JP2021515045A - インドリジン系化合物、その製造方法及び用途 - Google Patents

インドリジン系化合物、その製造方法及び用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Ｉで示されるインドリジン系化合物又はその薬理学的許容される塩、その製造方法及び用途を提供する。前記インドリジン系化合物は、野生型及び／又は変異型のＥＺＨ２又はＥＺＨ１に阻害作用を有し、新規な抗腫瘍又は自己免疫性疾患を治療する医薬として有望である。

Description

本発明は、医薬化学分野に関し、具体的に、本発明は、インドリジン系化合物又はその薬理学的許容される塩、製造方法に関する。本発明のインドリジン系化合物は、悪性腫瘍等のようなＺｅｓｔｅ遺伝子エンハンサーホモログ１／２（ＥＺＨ１／２）に関連する疾患を治療する医薬の製造に用いられる。
エピジェネティクスとは、遺伝子のヌクレオチド配列が変化しないが、遺伝子の発現に遺伝的な変化を生じることを意味する。このような現象は、細胞の増殖、分化、生存並びにアポトーシス等を含むプロセスの調節に重要な役割を果たす。エピジェネティクスによる調節の重要なメカニズムの一つは、ヒストンの共有結合修飾である。真核細胞では、ＤＮＡは、ヒストンの周辺を包み込み、クロマチンの基本構造であるヌクレオソームを形成する。それぞれのヌクレオソームには、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３及びＨ４がそれぞれ二分子あり、ヒストンオクタマーを形成する。ヒストンのそれぞれのＮ末端アミノ酸末端でメチル化、アセチル化、リン酸化、ユビキチン化等のような様々な共有結合修飾が発生することにより、遺伝子の発現を制御する。ヒストンメチル化を触媒する酵素は、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴｓ）と呼ばれる。
ポリコーム阻害複合体２、即ちＰＲＣ２（ｐｏｌｙｃｏｍｂ ｒｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ２）は、多タンパク質複合体であり、ヒストンＨ３の２７位のリシン（Ｈ３Ｋ２７）メチル化を触媒する機能があり、それにより関連する遺伝子の沈黙に繋がる。ＰＲＣ２の触媒サブユニットは、ＥＺＨ１又はＥＺＨ２であるが、単独で存在するＥＺＨ１又はＥＺＨ２が触媒機能を有さず、ＥＥＤ（ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｅｃｔｏｄｅｒｍ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）及びＳＵＺ１２（ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｏｆ Ｚｅｓｔｅ １２ ｈｏｍｏｌｏｇ）と結合しなければ、メチル基転移の作用を発揮することができない。ＥＺＨ２は、様々な腫瘍（例えば、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜腫瘍、胃癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌及び膀胱癌等）の細胞で高く発現し、腫瘍細胞の増殖、浸潤、薬物耐性及び遊走等の過程に密接に関連する。
近年、非ホジキンリンパ腫の８−２４％には、Ｙ６４１Ｆ、Ｙ６４１Ｎ、Ｙ６４１Ｓ、Ｙ６４１Ｈ、Ａ６７７Ｇ及びＡ６８７Ｖ等のようなＥＺＨ２変異が発見される。野生型のＥＺＨ２と比較して、これらの変異体により、ヒストンＨ３の２７位のリシンのジメチル化及びトリメチル化の触媒機能が強化される。ＥＺＨ２の過剰発現又は変異により、いずれもＨ３の２７位のリシンのトリメチル化生成物（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）のレベルが上昇させ、高レベルのＨ３Ｋ２７ｍｅ３は、腫瘍細胞の増殖及び生存に重要な役割を果たす。異常なＥＺＨ２活性は、腫瘍の形成及び発達に繋がり、ＥＺＨ２により調節される複数の標的遺伝子が腫瘍抑制遺伝子であり、腫瘍抑制遺伝子の沈黙は、重要なメカニズムの一つであるとみなされる。ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡによるＥＺＨ２のダウンレギュレーション、又はＳＡＨ加水分解酵素阻害剤である３−ｄｅａｚａｎｅｐｌａｎｏｃｉｎ Ａ（３−ＤＺＮｅｐ）によるＥＺＨ２の間接的阻害は、明らかに腫瘍細胞の体外増殖及び浸潤、並びに体内腫瘍の成長を低下させることができる。
ＥＺＨ２は、Ｔ細胞の分化過程にも重要な役割を果たす。ＥＺＨ２は、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、ＩＬ−５等のようなＴｈ１／Ｔｈ２サイトカインの発現を低下させ、Ｔｈ１／Ｔｈ２依存性のＴ細胞遊走を阻害し、制御性Ｔ細胞を活性化する。腫瘍微小環境では、ＥＺＨ２によるＴｈ１細胞でのＣＸＣＬ９及びＣＸＣＬ１０のようなケモカインの分泌の阻害は、腫瘍免疫回避の重要なメカニズムの一つである。
まとめると、当分野において、野生型及び／又は変異型のＥＺＨ１／２を阻害できる有効な医薬の開発は、依然として緊迫な需要がある。
本発明の目的は、インドリジン系化合物又はその薬理学的許容される塩を提供することである。
本発明の別の目的は、インドリジン系化合物又はその薬理学的許容される塩の製造方法を提供することである。
本発明の別の目的は、前記インドリジン系化合物又はその薬理学的許容される塩を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、抗腫瘍の医薬、自己免疫性疾患を予防及び／又は治療する医薬の製造における前記インドリジン系化合物又はその薬理学的許容される塩又は前記インドリジン系化合物又はその薬理学的許容される塩を含む組成物の使用を提供することである。
本発明の第１の側面は、式Ｉで示されるインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多型又はプロドラッグを提供することである。
Figure 2021515045
［その中、
Ｒ１は、
Figure 2021515045
からなる群より選ばれ；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＯ２、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基及び置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ基及び置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ３は、
Figure 2021515045
であり；
Ｒ６とＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基及びシクロプロピル基からなる群より選ばれ、かつＲ６とＲ６’の少なくとも一つは、Ｈであり；
Ｘは、置換されてもよい飽和又は不飽和の４−７員の環状炭化水素基又は置換されてもよい４−７員の飽和又は不飽和の複素環基であり、前記複素環基は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐからなる群より選ばれるヘテロ原子を１−２個含み；
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されてもよい６−１６員のアリール基、置換されてもよい５−１６員のヘテロアリール基、置換されてもよい４−８員の飽和又は不飽和のシクロアルキル基、置換されてもよい４−８員の飽和又は不飽和の複素環基、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されてもよい−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）、ボロン酸基、置換されてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル基、置換されてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル基、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基及び置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルファニル基からなる群より選ばれ；その中、前記ヘテロアリール基又は複素環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐからなる群より選ばれるヘテロ原子を１−３個含み；その中、Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｈ、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されてもよい３−８員のシクロアルキル基及び置換されてもよい４−８員の複素環基からなる群より選ばれ、或いはＲａとＲｂとＮは、連結して置換されてもよい４−８員の複素環を形成し；その中、前記複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐからなる群より選ばれるヘテロ原子を１−３個含み；
Ｒ７は、Ｈ及び置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立して、水素、重水素及び置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＲａとＲｂでいう「置換されてもよい」の置換基とは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、ニトロ基、−ＯＨ、アミノ基、メトキシ基、ジメチルアミノ基からなる群より選ばれる一つ又は複数（例えば、１、２、３又は４つ）の置換基を有することを意味する。］
別の好ましい例では、
Ｒ１は、
Figure 2021515045
であり；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＯ２、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基及び置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ基及び置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ３は、
Figure 2021515045
であり；
Ｒ６とＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基及びシクロプロピル基からなる群より選ばれ、かつＲ６とＲ６’の少なくとも一つは、Ｈであり；
Ｘは、置換されてもよい飽和又は不飽和の４−７員の環状炭化水素基、又は置換されてもよい４−７員の飽和又は不飽和の複素環基であり；その中、前記複素環基は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐからなる群より選ばれるヘテロ原子を１−２個含み；Ｘでいう置換基は、−ＯＨ、ハロゲン、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、−ＮＲｓＲｔ、１−３つのＲｘで置換されるＣ１−Ｃ４アルキル基、１−３つのＲｘで置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシ基、１−３つのＲｘで置換されるＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル基、１−３つのＲｘで置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基及び１−３つのＲｘで置換されるＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル基からなる群より選ばれ；それぞれのＲｘは、独立して、Ｈ、ハロゲン、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アミノ基、−ＯＨ、メトキシ基及びエトキシ基からなる群より選ばれ；
ＲｓとＲｔは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、
Figure 2021515045
からなる群より選ばれ；
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されてもよい６−１６員のアリール基、置換されてもよい５−１６員のヘテロアリール基、置換されてもよい４−８員の飽和又は不飽和のシクロアルキル基、置換されてもよい４−８員の飽和又は不飽和の複素環基、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されてもよい−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）、ボロン酸基、置換されてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル基、置換されてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル基、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基及び置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルファニル基からなる群より選ばれ；前記ヘテロアリール基又は複素環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐからなる群より選ばれるヘテロ原子を１−３個含み；かつＲ４とＲ５でいう置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｒ４５（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、Ｒ４５（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基）、Ｒ４５（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基）、Ｒ４５（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）スルホニル基、Ｒ４５（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基）、Ｒ４５（４−８員の複素環基）及び−ＮＲｃＲｄからなる群より選ばれ；前記複素環基は、Ｎ及びＯからなる群より選ばれるヘテロ原子を１−２個含む複素環基であり；
それぞれのＲ４５は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｂｏｃ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アシル基、ジメチルアミン基、メチルアミノ基、ジエチルアミン基、メチルエチルアミノ基、エチルアミン基、
Figure 2021515045
からなる群より選ばれ；
Ｒ４５１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基からなる群より選ばれ；その中、Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｈ、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されてもよい３−８員のシクロアルキル基及び置換されてもよい４−８員の複素環基からなる群より選ばれ、或いはＲａとＲｂとＮは、連結して置換されてもよい４−８員の複素環を形成し；その中、前記複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群より選ばれるヘテロ原子を１−３個含み；
ＲｃとＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、
Figure 2021515045
からなる群より選ばれ；
Ｒ７は、Ｈ及び置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立して、水素、重水素及び置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＲａとＲｂでいう「置換される」の置換基とは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、ニトロ基、−ＯＨ、アミノ基、メトキシ基及びジメチルアミノ基からなる群より選ばれる一つ又は複数（例えば、１、２、３又は４つ）の置換基を有することを意味する。
別の好ましい例では、Ｒ２は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；より好ましくは、メチル基である。
別の好ましい例では、Ｒ３は、
Figure 2021515045
からなる群より選ばれ；
その中、Ｒｈは、Ｈ、１−３つのＲｘで置換されるＣ１−Ｃ４アルキル基、１−３つのＲｘで置換されるＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル基、１−３つのＲｘで置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、１−３つのＲｘで置換されるＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル基及びＢｏｃからなる群より選ばれ；
Ｒｊは、−ＯＨ、ハロゲン、１−３つのＲｘで置換されるＣ１−Ｃ４アルキル基、１−３つのＲｘで置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシ基及び−ＮＲｓＲｔからなる群より選ばれ；
Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン及び−ＯＨからなる群より選ばれ；
ＲｓとＲｔは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、
Figure 2021515045
からなる群より選ばれ；
Ｒ６とＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基及びエチル基からなる群より選ばれ、かつＲ６とＲ６’の少なくとも一つは、Ｈであり；
より好ましくは、Ｒ３は、
Figure 2021515045
からなる群より選ばれ；
その中、Ｒｈは、Ｈ及びＲｘ（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）からなる群より選ばれ；
Ｒｊは、−ＯＨ、ハロゲン、Ｒｘ（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）、Ｒｘ（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基）及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）２からなる群より選ばれ；
Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、トリフルオロメチル基及びジフルオロメチル基からなる群より選ばれ；
Ｒ６とＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基及びエチル基からなる群より選ばれ、かつＲ６とＲ６’の少なくとも一つは、Ｈであり；
最も好ましくは、
Ｒ３は、
Figure 2021515045
からなる群より選ばれ；
Ｒｈは、フッ素で置換されるＣ１−Ｃ３アルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ６とＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ及びメチル基からなる群より選ばれ、かつＲ６とＲ６’の少なくとも一つは、Ｈである。
別の好ましい例では、Ｒ４又はＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｒ５５Ｃ１−Ｃ４アルキル基、−ＣＮ、ハロゲン、Ｒ５５Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル基、Ｒ５５（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基）カルボニル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）、
Figure 2021515045
Figure 2021515045
及びＲ５５Ｃ１−Ｃ３アルキニル基からなる群より選ばれ；
ｎは、Ｒ５５置換基の数であり、１、２及び３からなる群より選ばれ；
Ｒ５５は、Ｈ、Ｒ５５１Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｒ５５１Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、（Ｒ５５１Ｃ１−Ｃ４アルキル基）Ｏ−、Ｒ５５１Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、
Figure 2021515045
Ｒ５５１（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＯＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）からなる群より選ばれ；その中、Ｒ５５１は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、ジメチルアミン基、メチルアミノ基、ジエチルアミン基、メチルエチルアミノ基、エチルアミン基、
Figure 2021515045
であり；
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｒｂ’’（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、フェニル基、ハロフェニル基、及びＲｂ’で置換される複素環基からなる群より選ばれ；或いはＲａとＲｂと連結するＮは、一緒にしてＲｂ’で置換される４−８員の複素環基を形成し、前記複素環基は、Ｎ及びＯからなる群より選ばれるヘテロ原子を１−２個含み；
Ｒｂ’’は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、ジメチルアミン基、
Figure 2021515045
からなる群より選ばれ；
Ｒｂ’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｂｏｃ及びＣ１−Ｃ４アルカノイル基からなる群より選ばれ；
より好ましくは、
Ｒ４又はＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、
Figure 2021515045
からなる群より選ばれ；
ｎは、Ｒ５５置換基の数であり、１及び２からなる群より選ばれ；
Ｒ５５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン、−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ２アルキル基）ＮＨ−及びジメチルアミン基からなる群より選ばれる。
別の好ましい例では、Ｒ３は、
Figure 2021515045
であり；
Ｒ６とＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基及びプロピル基からなる群より選ばれ、かつＲ６とＲ６’の少なくとも一つは、Ｈであり；
Ｘは、置換されてもよいピラニル基、置換されてもよいピペリジニル基、置換されてもよいピペラジニル基及び置換されてもよいモルホリニル基からなる群より選ばれ、かつＸでいう置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基及びハロＣ１−Ｃ４アルキル基からなる群より選ばれ；より好ましくは、Ｘでいう置換基は、トリフルオロエチルであり；
Ｒ２は、メチル基であり；
Ｒ１０は、未置換又はハロゲン置換のＣ１−Ｃ４アルキル基及び未置換又はハロゲン置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、置換されてもよいピリジル基、置換されてもよいピリミジニル基、置換されてもよいピリダジニル基、置換されてもよいピラジル基、置換されてもよいトリアゾリル基及び置換されてもよいピロロピリジル基からなる群より選ばれ；
Ｒ４とＲ５でいう置換基は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン及び−ＮＲｃＲｄからなる群より選ばれ；
ＲｃとＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基及びハロＣ１−Ｃ４アルキル基からなる群より選ばれる。
別の好ましい例では、
Ｒ２は、メチル基であり；
Ｒ３は、
Figure 2021515045
であり；Ｒ６とＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ又はメチル基からなる群より選ばれ、かつＲ６とＲ６’の少なくとも一つは、Ｈであり；
Ｘは、モルホリニル基、トリフルオロエチルピペラジニル基及びトリフルオロエチルピペリジニル基からなる群より選ばれ；さらに好ましくは、モルホリニル基、２，２，２−トリフルオロエチルピペラジニル基又は２，２，２−トリフルオロエチルピペリジニル基であり；
Ｒ４とＲ５は、独立して、Ｈ、ジメチルアミノピリジン及びメチルアミノピリジンからなる群より選ばれ；さらに好ましくは、Ｈ、２−ジメチルアミノピリジン又は２−メチルアミノピリジンであり；
Ｒ７、Ｒ８とＲ９は、水素であり；
Ｒ１０は、メトキシ基である。
別の好ましい例では、前記式Ｉで示されるインドリジン系化合物は、以下の化合物からなる群より選ばれる。
Figure 2021515045
別の好ましい例では、前記式Ｉで示されるインドリジン系化合物は、以下の化合物からなる群より選ばれる。
Figure 2021515045
本発明の第２の側面では、以下の方法のいずれかを含む、上記の式Ｉで示されるインドリジン系化合物又はその薬理学的許容される塩の製造方法を提供する。
方法一：
Figure 2021515045
方法一は、
（１）水素化ナトリウム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム及び炭酸ナトリウムからなる群より選ばれる一つ又は複数の組合せである塩基の存在下で、化合物ａと化合物ｂの縮合反応により、化合物ｃを生成する工程と；
（２）四塩化チタン、チタン酸テトラエチル、チタン酸テトライソプロピル、三フッ化ホウ素、塩化銅及び三塩化アルミニウムからなる群より選ばれる一つ又は複数の組合せであるルイス酸の存在下で、化合物ｃと第二級アミンの脱水反応によりエナミン化合物ｄを生成する工程と；
（３）化合物ｄの加水分解により、化合物ｅを生成する工程と；
（４）化合物ｅとアミンｆの縮合反応により、化合物Ｉ−１を生成する工程と、
［その中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８とＲ９の定義は、前記の通りであり、かつＲｋは、Ｃ１−Ｃ４直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり；丸Ｘは、置換されてもよい４−７員の飽和又は不飽和の複素環基であり、前記複素環基は、少なくとも一つのＮ原子を含み、その任意の置換基の定義は、前記Ｘの置換基の通りである。］
を含む。
方法二：
Figure 2021515045
方法二は、
（５）テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素及び酢酸エチルからなる群より選ばれる一つ又は複数の組合せである不活性溶媒において、三塩化チタン又は四塩化チタンと、リチウム、ナトリウム、マグネシウム、亜鉛、水素化アルミニウムリチウム及び亜鉛銅偶からなる群より選ばれる一つ又は複数の組合せである還元性試薬との存在下で、化合物ｃと対応するケトンのマクマリー反応により、化合物ｇを生成する工程と；
（６）化合物ｇの加水分解反応により、化合物ｈを生成する工程と；
（７）化合物ｇとアミンｆの縮合反応により、化合物Ｉ−２を生成する工程と；
［その中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８とＲ９の定義は、前記の通りであり、かつＲｋは、Ｃ１−Ｃ４直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり；丸Ｙは、置換されてもよい飽和又は不飽和の４−７員の環状炭化水素基又は置換されてもよい４−７員の飽和又は不飽和の複素環基であり；その中、前記複素環基は、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰからなる群より選ばれる１−２個のヘテロ原子を含み、その任意の置換基の定義は、前記Ｘの置換基の通りである。］
を含む。
本発明の第３の側面では、
（１）上記の式Ｉで示されるインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多型又はプロドラッグと、
（２）薬理学的許容される担体と、
を含む、医薬組成物を提供する。
好ましくは、当該医薬組成物は、さらにその他の薬理学的許容される治療剤、特にその他の抗腫瘍薬を含む。前記治療剤は、シスプラチンのようなＤＮＡの化学構造に作用する抗腫瘍薬、メトトレキサート（ＭＴＸ）、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）等のような核酸合成に影響する抗腫瘍薬、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラシノマイシン、ミトラマイシン等のような核酸転写に影響する抗腫瘍薬、パクリタキセル、ビノレルビン等のようなチューブリン合成に作用する抗腫瘍薬、アミノグルテチミド、フォルメスタン、レトロゾール、アナストロゾール等のようなアロマターぜ阻害剤、上皮成長因子受容体阻害剤であるイマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）等のような細胞シグナル経路阻害剤を含むが、これらに限定されない。
本発明の第４の側面では、上記の式Ｉで示されるインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多型又はプロドラッグの使用であって、
（ａ）ＥＺＨ１／２変異、活性又は発現量に関連する疾患を予防又は治療する医薬の製造；
（ｂ）ＥＺＨ１／２及びその変異体の活性の体外非治療的阻害；及び／又は
（ｃ）腫瘍細胞の増殖の体外非治療的阻害、
からなる群より選ばれる使用を提供する。
好ましい一例では、前記ＥＺＨ１／２変異、活性又は発現量に関連する疾患は、腫瘍、及び自己免疫性疾患からなる群より選ばれる。
別の好ましい例では、前記ＥＺＨ１／２変異、活性又は発現量に関連する疾患は、Ｂ細胞リンパ腫、悪性横紋筋腫、滑膜肉腫、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜腫瘍、胃癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、鼻咽癌及び膀胱癌からなる群より選ばれる。
なお、本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下に（例えば、実施例に）具体的に説明される各技術的特徴を互いに組合せることにより、新な又は好ましい技術案を形成することができると理解すべきである。簡潔の目的で、ここで詳細を省略する。
用語の説明
特に定義しない限り、ここで用いる全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
ここで用いるように、具体的に挙げられた数値と共に使用される場合、「約」という用語は、当該値が挙げられた値から１％以下だけ変動できることを意味する。例えば、ここで用いるように、「約１００」という表現は、９９と１０１との間の全ての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４等）を含む。
ここで用いるように、「含有」又は「含む（含み）」という用語は、開放式、準閉鎖式及び閉鎖式の意味を有する。言い換えると、前記用語は、「基本的に・・・から構成される」、又は「・・・から構成される」ことも含む。
基の定義
標準化学用語の定義は、参考文献（包括Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ "ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ＴＨ ＥＤ．" Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）ａｎｄ Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に見つかることができる。特に説明しない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＩＲ及びＵＶ／ＶＩＳ分光法及び薬理学的方法のような本分野の技術範囲内の通常な方法を採用する。特に具体的に定義しない限り、本明細書には、分析化学、有機合成化学並びに医薬及び医薬化学に関連する記載で用いる用語は、本分野で既知のものである。化学合成、化学分析、医薬製造、製剤と送達、及び患者に対する治療には、標準的技術を使用することができる。例えば、キットに対するメーカーの説明書に準じてもよく、本分野で周知の方式又は本発明の説明に従って反応を実施し、精製を行ってもよい。一般的に、本明細書に引用及び記載されるいくつかの要約的及び具体的な文献における記載に従って、本分野で熟知の通常の方法により上記技術及び方法を実施することができる。本明細書には、当業者により基及びその置換基を選択して、安定な構造部分及び化合物を提供することができる。
左から右へ書かれた一般的な化学式により置換基を記載する場合、当該置換基は、同じように右から左へ構造式を書く際に得られる化学的同等の置換基も含む。一例として、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−と同等なものである。
ここで用いるの章の標題は、文書を整理するためのものであり、前記主題に対する制限として解釈すべきではない。特許、特許出願、記事、書籍、操作マニュアル及び論文を含むが、これらに限定されない本願に引用される全ての文献又は文献部分は、いずれも参照によりその全体で本明細書に組み込まれる。
本明細書で定義されるいくつかの化学基の前には、簡略記号で、当該基に存在する炭素原子の合計数を示す。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル基とは、合計１から６個の炭素原子を有する以下で定義されるようなアルキル基を意味する。簡略記号における炭素原子の合計数は、前記基に存在し得る置換基における炭素を含まない。
上記に加えて、本願の明細書及び特許請求の範囲に用いられる場合、特に説明しない限り、以下の用語は、以下で示されるような意味を有する。
本願では、用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
「ヒドロキシ基」とは、−ＯＨ基を意味する。
「ヒドロキシアルキル基」とは、ヒドロキシ（−ＯＨ）で置換される以下で定義されるようなアルキル基を意味する。
「カルボニル」とは、−Ｃ（=Ｏ）−イル基を意味する。
「ニトロ基」とは、−ＮＯ２を意味する。
「シアノ」とは、−ＣＮを意味する。
「アミノ」とは、−ＮＨ２を意味する。
「置換されるアミノ」とは、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アラルキルアミノ基、ヘテロアラルキルアミノ基のような、以下で定義されるようなアルキル基、アルキルカルボニル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基の１つ又は２つで置換されるアミノ基を意味する。
「カルボキシル基」とは、−ＣＯＯＨを意味する。
本願では、基又はその他の基の一部として（例えば、ハロゲンで置換されるアルキル基等の基において）、用語「アルキル基」とは、完全飽和の直鎖状又は分岐鎖状の鎖状炭化水素基を意味し、炭素原子と水素原子のみからなり、例えば１から１２個（好ましくは１から８個、より好ましくは１から６個）の炭素原子を有し、かつ単結合で分子の残りの部分と連結するものであり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ヘプチル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、オクチル基、ノニル基及びデシル等を含むが、これらに限定されない。本発明には、用語「アルキル基」とは、１から６個の炭素原子のアルキル基を意味する。
本願では、基又はその他の基の一部として、用語「アルケニル基」とは、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、例えば２から１４個（好ましくは２から１０個、より好ましくは２から６個）の炭素原子を有し、かつ単結合で分子の残りの部分と連結する直鎖状又は分岐鎖状の鎖状炭化水素基を意味し、例えばエテニル基、プロペニル基、アリル基、ブタン−１−エニル基、ブタン−２−エニル基、ペンタン−１−エニル基、ペンタン−１，４−ジエニル基等があるが、これらに限定されない。
本願では、基又はその他の基の一部として、用語「環状炭化水素基」とは、炭素原子と水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式又は多環式炭化水素基を意味し、縮合環系、架橋環系又はスピロ環系を含んでもよく、３から１５個の炭素原子を有し、好ましくは３から１０個の炭素原子を有し、より好ましくは３から８個の炭素原子を有し、かつ飽和又は不飽和でいずれかの適宜な炭素原子を介して単結合で分子の残りの部分と連結するものである。本明細書で特に説明しない限り、環状炭化水素基における炭素原子は、酸化されてもよい。シクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、１Ｈ−インデニル基、２，３−インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフチル基、８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル基、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル基、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテニル基、フルオレニル基、ジシクロ［２．２．１］ヘプチル基、７，７−ジメチル−ジシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ジシクロ［２．２．１］ヘプテニル基、ジシクロ［２．２．２］オクチル基、ジシクロ［３．１．１］ヘプチル基、ジシクロ［３．２．１］オクチル基、ジシクロ［２．２．２］オクテニル基、ジシクロ［３．２．１］オクテニル基、アダマンタニル基、オクタヒドロ−４，７−メチレン−１Ｈ−インデニル基及びオクタヒドロ−２，５−メチレン−ビシクロペンタジエニル基等を含むが、これらに限定されない。
本願では、基又はその他の基の一部として、用語「複素環基」とは、２から１４個の炭素原子と、窒素、リン、酸素及び硫黄からなる群より選ばれる１から６個のヘテロ原子からなる安定な３員から２０員の非芳香族環状基を意味する。本明細書で特に説明しない限り、複素環基は、単環、二環、三環又はより多い環の環系であってもよく、縮合環系、架橋環系又はスピロ環系を含んでもよく；その複素環基における窒素、炭素又は硫黄原子は、酸化されてもよく；窒素原子は、第四級アンモニウム化されてもよく；かつ複素環基は、部分又は完全飽和であってもよい。複素環基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して単結合で分子の残りの部分と連結してもよい。縮合環を含む複素環基において、一つ又は複数の環は、以下で定義されるアリール基又はヘテロアリール基であってもよいが、分子の残りの部分との連結点が非芳香族シクロ原子であることを条件とする。本発明の目的から、複素環基は、好ましくは窒素、酸素及び硫黄からなる群より選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む安定な４員から１１員の非芳香性単環式、二環式、架橋環又はスピロ環基であり、より好ましくは窒素、酸素及び硫黄からなる群より選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む安定な４員から８員の非芳香性単環式、二環式、架橋環又はスピロ環基である。複素環基の実例は、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、ピペリジニル基、チオモルホリニル基、２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノラン−７−イル基、２−オキザ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−イル基、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、アゼチジニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、テトラヒドロフラン基、オキサジニル基、ジオキソラニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、デカヒドロイソキノリニル基、イミダゾニル基、イミダゾリジニル基、キノリジジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、インドリニル基、オクタヒドロインドリル基、オクタヒドロイソインドリル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、フタルイミド基等を含むが、これらに限定されない。
本願では、基又はその他の基の一部として、用語「アリール基」とは、６から１８個の炭素原子を有する（好ましくは６から１０個の炭素原子を有する）共役炭化水素環基を意味する。本発明の目的から、アリール基は、単環、二環、三環又はより多い環の環系であってもよく、上記で定義されるシクロアルキル基又は複素環基と縮合してもよいが、アリール基が芳香環上の原子を介して単結合で分子の残りの部分と連結することを条件とする。アリール基の実例は、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントレニル基、フルオレニル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル基、２−ベンゾオキサゾリドン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イル基等を含むが、これらに限定されない。
本願では、用語「アリールアルキル基」とは、上記で定義されるアリール基で置換される上記で定義されるアルキル基を意味する。
本願では、基又はその他の基の一部として、用語「ヘテロアリール基」とは、環内に１から１５個の炭素原子（好ましくは１から１０個の炭素原子）と、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選ばれる１から６個のヘテロ原子を有する５員から１６員の共役環基を意味する。本明細書で特に説明しない限り、ヘテロアリール基は、単環、二環、三環又はより多い環の環系であってもよく、上記で定義されるシクロアルキル基又は複素環基と縮合してもよいが、ヘテロアリール基が芳香環上の原子を介して単結合で分子の残りの部分と連結することを条件とする。ヘテロアリール基における窒素、炭素又は硫黄原子は、酸化されてもよく；窒素原子は、第四級アンモニウム化されてもよい。本発明の目的から、ヘテロアリール基は、好ましくは窒素、酸素及び硫黄からなる群より選ばれる１から５個のヘテロ原子を含む安定な５員から１２員の芳香性基であり、より好ましくは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選ばれる１から４個のヘテロ原子を含む安定な５員から１０員の芳香性基、又は窒素、酸素及び硫黄からなる群より選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む５員から６員の芳香性基である。ヘテロアリール基の実例は、チオフェニル基、イミダゾリル基、ピラジル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジル基、ピリダジニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾピラジル基、インドリル基、フラニル基、ピロール基、トリアゾリル基、テトラアゾリル基、トリアジニル基、インドリジン基、イソインドリル基、インダゾリル基、イソインダゾリル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ジアザナフチル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、プテリジニル基、カバゾリル基、カルボリニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、アクリジニル基、フェナジニル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチオフェニル基、オキサトリアゾリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フェニルスルファニル基、インドリジニル基、ｏ−ジアザフェナントレニル基、イソオキサゾリル基、フェノキサジニル基、フェノチアジニル基、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル基、ナフトピリジル基、［１，２，４］トリアゾ［４，３−ｂ］ピリダジン、［１，２，４］トリアゾ［４，３−ａ］ピラジン、［１，２，４］トリアゾ［４，３−ｃ］ピリミジン、［１，２，４］トリアゾ［４，３−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン等を含むが、これらに限定されない。
本願では、用語「ヘテロアリールアルキル基」とは、上記で定義されるヘテロアリール基で置換される上記で定義されるアルキル基を意味する。
本願では、「てもよい」とは、その前に記載される事件又は状況が発生するかしないか両方とも可能性があることを意味し、かつ当該記載は、当該事件又は状況が発生する場合と発生しない場合を同時に含む。例えば、「置換されてもよいアリール基」は、アリール基が置換される又は置換されないことを意味し、かつ当該記載は、置換されるアリール基と置換されないアリール基を同時に含む。例えば、置換基が明記に挙げられない場合に、ここで用いるの用語「置換」又は「〜で置換される」とは、指定の原子又は基上の一つ又は複数の水素原子が独立して一つ又は複数、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されることを意味し、前記置換基は、独立して、重水素（Ｄ）、ハロゲン、−ＯＨ、スルファニル基、シアノ基、−ＣＤ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル基（好ましくは−Ｃ１−３アルキル基）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、シクロアルキル基（好ましくは３−８員のシクロアルキル基）、アリール基、複素環基（好ましくは３−８員の複素環基）、ヘテロアリール基、アリール基−Ｃ１−Ｃ６アルキル基−、ヘテロアリール基−Ｃ１−Ｃ６アルキル基−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基−、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくは−ＯＣ１−Ｃ３アルキル基）、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル基、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルフェニル基、−Ｃ１−Ｃ６アルキル基−ＯＨ（好ましくは−Ｃ１−Ｃ４アルキル基−ＯＨ）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル基−ＳＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル基−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル基−ＮＨ２（好ましくは−Ｃ１−Ｃ３アルキル基−ＮＨ２）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）２（好ましくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）２）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）（好ましくは−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル基））、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）（Ｃ１−Ｃ６アルキルフェニル基）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキルフェニル基）、ニトロ基、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル基）、−ＣＯＮＲｉＲｉｉ（その中、ＲｉとＲｉｉは、Ｈ、Ｄ及びＣ１−６アルキル基であり、好ましくはＣ１−３アルキル基である。）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル基）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）Ｃ（Ｏ）（フェニル基）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール基（好ましくは−Ｃ（Ｏ）−５−７員のヘテロアリール基）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルフェニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル基（好ましくは−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（フェニル基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（フェニル）及び−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基）からなる群より選ばれ、その中、前記アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、アリール基、複素環基及びヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、シクロアルキル基、３−８員の複素環基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基−、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル基、−Ｃ１−Ｃ４アルキル基−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル基−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル基、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−ＳＯ２（フェニル基）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル基）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）及び−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基）からなる群より選ばれる一つ又は複数の置換基でさらに置換されてもよい。一つの原子又は基が複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じでも異なってもよい。ここで用いる用語「部分」、「構造部分」、「化学部分」、「基」、「化学基」とは、分子中の特定な段又は官能基を意味する。化学部分は、一般的に、分子に組み込まれる又は付加される化学実体とみなされる。
「立体異性体」とは、同じ原子から構成され、同じ結合により結合されるが、異なる三次元構造を持つ化合物を意味する。本発明は、各々の立体異性体及びその混合物を含むようにする。
本発明の化合物にアルケン二重結合が含まれる場合、特に説明しない限り、本発明の化合物は、Ｅ−とＺ−幾何異性体を含むようにする。
「互変異性体」とは、プロトンが分子の一つの原子から同一の分子の別の原子に転移してなる異性体を意味する。本発明の化合物の全ての互変異性形式は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物又はその薬理学的許容される塩は、一つ又は複数の不斉炭素原子を含む場合があり、かつそれによりエナンチオマー、ジアステレオマー及びその他の立体異性形式が発生することができる。各々の不斉炭素原子は、立体化学に基づいて（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義されることができる。本発明は、全ての可能な異性体、並びにそのラセミ体及び光学的純粋な形式を含むようにする。本発明の化合物の製造には、ラセミ体、ジアステレオマー又はエナンチオマーは、原料又は中間体として採用されてもよい。光学活性の異性体は、不斉合成原料又は不斉試薬を使用することにより製造されてもよく、通常技術を使用する、例えば結晶化並びにキラルクロマトグラフィー等の方法を採用することにより分割されてもよい。
個別の異性体の製造／単離の通常技術は、適宜な光学的純粋な前駆体からの不斉合成、又はキラル高圧液体クロマトグラフィーのような方法によるラセミ体（又は塩又は誘導体のラセミ体）の分割を含み、例えば、Ｇｅｒａｌｄ Ｇuｂｉｔｚ ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ Ｇ．Ｓｃｈｍｉｄ（Ｅｄｓ．），Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４３，２００４；Ａ．Ｍ．Ｓｔａｌｃｕｐ，Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．３:３４１−６３，２０１０；Ｆｕｍｉｓｓ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），ＶＯＧＥＬ’Ｓ ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ ＯＦ ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ５．ｓｕｐ．ＴＨ ＥＤ．，Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｌｔｄ．，Ｅｓｓｅｘ，１９９１，８０９−８１６；Ｈｅｌｌｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９０，２３，１２８を参照してもよい。
本願では、用語「薬理学的許容される塩」は、薬理学的許容される酸付加塩及び薬理学的許容される塩基付加塩を含む。
「薬理学的許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物有効性を保持することができ、その他の副作用がない、無機酸又は有機酸との塩を意味する。無機酸塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等を含むが、これらに限定されなく；有機酸塩は、ギ酸塩、酢酸塩、２，２−ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ウンデシレン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、セバシン酸塩、アジピン酸塩、グルタル酸塩、マロン酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、桂皮酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、ピログルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、４−アミノサリチル酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩等を含むが、これらに限定されない。これらの塩は、本分野で既知の方法により製造することができる。
「薬理学的許容される塩基付加塩」とは、遊離酸の生物有効性を保持することができるとともにその他の副作用がない、無機塩基又は有機塩基との塩を意味する。無機塩基から誘導された塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩等を含むが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩である。有機塩基から誘導された塩は、第一級アミン系、第二級アミン系及び第三級アミン系、天然の置換されるアミン系を含む置換されるアミン系、環状アミン系及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等を含むが、これらに限定されない。好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインを含む。これらの塩は、本分野で既知の方法により製造することができる。
本願では、「医薬組成物」とは、本発明化合物と、生物活性化合物を哺乳動物（例えば、人）に送達するため本分野で通常に許容される媒介との製剤を意味する。当該媒介は、薬理学的許容される担体を含む。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収に寄与して、さらに生物活性を発揮するためのものである。
ここで用いる用語「薬理学的許容される」とは、本発明化合物の生物活性又は性質に影響しない物質（例えば、担体又は希釈剤）を意味し、かつ毒性が比較的にないものであり、即ち、当該物質が、不良な生物反応を生じないように、又は、不良方式で組成物に含まれるいずれかの成分と相互作用しないように、個体に投与されることができる。
本願では、「薬理学的許容される賦形剤」は、関連の政府管理部署で認可される人又は家畜への適用が許容されるいずれかのアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、矯味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定化剤、等張剤、溶媒又は乳化剤を含むが、これらに限定されない。
本発明で記載される「腫瘍」は、神経膠腫、肉腫、黒色腫、関節軟骨腫、胆管瘤、白血病、消化管間質腫瘍、組織球性リンパ腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肺扁平上皮癌、肺腺癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、皮膚癌、上皮細胞癌、子宮頸癌、卵巣癌、腸癌、鼻咽頭癌、脳癌、骨癌、食道癌、黒色腫、腎臓癌、口腔癌等の疾患を含むが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「予防的」、「予防」及び「防止」は、患者に疾患又は病症の発生又は悪化の可能性を低減させうることを含む。
ここで用いるの用語「治療」及びその他の類似の同義語は、以下の意味を含む。
（ｉ）哺乳動物、特に当該疾患又は病症に罹りやすいが、当該疾患又は病症と診断されていない哺乳動物に、疾患又は病症が現れることを予防する；
（ｉｉ）疾患又は病症を阻害し、即ち、その発達を抑制する；
（ｉｉｉ）疾患又は病症を緩和し、即ち、当該疾患又は病症の状態を解消する；又は、
（ｉｖ）当該疾患又は病症により引き起こされる症状を軽減する。
ここで用いる用語「有効量」、「治療有効量」又は「薬学的有効量」とは、投与した後にある程度に治療される疾患又は病症一つ又は複数症状の少なくともいずれかを緩和するのに十分な薬剤又は化合物の量を意味する。その結果は、徴候、症状又は病因の消滅及び／又は緩和であってもよく、生物学的体系のいずれかその他の所望の変化であってもよい。例えば、治療のための「有効量」は、臨床的に有意な病症緩和効果を提供するのに必要なここで開示される化合物を含む組成物の量を意味する。用量漸増試験などの手法を使用して、個々の症例に適した有効量を決定できる。
ここで用いる用語「服用」、「適用」、「投与」等とは、化合物又は組成物を生物学的作用のために所望の部位に送達できる方法を意味する。これらの方法は、経口経路、経十二指腸経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、動脈内注射又は注入を含む）、局所投与、及び直腸投与を含むが、これらに限定されない。当業者は、ここで記載される化合物及び方法で使用できる適用技術、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．; Ｐｅｒｇａｍｏｎ; ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａに記載されるものを熟知する。好ましい実施形態では、ここで記載される化合物及び組成物は、経口投与される。
ここで用いる用語「医薬の組合せ」、「医薬の併用」、「併用療法」、「その他の治療の投与」、「その他の治療薬の投与」等とは、一種異常の活性成分を混合する又は組合せてなる医薬による治療を意味し、活性成分の固定及び非固定の組合せを含む。用語「固定の組合せ」とは、単一の実体又は単一の剤形として、少なくとも一つのここで記載される化合物及び少なくとも一つの相乗薬剤を患者に同時投与することを意味する。用語「不固定の組合せ」とは、単独の実体として、少なくとも一つのここで記載される化合物及び少なくとも一つの相乗薬剤を患者に同時投与、併用、又は調整可能な時間間隔で逐次投与することを意味する。これらは、カクテル療法にも適用され、例えば、三つ以上の活性成分を投与する。
なお、当業者は、以下で記載される方法において、中間体化合物の官能基が適切な保護基で保護される必要があると理解すべきである。このような官能基は、ヒドロキシ基、アミノ基、スルファニル基及びカルボン酸を含む。適切なヒドロキシ基の保護基は、トリアルキルシリル基又はジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基又はトリメチルシリル基）、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基等を含む。適切なアミノ基、アミジニル基及びグアニジニル基の保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル等を含む。適切なスルファニル基の保護基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’（その中、Ｒ’’は、アルキル基、アリール基又はアラルキルである）、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基等を含む。適切なカルボキシル基の保護基は、アルキル基、アリール基又はアラルキルエステル系を含む。
保護基は、当業者に既知の技術、及びここで記載される標準技術により導入及び除去することができる。保護基の使用の詳細は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．与Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９９９），４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに記載される。保護基は、ポリマー樹脂であってもよい。
有益な効果
１．式Ｉで示されるインドリジン系化合物又はその薬理学的許容される塩を提供する。
２．ＥＺＨ１／２変異に関連する疾患を予防及び治療するための構造的に新規な医薬組成物を提供する。
本発明について、以下、具体的な実施例を参照しながら、さらに説明する。なお、これらの実施例は、本発明を説明するために用いられるが、本発明の範囲を限定するものではないと理解すべきである。以下の実施例で具体的な条件が明記されない実験方法は、一般的に通常の条件に従ったり、メーカが推奨する条件に従ったりすることである。特に説明しない限り、百分率及び部数は、重量百分率及び重量部数であるものとする。
以下の実施例で使用された実験材料及び試薬は、特に説明しない限り、いずれも市販品として入手することができる。
各実施例では、１Ｈ ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ−４００型核磁気共振装置によって記録され、化学位移がδ（ｐｐｍ）で表示され；質量分析は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ／ＭＡＴ−９５（ＥＩ）とＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ／ＤＥＣＡ ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｕｌｔｒａ Ｑ−ＴＯＦ（ＥＳＩ）型質量分析計によって記録され；逆相分取ＨＰＬＣ分離用のシリカゲルは、２００−３００メッシュであった。
その中、化学式又は英語文字の略称で示される試薬の名称は、以下の通りである。
ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール；ＥｔＯＨ：エタノール；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＭｅＯＨ：メタノール；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；ＨＣｌ：塩化水素；ＴＥＡ：トリエチルアミン；１，４−ｄｉｏｘａｎｅ：１，４−ジオキサン；ＮａＨ：水素化ナトリウム；Ｈ２Ｏ：水；ＨＡＴＵ：２−（７−オキシドベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ｐｙｒｉｄｉｎｅ：ピリジン；ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ：酢酸エチル；Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム；Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム；ＫＯＡｃ：酢酸カリウム；ＬｉＯＨ：水酸化リチウム。
実施例１：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルプロパン−１−エン−１−イル）インドリジン−７−カルボキサミドの製造：
Figure 2021515045
工程１：３−ブロモ−１−（２−オキソブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒドの製造：３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（２００ｍｇ）（その製造は、文献：ＷＯ２０１２０２９９４２を参照する）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１−ブロモブタン−２−オン（１９２ｍｇ）、炭酸カリウム（２２２ｍｇ）を順次添加して、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで三回抽出し、順次に水及び飽和食塩水で洗浄し、有機相を合併し、減圧蒸留し、粗生成物をフラッシュ分離カラムにより分離して（石油エーテル：酢酸エチル=１０:１、ｖ／ｖ）、黄色固体が得られた（２１５ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１６［Ｍ＋Ｈ−ＣＨＯ］＋。
工程２：１−ブロモ−６−メチル−５−プロピオニルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：３−ブロモ−１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（２１５ｍｇ）のイソプロパノール溶液（５ｍＬ）に、それぞれ、酢酸エチル（３４５ｍｇ）、炭酸カリウム（１８２ｍｇ）を添加し、１００℃で５時間反応した。反応液を冷却した後に濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュ分離カラムにより分離して（石油エーテル：酢酸エチル=１０:１、ｖ／ｖ）、黄色固体が得られた（８３ｍｇ、収率２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチル−５−プロピオニルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：乾燥の窒素保護される１００ｍＬ一口フラスコ中に、化合物：１−ブロモ−６−メチル−５−プロピオニルインドリジン−７−カルボン酸エチル（１５９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（３５２ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ）、炭酸セシウム（３０８ｍｇ）を、６ｍＬ１，４−ジオキサンと水の混合溶液（５：１、ｖ／ｖ）に添加した。窒素を複数回置換し、窒素を満たしたバルーンと連通させ、１１０℃のオイルバスで一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで抽出し（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過濃縮して粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=３:１）により精製して、黄緑色固体が得られた（９７ｍｇ、収率：５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルプロパン−１−エン−１−イル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルの製造：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチル−５−プロピオニルインドリジン−７−カルボン酸エチル（９７ｍｇ）の反応瓶に、２ｍＬモルホリン及び１ｍＬチタン酸テトライソプロピルを添加し、１００℃に昇温させ、一晩撹拌した。反応液を冷却した後、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、そして０．５ｍＬ水を添加し、減圧濃縮し、残留物にさらに３０ｍＬジクロロメタンを添加し、濾過し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過濃縮して、黄色固体が得られた（１１０ｍｇ、収率：９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルプロパン−１−エン−１−イル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルプロパン−１−エン−１−イル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピル（１１０ｍｇ）のメタノール（２．５ｍＬ）溶液に、ゆっくり２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を添加し、６０℃に昇温させ、一晩撹拌し、反応液を希塩酸（１Ｍ）でｐＨ５となるように中和し、逆相フラッシュ分離カラムにより分離して（アセトニトリル：水=１:４、ｖ／ｖ）、薄黄緑色固体が得られた（７０ｍｇ、収率７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルプロパン−１−エン−１−イル）インドリジン−７−カルボキサミドの製造：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルプロパン−１−エン−１−イル）インドリジン−７−カルボン酸（７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）に、３−（アミノメチル）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（４１ｍｇ）（その合成は、文献：ＷＯ２０１５０２３９１５を参照する）、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（５１ｍｇ）を順次添加して、室温で撹拌しながら一晩反応した。分取分離により精製して、黄色固体が得られた（５ｍｇ、収率：９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．５１（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１０．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）; ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエテニル）インドリジン−７−カルボキサミドの製造：
Figure 2021515045
工程１：１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒドの製造：操作工程は、実施例１における工程１と同じようにした：収率３０％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ）δ ｐｐｍ ９．４９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３２−６．３１（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
工程２：５−アセチル−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：操作工程は、実施例１における工程２と同じようにした、収率４８％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ）δ ｐｐｍ ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ=４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３：５−アセチル−１−ブロモ−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：１００ｍＬの乾燥一口フラスコ中に、５−アセチル−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬテトラヒドロフランに溶解し、０℃で複数回分けてブロモスクシンイミド（３２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２０分間撹拌し、減圧蒸留により溶媒を除去して、粗品が得られ、粗品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０:１、ｖ／ｖ）により分離して、黄色油状物１４１ｍｇが得られた。収率２６％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ）δ ｐｐｍ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝１４Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４：５−アセチル−１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：操作工程は、実施例１における工程３と同じようにした。
工程５：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエテニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルの製造：操作工程は、実施例１における工程４と同じようにした。
工程６：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエテニル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：操作工程は、実施例１における工程５と同じようにした。
工程７：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエテニル）インドリジン−７−カルボキサミドの製造：操作工程は、実施例１における工程６と同じようにした。
実施例３：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エテニル）インドリジン−７−カルボキサミドの製造：
Figure 2021515045
工程１：５−アセチル−６−メチル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：乾燥の５０ｍＬ三口フラスコ中に、５−アセチル−１−ブロモ−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（２．０ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５４ｍｇ）、ビス(ピナコラート)ジボロン（３．１５ｇ）並びに酢酸カリウム（１．２２ｇ）を順次添加し、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、１１０℃で一晩撹拌した。反応完了後、反応液を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過濃縮して、粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、ｖ／ｖ）により精製して、黄色固体が得られた（９１０ｍｇ、収率：４１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：５−アセチル−６−メチル−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：操作工程は、実施例１における工程３と同じようにした。収率４８％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：６−メチル−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）−５−（１−（ピペラジン−１−イル）エテニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルの製造：操作工程は、実施例１における工程４と同じようにした。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：６−メチル−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エテニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルの製造：前記工程で得られた粗品（６００ｍｇ）を５ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解し、トリエチルアミン（２７２ｍｇ）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸エステル（６２５ｍｇ）を順次添加し、室温で一晩撹拌し、減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、黄色固体が得られた（３３５ｍｇ、２工程収率５７％）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：６−メチル−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エテニル）インドリジン−７−カルボン酸の操作：操作は、実施例１における工程５と同じようにした。
工程６：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エテニル）インドリジン−７−カルボキサミドの製造：操作は、実施例１における工程６と同じようにした。２工程収率７０％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．４４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）; ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イリデン）エチル）インドリジン−７−カルボキサミドの製造：
Figure 2021515045
工程１：５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イリデン）エチル）−１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：３．５ｇ亜鉛粉を仕込んだ１００ｍＬ丸底フラスコに、４０ｍＬの希塩酸（含有量１％）を添加し、室温で３０分間撹拌し、吸引ろ過し、順次に水、エチルエーテル及びエタノールで固体を洗浄し、その後、活性化された亜鉛粉をオイルポンプで残留溶媒を乾燥まで吸引し、用意した。２５０ｍＬ三口フラスコに活性化された亜鉛粉（２．９８ｇ）を添加し、窒素置換し、氷浴に移転し、２５ｍＬ無水テトラヒドロフランを添加し、そして反応液にゆっくり四塩化チタン（２１ｍＬ）を滴下し、滴下完了後に、室温で転移して引き続き１５分間撹拌し、７０℃で移転して還流した。２時間後、三口フラスコを室温で移転し、１５分間後に氷浴に移転した。その後、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジンケトン（２．０５ｇ）、５−アセチル−１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（１．１８ｇ）及びピリジン（２．６８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を、ゆっくり三口フラスコに滴下し、滴下完了後に、室温で転移して引き続き１５分間撹拌し、その後、７０℃のオイルバスで１２時間還流した。室温までに冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングして、水と酢酸エチルを添加して、５分間静置し、上層の有機相を保留し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して（酢酸エチル：石油エーテル=１:１０至１:３、ｖ／ｖ）、黄色固体が得られた（１８５ｍｇ、収率：１１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，６Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）; ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−（ピペリジン−４−イリデン）エチル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：乾燥の５０ｍＬ一口フラスコに、化合物５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イリデン）エチル）−１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（９２ｍｇ）、２ｍＬジクロロメタン及び０．５ｍＬトリフルオロ酢酸を添加し、室温で撹拌しながら１時間反応し、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液中、及び、ジクロロメタンで抽出し（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を濃縮して、黄色液体が得られた（２９ｍｇ、収率：３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イリデン）エチル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：操作工程は、実施例３における工程４と同じようにした。黄色固体が得られた（３３ｍｇ、収率９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イリデン）エチル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：操作工程は、実施例１における工程５と同じようにした。黄色固体が得られた（２１ｍｇ、収率７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イリデン）エチル）インドリジン−７−カルボキサミドの製造：操作工程は、実施例１における工程６と同じようにした。黄色固体が得られた（１１ｍｇ、収率４０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．９１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｑｄ，Ｊ＝１４．７，５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）; ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イリデン）エチル）インドリジン−７−カルボキサミドの製造：
Figure 2021515045
工程１：５−アセチル−６−メチル−１−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：操作工程は、実施例１における工程３と同じようにした、収率４２％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：６−メチル−１−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イリデン）エチル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：操作工程は、実施例４における工程１と同じようにした。収率７８％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：６−メチル−１−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イリデン）エチル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：操作工程は、実施例３における工程４と同じようにした。収率６４％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：６−メチル−１−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イリデン）エチル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：操作工程は、実施例１における工程５と同じようにした。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イリデン）エチル）インドリジン−７−カルボキサミドの製造：操作工程は、実施例１における工程６と同じようにした。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．２６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｑｄ，Ｊ＝１４．７，５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，２Ｈ）; ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６：生物活性測定
１、ＰＲＣ２複合体（ＥＺＨ２Ｙ６４１Ｆ）に対する化合物の活性の測定：
検出方法：均一時間分解蛍光法（Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｔｉｍｅ−Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ、ＨＴＲＦ）
材料：実験で使用されたＰＲＣ２複合体（ＥＺＨ２ Ｙ６４１Ｆ／ＥＥＤ／ＳＵＺ１２／ＲｂＡｐ４８／ＡＥＢＰ２）ヒストンメチルトランスフェラーゼは、Ｃｉｓｂｉｏ社から購入され；基質Ｈ３（１−５０）Ｋ２７ｍｅ１は、ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ社の製品であり；メチル供給体Ｓ−（５’−Ａｄｅｎｏｓｙｌ）−Ｌ−ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（ＳＡＭ）は、Ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈから購入され；Ｅｕ標識Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３、Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ＸＬ６６５及び反応に必要なバッファーは、いずれもＣｉｓｂｉｏから購入された。
実験方法：各ウェルにＰＲＣ２複合体（ＥＺＨ２ Ｙ６４１Ｆ／ＥＥＤ／ＳＵＺ１２／ＲｂＡｐ４８／ＡＥＢＰ２）、Ｈ３（１−５０）ｍｅ１基質、メチル供給体ＳＡＭ及び化合物を添加し、全反応系１０μＬで、室温で遮光しながら４時間反応した。各ウェルに５μＬ Ｅｕ標識Ｈ３Ｋ２７ Ｍｅ３抗体及び５μＬ Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ＸＬ６６５を添加し、均一に混合し、室温で１時間インキュベートした後に、マルチラベルマイクロプレートリーダシステム（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）により６２０ｎｍと６６５ｎｍでの蛍光値を測定し、そして各ウェルのＨＴＲＦシグナル比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）を算出した。ＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏ ５．４．１ソフトウェアで化合物のＩＣ５０値を算出した。
２、ＰＲＣ２複合体（ＥＺＨ２野生型）に対する化合物の活性の測定：
検出方法：酵素結合免疫吸着測定（Ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ，ＥＬＩＳＡ）
材料：実験で使用されたＰＲＣ２複合体（ＥＺＨ２ ／ＥＥＤ／ＳＵＺ１２／ＲｂＡｐ４８／ＡＥＢＰ２）ヒストンメチルトランスフェラーゼは、ＢＰＳ社から購入され；基質ＢｉｏｔｉｎＨ３（２１−４４）ｍｅ０は、ＡｎａＳｐｅｃ社の製品であり；ＳＡＭは、Ｓｉｇｍａから購入され、ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ社の製品であり；メチル供給体ＳＡＭは、Ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈから購入され；Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３抗体は、ＢＰＳから購入された。
実験方法：最終濃度１００ｎＭのＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎを採用して、１００μＬ／ウェルで９６ウェルプレートをコートし、湿潤箱内に置きながら、一晩振盪し、その後に、各ウェルに１００μＬ ３％ ＢＳＡを添加して、室温で１時間密閉した。密閉した９６ウェルプレートに、各ウェルにＰＲＣ２複合体（ＥＺＨ２ ／ＥＥＤ／ＳＵＺ１２／ＲｂＡｐ４８／ＡＥＢＰ２）、Ｈ３（２１−４４）ｍｅ０基質、メチル供給体ＳＡＭ及び化合物を添加し、全反応系１００μＬで、湿潤箱内に置き、室温で振盪しながら１時間反応した。ＴＢＳ−Ｔ［２０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．２−７．４、室温）、１５０ ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０］でプレートを３回洗浄し、３％ＢＳＡで１０分間密閉し、抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３抗体を添加して室温で湿潤箱内に振盪しながら１時間インキュベートした。そして、ＴＢＳ−Ｔでプレートを３回洗浄し、各ウェルに３％ＢＳＡで１０分間密閉した。そして、西洋ワサビペルオキシダーゼ標識二次抗体を添加して室温で湿潤箱内に振盪しながら１時間反応した。最後に、引き続きＴＢＳ−Ｔで３回洗浄し、２ｍｇ／ｍｌ ＯＰＤ発色液（１００μＬ／ウェル）を添加して発色し、そして２ＭＨ２ＳＯ４（５０μＬ／ウェル）で反応を停止させ、マイクロプレートリーダーにより４９０ｎｍで数値を読み取り、ＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏ ５．４．１ソフトウェアで化合物のＩＣ５０を算出した。
その結果は、表１に示した。
Figure 2021515045
本明細書において言及されるすべての文書は、各文書が参照として個別に引用されるのと同様に、本出願において参照として引用される。なお、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態もまた、本出願の添付の特許請求の範囲によって定義される範囲内にあることを理解されるべきである。

Claims (11)

  1. 式Ｉで示されるインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多型又はプロドラッグであって、
    Figure 2021515045
    その中、
    Ｒ１は、
    Figure 2021515045
    からなる群より選ばれ；
    Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＯ２、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基及び置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基からなる群より選ばれ；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ基及び置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれ；
    Ｒ３は、
    Figure 2021515045
    であり；
    Ｒ６とＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基及びシクロプロピル基からなる群より選ばれ、かつＲ６とＲ６’の少なくとも一つは、Ｈであり；
    Ｘは、置換されてもよい飽和又は不飽和の４−７員の環状炭化水素基又は置換されてもよい４−７員の飽和又は不飽和の複素環基であり、前記複素環基は、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰからなる群より選ばれるヘテロ原子を１−２個含み；
    Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されてもよい６−１６員のアリール基、置換されてもよい５−１６員のヘテロアリール基、置換されてもよい４−８員の飽和又は不飽和のシクロアルキル基、置換されてもよい４−８員の飽和又は不飽和の複素環基、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されてもよい−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）、ボロン酸基、置換されてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル基、置換されてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル基、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基及び置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルファニル基からなる群より選ばれ；その中、前記ヘテロアリール基又は複素環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐからなる群より選ばれるヘテロ原子を１−３個含み；その中、Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｈ、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されてもよい３−８員のシクロアルキル基及び置換されてもよい４−８員の複素環基からなる群より選ばれ、或いは、ＲａとＲｂとＮは、連結して置換されてもよい４−８員の複素環を形成し；その中、前記複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群より選ばれるヘテロ原子を１−３個含み；
    Ｒ７は、Ｈ及び置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれ；
    Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立して、水素、重水素及び置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれ；
    Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＲａとＲｂでいう「置換されてもよい」の置換基とは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、ニトロ基、−ＯＨ、アミノ基、メトキシ基及びジメチルアミノ基からなる群より選ばれ一つ又は複数の置換基を有することを意味する
    式Ｉで示されるインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多型又はプロドラッグ。
  2. Ｒ１は、
    Figure 2021515045
    であり；
    Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＯ２、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基及び置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基からなる群より選ばれ；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ基及び置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれ；好ましくは、Ｒ２は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；さらに好ましくは、メチル基であり；
    Ｒ３は、
    Figure 2021515045
    であり；
    Ｒ６とＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基及びシクロプロピル基からなる群より選ばれ、かつＲ６とＲ６’の少なくとも一つは、Ｈであり；
    Ｘは、置換されてもよい飽和又は不飽和の４−７員の環状炭化水素基、又は置換されてもよい４−７員の飽和又は不飽和の複素環基であり；その中、前記複素環基は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐからなる群より選ばれるヘテロ原子を１−２個含み；Ｘでいう置換基は、−ＯＨ、ハロゲン、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、−ＮＲｓＲｔ、１−３つのＲｘで置換されるＣ１−Ｃ４アルキル基、１−３つのＲｘで置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシ基、１−３つのＲｘで置換されるＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル基、１−３つのＲｘで置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基及び１−３つのＲｘで置換されるＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル基からなる群より選ばれ；それぞれのＲｘは、独立して、Ｈ、ハロゲン、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アミノ基、−ＯＨ、メトキシ基及びエトキシ基からなる群より選ばれ；
    ＲｓとＲｔは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、
    Figure 2021515045
    からなる群より選ばれ；
    Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されてもよい６−１６員のアリール基、置換されてもよい５−１６員のヘテロアリール基、置換されてもよい４−８員の飽和又は不飽和のシクロアルキル基、置換されてもよい４−８員の飽和又は不飽和の複素環基、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されてもよい−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）、ボロン酸基、置換されてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル基、置換されてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル基、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基及び置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルファニル基からなる群より選ばれ；前記ヘテロアリール基又は複素環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐからなる群より選ばれるヘテロ原子を１−３個含み；かつＲ４とＲ５でいう置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｒ４５（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、Ｒ４５（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基）、Ｒ４５（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基）、Ｒ４５（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）スルホニル基、Ｒ４５（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基）、Ｒ４５（４−８員の複素環基）及び−ＮＲｃＲｄからなる群より選ばれ；前記複素環基は、Ｎ及びＯからなる群より選ばれるヘテロ原子を１−２個含む複素環基であり；
    それぞれのＲ４５は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アシル基、ジメチルアミン基、メチルアミノ基、ジエチルアミン基、メチルエチルアミノ基、エチルアミン基、
    Figure 2021515045
    からなる群より選ばれ；Ｒ４５１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基からなる群より選ばれ；その中、Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｈ、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されてもよい３−８員のシクロアルキル基及び置換されてもよい４−８員の複素環基からなる群より選ばれ、或いはＲａとＲｂとＮは、連結して置換されてもよい４−８員の複素環を形成し；その中、前記複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群より選ばれるヘテロ原子を１−３個含み；
    ＲｃとＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、
    Figure 2021515045
    からなる群より選ばれ；
    Ｒ７は、Ｈ及び置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれ；
    Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立して、水素、重水素及び置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれ；
    Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＲａとＲｂでいう「置換される」の置換基とは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、ニトロ基、−ＯＨ、アミノ基、メトキシ基及びジメチルアミノ基からなる群より選ばれ一つ又は複数の置換基を有することを意味する、
    ことを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで示されるインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多型又はプロドラッグ。
  3. Ｒ３は、
    Figure 2021515045
    からなる群より選ばれ；
    その中、Ｒｈは、Ｈ、１−３つのＲｘで置換されるＣ１−Ｃ４アルキル基、１−３つのＲｘで置換されるＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル基、１−３つのＲｘで置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、１−３つのＲｘで置換されるＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル基及びｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基からなる群より選ばれ；
    Ｒｊは、−ＯＨ、ハロゲン、１−３つのＲｘで置換されるＣ１−Ｃ４アルキル基、 １−３つのＲｘで置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシ基及び−ＮＲｓＲｔからなる群より選ばれ；
    Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン及び−ＯＨからなる群より選ばれ；
    ＲｓとＲｔは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、
    Figure 2021515045
    からなる群より選ばれ；
    Ｒ６とＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基及びエチル基からなる群より選ばれ、かつＲ６とＲ６’の少なくとも一つは、Ｈであり；
    より好ましくは、Ｒ３は、
    Figure 2021515045
    からなる群より選ばれ；
    その中、Ｒｈは、Ｈ及びＲｘ（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）からなる群より選ばれ；
    Ｒｊは、−ＯＨ、ハロゲン、Ｒｘ（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）、Ｒｘ（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基）及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）２からなる群より選ばれ；
    Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、トリフルオロメチル基及びジフルオロメチル基からなる群より選ばれ；
    Ｒ６とＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基及びエチル基からなる群より選ばれ、かつＲ６とＲ６’の少なくとも一つは、Ｈであり；
    最も好ましくは、
    Ｒ３は、
    Figure 2021515045
    からなる群より選ばれ；
    Ｒｈは、フッ素で置換されるＣ１−Ｃ３アルキル基からなる群より選ばれ；
    Ｒ６とＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ及びメチル基からなる群より選ばれ、かつＲ６とＲ６’の少なくとも一つは、Ｈである、
    ことを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで示されるインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多型又はプロドラッグ。
  4. Ｒ４又はＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｒ５５Ｃ１−Ｃ４アルキル基、−ＣＮ、ハロゲン、Ｒ５５Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル基、Ｒ５５（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基）カルボニル基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）、
    Figure 2021515045
    Figure 2021515045
    及びＲ５５Ｃ１−Ｃ３アルキニル基からなる群より選ばれ；
    ｎは、Ｒ５５置換基の数であり、１、２及び３からなる群より選ばれ；
    Ｒ５５は、Ｈ、Ｒ５５１Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｒ５５１Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、（Ｒ５５１Ｃ１−Ｃ４アルキル基）Ｏ−、Ｒ５５１Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、
    Figure 2021515045
    Ｒ５５１（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＯＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）からなる群より選ばれ；その中、Ｒ５５１は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、ジメチルアミン基、メチルアミノ基、ジエチルアミン基、メチルエチルアミノ基、エチルアミン基、
    Figure 2021515045
    であり；
    Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｒｂ’’（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、フェニル基、ハロフェニル基、及びＲｂ’で置換される複素環基からなる群より選ばれ；或いはＲａとＲｂと連結するＮは、一緒にしてＲｂ’で置換される４−８員の複素環基を形成し、前記複素環基は、Ｎ及びＯからなる群より選ばれるヘテロ原子を１−２個含み；
    Ｒｂ’’は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、ジメチルアミン基、
    Figure 2021515045
    からなる群より選ばれ；
    Ｒｂ’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基及びＣ１−Ｃ４アルカノイル基からなる群より選ばれ；
    より好ましくは、
    Ｒ４又はＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、
    Figure 2021515045
    からなる群より選ばれ；
    ｎは、Ｒ５５置換基の数であり、１及び２からなる群より選ばれ；
    Ｒ５５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン、−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ２アルキル基）ＮＨ−及びジメチルアミン基からなる群より選ばれる、
    ことを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで示されるインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多型又はプロドラッグ。
  5. Ｒ３は、
    Figure 2021515045
    であり；
    Ｒ６とＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基及びプロピル基からなる群より選ばれ、かつＲ６とＲ６’の少なくとも一つは、Ｈであり；
    Ｘは、置換されてもよいピラニル基、置換されてもよいピペリジニル基、置換されてもよいピペラジニル基及び置換されてもよいモルホリニル基からなる群より選ばれ、かつＸでいう置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基及びハロＣ１−Ｃ４アルキル基からなる群より選ばれ；より好ましくは、Ｘでいう置換基は、トリフルオロエチルであり；
    Ｒ２は、メチル基であり；
    Ｒ１０は、未置換又はハロゲン置換のＣ１−Ｃ４アルキル基及び未置換又はハロゲン置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ基からなる群より選ばれ；
    Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、置換されてもよいピリジル基、置換されてもよいピリミジニル基、置換されてもよいピリダジニル基、置換されてもよいピラジル基、置換されてもよいトリアゾリル基及び置換されてもよいピロロピリジル基からなる群より選ばれ；
    Ｒ４とＲ５でいう置換基は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン及び−ＮＲｃＲｄからなる群より選ばれ；
    ＲｃとＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基及びハロＣ１−Ｃ４アルキル基からなる群より選ばれる、
    ことを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで示されるインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多型又はプロドラッグ。
  6. Ｒ２は、メチル基であり；
    Ｒ３は、
    Figure 2021515045
    であり；Ｒ６とＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ又はメチル基からなる群より選ばれ、かつＲ６とＲ６’の少なくとも一つは、Ｈであり；
    Ｘは、モルホリニル基、トリフルオロエチルピペラジニル基及びトリフルオロエチルピペリジニル基からなる群より選ばれ；さらに好ましくは、モルホリニル基、２，２，２−トリフルオロエチルピペラジニル基又は２，２，２−トリフルオロエチルピペリジニル基であり；
    Ｒ４とＲ５は、独立して、Ｈ、ジメチルアミノピリジン及びメチルアミノピリジンからなる群より選ばれ；さらに好ましくは、Ｈ、２−ジメチルアミノピリジン又は２−メチルアミノピリジンであり；
    Ｒ７、Ｒ８とＲ９は、水素であり；
    Ｒ１０は、メトキシ基である、
    ことを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで示されるインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多型又はプロドラッグ。
  7. 前記式Ｉで示されるインドリジン系化合物は、以下の化合物からなる群より選ばれる、ことを特徴とする、請求項１記載の式Ｉで示されるインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多型又はプロドラッグ。
    Figure 2021515045
  8. 上記の式Ｉで示されるインドリジン系化合物又はその薬理学的許容される塩の製造方法であって、以下の方法のいずれかを含み、即ち、
    方法一：
    Figure 2021515045
    （１）塩基の存在下で、化合物ａと化合物ｂの縮合反応により、化合物ｃを生成する工程と；
    （２）ルイス酸の存在下で、化合物ｃと第二級アミンの脱水反応によりエナミン化合物ｄを生成する工程と；
    （３）化合物ｄの加水分解により、化合物ｅを生成する工程と；
    （４）化合物ｅとアミンｆの縮合反応により、化合物Ｉ−１を生成する工程と、
    ［その中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８とＲ９の定義は、請求項１に記載の通りであり、かつＲｋは、Ｃ１−Ｃ４直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり；丸Ｘは、置換されてもよい４−７員の飽和又は不飽和の複素環基であり、前記複素環基は、少なくとも一つのＮ原子を含み、その任意の置換基の定義は、請求項１記載のＸの置換基の通りである］
    を含む方法一と、
    方法二：
    Figure 2021515045
    （５）不活性溶媒において、三塩化チタン又は四塩化チタンと、還元性試薬との存在下で、化合物ｃと対応するケトンのマクマリー反応により、化合物ｇを生成する工程と；
    （６）化合物ｇの加水分解反応により、化合物ｈを生成する工程と；
    （７）化合物ｇとアミンｆの縮合反応により、化合物Ｉ−２を生成する工程と；
    ［その中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８とＲ９の定義は、請求項１に記載の通りであり、かつＲｋは、Ｃ１−Ｃ４直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり；丸Ｙは、であり置換されてもよい飽和又は不飽和の４−７員の環状炭化水素基又は置換されてもよい４−７員の飽和又は不飽和の複素環基であり；その中、前記複素環基は、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰからなる群より選ばれる１−２個のヘテロ原子を含み、その任意の置換基の定義は、請求項１記載のＸの置換基の通りである］
    を含む方法二と、
    を含む上記の式Ｉで示されるインドリジン系化合物又はその薬理学的許容される塩の製造方法。
  9. （１）活性成分として、治療有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載のインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多型又はプロドラッグと、
    （２）薬理学的許容される担体と、
    を含む、ことを特徴とする医薬組成物。
  10. 請求項１〜７のいずれか一項に記載のインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多型又はプロドラッグ、又は請求項９に記載の医薬組成物の使用であって、
    （ａ）ＥＺＨ１／２変異、活性又は発現量に関連する疾患を予防又は治療する医薬の製造；
    （ｂ）ＥＺＨ２及びその変異体の活性の体外非治療的阻害；及び／又は
    （ｃ）腫瘍細胞の増殖の体外非治療的阻害、
    からなる群より選ばれる使用。
  11. 前記ＥＺＨ１／２変異、活性又は発現量に関連する疾患は、腫瘍、及び自己免疫性疾患からなる群より選ばれる、
    ことを特徴とする請求項１１に記載の用途。
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