CN102516232A - 一种ErbB2的小分子选择性抑制剂及其应用 - Google Patents

一种ErbB2的小分子选择性抑制剂及其应用 Download PDF

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CN102516232A CN2011104168629A CN201110416862A CN102516232A CN 102516232 A CN102516232 A CN 102516232A CN 2011104168629 A CN2011104168629 A CN 2011104168629A CN 201110416862 A CN201110416862 A CN 201110416862A CN 102516232 A CN102516232 A CN 102516232A
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Abstract

本发明公开了一种ErbB2的小分子选择性抑制剂及其应用，该抑制剂为化合物M以及药学上能接受的化合物M的盐。该应用为在制备用于治疗酪氨酸激酶调节性疾病药物中的应用。该ErbB2的小分子选择性抑制剂作为新型的靶向药，对特定的癌细胞有杀伤作用，尤其是乳腺癌有很好的治疗功效。

Description

一种ErbB2的小分子选择性抑制剂及其应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及ERbB2家族抑制剂，具体涉及一种ErbB2的小分子选择性抑制剂及其应用。
背景技术
癌症(俗称肿瘤)，被誉为人类称为“世纪之魔”。它是一种由于人体组织细胞恶性增生而产生的疾病。癌症已经成为全球范围内的常见病，多发病。据2008世界卫生组织的调查结果表明，全球2006年有630万人死于癌症一起相关导致的并发症，此数字占1996年全年死亡人数的12％。据估计。未来几年全球患癌症的患者将突破4000万。据我国***门统计，我国近几年的癌症发病率一直呈现着上升趋势，我国近20年来癌症发病率上升了69％。死亡率上升了29％，每年癌症新发病例为220万，因癌症死亡人数为160万。癌症已成为严重威胁人类生存的恶性疾病之一。对癌症的预防和治疗已经成为人类共同努力的目标。美国的癌症死亡率继心血管疾病之后排行第二。
癌症药物治疗过去一直排在外科手术，放射治疗之后，居于辅助的地位。随着近代生命科学和合成化学的发展，出现了一批有代表性的常用抗肿瘤药物等等。但是，现有的多数抗癌药不仅对癌细胞有杀伤作用，而且也是对正常的人体组织细胞有较大的破坏作用，产生很大的副作用，患者生质量明显下降。简而言之，人类对新型有效而安全的抗癌药的急切需求日益增加。
随着分子生物学技术的迅速发展，以及从细胞受体及增殖的分子水平对肿瘤发病机制的进一步了解和认识，人们开始了针对关键基因、细胞受体和调控分子为靶点的治疗方法的研究，称其为“靶向治疗”。相比之下，靶向治疗能够直接针对靶标给药，有针对性的治疗癌症组织，降低对正常人体组织的伤害。因为靶向抗癌药具有高靶向性、对正常人体细胞组织低毒性的优点，使得靶向抗癌药的治疗效果大大提高。靶向治疗分为三个层次，器官靶向、细胞靶向和分子靶向。分子靶向是靶向治疗中特异性的最高层次，它是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白质的分子，一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗。肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。分子靶向治疗是现在肿瘤治疗领域的突破性和革命性的发展，代表了肿瘤生物治疗目前的最新的发展方向。分子靶向治疗是以病变细胞为靶点的治疗，相对于手术、放化疗三大传统治疗手段更具有“治本”功效。分子靶向治疗具有较好的分子选择性，能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤，而这正是传统化疗药物治疗难以实现的临床目标，虽然近些年来有一些新型的药物上市，但仍然无法满足不断增长的临床病人的治疗需要。因此，开发新型的靶向抗肿瘤药物已经成为药物研发的重中之重。
人表皮生长因子2(erbB2/Her-2/neu)是一种人表皮生长因子(EGF)受体(EGFR)家族，还包括erbB1(表皮生长因子受体，HER-1)的成员，ErbB3的(HER-3)和ERBB4(HER-4)。这种类型的家族受体酪氨酸激酶(RTK)，erbB1，尤其是ERBB2信号，调解的生存，增殖，分化和正常细胞是至关重要的。在人类恶性肿瘤中，经常被观察到ERBB2的放大及过度表达。它在致癌的转化和肿瘤的发生有非常重要的关联。这个现象已引起了广泛的努力去寻找可可以防止/扰乱ERBB2受体介导的生长信号，阻止肿瘤的生长的化合物。目前已研发了一些不同的治疗方法来阻止ERBB2激活，如一种人源化抗体，它可以绑定到p185erbB2来防止被受体调节的信号转导，还有小分子抑制剂，阻止ATP结合位点的细胞质区域的erbB2的受体。
目前在市场上销售的用于临床治疗P185ErbB2高表达的转移型乳腺癌人源化单克隆抗体是曲妥珠单抗(赫赛汀)，是第一个针对p185erbB2受体被批准用于临床的抗体用药，并可以显着提高ERBB2过表达的乳腺癌患者的成活质量和整体寿命。但不幸的是，大量的患者肿瘤过度表达ERBB2，不回应单抗赫赛汀，以及最响应最终产生耐药性治疗。此外，许多患者的肿瘤在1至2年内开始再生，他们再找不到比较有效的治疗选择。另外曲妥珠单抗的用药方式，每周需要静脉注射，长期治疗是非常不方便也是相当昂贵的。因此，目前迫切需要研发一种非常有效并且有选择性，能够长期口服的ErbB2RTK抑制剂。
细胞信号传导与激活因子(signaltransducersandactivatorsoftranscription，STATs)是一类由细胞因子(cytokine)、生长因子(growthfactor)等多肽配体激活的转录因子，主要介导细胞生长、分化、迁移和凋亡等生理功能，其异常激活与细胞恶性转化、肿瘤增殖、分化和凋亡障碍密切相关。EGFR家族包括EGFR(HER1/ERBB1)，HER2(neu/ERBB2)，HER3(ERBB3)和HER4(ERBB4)，调控异常与肿瘤发生发展密切相关。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种ErbB2的小分子选择性抑制剂，以实现提高癌症的疗效。本发明的另一目的是提供上述分子选择性抑制剂的制备方法。本发明还有一面的是提供上述分子选择性抑制剂的应用。
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
一种ErbB2的小分子选择性抑制剂，该抑制剂为化合物M以及药学上能接受的化合物M的盐；化合物M的结构通式为：
Figure BDA0000119803150000031
式中，m为0、1或2；R1为以下基团中的任一种：氢，卤素，取代或未取代的C1-8烷基，取代或未取代的C2-8烯基，取代或未取代的C2-8炔基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂环基，C1-8烷酰基，C1-8烷氧基，C1-8烷基亚磺酰基，C1-8烷基磺酰基，芳磺酰基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氧代，氨甲酰基，N，N-二-(C1-8烷基)，氨甲酰基、C1-8烷酰氧基，C1-8烷酰胺基，C3-8炔酰胺基，N-(C1-8烷基)氨磺酰基，N，N-二-(C1-8烷基)氨磺酰基；
X是NR2、CHR3、O或S；其中R2和R3分别为H或C1-8的烷基；
X1是C或N；
R为以下基团中的任一种：取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的芳基-C1-3烷基，取代或未取代的芳基-C3-7环烷基；
优选：R1为以下基团中的任一种：氢，卤素，C1-8烷基，C1-8烯基，C2-8炔基，芳基，杂芳基，杂环基，卤代1-3-C1-8烷基，羟-C1-8烷基，C1-4烷氧基-C1-8烷基，氰基-C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，芳基-C1-8烷基，杂芳基-C1-8烷基，杂环基-C1-8烷基，卤代1-3-C2-8烯基，羟基-C2-8烯基，C1-4烷氧基-C2-8烯基，氰基-C2-8烯基，氨基-C2-8烯基，芳基-C2-8烯基杂芳基-C2-8烯基，杂环基-C2-8烯基，卤代1-3-C2-8炔基，羟基-C2-8炔基，C1-4烷氧基-C2-8炔基，氰基-C2-8炔基，氨基-C2-8炔基，芳基-C2-8炔基，杂芳基-C2-8炔基，杂环基-C2-8炔基，C1-8烷酰基，芳基-C1-8烷酰基，杂芳基-C1-8烷酰基，杂环基-C1-8烷酰基，C1-8烷氧羰基，芳基-C1-8烷氧羰基，杂芳基-C1-8烷氧羰基，杂环基-C1-8烷氧羰基，C1-8烷亚磺酰基，C1-8烷磺酰基，芳磺酰基，芳基-C1-8烷磺酰基，杂芳基-C1-8烷磺酰基，杂环基-C1-8烷磺酰基，芳基，杂芳基，杂环基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氧代，氨甲酰基，C1-8烷氧基，C2-8烯氧基，C2-8炔氧基，C1-8烷硫基，N-C1-8烷基-氨甲酰基，N，N-二-C1-8烷基-氨甲酰基，C1-8烷酰氧基，C1-8烷酰胺基，C3-8炔酰胺基，N-C1-8烷基-氨磺酰基，N，N-二-C1-8烷基-氨磺酰基。
优选：R1中所述的氨基、氨基-C1-8烷基、氨基-C2-8烯基或氨基-C2-8炔基被以下基团中的任意两个自由取代：氢，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基。
优选：R1中所述的芳基、杂芳基或杂环基含有1-3个以下取代基：卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氨甲酰基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基。
优选：R中所述的氨基或氨基-C1-8烷基被下列基团中的任意两个自由取代：氢，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基。
所述的R是饱和或不饱和的芳基，或，饱和或不饱和的杂芳基。
上述的ErbB2的小分子选择性抑制剂在制备用于治疗酪氨酸激酶调节性疾病药物中的应用。所述的酪氨酸激酶调节性疾病包括脑癌、肺癌、鳞细胞癌、膀胱癌、胃癌、乳腺癌、头部癌症、颈部癌症、食道癌、***癌、结肠癌、妇科和甲状腺癌、肿瘤血管生成以及它们的并发症。
一种用于治疗酪氨酸激酶调节性疾病的药物，由有效成分和药学上能接受的载体组成，其中有效成分为权利要求1所述的ErbB2的小分子选择性抑制剂化合物M，药学上能接受的载体为水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、树胶、酒精、凡士林和/或他们的混合物。
有益效果：本发明的ErbB2的小分子选择性抑制剂，优点有：对特定的癌细胞有杀伤作用，尤其是乳腺癌有很好的治疗功效。
具体实施方式
下面结合具体实施例来解释本发明。
化合物的实施通例
化合物M的合成反应式为：
按上述反应式，取1mmol4-氯-6-碘喹唑啉，溶于10ml体积比为1∶1的1，2-二氯乙烷和叔丁醇，加入1mmol苯胺类化合物，加热回流2h，观察到沉淀析出，过虑，干燥，得产品。将所得产品容于THF，加入4-(6-甲基吡啶-3-氧基)-3-甲基苯胺喹唑啉化合物，然后加入0.02molPd(PhP3)Cl2，加入三元环、四元环、五元环、六圆环的铟类化合物，在氮气保护下，加热回流24h，反应完毕，冷却至室温，倾入足量水中，用乙酸乙脂萃取2～3次，用饱和食盐水洗涤，然后有机层用硫酸钠干燥，减压除去溶剂得残余物，用硅胶柱和3∶1乙酸乙脂纯化，得化合物3然后溶解到乙酸乙脂里，通入氯化氢气体，有沉淀析出，然后和不同的的酰氯及璜酰氯反应，用硅胶柱过柱纯化，得到化合物M，收率65～90％，对产物用核磁共振及质谱进行表征。
实施例1
1-(6-取代-3-(4-(4-(6-甲基吡啶-3-氧基)-3-甲基苯胺基)喹唑啉)-1-氮杂环丁基)乙酮，结构式为：
Figure BDA0000119803150000061
合成方法同实施同理例，使用乙酰氯和中间体4反应。对产物进行表征，1HNMR(300MHz，DMSO)结果：δ7.82(s，1H)，7.67(dd，1H)，6.46(dd，1H)，6.10(dd，1H)，6.09(m，1H)，4.01(m，2H)，4.0(m，1H)，3.51(m，1H)，3.24(s，3H)，2.75(s，3H)，2.35(s，3H)，2.02(s，3H)。13C NMR(300MHz，DMSO)：δ172.6，169.3，155.3，152.0，149.5，148.0，140.1，138.9，136.7，135.9，132.3，131.2，128.1，125.4，124.4，123.7，122.0，117.0，116.1，114.3，53.1，53.1，31.9，24.8，20.8，14.4。ESI-MS m/z 440(M+1)。
实施例2
1-6-(3-(4-(4-(6-甲基吡啶-3-氧基-3-甲基苯胺)喹唑啉)氮杂环丁烷)-2-甲氧基己酮的合成，结构式为：
Figure BDA0000119803150000062
合成方法同实施例1，使用2-甲氧基乙酰氯和中间体4反应。对产物进行表征，1HNMR(300MHz，DMSO)结果：δ7.42(s，1H)，7.37(dd，1H)，6.36(dd，1H)，6.10(dd，1H)，6.09(m，1H)，4.01(m，2H)，4.0(m，1H)，3.51(m，1H)，3.24(s，3H)，2.55(s，3H)，2.35(s，3H)，2.02(s，3H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ170.2，169.3，155.3，152.0，149.5，148.0，140.1，138.9，136.7，135.9，132.3，131.2，128.1，125.5，124.4，123.7，122.0，117.0，116.1，114.3，69.7，58.3，53.4，53.4，31.9，24.8，14.4。ESI-MS m/z 470(M+1)。
实施例3
1-6-(3-(4-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-氧基)苯胺)喹唑啉)氮杂环丁烷)己酮，结构式为：
Figure BDA0000119803150000071
对产物进行表征，1HNMR(300MHz，DMSO)结果：δ7.70(s，1H)7.5(m，1H)，7.4(m，1H)，6.48(m，1H)，6.29(m，1H)，4.26(m，1H)，4.01(m，2H)，4.26(m，2H)，4.0(m，1H)，3.51(s，1H)，3.24(s，3H)。13CNMR(300MHz，DMSO)：δ170.2，169.3，155.3，152.0，149.5，148.0，145.2，139.0，136.7，135.9，135.2，131.2，128.1，125.4，125.2，124.4，123.7，122.1，122.1，117.3，117.3，116.1，69.7，58.3，53.4，53.4，31.9。ESI-MS m/z 510(M+1)。
实施例4
1-(3-(4-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-氧基)苯胺)喹唑啉)氮杂环丁烷)-2-甲氧基己酮，结构式为：
Figure BDA0000119803150000072
对产物进行表征，1HNMR(300MHz，DMSO)结果：δ7.70(d，1H)，7.5(dd，1H)，7.4(d，1H)，6.48(dd，1H)，6.48(dd，1H)，6.29(d，1H)，6，4.26；4.26(d，2H)，4.0(d，1H)，3.51(s，1H)，3.24(s，3H)。13NMR(75MHz，DMSO)：δ170.2，169.3，155.3，152.0，149.5，148.0，145.2，139.0，136.7，135.9，135.2，131.2，128.1，125.4，125.2，124.4，123.7，122.1，122.1，117.3，117.3，116.1，69.7，58.3，53.4，53.4，31.9。ESI-MS m/z 510(M+1)。
实施例5
1-6-(4-(4-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-氧基)苯胺)喹唑啉)哌啶)己酮，结构式为：
Figure BDA0000119803150000081
使用乙酰氯与中间体4反应，合成方法同实施例1。对产物进行表征，结果：1HNMR(300MHz，DMSO)：δ7.5(dd，1H)，7.4(d，1H)，6.48(d，1H)，6.48(d，1H)，6.29(dd，1H)，6.29(dd，1H)，4.0(d，1H)，3.29(m，2H)，2.78(dd，1H)，2.02(s，3H)，1.66(dd，2H)，1.66(m，2H)。13CNMR(75MHz，DMSO)：δ172.6，169.3，152.0，148.0，145.2，139.0，136.7，135.9，135.2，131.2，128.1，125.4，125.2，124.4，123.7，122.1，122.1，117.3，117.3，116.1，172.6，41.9，41.9，41.7，29.6，29.6，21.1。ESI-MS m/z 508(M+1)。
实施例6
1-6-(3-(4-(4-(6-甲基吡啶-3-氧基)-3-甲氧基苯胺)喹唑啉)氮杂环丁烷)己酮，结构式为：
Figure BDA0000119803150000082
对产物进行表征，结果：1HNMR(300MHz，DMSO)：7.70(m，1H)，7.42(m，1H)，7.37(m，1H)，6.37(d，1H)，5.85(dd，1H)，5.80(d，1H)，4.01(m，2H)，4.0(d，1H)，3.73(s，3H)，3.51(s，1H)，2.55(s，3H)，2.02(s，3H)；13CNMR(300MHz，DMSO)δ172.6，169.3，157.6，155.3，152.0，149.5，148.0，140.0，136.7，135.9，134.2，131.2，128.1，125.4，124.4，123.7，123.1，11.5，116.1，109.6，56.2，53.1，53.1，31.9，20.8，24.8；ESI-MSm/z，456(M+1)。
实施例7
1-6-(3-(4-(4-(6-甲基吡啶-3-氧基)-3-甲氧基苯胺)喹唑啉)氮杂环丁烷)-2-甲氧基己酮，结构式为：
Figure BDA0000119803150000091
对产物进行表征，结果：1HNMR(300MHz，DMSO)：，7.70(dd，1H)，7.42(m，1H)，7.37(d，1H)，6.37(dd，1H)，5.85(d，1H)，5.80(m，1H)，4.26(d，2H)，4.0(m，1H)，3.73(s，3H)，3.51(s，1H)，3.24(s，3H)，2.55(s，3H)。13CNMR(300MHz，DMSO)δ170.2，169.3，157.6，155.3，149.5，152.0，148.0，140.0，136.7，135.9，134.2，131.2，128.1，125.4，124.4，123.7，123.1，116.1，109.6，100.5，69.7，58.3，56.2，53.4，53.4，31.9，24.8。ESI-MS m/z 486(M+1)。
实施例8
1-6-(3-(4-(4-(6-三氟甲基吡啶-3-氧基)-3-甲氧基苯胺)喹唑啉)氮杂环丁烷)-2-己酮，结构式为：
Figure BDA0000119803150000092
对产物进行表征，结果：1HNMR(300MHz，DMSO)：7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.5(d，J＝7.8Hz，1H)，7.4(d，J＝8.3Hz，1H)，6.37(m，1H)，5.85(m，1H)，5.80(m，1H)，4.26(m，1H)，4.0(m，1H)，3.73(s，3H)，3.51(s，1H)，2.02(s，3H)。13CNMR(300MHz，DMSO)：δ172.6，169.3，157.6，155.3，152.0，148.0，140.0，136.7，135.9，135.2，134.2，131.2，128.1，125.4，125.2，124.4，123.7，123.1，116.1，109.6，100.5，56.2，53.1，53.1，31.9，20.8。ESI-MS m/z 510(M+1)。
实施例9
1-6-(3-(4-(4-(6-三氟甲基吡啶-3-氧基)-3-甲氧基苯胺)喹唑啉)氮杂环丁烷)-2-甲氧基己酮，结构式为：
Figure BDA0000119803150000101
对产物进行表征，结果：1HNMR(300MHz，DMSO)：δ7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.5(m，1H)，7.4((d，J＝8.3Hz，1H)，6.37(，1H)，5.85(，1H)，5.80(，1H)，4.26；4.01(，2H)，4.26；4.01(，2H)，4.26(，2H)，4.0(，1H)，3.73(，3H)，3.51(，1H)，3.24(，3H)。13CNMR(300MHz，DMSO)：δ170.2，169.3，157.6，155.3，152.0，148.0，140.0，136.7，135.9，135.2，134.2，131.2，128.1，125.4，125.2，124.4，123.7，123.1，116.1，109.6，100.5，69.7，58.3，56.2，53.4，53.4，31.9。ESI-MSm/z 540(M+1)。
实施例10
N-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-氧基)-3-甲氧基苯)-6-(1-(甲磺酰基)3-氮杂环丁烷)-4-喹唑啉氨，结构式为：
Figure BDA0000119803150000102
对产物进行表征，结果：1HNMR(300MHz，DMSO)：δ8.6(m，1H)，8.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(m，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(，1H)，7.5(，1H)，7.4(，1H)，6.37(，1H)，5.85(，1H)，5.80(，1H)，4.0；3.7(，2H)，4.0(，1H)，3.95；3.7(，2H)，3.73(，3H)，3.51(，1H)，2.84(，3H)。13CNMR(75MHz，DMSO)：δ169.3，157.6，155.3，152.0，148.0，140.0，136.7，135.9，135.2，134.2，131.2，128.1，125.4，125.2，124.4，123.7，123.1，116.1，109.6，100.5，56.2，51.1，51.1，39.4，31.0。ESI-MSm/z546(M+1)。
实施例11
N-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-氧基)-3-甲氧基苯)-6-(1-(乙磺酰基)3-氮杂环丁烷)-4-喹唑啉氨，结构式为：
Figure BDA0000119803150000111
对产物进行表征，结果：1HNMR(300MHz，DMSO)：7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.5(d，J＝8.3Hz，1H)，7.4(dd，1H)，6.37(d，1H)，5.85(m，1H)，5.80(d，1H)，4.0；3.7(d，2H)，4.0(m，1H)，3.55(m，2H)，3.73(s，3H)，3.51(s，1H)3.45(s，2H)，1.28(s，3H)。13CNMR(300MHz，DMSO)：δ169.3，157.6，155.3，152.0，148.0，140.0，136.7，135.9，135.2，134.2，131.2，128.1，125.4，125.2，124.4，123.7，123.1，116.1，109.6，100.5，56.2，51.1，51.1，44.8，31.0，2.7。ESI-MSm/z 560(M+1)。
实施例12
1-(4-(4-(4-(6-三氟甲基)吡啶-3-氧基)-3-甲氧基苯胺)喹唑啉氨-6-哌啶乙基酮，结构式为：
Figure BDA0000119803150000112
对产物进行表征，结果：1HNMR(300MHz，DMSO)：7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.5(d，J＝8.3Hz，1H)，7.4(d，1H)，6.37(d，1H)，5.85(m，1H)，5.80(m，1H)，4.0(d，1H)，3.73(s，3H)，3.39；3.29(m，2H)，2.78(m，1H)，2.02(s，3H)，1.19；1.66(d，J＝8.0Hz，2H)，1.19；1.66(d，J＝8.0Hz，2H)。13CNMR(75MHz，DMSO)：δ172.6，169.3，157.6，155.3，152.0，148.0，140.0，136.7，135.9，135.2，134.2，131.2，128.1，125，4，125.2，124.4，123.7，123.1，116.1，109.6，100.5，56.2，41.9，41.9，41.7，29.6，29.6，21.1。ESI-MS m/z 538(M+1)。
实施例13
1-6-(4-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3氧基)-3-甲氧基苯胺)喹唑啉)-1-哌啶基)-1-丙酮，结构式为：
Figure BDA0000119803150000121
对产物进行表征，结果：1HNMR(300MHz，DMSO)：7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.5(dd，1H)，7.4(d，1H)，6.37(d，1H)，5.85(m，1H)，5.80(m，1H)，4.0(m，1H)，3.73(s，3H)，3.39；3.29(m，2H)，3.39；3.29(m，2H)，2.78(m，1H)，2.02(s，3H)，1.19；1.66(d，J＝8.0Hz，2H)，1.19；1.66(d，J＝8.0Hz，2H)。13CNMR(75MHz，DMSO)：δ172.6，169.3，157.6，155.3，152.0，148.0，140.0，136.7，135.9，135.2，134.2，131.2，128.1，125，4，125.2，124.4，123.7，123.1，116.1，109.6，100.5，56.2，41.9，41.9，41.7，29.6，29.6，21.1。ESI-MS m/z 538(M+1)。
实施例14
N-(4-(6-三氟甲基吡啶3-氧基)-3-甲氧基苯基)-6-(-4-哌啶基)喹唑啉-4-甲璜酰胺，结构式为：
对产物进行表征，结果：1HNMR(300MHz，DMSO)：7.79(dd，1H)，7.5(d，1H)，7.4(m，1H)，6.37(dd，1H)，5.85(d，1H)，5.80(d，1H)，4.0(m，1H)，3.73(s，3H)，3.39；3.29(m，2H)，3.39；3.29(m，2H)，2.78(m，1H)，2.02(s，3H)，1.19；1.66(d，J＝8.0Hz，2H)，1.19；1.66(d，J＝8.0Hz，2H)。13CNMR(75MHz，DMSO)：δ172.6，169.3，157.6，155.3，152.0，148.0，140.0，136.7，135.9，135.2，134.2，131.2，128.1，125，4，125.2，124.4，123.7，123.1，116.1，109.6，100.5，56.2，41.9，41.9，41.7，29.6，29.6，21.1。ESI-MS m/z 538(M+1)。
实施例15
N-(4-(6-三氟甲基吡啶3-氧基)-3-甲氧基苯基)-6-(-4-哌啶基)喹唑啉-4-乙璜酰胺，结构式为：
Figure BDA0000119803150000132
对产物进行表征，结果：1HNMR(300MHz，DMSO)：δ8.8(m，1H)，8.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(m，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(dd，1H)，7.5(d，1H)，7.4(m，1H)，6.37(d，1H)，5.85(d，1H)，5.80(dd，1H)，4.0(m，1H)，3.73(s，3H)，3.39；3.29(m，2H)，3.39；3.29(m，2H)，2.78(m，1H)，2.02(s，3H)，1.19；1.66(d，J＝8.0Hz，2H)，1.19；1.66(d，J＝8.0Hz，2H)。13CNMR(30MHz，DMSO)：δ172.6，169.3，157.6，155.3，152.0，148.0，140.0，136.7，135.9，135.2，134.2，131.2，128.1，125，4，125.2，124.4，123.7，123.1，116.1，109.6，100.5，56.2，41.9，41.9，41.7，29.6，29.6，21.1。ESI-MS m/z 538(M+1)。
实施例16
N-(4-(6-三氟甲基吡啶-3-氧基)-3-甲氧基苯基)-6-(环丙璜酰-4-哌啶基)喹唑啉-4-胺，结构式为：
对产物进行表征，结果：1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.1(m，1H)，7.96(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(m，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.5(dd，1H)，7.4(d，1H)，6.37(dd，1H)，5.85(m，1H)，5.80(d，1H)，4.0(d，1H)，3.73(s，3H)，3.39；3.29(m，2H)，3.39；3.29(m，2H)，2.78(m，1H)，2.02(s，3H)，1.19；1.66(d，J＝8.0Hz，2H)，1.19；1.66(d，J＝8.0Hz，2H)。13CNMR(75MHz，DMSO)：δ156.28，144.62，142.73，133.87，132.71，129.58，127.63，126.38，126.13，111.81，110.99，21.24。ESI-MS m/z 289(M+1)。

Claims (9)

1.一种ErbB2的小分子选择性抑制剂，其特征在于：该抑制剂为化合物M以及药学上能接受的化合物M的盐；
化合物M的结构通式为：
Figure 2011104168629100001DEST_PATH_IMAGE001
式中，m为0、1或2；R1为以下基团中的任一种：氢，卤素，取代或未取代的C1-8烷基，取代或未取代的C2-8烯基，取代或未取代的C2-8炔基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂环基，C1-8烷酰基，C1-8烷氧基，C1-8烷基亚磺酰基，C1-8烷基磺酰基，芳磺酰基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氧代，氨甲酰基，N，N-二-（C1-8烷基），氨甲酰基、C1-8烷酰氧基，C1-8烷酰胺基，C3-8炔酰胺基，N-（C1-8烷基）氨磺酰基，N，N-二-（C1-8烷基）氨磺酰基；X是NR2、CHR3、O或S；X1是C或N；
R为以下基团中的任一种：取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的芳基-C1-3烷基，取代或未取代的芳基-C3-7环烷基。
2.根据权利要求1所述的ErbB2的小分子选择性抑制剂，其特征在于：R1为以下基团中的任一种：氢，卤素，C1-8烷基，C1-8烯基，C2-8炔基，芳基，杂芳基，杂环基，卤代1-3-C1-8烷基，羟-C1-8烷基，C1-4烷氧基-C1-8烷基，氰基-C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，芳基-C1-8烷基，杂芳基-C1-8烷基，杂环基-C1-8烷基，卤代1-3-C2-8烯基，羟基-C2-8烯基，C1-4烷氧基-C2-8烯基，氰基-C2-8烯基，氨基-C2-8烯基，芳基-C2-8烯基杂芳基-C2-8烯基，杂环基-C2-8烯基，卤代1-3-C2-8炔基，羟基-C2-8炔基，C1-4烷氧基-C2-8炔基，氰基-C2-8炔基，氨基-C2-8炔基，芳基-C2-8炔基，杂芳基-C2-8炔基，杂环基-C2-8炔基，C1-8烷酰基，芳基-C1-8烷酰基，杂芳基-C1-8烷酰基，杂环基-C1-8烷酰基，C1-8烷氧羰基，芳基-C1-8烷氧羰基，杂芳基-C1-8烷氧羰基，杂环基-C1-8烷氧羰基，C1-8烷亚磺酰基，C1-8烷磺酰基，芳磺酰基，芳基-C1-8烷磺酰基，杂芳基-C1-8烷磺酰基，杂环基-C1-8烷磺酰基，芳基，杂芳基，杂环基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氧代，氨甲酰基，C1-8烷氧基，C2-8烯氧基，C2-8炔氧基，C1-8烷硫基，N-C1-8烷基-氨甲酰基，N，N-二-C1-8烷基-氨甲酰基，C1-8烷酰氧基，C1-8烷酰胺基，C3-8炔酰胺基，N-C1-8烷基-氨磺酰基，N，N-二-C1-8烷基-氨磺酰基。
3.根据权利要求2所述的ErbB2的小分子选择性抑制剂，其特征在于：所述的氨基、氨基-C1-8烷基、氨基-C2-8烯基或氨基-C2-8炔基被以下基团中的任意两个自由取代：氢，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基。
4.根据权利要求2所述的ErbB2的小分子选择性抑制剂，其特征在于：所述的芳基、杂芳基或杂环基含有1-3个以下取代基：卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氨甲酰基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基。
5.根据权利要求1所述的ErbB2的小分子选择性抑制剂，其特征在于：在所述R中的芳基或杂芳基上含有以下基团中的1-3个取代基：卤素，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氨甲酰基，C1-8烷氧基，C2-8烯氧基，C2-8炔氧基，C1-8烷硫基，C1-8烷亚磺酰基，C1-8烷磺酰基，C1-8烷氧羰基，N-C1-8烷基-氨甲酰基，N，N-二-C1-8烷基-氨甲酰基，卤代1-3-C1-8烷基，卤代1-3-C1-8烷氧，羟-C1-8烷基，C1-4烷氧基-C1-8烷基，氰基-C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，芳基，芳基-C1-8烷基，杂芳基，杂芳基-C1-8烷基，杂环基，杂环基-C1-8烷基，C2-8烷酰基，C2-8烷酰氧基，C2-8烷酰胺基，C3-8烷酰胺基，C3-8炔酰胺基，N-C1-8烷基-氨磺酰基，N，N-二-C1-8烷基-氨磺酰基，C1-8烷磺酰基，C1-3烷撑二氧基，-Y-R4；其中，Y为O、S、NR5、SO、SO2、CO、CONR5、NR5CO、SO2NR5或NR5SO2，R5是氢或C1-4烷基，R4是卤素-C1-8烷基，羟基-C1-8烷基，C1-4烷氧基-C1-8烷基，氰基-C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，C1-8烷氨基-C1-8烷基或双-[C1-8烷基]氨-C1-8烷基，芳基，芳基-C1-8烷基，杂芳基，杂芳基-C1-8烷基，杂环基或杂环基-C1-8烷基。
6.根据权利要求1所述的ErbB2的小分子选择性抑制剂，其特征在于：所述的R是饱和或不饱和的芳基，或，饱和或不饱和的杂芳基。
7.权利要求1所述的ErbB2的小分子选择性抑制剂在制备用于治疗酪氨酸激酶调节性疾病药物中的应用。
8.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述的酪氨酸激酶调节性疾病包括脑癌、肺癌、鳞细胞癌、膀胱癌、胃癌、乳腺癌、、食道癌、***癌、结肠癌、甲状腺癌、肿瘤血管生成以及它们的并发症。
9.一种用于治疗酪氨酸激酶调节性疾病的药物，其特征在于：由有效成分和药学上能接受的载体组成，其中有效成分为权利要求1所述的ErbB2的小分子选择性抑制剂化合物M，药学上能接受的载体为水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、树胶、酒精、凡士林和/或他们的混合物。
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