の撹拌後に、反応物を濃縮し、残存する残留物を、１０ｍＬのＭｅＯＨ及び５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の混合物中で再溶解し、続いて、４ｇのＫ２ＣＯ３を添加した。もたらされた混合物を、１６時間の撹拌後に、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、中間体１６－２を黄色固体として得た（２ｇ、１００％）。
実施例１７。化合物２７９等の本明細書において記載される化合物の調製に有用な中間体１７－２の合成
Figure 2022552019000226
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１０．２ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのＭｅＯＨ中の１－Ｂｏｃ－ピペラジン（４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、滴加した。次いで続いて、アルデヒド（ＣＡＳ＃：２４４－７５７－７）（３．６ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、続いて、水素化ホウ素ナトリウム（０．６８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を追加で２時間した後に、もたらされた混合物を、水（４ｍＬ）によってクエンチした。無機沈殿物を濾過し、酢酸エチルにより洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製して、ＢＯＣ保護中間体１７－１を淡黄色ワックス状固体として得た（５．６ｇ、６７％）。
８０ｍＬのメタノール中のＢｏｃ保護中間体１７－１（５．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（４Ｍ、１２０ｍＬ）へ、室温で撹拌しながら滴加した。４時間後に、反応物を濃縮し、残存する残留物を、２０ｍＬのＭｅＯＨ及び１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の混合物中で再溶解し、続いて、８ｇのＫ２ＣＯ３を添加した。もたらされた混合物を、１６時間の撹拌後に、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、中間体１７－２を茶色油として得た（４．１ｇ、１００％）。
実施例１８。本明細書において記載される化合物の調製において有用な中間体１８－１３、１８－１４、及び１８－１５の合成
Figure 2022552019000227
ＥｔＯＮａの溶液を、無水ＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）中でＮａ（２．３ｇ）を溶解することによって調製した。出発材料１８－１（１４ｇ、０．１ｍｏｌ）を、ＥｔＯＮａ（０．１ｍｏｌ）の溶液へ滴加した。室温で１時間撹拌した後に、出発材料１８－２（１２．２ｇ、０．１ｍｏｌ）を１つの小分けで添加し、反応混合物を３時間還流へ導き、還流下で撹拌した。室温へ冷却後に、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水（２５０ｍｌ）により粉砕し、続いて、ジエチルエーテル（４×１２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を、水（２×１５０ｍＬ）、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、中間体１８－３を得て、これをさらなる精製無しに使用した（２２ｇ、９５％）。
Figure 2022552019000228
水（４００ｍＬ）中のオキソン（９５ｇ、０．６２５ｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）及びＴＨＦ（２００ｍｌ）の混合物中の中間体１８－３（２２ｇ、０．０９７ｍｏｌ）の溶液へ、室温で滴加した。室温で２４時間撹拌した後に、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を、水（３×１００ｍＬ）、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。生成物を真空下で乾燥させ、追加の精製無しに使用した（２２．３ｇ、８９％）。
Figure 2022552019000229
トルエン（１５０ｍＬ）中の１８－４（４３ｇ、０．１６７ｍｏｌ）、１８－５（６１ｇ、０．５１ｍｏｌ）、及びＨＣＯＯＨ（２ｍＬ）の溶液を、還流下で８時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却し、形成された沈殿物を濾別し、トルエン（２×５０ｍＬ）により洗浄し、真空下で乾燥した（４２．３ｇ、８１％）。
Figure 2022552019000230
ｐ－キシレン（７５ｍＬ）中の１８－６（２１．３ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）及び１８－７（１１．７ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で４８時間撹拌した。反応混合物を、室温へ冷却した。沈殿物を濾別し、ｐ－キシレンにより洗浄し、ベンゼンから再結晶させた（１７．３ｇ、５８％）。
Figure 2022552019000231
ポリリン酸トリメチルシリル（ＰＰＳＥ、２３０ｇ）を、ｏ－キシレン（２３０ｍｌ）中の１８－８（２２．８５ｇ、５２ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、反応混合物を還流下で１２０時間撹拌した。反応物を次いで真空下で濃縮し、残留物を水（２５０ｍｌ）により粉砕した。沈殿物を濾別し、沸騰ｉ－ＰｒＯＨ（２５０ｍＬ）により粉砕した。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させた（８．８ｇ、４３％）。
Figure 2022552019000232
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の１８－９（８．８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５．６ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．０３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３ｇ、１．３ｍｏｌ）の溶液を、１２０℃及び１０ａｔｍのＣＯの圧力反応器中で１８時間保った。反応混合物を冷却し、沈殿物を濾別し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）により洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、残留物を真空乾燥させた（７．６ｇ、９１％）。
Figure 2022552019000233
エステル１８－１０（７．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ｉ－ＰｒＯＨ（２５ｍＬ）中の加熱に際して溶解した。この溶液へ、ｉ－ＰｒＯＨ（７５ｍＬ）中のＫＯＨ（３．４１ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。４５分間撹拌した後に、反応混合物を室温へ冷却し、真空下で濃縮した。残留物を、水（５０ｍＬ）中で懸濁した活性炭と共に１５分間撹拌した。活性炭を濾別し、濾液をｐＨ＝１へ濃ＨＣｌにより酸性化した。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させた（７．０ｇ、９８％）。
Figure 2022552019000234
塩化オキサリル（３９．４ｍＬ、０．４６ｍｏｌ）を、無水ＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）中の１８－１１（６．６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の懸濁物へ、１つの小分けで注意深く添加した。述べられたすべての材料が溶解されるまで（６時間）、反応混合物を還流下で撹拌した。反応混合物を冷却し、真空下で蒸発及び乾燥させた。酸塩化物１８－１２を、追加の精製無しにさらに使用した。
Figure 2022552019000235
無水トルエン（２０ｍＬ）中のアミン（１５．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、－２０℃の反応温度を維持しながら、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の１８－１２（２．４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液へゆっくり滴加した。次いで続いて、１０ｍＬのトルエン中のＮ，Ｎ－ジエチルエチレンジアミン（０．７８ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．２３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－２０℃で１５分間撹拌し、水（１００ｍＬ）の添加によって反応を停止した。有機層を、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発／乾燥させた。
中間体１８－１３を、トルエン（３．４６ｇ、５８％）から再結晶させた。
中間体１８－１４を、分取カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ（２．５％）、続いてＣＨ２Ｃｌ２アセトン（勾配８～１５％））によって精製した（収率：２．６５ｇ、４３％）。
中間体１８－１５を、分取カラムクロマトグラフィーＣＨ２Ｃｌ２ＭｅＯＨ（勾配３～６％）（によって精製した２．２ｇ、３０％）。
実施例１９。本明細書において記載される化合物の調製において有用な中間体１９－４の合成
Figure 2022552019000236
Ｅｔ３Ｎ（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）及び１９－２（３．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中の１９－１（２．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、２５℃で滴加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、水（２×５０ｍＬ）により洗浄し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発／乾燥させた（４．０ｇ、９５％）。生成物を追加の精製無しに使用した。
アセトン（１０ｍＬ）中のｎ－ブチルヨージド（１．５２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトン（３０ｍＬ）中の１９－３（１．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液中のＫ２ＣＯ３の懸濁物へ、滴加した。反応混合物を還流下で４８時間撹拌し、室温へ冷却した後に、溶媒を真空下で除去した。残留物を水（５０ｍＬ）により粉砕し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）により洗浄し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発乾燥させて、中間体１９－４（１．８ｇ、９２％）を得た。
実施例２０。キラルスルホキシドの合成
Figure 2022552019000237
ジクロロメタン（１８ｍＬ、３０体積）中のスルフィド２０－１（６００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌された溶液へ、（－）－ジイソプロピルｄ－タルトレート（４８４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、２．００当量）を、およそ２０℃で添加した。この溶液は、短い混合後に黄色の外観であった。次いでチタンイソプロポキシド（２９４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）を、滴加した。次いで反応混合物を０℃へ冷却し、クメメ（ｃｕｍｅｍｅ）ヒドロペルオキシド（１９７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、８０％ｗ／ｗ溶液、１当量）を、温度を０℃で維持しながら、滴加した。０℃で３時間撹拌した後に、反応混合物を、１０ｍＬの５％のＮａ２ＣＯ３及び５％のＮａ２ＳＯ３の水溶液の添加によってクエンチした。有機層をフラッシュクロマトグラフィーによって分離及び精製して、スルホキシド２０－２－Ｒ（５００ｍｇ、８１％の収率、８８％ｅｅ）を得た。
Figure 2022552019000238
ジクロロメタン（１８ｍＬ、３０体積）中のスルフィド２０－１（６００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌された溶液へ、（＋）－ジイソプロピルｄ－タルトレート（４８４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、２．００当量）を、およそ２０℃で添加した。この溶液は、短い混合後に黄色の外観であった。次いでチタンイソプロポキシド（２９４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）を、滴加した。次いで反応混合物を０℃へ冷却し、クメメ（ｃｕｍｅｍｅ）ヒドロペルオキシド（１９７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、８０％ｗ／ｗ溶液、１当量）を、温度を０℃で維持しながら、滴加した。０℃で３時間撹拌した後に、反応混合物を、１０ｍＬの５％のＮａ２ＣＯ３及び５％のＮａ２ＳＯ３の水溶液の添加によってクエンチした。有機層をフラッシュクロマトグラフィーによって分離及び精製して、スルホキシド２０－２－Ｓ（５１０ｍｇ、８３％の収率、８５％ｅｅ）を得た。
実施例２１。中間体２１－１及び２１－２の合成
Figure 2022552019000239
１６０ｍＬのＭｅＯＨ中の２１－ｂ（１６．５ｇ、８８．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌された溶液へ、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（５０．５ｇ、１７７．７ｍｍｏｌ、２．００当量）を、室温で添加した。次いで続いて、２１－ａ（１１．３ｇ、８８．８ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。反応混合物を３０℃で６時間撹拌し、続いて、反応混合物を５℃へ冷却した後に、水素化ホウ素ナトリウム（３．４ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温での追加の１４時間の撹拌後に、もたらされた混合物を、水（２０ｍＬ）によってクエンチした。無機沈殿物を濾過し、酢酸エチルにより洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物を２００ｍＬの酢酸エチルにより希釈した。無機沈殿物を再び濾過し、濾液を４×５０ｍＬの水により洗浄した。水相を、３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、粗製物２１－ｃを、黄色油として得た（約２４ｇ、粗製物）。黄色油を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中で溶解した。混合物を撹拌し、ＣＨ３ＣＯＯＨを滴加して、水層のｐＨを７へ調整した。水層を分離し、ｐＨをＫ２ＣＯ３によって９に調整した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加して、化合物１を抽出した。ＤＣＭ層を分離及び濃縮して、化合物２１－ｃを黄色油として得た（２０．２ｇ、７６．５％の収率）。
Figure 2022552019000240
３０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の化合物２１－ｃ（２０．２ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（４Ｍ、１５０ｍＬ）へ３０℃で滴加した。それを３０℃で１２時間撹拌した後に、反応混合物を濾過し、フィルターケーキを２０ｍＬのエタノール及び１００ｍＬのＥｔＯＡｃによって洗浄した。得られたフィルターケーキを、２５ｍＬのＭｅＯＨ及び１２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の混合物中で再溶解し、続いて、Ｋ２ＣＯ３（１８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。もたらされた混合物を、２時間の撹拌後に、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２１－１を淡黄色油として得た（１１ｇ、８２．１％の収率）。
Figure 2022552019000241
１５０ｍＬのＭｅＯＨ中の２１－１（１１ｇ、５５．７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液へ、２１－ｄ（１１．１ｇ、５５．７ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。もたらされた反応混合物を６０℃で５時間撹拌した後に、それを５℃へ冷却し、続いて、水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｇ、５５．３ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。室温での追加の１２時間の撹拌後に、もたらされた混合物を、水（１６ｍＬ）によってクエンチした。無機沈殿物を濾過し、１００ｍＬの酢酸エチルにより洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物を１５０ｍＬの酢酸エチルにより希釈した。無機沈殿物を再び濾過し、濾液を４×５０ｍＬの水により洗浄した。水相を、３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機相を、約１５０ｍＬの全体積まで濃縮し、追加の１５０ｍＬのＨ２Ｏを、混合物へ添加した。混合物を撹拌し、ＣＨ３ＣＯＯＨを滴加して、水層のｐＨを７へ調整した。水層を分離し、ｐＨをＫ２ＣＯ３によって９に調整し、続いて、２００ｍＬのＤＣＭを添加した。ＤＣＭ層を、分離及び濃縮して、２１－ｅを薄黄色の固体として得た（１０ｇ、４７．１％の収率）。
Figure 2022552019000242
２０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の２１－ｅ（１０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、７０ｍＬの４ＭのＨＣｌ／ＥｔＯＨを３０℃で滴加した。それを３０℃で１４時間撹拌した後に、反応混合物を濾過し、フィルターケーキを２０ｍＬのエタノール及び３０ｍＬのＥｔＯＡｃによって洗浄した。得られた白色フィルターケーキを、２５ｍＬのＭｅＯＨ及び７５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の混合物中で再溶解し、続いて、Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）を添加した。もたらされた混合物を、２時間の撹拌後に、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、薄黄色の固体を得た。固体をＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中で溶解し、続いて、３分間超音波処理した。混合物を濾過し、フィルターケーキを乾燥させて、２１－２を白色固体として得た（６．４ｇ、８６．８％の収率）。
上で記載される手順を使用して、置換基Ｒ１に対応する他のアミンを、好適な出発材料の使用によって調製することができる。
表２中で示される化合物は、本明細書において記載される出発材料もしくは中間体または当技術分野において公知の出発材料から、本明細書において記載される手順に従って、合成されたかまたは合成され得るか、あるいは当技術分野において公知の方法によって調製され得る。例えば、化合物２～４１は、ＩＩ－２Ａ、Ｉ－１～Ｉ－５、Ｉ－６Ａ中で記載されるものに類似する手順に従って調製され；化合物４２は、ＩＩ－２Ａ、Ｉ－１～Ｉ－５、Ｉ－６Ａ、Ｉ－７中で記載されるものに類似する手順に従って調製され；化合物４３、４４、５４、６８、６９、７１－７４、及び１１３～１１５は、一般的な合成におけるＩＩ－Ｂ、Ｉ－１～Ｉ－５、Ｉ－６Ａ中で記載されるものに類似する手順に従って調製された。
Figure 2022552019000243
Figure 2022552019000244
Figure 2022552019000245
Figure 2022552019000246
Figure 2022552019000247
Figure 2022552019000248
Figure 2022552019000249
Figure 2022552019000250
Figure 2022552019000251
Figure 2022552019000252
Figure 2022552019000253
Figure 2022552019000254
Figure 2022552019000255
Figure 2022552019000256
Figure 2022552019000257
Figure 2022552019000258
Figure 2022552019000259
Figure 2022552019000260
Figure 2022552019000261
Figure 2022552019000262
Figure 2022552019000263
Figure 2022552019000264
Figure 2022552019000265
Figure 2022552019000266
Figure 2022552019000267
Figure 2022552019000268
Figure 2022552019000269
Figure 2022552019000270
Figure 2022552019000271
Figure 2022552019000272
Figure 2022552019000273
Figure 2022552019000274
Figure 2022552019000275
Figure 2022552019000276
Figure 2022552019000277
Figure 2022552019000278
Figure 2022552019000279
Figure 2022552019000280
Figure 2022552019000281
Figure 2022552019000282
Figure 2022552019000283
Figure 2022552019000284
Figure 2022552019000285
Figure 2022552019000286
Figure 2022552019000287
Figure 2022552019000288
Figure 2022552019000289
Figure 2022552019000290
Figure 2022552019000291
＊ＬＣ－ＭＳ：（ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋）
＊＊ＭＳ塩：メシル酸塩
生物学的実施例
生物学的実施例１。ＰＬＸＤＣ１／ＰＬＸＤＣ２を標的とすることによる病的血管の死滅
病的血管形成は、複数の主要なヒト疾患において重要な役割を果たす。腫瘍の増殖及び転移に加えて、血管形成は、複数の失明病（糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、及び末熟児網膜症が挙げられる）における主要な病的駆動力である。ＡＭＤ及び糖尿病性網膜症は、それぞれ米国における高齢者及び労働年齢の集団における失明の主要原因である。末熟児網膜症は、新生児の視力の喪失を引き起こす一般的な理由である。病的血管は、病的状態において存在する血管、例えば腫瘍中の腫瘍血管及びＡＭＤまたは糖尿病性網膜症における新しい血管であり、眼の中の健康な血管とは異なる（図１中で実証されるような）。ＰＬＸＤＣ１発現は、ＣＮＶのマウスモデル（レーザー誘導脈絡膜血管新生（ＣＮＶ））の病的血管において（図１Ａ～Ｄ）、虚血誘導性網膜症のマウスモデルの病的血管において、高度に濃縮されたが、健康な網膜の血管においてそうではなかった（図１Ｅ～Ｈ）。
病的血管は、組織所在位置及び健康状態だけでなく、機能においても健康な血管とは異なる。病的血管は、病的プロセスを駆動する。例えば、腫瘍血管は腫瘍増殖を駆動し、腫瘍に生存のために必須の酸素及び栄養物質を供給する。ＡＭＤにおける病的血管である、脈絡膜血管新生は、健康なニューロンを死滅させる漏出に起因する失明を引き起こす。新しい血管の増殖の阻害のための現行の治療戦略、例えば抗血管形成療法があるが、既に存在する病的血管の破壊のための公知の戦略はない。本明細書において開示される化合物は、存在する病的血管を死滅させ、したがって存在する抗血管形成療法を上回る改善を提供することができる。
病的血管の２つのマーカー（ＰＬＸＤＣ１（ＴＥＭ７）及びＰＬＸＤＣ２）は、極めて多様な型のがんの腫瘍血管及び糖尿病性網膜症の病的血管において特異的に発現される。病的血管におけるこの高度に特異的な発現は、２０００年に最初に記載されたＴＥＭ７（＝腫瘍内皮マーカー７）について特に十分に立証されている。この高度な濃縮は、健康な血管において存在しない。高度なＰＬＸＤＣ１発現は、脈絡膜血管新生（ＡＭＤにおける病的血管形成）及び虚血誘導性網膜症（末熟児網膜症における病的血管形成）で、現在同定されている（図１）。複数の疾患の病的血管におけるＰＬＸＤＣ１の著しい濃縮を、以下の表中で要約する。
Figure 2022552019000292
Ｙａｍａｊｉ， Ｙ．， ｅｔ ａｌ． （２００８）． Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ４９， ３１５１－３１５７
Ｂａｇｌｅｙ ｅｔ ａｌ．， （２０１１） Ｍｉｃｒｏｖａｓｃ Ｒｅｓ． Ｎｏｖ；８２（３）：２５３－６２
Ｃａｒｓｏｎ－Ｗａｌｔｅｒ Ｅ．Ｂ． ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００１；６１（１８）：６６４９－５５
Ｓｔ Ｃｒｏｉｘ， Ｂ．， ｅｔ ａｌ． （２０００）． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８９， １１９７－１２０２
ＰＬＸＤＣ１／ＰＬＸＤＣ２は病的血管の公知のマーカーであったが、存在する病的血管をどのように効果的に標的として死滅させるかは、公知ではなかった。実際、抗ＰＬＸＤＣ１抗体は、可能性のある抗血管形成療法として開発されている。Ｂａｇｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｖａｓｃ Ｒｅｓ．２０１１ Ｎｏｖ；８２（３）：２５３－６２において、抗体依存性細胞性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及びファゴサイトーシスを媒介する抗ＰＬＸＤＣ１抗体が、同定された。しかしながら、かかるがん免疫療法アプローチは、肯定的な治療結果をもたらしていない。さらに、抗血管形成特性を備えた、ＰＬＸＤＣ１及びＰＬＸＤＣ２についての天然リガンドである、色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）は、存在するＰＬＸＤＣ発現血管を死滅させることに成功しなかった。本実施例は、ＰＬＸＤＣ１／ＰＬＸＤＣ２受容体を調節する作用物質が、存在する血管を効果的に死滅させることができることを実証する。
図２は、脈絡膜血管新生のエクスビボモデル（例えば、Ｓｈａｏ，Ｚ．ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１３ Ｊｕｌ ２６；８（７）：ｅ６９５５２を参照、それは、参照することによって本明細書に援用される）において、ＰＬＸＤＣ１／ＰＬＸＤＣ２を標的とする化合物３６９が、健康な組織（脈絡膜及びＲＰＥ）に影響せずに、内皮細胞を死滅させることができることを実証する。
生物学的実施例２：エクスビボの原発腫瘍血管形成モデルの確立
この実施例は、抗がん候補作用物質の有効性の査定のための原発腫瘍血管形成モデルを調製する手順を記載する。
プロトコル：
１．実験前日に、ブレード、解剖用はさみ及びマイクロ解剖用はさみ、ならびにバイセップを含む、すべての必要なツールを、７０％のエタノールにより噴霧し、紫外線下でそれらを一晩滅菌する。２４ウェルディッシュを４℃に置いてプレートを予冷し、腫瘍の解剖の２４時間前に、マトリゲルを融解する。
２．作業ベンチに７０％のエタノールを噴霧する。１０ｍＬの滅菌ＰＢＳにより２つの滅菌ペトリディッシュを調製する。ステップ３及び４は、マウス腫瘍モデルのためのものである。新鮮なヒト腫瘍については、ステップ５へ直接進む。
３．担腫瘍マウスを安楽死させる。マウス上に７０％のエタノールを噴霧し、滅菌解剖道具を使用して腫瘍を取り出す（毛皮を避ける）。滅菌ＰＢＳによりペトリディッシュ中の腫瘍をリンスして、エタノール及び毛皮を除去する。解剖のために、ＰＢＳを含む新しいペトリディッシュへ腫瘍を移す。氷の上にディッシュを置く。
４．予冷された滅菌ピペットチップを使用して、氷上の２４ウェルプレート中に通常のマトリゲルを播く。マトリゲル（３０μＬ）を、ウェルの端に触れずに各々のウェルの真中に滴下する（可能であるならば泡を導入しないようにする）。
５．滅菌ブレードを使用して、腫瘍を半分に切断した。腫瘍カプセル内にある、壊死していない健康な腫瘍組織を同定及び単離する。健康な腫瘍組織を小片へと切断する。例えば、腫瘍組織の好適なサイズは、０．５ｍｍ（高さ）×０．５ｍｍ（長さ）×０．３ｍｍ（奥行）であり、全体積０．０７５ｍｍ３である。
６．各々の腫瘍片を、２４ウェルプレートのマトリゲルドロップ中に穏やかに移して埋める。埋めた片を、各々のマトリゲルドロップの下部及び中央に置く。プレートを常時氷上で維持する。
７．腫瘍片を播種した後に、マトリゲルを固体化させるために、プレートを、培地無しで３７℃で１０分間細胞培養インキュベーター中でインキュベーションする。
８．内皮増殖培地（０．５ｍＬ）を各々のウェルへ添加し、５％のＣＯ２により３７℃でインキュベーションする。処理までに、新しい内皮細胞が、腫瘍から外へ増殖するかまたは直径３ｍｍよりも大きくなるまで待つ。これは、通常ＬＬ２ Ｌｅｗｉｓ肺癌モデルについて４日間及びＣＴ２６結腸癌モデルについて７日間かかる。ヒト腫瘍モデルについて、増殖時間は腫瘍タイプに依存して、典型的には２～３週間である。延長された培養の間に、培地を４日毎に交換する。典型的には、腫瘍組織が直径２ｍｍへ増殖すると薬物試験に適している。直径約３ｍｍのサイズは、視覚化をより容易にすることができる。
９．アッセイが、細胞死について分析される準備ができると（例えば薬物添加の４８時間後に）、６μＬの生細胞を染色する緑色色素（ＤＭＳＯ中の５ｍｇ／ｍＬのフルオレセイン二酢酸またはＦＤＡ）を、３０μＬの死細胞を染色する赤色色素（ＰＢＳ中の２．５ｍｇ／ｍＬのヨウ化プロピディウムまたはＰＩ）と、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆチューブ中で混合することによって、色素混合物を調製する。ＦＤＡ色素は不安定なエステル結合を有するので、－２０℃フリーザー中で冷凍保存する必要がある。
１０．２４ウェルディッシュの各々のウェルへ、１μＬの色素混合物を添加する。これは、写真を撮る所要時間を考慮して、通常一度に１つの２４ウェルディッシュで遂行する（緑色色素は、細胞中で長期間安定的ではない）。これは通常、写真を撮るのに必要な時間を考慮して、一度に１つの２４ウェルディッシュで実行される（緑色の色素は、細胞内で長期間安定していない）。
１１．ディッシュを数回穏やかに揺り動かして、色素をウェル中で培地と混合し、３７℃で１０分間ディッシュをインキュベーションする（あまりにも長いインキュベーションは、緑色シグナルを強すぎにすることがある）。
１２．０．５ｍＬの滅菌ＰＢＳにより各々のウェルを洗浄し、次いで０．５ｍＬのフェノールレッド不含有ＳＦＭを各々のウェルへ添加する。代替的に、このウェルが実験後に継続的に維持されることが必要ならば、０．５ｍＬの通常の内皮細胞増殖培地を各々のウェルへ添加することができる。
１３．形態学的変化を観察するために、２×対物レンズを使用して倒立顕微鏡上のすべてのウェルを調査する。
１４．赤色チャンネル及び緑色チャンネルで写真を撮ることは、結果の記録だけでなく結果のより正確な定量化も可能となる。すべてのウェルについての写真を撮るために、強く赤色及び緑色のシグナルを有するウェルを最初に選出する。最適な設定（この設定を記録しておく）を使用して赤色チャンネルで写真を撮り、次いで別の最適な設定（この設定を記録しておく）を使用して緑色チャンネルで写真を撮る。最終的な写真は、赤色チャンネル及び緑色チャンネルのマージさせた写真である。異なるウェルを比較することができるように同じ設定を使用して、各々のチャンネルの他のすべてのウェルを撮る。
緑色の細胞は生細胞であり、赤色の細胞は死細胞である。腫瘍の一部は、緑色細胞と混合した赤色細胞から放たれた黄色である。腫瘍ブロック中の細胞死は、おそらく経時的な細胞死を引き起こす腫瘍の真中の低酸素に起因し、それは薬物療法に無関係である。このモデルにおける腫瘍ブロックの外側にある新しい腫瘍内皮細胞は、それらの増殖、及び本明細書において記載される作用物質（化合物または生物学的薬物のいずれか）による死滅の直接的な視覚化及び定量化を可能にする。化合物により処理されたサンプルは、赤色の死滅内皮細胞を示すが、無処理サンプルの内皮細胞は緑色である。パーセント細胞死を、赤色面積及び全内皮細胞面積の比に従って計算する。
生物学的実施例３：マウス結腸癌モデル
薬物試験：
結腸癌（ＣＴ２６．ＣＬ２５）の異種移植マウスモデルからの腫瘍を、本明細書において記載される方法を使用して増殖させて、腫瘍血管形成のエクスビボモデルを確立した。新しい腫瘍内皮細胞が７日間増殖するまで、処理を開始しなかった。薬物療法を２日間行った後に、細胞生存を、フルオレセイン二酢酸（緑色色素）及びヨウ化プロピディウム（赤色色素）の混合物を使用して、２色アッセイによって査定した。緑色細胞は、生細胞を表わした。赤色細胞は、死細胞を表わした。橙色細胞は、生細胞及び死細胞の混合物を表わした。
パーセント細胞死を、赤色面積及び全内皮細胞面積の比に従って計算する。
試験した化合物の活性を、以下の表３中で提供する。４８時間後の形態学的観察を、カラム「４８時間」で提供し、「０」は、すべての細胞が、正常な内皮細胞形態（細胞は細長く、隣接する細胞へ連結する）を有することを示し；「＊」は、５０％以下の細胞が、小胞性の細胞形状であることを示し；「＊＊」は、５０％を超えるが１００％未満の内皮細胞が、小胞性の細胞形状であることを示し；「＊＊＊」は、１００％の内皮細胞が、小胞性の細胞形状であることを示し；「＊＊＊＊」は、１００％の内皮細胞が、小胞性の細胞形状であり、形態学的に平たくなったように見える（細胞体の崩壊を示す）ことを示す。細胞形状の小胞化は、内皮細胞がもはや細長い形状を有しておらず、隣接する細胞へ接続していないことを示す。
Figure 2022552019000293
Figure 2022552019000294
Figure 2022552019000295
Figure 2022552019000296
生物学的実施例４：マウス肺癌モデル
肺癌（ＬＬ／２）の異種移植マウスモデルからの腫瘍を、本明細書において記載される方法を使用して増殖させて、腫瘍血管形成のエクスビボモデルを確立した。新しい腫瘍内皮細胞が５日間増殖するまで、処理を開始しなかった。薬物療法を２日間行った後に、細胞生存を、フルオレセイン二酢酸（緑色色素）及びヨウ化プロピディウム（赤色色素）の混合物を使用して、２色アッセイによって査定した。緑色細胞は、生細胞を表わした。赤色細胞は、死細胞を表わした。橙色細胞は、生細胞及び死細胞の混合物を表わした。パーセント細胞死を、赤色面積及び全内皮細胞面積の比に従って計算する。
試験した化合物の活性を、以下の表４中で提供する。４８時間後の形態学的観察を、カラム「４８時間」で提供し、「０」は、すべての細胞が、正常な内皮細胞形態（細胞は細長く、隣接する細胞へ連結する）を有することを示し；「＊」は、５０％以下の細胞が、小胞性の細胞形状であることを示し；「＊＊」は、５０％を超えるが１００％未満の内皮細胞が、小胞性の細胞形状であることを示し；「＊＊＊」は、１００％の内皮細胞が、小胞性の細胞形状であることを示し；「＊＊＊＊」は、１００％の内皮細胞が、小胞性の細胞形状であり、形態学的に平たくなったように見える（細胞体の崩壊を示す）ことを示す。細胞形状の小胞化は、内皮細胞がもはや細長い形状を有しておらず、隣接する細胞へ接続していないことを示す。
Figure 2022552019000297
Figure 2022552019000298
Figure 2022552019000299
Figure 2022552019000300
Figure 2022552019000301
Figure 2022552019000302
本明細書において記載される特定の他の化合物は、他の血管形成アッセイにおいても、内皮細胞死を引き起こす活性を示した。
生物学的実施例５：エクスビボの原発腫瘍（大腸癌）血管形成モデル
ＣＴ２６．ＣＬ２５細胞株を、ＡＴＣＣから購入した。凍結バイアルを解凍し、インビトロで増幅した。一旦細胞数が６２５万に到達したならば、腫瘍細胞をＢａｌｂ／ｃマウスへと接種した。
平均腫瘍体積がおよそ２５０～５００ｍｍ３に到達した時に、担腫瘍マウスを、１群あたり１０匹の動物までで、３群へと無作為化した。試験化合物及びビヒクルによる処理（単回用量または複数回用量）を、無作為化の日に開始した。試験化合物またはビヒクルを、本明細書において記載されるように、組み換えヒト血清アルブミン、シュウ酸、及び食塩水により製剤化した。試験組成物またはビヒクルを、投薬溶液の調製の５分間以内に１０秒にわたってインスリン用シリンジを使用して投与した。
すべての担腫瘍マウスを投薬後最大１０日間毎日観察し、Ｄ０（用量投与）、Ｄ１、Ｄ３、Ｄ５、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ１０で写真を撮った（Ｄ８及びＤ１０は任意選択であり、研究終了日に依存する）。研究最終日に、マウスを安楽死させ、担腫瘍マウスの剃毛した腫瘍を上に向けたマウス全体の写真を撮り、腫瘍を取り出し、半分に切断した。腫瘍を、研究におけるすべての動物から１ｍｍの周囲組織と共に、組織病理学のために収集した。
腫瘍細胞の調製：ＡＴＣＣから受け取ったＣＴ２６．ＣＬ２５細胞を含有する低温バイアルを、ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、＃１１９９５－０６５）を含むプロトコル；１０％のＦＢＳ（ＶＷＲ、＃９７０６８－０８５）；及び１×ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、＃１５１４０－１２２）を使用して培養した。
手順：注射の日に、細胞を血清不含有培地中で洗浄し、カウントし、１００μＬあたり１００万（１Ｍ）の細胞の濃度で冷却した血清不含有培地中で再度懸濁した。１ｍＬシリンジの中へ１００μＬの細胞懸濁物を採取することによって、注射のために細胞を調製した。細胞懸濁物及び充填したシリンジを氷の上で保った。
標準的な承認された麻酔を使用して、注射のためにマウスを調製した。
毛皮の除去：マウスの毛皮を、Ｖｅｅｔ即速効性脱毛ゲルクリームを使用して除去した。脱毛クリームの薄層を、マウスの右側脾腹領域上に適用した。３０～６０秒後に、クリーム及び毛皮をぬぐい去り、必要であるならば、水またはアルコールによりもう一度拭いた。
一度に１匹のマウスを固定し、注射部位をアルコールスワブにより消毒した。１００μＬの細胞懸濁物を、マウスの右側脾腹の中へ皮下注射した。移植の間に、新しいシリンジ及び針を、接種したマウス毎に使用した。細胞を、１ｍＬシリンジ（針を取り付けていない）の中へ１５０μＬの体積まで引き上げ、プランジャーの最も近くに５０μＬの空気及び１００μＬの細胞懸濁物が有るようにした。一旦細胞を引き上げられたならば、針を取り付けた（空打ち無しに）。移植のために、皮膚を、鉗子を使用して持ち上げるかまたはテント状にして、皮下注射を確実にした。細胞を注射し、各々のマウスをタグ付けした。
腫瘍の測定：触診可能な腫瘍または外観もしくは挙動における任意の変化、及び罹患率または死亡率の任意の徴候を示すマウスについて、１日おきにマウスをモニタリングした。一旦腫瘍が触診可能になったらば、キャリパーを使用して腫瘍を毎日測定した。腫瘍体積を、以下の等式を使用して計算した。（最長直径＊最短直径２）／２。
一旦腫瘍が、研究を開始するのに適切なサイズ（約２５０～５００ｍｍ３）になったならば、腫瘍及び体重を、処理後７～１０日で毎日測定した。
無作為化：平均腫瘍体積がおよそ２５０～５００ｍｍ３に到達した時に、マウスを、１群あたり最大１０匹の動物で、処理群に無作為に割り当てた。すべての処理群に、以下の表中で示されるプロトコルに従って、無作為化の２４時間以内に投薬した。
Figure 2022552019000303
腫瘍サイズの測定を、０日目～７日目で行った。マウスを、０日目から開始して１日おきに撮影した。無作為化及び処理に続いて、体重を毎日測定した。＞１０％の体重喪失が観察されたならば、ＤｉｅｔＧｅｌを自由に与えた。＞２０％の体重喪失が観察されたならば、回復の徴候について、動物を最大７２時間毎日モニタリングした。回復の徴候がなかったならば、ＩＡＣＵＣプロトコル規制に従って人道的な理由のために動物を屠殺した。
図３Ａ～Ｂは、マウスが本明細書において記載される特定の化合物により処理された場合の、腫瘍の縮小及び壊死を示す。図３Ａは、すべての腫瘍が注射３日後に縮小していたことを示す。図３Ｂは、腫瘍の縮小が注射の６日間後に維持されたことを示す。
生物学的実施例６。ＰＬＸＤＣ１への優先的結合
この実施例は、本開示の化合物がＰＬＸＤＣの細胞外ドメインへ結合することを示す。
化合物３４６（表３）とＰＬＸＤＣ１の細胞外ドメイン（ＰＬＸＤＣ１－ＥＣＤ）との間の高親和性相互作用。化合物３４６は、用量依存的様式でＰＬＸＤＣ１－ＥＣＤの内在性トリプトファン蛍光を抑制した（図４Ａ～Ｂ）。図４Ａは、異なる濃度の化合物の添加後に蛍光測定器中で測定されるように、ＰＬＸＤＣ１－ＥＣＤのトリプトファン蛍光の生データを提示し、図４Ｂは、トリプトファン蛍光の抑制の用量依存的曲線を示す。化合物添加無しのトリプトファン蛍光を、１として定義する。推定されたＫｄ値は、５０ｎＭである。
生物学的実施例７。ＰＬＸＤＣ活性化化合物による腫瘍内皮細胞の死滅
この実施例は、化合物が腫瘍内皮細胞を死滅させるメカニズムを調査し、それらの殺滅活性を実証する。
ＰＬＸＤＣ１活性化化合物によるＰＬＸＤＣ１発現内皮細胞死滅のＲＮＡｓｅｑ分析を介して、この実施例は、ＰＬＸＤＣ１媒介細胞死滅の間に特異的に誘導されるＧｆｉ１ｂと呼ばれる転写因子を同定した。この実施例は、Ｇｆｉ１ｂのプロモーターをルシフェラーゼレポーター遺伝子へ連結することによって、ＰＬＸＤＣ１受容体活性化アッセイを開発した。ＰＬＸＤＣ１活性化化合物３４６及び３４２（表３、Ａ－化合物－１及びＡ－化合物－２としてそれぞれ標識）は、ＰＬＸＤＣ１発現細胞におけるプロモーター活性を高度に活性化したが、ＰＬＸＤＣ１無しの細胞におけるプロモーター活性を活性化しなかった（図５Ａ）。同様に、これらの化合物は、ＰＬＸＤＣ２を発現する細胞におけるプロモーター活性を活性化したが、ＰＬＸＤＣ２無しの細胞では活性化しなかった（図５Ｂ）。
したがって、図５は、化合物がＰＬＸＤＣ１及びＰＬＸＤＣ２の両方を活性化し、当該化合物が、ＰＬＸＤＣ２を上回ってＰＬＸＤＣ１を優先的に活性化することを示す。化合物のうちの１つ（Ａ－化合物－２）は、２つの受容体を強く区別する。対照として、アポトーシスによって***細胞を死滅させる化学療法剤である、フルオロウラシルは、このプロモーターを活性化しない。このデータは、ＰＬＸＤＣ１活性化によって媒介される細胞死が、化学療法剤誘発アポトーシスとは異なることを実証する。
化合物によるヒトＰＬＸＤＣ１発現内皮細胞の死滅を、図６中で可視化する。上部３つの写真は対照細胞を提示し、下部３つの写真は化合物処理細胞を提示し、光学顕微鏡写真（図６Ａ、左側）、生細胞染色（中央）、及び死細胞染色（右側）を示す。生細胞をフルオレセイン二酢酸を使用して染色し（緑色シグナル）、死細胞をヨウ化プロピディウムを使用して染色した（赤色シグナル）。化合物及び２つの抗体によるヒトＰＬＸＤＣ１発現内皮細胞の死滅の定量化を、図６Ｂ中で示す。化合物及び抗体のインキュベーション時間は、２４時間であった。
生物学的実施例８。虚血誘導性網膜症／腫瘍における病的血管の特異的な死滅
この実施例は、異なる疾患における病的血管及び正常な健康な血管上のＰＬＸＤＣタンパク質の発現を調査し、本開示の化合物が病的血管を特異的に死滅させることを確認する。
虚血誘導性網膜症の病的血管におけるＰＬＸＤＣ１の発現を調査し、図１中で示し、ＰＬＸＤＣ１が健康な血管において発現されなかったことを示す。次いで化合物（化合物例えば３４６）が、虚血誘導性網膜症において健康な血管を影響せずに、インビボで病的血管を特異的に抑制することを実証した（図７）。図７Ａは、虚血誘導性網膜症についての実験デザインの概略図解を含む。高酸素雰囲気は、血管喪失（血管閉塞）を引き起こした。室内空気において、血管の喪失は、網膜の上部に病的血管を生成する異常な血管形成を引き起こした（図７Ｄ中で黄色でマークした）。室内空気への復帰の最中に皮下注射によって処理を適用した。図７Ａ中の下部グラフは、対照（ｎ＝１０）と処理網膜（ｎ＝１０）との間の、健康な血管、血管閉塞、及び病的血管の定量を示す。
ＰＬＸＤＣ１活性化化合物（化合物３４６／Ａ－化合物－１）による処理は、病的血管を高度に抑制した（２つの星印）一方で、健康な血管の量を改善した（１つの星印）。図７Ｂは、フラットマウントの対照網膜（上部２つの画像）及び化合物処理マウスからの網膜（下部の２つの画像）の代表的な画像を含む。Ｂ中の同じ網膜で血管閉塞領域を白色でマークした（図７Ｃ）。これらの画像は、化合物処理網膜が、対照網膜と同様に血管閉塞を経たことを図示する。Ｂ中の同じ網膜で病的血管を黄色でマークした（図７Ｄ）。これらの画像は、対照網膜に比較して、化合物処理網膜が、病的血管が大幅に減少したことを図示する。
殺滅活性を、腫瘍サンプルによりさらにインビボで実証した。腫瘍動物モデルにおいて、化合物３４６のボーラス静脈内注射によって０日目に処理を行った。図８Ａは、対照群中のマウスの腫瘍増殖曲線の生データを図表にしたものである。図８Ｂは、処理群中のマウスの腫瘍増殖曲線の生データを提示したものである。図８Ｃは、対照群及び処理群の組み合わせた増殖データを比較したものである。対照群の場合と異なり、化合物３４６は、腫瘍を有意に収縮させた。
ＰＬＸＤＣ１活性化化合物による処理に起因する、生きている動物での腫瘍の形態学的変化を、調査した。図９中で記載される実験における動物全体の写真は、１日目及び３日目での腫瘍の形態学的及び色の変化を示す（図９）。処理群の腫瘍は、腫瘍血管の破壊及び腫瘍中の血液の蓄積に起因して１日目でより暗い色になる。処理群の腫瘍は３日目でより黄色になり始め、腫瘍血管の欠如に起因する腫瘍壊死の開始と一致した。
図１０は、７日目に腫瘍の形態学的及び色の変化を示す全動物の写真を提示する。対照群の腫瘍は大きなサイズへ増殖し、処理群の腫瘍はサイズが大幅に縮小しており、黄色になる。
図１１は、化合物による処理に起因する、解剖する腫瘍の形態学的変化を示す。解剖された腫瘍の写真は、７日目での腫瘍の形態学的及び色の変化を示した。対照群の腫瘍は赤みがかった色であるが、処理群の腫瘍はサイズが大幅に縮小しており、黄色になり、腫瘍血管の欠如及び腫瘍壊死と一致する。これらのデータは、したがって、ＰＬＸＤＣ１活性化化合物が、腫瘍血管をインビボで死滅させて、強い腫瘍壊死及び縮小を引き起こすことができることを実証する。
別段定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって共通して理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書において例示的に記載される開示は、本明細書において具体的に開示されない、任意の要素（複数可）または限定（複数可）の非存在下において適切に実践され得る。したがって、例えば、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「包含すること（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」等という用語は、限定されずに拡張的に読み取られるものとする。追加で、本明細書において用いられる用語及び表現は、限定の用語ではなく記載の用語として使用されてきており、かかる用語及び表現を使用することで、示され記載される特色の任意の均等物またはその部分を除外することは意図しないが、様々な修飾が請求項の範囲内で可能であることが認識される。
本明細書において言及されるすべての出版物、特許出願、特許、及び他の参照文献は、あたかも各々が参照することによって個別に援用されるのと同じ程度に、参照することによってそれらの全体が明示的に援用される。矛盾する事例において、定義を含めて本明細書が優先されるだろう。
本開示は上記の実施形態と共に記載されてきたが、先の記載及び実施例は例証を意図し、本開示の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本開示の範囲内の他の態様、利点、及び修飾は、本開示が係わる当業者に明らかであるだろう。

Claims (72)

  1. それを必要とする対象へ、有効量の式（Ｉ）：
    Figure 2022552019000304
    の化合物またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を投与することを含む、前記対象において病的血管関連障害を治療するための方法であって、
    式中、
    ｎは、０、１、２、３、または４であり；
    Ｒ１は、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、－ＯＨ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、及びアミノから選択され；
    Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８は各々、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、カルボキシ、エステル、－ＣＮ、－ＮＯ２、アミノ、及びアミドから独立して選択され；
    Ｒ６は、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、カルボキシ、エステル、－ＣＮ、－ＮＯ２、アミノ、アミド、スルフィンアミド、スルホンアミド、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択されるか、または
    Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子と一緒に、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
    各々のＲ９は、ハロ、アルキル、－ＯＨ、アルコキシ、－ＣＮ、及びアミノから独立して選択される、
    前記方法。
  2. それを必要とする対象へ、有効量の式（Ｉ）：
    Figure 2022552019000305
    の化合物またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を投与することを含む、前記対象において血管形成を阻害する方法であって、
    式中、
    ｎは、０、１、２、３、または４であり；
    Ｒ１は、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、－ＯＨ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、及びアミノから選択され；
    Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８は各々、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、カルボキシ、エステル、－ＣＮ、－ＮＯ２、アミノ、及びアミドから独立して選択され；
    Ｒ６は、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、カルボキシ、エステル、－ＣＮ、－ＮＯ２、アミノ、アミド、スルフィンアミド、スルホンアミド、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択されるか、または
    Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子と一緒に、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
    各々のＲ９は、ハロ、アルキル、－ＯＨ、アルコキシ、－ＣＮ、及びアミノから独立して選択される、
    前記方法。
  3. ｎが、０、１、２、３、または４であり；
    Ｒ１が、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
    Ｒ２が、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、－ＣＮ、及び－ＮＯ２から選択され；
    Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８が各々、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、及びアルコキシから独立して選択され；
    Ｒ６が、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、カルボキシ、エステル、－ＮＯ２－ＣＮ、アミノ、及びアミドから選択され；
    各々のＲ９が、ハロ、ヒドロキシ、及びアルコキシから独立して選択される、
    請求項１または２に記載の方法。
  4. ｎが、０または１であり；
    Ｒ１が、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
    Ｒ２が、アルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、－ＣＮ、及び－ＮＯ２から選択され；
    Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８が各々、Ｈ及びアルコキシから独立して選択され；
    Ｒ６が、ハロ、アルキル、アルコキシ、スルホキシド、スルホニル、カルボキシ、エステル、－ＮＯ２、及びアミドから選択され；
    各々のＲ９が独立してハロまたはアルコキシである、
    請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 前記血管形成が病的血管形成である、請求項２～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 治療することが、病的血管の壊死を増加させることを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記対象が、がん、網膜血管閉塞疾患、末熟児網膜症、糖尿病性網膜症、及び加齢黄斑変性症から選択される疾患または障害を有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記対象ががんを有する、請求項７に記載の方法。
  9. 前記がんが、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、卵巣癌、膀胱癌、腎臓癌、食道癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、黒色腫、脳癌、神経膠腫、神経芽腫、骨肉腫、軟骨肉腫、胃癌、神経膠腫、中皮腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、滑膜肉腫、またはウィルムス腫瘍である、請求項８に記載の方法。
  10. 前記対象が網膜血管閉塞疾患または末熟児網膜症を有する、請求項７に記載の方法。
  11. 前記対象が糖尿病性網膜症を有する、請求項７に記載の方法。
  12. 前記対象が加齢黄斑変性症を有する、請求項７に記載の方法。
  13. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2022552019000306
    式中、
    ｎは、０、１、２、３、または４であり；
    Ｒ１は、アミノ、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、－ＯＨ、アルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、及びアミノから選択され；
    Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８は各々、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、カルボキシ、エステル、－ＣＮ、－ＮＯ２、アミノ、及びアミドから独立して選択され；
    Ｒ６は、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、カルボキシ、エステル、－ＣＮ、－ＮＯ２、アミノ、アミド、スルフィンアミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択されるか、または
    Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成し；
    各々のＲ９は、ハロ、アルキル、－ＯＨ、アルコキシ、－ＣＮ、及びアミノから独立して選択され；
    前記化合物が、以下：
    １）Ｒ２が、Ｃ２～３０アルキル、－ＯＨ、Ｃ１～４０アルコキシ、Ｃ１～４０アルケノキシ、Ｃ１～４０アルキノキシ、－ＮＯ２、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、及びアミノから選択され、
    ａ）Ｒ２がエチルである場合には、Ｒ６がメチルでもメトキシでもなく、かつ／または
    ｂ）Ｒ２がメトキシである場合には、Ｒ６がハロでもＣ１～２アルキルでもＣ１～２アルコキシでもないこと；
    ２）Ｒ１が、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい架橋ヘテロシクリル、置換されていてもよい縮合ヘテロシクリル、または置換されていてもよいシクロヘプチルであること；
    ３）Ｒ１が、１つのハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル、カルボキシ、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、スルフィンアミド、スルホンアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、またはメトキシポリ（エチレングリコール）により置換されたヘテロシクリルであり、
    置換基がアルキルであるならば、前記アルキルが、ハロ、アミノ、アルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、カルボキシ、エステル、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、スルフィンアミド、スルホンアミド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）、ピロリジニル、及びピペリジニルから選択される１つの置換基によりさらに置換されているか；または、前記アルキルが、少なくとも１つの－ＯＲ３１により置換されており、ここで、Ｒ３１が、ポリ（エチレングリコール）もしくはメトキシポリ（エチレングリコール）であること；
    ４）Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）またはメトキシポリ（エチレングリコール）、及びアミノから選択される少なくとも１つの置換基により置換されたアミノであり、
    前記アルキルが、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アミド、カルボキシ、エステル、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、スルフィンアミド、スルホンアミド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基により置換されていること；または
    ５）Ｒ６が、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ポリ（エチレングリコール）－オキシ、メトキシポリ（エチレングリコール）－オキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、オキソ、アミド、カルボキシ、エステル、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、スルフィンアミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリ（エチレングリコール）、及びメトキシポリ（エチレングリコール）から選択される少なくとも１つの置換基により置換されたアルキルであること
    のうちの少なくとも１つを有する、
    前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
  14. ｎが０、１、または２である、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ２がＣ１～６アルキルである場合に、Ｒ６がＣ１～６アルキルでもＣ１～６アルコキシでもない、請求項１３または１４に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、置換されていてもよいヘテロシクリル、例えば、置換されていてもよい５～９員ヘテロシクリル、置換されていてもよい５～７員ヘテロシクリル、または置換されていてもよい５～６員ヘテロシクリルである、請求項１３～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、置換されていてもよいヘテロアリール、例えば、置換されていてもよい５または６員ヘテロアリールである、請求項１３～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ１が、オキソ、－ＯＨ、－ＯＲ２８、－Ｎ（Ｒ２８）２、アルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの置換基により置換されたヘテロシクリルであり、
    前記アルキルが、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲ３１Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ピロリジニル、及びピペリジニルから選択される少なくとも１つの置換基により置換されているか；または
    前記アルキルが、少なくとも１つの－ＯＲ３１ａにより置換されており、ここで、Ｒ３１ａが、ポリ（エチレングリコール）もしくはメトキシポリ（エチレングリコール）であり、
    各々のＲ２８及びＲ３１が独立してＨまたはアルキルである、
    請求項１３～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ１が、第２のヘテロシクリルにより置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
    前記第２のヘテロシクリルが、非置換であるか、または－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、アルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており；
    前記アルキル及びヘテロシクリルが各々、非置換であるか、または－ＯＨ、アルキル、及びアリールから選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている、
    請求項１３～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ１が、
    Figure 2022552019000307
    であり、
    ここで、各々のｓ及びｔが独立して０、１、２、または３であり、但し、ｓ及びｔの合計が１、２、３、または４であり；
    Ｒ２０が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
    Ｒ２０ａが、Ｈ、ＮＨ２、またはＯＨである、
    請求項１３～１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ１が、糖部分により置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ１が－ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がＨまたはアルキルであり、前記アルキルが、非置換であるか、または－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ２８）２、及びヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基により置換されたアルキルであり、Ｒ４及びＲ２８が各々独立してＨまたはアルキルである、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒ１が、
    Figure 2022552019000308
    Figure 2022552019000309
    Figure 2022552019000310
    Figure 2022552019000311
    から選択される、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｒ１が、
    Figure 2022552019000312
    Figure 2022552019000313
    から選択される、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｒ１が、
    Figure 2022552019000314
    から選択される、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ１が、
    Figure 2022552019000315
    Figure 2022552019000316
    Figure 2022552019000317
    から選択される、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ１が、
    Figure 2022552019000318
    から選択される、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ２が、Ｃ１～６アルキル、－ＮＯ２、－ＯＲ１８、及びＣＮから選択され、Ｒ１８が、Ｃ１～１６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ１～６アミノアルキルから選択される、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｒ２が、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＣＦ３、及び－ＯＲ１８から選択され、Ｒ１８が、Ｃ１～１６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ１～６アミノアルキルから選択される、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｒ２が－Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり、ここで、ｍが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、及び１６から選択される整数である、請求項２８に記載の化合物。
  31. Ｒ２が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアミノから選択される１つまたは複数の置換基により置換されているアミノである、請求項１３～３７のいずれか１項に記載の化合物。
  32. アミノ置換基が、シクロヘキシル、ピペラジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルから選択される、３１の化合物。
  33. アミノ置換基が、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＨ、フェニル、及びピリジルから選択される少なくとも１つの置換基により置換されたアルキルであり、前記フェニル及びピリジルが各々独立して、非置換であるか、またはハロ、アルキル、もしくは－ＯＨにより置換されている、請求項３１に記載の化合物。
  34. Ｒ６が、ハロ、アルキル、－ＯＲ１７、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－ＮＯ２、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５から選択され；
    Ｒ１５が、Ｈ、メチル、エチル、ｉＰｒ、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され；
    Ｒ１６がメチルであり；
    Ｒ１７が、メチル、トリフルオロメチル、及びブチルから選択される、
    請求項１３～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｒ６がハロ、－Ｏ－アルキル、またはアルキルである、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｒ６が－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、またはＮＯ２である、請求項３４に記載の化合物。
  37. Ｒ６が－ＳＣＨ３、－ＳＯＣＨ３、または－ＳＯ２ＣＨ３である、請求項３４に記載の化合物。
  38. Ｒ６が－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３または－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項３４に記載の化合物。
  39. Ｒ６が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５であり、一方のＲ１５が糖部分であり、他方のＲ１５がＨである、請求項１３～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  40. Ｒ６が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５であり、各々のＲ１５が、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、及び
    Figure 2022552019000319
    から独立して選択される、請求項１３～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  41. Ｒ６が、
    Figure 2022552019000320
    から選択される、請求項１３～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  42. Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８が各々Ｈである、請求項１３～４１のいずれか１項に記載の化合物。
  43. ｎが１または２であり、各々のＲ９が独立してハロである、請求項１３～４２のいずれか１項に記載の化合物。
  44. 式（ＩＩ）：
    Figure 2022552019000321
    のものまたはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である、請求項１３～４２のいずれか１項に記載の化合物。
  45. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2022552019000322
    のものまたはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である、請求項１３～４３のいずれか１項に記載の化合物。
  46. 式（ＩＶ）：
    Figure 2022552019000323
    のものまたはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である、請求項１３～４３のいずれか１項に記載の化合物。
  47. 式（Ｖ）の化合物であって、
    Figure 2022552019000324
    式中、
    ｓ、ｔ、ｕ、及びｖの各々は独立して０、１、２、または３であり、但し、ｓ及びｔの合計は１、２、３、または４であり、ｕ及びｖの合計は１、２、３、または４であり；
    ｗは０、１、２、または３であり；
    Ｚ１はＣまたはＮであり；
    Ｚ１がＣである場合に、Ｒ２０ａは、Ｈ、ハロ、オキソ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ２８、－ＮＨＲ２８、－Ｎ（Ｒ２８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２Ｒ２８、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－ＮＨＳ（Ｏ）０～２ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、ポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）、ＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）ＯＨにより置換されていてもよいＣ１～３０アルキル、及びＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）ＯＨにより置換されていてもよいＣ１～３０ヘテロアルキルから選択され、Ｒ３２はＨまたはＣ１～４アルキルであり、Ｒ２８はＣ１～４アルキルであり；
    Ｚ１がＮである場合に、Ｒ２０ａは不在であり；
    Ｚ２はＣまたはＮであり；
    Ｚ３は、ＣＨ２、ＣＨＲ２５、ＣＲ２５Ｒ２５、もしくはＮＲ２５、Ｏ、またはＳ（Ｏ）０～２であり、Ｒ２５はＨ及びアルキルから選択され；
    ｎ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９の各々は、請求項１において定義される通りである、
    前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
  48. 式（ＸＩＩ）の化合物であって、
    Figure 2022552019000325
    式中、
    Ｒ１は、置換されていてもよい
    Figure 2022552019000326
    であり；
    ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｐ、及びｑの各々は独立して０、１、２、もしくは３であり、但し、ｓ及びｔの合計は１、２、３、もしくは４であり、ｕ及びｖの合計は１、２、３、もしくは４であり、ｐ及びｑの合計は１、２、３、もしくは４であり；
    ｙは０もしくは１であり；
    ｚは０もしくは１であり；
    但し、ｙ及びｚの両方とも０ではなく；
    Ｚ１はＣもしくはＮであり；
    Ｚ１がＣである場合に、Ｒ２０ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、もしくはヒドロキシアルキルであり；
    Ｚ１がＮである場合に、Ｒ２０ａは不在であり；
    Ｚ２はＣＨもしくはＮであり；
    Ｚ３はＣもしくはＮであり；
    Ｚ３がＣである場合に、Ｒ２０ｂは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、もしくはヒドロキシアルキルであり；
    Ｚ３がＮである場合に、Ｒ２０ｂは不在であり；
    Ｚ４はＣＨもしくはＮであり；
    Ｚ５は、ＣＨ２、ＣＨＲ２５、ＣＲ２５Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ２５、Ｏ、もしくはＳ（Ｏ）０～２であり；
    各々のＲ２５は独立してＨ、ハロ、アルキル、もしくはヒドロキシアルキルであり；
    Ｒ２１１は、Ｃ２～４０アルキル、Ｃ２～４０アルケニル、もしくはＣ２～４０アルキニルであり；
    Ｒ６は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、スルホキシド、スルホニル、カルボキシ、エステル、－ＣＮ、－ＮＯ２、アミノ、アミド、スルフィンアミド、もしくはスルホンアミドであり；
    Ｒ９１及びＲ９２は、Ｈ及びハロから独立して選択される、
    前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
  49. Ｒ２１１がＣ５～３０アルキルである、請求項４８に記載の化合物。
  50. Ｒ２１１がＣ１０～２５アルキルである、請求項４８に記載の化合物。
  51. Ｒ９１及びＲ９２が、Ｈ及びＦから独立して選択される、請求項４８～５０のいずれか１項に記載の化合物。
  52. Ｒ６が、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、スルホキシド、またはスルホニルである、請求項４８～５１のいずれか１項に記載の化合物。
  53. Ｒ６がスルホキシドである、請求項４８～５１のいずれか１項に記載の化合物。
  54. Ｒ６がメチルスルホキシドである、請求項４８～５１のいずれか１項に記載の化合物。
  55. Ｒ１中の各々のヘテロシクリルが独立してかつさらに、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはオキソにより置換されていてもよい、請求項４８～５４のいずれか１項に記載の化合物。
  56. Ｒ１が、
    Figure 2022552019000327
    から選択される、請求項４８～５５のいずれか１項に記載の化合物。
  57. Ｒ１が、
    Figure 2022552019000328
    から選択される、請求項４８～５５のいずれか１項に記載の化合物。
  58. Figure 2022552019000329
    Figure 2022552019000330
    Figure 2022552019000331
    Figure 2022552019000332
    Figure 2022552019000333
    、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体
    から選択される、請求項４８～５７のいずれか１項に記載の化合物。
  59. 表１から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
  60. 請求項１３～５９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を含む、医薬組成物。
  61. 非経口投与のためのものである、請求項６０に記載の医薬組成物。
  62. 前記化合物が薬学的に許容される塩である、請求項６１に記載の医薬組成物。
  63. それを必要とする患者へ有効量の請求項１３～５９のいずれか１項に記載の化合物または請求項６０～６２のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記患者において色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）受容体をアゴナイズする方法。
  64. それを必要とする患者へ有効量の請求項１３～５９のいずれか１項に記載の化合物または請求項６０～６２のいずれか１項の医薬組成物を投与することを含む、前記患者において血管形成を阻害する方法。
  65. 前記血管形成が病的血管形成である、請求項６４に記載の方法。
  66. それを必要とする患者へ有効量の請求項１３～５９のいずれか１項に記載の化合物または請求項６０～６２のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記患者において病的血管関連障害を治療する方法。
  67. 前記患者が、がん、網膜血管閉塞疾患、末熟児網膜症、糖尿病性網膜症、及び加齢黄斑変性症から選択される疾患または障害を有する、請求項６６に記載の方法。
  68. それを必要とする患者へ有効量の請求項１３～５９のいずれか１項に記載の化合物または請求項６０～６２のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記患者においてがんを治療する方法。
  69. 前記がんが、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、卵巣癌、膀胱癌、腎臓癌、食道癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、黒色腫、脳癌、神経膠腫、神経芽腫、骨肉腫、軟骨肉腫、胃癌、神経膠腫、中皮腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、滑膜肉腫、またはウィルムス腫瘍である、請求項６８に記載の方法。
  70. それを必要とする患者へ有効量の請求項１３～５９のいずれか１項に記載の化合物または請求項６０～６２のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記患者において網膜血管閉塞疾患または末熟児網膜症を治療する方法。
  71. それを必要とする患者へ有効量の請求項１３～５９１のいずれか１項に記載の化合物または請求項６０～６２のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記患者において糖尿病性網膜症を治療する方法。
  72. それを必要とする患者へ有効量の請求項１３～５９のいずれか１項に記載の化合物または請求項６０～６２のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記患者において加齢黄斑変性症を治療する方法。
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