JP2022534020A

JP2022534020A - Ｉｌ－２３及びｔｎｆアルファに対する抗体の併用療法による炎症性腸疾患の治療方法

Info

Publication number: JP2022534020A
Application number: JP2021569276A
Authority: JP
Inventors: ジェルミナロ，マシュー; オブライエン，クリストファー; ペリゴ，ジャクリーン
Original assignee: ヤンセンバイオテツク，インコーポレーテツド
Priority date: 2019-05-23
Filing date: 2020-05-21
Publication date: 2022-07-27
Also published as: CN113874073A; US20240010718A1; AU2020279987A1; EP3972690A4; US11780911B2; EP3972690A1; US20200369761A1; WO2020234834A1; MX2021014302A; CA3138241A1; IL288198A; BR112021023295A2; KR20220012883A

Abstract

潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患を治療する方法は、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体などのＩＬ－２３阻害剤（例えば、グセルクマブ）及び抗ＴＮＦα抗体などのＴＮＦα阻害剤（例えば、ゴリムマブ）を投与することを含む。

Description

電子的に提出された配列表への言及
本出願は、ファイル名「ＪＢＩ６０９１ＷＯＰＣＴ１ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ」及び２０２０年５月２０日の作成日で、１８ｋｂのサイズを有するＡＳＣＩＩ形式の配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出された配列表を含む。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

背景
クローン病（Crohn's disease、ＣＤ）及び潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis、ＵＣ）を含む炎症性腸疾患（Inflammatory bowel diseases、ＩＢＤ）は、特発性腸炎、上皮性関門の破壊、及び微生物腸内毒素症を特徴とする。抗ＴＮＦα抗体治療などの生物学的薬剤の使用は、ＩＢＤの臨床管理を大きく変化させたが、多くの患者は導入療法に対する臨床的応答を達成しておらず、単独療法として使用される生物学的療法の短期寛解率は２０％未満である。（２）

腸炎症促進性におけるＩＬ－２３の役割は、中和性抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体で処置したマウス、又はＩＬ－２３のｐ１９サブユニットの遺伝子欠失を有するマウスにおいて、弱毒化大腸炎が示されたことにより、いくつかのマウスモデルにおいて実証されている。（１、３～５）全ゲノム関連解析（Genome-wide association studies、ＧＷＡＳ）により、ＩＢＤのリスク及び保護の両方に関連するＩＬ－２３受容体遺伝子（ＩＬ２３Ｒ）における多型を同定した。（６）中等度から重度のクローン病患者では、２つの抗ＩＬ－２３剤であるリサンキズマブ（ＢＩ６５５０６６）及びブラジクマブ（ＭＥＤＩ２０７０、ＡＭＧ－１３９）の第２相試験の結果が有効性を実証したと、最近報告された。ＩＢＤの治療における抗ＩＬ－２３療法の役割は存在し得るが、抗ＴＮＦα療法で観察されるように、ある患者集団はＩＬ－２３単独に対して完全に応答しない可能性があることが予想される。

発明の概要
ＩＢＤの治療、特に抗ＴＮＦα抗体単独又は抗ＩＬ－２３抗体単独のいずれかに基づく治療に反応しない患者のＩＢＤの治療を改善する必要性が存在する。

本発明の一態様は、患者（対象）における炎症性腸疾患の治療方法である。この方法は、第１の共治療有効量（co-therapeutically effective amount）のＩＬ－２３阻害剤を投与することと、第２の共治療有効量のＴＮＦα阻害剤を投与することと、を含む。この方法は、炎症性腸疾患を治療するのに有効であり、第１及び第２の共治療有効量は、同じであるか又は異なっている。

いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病である。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、分類不能大腸炎である。いくつかの実施形態では、対象は、以前にＮＦ－α阻害剤単独で治療されており、炎症性腸疾患は、以前の治療後に寛解しなかった。いくつかの実施形態では、対象は、以前にＩＬ－２３阻害剤単独で治療されており、炎症性腸疾患は、以前の治療後に寛解しなかった。

様々な実施形態において、ＩＬ－２３阻害剤は、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体（本明細書では抗ｐ１９又は抗ＩＬ－２３とも呼ばれる）又はその抗原結合断片の医薬組成物を含む。様々な実施形態において、ＴＮＦα阻害剤は、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片の医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、ヒト抗体又はヒト化抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体は、ヒト抗体又はヒト化抗体体を含む。

いくつかの実施形態では、ＩＬ－２３阻害剤は、（ｉ）配列番号１（ＣＤＲＨ１）、配列番号２（ＣＤＲＨ２）、及び配列番号３（ＣＤＲＨ３）の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列、並びに（ｉｉ）配列番号４（ＣＤＲＬ１）、配列番号５（ＣＤＲＬ２）、及び配列番号６（ＣＤＲＬ３）の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列のグセルクマブＣＤＲ配列を含む、１００ｍｇ／ｍＬのグセルクマブ抗体（ＣＮＴＯ１９５９とも呼ばれる）（ＪａｎｓｓｅｎＢｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．からＴｒｅｍｆｙａ（登録商標）として販売されている）又はその抗原結合断片；医薬組成物の７．９％（ｗ／ｖ）のスクロース、４．０ｍＭのヒスチジン、６．９ｍＭのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物；０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含み、希釈剤は標準状態の水である。

本発明の方法の別の態様は、医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、配列番号７のグセルクマブ重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号８のグセルクマブ軽鎖可変領域アミノ酸配列を有する、１００ｍｇ／ｍＬの単離された抗ＩＬ－２３特異的抗体；医薬組成物の７．９％（ｗ／ｖ）のスクロース、４．０ｍＭのヒスチジン、６．９ｍＭのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物；０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含み、希釈剤は標準状態の水である。

本発明の方法の更なる態様は、医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、グセルクマブの重鎖アミノ酸配列（配列番号９）及びグセルクマブの軽鎖アミノ酸配列（配列番号１０）を有する、１００ｍｇ／ｍＬの単離された抗ＩＬ－２３特異的抗体；医薬組成物の７．９％（ｗ／ｖ）のスクロース、４．０ｍＭのヒスチジン、６．９ｍＭのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物；０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含み、希釈剤は標準状態の水である。

グセルクマブの配列は以下のとおりである。

様々な実施形態において、ＴＮＦα阻害剤は、以下に示す配列番号で示される配列含む、ゴリムマブ抗体（ＪａｎｓｓｅｎＢｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．からＳｉｍｐｏｎｉ（登録商標）として販売されている）又はその抗原結合断片を含む。

例示的な抗ＴＮＦα抗体配列－ＳＩＭＰＯＮＩ（登録商標）（ゴリムマブ）
Ｋａｂａｔにより決定されたＣＤＲ
抗ＴＮＦα抗体相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）のアミノ酸配列：（配列番号１１）
ＳＹＡＭＨ

抗ＴＮＦα抗体相補性決定領域重鎖２（ＣＤＲＨ２）のアミノ酸配列：（配列番号１２）
ＦＭＳＹＤＧＳＮＫＫＹＡＤＳＶＫＧ

抗ＴＮＦα抗体相補性決定領域重鎖３（ＣＤＲＨ３）のアミノ酸配列：（配列番号１３）
ＤＲＧＩＡＡＧＧＮＹＹＹＹＧＭＤＶ

抗ＴＮＦα抗体相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）のアミノ酸配列：（配列番号１４）
ＲＡＳＱＳＶＹＳＹＬＡ

抗ＴＮＦα抗体相補性決定領域軽鎖２（ＣＤＲＬ２）のアミノ酸配列：（配列番号１５）
ＤＡＳＮＲＡＴ

抗ＴＮＦα抗体相補性決定領域軽鎖３（ＣＤＲＬ３）のアミノ酸配列：（配列番号１６）
ＱＱＲＳＮＷＰＰＦＴ
抗ＴＮＦα抗体重鎖可変領域のアミノ酸配列（ＣＤＲに下線が引かれている）：（配列番号１７）

抗ＴＮＦα抗体軽鎖可変領域のアミノ酸配列（ＣＤＲに下線が引かれている）：（配列番号１８）

抗ＴＮＦα抗体重鎖のアミノ酸配列（ＣＤＲに下線が引かれている）：（配列番号１９）

抗ＴＮＦα抗体軽鎖のアミノ酸配列（ＣＤＲに下線が引かれている）：（配列番号２０）

いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体及び抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、１：２～２：１（ｗ／ｗ）の比で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体及び抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、１５：１～４００：１（ｗ／ｗ）の比、又は２：１～１４：１の範囲で投与される。

いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体及び抗ＴＮＦα抗体は、初回投与量に関しては同時に又は同じ日に投与され、後続投与量に関しては、２週間又は３週間以上の間隔で２つの抗体が交互に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体及び抗ＴＮＦα抗体は、順次投与される。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体及び抗ＴＮＦα抗体は、互いに１日以内に投与される。

別の態様では、炎症性腸疾患を有する対象における結腸の炎症を軽減する方法が提供される。この方法は、第１の同時炎症（co-inflammation）を軽減するのに有効な量の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を投与することと、第２の同時炎症を軽減するのに有効な量の抗ＴＮＦα抗体を投与することと、を含む。この方法は、対象の結腸の炎症を、正常な患者の結腸に匹敵するレベルまで軽減するのに有効である。第１の同時炎症を軽減するのに有効な量と第２の同時炎症を軽減するのに有効な量とは、同じであるか又は異なっている。

いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体及び抗ＴＮＦα抗体の投与後に、炎症は、対象の結腸からの組織試料において最低限又は正常である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体及び抗ＴＮＦα抗体の投与後に、腺欠損は、対象の結腸からの組織試料において最低限又は正常である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体及び抗ＴＮＦα抗体の投与後に、びらんは、対象の結腸からの組織試料において最低限又は正常である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体及び抗ＴＮＦα抗体の投与後に、粘膜厚及び過形成は、対象の結腸からの組織試料において最低限又は正常である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体及び抗ＴＮＦα抗体の投与後、結腸の組織病理は、正常組織の組織病理とほぼ同一（又は同一）である。

別の態様では、対象における炎症性腸疾患を治療し、かつ対象における体重減少を軽減する方法が提供される。この方法は、（ａ）第１の共治療及び体重減少軽減有効量の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片を投与することと、（ｂ）第２の共治療及び体重減少軽減有効量の抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を投与することと、を含み、当該第１の共治療及び体重減少軽減有効量と当該第２の共治療及び体重減少軽減有効量とは、同じであるか又は異なっている。

別の態様では、ヒト対象における炎症性腸疾患の治療方法が提供される。この方法は、（ａ）０．０００５～０．００２ｍｇ／ｋｇの抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片を投与することと、（ｂ）０．０２０～０．１２５ｍｇ／ｋｇの抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断を投与することと、を含む。

様々な実施形態において、この方法は、炎症性腸疾患を治療するのに有効である。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病である。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、分類不能大腸炎である。いくつかの実施形態では、この方法は、体重減少（例えば、炎症性腸疾患に関連する体重減少）を阻止するのに有効である。

別の態様では、炎症性腸疾患を有する対象において結腸の炎症を防止する方法が提供され、この方法は、（ａ）第１の同時炎症を軽減するのに有効な量のＩＬ－２３阻害剤を投与することと、（ｂ）第２の同時炎症を軽減するのに有効な量のＴＮＦα阻害剤を投与することと、を含む。この方法は、対象の結腸の炎症を、正常な患者の結腸に匹敵するレベルまで軽減するのに有効である。第１の同時炎症を軽減するのに有効な量と第２の同時炎症を軽減するのに有効な量とは、同じであるか又は異なっている。

一実施形態では、グセルクマブは、２００ｍｇの初回静脈内投与量、４週目及び８週目に２００ｍｇの静脈内投与量、並びに８週間毎に１００ｍｇの後続皮下投与量でＵＣ患者に投与され、ゴリムマブは、２００ｍｇの初回皮下投与量、及び２、６及び１０週目に１００ｍｇの後続皮下投与量で投与される。ＵＣ患者は、臨床的応答又は寛解を決定するためにＭａｙｏスコアによって評価される。１２週目の時点で測定される臨床的応答は、Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインからの減少が３０％以上及び３ポイント以上であり、直腸出血サブスコア（rectal bleeding subscore、ＲＢＳ）における減少が１以上であるか、又はＲＢＳが０又は１であるとして定義される。１２週目の時点で測定される臨床的寛解は、Ｍａｙｏスコアが２以下であり、１超である個々のサブスコアがないとして定義される。臨床的応答の更なる測定が、本発明の範囲内で使用される。

低用量（図１Ａ、５０μｇ）の抗ＴＮＦα及び抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体による単独又は組み合わせの治療の後にマウスに行った体重減少分析の結果を示す。各線は、標準誤差のためのエラーバー（ｎ＝９抗体治療、ｎ＝５ＰＢＳ対照、ｎ＝３未感作対照）を有する群平均を表し、－１日目（点線）からの変化率として示されている。いくつかのエラーバーは記号のサイズ内にあり、図示されていない。疾患は、抗ＣＤ４０抗体（ＢｉｏＸＣｅｌｌ、カタログ番号ＢＥ００１６－２、アゴニストＣＤ４０ＡｂクローンＦＧＫ４．５５、ロット番号５３４５／０５１５）の投与によって誘導された。高用量（図１Ｂ、５００μｇ）の抗ＴＮＦα及び抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体による単独又は組み合わせの治療の後にマウスに行った体重減少分析の結果を示す。各線は、標準誤差のためのエラーバー（ｎ＝９抗体治療、ｎ＝５ＰＢＳ対照、ｎ＝３未感作対照）を有する群平均を表し、－１日目（点線）からの変化率として示されている。いくつかのエラーバーは記号のサイズ内にあり、図示されていない。疾患は、抗ＣＤ４０抗体（ＢｉｏＸＣｅｌｌ、カタログ番号ＢＥ００１６－２、アゴニストＣＤ４０ＡｂクローンＦＧＫ４．５５、ロット番号５３４５／０５１５）の投与によって誘導された。低用量（図２Ｂ、５０μｇ／マウス）の抗ＴＮＦα及び／又は抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体、及び高用量（図２Ｂ、５００μｇ／マウス）の抗ＴＮＦα及び／又は抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体でそれぞれ処置したマウスの結腸に行った病理組織学的研究の結果を示す。疾患は、抗ＣＤ４０抗体の投与によって誘導された。低用量（図２Ｂ、５０μｇ／マウス）の抗ＴＮＦα及び／又は抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体、及び高用量（図２Ｂ、５００μｇ／マウス）の抗ＴＮＦα及び／又は抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体でそれぞれ処置したマウスの結腸に行った病理組織学的研究の結果を示す。疾患は、抗ＣＤ４０抗体の投与によって誘導された。導入のためのウステキヌマブ抗インターロイキン１２／２３に対するクローンの応答評価（Crohn's Evaluation of Response to Ustekinumab Anti-Interleukin-12/23 for Induction、ＣＥＲＴＩＦＩ）ヒトＩＢＤ遺伝子発現ネットワーク上に投影された、マウス大腸炎の抗ＣＤ４０モデルからの抗ＴＮＦα又は抗ＩＬ－２３ｐ１９単独療法のヒト化治療シグネチャを示す。図３Ａは、ベン図によって示された、抗ＴＮＦαサブネットワーク及び抗ＩＬ－２３ｐ１９サブネットワークに存在する遺伝子間の重複を示す。図３Ｂは、共有抗ＴＮＦα及び抗ＩＬ－２３ｐ１９サブネットワークの最大連結成分を示す。アイソタイプ対照抗体（図４Ａ）、又は抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体（５０、１５、５、１．５．０．５、０．１５μｇ／マウス）（図４Ｂ）、又は抗ＴＮＦα抗体（１５０及び１５μｇ／マウス）（図４Ｃ）を腹腔内投与した雌ＲＡＧ２^－／－マウスに行った体重減少分析の結果を示す。疾患は、抗ＣＤ４０抗体の投与によって誘導された。図４Ｄに示されるように、統計データを生成して各群をアイソタイプ対照と比較した。アイソタイプ対照抗体（図４Ａ）、又は抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体（５０、１５、５、１．５．０．５、０．１５μｇ／マウス）（図４Ｂ）、又は抗ＴＮＦα抗体（１５０及び１５μｇ／マウス）（図４Ｃ）を腹腔内投与した雌ＲＡＧ２^－／－マウスに行った体重減少分析の結果を示す。疾患は、抗ＣＤ４０抗体の投与によって誘導された。図４Ｄに示されるように、統計データを生成して各群をアイソタイプ対照と比較した。アイソタイプ対照抗体（図４Ａ）、又は抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体（５０、１５、５、１．５．０．５、０．１５μｇ／マウス）（図４Ｂ）、又は抗ＴＮＦα抗体（１５０及び１５μｇ／マウス）（図４Ｃ）を腹腔内投与した雌ＲＡＧ２^－／－マウスに行った体重減少分析の結果を示す。疾患は、抗ＣＤ４０抗体の投与によって誘導された。図４Ｄに示されるように、統計データを生成して各群をアイソタイプ対照と比較した。アイソタイプ対照抗体（図４Ａ）、又は抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体（５０、１５、５、１．５．０．５、０．１５μｇ／マウス）（図４Ｂ）、又は抗ＴＮＦα抗体（１５０及び１５μｇ／マウス）（図４Ｃ）を腹腔内投与した雌ＲＡＧ２^－／－マウスに行った体重減少分析の結果を示す。疾患は、抗ＣＤ４０抗体の投与によって誘導された。図４Ｄに示されるように、統計データを生成して各群をアイソタイプ対照と比較した。アイソタイプ対照抗体（図５Ａ）、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体（５０、１５、５、１．５．０．５、０．１５μｇ／マウス）（図５Ｂ）、又は抗ＴＮＦα抗体（１５０及び１５μｇ／マウス）（図５Ｃ）を腹腔内投与した雌ＲＡＧ２^－／－マウスの結腸に行った病理組織学的研究の結果を示す。疾患は、抗ＣＤ４０抗体の投与によって誘導された。アイソタイプ対照抗体（図５Ａ）、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体（５０、１５、５、１．５．０．５、０．１５μｇ／マウス）（図５Ｂ）、又は抗ＴＮＦα抗体（１５０及び１５μｇ／マウス）（図５Ｃ）を腹腔内投与した雌ＲＡＧ２^－／－マウスの結腸に行った病理組織学的研究の結果を示す。疾患は、抗ＣＤ４０抗体の投与によって誘導された。アイソタイプ対照抗体（図５Ａ）、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体（５０、１５、５、１．５．０．５、０．１５μｇ／マウス）（図５Ｂ）、又は抗ＴＮＦα抗体（１５０及び１５μｇ／マウス）（図５Ｃ）を腹腔内投与した雌ＲＡＧ２^－／－マウスの結腸に行った病理組織学的研究の結果を示す。疾患は、抗ＣＤ４０抗体の投与によって誘導された。対照抗体（図６Ａ）、抗ＴＮＦα抗体単独（５００μｇ／マウス）（図６Ｂ）、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体単独（１．５、５、又は２５μｇ／マウス）（図６Ｃ）、又は抗ＴＮＦα抗体（５００μｇ／マウス）と抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体（１．５、５、又は２５μｇ／マウス）（図６Ｄ）との組み合わせを投与したマウスに行った体重減少分析の結果を示す。疾患は、抗ＣＤ４０抗体の投与によって誘導された。図６Ｅは、異なる群のデータの比較を示す。対照抗体（図６Ａ）、抗ＴＮＦα抗体単独（５００μｇ／マウス）（図６Ｂ）、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体単独（１．５、５、又は２５μｇ／マウス）（図６Ｃ）、又は抗ＴＮＦα抗体（５００μｇ／マウス）と抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体（１．５、５、又は２５μｇ／マウス）（図６Ｄ）との組み合わせを投与したマウスに行った体重減少分析の結果を示す。疾患は、抗ＣＤ４０抗体の投与によって誘導された。図６Ｅは、異なる群のデータの比較を示す。対照抗体（図６Ａ）、抗ＴＮＦα抗体単独（５００μｇ／マウス）（図６Ｂ）、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体単独（１．５、５、又は２５μｇ／マウス）（図６Ｃ）、又は抗ＴＮＦα抗体（５００μｇ／マウス）と抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体（１．５、５、又は２５μｇ／マウス）（図６Ｄ）との組み合わせを投与したマウスに行った体重減少分析の結果を示す。疾患は、抗ＣＤ４０抗体の投与によって誘導された。図６Ｅは、異なる群のデータの比較を示す。対照抗体（図６Ａ）、抗ＴＮＦα抗体単独（５００μｇ／マウス）（図６Ｂ）、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体単独（１．５、５、又は２５μｇ／マウス）（図６Ｃ）、又は抗ＴＮＦα抗体（５００μｇ／マウス）と抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体（１．５、５、又は２５μｇ／マウス）（図６Ｄ）との組み合わせを投与したマウスに行った体重減少分析の結果を示す。疾患は、抗ＣＤ４０抗体の投与によって誘導された。図６Ｅは、異なる群のデータの比較を示す。異なる群のデータの比較を示す。抗ＴＮＦα抗体単独（５００μｇ／マウス）、マウス抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体単独、又は抗ＴＮＦα抗体（５００μｇ／マウス）とマウス抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体（抗ＩＬ２３ｐ１９抗体の濃度：１．５μｇ（図７Ａ）、５μｇ（図７Ｂ）、又は２５μｇ（図７Ｃ））との組み合わせを投与したマウスの結腸に行った病理組織学的研究の結果を示す。疾患は、抗ＣＤ４０抗体の投与によって誘導された。抗ＴＮＦα抗体単独（５００μｇ／マウス）、マウス抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体単独、又は抗ＴＮＦα抗体（５００μｇ／マウス）とマウス抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体（抗ＩＬ２３ｐ１９抗体の濃度：１．５μｇ（図７Ａ）、５μｇ（図７Ｂ）、又は２５μｇ（図７Ｃ））との組み合わせを投与したマウスの結腸に行った病理組織学的研究の結果を示す。疾患は、抗ＣＤ４０抗体の投与によって誘導された。抗ＴＮＦα抗体単独（５００μｇ／マウス）、マウス抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体単独、又は抗ＴＮＦα抗体（５００μｇ／マウス）とマウス抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体（抗ＩＬ２３ｐ１９抗体の濃度：１．５μｇ（図７Ａ）、５μｇ（図７Ｂ）、又は２５μｇ（図７Ｃ））との組み合わせを投与したマウスの結腸に行った病理組織学的研究の結果を示す。疾患は、抗ＣＤ４０抗体の投与によって誘導された。併用療法（５００μｇの抗ＴＮＦα及び１．５μｇの抗ＩＬ－２３ｐ１９）からの遺伝子発現シグネチャと交差した抗ＴＮＦα（５００μｇ）単独療法又は高用量の抗ＩＬ－２３ｐ１９（２５μｇ）単独療法のヒト化結腸遺伝子発現シグネチャに基づくネットワーク解析の結果を示す。この解析は、抗ＴＮＦαと低用量の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体との組み合わせ治療に対する分子応答が、いずれかの療法単独と比較して相加的であったか又は特異的であったかを判定した。約２００個の遺伝子の固有のサブネットワークが同定され、サブネットワークは、線維芽細胞及び細胞外マトリックス組織、創傷修復及び粘膜治癒に関与する細胞型及び経路において富化された。

詳細な記述
定義：
別段の規定がない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されている意味と同一の意味を有する。

添付の特許請求の範囲を含む本明細書において使用するところの単数形「ａ」、「ａｎｄ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈によりそうでない旨が明確に示されない限り、それらの対応する複数の指示対象を含む。

「約」は、当業者によって決定される特定の値について許容される誤差範囲内であることを意味し、これは、その値が測定又は決定される方法、すなわち、測定システムの制限事項にある程度依存する。特定のアッセイ、結果、又は実施形態の文脈において実施例又は明細書のその他の箇所に別途明示的に記載のない限り、「約」は、当該技術分野の実施に従う１つの標準偏差又は５％までの範囲のいずれか大きい方の範囲内であることを意味する。

動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官、又は生物学的流体に適用されるとき、「投与」及び「治療」は、動物、ヒト、対象、細胞、組織、器官、又は生物学的流体に対する外因性の医薬品、治療剤、診断剤、又は組成物の接触を指す。「投与」及び「治療」は、例えば、治療方法、薬物動態方法、診断方法、研究方法、及び実験方法を指すことができる。細胞の処置は、細胞に対する試薬の接触、並びに細胞と接触している流体に対する試薬の接触を包含する。「投与」及び「治療」はまた、試薬、診断、結合組成物による、又は別の細胞による、例えば、細胞のインビトロ処理及びエクスビボ処理を意味する。「治療」は、ヒト対象、獣医学的対象、又は研究対象に適用される場合、治療処置、予防又は防止手段、研究及び診断適用を意味する。「治療」は、ヒト対象、獣医学的対象、又は研究対象、あるいは細胞、組織、又は器官に適用されるとき、動物対象、細胞、組織、生理学的区画、又は生理学的流体と薬剤との接触を包含する。「細胞の処置」はまた、薬剤が、例えば、流体相又はコロイド相中で、ＩＬ－２３受容体などの標的に接触する状況を包含するが、アゴニスト又はアンタゴニストが細胞又は受容体に接触しない状況もまた包含する。

「治療」又は「治療する」はまた、治療薬を必要とする患者に本明細書に記載される組成物などの治療薬を内服投与又は外用投与することを指すことができる。典型的には、薬剤は、１つ又は２つ以上の病的症状、又は異なる治療剤による治療の１つ又は２つ以上の副作用を、いずれかの臨床的に測定可能な度合いだけそのような症状又は副作用の発生を防止するか、退縮を誘導するか、又は進行を阻害するかに関わらず、予防又は緩和するのに有効な量で投与される。任意の特定の病的症状又は副作用を緩和するのに有効である治療剤の量（「治療有効量」とも呼ばれる）は、患者の病態、年齢、体重、患者の所望の応答を引き出す治療薬の能力、患者の全体的な健康、投与の方法、経路及び用量、及び副作用の重症度などの因子によって異なり得る。

「阻害剤」は、本明細書において使用される場合、標的分子の活性を低下させる任意の薬剤である。具体的には、ＩＬ－２３又はＴＮＦαのアンタゴニストは、例えば、ＩＬ－２３又はＴＮＦαがその受容体に結合するのを遮断することによって、又は別の方法でその活性を低下させることによって（例えば、バイオアッセイにおいて測定したとき）、ＩＬ－２３又はＴＮＦαの生物活性を低下させる薬剤である。

本明細書において使用される場合、「抗ＩＬ－２３特異的抗体」、「抗ＩＬ－２３抗体」、「抗体部分」、又は「抗体断片」及び／若しくは「抗体変異体」等は、本発明の抗体に組み込むことができる、重鎖若しくは軽鎖の少なくとも１つの相補性決定領域（complementarity determining region、ＣＤＲ）若しくはそのリガンド結合部分、重鎖若しくは軽鎖可変領域、重鎖若しくは軽鎖定常領域、フレームワーク領域、又はこれらの任意の部分、あるいはＩＬ－２３受容体又は結合タンパク質の少なくとも一部分などであるが、これらに限定されない、免疫グロブリン分子の少なくとも一部を含む、任意のタンパク質又はペプチド含有分子を含む。このような抗体は、任意選択的に、更に特異的なリガンドに影響を及ぼし、限定するものではないが、例えばこのような抗体は、インビトロ、インサイチュ及び／又はインビボで、少なくとも１つのＩＬ－２３活性若しくは結合、又はＩＬ－２３受容体活性若しくは結合を、調節、低減、増大、拮抗、刺激、軽減、緩和、遮断、阻害、抑止する及び／又は妨げる。非限定的な例として、本発明の好適な抗ＩＬ－２３抗体、特定された部分、又は変異体は、少なくとも１つのＩＬ－２３分子又はその特定された部分、変異体若しくはドメインに結合することができる。好適な抗ＩＬ－２３抗体、特定された部分、又は変異体はまた、任意選択的に、少なくとも１つのＩＬ－２３活性又は機能にも影響を及ぼすことができ、そのような活性又は機能としては、ＲＮＡ、ＤＮＡ、若しくはタンパク質合成、ＩＬ－２３の放出、ＩＬ－２３受容体のシグナル伝達、膜ＩＬ－２３の切断、ＩＬ－２３活性、ＩＬ－２３の産生、及び／又は合成などが挙げられるが、それらに限定されない。

用語「抗体」は、抗体模倣薬を含む、あるいは単鎖抗体及びそのフラグメントなどといった抗体の構造及び／若しくは機能を模倣する抗体の部分又はその特定フラグメント若しくは一部分を含む、抗体、その消化フラグメント、特定された部分、及び変異体を包含することを更に意図する。機能断片として、哺乳類のＩＬ－２３に結合する抗原結合断片が挙げられる。例えば、ＩＬ－２３又はその一部に結合することができる抗体断片としては、Ｆａｂ（例えば、パパイン消化による）、Ｆａｂ’（例えば、ペプシン消化及び部分的還元による）及びＦ（ａｂ’）２（例えば、ペプシン消化による）、ｆａｃｂ（例えば、プラスミン消化による）、ｐＦｃ’（例えば、ペプシン又はプラスミン消化による）、Ｆｄ（例えば、ペプシン消化、部分的還元及び再集合による）、Ｆｖ又はｓｃＦｖ（例えば、分子生物学的技術による）断片が挙げられるが、これらに限定されない。

かかるフラグメントは、当該技術分野において既知であるような、及び／又は本明細書に記載のような、酵素による切断、合成又は組換え技術により生成することができる。抗体は、１つ又は２つ以上の終止コドンが天然の終止部位の上流に導入されている抗体遺伝子を使用して、様々な切断型で生成することもできる。例えば、Ｆ（ａｂ’）２の重鎖部分をコードする組み合わせ遺伝子は、重鎖のＣＨ１ドメイン及び／又はヒンジ領域をコードするＤＮＡ配列を含むように設計され得る。抗体の様々な部分を従来技術により化学的に結合することができ、又は遺伝子工学技術を使用して切れ目なく連続するタンパク質として調製することができる。

「ヒト化抗体」とは、抗原結合部位が非ヒト種に由来し、可変領域フレームワークがヒト免疫グロブリン配列に由来する、抗体を指す。ヒト化抗体は、フレームワーク内に置換を含む可能性があることから、フレームワークは、発現したヒト免疫グロブリン又はヒト免疫グロブリン生殖系列遺伝子の配列の正確なコピーでなくてもよい。

「ヒト抗体」とは、フレームワーク及び抗原結合部位の両方がヒト起源の配列に由来する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗体を指す。抗体が定常領域又は定常領域の一部を含む場合、定常領域もヒト起源の配列に由来する。

「対象」又は「患者」は、互換的に使用される場合、任意のヒト又は非ヒト動物を含み、「非ヒト動物」には、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などの哺乳動物及び非哺乳動物などのすべての脊椎動物が含まれる。

「腫瘍壊死因子」、「ＴＮＦ」又は「ＴＮＦα」は、周知のヒト腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦα）である多機能性炎症誘導性サイトカインを指す。ＴＮＦαは、軟骨及び骨の分解、接着分子の誘導、血管内皮細胞上での凝血促進活性の誘導、好中球及びリンパ球の接着の上昇、並びにマクロファージ、好中球及び血管内皮細胞からの血小板活性化因子の放出の刺激などの組織損傷をもたらす炎症誘導性経路を誘導する。

ＴＮＦαは、可溶性タンパク質、並びに細胞の表面上のＩＩ型ポリペプチドとして発現される膜貫通ＴＮＦαと呼ばれる前駆体形態として見出される。膜貫通ＴＮＦαは、ＴＮＦα－変換酵素（ＴＡＣＥ）などのメタロプロテイナーゼによって、残基Ａｌａ７６とＶａ１７７との間で切断され、その結果、１５７アミノ酸残基の可溶性形態のＴＮＦαが放出される。可溶性ＴＮＦαは、１７ｋＤａの切断された単量体のホモ三量体である。膜貫通ＴＮＦαもまた、２６ｋＤａの切断されていない単量体のホモ三量体として存在する。

第１の態様では、対象における炎症性腸疾患の治療方法が提供される。この方法は、第１の共治療有効量（co-therapeutically effective amount）のＩＬ－２３阻害剤を投与することと、第２の共治療有効量のＴＮＦα阻害剤を投与することと、を含む。この方法は、炎症性腸疾患を治療するのに有効であり、第１及び第２の共治療有効量は、同じであるか又は異なっている。

抗ＴＮＦα抗体と抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体との組み合わせは、全身性の影響、並びに腸又は結腸に対する局所的影響を提供することができる。この組み合わせは、抗ＴＮＦα抗体又は抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体単独のいずれかによる治療よりも大きな全身性影響を提供することができる。この組み合わせは、ヒトにおけるＩＢＤの治療において優れた抗炎症活性を提供することができる。抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、ＩＢＤ（例えば、大腸炎及びクローン病）の発症を阻止するのに非常に効果的であり得るが、抗ＣＤ４０誘導体重減少を阻止することはできない一方、抗ＴＮＦα抗体は、ＩＢＤからのある程度保護した状態で、抗ＣＤ４０誘導体重減少からの実質的な保護を提供することができる。各抗体及びこれらの組み合わせは、局所的炎症対全身性炎症に対する差動効果をもたらすことができる。

様々な抗ＩＬ－２３抗体、例えば、ともに参照により本明細書に組み込まれる、２００９年２月１７日発行の米国特許第７，４９１，３９１号、及び２０１８年４月５日公開の米国特許出願公開第２０１８／００９４０５２号に記載されている抗ＩＬ－２３抗体のいずれかなどを使用することができる。

様々な抗ＴＮＦα抗体を使用してもよい。例えば、ともに参照により本明細書に組み込まれる、２００７年７月３１発行の米国特許第７，２５０，１６５号、及び２０１７年８月３日公開の米国特許出願公開第２０１７／０２１８０９２号に記載されている抗ＩＬ－２３抗体のいずれかを使用することができる。

様々な宿主動物を使用して、抗ＴＮＦα抗体を生成することができる。例えば、Ｂａｌｂ／ｃマウスを使用して、マウス抗ヒトＴＮＦα抗体を作製することができる。Ｂａｌｂ／ｃマウス及び他のヒト以外の動物において作製された抗体を、よりヒトに近い配列を生成するための様々な技術を使用してヒト化することもできる。

抗ＩＬ－２３抗体は、任意選択的に、ＩＬ－２３への高親和性結合、及び、任意選択的に、低毒性を有することを特徴とし得る。抗ＴＮＦα抗体は、任意選択的に、ＴＮＦαへの高親和性結合、及び、任意選択的に、低毒性を有することを特徴とし得る。具体的には、可変領域、定常領域、及びフレームワークなどの個々の構成要素が、個々に及び／又は集合的に、任意選択的にかつ好ましくは、低い免疫原性を有する、抗体、抗体の特定された断片又は変異体を使用することができる。低い若しくは許容できる免疫原性、及び／又は高い親和性、並びに他の好適な特性が、得られる治療結果に寄与することができる。「低い免疫原性」は、本明細書では、治療された患者の約７５％未満、若しくは好ましくは約５０％未満で有意にＨＡＨＡ、ＨＡＣＡ若しくはＨＡＭＡ応答が増加する、及び／又は、治療された患者において低い力価（二重抗原酵素免疫アッセイで測定して約３００未満、好ましくは約１００未満）が増加することとして定義される（Ｅｌｌｉｏｔｔｅｔａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ３４４：１１２５－１１２７（１９９４）、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。抗ＩＬ－２３抗体に関し、「低い免疫原性」は、治療期間中に推奨される治療過程に関し、抗ＩＬ－２３抗体で治療した患者において抗ＩＬ－２３抗体に対する抗体が滴定可能なレベルになる頻度が、推奨用量で治療された患者の２５％未満、好ましくは治療を施される患者の１０％未満であるとして定義することもできる。抗ＴＮＦα抗体に関し、「低い免疫原性」は、治療期間中に推奨される治療過程に関し、抗ＴＮＦα抗体で治療された患者において抗ＴＮＦα抗体に対する抗体が滴定可能なレベルになる頻度が、推奨用量で治療された患者の２５％未満、好ましくは治療を施された患者の１０％未満であるとして定義することもできる。

本発明に記載の方法において使用される少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体及び抗ＴＮＦαは、当該技術分野において周知の細胞株、混合細胞株、不死化細胞、又は不死化細胞のクローン集団によって産生することができる。例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔａｌ．，ｅｄ．，ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，（１９８７－２００１）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔａｌ．，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，２ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９８９）、ＨａｒｌｏｗａｎｄＬａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ａＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９８９）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ，ｅｔａｌ．，ｅｄｓ．，ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９４－２００１）、Ｃｏｌｌｉｇａｎｅｔａｌ．，ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＰｒｏｔｅｉｎＳｃｉｅｎｃｅ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９７－２００１）を参照されたく、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

抗ＩＬ－２３抗体及び／又は抗ＴＮＦα抗体はまた、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知であるように、ヒト抗体のレパートリーを産生することができるトランスジェニック動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、非ヒト霊長類など）の免疫化により生じる場合もある。ヒト抗ＩＬ－２３抗体を産生する細胞は、本明細書に記載の方法のような好適な方法を使用して、かかる動物から単離し、不死化してもよい。

本明細書に記載の方法で使用される抗ＩＬ－２３抗体はまた、かかる抗体を乳中に産生するヤギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギなどのトランスジェニック動物又は哺乳動物を準備するために、核酸をコードする少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体を使用して調製することもできる。本明細書に記載の方法で使用される抗ＴＮＦα抗体はまた、かかる抗体を乳中に産生するヤギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギなどのトランスジェニック動物又は哺乳動物を準備するために、核酸をコードする少なくとも１つの抗ＴＮＦα抗体を使用して調製することもできる。かかる動物は、既知の方法を使用して準備することができる。例えば、限定するものではないが、米国特許第５，８２７，６９０号、同第５，８４９，９９２号、同第４，８７３，３１６号、同第５，８４９，９９２号、同第５，９９４，６１６号、同第５，５６５，３６２号、同第５，３０４，４８９号などを参照されたく、それらの各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

抗ＩＬ－２３抗体は、幅広い親和性（Ｋ_Ｄ）でヒトＩＬ－２３に結合することができる。好ましい実施形態では、ヒトｍＡｂは、任意選択的に、高い親和性でヒトＩＬ－２３に結合することができる。例えば、ヒトｍＡｂは、ヒトＩＬ－２３に、約１０^－７Ｍ以下、例えば、限定するものではないが、０．１～９．９（又はその中の任意の範囲若しくは値）×１０^－７、１０^－８、１０^－９、１０^－１０、１０^－１１、１０^－１２、１０^－１３又はその中の任意の範囲若しくは値などのＫ_Ｄで結合することができる。

抗ＴＮＦα抗体は、広範囲にわたる親和性（Ｋ_Ｄ）でヒトＴＮＦαに結合することができる。好ましい実施形態では、ヒトｍＡｂは、任意選択で、高い親和性でヒトＴＮＦαに結合することができる。例えば、ヒトｍＡｂは、ヒトＴＮＦαに、約１０^－７Ｍ以下、例えば、限定するものではないが、０．１～９．９（又はその中の任意の範囲若しくは値）×１０^－７、１０^－８、１０^－９、１０^－１０、１０^－１１、１０^－１２、１０^－１３又はその中の任意の範囲若しくは値などのＫ_Ｄで結合することができる。

抗ＩＬ－２３抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４アイソタイプであり得る。抗ＴＮＦα抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４アイソタイプであり得る。

理論に束縛されることを望むものではないが、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体とを組み合わせることの利益は、各抗体によって誘導される遺伝子発現の変化から生じ得る。実施例１及び少なくとも図２Ａ及び図２Ｂに記載されているように、各抗体が結腸炎症に対して類似の保護を提供した用量で（図２、５０μｇの抗ＩＬ－２３ｐ１９及び５００μｇの抗ＴＮＦα）、ＩＬ－２３ｐ１９の遮断とＴＮＦαの遮断を比較したとき、マウスにおいて異なる腸遺伝子発現の変化が観察された。これらの遺伝子発現の変化は、ヒト疾患にも当てはまり得る。「ヒト化」マウス抗ＴＮＦα及び抗ＩＬ－２３ｐ１９遺伝子シグネチャをヒト腸生検遺伝子ネットワークと統合させることにより、ヒト腸組織において発現及び変化した遺伝子のみに着目することができる。各抗体の分子がヒトＩＢＤに対して潜在的に影響を与える更なる状況は、各シグネチャ内の遺伝子からネットワーク内で１ステップ除去された（すなわち、強く相関した）遺伝子を含んだ治療サブネットワークを生成することによって得ることができる。個々の抗ＴＮＦα及び抗ＩＬ－２３ｐ１９サブネットワークは、固有で単一の抗体遺伝子シグネチャを示すので、両方の機序によって標的化された生物学についての洞察を可能にする。

本明細書に記載される方法による治療の有効性は、例えば、体重減少の程度、栄養吸収、及び組織試料の病理組織学的研究を評価することによって決定することができる。病理組織学的研究は、粘膜下浮腫、炎症、腺欠損、びらん、粘膜厚、及び過形成のうちの１つ又は２つ以上の測定を含むことができる。粘膜下浮腫は、（例えば、この変化の重症度を最良に表すと考えられる非接線領域内の）粘膜筋層から表層筋層の内側境界までの厚さを測定することによって定量化することができる。炎症スコアリングは、結腸内へのマクロファージ浸潤、リンパ球浸潤、及び好中球浸潤の程度を反映し得る。腺窩上皮及び残りの腺上皮の腺欠損は、罹患した粘膜の割合を評価することによって定量化することができる。びらんは、表面上皮の欠損を反映し、（例えば、粘膜出血を）発症した粘膜の割合を評価することによってスコアリングすることができる。粘膜厚は、粘膜全体の厚さを最もよく表す部分の非接線領域を測定することによって評価することができる。厚さの増加は、腺の伸長及び粘膜過形成を反映する。

全体的な病理組織学的スコアは、粘膜下浮腫、炎症、腺欠損、びらん、粘膜厚、及び過形成のうちの１つ又は２つ以上の測定値から導くことができる。マウスの例示的なスコアリングシステムが実施例１に記載されている。同様のシステムをヒト及び他の哺乳動物対象に使用することができる。

いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、大腸炎、例えば、潰瘍性大腸炎である。大腸炎は、結腸の過敏、腫脹、及び他の炎症の徴候を伴い得る。潰瘍性大腸炎では触痛及び潰瘍が存在する。

いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病である。クローン病は結腸に限局され得るが、小腸などの他の組織に存在する場合もある。クローン病は、結腸及び小腸の炎症を伴い得る。口、肛門、皮膚、目、関節、及び／又は肝臓の炎症が存在する場合さえある。

いくつかの実施形態では、対象は、以前にＴＮＦ－α阻害剤単独で治療されており、炎症性腸疾患は、以前の治療後に寛解しなかった。いくつかの実施形態では、対象は、以前にＩＬ－２３阻害剤単独で治療されており、炎症性腸疾患は、以前の治療後に寛解しなかった。本明細書に記載の方法は、ＴＮＦα阻害剤（例えば、抗ＴＮＦα抗体）又はＩＬ－２３阻害剤（例えば、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体）のいずれかによる単独療法による治療に反応しなかった対象にとって有益であり得る。抗ＴＮＦα抗体及び抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の両方を投与したときに（どちらか一方の抗体単独と比較して）結腸の組織病理において実質的な改善を示す、本明細書に記載される結果に基づき、対象は、ＴＮＦα阻害剤（例えば、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体）とＩＬ－２３阻害剤（例えば、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体）との組み合わせに対してはるかに良好に反応し得る。

様々な実施形態において、ＩＬ－２３阻害剤は、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片を含む。これらは、ＩＬ－２３のｐ１９サブユニットに結合することができる。

様々な実施形態において、ＴＮＦα阻害剤は、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、ヒト抗体又はヒト化抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体は、ヒト抗体又はヒト化抗体を含む。

抗ＩＬ－２３抗体及び／又は抗ＴＮＦα抗体はまた、ヒト化され得るか、又は抗原に対する高い親和性及び他の好ましい生物学的特性を維持しながら遺伝子操作を受けたヒト抗体として調製され得る。ヒト化（又はヒト）抗体は、任意選択的に、親配列及びヒト化配列の三次元モデルを使用して親配列及び様々な理論上のヒト化産物を解析するプロセスによって調製され得る。三次元の免疫グロブリンモデルが一般的に利用可能であり、当業者によく知られている。選択された免疫グロブリン配列候補について可能性の高い三次元立体構造を図示及び表示するコンピュータプログラムを利用可能である。これらの表示を調べることにより、免疫グロブリン配列候補の機能において残基が示す可能性の高い働きの解析、すなわち免疫グロブリン候補の抗原結合能に影響する残基の解析が可能となる。このようにして、標的抗原に対する親和性の増強などといった望ましい抗体特性が達成されるように、コンセンサス配列及びインポート配列からフレームワーク（ＦＲ）残基を選択し組み合わせることができる。

本発明の抗体のヒト化又は工学的処理は、Ｗｉｎｔｅｒ（Ｊｏｎｅｓｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３２１：５２２（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３３２：３２３（１９８８）、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２３９：１５３４（１９８８））、Ｓｉｍｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）、ＣｈｏｔｈｉａａｎｄＬｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１（１９８７）、Ｃａｒｔｅｒｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＳＣｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：４２８５（１９９２）、Ｐｒｅｓｔａｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３（１９９３）、及び米国特許第５，７２３，３２３号、同第５，９７６，８６２号、同第５，８２４，５１４号、同第５，８１７，４８３号、同第５，８１４，４７６号、同第５，７６３，１９２号、同第５，７２３，３２３号、同第５，７６６，８８６号、同第５，７１４，３５２号、同第６，２０４，０２３号、同第６，１８０，３７０号、同第５，６９３，７６２号、同第５，５３０，１０１号、同第５，５８５，０８９号、同第５，２２５，５３９号、同第４，８１６，５６７号に記載されているものなどであるが、これらに限定されない、任意の既知の方法を用いて実施され得、これら文献のそれぞれは参照により全体が本明細書に組み込まれる。

別の態様では、炎症性腸疾患を有する対象における結腸の炎症を軽減する方法が提供される。この方法は、第１の同時炎症を軽減するのに有効な量のＩＬ－２３阻害剤を投与することと、第２の同時炎症を軽減するのに有効な量のＴＮＦα阻害剤を投与することと、を含む。この方法は、対象の結腸の炎症を、正常な患者の結腸に匹敵するレベルまで軽減するのに有効である。第１の同時炎症を軽減するのに有効な量と第２の同時炎症を軽減するのに有効な量とは、同じであるか又は異なっている。炎症の予防又は軽減は、病理組織学的分析、体重減少の程度、及び炎症の程度によって測定することができる。

いくつかの実施形態では、ＩＬ－２３阻害剤及びＴＮＦα阻害剤の投与後の対象の結腸からの組織試料の病理組織学的研究において、炎症スコアは最低限又は正常である。最低限の炎症は、小さな病巣が１つか２つだけ存在していることを反映し得、単核炎症細胞（mononuclear inflammatory cell、ＭＮＩＣ）はバックグラウンドの粘膜のリンパ様集合体である可能性が高い。

いくつかの実施形態では、ＩＬ－２３阻害剤及びＴＮＦα阻害剤の投与後の対象の結腸からの組織試料の病理組織学的研究において、腺損失スコアは最低限又は正常である。最低限の腺欠損は、１つ又は２つの腺欠損の局所的領域のみを含んでもよい。

いくつかの実施形態では、ＩＬ－２３阻害剤及びＴＮＦα阻害剤の投与後の対象の結腸からの組織試料の病理組織学的研究において、びらんスコアは最低限又は正常である。最低限のびらんは、１つ又は２つの小さい粘膜びらんの局所的領域のみを含んでもよい。

いくつかの実施形態では、ＩＬ－２３阻害剤及びＴＮＦα阻害剤の投与後の対象の結腸からの組織試料の病理組織学的研究において、粘膜厚及び過形成スコアは、独立して、最低限又は正常である。最低限の粘膜厚は、正常な粘膜組織の厚さと比較して、粘膜厚における２５％の増加未満を含み得る。

いくつかの実施形態では、ＩＬ－２３阻害剤及びＴＮＦα阻害剤の投与後、結腸の組織病理は、正常組織とほぼ同一（又は同一）である。組織病理は、粘膜下浮腫、炎症、腺欠損、びらん、粘膜厚、及び過形成のうちの１つ又は２つ以上を測定することによって評価することができる。これらのパラメータのいずれか又はすべてを測定し、スコアリングすることができる。例示的なスコアリングシステムを実施例１に記載する。

様々な実施形態において、ＩＬ－２３阻害剤は、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片である。例示的な抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体及び断片は、２００９年２月１７日に発行され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第７，４９１，３９１号に記載されている。様々な実施形態において、ＴＮＦα阻害剤は、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片である。

いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体及び抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、１：２～２：１（ｗ／ｗ）の比で投与される。この比は、ｍｇ／ｋｇ単位での患者における１つの抗体の投与量、及びｍｇ／ｋｇ単位での同じ患者における他の抗体の投与量から計算することができる。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体及び抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、１５：１～４００：１（ｗ／ｗ）の比で投与される。この比は、ｍｇ／ｋｇ単位での患者における１つの抗体の投与量、及びｍｇ／ｋｇ単位での同じ患者における他の抗体の投与量から計算することができる。

抗ＴＮＦα抗体及び抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を１：２～２：１（ｗ／ｗ）の比で対象（例えば、ヒト患者）に投与することにより、対象におけるＩＢＤ（例えば、大腸炎及びクローン病）の治療を強化することができる。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体と抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体との比は、１：２～１：１．８（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体と抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体との比は、１：１．９～１：１．７（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体と抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体との比は、１：１．８～１：１．６（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体と抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体との比は、１：１．７～１：１．５（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体と抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体との比は、１：１．６～１：１．４（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体と抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体との比は、１：１．５～１：１．３（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体と抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体との比は、１：１．４～１：１．２（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体と抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体との比は、１：１．３～１：１．１（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体と抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体との比は、１：１．２～１：１（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体と抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体との比は、１：１．１～１．１：１（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体と抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体との比は、１：１～１．２：１（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体と抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体との比は、１．１：１～１．３：１（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体と抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体との比は、１．２：１～１．４：１（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体と抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体との比は、１．３：１～１．５：１（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体と抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体との比は、１．４：１～１．６：１（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体と抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体との比は、１．５：１～１．７：１（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体と抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体との比は、１．６：１～１．８：１（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体と抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体との比は、１．７：１～１．９：１（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体と抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体との比は、１．８：１～２：１（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体及び抗ＴＮＦα抗体は、約１：２、１：１．８、１：１．５、１：１．２、１：１、１．２：１、１．５：１、１．８：１又は２：１（ｗ／ｗ）である。

抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の最小活性投与量を、より高い投与量の抗ＴＮＦα抗体とともに対象（例えば、ヒト患者）に投与して、炎症性腸疾患（例えば、大腸炎及びクローン病）の発症を予防することができる。抗ＩＬ－２３ｐ１９の最小活性投与量と、抗ＴＮＦα抗体のより高い投与量との比は、１：４００～１：１５（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：４００～１：３５０（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：３７０～１：３２０（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：３５０～１：３００（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：３００～１：２５０（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：２８０～１：２３０（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：２５０～１：２００（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：２２０～１：１７０（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：１７０～１：１２０（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：１５０～１：１００（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：１２０～１：８０（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：１００～１：６０（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：８０～１：４０（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：６０～１：３０（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：５０～１：２５（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：４０～１：２０（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：３５～１：１５（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、約１：４００、１：３００、１：２００、１：１５０、１：１００、１：７５、１：５０、１：２５、又は１：１５（ｗ／ｗ）である。

いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体及び抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、１５：１～４００：１（ｗ／ｗ）の比で投与される。いくつかの実施形態では、ａ）抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片、及びｂ）抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、ａ）抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片、及びｂ）抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は、順次投与される。ａ）抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片、及びｂ）抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は、１時間、２時間、３時間、６時間、１２時間、１日、２日、３日、又は４日以内に投与されてもよい。

いくつかの実施形態では、ａ）抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片と、ｂ）抗ＴＮＦα抗体又は抗原結合断片との組み合わせは、以前に抗ＴＮＦα抗体単独で治療されており、炎症性腸疾患の有意な寛解が得られなかった対象を治療するのに有効である。いくつかの実施形態では、ａ）抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片と、ｂ）抗ＴＮＦα抗体又は抗原結合断片との組み合わせは、以前に抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体単独で治療されており、炎症性腸疾患の有意な寛解が得られなかった対象を治療するのに有効である。

別の態様では、ヒト対象における炎症性腸疾患の治療方法が提供される。この方法は、（ａ）０．０００５～０．００２ｍｇ／ｋｇの抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片を投与することと、（ｂ）０．０２０～０．１２５ｍｇ／ｋｇの抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断を投与することと、を含む。様々な実施形態において、この方法は、炎症性腸疾患を治療するのに有効である。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、大腸炎である。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病である。いくつかの実施形態では、この方法は、体重減少（例えば、炎症性腸疾患に関連する体重減少）を阻止するのに有効である。

（ａ）抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片、及び（ｂ）抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は、同時に、順次、又は互いに１日以内に投与されてもよい。

様々な実施形態において、０．０２０～０．１２５ｍｇ／ｋｇの抗ＴＮＦα抗体及び０．０２０～０．１２５ｍｇ／ｋｇの抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を対象（例えば、ヒト患者）に投与することにより、対象におけるＩＢＤ（例えば、大腸炎及びクローン病）の治療を強化することができる。マウスにおける各５０μｇの抗ＴＮＦαと抗ＩＬ－２３ｐ１９との組み合わせを評価することによる初期の結果は、この組み合わせが、同じ用量での単剤治療と対比して、大腸炎からの保護を強化することを示唆している。実施例１を参照されたい。いくつかの実施形態では、０．０２０～０．０４０ｍｇ／ｋｇの抗ＴＮＦα抗体及び０．０２０～０．０４０ｍｇ／ｋｇの抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体をヒト対象に投与する。いくつかの実施形態では、０．０３０～０．０５０ｍｇ／ｋｇの抗ＴＮＦα抗体及び０．０３０～０．０５０ｍｇ／ｋｇの抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体をヒト対象に投与する。いくつかの実施形態では、０．０４０～０．０６０ｍｇ／ｋｇの抗ＴＮＦα抗体及び０．０４０～０．０６０ｍｇ／ｋｇの抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体をヒト対象に投与する。いくつかの実施形態では、０．０５０～０．０７０ｍｇ／ｋｇの抗ＴＮＦα抗体及び０．０５０～０．０７０ｍｇ／ｋｇの抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体をヒト対象に投与する。いくつかの実施形態では、０．０６０～０．０８０ｍｇ／ｋｇの抗ＴＮＦα抗体及び０．０６０～０．０８０ｍｇ／ｋｇの抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体をヒト対象に投与する。いくつかの実施形態では、０．０７０～０．０９０ｍｇ／ｋｇの抗ＴＮＦα抗体及び０．０７０～０．０９０ｍｇ／ｋｇの抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体をヒト対象に投与する。いくつかの実施形態では、０．０８０～０．１００ｍｇ／ｋｇの抗ＴＮＦα抗体及び０．０８０～０．１００ｍｇ／ｋｇの抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体をヒト対象に投与する。いくつかの実施形態では、０．０９０～０．１１０ｍｇ／ｋｇの抗ＴＮＦα抗体及び０．０９０～０．１１０ｍｇ／ｋｇの抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体をヒト対象に投与する。いくつかの実施形態では、０．１００～０．１２５ｍｇ／ｋｇの抗ＴＮＦα抗体及び０．１００～０．１２５ｍｇ／ｋｇの抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体をヒト対象に投与する。

様々な実施形態において、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、対象（例えば、ヒト患者）に毎日、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、又は週に１回投与される。様々な実施形態において、抗ＴＮＦα抗体は、対象（例えば、ヒト患者）に毎日、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、又は週に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体及び抗ＴＮＦα抗体はともに、対象（例えば、ヒト患者）に毎日、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、又は週に１回投与される。

抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体及び抗ＴＮＦα抗体は、対象（例えば、ヒト患者）に共同投与されてもよい。あるいは、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体及び抗ＴＮＦα抗体は、対象に個別投与されてもよい。個別投与の場合、各抗体は、互いに３時間、６時間、１２時間、１日、２日、３日、又は４日以内に投与されてもよい。

別の態様では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の最小活性投与量を、より高い投与量の抗ＴＮＦα抗体とともに投与して、対象が炎症性腸疾患から寛解中であるときに炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、分類不能大腸炎及び／又はクローン病）の再発を防止することができる。抗ＩＬ－２３ｐ１９の最小活性投与量と抗ＴＮＦα抗体のより高い投与量との比は、１：４００～１：１５（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：４００～１：３５０（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：３７０～１：３２０（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：３５０～１：３００（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：３００～１：２５０（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：２８０～１：２３０（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：２５０～１：２００（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：２２０～１：１７０（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：１７０～１：１２０（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：１５０～１：１００（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：１２０～１：８０（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：１００～１：６０（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：８０～１：４０（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：６０～１：３０（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：５０～１：２５（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：４０～１：２０（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、１：３５～１：１５（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と抗ＴＮＦα抗体との比は、約１：４００、１：３００、１：２００、１：１５０、１：１００、１：７５、１：５０、１：２５、又は１：１５（ｗ／ｗ）である。

様々な実施形態において、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、毎日、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、又は週に１回投与される。様々な実施形態において、抗ＴＮＦα抗体は、毎日、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、又は週に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体及び抗ＴＮＦα抗体はともに、対象（例えば、ヒト患者）に毎日、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、又は週に１回投与される。

抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体及び抗ＴＮＦα抗体は、共同投与されてもよい。あるいは、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体及び抗ＴＮＦα抗体は、個別投与されてもよい。

抗ＴＮＦα抗体（５００μｇ／マウス）治療を、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の最小活性投与量と組み合わせることにより、これら投与量でのいずれか一方の単一抗体治療と比較して、大腸炎の発症を予防する上で優れた有効性を提供することができる。例えば、実施例５を参照されたい。抗ＴＮＦα又は抗ＩＬ－２３ｐ１９単独療法に対するこの併用療法の結腸遺伝子シグネチャの分析は、線維芽細胞及び細胞外マトリックス組織において富化される併用療法によって調節される遺伝子の固有のセット、創傷修復に関与する細胞型及び経路を同定した。この新規な発見は、ＴＮＦα及びＩＬ－２３ｐ１９に対する抗体の組み合わせ治療が、大腸炎及び炎症性腸症候群の治療において優れた有効性を提供することができることを示す。更に、ＴＮＦα及びＩＬ－２３ｐ１９に対する抗体の組み合わせ治療は、粘膜治癒に関与する特定の遺伝子ネットワークの調節による相乗効果を有し得る。

実施例５のデータは、ＴＮＦα及びＩＬ－２３ｐ１９に対する抗体による組み合わせ治療が、単独療法としてのいずれかの抗体による治療と比較して、大腸炎に対して優れた保護を提供することができることを示す。大腸炎は急性大腸炎であり得る。理論に束縛されるのを望むものではないが、トランスクリプトミクス及び遺伝子ネットワーク解析は、各単独療法に対して、重複する分子効果及び個別の分子効果の両方を同定し、創傷修復プロセスに関与する組み合わせ治療の影響を受ける遺伝子の固有のセットを明らかにした。総合すれば、これらの知見は、抗ＴＮＦα及び抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体による併用療法が、腸の炎症を緩和する相乗的な影響を提供することができることを示唆している。相乗的影響は、共通の炎症経路の標的化によって生じ得る。相乗的影響は、組織修復に関与する遺伝子に影響を及ぼすＩＢＤの病因に関与する個別の細胞型の治療から生じ得る。

製剤
抗ＴＮＦα抗体及び抗ＩＬ－２３（例えば、抗ＩＬ－２３ｐ１９）抗体のそれぞれは、安定な製剤中に存在し得る。安定した製剤は、医薬的に許容される製剤中に抗ＩＬ－２３（例えば、抗ＩＬ－２３ｐ１９）抗体を含む、生理食塩水又は選択された塩を含むリン酸緩衝液、並びに薬剤学的又は獣医学的用途に好適な保存剤並びに多用途保存製剤を含有する保存溶液及び製剤を含み得る。保存製剤は、水性希釈剤中、少なくとも１つの既知であるか、又は場合によっては、少なくとも１つのフェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、ｏ－クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、亜硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム（例えば６水和物）、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム及びチメロサール、又はそれらの混合物から選択される保存剤を含有する。任意の好適な濃度又は混合物、例えば約０．００１５％、又は任意の範囲、値、若しくはこのうちの一部を使用することができる。非限定的な例として、保存剤無添加、約０．１～２％ｍクレゾール（例えば、０．２、０．３．０．４、０．５、０．９、１．０％）、約０．１～３％のベンジルアルコール（例えば、０．５、０．９、１．１、１．５、１．９、２．０、２．５％）、約０．００１～０．５％のチメロサール（例えば、０．００５、０．０１）、約０．００１～２．０％のフェノール（例えば、０．０５、０．２５、０．２８、０．５、０．９、１．０％）、０．０００５～１．０％のアルキルパラベン（例えば、０．０００７５、０．０００９、０．００１、０．００２、０．００５、０．００７５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０５、０．０７５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．５、０．７５、０．９、１．０％）などが挙げられる。

水性希釈剤は、医薬的に許容される保存剤を更に含んでもよい。好ましい保存剤には、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、ｏ－クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム及びチメロサール又はそれらの混合物からなる群から選択されるものが含まれる。製剤中で使用される保存剤の濃度は、抗菌効果を生み出すのに十分な濃度である。かかる濃度は選択された保存剤によって異なり、当業者により容易に決定される。

他の賦形剤、例えば、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、及び保存剤エンハンサを希釈剤に添加することができる。グリセリンなどの等張剤が、既知の濃度で一般に使用される。好ましくは、生理学的に耐性の緩衝剤を添加して、改善されたｐＨ制御を提供する。製剤は、約ｐＨ４～約ｐＨ１０、及び好ましくは約ｐＨ５～約ｐＨ９の範囲、及び最も好ましくは約６．０～約８．０の範囲などの、広範囲のｐＨ範囲に及び得る。好ましくは、本発明の製剤は、約６．８～約７．８のｐＨを有する。好適な緩衝剤には、リン酸緩衝剤、最も好ましくは、リン酸ナトリウム、特にリン酸緩衝生理食塩水（phosphate buffered saline、ＰＢＳ）が含まれる。

他の添加剤、例えばＴｗｅｅｎ２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、Ｔｗｅｅｎ４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、及びＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などの、医薬的に許容される可溶化剤、又はポリソルベート２０若しくは８０又はポロキサマー１８４若しくは１８８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ポリル（ｐｏｌｙｌ）などの非イオン性界面活性剤、その他のブロックコポリマー、並びにＥＤＴＡ及びＥＧＴＡなどのキレート剤を、製剤又は組成物に添加して、凝集を低減させることができる。これら添加剤は、製剤を投与するためにポンプ又はプラスチック容器を使用する場合に有用であり得る。医薬的に許容される界面活性剤の存在により、抗体が凝集するあらゆる傾向が低減され得る。

本発明の製剤は、少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体又は抗ＴＮＦα抗体を選択された緩衝液と混合することを含むプロセスによって調製され得る。緩衝液は、生理食塩水又は選択された塩を含むリン酸緩衝液であってもよい。水性希釈剤中での少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体及び緩衝液の混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な製剤を調製するために、例えば、水又は緩衝剤中の一定量の少なくとも１つの抗体を、所望の濃度のタンパク質及び緩衝剤を提供するのに十分な量の水中で所望の緩衝剤と組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨはすべて、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。

抗ＩＬ－２３抗体及び抗ＴＮＦα抗体の一方又は両方を含む安定な製剤又は保存製剤は、透明溶液して、又は水性希釈剤中に保存剤若しくは緩衝剤及び賦形剤を含有する第２のバイアルで再構成される、凍結乾燥された少なくとも１つの抗体のバイアルを含むデュアルバイアルとして、患者に提供することができる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とするデュアルバイアルはいずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の患者治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供する。

非経口投与では、抗ＩＬ－２３抗体又は抗ＴＮＦα抗体は、医学的に許容される非経口ビヒクルと合わせて、又は別個に提供される、溶液、懸濁液、エマルション、粒子、粉末、若しくは凍結乾燥粉末として、製剤化され得る。このような溶媒の例は、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、及び約１～１０％ヒト血清アルブミンである。リポソーム及び不揮発性油などの非水性溶媒を使用することもできる。溶媒又は凍結乾燥粉末は、等張性及び化学安定性を維持する添加剤（例えば、等張性に関しては塩化ナトリウム、マンニトール；化学安定性に関しては緩衝剤及び保存剤）を含有することができる。製剤は、既知の又は好適な技術によって滅菌される。

好適な薬学的担体は、この分野での標準的参考テキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌの最新版の中で記載されている。

少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体又は抗ＴＮＦα抗体の薬学的有効量を投与するために、本発明に従い、多くの既知の及び開発された方法を使用することができる。以下の記述では経肺投与が使用されているが、本発明に従って他の投与方式を使用して、好適な結果を得てもよい。本発明のＩＬ－２３ｐ１９抗体は、担体中で、溶液、エマルション、コロイド若しくは懸濁液として、又は乾燥粉末として、吸入によるか、又は本明細書に記載される若しくは当該技術分野において既知である他の方法による投与に適した様々なデバイス及び方法のいずれかを使用して、送達することができる。

製非経口投与用の製剤は、一般的な賦形剤を含んでもよい。一般的な賦形剤としては、限定するものではないが、滅菌水又は生理食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物性油、水素化ナフタレンなどが挙げられる。注射用の水性又は油性懸濁液は、既知の方法に従って、適切な乳化剤又は加湿剤及び懸濁剤を使用することによって調製可能である。注射剤は、例えば水溶液、無菌注射液又は溶媒中懸濁液などの非毒性の非経口投与可能な希釈剤であってもよい。使用可能なビヒクル又は溶媒としては、水、リンゲル液、等張生理食塩水などが可能であり、通常の溶媒又は懸濁溶媒としては、無菌の不揮発性油を使用することができる。これらの目的では、天然又は合成若しくは半合成の、脂肪油又は脂肪酸、天然又は合成若しくは半合成の、モノグリセリド又はジグリセリド又はトリグリセリドを含む、あらゆる種類の不揮発性油及び脂肪酸を使用することができる。

経口投与のための処方としては、腸壁の浸透性を人工的に増大させるためのアジュバント（例えば、レゾルシノール、並びにポリオキシエチレンオレイルエーテル及びｎ－ヘキサデシルポリエチレンエーテルのような非イオン性界面活性剤）の同時投与、並びに酵素的分解を阻害するための酵素阻害剤（例えば、膵トリプシン阻害剤、ジイソプロピルフルオロリン酸（ＤＦＦ）及びトラシロール）の同時投与を挙げることができる。経口投与、口腔投与、粘膜投与、経鼻投与、経肺投与、膣膜貫通投与、又は直腸投与を意図した、タンパク質及び抗体並びに少なくとも２つの界面活性剤の組み合わせを含む親水性剤の送達用製剤が、米国特許第６，３０９，６６３号に教示されている。経口投与のための固体型剤形の活性成分化合物は、ショ糖、乳糖、セルロース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントガム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成又は半合成ポリマー、及びグリセリドなどの、少なくとも１つの添加物と混合することができる。これらの剤形はまた、他の種類の添加剤、例えば、不活性希釈剤、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）、パラベン、保存剤（ソルビン酸、アスコルビン酸、α－トコフェロールなど）、抗酸化剤（システインなど）、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味剤、着香剤、香料などを含有し得る。

本発明の化合物を、単回投与により、長期間にわたり、例えば、１週～１年間、被験体に送達することが望ましい場合がある。様々な徐放、デポー又は埋め込み剤形を利用することができる。例えば、剤形は、体液において溶解度が低い化合物の製薬的に許容できる非毒性塩、例えば、（ａ）リン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンモノ－又はジスルホン酸、ポリガラクツロン酸などの多塩基酸との酸付加塩、（ｂ）亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウムなどの多価金属カチオン、又は、例えば、Ｎ，Ｎ’－ジベンジル－エチレンジアミン若しくはエチレンジアミンから形成された有機カチオンを有する塩、あるいは（ｃ）（ａ）と（ｂ）との組み合わせ、例えば、タンニン酸亜鉛塩を含有し得る。加えて、本発明の化合物、又は好ましくは前述したものなどの比較的不溶性の塩を、注射に好適な例えば、ゴマ油とともに、例えば、モノステアリン酸アルミニウムゲルなどのゲル中で処方することができる。とりわけ好ましい塩は、亜鉛塩、亜鉛タンニン酸塩、パモ酸塩などである。

本発明はまた、以下の実施例によって説明及び実証される。しかしながら、本明細書中のいずれの箇所でのこれら及びその他の実施例の使用は、単に例示にすぎず、本発明の範囲及び意味を限定するものではなく、又は任意の例示的な用語の範囲及び意味を限定するものではない。同様に、本発明は、本明細書に記載される任意の特定の好ましい実施形態に限定されない。実際に、本発明の多くの修正及び変形は、本明細書を読むことにより、当業者には明らかであり得、そのような変形は、趣旨又は範囲において本発明から逸脱することなくなされ得る。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲、及びこれら請求項の権利が与えられる均等物の全範囲によってのみ限定されるものである。

実施例１：ＴＮＦα又はＩＬ－２３ｐ１９に対する抗体による単剤治療の用量範囲決定、及びＣＤ４０抗体誘導性大腸炎モデルにおける組み合わせの研究
３つの別個の研究を実施した。３つの研究すべてにおいて、動物を体重別にランダム化し、治療群に割り当て、各群毎に１～１０の特定の数字で標識した。１匹の動物当たり０．２ｍＬのＰＢＳ中０．２ｍｇのＣＤ４０アゴニスト抗体を腹腔内注射することによって疾患を誘導する（０日目）前日に、単回腹腔内（intraperitoneal、ｉｐ）注射として溶媒（ＰＢＳ）及びｍＡｂ治療を投与した（－１日目）。

未感作対照マウスは治療せず、７日目に終了するまで別個のケージ内に保持した。疾患の臨床徴候の観察を毎日行った。体重を測定し、－１日目から７日目に終了するまで毎日記録した。研究終了（７日目）に、動物をＣＯ_２過剰投与により安楽死させ、組織学的解析のために適切に結腸組織を除去し、処理した。

安楽死後、盲腸と直腸との間の腸部分として定義される結腸を切除し、氷冷ＰＢＳで洗い流して糞便内容物を除去した。１センチメートルの近位結腸を組織学カセットに入れ、固定液（１０％中性緩衝ホルマリン、ＮＢＦ）に浸漬した。２４時間後、カセットを固定液から取り出し、７０％エタノールに移し、処理まで冷蔵保存した。残りの結腸組織を３つの同等の部分に分割し、第１の３分の１は、ＰＫ分析のために液体窒素中でスナップ凍結され、第２の３分の１は、サイトカイン分析のために液体窒素中でスナップ凍結され、最後の３分の１（遠位、直腸に近い）は、すべての動物が安楽死され、組織が適切に除去され、次いでＲＮＡ抽出及び遺伝子発現解析のために凍結されるまで、１ｍＬのＲＮＡレーター（ＲＮＡｌａｔｅｒ）（Ａｍｂｉｏｎ（商標））内で氷上で保管した。全凍結試料を更なる処理まで－８０℃で保管した。

３つの研究すべてにおいて、動物を体重別にランダム化し、治療群に割り当て、各群毎に１～１０の特定の数字で標識した。１匹の動物当たり０．２ｍＬのＰＢＳ中０．２ｍｇのＣＤ４０アゴニスト抗体を腹腔内注射することによって疾患を誘導する（０日目）前日に、単回腹腔内（ｉｐ）注射として溶媒（ＰＢＳ）及びｍＡｂ治療を投与した（－１日目）。未感作対照マウスは治療せず、７日目に終了するまで別個のケージ内に保持した。疾患の臨床徴候の観察を毎日行った。体重を測定し、－１日目から７日目に終了するまで毎日記録した。動物を、ＣＯ_２過剰投与によって７日目に安楽死させ、結腸組織を組織学的解析のために適切に除去し、処理した。

第１の研究（研究１）では、抗ＴＮＦα ｍＡｂ又は抗ＩＬ－２３ｐ１９ｍＡｂを、ＣＤ４０大腸炎モデルにおいて評価した。これらの抗体を、マウス当たり５００μｇ又は５０μｇの用量で個別に、又は組み合わせて（すなわち、５００μｇ＋５００μｇ／各マウス、又は５０＋５０μｇ／各マウス）で評価した。プロトコルを下表１に要約する。

ＣＮＴＯ３７２３は、マウス抗ＩＬ－２３ｐ１９モノクローナル抗体である（ＩＬ－２３ｐ１９ｍＡｂを中和する）。ＣＮＴＯ５０４８は、マウス抗ＴＮＦαモノクローナル抗体である（ＴＮＦα ｍＡｂを中和する）。ＣＮＴＯ６６０１は、実験全体にわたって使用されるアイソタイプ対照を指す。ＣＮＴＯ６６０１は、ＴＮＦα又はＩＬ－２３ｐ１９のいずれにも特異的に結合しない。

抗ＴＮＦα及び抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療（単独又は組み合わせ）の抗炎症活性を、抗ＣＤ４０抗体誘導性大腸炎モデルにおいて評価した。アゴニスト抗体を介した共刺激受容体ＣＤ４０のライゲーションは、リンパ球減少性（Ｔ及びＢ細胞欠損）ＲＡＧ２^－／－マウスにおいて急性の先天性全身性及び結腸炎症反応を引き起こし、結腸の炎症反応はおよそ７日目にピークになった後、回復する（ＥＬＮＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＷＣ－２０１５－００００８）。ＩＬ－２３は、このモデルにおいて局所的な結腸炎症を駆動する。

ＴＮＦαの発現は全身性疾患（例えば、体重減少）の発現を制御するが、ＴＮＦαは大腸炎の発症にわずかな影響しか有しない。（１）本発明者らは、腸の遺伝子発現に対する抗ＴＮＦα抗体治療対抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療の異なる分子的影響を調査し、抗ＴＮＦα及び抗ＩＬ－２３ｐ１９の併用治療が、いずれの単独療法よりも高い有効性を示したかどうかを判定することを試みた。－１日目に、ＲＡＧ２^－／－マウスに、０．５ｍｇ又は０．０５ｍｇの抗ＴＮＦα抗体（ＣＮＴＯ５０４８）、０．５ｍｇ又は０．０５ｍｇの抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体（ＣＮＴＯ３７３２）、両方の抗体（それぞれ０．５ｍｇ又は０．０５ｍｇ）、１．０ｍｇのアイソタイプ対照抗体（ＣＮＴＯ６６０１）、又は１０ｍＬ／ｋｇのＰＢＳを一度、腹腔内投与した。（本明細書のすべての実施例で使用されるＲＡＧ２^－／－マウスは、ＴａｃｏｎｉｃＦａｒｍｓから供給された８～１０週齢の雌マウスである。）１日後、０日目に、すべての動物に抗ＣＤ４０抗体（０．２ｍｇ）で腹腔内チャレンジを行い、炎症を誘導した。

低用量（５０μｇ）及び高用量（５００μｇ）の抗体による治療後に体重減少分析を行った。体重を、マウスに抗体又はＰＢＳを注射した－１日目から、７日目に終了するまで、モニターした。

例示的データを図１Ａ及び図１Ｂに示す。各線は、標準誤差のためのエラーバー（ｎ＝９抗体治療、ｎ＝５ＰＢＳ対照、ｎ＝３未感作対照）を有するグループ平均を表し、－１日目（点線）からの変化率として示される。いくつかのエラーバーは記号のサイズ内にあり、図示されていない。図１Ａは、低用量抗体治療（５０μｇ／マウス）を示し、図１Ｂは、高用量抗体治療（５００μｇ／マウス）を示す。抗体治療群と、比較としてのアイソタイプ対照群との間の体重減少の差の統計的有意性を、ダネットの多重比較検定を用いて二元配置ＡＮＯＶＡで分析し、各時点のＰ値を表に示す。有意性を示すＰ値は、太字／イタリックで強調されている。ＥＬＮ：ＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＷＣ－２０１８－０００３４、ＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＷＣ－２０１８－０００３３。

ＣＤ４０ｍＡｂ誘導性大腸炎モデルは、ＣＤ４０－アゴニスト抗体投与後２４～４８時間以内の初期の急速な体重減少、その後の回復、及び５～７日目の第２の体重減少期を伴う、二相性の体重減少を特徴とする。抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体（０．５ｍｇ及び０．０５ｍｇ）による単剤治療は、初期の急速な体重減少からマウスを保護しなかったが、２日目以降により速い回復を促進し、図１Ａ及び図１Ｂに示されるように、疾患の第２段階の間は全体として、体重減少に対する保護は用量依存的かつ部分的であった。

対照的に、抗ＴＮＦα抗体（０．５ｍｇ及び０．０５ｍｇ）による単剤治療は、両方の用量について、研究の全期間にわたってマウスを体重減少から完全に保護した。ＴＮＦαに対する単一抗体治療と同様に、組み合わせ治療は、両方の用量において体重減少からの完全な保護をもたらした（図１Ａ及び図１Ｂ）。抗ＴＮＦα／ＩＬ－２３ｐ１９の低用量又は高用量の組み合わせ治療で副作用は認められなかった。

終了時（７日目）に、低用量及び高用量の抗体治療群について結腸の病理組織学的スコアを決定した。近位結腸部分をＨ＆Ｅで染色し、盲検の病理学者が、以下のプロトコルに従って０～２０の重症度スコアを用いて、病理組織学的変化について検査した。

近位結腸について、２つの小片を切断し、パラフィンに埋め込んだ。切片（５μｍ）を切断し、ヘマトキシリン＆エオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。各動物からの２つの結腸セグメントを組織病理について個別に評価し、動物毎の平均値を群分析に使用した。Ｈ＆Ｅ染色部分毎に、粘膜下浮腫を、この変化の重症度を最良に表すと考えられる非接線領域内の粘膜筋層から表層筋層の内側境界までの厚さを測定することによって定量化した。

炎症スコアは、マクロファージ、リンパ球、及び好中球（ＰＭＮ）浸潤の程度を反映した。重症度スコアは、以下の基準に従って割り当てられた。
０＝正常；
０．５＝最低限；１つ又は２つの小さな病巣、単核炎症細胞（ＭＮＩＣ）は粘膜のバックグラウンドのリンパ様集合体である可能性が高い。しかしながら、集合体がパイエル板である場合、集合体は異常としてスコアリングされない。
１＝最小、ＭＮＩＣ及び好中球又は最小拡散を有するより大きな局所的領域、腺の分離なし、ほとんど粘膜下浮腫又は腸間膜の領域内であり得る。
２＝軽度、軽度の拡散、又は多発的であり、粘膜の１１～２５％に影響を与え、軽微な局所的若しくは多発的腺分離を伴う、大部分の領域において分離なし
３＝中等度、粘膜の２６～５０％が炎症細胞浸潤による最小から軽度の局所的又は多発的腺分離の影響を受けている、粘膜の残りの領域はより軽度であり、一部の領域は炎症による腺分離を有しない
４＝顕著、粘膜の５１～７５％が炎症細胞浸潤による軽度から中等度の腺分離の影響を受けている、粘膜の残りの領域は最小から軽度であるが、
すべての腺は浸潤によるいくらかの分離を有している
５＝重度、粘膜の７６～１００％が炎症細胞浸潤による腺分離の中等度から顕著な領域の影響を受けている、粘膜の残りの領域は軽度から中等度である

腺損失スコアを決定した。陰窩上皮及び残りの腺上皮欠損は、影響を受けた粘膜のおよその割合に基づいて以下のようにスコアリングされる。
０＝なし
０．５＝最低限、１つ又は２つの小さい局所的な腺欠損又は粘膜びらん領域
１＝最小、粘膜の１～１０％が影響を受けている
２＝軽度、粘膜の１１～２５％が影響を受けている
３＝中等度、粘膜の２６～５０％が影響を受けている
４＝顕著、粘膜の５１～７５％が影響を受けている
５＝重度、粘膜の７６～１００％が影響を受けている

びらんスコアを決定した。表面上皮の欠損は、影響を受けた粘膜のおよその割合に基づいて以下のようにスコアリングされた。これは一般的に、粘膜出血（臨床的に及び剖検時に見られる出血を反映している）に関連する。
０＝なし
０．５＝最低限、１つ又は２つの小さい局所的な腺欠損又は粘膜びらん領域
１＝最小、粘膜の１～１０％が影響を受けている
２＝軽度、粘膜の１１～２５％が影響を受けている
３＝中等度、粘膜の２６～５０％が影響を受けている
４＝顕著、粘膜の５１～７５％が影響を受けている
５＝重度、粘膜の７６～１００％が影響を受けている

粘膜厚及び過形成スコアを決定した。粘膜厚は、粘膜全体の厚さを最もよく表す部分の非接線領域で測定した。このパラメータは、腺の伸長及び粘膜過形成を示す。過形成スコアは、以下のように測定値から導出される。
０＝≦２００μｍ＝正常
０．５＝２０１～２５０μｍ＝最低限
１＝２５１～３５０μｍ＝最小
２＝３５１～４５０μｍ＝軽度
３＝４５１～５５０μｍ＝中等度
４＝５５１～６５０μｍ＝顕著
５＝６５０μｍ超＝重度

病理組織学的スコアは、炎症、腺欠損、びらん、及び過形成スコアの合計である。範囲は０～２０である。病理組織学的スコアを図２Ａ及び図２Ｂに示す。これらの図では、各バーは標準誤差を有する群平均を表す。未感作動物においては、病理組織学的所見は観察されなかった。図２Ａは、低用量抗体（５０μｇ／マウス）の結果を示す。図２Ｂは、高用量治療群（５００μｇ／マウス）の結果を示す。治療群と、溶媒対照及びアイソタイプ対照との差を、一元配置ＡＮＯＶＡ及びシダックの多重比較検定によって有意性について分析した。ＥＬＮ：ＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＷＣ－２０１８－０００３４、ＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＷＣ－２０１８－０００３３。

近位結腸では、アイソタイプ抗体（１０００μｇ／マウス）による治療は、疾患対照（ＰＢＳ）と比較したときに、病理組織学的な低下に向かう傾向を示したが、これは統計的有意性に到達しなかった。抗ＴＮＦα抗体による単独治療は、アイソタイプ対照と比較したときに、高用量（５００μｇ、図２Ｂ）で結腸炎症を有意に軽減させたが、低用量（５０μｇ、図２Ａ）では有意に軽減させなかった。

抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の単回投与は、高用量（５００μｇ、図２Ｂ）において非常に有効であり、大腸炎の発症を完全に阻止した。低用量（５０μｇ、図２Ａ）では、単独治療は、アイソタイプ群と比較して病理組織学的な有意な低下を示したが、大腸炎を完全に阻止しなかった。両方の抗体の高用量の組み合わせ（５００μｇ抗ＴＮＦα＋５００μｇ抗ＩＬ－２３ｐ１９／マウス、図２Ｂ）は、高用量の抗ＩＬ－２３ｐ１９単剤治療と同様に、疾患モデルにおける大腸炎を完全に阻止した。

低用量の組み合わせ治療（５０μｇ抗ＴＮＦα＋５０μｇ抗ＩＬ－２３ｐ１９／マウス、図２Ａ）は、単剤による抗ＴＮＦα治療よりも有意に有効であり、ＩＬ－２３ｐ１９に対する単独治療と比較して改善された保護の傾向を示し、組み合わせにおける優れた有効性の可能性が示された。

実施例２：抗ＴＮＦα治療及び抗ＩＬ－２３ｐ１９治療は腸内の固有の遺伝子に影響を及ぼす
抗ＴＮＦα治療及び抗ＩＬ－２３ｐ１９治療は、全身性及び局所的炎症の読み出し情報に対する差動効果を示す。この実施例では、上記実施例１の治療が、腸の遺伝子発現に対する異なる分子効果を有するかどうかを評価した。腸遺伝子シグネチャを生成するために、ｍＲＮＡを遠位結腸から単離し、マイクロアレイ解析用に提出した。

ＲＮＡ抽出のために、組織試料を氷上で解凍し、９００μＬのＱｉａｚｏｌ（Ｑｉａｇｅｎ）及び１つの金属ビーズを含む新しいチューブに移し、続いて、組織の破壊及び均質化のためにＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒＩＩを使用し、これを振動数３０Ｓ^－１において１分間にわたって動作させることによって溶解した。１８０μＬのクロロホルムを各試料に添加し、３０秒間ボルテックスし、室温で２分間インキュベートし、１４，０００ｒｐｍで１５分間４℃で遠心分離して、混合物を有機相及び水相に分離した。オンカラムＤＮａｓｅ消化ステップを含むＲＮｅａｓｙ９６ウェルプレートキット（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて、すべて製造元のプロトコル従い、１５０μＬの水相を使用して、ＲＮＡ抽出を行った。単離したＲＮＡの品質及び量は、製造元のプロトコルに従って、Ｎａｎｏｄｒｏｐ８０００計器（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）においてＮａｎｏｄｒｏｐによって、及びＣａｌｉｐｅｒ機器（ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ）でＬａｂＣｈｉｐＧＸ（ＧＸＴｏｕｃｈ／ＧＸＩＩＴｏｕｃｈＨＴとともに使用するためのＤＮＡ５Ｋ／ＲＮＡ／ＣＺＥＣｈｉｐ）によって決定した。キャリパー分析のために、結腸ＲＮＡアリコートを分子グレードの水で１：４に希釈した。

以下の除外基準を使用して、マイクロアレイによる遺伝子発現解析のためにどの試料が許容されるかを決定した。Ｎａｎｏｄｒｏｐ吸光度の比２６０／２８０（核酸に対するタンパク質の量）は、１．８超であるべきである。Ｎａｎｏｄｒｏｐ吸光度の比２６０／２３０（核酸に対する塩の量）は、２に近いべきである。Ｎａｎｏｄｒｏｐ吸光度の比２６０／２３０が１．５未満である場合には、再精製を行った。キャリパーＲＩＮ（ＲＮＡｉｎｔｅｇｒｉｔｙｎｕｍｂｅｒ：ＲＮＡ完全性値）は、５～１０であるべきである。５未満の場合、マイクロアレイ解析の精度の影響を受けている可能性がある。マイクロアレイ解析のために、ＲＮＡをＢｉｏＳｔｏｒａｇｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）に輸送した。

抗ＴＮＦα又は抗ＩＬ－２３ｐ１９の効果をアイソタイプ対照治療の効果と比較することによって、差動遺伝子発現解析を実施した。５０μｇの抗ＩＬ－２３ｐ１９用量又は５００μｇの抗ＴＮＦα用量のいずれかによる治療は、組織学的炎症において同様のレベルの低下をもたらした（図２）ため、本発明者らは、細胞浸潤遺伝子の差次的発現の潜在的な交絡効果を軽減するために、更なる評価のためにこれらの結腸遺伝子発現シグネチャを選択する。

各治療のためのマウス遺伝子シグネチャを、生物学的経路における重複及び富化について評価した（Ｅｎｒｉｃｈｒ：ｈｔｔｐ：／／ａｍｐ．ｐｈａｒｍ．ｍｓｓｍ．ｅｄｕ／Ｅｎｒｉｃｈｒ／）。抗ＴＮＦα又は抗ＩＬ－２３ｐ１９治療から生成された個々の遺伝子シグネチャの重複は比較的小さく、１１％の遺伝子のみがシグネチャ間で共有され、いかなる特定の経路富化も示さなかった。抗ＴＮＦα治療のための遺伝子シグネチャ（２６７遺伝子、ＦＤＲ０．０５未満、ＦＣ１．２超）は、代謝経路及びサイトカイン－サイトカイン受容体相互作用において富化された一方、抗ＩＬ－２３ｐ１９遺伝子シグネチャ（７６５遺伝子、ＦＤＲ０．０５未満、ＦＣ１．２超）は、概日リズム及びｐ５３シグナル伝達において富化された。

実施例３：抗ＴＮＦα及び抗ＩＬ－２３ｐ１９による単一抗体治療は、ヒトＩＢＤネットワークの重複部分及び別個の部分に影響を与える
ＭｏｕｎｔＳｉｎａｉＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ（ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ）と共同して、クローン病ＣＥＲＴＩＦＩ臨床試験（８４７ＩＢＤ生検、２８非ＩＢＤ対照生検；７，７９６遺伝子ノード）で採取した腸管生検試料から得た転写データ及び遺伝データを統合するために、ベイジアンネットワーク予測モデルを生成した。（７、１０）この種類の分子の統合的ネットワークは、疾患との関連において遺伝子－遺伝子相互作用を研究するためのデータ駆動フレームワークを提供する。マウス大腸炎モデルにおいて生成した抗ＴＮＦα及び抗ＩＬ－２３ｐ１９単独療法遺伝子シグネチャを臨床疾患に翻訳するために、マウス遺伝子シグネチャをヒトＩＢＤ患者遺伝子ネットワークと統合した。上記のように、５０μｇの抗ＩＬ－２３ｐ１９用量及び５００μｇの抗ＴＮＦα用量が組織学的炎症に与える影響が同様であることに基づき、それらを評価のために選択した。

マウスモデルデータをヒトＩＢＤネットワークにブリッジするために、最初に、マウス遺伝子をそれらのヒトオルソログ（抗ＩＬ－２３ｐ１９では７６７遺伝子及び抗ＴＮＦαでは２７４遺伝子）にマッピングすることによって、各治療における遺伝子シグネチャの「ヒト化」バージョンを生成した。マウス遺伝子を、ＮＣＢＩＨｏｍｏｌｏＧｅｎｅ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｈｏｍｏｌｏｇｅｎｅ）データベース（Ｂｕｉｌｄ６８、０４／１４／２０１４）を使用してヒトオルソログにマッピングした。プロファイルされた各マウス遺伝子についての各ＮＣＢＩ遺伝子Ｉｄを、推定オルソログの同じクラスターのすべての対応するヒトメンバーに一致させた。

フィッシャーの直接確率検定の片側検定のＥ値（ボンフェローニ補正されたＰ値）が０．０５未満である場合、データベース用語は有意であると考えられた。

遺伝子サブネットワーク内のＩＢＤのＧＷＡＳ遺伝子座の遺伝子の富化を決定するために、超幾何分布検定をＥｘｃｅｌ（ＨＹＰＧＥＯＭ．ＤＩＳＴ機能）において行った。ＩＢＤのＧＷＡＳ遺伝子座の富化に使用される遺伝子リストは、Ｊｏｓｔｉｎｓｅｔａｌ，Ｎａｔｕｒｅ２０１２（８）ａｎｄＬｉｕｅｔａｌ，ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ２０１５（９）から得た。

これらのヒト化遺伝子シグネチャを使用して、個々の治療シグネチャの富化解析をヒト経路に拡張した。抗ＴＮＦα治療のための遺伝子シグネチャは、ストレス及び脂質に対する細胞応答、活性酸素種代謝、炎症反応遺伝子、及び患者生検において下方制御された遺伝子において富化された。抗ＩＬ－２３ｐ１９治療シグネチャは、細胞代謝、増殖の調節、及びＩＢＤ患者生検において下方制御された遺伝子において富化された。

次に、これらのヒト化遺伝子シグネチャは、ＣＥＲＴＩＦＩベイジアンネットワーク上にマッピングされ、ウェブベースのネットワーク可視化ツールを使用して治療サブネットワークを生成した。遺伝子リストは、タブ区切りファイルとして生成され、インポートされた。遺伝子リストをＴ２６Ｐａｎ－ＩｎｔｅｓｔｉｎｅＢａｙｅｓｉａｎＮｅｔｗｏｒｋ（ＣＥＲＴＩＦＩネットワーク（７））に適用し、それらの第１の隣接遺伝子（選択された遺伝子の１ステップ内の遺伝子、内側又は外側（incoming or outgoing））のいずれか）を使用して、サブネットワークを作成した。

これらの治療サブネットワークは、マウスモデルにおける抗ＴＮＦα又は抗ＩＬ－２３ｐ１９治療によって改変され、ヒトＩＢＤ組織に反映された遺伝子、及びネットワーク内でそれらに直接隣接する遺伝子を含む。したがって、これらのサブネットワークの富化解析は、ヒト疾患組織との関連において、各治療によって標的化された生物学的経路についての洞察を提供することができる。

図３Ａ及び図３Ｂは、ＣＥＲＴＩＦＩヒトＩＢＤ遺伝子発現ネットワーク上に投影された、マウス大腸炎の抗ＣＤ４０モデルからの抗ＴＮＦα又は抗ＩＬ－２３ｐ１９単独療法のヒト化治療シグネチャを示す。ヒトＩＢＤネットワーク内の遺伝子の第１の隣接遺伝子を抽出して、治療サブネットワークを生成した。抗ＴＮＦαサブネットワーク及び抗ＩＬ－２３ｐ１９サブネットワーク内に存在する遺伝子間の重複は、中心のベン図によって示されている。抗ＴＮＦα及び抗ＩＬ－２３ｐ１９の共有サブネットワークの最大連結成分を図３Ｂに示す。

元の遺伝子シグネチャの交差の分析では、特定の生物学的物質（biology）は富化されていなかったが、抗ＴＮＦα及び抗ＩＬ－２３ｐ１９の両方によって共有されるネットワークネイバーフッド（network neighborhood）の最大連結成分の集中解析により、ＩＢＤ患者組織並びにＩＢＤのＧＷＡＳ遺伝子座の遺伝子において調節不全である遺伝子の富化が明らかとなり、これらの異なるメカニズムの有効性が、共有コア炎症経路の標的化を通じて部分的に媒介され得ることが示唆された。これらの２つの治療サブネットワークの交差は、ＩＢＤのＧＷＡＳ遺伝子座の遺伝子（ｐ＝０．００１）及びＩＢＤ患者組織内で上方調節された遺伝子において有意に富化された（複数のシグネチャ；上位シグネチャのＥ値７．２５ｅ－２７）（図３）。抗ＴＮＦサブネットワークの固有部分は、好中球及びＣＤ１１ｂ^＋マクロファージ遺伝子シグネチャにおいて高度に富化され（Ｅ値はそれぞれ８．２８ｅ－１０及び２．４１ｅ－０６）、一方、抗ＩＬ－２３ｐ１９サブネットワークの固有部分は、結腸上皮細胞において高度に富化され（Ｅ値１．２７ｅ－３２）、これは、上皮細胞の生物学的物質に影響を及ぼすＩＬ－１７Ａ及びＩＬ－２２などのサイトカインの発現を促進するＩＬ－２３の役割と一致した。ネットワークの抗ＴＮＦα及び抗ＩＬ－２３ｐ１９固有領域内の骨髄性細胞及び上皮細胞における相対的富化は、それぞれ、両方の抗体による併用療法が、ＩＢＤの発病に関連する個別の細胞型を標的化することによって利益を提供することができるという更なる仮説をもたらした。腸炎症の直交性マウスモデルである大腸炎のＴ細胞移入モデル（ＥＬＮ：ｊｐｅｒｒｉｇｏ－２０１６－００００２）において抗ＴＮＦα又は抗ＩＬ－２３ｐ１９治療処置に由来する遺伝子シグネチャを用いて同じタイプのネットワーク解析を実施した際に、非常に類似した結果が観察された。総合すると、これらのネットワーク解析は、抗ＴＮＦα及び抗ＩＬ－２３ｐ１９の作用機序は異なるが、腸炎症の分子ドライバに収束することを示唆している。

実施例４：抗ＣＤ４０抗体誘導性大腸炎における抗ＴＮＦα及び抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療のための用量範囲に関する補足的分析（研究２）
併用療法の効果の更なる評価を可能にするために、ＣＤ４０抗体誘導性大腸炎モデルにおける用量反応に関する拡大研究を実施して、各抗体の最小有効用量を決定した。抗ＣＤ４０アゴニスト抗体による疾患誘導の前日に、雌ＲＡＧ２^－／－マウスに抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体（ＣＮＴＯ３７２３、５０、１５、５、１．５．０．５、０．１５μｇ／マウス）、抗ＴＮＦα抗体（ＣＮＴＯ５０４８、１５０及び１５μｇ／マウス）、又はアイソタイプ対照（５０μｇ／マウス）を腹腔内投与した。プロトコルを下表２に要約する。

マウスに抗体又はＰＢＳを注射した－１日目から、７日目に終了するまで、体重をモニターした。データを図４Ａ～図４Ｄに示す。各線は、標準誤差（ｎ＝１０抗体治療、ｎ＝５ＰＢＳ対照、ｎ＝３未感作対照）を有する群平均を表し、－１日目（点線）からの変化率として示されている。アイソタイプ対照群に対する差異の有意性を、ダネットの多重比較検定を用いて二元配置ＡＮＯＶＡによって各治療群について分析し、各研究日の結果として得られたｐ値を表に示す。有意差を示すＰ値は、太字／イタリックで強調されている。ＥＬＮ：ＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＷＣ－２０１６－０００３８、ＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＷＣ－２０１８－０００３３。

溶媒対照と比較して、アイソタイプ対照群において、体重減少の部分的に有意な増加が観察された。抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体による治療は、２つのより高い用量（１５、５０μｇ／マウス）において、体重減少に対する部分的用量依存的保護を２日目から示した。図４Ｂに示すように、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の最低用量（０．１５μｇ／マウス）でのみ、体重減少からの保護は観察されなかった。抗ＴＮＦα抗体による治療は、より高い用量（１５０μｇ／マウス）において体重減少に対して完全に保護したが、より低い用量（１５μｇ／マウス）では部分的な保護のみが認められた。図４Ｃを参照されたい。

用量範囲決定のための単一抗体治療の後に、近位結腸の病理組織分析を以下のように行った。終了時（７日目）に、近位結腸部分を除去し、洗い流し、固定し、次いで、Ｈ＆Ｅで染色した。染色した試料の病理組織学的変化について、上記実施例１のプロトコルを使用し、０～２０の重症度スコアを用いて、盲検下で病理学者によって検査した。データを図５Ａ～図５Ｃに示す。未感作動物においては、病理組織学的所見は観察されなかった。抗体治療群とそれぞれのアイソタイプ対照との差を、一元配置ＡＮＯＶＡ及びシダックの多重比較検定によって有意性について分析した。線は群中央値を示す。ＥＬＮ：ＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＷＣ－２０１６－０００３８、ＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＷＣ－２０１８－０００３３。

結腸病理組織診断は、図５Ｂに示されるように、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療による大腸炎からの用量依存的保護を実証した。５０μｇ／マウス用量では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療は完全に近い保護を提供した。１５μｇ及び５μｇの抗体用量では部分的保護が検出され、１．５μｇ以下の用量では保護は観察されなかった。対照的に、抗ＴＮＦα抗体の２つの用量レベル（１５０、１５μｇ）では、結腸病理組織診断において有意な治療効果は検出されなかった。図５Ｃを参照されたい。これらの結果は、ＩＬ－２３シグナル伝達の遮断が、このモデルにおける大腸炎に対して非常に有効であることを裏付けている。ＴＮＦαの阻害は、全身性炎症に対して有効であるが（体重減少の改善によって測定したとき）、このモデルにおける大腸炎に対する適度な保護のみを提供する。

実施例５：ＣＤ４０大腸炎モデルにおける固定用量の抗ＴＮＦα抗体と様々な用量の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体との組み合わせの抗炎症活性の判定（研究３）
固定用量の抗ＴＮＦα抗体（５００μｇ／マウス）を、様々な用量の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体（１．５、５、２５μｇ／マウス）と組み合わせて使用することによって、組み合わせに関する研究をＣＤ４０大腸炎モデルで実施した。抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の対応する単回用量も含まれた。プロトコルを下表３に要約する。

高用量の抗ＴＮＦα及び低用量の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体による単剤治療及びこれらの組み合わせ治療後の体重減少のアッセイを以下のように行った。

マウスに抗体（アイソタイプ対照：５２５μｇ、抗ＴＮＦα：５００μｇ、抗ＩＬ－２３ｐ１９：２５、５、１．５μｇ）又はＰＢＳ（１０ｍＬ／ｋｇ）を注射した－１日目から、７日目に終了するまで、体重をモニターした。データを図６に示す。各線は、群平均を表し（ｎ＝１０抗体治療及び溶媒、ｎ＝５未感作対照）、－１日目（点線）からの変化率として示されている。アイソタイプ対照群に対する差異の有意性を、ダネットの多重比較検定を用いて二元配置ＡＮＯＶＡによって各治療群について分析した。各研究日のｐ値を表に示し、有意性を示す場合、太字／イタリックで強調されている。ＥＬＮ：ＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＷＣ－２０１６－０００６６、ＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＷＣ－２０１８－０００３３。

先の研究と一致して、図６Ｂに示すように、高用量抗ＴＮＦα抗体は、体重減少に対して完全に保護した。対照的に、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体による単独治療は、すべての用量で、特に抗ＣＤ４０抗体誘導性疾患の後期の間に体重減少からの部分的な保護を提供した。図６Ｃを参照されたい。抗ＴＮＦα抗体と抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体との組み合わせは、単独療法と比較して、体重減少の阻害に関して更なる検出可能な効果を提供しなかった（図６Ｄ）。理論に束縛されることを望むものではないが、この効果は、抗ＴＮＦα抗体の単独療法がこのパラメータに与える影響が強いことに起因し得る。

高用量の抗ＴＮＦα及び低用量の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体による単剤及び組み合わせ抗体治療の後に、近位結腸の病理組織分析を行った。終了時（７日目）に、近位結腸組織試料を除去し、洗い流し、固定し、次いでＨ＆Ｅで染色して、上記実施例１に記載されるように０～２０の重症度スコアを用いて盲検下で病理学者によって病理組織学的変化について検査した。データを図７Ａ～図７Ｃ示す。未感作動物においては、病理組織学的所見は観察されなかった。抗体治療群とそれぞれのアイソタイプ対照との差を、一元配置ＡＮＯＶＡ及びシダックの多重比較検定によって有意性について分析した。線は群中央値を示す。ＥＬＮ：ＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＷＣ－２０１６－０００６６、ＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＷＣ－２０１８－０００３３。

図７Ａ～図７Ｃに示すように、抗ＴＮＦα抗体（５００μｇ／マウス）は、アイソタイプ対照と比較して、結腸病理組織診断において有意な保護を提供しなかった。抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体（１．５、５及び２５μｇ／マウス）治療は、大腸炎からの用量依存的保護を示し、最低用量（１．５μｇ／マウス）では保護は見られなかった。２つのより高い用量（５及び２５μｇ／マウス）では、大腸炎からの部分的保護が観察された。

抗ＩＬ－２３ｐ１９に使用された抗体の量が少ないため、単剤の抗ＩＬ２３ｐ１９治療の統計的有意性は、溶媒対照に対して計算されたが、高用量（５２５μｇ／マウス）アイソタイプ対照に対しては計算されなかった。すべての組み合わせ治療は、単剤による抗ＴＮＦα治療と比較して、結腸炎症からの有意な保護を示した。図７Ａ～図７Ｃを参照されたい。注目すべきは、評価された低い組み合わせ用量（５００μｇ／マウスＴＮＦα＋１．５μｇ／マウス抗ＩＬ－２３ｐ１９）の場合、結腸病理組織診断から、両方の単独療法による治療は保護を提供できなかったが、組み合わせで与えられたときに病理組織診断において有意な改善を示したことである。図７Ａを参照されたい。比較的少量の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を抗ＴＮＦα抗体と組み合わせることにより（例えば、１：３３３（ｗ／ｗ）の比として）、結腸病理組織診断においてこのように大幅な改善がもたらされたことは予想外であった。５００μｇ／マウスのＴＮＦα＋１．５μｇ／マウス抗ＩＬ－２３ｐ１９を受けている群において観察された結腸病理組織診断学的スコアが、アイソタイプ対照群において観察された結腸病理組織診断学的スコアと統計的に異なっていないことも予想外であった。これらの結果は、固定された高用量のＴＮＦα ｍＡｂと、準最適低用量のＩＬ－２３ｐ１９との組み合わせ治療は、２つのサイトカインに対する単独療法と比較して、優れた保護を提供することを示している。

実施例５：抗ＴＮＦαと抗ＩＬ－２３ｐ１９とを組み合わせた治療は創傷治癒経路において富化された固有のサブネットワークに対して影響を与える
抗ＴＮＦα及び抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の併用療法対単独療法の分子的影響を決定した。抗ＴＮＦα（５００μｇ）単独療法又は高用量抗ＩＬ－２３ｐ１９（２５μｇ）単独療法のヒト化結腸遺伝子発現シグネチャを、併用療法（５００μｇの抗ＴＮＦα／１．５μｇの抗ＩＬ－２３ｐ１９）から得た遺伝子発現シグネチャと交差させて、抗ＴＮＦα抗体と低用量抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体との併用療法に対する分子応答が、いずれかの治療単独と比較して相加的であったか又は特異的であったかを判定した。

抗ＩＬ－２３ｐ１９治療の２５μｇ用量を比較のために選択して、抗ＴＮＦαと準最適用量の抗ＩＬ－２３ｐ１９との組み合わせ治療の効果を、モデルにおいて有効性を有した抗ＩＬ－２３ｐ１９の単独療法用量の効果と比較した。

研究１と同様に、シグネチャの重複を評価し、治療サブネットワークを生成し、富化解析を実施するために、単剤療法治療群及び併用療法治療群毎にヒト化結腸遺伝子シグネチャを生成した。データを図８の左側パネルに示す。いずれかの単独療法（５００μｇの抗ＴＮＦα又は２５μｇの抗ＩＬ－２３ｐ１９）と比較して、併用療法（５００μｇの抗ＴＮＦα／１．５μｇの抗ＩＬ－２３ｐ１９）後に、２２０個の遺伝子が特異的かつ差次的に調節されたことが分かった。これらの遺伝子を、ＣＥＲＴＩＦＩ腸ベイジアンネットワーク上に投影した。得られた誘導された１ステップサブネットワークの最大連結成分を富化解析に供した。結果を図８の右側パネルに示す。これらの２２０個の遺伝子のネットワーク解析は、線維芽細胞及び細胞外マトリックス組織において富化された組み合わせ治療、創傷修復及び粘膜治癒に関与する細胞型及び経路について特異的なサブネットワーク（図８に示される）を同定した。したがって、抗ＴＮＦα療法及び抗ＩＬ－２３ｐ１９療法は、組み合わせて使用されるときに、共有の疾患関連経路及び固有の疾患関連経路の両方を標的とすることによって追加の利益を提供することができる。

実施例６：ＵＣにおける抗ＴＮＦα治療及び抗ＩＬ－２３ｐ１９治療の臨床試験
中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎を有する参加者におけるグセルクマブ及びゴリムマブによる併用療法の有効性及び安全性を評価するためのフェーズ２ａのランダム化、二重盲検、実対照、並行群、多施設、概念実証臨床研究
グセルクマブ（ＣＮＴＯ１９５９又はＴＲＥＭＦＹＡ（登録商標））は、ヒトインターロイキン（ＩＬ）－２３のｐ１９サブユニットに高い特異性及び親和性で結合する完全ヒト免疫グロブリンＧ１ラムダモノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。グセルクマブがＩＬ－２３に結合することにより、細胞表面ＩＬ－２３受容体と細胞外ＩＬ－２３との結合が遮断され、ＩＬ－２３特異的細胞内シグナル伝達及びその後のサイトカイン産生が阻害される。グセルクマブは、現在、米国、欧州連合、カナダ、及びいくつかの他の国において中等度から重度の尋常性乾癬の治療に承認されている。加えて、グセルクマブは、乾癬性関節炎（psoriatic arthritis、ＰｓＡ）及びクローン病でも世界的に評価されている。

ゴリムマブ（ＣＮＴＯ１４８又はＳＩＭＰＯＮＩ（登録商標））は、ＴＮＦαに高い親和性で結合する完全ヒト抗腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）ｍＡｂである。この相互作用は、ＴＮＦαとその受容体との結合を妨げ、それによってＴＮＦαの生物活性を阻害する。ゴリムマブは、世界中の９０を超える国々で、中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療に承認されている。加えて、ゴリムマブは、関節リウマチ（rheumatoid arthritis、ＲＡ）、ＰｓＡ、強直性脊椎炎（ankylosing spondylitis、ＡＳ）、非放射線性軸性脊椎関節炎（nonradiographic axial spondyloarthritis、ｎｒ－ＡｘｉａｌＳｐＡ）、及び関節性若年性特発性関節炎（polyarticular juvenile idiopathic arthritis、ｐＪＩＡ）のうちの１つ又は２つ以上のために世界各国で承認されている。

目的及び評価項目
この研究は、２つの異なる段階、すなわち、１２週間の組み合わせ比較段階、続く２６週間の単独療法段階からなる。

目的
主目的
組み合わせ比較段階
・グセルクマブ及びゴリムマブを用いた併用療法の臨床的有効性を、中等度から重度の活動性ＵＣを有する参加者において評価する。
・グセルクマブ及びゴリムマブを用いた併用療法の安全性を、中等度から重度の活動性ＵＣを有する参加者において評価する。

二次的目的
組み合わせ比較段階
・グセルクマブ及びゴリムマブを用いた併用療法が内視鏡的改善に与える効果を評価する。
・グセルクマブ及びゴリムマブを用いた併用療法が、疲労を含む疾患に特異的な健康に関連した生活の質（health-related quality of life、ＨＲＱＯＬ）に与える影響を評価する。
・グセルクマブ及びゴリムマブを用いた併用療法の有効性を、ベースラインにおける陰性応答シグネチャ状態によって評価する。
・Ｃ反応性タンパク質（C-reactive protein、ＣＲＰ）、便中カルプロテクチン、及び他のＰＤバイオマーカーの変化を含む、グセルクマブ及びゴリムマブを用いた併用療法の薬物動態（pharmacokinetics、ＰＫ）、免疫原性、及び薬力学（pharmacodynamics、ＰＤ）を評価する。

単独療法段階
・併用療法、続くセルクマブ単独療法の臨床的有効性を評価する。
・併用療法、続くセルクマブ単独療法の安全性を評価する。
・併用療法、続くセルクマブ単独療法が内視鏡的改善に与える効果を評価する。
・併用療法、続くセルクマブ単独療法が、疲労を含む疾患に特異的なＨＲＱＯＬに与える影響を評価する。
・併用療法、続くセルクマブ単独療法の有効性を、ベースラインにおける陰性応答シグネチャ状態によって評価する。
・ＣＲＰ、便中カルプロテクチン、及び他のＰＤバイオマーカーの変化を含む、併用療法、続くセルクマブ単独療法のＰＫ、免疫原性、及びＰＤを評価する。

試験的目的
・併用療法が患者報告アウトカム（patient-reported outcome、ＰＲＯ）指標（例えば、ブリストル大便形状スケール（Bristol Stool Form Scale、ＢＳＦＳ）及びＵＣの重症度の患者の全体的な印象の変化（Patient's Global Impression of Change、ＰＧＩＣ））に与える影響を調査する。

評価項目
一次評価項目
・１２週目の時点での臨床的応答であり、Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインからの減少が３０％以上及び３ポイント以上であり、直腸出血サブスコア（ＲＢＳ）における減少が１以上であるか、又はＲＢＳが０又は１であるとして定義される。

主要な二次評価項目
・１２週目の時点での臨床的寛解であり、Ｍａｙｏスコアが２以下であり、１超である個々のサブスコアがないとして定義される。
注記：他の寛解定義が考慮されてもよく、統計解析計画書（Statistical Analysis Plan、ＳＡＰ）に完全に記載される。

仮説
グセルクマブ及びゴリムマブによる併用療法は、両方の単独療法治療群より優れた１２週目の臨床的応答率をもたらす。

全体的な計画
これは、中等度から重度の活動性ＵＣを有する成人におけるグセルクマブ及びゴリムマブによる併用療法の有効性及び安全性を評価するために設計された、フェーズ２ａ、ランダム化、二重盲検、実対照、並行群、多施設、介入概念実証（proof-of-concept、ＰＯＣ）臨床研究である。標的集団は、ベースラインにおいて中等度から重度の活動性ＵＣを有する１８～６５歳の男性又は女性であり、中等度から重度は、６～１２のＭａｙｏスコアによって定義され、ビデオ内視鏡検査の中央判定中に得られる内視鏡サブスコア２以上を含む。参加者は、ＴＮＦアンタゴニストに対して未感作である必要があり、経口又は静脈内（intravenous、ＩＶ）コルチコステロイド又は免疫調節薬（６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）又はアザチオプリン（ＡＺＡ））による従来の治療に失敗したか、又は耐性がない。

免疫調節薬（６－ＭＰ、ＡＺＡ、及びメトトレキサート（ＭＴＸ））は、第１の用量の研究介入の前に少なくとも２週間中断されなければならない。ベースラインにおいて経口コルチコステロイドを受けている参加者については、治験責任医師は、６週目にコルチコステロイドの１日用量を漸減し始めなければならない。すべての参加者は、研究を通してＵＣの臨床的悪化について評価される。一般に、ＵＣの併用療法の投与量は、３８週にわたって安定した状態を保つべきであり（６週目に経口コルチコステロイド漸減を開始することを除いて）、ＵＣの併用療法は、治験責任医師によって医学的に必要とみなされない限り、開始されるべきではない。禁止療法の開始は、研究介入の中断をもたらすことになる。

中央読影を伴う内視鏡検査は、スクリーニング／ベースライン、１２週目、及び３８週目に計画されている。同意参加者は、４週目に更なる内視鏡検査を有し、これも中央読影者によって評価されることになる。有効性、ＰＫ及びＰＤパラメータ、バイオマーカー、並びに安全性は、活動スケジュール（Schedule of Activitie、ＳｏＡ）に従って評価される。薬理遺伝学のための血液サンプルは、プロトコルのこのコンポーネントに同意する参加者から採取される（現地条例が許可する場合）。薬理遺伝学的リサーチへの参加は任意である。

将来の臨床展開を知らせるために中間解析が予定されている。１２週目及び３８週目にデータベースロック（database lock、ＤＢＬ）が予定されており、すべての参加者が安全性経過観察の訪問を完了した後に最終ＤＢＬが予定されている。この研究のために独立データモニタリング委員会（Data Monitoring Committee、ＤＭＣ）が任命される。

参加者数
標的となる２１０人の参加者がこの研究に登録し、介入群毎に７０人の参加者が予定されている。

介入群及び期間
この研究は、２つの異なる段階、すなわち、１２週間の組み合わせ比較段階、続いて２６週間の単剤療法段階からなる。０週目に、標的となる２１０人の参加者を、グセルクマブ及びゴリムマブを用いた併用療法、グセルクマブ単独療法、又はゴリムマブ単独療法のいずれかに対して１：１：１の比でランダム化し、ベースライン（Ｙ／Ｎ）でコルチコステロイドの併用により層別化される。併用療法にランダム化された参加者は、１２週目以降にグセルクマブ単独療法を受ける。単剤治療群にランダム化された参加者は、１２週目以降も最初にランダム化された単独療法を継続する。併用療法治療群は、結果の科学的解釈を容易にするために、それぞれの単独療法介入群で使用されているグセルクマブ及びゴリムマブの同じ用量レジメンを採用する。以下は、３つの介入群についての説明である。
・併用療法：０週目にグセルクマブ２００ｍｇＩＶ及びゴリムマブ２００ｍｇ皮下（subcutaneous、ＳＣ）；２、６、及び１０週目にゴリムマブ１００ｍｇＳＣ；４及び８週目にグセルクマブ２００ｍｇＩＶ、続いて、８週間毎にグセルクマブ１００ｍｇＳＣ；
・グセルクマブ単独療法：０、４、及び８週目にグセルクマブ２００ｍｇＩＶ、続いて、８週間毎にグセルクマブ１００ｍｇＳＣ；
・ゴリムマブ単独療法：０週目にゴリムマブ２００ｍｇＳＣ注射、続いて、２週目にゴリムマブ１００ｍｇ、次に、４週間毎（ｑ４ｗ）にゴリムマブ１００ｍｇ
加えて、研究の期間全体にわたり盲検性を維持するために、プラセボ投与（ＩＶ又はＳＣ）が必要に応じて与えられる。

全体的な参加者の継続期間は、合計で最大５８週間である（スクリーニング：最大８週間、治療期間：３８週間（組み合わせ比較段階が１２週間、単独療法段階が２６週間）、安全性経過観察：３４週目の研究介入の最後の投与後約１６週間）。研究の最後は、最後の参加者が安全性経過観察のための最後の訪問を完了したときとして定義される。

有効性評価（評価項目）
有効性評価は、以下を含む。
・Ｍａｙｏスコア及び部分的Ｍａｙｏスコア
・潰瘍性大腸炎の内視鏡的重症度指数（Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity、ＵＣＥＩＳ）
・ＣＲＰ及び便中カルプロテクチンを含む炎症性ＰＤマーカー
・ＨＲＱＯＬアウトカム及び疲労を評価するための患者報告患者報告評価項目（すなわち、炎症性腸疾患質問表（Inflammatory Bowel Disease Questionnaire、ＩＢＤＱ）、患者報告評価項目情報システム（Patient-Reported Outcomes Measurement Information System、ＰＲＯＭＩＳ）－２９、及びＰＲＯＭＩＳ疲労７項目短文式（７ａ））
・ＵＣの重症度のＢＳＦＳ及びＰＧＩＣを含む患者報告症状探索的尺度

他の有効性評価（評価項目）
有効性評価は、以下を含む。
組み合わせ比較段階（すなわち、１２週目まで）
・１２週目の時点での内視鏡治癒（内視鏡的Ｍａｙｏサブスコアが０又は１）。
・粘膜の内視鏡的外観の正規化（内視鏡的Ｍａｙｏサブスコアが０）。
・１２週目の時点での組織学的治癒。
・１２週目の時点での粘膜治癒（Ｍａｙｏによる複合的な内視鏡治癒及び組織学的治癒）。
・６週目及び１２週目の時点での炎症性腸疾患質問表（Inflammatory Bowel Disease Questionnaire、ＩＢＤＱ）の合計スコアにおけるベースラインからの変化。
・６週目及び１２週目の時点でのＩＢＤＱスコアにおける＞２０ポイントの改善。
・６週目及び１２週目の時点での患者報告評価項目情報システム（Patient-Reported Outcomes Measurement Information System、ＰＲＯＭＩＳ）－２９の７ドメイン及び腹部痛数値評価スケールにおけるベースラインからの変化。
・６週目及び１２週目の時点での疲労応答（ＰＲＯＭＩＳ疲労短文式７ａに基づく；ＳＡＰで定義される）。
・ベースラインにおける陰性応答シグネチャ状態による、１２週目の時点での臨床応答、臨床的寛解、及び内視鏡治癒。
・１２週目の時点でのＭａｙｏスコアにおけるベースラインからの変化。
・１２週目までの部分的Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインからの変化。
・１２週目までのＣＲＰにおけるベースラインからの変化。
・１２週目までの便中カルプロテクチン濃度におけるベースラインからの変化。
・ベースラインにおいて異常なＣＲＰ濃度を有した参加者の１２週目の時点でのＣＲＰ濃度の正規化。
・ベースラインにおいて異常な便中カルプロテクチン濃度を有した参加者の１２週目の時点での便中カルプロテクチン濃度の正規化。
・対応する訪問時のＭａｙｏ内視鏡検査スコアのレベルによる０週目及び１２週目の時点での潰瘍性大腸炎の内視鏡的重症度指数（ＵＣＥＩＳ）スコア。
・１２週目の時点でのＵＣＥＩＳスコアにおけるベースラインからの変化。
・１２週目の時点でのＵＣＥＩＳスコアが≦４。
・１２週目までのＵＣ関連の救急部訪問、入院、及び手術。

単独療法段階（すなわち、１２週目以降）
・３８週目の時点での臨床的寛解。
・３８週目の時点での臨床的応答。
・１２週目の時点で臨床的応答を達成した参加者の３８週目の時点での臨床的応答の維持。
・３８週目の時点での内視鏡治癒。
・３８週目の時点での粘膜の内視鏡的外観の正規化。
・３８週目の時点での組織学的治癒。
・３８週目の時点での粘膜治癒。
・臨床的寛解及び３８週目の時点で併用コルチコステロイドを受けていない。
・１２週目の時点で臨床的寛解を達成した参加者の３８週目の時点での臨床的寛解の維持。
・２４週目及び３８週目の時点でのＩＢＤＱの合計スコアにおけるベースラインからの変化。
・２４週目及び３８週目の時点でのＩＢＤＱの合計スコアにおける＞２０ポイントの改善。
・２４週目及び３８週目の時点でのＰＲＯＭＩＳ－２９の７ドメイン及び腹部痛数値評価スケールにおけるベースラインからの変化。
・２４週目及び３８週目の時点での疲労応答。
・ベースラインにおける陰性応答シグネチャ状態による、３８週目の時点での臨床的応答、臨床的寛解、及び内視鏡治癒。
・３８週目の時点でのＭａｙｏスコアにおけるベースラインからの変化。
・３８週目までの部分的Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインからの変化。
・３８週目までのＣＲＰにおけるベースラインからの変化。
・３８週目までの便中カルプロテクチン濃度におけるベースラインからの変化。
・ベースラインにおいて異常なＣＲＰ濃度を有した参加者の３８週目の時点でのＣＲＰ濃度の正規化。
・ベースラインにおいて異常な便中カルプロテクチン濃度を有した参加者の３８週目の時点での便中カルプロテクチン濃度の正規化。
・３８週目の時点でのＭａｙｏ内視鏡検査スコアのレベルによる３８週目の時点でのＵＣＥＩＳスコア。
・３８週目の時点でのＵＣＥＩＳスコアにおけるベースラインからの変化。
・３８週目の時点でのＵＣＥＩＳスコアが≦４。
・３８週目までのＵＣ関連の救急部訪問、入院、及び手術。

探索的評価項目
・経時的なＢＳＦＳスコア。
・経時的なＵＣの重症度のＰＧＩＣの分布。

薬物動態及び免疫原性評価
血清試料を、有効な、特異的な、かつ高感度な免疫測定法を用いて、治験依頼者の監督下で分析して、グセルクマブ及びゴリムマブの濃度、及び抗グセルクマブ及び抗ゴリムマブ抗体の検出をそれぞれ判定する。

薬力学的評価及びバイオマーカー評価
バイオマーカー評価は、治療に対する生物学的応答を検討し、ＵＣの治療におけるグセルクマブ及び／又はゴリムマブに関連するバイオマーカーを特定するために行われる。評価は、血清、便、全血、及び粘膜生検試料中の関連するバイオマーカーの評価を含む（ＲＮＡ（ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄ：リボ核酸）、組織学、及び単細胞単離）。

薬理遺伝学的（ＤＮＡ）評価
ＳｏＡに指定されているとおりに遺伝子解析するために、約５ｍＬの薬理ゲノミクス全血試料を採取する。遺伝的評価に参加する同意書に署名した参加者のみが、全血デオキシリボ核酸（deoxyribonucleic acid、ＤＮＡ）試料を採取される。薬理ゲノミクス下位研究への参加は任意である。

安全性の評価
研究のための訪問のそれぞれにおいて行われる安全性評価は、有害事象（ＡＥ、訪問時及び評価訪問の間に生じるもの）の評価、結核（tuberculosis、ＴＢ）評価及び他の感染評価の評価、臨床試験室の血液試験（血液学及び化学）、バイタルサイン、自殺傾向の評価、併用薬の調査、注射部位反応の観察、注入に時間的に関連するＡＥ、及び／又は過敏性反応を含む。

統計的方法
サンプルサイズの決定
２１０人（介入群当たり７０人）の参加者の試料サイズは、併用療法と両方の単剤療法との間での１２週目の時点での臨床的応答（一次評価項目）における参加者の割合の有意差を、各比較の有意水準０．１の片側カイ二乗検定を用いて検出するための検出力によって決定された。この研究は、一次評価項目のために単独療法に対する両方の比較を達成するシミュレーションに基づいて、併用療法が約８０％の検出力を有するような規模である。１２週目の時点での臨床的応答における参加者の割合は、併用療法で７５％であると想定され、これは、両方の単独療法の相加効果に基づく（３５％の過去のプラセボ応答に対する各単独療法の２０％の改善）。

有効性分析
少なくとも１回の研究介入を受けるすべてのランダム化された参加者は、有効性分析に含められる。参加者は、実際に受ける治療に関係なく、ランダム化された治療群に従って分析される。

一次評価項目の試験のために、各単独療法に対する併用療法の有効性を比較する。一次評価項目の両方の統計比較のために、ベースライン（Ｙ／Ｎ）でコルチコステロイドの併用によって層別化されたコクラン・マンテル・ヘンツェル（Cochran-Mantel-Haenszel、ＣＭＨ）のカイ二乗検定を使用する。試験は、各比較の有意水準０．１の片側で同時に行われる。この研究は、一次評価項目に関して併用療法群が両方の単独療法群と有意に異なる場合、陽性であると考えられる。

一次評価項目の両方の試験が陽性である場合、ベースライン（Ｙ／Ｎ）でコルチコステロイドの併用によって層別化されたＣＭＨカイ二乗検定（片側）を使用して、主要な二次評価項目に関して併用療法の有効性を各単独療法と比較する。試験は、各比較の有意水準０．１の片側で同時に行われる。

他の有効性評価項目の解析は、複数の比較に関して調整を行わない状態で実施され、公称ｐ値が提供される。

安全性分析
ＡＥ、深刻な有害事象（serious adverse events、ＳＡＥ）、感染、重篤な感染、臨床検査評価の変化、及びバイタルサインの変化が挙げられるが、これらに限定されない、安全データについて要約する。治療により出現したＡＥは、治療群、並びに国際医薬用語集（Medical Dictionary for Regulatory Activities、ＭｅｄＤＲＡ）の器官別大分類及び基本語によって要約される。

その他の分析
薬物動態の分析
経時的な血清中のグセルクマブ濃度及びゴリムマブ濃度は、記述統計学を使用して各治療群に関して経時的に要約される。

適切な場合には、母集団ＰＫモデリングが実施されてもよい。母集団ＰＫ解析が実施される場合、これらの解析の結果は別個の報告で提示される。

免疫原性の分析
グセルクマブ及びゴリムマブに対する抗体の発生率を、グセルクマブ又はゴリムマブの少なくとも１回の投与を受け、かつ、グセルクマブ及びゴリムマブに対する抗体を検出するのに適切な試料を有するすべての参加者（すなわち、グセルクマブ又はゴリムマブの１回目の投与後に得た少なくとも１つの試料を有する参加者）について要約する。

薬物動態／薬力学分析
グセルクマブ及びゴリムマブの血清濃度と有効性測定値及び／又は関連バイオマーカーとの間の関係は、適切な場合に図式的に調査され得る。必要とされる場合には、追加の分析を行うことができる。

バイオマーカー分析
経時的に得られた血清タンパク質検体、便バイオマーカー、並びに生検及び全血ＲＮＡの変化は、治療群毎に要約される。選択されたマーカーにおけるベースライン値及びベースラインからの変化と、治療に対する応答と、の間の関連性が調査される。バイオマーカー分析は、別の技術報告書にまとめられる。

薬理遺伝学的分析
遺伝（ＤＮＡ）分析は、薬理ゲノミクスの下位研究に参加する同意書に署名した参加者のみで行われる。これらの分析は探索的であると考えられ、別の技術報告書にまとめられる。

本出願は、本発明のいくつかの実施例及び実施形態について説明する。それにもかかわらず、原則として本発明の範囲及び本質から逸脱することなく、記載された実施例及び実施形態の様々な修正を行うことができることに留意する必要がある。これを念頭に置いて、他の実施形態が、以下に列挙される項目の範囲内に含まれる。その際、本明細書に記載されるすべての数値範囲は、その中に含まれるすべての下位範囲、並びにこれらの範囲の範囲内の任意の個々の値を含む。本明細書で言及したすべての刊行物並びに特許及び特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、以下の番号付けされた実施形態を参照して説明することができる。
１．患者における炎症性疾患の治療において使用するためのＩＬ－２３阻害剤及びＴＮＦα阻害剤であって、阻害剤が共治療有効量であり、患者が臨床的応答を示す、使用するためのＩＬ－２３阻害剤及びＴＮＦα阻害剤。
２．炎症性疾患が炎症性腸疾患であり、患者が、Ｍａｙｏスコア、部分的Ｍａｙｏスコア、潰瘍性大腸炎の内視鏡的重症度指数（ＵＣＥＩＳ）、マーカーＣＲＰ及び／又は便中カルプロテクチン並びに患者報告アウトカム及び症状尺度からなる群から選択される臨床評価項目に基づく臨床的応答を示す、実施形態１に記載の使用するためのＩＬ－２３阻害剤及びＴＮＦα阻害剤。
３．ＩＬ－２３阻害剤が、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片を含み、ＴＮＦα阻害剤が、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含む、実施形態１又は２に記載の使用するためのＩＬ－２３阻害剤及びＴＮＦα阻害剤。
４．炎症性腸疾患がクローン病である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の使用するためのＩＬ－２３阻害剤及びＴＮＦα阻害剤。
５．炎症性腸疾が、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）又は分類不能大腸炎である、実施形態１～４のいずれか１つに記載の使用するためのＩＬ－２３阻害剤及びＴＮＦα阻害剤。
実施形態６．炎症性腸疾患が、中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である、実施形態１～５のいずれか１つに記載の使用するためのＩＬ－２３阻害剤及びＴＮＦα阻害剤。
７．患者が、以前にＴＮＦα阻害剤単独で治療されており、ＵＣが、以前の治療後に寛解しなかった、実施形態１～６のいずれか１つに記載の使用するためのＩＬ－２３阻害剤及びＴＮＦα阻害剤。
８．患者が、以前にＩＬ－２３阻害剤単独で治療されており、ＵＣが、以前の治療後に寛解しなかった、実施形態１～７のいずれか１つに記載の使用するためのＩＬ－２３阻害剤及びＴＮＦα阻害剤。
９．抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ａ）配列番号１～３の重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）アミノ酸配列及び配列番号４～６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列、ｂ）配列番号７の重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号８の軽鎖可変領域アミノ酸配列、又はｃ）配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列を含む、実施形態１～８のいずれか１つに記載の使用するためのＩＬ－２３阻害剤及びＴＮＦα阻害剤。
１０．抗ＴＮＦα抗体が、ａ）配列番号１１～１３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列及び配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列、ｂ）配列番号１７の重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号１８の軽鎖可変領域アミノ酸配列、又はｃ）配列番号１９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号２０の軽鎖アミノ酸配列を含む、実施形態１～９のいずれか１つに記載の使用するためのＩＬ－２３阻害剤及びＴＮＦα阻害剤。
１１．抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ａ）配列番号１～３の重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）アミノ酸配列及び配列番号４～６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列、ｂ）配列番号７の重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号８の軽鎖可変領域アミノ酸配列、又はｃ）配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列を含み、抗ＴＮＦα抗体が、）配列番号１１～１３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列及び配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列、ｂ）配列番号１７の重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号１８の軽鎖可変領域アミノ酸配列、又はｃ）配列番号１９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号２０の軽鎖アミノ酸配列を含む、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の使用するためのＩＬ－２３阻害剤及びＴＮＦα阻害剤。
１２．患者における潰瘍性大腸炎の治療において使用するための抗ＩＬ－２３抗体又はその断片及び抗ＴＮＦα抗体又はその断片であって、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、（ｉ）配列番号１～３の重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）アミノ酸配列及び配列番号４～６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列、（ｉｉ）配列番号７の重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号８の軽鎖可変領域アミノ酸配列、又は（ｉｉｉ）配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列、を含み、抗ＴＮＦα抗体が、（ｉ）配列番号１１～１３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列及び配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列、（ｉｉ）配列番号１７の重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号１８の軽鎖可変領域アミノ酸配列、又は（ｉｉｉ）配列番号１９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号２０の軽鎖アミノ酸配列、を含み、抗体が、共治療有効量であり、使用が、潰瘍性大腸炎を治療するのに有効であり、患者が、Ｍａｙｏスコア、部分的Ｍａｙｏスコア、潰瘍性大腸炎の内視鏡的重症度指数（ＵＣＥＩＳ）、マーカーＣＲＰ及び／又は便中カルプロテクチン、並びに患者報告アウトカム及び症状尺度からなる群から選択される臨床評価項目に基づく臨床的応答を示す、使用するための抗ＩＬ－２３抗体又はその断片及び抗ＴＮＦα抗体又はその断片。
１３．抗ＴＮＦα抗体及び抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、１：２～２：１（ｗ／ｗ）の比で投与される、実施形態１２に記載の使用するための抗ＩＬ－２３抗体及び抗ＴＮＦα抗体。
１４．抗ＴＮＦα抗体及び抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、１５：１～４００：１（ｗ／ｗ）の比で投与される、実施形態１２又は１３に記載の使用するための抗ＩＬ－２３抗体及び抗ＴＮＦα抗体。
１５．抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体及び抗ＴＮＦα抗体が、同時に投与される、実施形態１２～１４のいずれか１つに記載の使用するための抗ＩＬ－２３抗体及び抗ＴＮＦα抗体。
１６．抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体及び抗ＴＮＦα抗体が、順次投与される、実施形態１２～１４のいずれか１つに記載の使用するための抗ＩＬ－２３抗体及び抗ＴＮＦα抗体。
１７．抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体及び抗ＴＮＦα抗体が、互いに１日以内に投与される、実施形態１２～１４及び１６のいずれか１つに記載の使用するための抗ＩＬ－２３抗体及び抗ＴＮＦα抗体。
１８．抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、２００ｍｇの初回静脈内投与量、４週目及び８週目に２００ｍｇの静脈内投与量、並びに８週間毎に１００ｍｇの後続皮下投与量で投与され、抗ＴＮＦα抗体が、２００ｍｇの初回皮下投与量、並びに２、６及び１０週目に１００ｍｇの後続皮下投与量で投与される、実施形態１２～１７のいずれか１つに記載の使用するための抗ＩＬ－２３抗体及び抗ＴＮＦα抗体。
１９．患者が、Ｍａｙｏスコア、部分的Ｍａｙｏスコア、潰瘍性大腸炎の内視鏡的重症度指数（ＵＣＥＩＳ）、マーカーＣＲＰ及び／又は便中カルプロテクチン、並びに患者報告アウトカム及び症状尺度からなる群から選択される臨床評価項目に基づく臨床的寛解を示す、実施形態１２～１８のいずれか１つに記載の使用するための抗ＩＬ－２３抗体及び抗ＴＮＦα抗体。
２０．臨床評価項目が、初期治療の約１２週間後に測定される、実施形態１９に記載の使用するための抗ＩＬ－２３抗体及び抗ＴＮＦα抗体。
２１．臨床評価項目がＭａｙｏスコアに基づいている、実施形態１９又は２０に記載の使用するための抗ＩＬ－２３抗体及び抗ＴＮＦα抗体。
２２．炎症性腸疾患を有する患者において結腸の炎症を軽減する際に使用するための抗ＩＬ－２３抗体又はその断片及び抗ＴＮＦα抗体又はその断片であって、抗体が、共治療有効量であり、使用が、患者の結腸の炎症を正常対象の結腸に匹敵するレベルまで軽減するのに有効である、使用するための抗ＩＬ－２３抗体又はその断片及び抗ＴＮＦα抗体又はその断片。
２３．抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片及び抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片の投与後に、炎症が、患者の結腸からの組織試料において最低限又は正常である、実施形態２２に記載の使用するための抗ＩＬ－２３抗体及び抗ＴＮＦα抗体。
２４．抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片及び抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片の投与後に、腺欠損が、対象の結腸からの組織試料において最低限又は正常である、実施形態２２に記載の使用するための抗ＩＬ－２３抗体及び抗ＴＮＦα抗体。
２５．抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片及び抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片の投与後に、びらんが、対象の結腸からの組織試料において最低限又は正常である、実施形態２２に記載の使用するための抗ＩＬ－２３抗体及び抗ＴＮＦα抗体。
２６．抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片及び抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片の投与後に、粘膜厚及び過形成が、独立して、対象の結腸からの組織試料において最低限又は正常である、実施形態２２に記載の使用するための抗ＩＬ－２３抗体及び抗ＴＮＦα抗体。
２７．抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片及び抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片の投与後、結腸の組織病理が、正常組織の組織病理と同一である、実施形態２２に記載の使用するための抗ＩＬ－２３抗体及び抗ＴＮＦα抗体。
２８．抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片が、ａ）配列番号１～３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列及び配列番号４～６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列、ｂ）配列番号７の重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号８の軽鎖可変領域アミノ酸配列、又はｃ）配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列を含み、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片が、ｄ）配列番号１１～１３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列及び配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列、ｅ）配列番号１７の重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号１８の軽鎖可変領域アミノ酸配列、又はｆ）配列番号１９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号２０の軽鎖アミノ酸配列を含む、実施形態２２～２７のいずれか１つに記載の使用するための抗ＩＬ－２３抗体及び抗ＴＮＦα抗体。
２９．抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片及び抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片が、１：２～２：１（ｗ／ｗ）の比で投与される、実施形態２２～２８のいずれか１つに記載の使用するための抗ＩＬ－２３抗体及び抗ＴＮＦα抗体。
３０．抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片及び抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片が、１５：１～４００：１（ｗ／ｗ）の比で投与される、実施形態２２～２８のいずれか１つに記載の使用するための抗ＩＬ－２３抗体及び抗ＴＮＦα抗体。
３１．ａ）抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片、及びｂ）抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片が、同時に投与される、実施形態２２～３０のいずれか１つに記載の使用するための抗ＩＬ－２３抗体及び抗ＴＮＦα抗体。
３２．ａ）抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片及びｂ）抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片が、順次投与される、実施形態２２～３０いずれか１つに記載の使用するための抗ＩＬ－２３抗体及び抗ＴＮＦα抗体。
３３．ａ）抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片及びｂ）抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片が、互いに１日以内に投与される、実施形態２２～３０いずれか１つに記載の使用するための抗ＩＬ－２３抗体及び抗ＴＮＦα抗体。
３４．患者における炎症性腸疾患を治療し、患者の体重減少を軽減する際に使用するための抗ＩＬ－２３抗体又はその断片及び抗ＴＮＦα抗体又はその断片。
３５．抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片及び抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片が、１５：１～４００：１（ｗ／ｗ）の比で投与される、実施形態３４に記載の使用するための抗ＩＬ－２３抗体又はその抗原結合断片及び抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片。
３６．ａ）抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片及びｂ）抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片が、同時に投与される、実施形態３４又は３５に記載の使用するための抗ＩＬ－２３抗体又はその抗原結合断片及び抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片。
３７．ａ）抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片及びｂ）抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片が、順次投与される、実施形態３４又は３５に記載の使用するための抗ＩＬ－２３抗体又はその抗原結合断片及び抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片。
３８．ａ）抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片及びｂ）抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片が、互いに１日以内に投与される、実施形態３４、３５又は３７のいずれか１つに記載の使用するための抗ＩＬ－２３抗体又はその抗原結合断片及び抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片。
３９．抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片が、ａ）配列番号１～３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列及び配列番号４～６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列、ｂ）配列番号７の重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号８の軽鎖可変領域アミノ酸配列、又はｃ）配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列、を含み、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片が、ｄ）配列番号１１～１３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列及び配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列、ｅ）配列番号１７の重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号１８の軽鎖可変領域アミノ酸配列、又はｆ）配列番号１９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号２０の軽鎖アミノ酸配列、を含む、実施形態３４～３８のいずれか１つに記載の使用するための抗ＩＬ－２３抗体又はその抗原結合断片及び抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片。
４０．ヒト患者における中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎を治療する際に使用するための抗ＩＬ－２３抗体又はその断片及び抗ＴＮＦα抗体又はその断片であって、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片が、０．０００５～０．００２ｍｇ／ｋｇで投与され、かつ、（ｉ）配列番号１～３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列及び配列番号４～６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列、（ｉｉ）配列番号７の重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号８の軽鎖可変領域アミノ酸配列、又は（ｉｉｉ）配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列の配列を含み、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片が、０．０２０～０．１２５ｍｇ／ｋｇで投与され、かつ、（ｉｖ）配列番号１１～１３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列及び配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列、（ｖ）配列番号１７の重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号１８の軽鎖可変領域アミノ酸配列、又は（ｖｉ）配列番号１９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号２０の軽鎖アミノ酸配列の配列を含む、使用するための抗ＩＬ－２３抗体又はその断片及び抗ＴＮＦα抗体又はその断片。
４１．使用が、潰瘍性大腸炎を治療するのに有効である、実施形態４０に記載の使用するための抗ＩＬ－２３抗体又はその抗原結合断片及び抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片。
４２．患者が、Ｍａｙｏスコア、部分的Ｍａｙｏスコア、潰瘍性大腸炎の内視鏡的重症度指数（ＵＣＥＩＳ）、マーカーＣＲＰ及び／又は便中カルプロテクチン、並びに患者報告アウトカム及び症状尺度からなる群から選択される臨床評価項目に基づく臨床的寛解を示す、実施形態４０又は４１に記載の使用するための抗ＩＬ－２３抗体又はその抗原結合断片及び抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片。
４３．抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、医薬組成物の７．９％（ｗ／ｖ）のスクロース、４．０ｍＭのヒスチジン、６．９ｍＭのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物；０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む組成物の水溶液中に１００ｍｇ／ｍＬで存在し、抗ＴＮＦα抗体が、医薬組成物の４．１％（ｗ／ｖ）のソルビトール、５．６ｍＭのＬ－ヒスチジン及びＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物；０．０１５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、を含む当該組成物の水溶液中に１００ｍｇ／ｍＬで存在する、実施形態４０～４２のいずれか１つに記載の使用するための抗ＩＬ－２３抗体又はその抗原結合断片及び抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片。

Claims

患者における炎症性疾患の治療方法であって、
ａ）第１の共治療有効量のＩＬ－２３阻害剤を投与することと、
ｂ）第２の共治療有効量のＴＮＦα阻害剤を投与することと、を含み、前記方法が、前記炎症性疾患を治療するのに有効であり、前記患者が、臨床的応答を示す、方法。
前記炎症性疾患が、炎症性腸疾患であり、前記患者が、Ｍａｙｏスコア、部分的Ｍａｙｏスコア、潰瘍性大腸炎の内視鏡的重症度指数（ＵＣＥＩＳ）、マーカーＣＲＰ及び／又は便中カルプロテクチン、並びに患者報告アウトカム及び症状尺度からなる群から選択される臨床評価項目に基づく臨床的応答を示す、請求項１に記載の方法。
前記ＩＬ－２３阻害剤が、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片を含み、前記ＴＮＦα阻害剤が、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含む、請求項２に記載の方法。
前記炎症性腸疾患が、クローン病である、請求項３に記載の方法。
前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）又は分類不能大腸炎である、請求項３に記載の方法。
前記炎症性腸疾患が、中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である、請求項５に記載の方法。
前記患者が、以前にＴＮＦα阻害剤単独で治療されており、前記ＵＣが、前記以前の治療後に寛解しなかった、請求項６に記載の方法。
前記患者が、以前にＩＬ－２３阻害剤単独で治療されており、前記ＵＣが、前記以前の治療後に寛解しなかった、請求項６に記載の方法。
前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ａ）配列番号１～３の重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）アミノ酸配列及び配列番号４～６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列、ｂ）配列番号７の重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号８の軽鎖可変領域アミノ酸配列、又はｃ）配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項６に記載の方法。
前記抗ＴＮＦα抗体が、ａ）配列番号１１～１３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列及び配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列、ｂ）配列番号１７の重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号１８の軽鎖可変領域アミノ酸配列、又はｃ）配列番号１９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号２０の軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項６に記載の方法。
前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ａ）配列番号１～３の重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）アミノ酸配列及び配列番号４～６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列、ｂ）配列番号７の重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号８の軽鎖可変領域アミノ酸配列、又はｃ）配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列を含み、前記抗ＴＮＦα抗体が、ａ）配列番号１１～１３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列及び配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列、ｂ）配列番号１７の重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号１８の軽鎖可変領域アミノ酸配列、又はｃ）配列番号１９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号２０の軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項６に記載の方法。
患者における潰瘍性大腸炎の治療方法であって、
ａ）（ｉ）前記配列番号１～３の重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）アミノ酸配列及び前記配列番号４～６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列、（ｉｉ）前記配列番号７の重鎖可変領域アミノ酸配列及び前記配列番号８の軽鎖可変領域アミノ酸配列、又は（ｉｉｉ）前記配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び前記配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列を含む、第１の共治療有効量の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を投与することと、
ｂ）（ｉ）前記配列番号１１～１３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列及び前記配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列、（ｉｉ）前記配列番号１７の重鎖可変領域アミノ酸配列及び前記配列番号１８の軽鎖可変領域アミノ酸配列、又は（ｉｉｉ）前記配列番号１９の重鎖アミノ酸配列及び前記配列番号２０の軽鎖アミノ酸配列を含む、第２の共治療有効量の抗ＴＮＦα抗体を投与することと、を含み、前記方法が、潰瘍性大腸炎を治療するのに有効であり、前記患者が、Ｍａｙｏスコア、部分Ｍａｙｏスコア、潰瘍性大腸炎の内視鏡的重症度指数（ＵＣＥＩＳ）、マーカーＣＲＰ及び／又は便中カルプロテクチン、並びに患者報告アウトカム及び症状尺度からなる群から選択される臨床評価項目に基づく臨床的応答を示す、方法。
前記抗ＴＮＦα抗体及び前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、１：２～２：１（ｗ／ｗ）の比で投与される、請求項１２に記載の方法。
前記抗ＴＮＦα抗体及び前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、１５：１～４００：１（ｗ／ｗ）の比で投与される、請求項１２に記載の方法。
前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体及び前記抗ＴＮＦα抗体が、同時に投与される、請求項１２に記載の方法。
前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体及び前記抗ＴＮＦα抗体が、順次投与される、請求項１２に記載の方法。
前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体及び前記抗ＴＮＦα抗体が、互いに１日以内に投与される、請求項１２に記載の方法。
前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、２００ｍｇの初回静脈内投与量、４週目及び８週目に２００ｍｇの静脈内投与量、並びに８週間毎に１００ｍｇの後続皮下投与量で投与され、前記抗ＴＮＦα抗体が、２００ｍｇの初回皮下投与量、並びに２、６及び１０週目に１００ｍｇの後続皮下投与量で投与される、請求項１２に記載の方法。
前記患者が、Ｍａｙｏスコア、部分Ｍａｙｏスコア、潰瘍性大腸炎の内視鏡的重症度指数（ＵＣＥＩＳ）、マーカーＣＲＰ及び／又は便中カルプロテクチン、並びに患者報告アウトカム及び症状尺度からなる群から選択される臨床評価項目に基づく臨床的寛解を示す、請求項１８に記載の方法。
前記臨床評価項目が、初期治療の約１２週間後に測定される、請求項１９に記載の方法。
前記臨床評価項目が、前記Ｍａｙｏスコアに基づいている、請求項１９に記載の方法。
炎症性腸疾患を有する患者における結腸の炎症を軽減する方法であって、
ａ）第１の共治療有効量の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体その抗原結合断片を投与することと、
ｂ）第２の共治療有効量の抗ＴＮＦα抗体その抗原結合断片を投与することと、を含み、前記方法が、前記患者の結腸の炎症を正常対象の結腸に匹敵するレベルまで軽減するのに有効である、方法。
前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片及び前記抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片の投与後に、前記炎症が、前記患者の結腸からの組織試料において最低限又は正常である、請求項２２に記載の方法。
前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片及び前記抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片の投与後に、腺欠損が、前記患者の結腸からの組織試料において最低限又は正常である、請求項２２に記載の方法。
前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片及び前記抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片の投与後に、びらんが、前記患者の結腸からの組織試料において最低限又は正常である、請求項２２に記載の方法。
前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片及び前記抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片の投与後に、粘膜厚及び過形成が、独立して、前記患者の結腸からの組織試料において最低限又は正常である、請求項２２に記載の方法。
前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片及び前記抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片の投与後に、前記結腸の組織病理が、正常組織の組織病理と同一である、請求項２２に記載の方法。
前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片が、ａ）前記配列番号１～３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列及び前記配列番号４～６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列、ｂ）前記配列番号７の重鎖可変領域アミノ酸配列及び前記配列番号８の軽鎖可変領域アミノ酸配列、又はｃ）前記配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び前記配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列を含み、前記抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片が、ｄ）前記配列番号１１～１３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列及び前記配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列、ｅ）前記配列番号１７の重鎖可変領域アミノ酸配列及び前記配列番号１８の軽鎖可変領域アミノ酸配列、又はｆ）前記配列番号１９の重鎖アミノ酸配列及び前記配列番号２０の軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項２２に記載の方法。
前記抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片及び前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片が、１：２～２：１（ｗ／ｗ）の比で投与される、請求項２８に記載の方法。
前記抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片及び前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片が、１５：１～４００：１（ｗ／ｗ）の比で投与される、請求項２８に記載の方法。
前記ａ）抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片、及び前記ｂ）抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片が、同時に投与される、請求項２８に記載の方法。
前記ａ）抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片、及び前記ｂ）抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片が、順次投与される、請求項２８に記載の方法。
前記ａ）抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片、及び前記ｂ）抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片が、互いに１日以内に投与される、請求項２８に記載の方法。
患者における炎症性腸疾患を治療し、かつ前記患者における体重減少を軽減する方法であって、
ａ）第１の共治療及び体重軽減有効量の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片を投与することと、
ｂ）第２の共治療及び体重軽減有効量の抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を投与することと、を含む、方法。
前記抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片及び前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片が、１５：１～４００：１（ｗ／ｗ）の比で投与される、請求項３４に記載の方法。
前記ａ）抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片、及び前記ｂ）抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片が、同時に投与される、請求項３４に記載の方法。
前記ａ）抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片、及び前記ｂ）抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片が、順次投与される、請求項３４に記載の方法。
前記ａ）抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片、及び前記ｂ）抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片が、互いに１日以内に投与される、請求項３４に記載の方法。
前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片が、ａ）前記配列番号１～３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列及び前記配列番号４～６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列、ｂ）前記配列番号７の重鎖可変領域アミノ酸配列及び前記配列番号８の軽鎖可変領域アミノ酸配列、又はｃ）前記配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び前記配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列を含み、前記抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片が、ｄ）前記配列番号１１～１３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列及び前記配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列、ｅ）前記配列番号１７の重鎖可変領域アミノ酸配列及び前記配列番号１８の軽鎖可変領域アミノ酸配列、又はｆ）前記配列番号１９の重鎖アミノ酸配列及び前記配列番号２０の軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項３４に記載の方法。
ヒト患者における中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎の治療方法であって、
ａ）（ｉ）前記配列番号１～３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列及び前記配列番号４～６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列、（ｉｉ）前記配列番号７の重鎖可変領域アミノ酸配列及び前記配列番号８の軽鎖可変領域アミノ酸配列、又は（ｉｉｉ）前記配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び前記配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列の配列を含む、０．０００５～０．００２ｍｇ／ｋｇの抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はその抗原結合断片を投与することと、
ｂ）（ｉｖ）前配配列番号１１～１３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列及び前配配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列、（ｖ）前配配列番号１７の重鎖可変領域アミノ酸配列及び前配配列番号１８の軽鎖可変領域アミノ酸配列、又は（ｖｉ）前配配列番号１９の重鎖アミノ酸配列及び前配配列番号２０の軽鎖アミノ酸配列の配列を含む、０．０２０～０．１２５ｍｇ／ｋｇの抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を投与することと、を含む、方法。
前記方法が、前記潰瘍性大腸炎を治療するのに有効である、請求項４０に記載の方法。
前記患者が、Ｍａｙｏスコア、部分Ｍａｙｏスコア、潰瘍性大腸炎の内視鏡的重症度指数（ＵＣＥＩＳ）、マーカーＣＲＰ及び／又は便中カルプロテクチン、並びに患者報告アウトカム及び症状尺度からなる群から選択される臨床評価項目に基づく臨床的寛解を示す、請求項４１に記載の方法。
前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、医薬組成物の７．９％（ｗ／ｖ）のスクロース、４．０ｍＭのヒスチジン、６．９ｍＭのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物；０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む前記組成物の水溶液中に１００ｍｇ／ｍＬで存在し、前記抗ＴＮＦα抗体が、医薬組成物の４．１％（ｗ／ｖ）のソルビトール、５．６ｍＭのＬ－ヒスチジン及びＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物；０．０１５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む前記組成物の水溶液中に１００ｍｇ／ｍＬで存在する、請求項４０に記載の方法。