CN110167941B - 取代的稠合杂芳基化合物作为激酶抑制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供取代的稠合杂芳基化合物作为激酶抑制剂及其应用。具体而言，本发明提供下式I的化合物，或其可药用盐或前药，其中A1‑A4，B1‑B3，D1‑D4和R1‑R3为本文所定义。式I的化合物是激酶抑制剂。因此，本发明的化合物可用于治疗因为DDR功能缺陷而引起的临床病症，例如癌症。

Description

取代的稠合杂芳基化合物作为激酶抑制剂及其应用
技术领域
本发明属于药物化学领域。本发明特别涉及取代的稠合杂芳基化合物作为激酶抑制剂，包括ATM蛋白激酶抑制剂，及其应用。
背景技术
哺乳类细胞每日面临大量造成DNA损伤的外部及内部的挑战，这包括DNA碱基的突变。这些突变轻者造成细胞功能上的改变包括导致恶性肿瘤的发生，重者直接造成细胞死亡。因此哺乳类细胞进化出了一套精细的DNA损伤修复机制(DNA damage response，DDR)来应对这些挑战。这个机制通过简短的细胞周期停顿来检测和修复DNA损伤以保障基因组的稳定从而细胞的存活。
DDR和癌症的发生有着难解难分的关系。科学研究发现DDR修复机制上的缺陷在多层面可导致癌症的发生，比如DDR基因的碱基突变已被发现导致多种癌症的发生，这包括携带BRCA1或BRCA2基因碱基突变的妇女患乳腺癌和卵巢癌的风险要比没有突变的人群高得多。而BRCA1和BRCA2正是DDR中基于同源重组修复DNA双链断裂的重要组成部分。研究也发现在多种恶性肿瘤细胞DDR中或调节细胞周期的关键蛋白的缺失或功能丧失，这包括p53，ATM，ATR，BRCA1/2等等。
近年来随着科学的发展和对细胞DDR机制的理解，针对DDR组成蛋白的突变及功能的丧失开发新型抗癌靶向治疗药物引起人们极大的兴趣。比如PARP抑制剂通过抑制DNA损伤单链修复机制可针对性地杀死有BRCA1/2突变的癌细胞。这个作用机制称作“合成致死”。
ATM激酶是DDR的重要组成蛋白之一，属于PI3K-相关的丝胺酸/苏胺酸蛋白激酶家族。ATM激酶基因是在1995年研究毛细血管扩张性共济失调综合症时克隆的。ATM基因位于人染色体11q22-23上，是一个包括66个外显子及9168个碱基的编码序列。ATM激酶是一个约350kDa分子量的大蛋白质。ATM激酶是DDR的重要组成部分之一。ATM激酶当DNA损伤引起双链断裂时被激活。其功能通过磷酸化下游蛋白而达到细胞周期转变点停顿，通过同源重组对损伤的DNA进行修复或进入细胞凋亡机制(Weber和Ryan，2016)。
ATM激酶信号传导可粗分为两种机制：典型机制由DNA双链断裂激活。当细胞检测到DNA双链断裂时，ATM激酶被转运到断裂部位并激活。虽然详细的激活机制还不是很清楚，但是激活过程包括了从同源二聚体拆分为有活性的单体(Bakkenist等人，2003)，Ser1981位点及其他位点的自磷酸化，以及乙酰化。激活后的ATM激酶进一步磷酸化下游底物，这包括细胞周期检查点蛋白(比如Chk1和Chk2)，DNA修复蛋白(BRCA1和RAD51)或细胞凋亡通路蛋白(p53)。研究表明，DNA双链断裂后所导致被磷酸化的蛋白有700种以上(Choi，Kipps和Kurzrock，2016)。此外，ATM还参与不直接和DNA损伤相关的功能，比如代谢，应对压力等，这些功能通常被称为非典型机制(Cremona等人，2013)。
以ATM激酶为药物靶标研发抗癌新药主要依赖两方面的考虑。通常基于DNA损伤因而对分化快的癌细胞造成毒性的放疗或细胞毒类化疗药物，比如拓扑异构酶抑制剂、DNA甲基化药物等由于DDR的存在使其造成的细胞毒性大大降低。因此联合抑制DDR组成蛋白功能的抑制剂，比如PARP抑制剂，ATM抑制剂可极大地增强这类药物的药效。Gilardini MontaniMS等人(J Exp Clin Cancer Res,2013,32:95)的研究表明降低ATM表达可增强乳腺癌细胞对PARP抑制剂的敏感性，为联合使用ATM抑制剂和PARP抑制剂治疗乳腺癌的可能性提供了理论基础。此外，Kubota E等人(Cell Cycle,2014,13(13):2129-2137)则发现胃癌细胞中ATM蛋白表达水平对PARP抑制剂奥拉帕尼的敏感性有显著的相关性，应用小分子ATM抑制剂增强了p53失活的胃癌细胞对奥拉帕尼的敏感性。因此联合使用ATM抑制剂和PARP抑制剂有可能用于治疗胃癌。另外，对有DDR功能缺陷的癌细胞，通过合成致死机制ATM激酶抑制剂可单独使用，针对特定患者人群开发成靶向抗癌药物，具有药效好，毒性低的特点。
WO2012034526公开了稠合的杂芳基化合物作为PI3K激酶抑制剂。其中A1是N或CH；A4和A5独立地为N或CR2，R2独立地选自氢、烷基、烯基、炔基和芳基等；A2、A3和B环一起形成含有1—4个选自N、O和S的杂原子的五元杂芳基或五元杂环基；
Figure GDA0002264089130000021
表示单键或双键；R1是杂芳基。
Figure GDA0002264089130000022
WO2015170081公开了咪唑并喹啉酮作为ATM激酶抑制剂。其中Q是环丁基或环戊基或氧杂丁环基、四氢呋喃基或氧杂环己基；R1是甲基；R2是氢或甲基；或R1与R2共同形成吖丁啶基、吡咯啶基或哌啶基；R3是氢或氟；R4是氢或甲基；以及R5是氢或氟。
Figure GDA0002264089130000031
Degorce SL等人(J Med Chem,2016,59:6281-6292)报道了一系列3-喹啉甲酰胺作为ATM激酶抑制剂，而且在动物模型中观察到ATM激酶抑制剂与伊立替康(irinotecan)联合用药的良好药效。
发明内容
如结构式I，式II和式III所示，本发明提供了新颖的取代的稠合杂芳基化合物作为激酶抑制剂，特别是ATM激酶抑制剂。
本发明还提供了包含一个有效量的式I，式II或式III化合物的药用组合物，用来治疗癌症。
在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有一种或多种可药用载体或稀释剂，用来治疗癌症。
在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有至少一种已知的抗癌药物或所述抗癌药物的可药用盐，用来治疗癌症。
本发明也涉及到结构式I，式II和式III的新颖化合物的制备方法。
具体实施方式
如式I所示，本发明发现新颖的取代的稠合杂芳基化合物作为激酶抑制剂，特别是ATM激酶抑制剂。
应理解的是，本文所述的各实施方案的特征可任意组合，形成本文的技术方案；本文对各基团的定义适用于本文所述任一实施方案，例如，本文对烷基的取代基的定义适用于本文所述任一实施方案，除非该实施方案已清楚定义了烷基的取代基。
具体来说，可用于本发明的化合物是式I化合物或其可药用盐或前药：
Figure GDA0002264089130000041
其中，A1和A2各自独立是C或N；
A3和A4各自独立是N，O，S，或CR'；
且包括A1-A4的A环是含有1—3个杂原子的可被取代的5元杂芳基；
B1-B3各自独立为N或CR”；
D1-D4各自独立为N或CR″′；
R1是可被取代的烷基，烷氧基，氨基，碳环基，杂环基，芳基或杂芳基；
R2是氢，可被取代的烷氧基，氨基，碳环基，杂环基，芳基或杂芳基；
R'，R”，R″′和R3独立为氢、卤素、可被取代的氨基、可被取代的烷氧基、可被取代的C1-10烷基(如卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基)、烯基、炔基、硝基、氰基、酰氨基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、羧基、亚乙基二氧基、羟基酰氨基或可被取代的烷硫基。
在一个或多个实施方案中，式I化合物中A1为N。在一个或多个实施方案中，式I化合物中A2为C。
在前述一个或多个实施方案中，式I化合物中，A1为N，A2为C。
在前述一个或多个实施方案中，式I化合物中，A3和A4各自为N。
在前述一个或多个实施方案中，式I化合物中，含A1-A4的环为三氮唑环、咪唑环或吡咯环。
在前述一个或多个实施方案中，式I化合物中B1为CR”，更为优选的是B1为CH。在一个或多个实施方案中，式I化合物中R3是氢。在一个或多个实施方案中，式I化合物中，R'为H。
在前述一个或多个实施方案中，式I化合物中，B1为CH，R'和R3为H。在一个或多个实施方案中，B2和B3各自独立为CH或N。
在前述一个或多个实施方案中，式I化合物中B3为CH。
在前述一个或多个实施方案中，式I化合物中B3为CH，B1和B2为CH。
在前述一个或多个实施方案中，式I化合物中B3为N。
在前述一个或多个实施方案中，式I化合物中B3为N，B1和B2为CH。
在前述一个或多个实施方案中，式I化合物中，A1为N，A2为C，B1为CH，R'和R3为H。
在前述一个或多个实施方案中，式I化合物中，A1为N，A2为C，B1-B3为CH，R′和R3为H。
在前述一个或多个实施方案中，式I化合物中，A1为N，A2为C，B1和B2为CH，B3为N，R'和R3为H。
在前述一个或多个实施方案中，式I化合物中，含B1-B3的环为苯环或吡啶环。优选地，所述含B1-B3的环为苯环或B3为N的吡啶环。
在前述一个或多个实施方案中，式I化合物中，含A1和A2的6元环为吡嗪环或嘧啶环，优选为吡嗪环。
在前述一个或多个实施方案中，式I化合物中，含A1-A4的A环、含A1-A2的6元环与含B1-B3的环稠合形成吡啶并[2,3-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪基、吡啶并[3,4-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪基、吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪基、[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉基、咪唑并[1,5-c]喹唑啉基、咪唑并[1,5-a]喹喔啉基、咪唑并[1,2-a]喹喔啉基或吡咯并[1,2-a]喹喔啉基。
在前述一个或多个实施方案中，式I化合物中，R1上的取代基选自C1-6烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-NR9R10，其中，取代基的数量为1－4个，R9和R10独立选自氢或C1-6烷基。在某些实施方案中，R1是可被取代的烷基，杂环基，芳基或杂芳基；其中，烷基上的取代基可为1个杂环基，如四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吗啉基、吡唑烷基和吡唑啉基等；杂环基、芳基和杂芳基上的取代基可以是1－4个选自C1-6烷基和-NR9R10的取代基。
在前述一个或多个实施方案中，式I化合物中，R1选自无取代或任选被1－4个C1-6烷基取代的四氢吡喃基、无取代或任选被-NR9R10或1－4个C1-6烷基取代的哌啶基、无取代或任选被1－4个C1-6烷基取代的吗啉基、咪唑基、任选被1－4个C1-6烷基取代的哌嗪基或任选被杂环基(如四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吗啉基、吡唑烷基和吡唑啉基等)取代的C1-6烷基；其中，R9和R10独立选自氢或C1-6烷基。在某些实施方案中，式I化合物中，R1选自无取代或任选被1－2个C1-4烷基取代的四氢吡喃基、无取代或任选被-NR9R10或1－2个C1-4烷基取代的哌啶基、无取代或任选被1－2个C1-4烷基取代的吗啉基和任选被1－3个选自C1-4烷基取代的哌嗪基。优选的R1选自可被取代的杂环基，包括：
Figure GDA0002264089130000061
更为优选地，R1选自：
Figure GDA0002264089130000062
在前述一个或多个实施方案中，式I化合物含D1-D4的环为可被取代的吡啶环、可被取代的苯环、可被取代的嘧啶环或可被取代的吡嗪环。优选地，所述式I化合物含D1-D4的环为可被取代的苯环。在某些实施方案中，该含D1-D4的环上的取代基除R2外，还包括R″′。
在前述一个或多个实施方案中，式I化合物中，D1为CH，D2为N，D3为N，和D4为CH；在某些实施方案中，D1为N，D2为CH，D3为CH，D4为CH；在某些实施方案中，D1为CH，D2为N，D3为CH，D4为CH；在某些实施方案中，D1为CR″′，D2为CR″′，D3为CR″′，D4为CH；在某些实施方案中，D1为CH，D2为CR″′，D3为CR″′，D4为CH；在某些实施方案中，D1为CH，D2为CR″′，D3为CH，D4为CH；在某些实施方案中，D1为CR″′，D2为CR″′，D3为CR″′，D4为CR″′；D1为CR″′，D2为CR″′，D3为CH，D4为CH，其中，优选地，R″′各自独立为H、卤素、C1-4烷基和卤代C1-4烷基。更为优选地，R″′各自独立为卤素和卤代C1-4烷基。
在前述一个或多个实施方案中，式I化合物中，R2上取代基可选自-NR9R10、C1-4烷基和-NR9R10取代的C1-6烷基，其中，取代基的数量可以是1－4个，R9和R10独立选自氢或C1-6烷基。
在前述一个或多个实施方案中，式I化合物中，R2选自：氢，-NR9R10，任选被-NR9R10取代的C1-6烷基，任选被-NR9R10取代的C1-6烷氧基，任选被-NR9R10取代的C1-6烷基-NH-，任选被1－3个C1-4烷基取代的哌嗪基，任选被-NR9R10或-NR9R10取代的C1-6烷基取代的哌啶基和任选被-NR9R10取代的C3-8环烷基；其中，R9和R10独立选自氢或C1-6烷基。在某些实施方案中，R2选自任选被-NR9R10取代的C3-8环烷基、任选被-NR9R10或-NR9R10取代的C1-6烷基取代的哌啶基、任选被1－3个C1-4烷基取代的哌嗪基和-NR9R10取代的C1-6烷氧基。优选的R2包括：
Figure GDA0002264089130000071
更为优选地，R2选自：
Figure GDA0002264089130000072
本发明优选化合物的其中一组表示为式II化合物或其可药用盐或前药：
Figure GDA0002264089130000073
其中，A2-A4，B2-B3，D1-D4和R1-R3如式I所定义；
R4独立为氢、卤素、可被取代的氨基、可被取代的烷氧基、可被取代的C1-10烷基(如卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基)、烯基、炔基、硝基、氰基、酰氨基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、羧基、亚乙基二氧基，羟基酰氨基或可被取代的烷硫基。
在式II化合物的一个或多个实施方案中，所述A2-A4，B2-B3，D1-D4和R1-R3分别如前述任一个式I的实施方案所述。
在前述一个或多个实施方案中，式II化合物中R3和R4是氢。
在前述一个或多个实施方案中，式II化合物中A2为C。
在前述一个或多个实施方案中，式II化合物中，A3和A4各自为N。
在前述一个或多个实施方案中，式II化合物中，含A2-A4的环为三氮唑环、咪唑环或吡咯环。
在前述一个或多个实施方案中，式II化合物中，R'为H。
在前述一个或多个实施方案中，式II化合物中，A2为C，R'和R3为H。
在一个或多个实施方案中，式II化合物中，B2和B3各自独立为CH或N。
在前述一个或多个实施方案中，式II化合物中，含B2-B3的环为苯环或吡啶环。优选地，所述含B2-B3的环为苯环或B3为N的吡啶环。
在前述一个或多个实施方案中，式II化合物中，含A2的6元环为吡嗪环。
在前述一个或多个实施方案中，式II化合物中，含A2-A4的环、含A2的6元环与含B2-B3的环稠合形成吡啶并[2,3-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪基、吡啶并[3,4-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪基、吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪基、[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉基、咪唑并[1,5-a]喹喔啉基、咪唑并[1,2-a]喹喔啉基或吡咯并[1,2-a]喹喔啉基。
在前述一个或多个实施方案中，式II化合物中，R1选自无取代或任选被1－4个C1-6烷基取代的四氢吡喃基、无取代或任选被-NR9R10或1－4个C1-6烷基取代的哌啶基、无取代或任选被1－4个C1-6烷基取代的吗啉基、咪唑基、任选被1—4个C1-6烷基取代的哌嗪基或任选被杂环基(如四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吗啉基、吡唑烷基和吡唑啉基等)取代的C1-6烷基；R9和R10独立选自氢或C1-6烷基。在某些实施方案中，式I化合物中，R1选自无取代或任选被1－2个C1-4烷基取代的四氢吡喃基、无取代或任选被-NR9R10或1－2个C1-6烷基取代的哌啶基、无取代或任选被1－2个C1-4烷基取代的吗啉基和任选被1－3个选自C1-4烷基取代的哌嗪基。优选的R1选自可被取代的杂环基，包括：
Figure GDA0002264089130000091
更为优选地，R1选自：
Figure GDA0002264089130000092
在前述一个或多个实施方案中，式II化合物含D1-D4的环为可被取代的吡啶环、可被取代的苯环、可被取代的嘧啶环或可被取代的吡嗪环。优选地，所述式I化合物含D1-D4的环为可被取代的苯环。更为优选地，所述含D1-D4的环为D1和/或D2被R″′取代的苯环，或D2和/或D3被R″′取代的苯环。优选地，R″′选自H、卤素、C1-4烷基和卤代C1-4烷基。更为优选地，R″′选自卤素和卤代C1-4烷基。
在前述一个或多个实施方案中，式II化合物中，R2选自：氢，-NR9R10，任选被-NR9R10取代的C1-6烷基，任选被-NR9R10取代的C1-6烷氧基，任选被-NR9R10取代的C1-6烷基-NH-，任选被-NR9R10取代的C1-6烷基-NHR9-，任选被1－3个C1-4烷基取代的哌嗪基，任选被-NR9R10取代的哌啶基和任选被-NR9R10取代的C3-8环烷基；其中，R9和R10独立选自氢或C1-6烷基。在某些实施方案中，R2选自任选被-NR9R10取代的C3-8环烷基、任选被-NR9R10或-NR9R10取代的C1-6烷基取代的哌啶基、任选被1－3个C1-4烷基取代的哌嗪基和-NR9R10取代的C1-6烷氧基。优选的R2包括：
Figure GDA0002264089130000093
更为优选地，R2选自：
Figure GDA0002264089130000101
本发明优选化合物的其中一组表示为式IIIa或式IIIb(式III)化合物或其可药用盐或前药：
Figure GDA0002264089130000102
其中，A2-A4，B2-B3，D1，D3-D4和R1-R4如式I和式II所定义；
对于式IIIb，R5-R8独立为氢、卤素、可被取代的氨基、可被取代的烷氧基、可被取代的C1-10烷基(如卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基)、烯基、炔基、硝基、氰基、酰氨基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、羧基、亚乙基二氧基、羟基酰氨基或可被取代的烷硫基。
在式IIIa和IIIb化合物的一个或多个实施方案中，所述A2-A4，B2-B3，D1，D3-D4和R1-R3分别如前述任一个式I或式II的实施方案所述。
在前述一个或多个实施方案中，式IIIa化合物中R3和R4是氢。在一个或多个实施方案中，式IIIb化合物中R5-R8是氢。
在一个或多个实施方案中，式IIIb化合物中R5和R6各自独立为H、卤素、C1-4烷基和卤代C1-4烷基。
在一个或多个实施方案中，式IIIb化合物中R5和R6各自独立为卤素和卤代C1-4烷基。
在一个或多个实施方案中，式IIIb化合物中R6和R7各自独立为H、卤素、C1-4烷基和卤代C1-4烷基。
在前述一个或多个实施方案中，式IIIa或IIIb化合物中A2为C。
在前述一个或多个实施方案中，式IIIa或IIIb化合物中，A3和A4各自为N。
在前述一个或多个实施方案中，式IIIa或IIIb化合物中，含A2-A4的环为三氮唑环、咪唑环或吡咯环。
在前述一个或多个实施方案中，式IIIa或IIIb化合物中，R'为H。
在前述一个或多个实施方案中，式IIIa或IIIb化合物中，A2为C，R'和R3为H。
在前述一个或多个实施方案中，式IIIa或IIIb化合物中，含B2-B3的环为苯环或吡啶环。优选地，所述含B2-B3的环为苯环或B3为N的吡啶环。
在前述一个或多个实施方案中，式IIIa或IIIb化合物中，含A2的6元环为吡嗪环。
在前述一个或多个实施方案中，式IIIa或IIIb化合物中，含A2-A4的环、含A2的6元环与含B2-B3的环稠合形成吡啶并[2,3-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪基、吡啶并[3,4-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪基、吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪基、[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉基、咪唑并[1,5-a]喹喔啉基、咪唑并[1,2-a]喹喔啉基或吡咯并[1,2-a]喹喔啉基。在优选的实施方案中，含A2-A4的环、含A2的6元环与含B2-B3的环稠合形成吡啶并[2,3-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪基、[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉基、吡啶并[3,4-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪基或吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪基。
在前述一个或多个实施方案中，式IIIa或IIIb化合物中，R1选自无取代或任选被1－4个C1-6烷基取代的四氢吡喃基、无取代或任选被-NR9R10或1－4个C1-6烷基取代的哌啶基、无取代或任选被1－4个C1-6烷基取代的吗啉基、咪唑基、任选被1－4个C1-6烷基取代的哌嗪基或任选被杂环基(如四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吗啉基、吡唑烷基和吡唑啉基等)取代的C1-6烷基；R9和R10独立选自氢或C1-6烷基。在某些实施方案中，式I化合物中，R1选自无取代或任选被1－2个C1-4烷基取代的四氢吡喃基、无取代或任选被-NR9R10或1－2个C1-4烷基取代的哌啶基和任选被1－3个选自C1-4烷基取代的哌嗪基。优选的R1选自可被取代的杂环基，包括：
Figure GDA0002264089130000111
更为优选地，R1选自：
Figure GDA0002264089130000121
在前述一个或多个实施方案中，式IIIa化合物中，含D1-D4的环为可被取代的吡啶环、可被取代的嘧啶环或可被取代的吡嗪环。应理解，本文中，除R2外，该含D1-D4的环上的取代基还可包括R″′。优选的R″′可选自卤素、C1-4烷基和卤代C1-4烷基。
在前述一个或多个实施方案中，式IIIa或IIIb化合物中，R2选自：氢，-NR9R10，任选被-NR9R10取代的C1-6烷基，任选被-NR9R10取代的C1-6烷氧基，任选被-NR9R10取代的C1-6烷基-NH-，任选被-NR9R10取代的C1-6烷基-NHR9-，任选被1－3个C1-4烷基取代的哌嗪基，任选被-NR9R10取代的哌啶基和任选被-NR9R10取代的C3-8环烷基；其中，R9和R10独立选自氢或C1-6烷基。在某些实施方案中，R2选自任选被-NR9R10取代的C3-8环烷基、任选被-NR9R10或-NR9R10取代的C1-6烷基取代的哌啶基、任选被1－3个C1-4烷基取代的哌嗪基和-NR9R10取代的C1-6烷氧基。优选的R2包括：
Figure GDA0002264089130000122
更为优选地，R2选自：
Figure GDA0002264089130000123
在前述一个或多个实施方案中，式I、II、IIIa和IIIb中，A环上的取代基选自本文所述的杂芳基的取代基中的一个或多个。
在前述一个或多个实施方案中，式I、II、IIIa和IIIb中，R1所述的烷基，烷氧基，氨基，碳环基，杂环基，芳基或杂芳基可被选自本文所述的烷基，烷氧基，氨基，碳环基，杂环基，芳基或杂芳基的取代基中的一个或多个取代。
在前述一个或多个实施方案中，式I、II、IIIa和IIIb中，R2所述的烷氧基，氨基，碳环基，杂环基，芳基或杂芳基可被选自本文所述的烷氧基，氨基，碳环基，杂环基，芳基或杂芳基的取代基中的一个或多个取代。
在前述一个或多个实施方案中，式I、II、IIIa和IIIb中，R'，R”，R″′和R3所述的可被取代的氨基、可被取代的烷氧基、可被取代的C1-10烷基、和可被取代的烷硫基的取代基选自本文所述的氨基、烷氧基、烷基和烷硫基的取代基中的一个或多个。
在前述一个或多个实施方案中，式IIIb中，R5-R8所述的可被取代的氨基、可被取代的烷氧基、可被取代的C1-10烷基、和可被取代的烷硫基的取代基选自本文所述的氨基、烷氧基、烷基和烷硫基的取代基中的一个或多个。
在前述一个或多个实施方案中，式III中，优选的化合物实施例为式IIIb化合物。
在前述一个或多个实施方案中，优选的化合物实施例为式IIIb化合物，其中A2为C；A3和A4为N；B2为CH；B3为N或CH；R6为卤烷基或卤素；R5、R7和R8为H或卤素；R1为可被取代的杂环基；R2为可被取代的杂环基，或被-NR9R10取代的C1-6烷氧基；其中，R9和R10独立选自氢或C1-6烷基。更优选地，B3为N或CH；R6为CF3，F，Br或Cl；R5、R7和R8为H或卤素；R2为所述可被取代的杂环基，或被-NR9R10取代的C1-6烷氧基。
在前述一个或多个实施方案中，式I，式II，式IIIa和式IIIb优选的化合物实施例包括但不限于：
N,N-二甲基-3-((5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)吡啶-2-基)氧基)-1-丙胺(实施例1)；
N,N-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例2)；
N,N-二甲基-3-((5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)-1-丙胺(实施例3)；
N,N-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例4)；
N,N-二甲基-3-((6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)吡啶-3-基)氧基)-1-丙胺(实施例5)；
N,N-二甲基-3-((5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)嘧啶-2-基)氧基)-1-丙胺(实施例6)；
N,N-二甲基-3-((2-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)嘧啶-5-基)氧基)-1-丙胺(实施例7)；
N,N-二甲基-3-((5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)吡嗪-2-基)氧基)-1-丙胺(实施例8)；
N,N-二甲基-2-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)乙胺(实施例9)；
N-(3-(二甲氨基)丙基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯胺(实施例10)；
N-(3-(二甲氨基)丙基)-N-甲基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯胺(实施例11)；
N,N-二甲基-1-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例12)；
8-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉(实施例13)；
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8-(4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉(实施例14)；
N,N-二甲基-1-(5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)哌啶-4-胺(实施例15)；
8-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉(实施例16)；
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8-(6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉(实施例17)；
N,N-二甲基-4-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)环己胺(实施例18)；
N,N-二甲基-4-(5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)环己胺(实施例19)；
N,N-二甲基-3-(4-(1-(哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例20)；
N,N-二甲基-3-(4-(1-吗啉基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例21)；
N,N-二甲基-3-(4-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例22)；
N,N-二甲基-3-(4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例23)；
N,N-二甲基-3-((5-(1-吗啉基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)-1-丙胺(实施例24)；
N,N-二甲基-3-((5-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)-1-丙胺(实施例25)；
N,N-二甲基-3-((5-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)-1-丙胺(实施例26)；
N,N-二甲基-3-(4-(1-(吗啉基甲基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例27)；
N,N-二甲基-3-(4-(1-(1H-咪唑-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例28)；
N,N-二甲基-3-(4-(1-(1H-咪唑-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例29)；
N,N-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例30)；
N,N-二甲基-3-(4-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例31)；
N,N-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例32)；
N,N-二甲基-3-((5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-基)吡啶-2-基)氧基)-1-丙胺(实施例33)；
N,N-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例34)；
N,N-二甲基-3-((5-(1-吗啉基咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-基)吡啶-2-基)氧基)-1-丙胺(实施例35)；
N,N-二甲基-3-(4-(1-吗啉基咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例36)；
N,N-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例37)；
N,N-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例38)；
8-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉(实施例39)；
N,N,N-三甲基-3-((4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)氨基)-1-丙胺盐(实施例40)；
1-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例41)；
N-甲基-1-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例42)；
N-乙基-1-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例43)；
N,N-二甲基-1-(2-氟-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例44)；
N,N-二甲基-1-(2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例45)；
N,N-二甲基-1-(2-甲基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例46)；
N,N-二甲基-1-(2-三氟甲基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例47)；
N,N-二甲基-1-(3-氟-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例48)；
N,N-二甲基-1-(3-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例49)；
N,N-二甲基-1-(3-甲基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例50)；
N,N-二甲基-1-(3-三氟甲基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例51)；
N,N-二甲基-1-(6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)吡啶-3-基)哌啶-4-胺(实施例52)；
N,N-二甲基-1-(1-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-基)甲胺(实施例53)；
N,N-二甲基-2-(1-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-基)-1-乙胺(实施例54)；
N,N-二甲基-3-(2-氟-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例55)；
N,N-二甲基-3-(2-氯-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例56)；
N,N-二甲基-3-(2-三氟甲基-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例57)；
N,N-二甲基-1-(4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例58)；
N,N-二甲基-1-(2-氟-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例59)；
N,N-二甲基-1-(2-氯-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例60)；
N,N-二甲基-1-(2-三氟甲基-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例61)；
N,N-二甲基-1-(2-氟-6-三氟甲基-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例62)；
N,N-二甲基-1-(2-氯-6-三氟甲基-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例63)；
N,N-二甲基-1-(4-(1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例64)；
N,N-二甲基-1-(4-(1-(吗啉基甲基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例65)；
N-甲基-1-(4-(1-(吗啉基甲基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例66)；
8-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪(实施例67)；
N,N-二甲基-1-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)苯基)甲胺(实施例68)；
N,N-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例69)；
N-甲基-1-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例70)；
N,N-二甲基-1-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例71)；
N,N-二甲基-1-(4-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例72)；
1-(4-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例73)；
N-甲基-1-(4-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例74)；
N-乙基-1-(4-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例75)；
N,N-二甲基-1-(5-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)哌啶-4-胺(实施例76)；
N-甲基-1-(4-(9-(吗啉基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)哌啶-4-胺(实施例77)；
N,N-二甲基-1-(4-(9-(吗啉基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例78)；
N,N-二甲基-3-(4-(9-(吗啉基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例79)；
N,N-二甲基-3-(4-(9-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例80)；
N,N-二甲基-3-(2-氟-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例81)；
N,N-二甲基-3-(2-氯-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例82)；
N,N-二甲基-3-(2-三氟甲基-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例83)；
N,N-二甲基-1-(4-(9-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例84)；
N,N-二甲基-1-(2-氟-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例85)；
N,N-二甲基-1-(2-氯-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例86)；
N,N-二甲基-1-(2-三氟甲基-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例87)；
N,N-二甲基-1-(2-氟-6-三氟甲基-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例88)；
N,N-二甲基-1-(2-氯-6-三氟甲基-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例89)；
N,N-二甲基-1-(2-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)苯基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-9-基)哌啶-4-胺(实施例90)；
N,N-二甲基-1-(2-(3-氟-4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)苯基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-9-基)哌啶-4-胺(实施例91)；
N,N-二甲基-1-(2-(3-氯-4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)苯基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-9-基)哌啶-4-胺(实施例92)；
N,N-二甲基-1-(2-(3-三氟甲基-4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)苯基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-9-基)哌啶-4-胺(实施例93)；
N-甲基-1-(2-氟-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例94)；
N-甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例95)；
N-乙基-1-(2-氟-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例96)；
N-乙基-1-(2-(三氟甲基)-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例97)；
N,N-二甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(1-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例98)；
N,N-二甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(1-((3S,5R)-4-异丙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例99)；
N,N-二甲基-3-(2-氟-4-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例100)；
N,N-二甲基-3-(2-氯-4-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例101)；
N,N-二甲基-3-(2-(三氟甲基)-4-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例102)；
N,N-二甲基-1-(4-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例103)；
N,N-二甲基-1-(2-氟-4-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例104)；
N,N-二甲基-1-(2-氯-4-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例105)；
N,N-二甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例106)；
N-甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例107)；
N-乙基-1-(2-(三氟甲基)-4-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例108)；
N,N-二甲基-3-(2-(三氟甲基)-4-(1-((2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例109)；
N,N-二甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(1-((2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例110)；
N,N-二甲基-3-(2-(三氟甲基)-4-(1-(哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例111)；
N,N-二甲基-1-(2-氟-4-(1-(哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例112)；
N,N-二甲基-1-(2-氯-4-(1-(哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例113)；
N,N-二甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(1-(哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例114)；
N,N-二甲基-3-(2-(三氟甲基)-4-(1-((3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例115)；
N,N-二甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(1-((3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例116)；
N-甲基-1-(2-氟-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例117)；
N-甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例118)；
N-乙基-1-(2-氟-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例119)；
N-乙基-1-(2-(三氟甲基)-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例120)；
N,N-二甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(9-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例121)；
N,N-二甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(9-((3S,5R)-4-异丙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例122)；
N,N-二甲基-3-(4-(9-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例123)；
N,N-二甲基-1-(4-(9-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例124)；
N,N-二甲基-1-(2-氟-4-(9-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例125)；
N,N-二甲基-1-(2-氯-4-(9-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例126)；
N,N-二甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(9-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例127)；
N-甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(9-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例128)；
N-乙基-1-(2-(三氟甲基)-4-(9-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例129)；
N,N-二甲基-3-(2-(三氟甲基)-4-(9-((2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例130)；
N,N-二甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(9-((2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例131)；
N,N-二甲基-3-(2-(三氟甲基)-4-(9-(哌啶-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例132)；
N,N-二甲基-1-(4-(9-(哌啶-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例133)；
N,N-二甲基-1-(2-氟-4-(9-(哌啶-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例134)；
N,N-二甲基-1-(2-氯-4-(9-(哌啶-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例135)；
N,N-二甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(9-(哌啶-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例136)；
N,N-二甲基-3-(2-(三氟甲基)-4-(9-((3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例137)；
N,N-二甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(9-((3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例138)；
N,N-二甲基-3-(2-氟-4-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例139)；
N,N-二甲基-3-(2-氯-4-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例140)；
N,N-二甲基-3-(2-三氟甲基-4-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例141)；
N,N-二甲基-1-(2-氟-4-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例142)；
N,N-二甲基-1-(2-氯-4-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例143)；
N,N-二甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例144)；
N,N-二甲基-1-(3-氟-4-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例145)；
N,N-二甲基-3-(2-溴-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例146)；
N,N-二甲基-3-(3-氟-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例147)；
N,N-二甲基-3-(2-氟-6-(三氟甲基)-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例148)；
N,N-二甲基-3-(2-氯-6-(三氟甲基)-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例149)；
N,N-二甲基-3-(2-氯-3-氟-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例150)；
N,N-二甲基-1-(2-溴-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例151)；
或其可药用盐或前药。
本文所用“氢(H)”包括其同位素D和T。
本文所用“烷基”是指烷基本身或是直链或支链高达十个碳原子的基团。有用的烷基包括直链或支链C1-10烷基，优选C1-6烷基，例如C1-4烷基。典型的C1-10烷基包括可被任意取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基。
本文所用“烯基”是指直链或支链含有2－10个碳原子，除非碳链长度被另外限制，其中至少是链中的两个碳原子之间含有一个双键的基团。典型的链烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
本文所用“炔基”是指直链或支链含有2－10个碳原子，除非碳链长度被另外限制，其中至少是链中的两个碳原子之间含有一个叁键的基团。典型的炔基包括乙炔基、1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。
有用的烷氧基包括被上述C1-10烷基其中之一取代的氧基，例如C1-6烷氧基或C1-4烷氧基。烷氧基中的烷基可被任意取代。烷氧基的取代基包括但不限于卤素、吗啉基、氨基包括烷氨基和二烷氨基以及羧基(包括其酯基)。
有用的烷硫基包括被上述C1-10烷基其中之一取代的硫基，烷硫基中的烷基可被任意取代。同时还包括这类烷硫基的亚砜和砜。
有用的氨基和可被任意取代的氨基包括-NR9R10，其中R9和R10是氢或可被任意取代的C1-10烷基(如C1-6烷基或C1-4烷基)，环烷基，芳基，杂芳基或氨基。或者R9和R10与N一起形成5－8员杂环例如哌啶，或者R9和R10与N以及与其它N或O一起形成5—8员杂环例如哌嗪。所述烷基和杂环可被任意取代。
有用的卤素或卤素基团包括氟、氯、溴和碘。
本文所用“芳基”是指芳基本身或是作为其它基团的一部分，指含有6到14个碳原子的单环、双环或三环芳族基团。
有用的芳基包括C6-14芳基，优选的是C6-10芳基。典型的C6-14芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯、亚联苯基和茀基。
本文所用“杂芳基”是指含有5－14个环原子，并且有6个，10个或14个π电子在环体系上共用。而且所含环原子是碳原子和从氧、氮、硫中任选的1－3个杂原子。
有用的杂芳基包括噻吩基(苯硫基)、苯并[d]异噻唑-3-基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、夹氧蒽基、噻吩恶基(phenoxanthiinyl)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、包括但不限制于2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮(杂)苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异恶唑基、呋咱基、吩恶嗪基、1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮、7-氨基异香豆素、吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、四氢化五员[c]吡唑-3-基、吡唑[1,5-a]嘧啶基、吡咯并吡啶基如吡咯[2,3-b]吡啶基、苯并异恶唑基如1,2-苯并异恶唑-3-基、苯并咪唑基、2-羟吲哚基、噻重氮基和2-氧代苯并咪唑基。当杂芳基在环中含有氮原子时，这样的氮原子可以呈N-氧化物形式，例如吡啶基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物和嘧啶基N-氧化物。
本文所用“碳环(碳环基)”包括环烷基和部分饱和的碳环基团。有用的环烷基是C3-8环烷基。典型的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
有用的饱和的或是部分饱和的碳环基团是上面所描述的环烷基和环烯基，例如环戊烯基、环庚烯基和环辛烯基。
本文所用“杂环(杂环基)”是指饱和或部分饱和的3－7员单环，或7－10员双环体系，它是由碳原子和从O、N、S中任选1－4个杂原子组成的，其中杂原子氮和硫都可以被任意氧化，氮也可以任意季铵化，并且包括双环体系中上述定义的任意杂环与苯环的融合。如果产生的化合物是稳定的话，那么杂环的碳原子或氮原子可被取代。
有用的饱和或部分饱和杂环基团包括四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基，哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、异色满基、色满基、吡唑烷基、吡唑啉基、tetronoyl和tetramoyl，这些基团可被任意取代。
本文中，当被取代时，芳基、杂芳基、碳环基和杂环基可被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-6酰氨基、C1-6酰氧基、C1-6烷氧基、芳氧基、烷硫基、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基(C2-6)链烯基、C6-10芳基(C2-6)炔基、饱和和不饱和的杂环基或杂芳基、亚甲基二氧基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C1-6羟烷基、脲基、巯基、叠氮基、羰基、二(C1-10烷基)氨基、烷磺酰基、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基和烷基亚磺酰基等。其中取代基本身也可被任意取代。
本文中，当被取代时，烷基、烷氧基、烷硫基、链烯基、炔基、环烷基、可被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-6酰氨基、C1-6酰氧基、C1-6烷氧基、芳氧基、烷硫基、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基(C2-6)链烯基、C6-10芳基(C2-6)炔基、饱和和不饱和的杂环基或杂芳基、亚甲基二氧基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C1-6羟烷基、脲基、巯基、叠氮基、羰基、二(C1-10烷基)氨基、烷磺酰基、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基和烷基亚磺酰基等。其中取代基本身也可被任意取代。
在优选的实施方案中，当被取代时，烷基、烷氧基、烷硫基、链烯基、炔基、环烷基、羰基、碳环和杂环可被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-6酰氨基、C1-6酰氧基、C1-6烷氧基、芳氧基、烷硫基、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基(C2-6)链烯基、C6-10芳基(C2-6)炔基、饱和和不饱和的杂环基或杂芳基。
应理解，当作为取代基时，芳基或含芳基的取代基、杂芳基或含杂芳基的取代基、杂环基或含杂环基的取代基的数量通常为1个。
本文所用“芳基烷基”包括被任一上述C6-14芳基取代的C1-10烷基。优选的芳基烷基是苄基、苯乙基或萘甲基。
本文所用“芳基烯基”包括被任一上述C6-14芳基取代的C2-10烯基。
本文所用“芳基炔基”包括被任一上述C6-14芳基取代的C2-10炔基。
本文所用“芳氧基”包括被任一上述C6-14芳基取代的氧基，其芳基可被任意取代。有用的芳氧基包括苯氧基和4-甲基苯氧基。
本文所用“芳基烷氧基”包括被任一上述芳基取代的C1-10烷氧基，其芳基可被任意取代。有用的芳基烷氧基包括苄氧基和苯基乙氧基。
有用的卤代烷基包括被一个或多个氟、氯、溴或碘原子取代的C1-10烷基，优选的是C1-6烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、氯甲基、氯氟甲基和三氯甲基。
有用的酰基氨基(酰氨基)是连接在氨基氮上的任何C1-6酰基(烷酰基)，例如乙酰氨基、氯乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基和已酰氨基，以及芳基取代的C1-6酰基氨基，例如苯甲酰氨基和五氟苯甲酰氨基。有用的酰基包括C1-6酰基，如乙酰基。
有用的酰氧基是连接在氧(-O-)上的任何C1-6酰基(烷酰基)，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基和己酰氧基。
应理解的是，式I化合物中，含A1-A4的环中，当A1-A4选自不同的原子时，该环连同与其稠合的含A1-A2的环应满足键价理论。因此，在某些情况下，当选自C或N时，A1、A2、A3和A4可以是-CH-、-N＝、-NH-或-CH2-。
此外，应理解的是，可从上述式I、II、IIIa和IIIb的各A1-A4、B1-B3、D1-D4、R1-R10、R'、R”和R″′所限定的范围中各选出一个或数个基团，组合形成本发明的优选方案；以及本发明所述的各实施方案中的各技术特征、各基团定义和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成优选的技术方案。例如，在某些实施方案中，A1优选为N；在某些实施方案中，A2优选为C；在某些实施方案中，含A1-A4的环优选为三氮唑环、咪唑环或吡咯环；在某些实施方案中，B1为CR”，更为优选的是B1为CH；在某些实施方案中，B3为N；在某些实施方案中，R3是氢。在某些实施方案中，R'为H；在某些实施方案中，B1为CH，R'和R3为H；在某些实施方案中，A1为N，A2为C，B1为CH，R'和R3为H；在某些实施方案中，含B1-B3的环为苯环或吡啶环，优选的是含B1-B3的环为苯环或B3为N的吡啶环；在某些实施方案中，含A1和A2的6元环为吡嗪环；在某些实施方案中，含A1-A4的环、含A1-A2的6元环与含B1-B3的环稠合形成吡啶并[2,3-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪基、吡啶并[3,4-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪基、吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪基、[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉基、咪唑并[1,5-c]喹唑啉基、咪唑并[1,5-a]喹喔啉基、咪唑并[1,2-a]喹喔啉基或吡咯并[1,2-a]喹喔啉基；在某些实施方案中，R1选自无取代或任选被1－4个C1-6烷基取代的四氢吡喃基、无取代或任选被-NR9R10或1－4个C1-6烷基取代的哌啶基、无取代或任选被1－4个C1-6烷基取代的吗啉基、咪唑基、任选被1－4个C1-6烷基取代的哌嗪基或任选被杂环基取代的C1-6烷基；在某些实施方案中，含D1-D4的环为可被取代的吡啶环、可被取代的苯环、可被取代的嘧啶环或可被取代的吡嗪环，优选的是含D1-D4的环为可被取代的苯环；在某些实施方案中，R2选自：氢，-NR9R10，任选被-NR9R10取代的C1-6烷基，任选被-NR9R10取代的C1-6烷氧基，任选被-NR9R10取代的C1-6烷基-NH-，任选被-NR9R10取代的C1-6烷基-NHR9-，任选被1－3个C1-4烷基取代的哌嗪基，任选被-NR9R10取代的哌啶基和任选被-NR9R10取代的C3-8环烷基；其中，R9和R10独立选自氢或C1-6烷基；在某些实施方案中，R″′为H、C1-4烷基、卤素或卤代C1-4烷基。上述各实施方案中的各技术特征可任意组合。因此，例如，在某些实施方案中，本发明化合物含A1-A4的环、含A1-A2的6元环与含B1-B3的环稠合形成吡啶并[2,3-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪基、吡啶并[3,4-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪基、吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪基、[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉基、咪唑并[1,5-c]喹唑啉基、咪唑并[1,5-a]喹喔啉基、咪唑并[1,2-a]喹喔啉基或吡咯并[1,2-a]喹喔啉基；含D1-D4的环为可被取代的吡啶环、可被取代的苯环、可被取代的嘧啶环或可被取代的吡嗪环；R'、R”和R3为H；R″′为H、C1-4烷基、卤素或卤代C1-4烷基；R1选自无取代或任选被1－4个C1-6烷基取代的四氢吡喃基、无取代或任选被-NR9R10或1－4个C1-6烷基取代的哌啶基、无取代或任选被1－4个C1-6烷基取代的吗啉基、咪唑基、任选被1－4个C1-6烷基取代的哌嗪基或任选被杂环基取代的C1-6烷基；和R2选自：氢，-NR9R10，任选被-NR9R10取代的C1-6烷基，任选被-NR9R10取代的C1-6烷氧基，任选被-NR9R10取代的C1-6烷基-NH-，任选被-NR9R10取代的C1-6烷基-NHR9-，任选被1－3个C1-4烷基取代的哌嗪基，任选被-NR9R10取代的哌啶基和任选被-NR9R10取代的C3-8环烷基；其中，R9和R10独立选自氢或C1-6烷基。
在某些实施方案中，本发明化合物含A1-A4的环、含A1-A2的6元环与含B1-B3的环稠合形成[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉基；含D1-D4的环为可被取代包括被R2取代的吡啶环、苯环、嘧啶环或吡嗪环；R'、R”和R3为H；R″′为H、C1-4烷基、卤素或卤代C1-4烷基，优选地R″′在D1和/或D2位置上，或在D2和/或D3位置上；R1选自无取代或任选被1－4个C1-6烷基取代的四氢吡喃基、无取代或任选被-NR9R10或1－4个C1-6烷基取代的哌啶基、无取代或任选被1－4个C1-6烷基取代的吗啉基、咪唑基、任选被1－4个C1-6烷基取代的哌嗪基或任选被1个杂环基(优选为1个吗啉基)取代的C1-6烷基；和R2选自：-NR9R10，任选被-NR9R10取代的C1-6烷氧基，任选被-NR9R10取代的C1-6烷基-NH-，任选被-NR9R10取代的C1-6烷基-NHR9-，任选被1－3个C1-4烷基取代的哌嗪基，任选被-NR9R10取代的哌啶基和任选被-NR9R10取代的C3-8环烷基；其中，R9和R10独立选自氢或C1-6烷基。这些实施方案中，优选的R1选自：
Figure GDA0002264089130000281
Figure GDA0002264089130000282
优选的R2选自：
Figure GDA0002264089130000283
Figure GDA0002264089130000284
这些实施方案中，更为优选的R1选自：
Figure GDA0002264089130000291
更为优选的R2选自：
Figure GDA0002264089130000292
Figure GDA0002264089130000293
在某些实施方案中，本发明化合物含A1-A4的环、含A1-A2的6元环与含B1-B3的环稠合形成吡啶并[2,3-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪基和吡啶并[3,4-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪基；含D1-D4的环为吡啶环或苯环；R'、R”、R″′和R3为H；R1选自四氢吡喃基；和R2选自任选被-NR9R10取代的C1-6烷氧基、任选被-NR9R10取代的C1-6烷基和任选被-NR9R10取代的哌啶基，其中，R9和R10独立选自氢或C1-6烷基。在某些实施方案中，本发明化合物含A1-A4的环、含A1-A2的6元环与含B1-B3的环稠合形成咪唑并[1,5-c]喹唑啉基、咪唑并[1,5-a]喹喔啉基、咪唑并[1,2-a]喹喔啉基或吡咯并[1,2-a]喹喔啉基；含D1-D4的环为吡啶环或苯环；R'、R”、R″′和R3为H；R1选自四氢吡喃基和吗啉基；和R2选自任选被-NR9R10取代的C1-6烷氧基，其中，R9和R10独立选自C1-6烷基。这些实施方案中，优选的R1和R2可如前文任一实施方案所述。
实施方案中，本发明化合物含A1-A4的环、含A1-A2的6元环与含B1-B3的环稠合形成吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪基；含D1-D4的环为吡啶环或苯环，优选为苯环；R'、R”和R3为H；R″′为H、C1-4烷基、卤素或卤代C1-4烷基，优选为H、卤素或卤代C1-4烷基，优选地R″′在D1和/或D2位置上或在D2和/或D3位置上；R1选自无取代或任选被1－4个C1-6烷基取代的四氢吡喃基、无取代或任选被-NR9R10或1－4个C1-6烷基取代的哌啶基、无取代或任选被1－4个C1-6烷基取代的吗啉基、任选被1－4个C1-6烷基取代的哌嗪基或任选被杂环基取代的C1-6烷基；和R2选自任选被-NR9R10取代的C1-6烷氧基和任选被-NR9R10取代的哌啶基，其中，R9和R10独立选自氢或C1-6烷基。这些实施方案中，优选的R1选自：
Figure GDA0002264089130000301
Figure GDA0002264089130000302
优选的R2选自：
Figure GDA0002264089130000303
Figure GDA0002264089130000304
此外，应理解的是，本发明的式I、式II、式IIIa和式IIIb中，A1-A4、B1-B3和D1-D4的选择应满足价键理论。因此，例如，在某些情况下，为满足价键理论，在未被取代时，环上的C可以是CH或CH2，或N可以是NH。
一些本发明化合物可能作为立体异构体，包括旋光异构体存在。本发明包括所有立体异构体和这样的立体异构体的外消旋混合物，以及可以根据本领域技术人员众所周知的方法分离出来的单独的对映体。
可药用盐的例子包括无机和有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；以及与碱例如钠羟基、三(羟基甲基)氨基甲烷(TRIS，氨丁三醇)和N-甲基葡糖胺形成的无机和有机碱盐。
本发明化合物的前药的实施例包括含有羧酸的化合物的简单酯(例如依据本领域已知方法通过与C1-4醇缩合而获得的酯)；含有羟基的化合物的酯(例如依据本领域已知方法通过与C1-4羧酸、C3-6二酸或其酸酐例如琥珀酸酐和富马酸酐缩合而获得的酯)；含有氨基的化合物的亚胺(例如依据本领域已知方法通过与C1-4醛或酮缩合而获得的亚胺)；含有氨基的化合物的氨基甲酸酯，例如Leu等人(J.Med.Chem.1999,42:3623-3628)和Greenwald等人(J.Med.Chem.1999,42:3657-3667)描述的那些酯；含有醇的化合物的醛缩醇或酮缩醇(例如依据本领域已知方法通过与氯甲基甲基醚或氯甲基乙基醚缩合而获得的那些缩醇)。
本发明化合物可使用本领域技术人员已知的方法或本发明新方法制得。具体来说，具有式I，式II或式III的本发明化合物可如反应方案1中的反应实施例所示制得。2,3-二氨基-5-溴吡啶和乙醛酸乙酯的50％甲苯溶液混合于二氧六环中加热反应，得产物2-羟基-7-溴吡啶并[2,3-b]吡嗪。2-羟基-7-溴吡啶并[2,3-b]吡嗪溶解于三氯氧磷加热反应，得产物2-氯-7-溴吡啶并[2,3-b]吡嗪。2-氯-7-溴吡啶并[2,3-b]吡嗪和水合肼在乙醇中加热反应，得产物2-肼基-7-溴吡啶并[2,3-b]吡嗪。2-肼基-7-溴吡啶并[2,3-b]吡嗪和四氢吡喃-4-甲醛在甲醇中室温反应，得到的中间产物和醋酸碘苯在二氯甲烷中室温反应，得到产物8-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪。8-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪，(6-(3-(二甲氨基)丙基)吡啶-3-基)硼酸，碳酸铯和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物在二氧六环和水中加热反应，得到目标化合物N,N-二甲基-3-((5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)吡啶-2-基)氧基)-1-丙胺。
反应方案1
Figure GDA0002264089130000311
其它相关化合物可用类似方法制得。例如，用N,N-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯氧基)-1-丙胺替代(6-(3-(二甲氨基)丙基)吡啶-3-基)硼酸，可制得目标化合物N,N-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)苯氧基)-1-丙胺。用3,4-二氨基-6-溴吡啶替代2,3-二氨基-5-溴吡啶，可制得目标化合物N,N-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)苯氧基)-1-丙胺。
本发明化合物可如反应方案2中的反应实施例所示制得。2-羟基喹喔啉和液溴在醋酸中室温反应，得产物2-羟基-7-溴喹喔啉。2-羟基-7-溴喹喔啉溶解于三氯氧磷中，在DMF的催化下加热反应，得到产物2-氯-7-溴喹喔啉。2-氯-7-溴喹喔啉和水合肼在乙醇中加热反应，得目标产物2-肼基-7-溴喹喔啉。2-肼基-7-溴喹喔啉和四氢吡喃-4-甲醛在甲醇中室温反应，得到的中间产物和醋酸碘苯在二氯甲烷中室温反应，得到产物8-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉。8-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉，(6-(3-(二甲氨基)丙基)吡啶-3-基)硼酸，碳酸铯和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物在二氧六环和水中加热反应，得到目标化合物N,N-二甲基-3-((5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)-1-丙胺。
反应方案2
Figure GDA0002264089130000321
其它相关化合物可用类似方法制得。例如，用N,N-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯氧基)-1-丙胺替代(6-(3-(二甲氨基)丙基)吡啶-3-基)硼酸，可制得目标化合物N,N-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺。用吗啉-4-甲醛替代四氢吡喃-4-甲醛，可制得目标化合物N,N-二甲基-3-(4-(1-吗啉基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺。用(2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-碳酰氯替代四氢吡喃-4-甲醛，可制得目标化合物N,N-二甲基-3-(2-(三氟甲基)-4-(1-((2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺。用4-(二甲基氨基)哌啶-1-碳酰氯替代四氢吡喃-4-甲醛，可制得目标化合物N,N-二甲基-1-(4-(1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺。用(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-碳酰氯替代四氢吡喃-4-甲醛，可制得目标化合物N,N-二甲基-3-(2-(三氟甲基)-4-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺。用N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌啶-4-胺替代(6-(3-(二甲氨基)丙基)吡啶-3-基)硼酸，可制得目标化合物N,N-二甲基-1-(4-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺。用哌啶-1-碳酰氯替代四氢吡喃-4-甲醛，可制得目标化合物N,N-二甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(1-(哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺。用(3S,5R)-3,5-二甲基哌啶-1-碳酰氯替代四氢吡喃-4-甲醛，可制得目标化合物N,N-二甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(1-((3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺。
本发明化合物可如反应方案3中的反应实施例所示制得。8-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]喹喔啉和联硼酸频那醇酯在醋酸钾和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯催化的条件下在二氧六环中加热反应，得产物1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉。1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉和N,N-二甲基-3-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-1-丙胺在碳酸铯和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯催化的条件下在二氧六环和水的混合溶剂中加热反应，得到目标化合物N,N-二甲基-3-((6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)吡啶-3-基)氧基)-1-丙胺。
反应方案3
Figure GDA0002264089130000331
其它相关化合物可用类似方法制得。例如，用1-(4-溴苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺替代N,N-二甲基-3-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-1-丙胺，可制得目标化合物N,N-二甲基-1-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺。用1-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪替代N,N-二甲基-3-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-1-丙胺，可制得目标化合物8-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉。用N1-(4-溴苯基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺替代N,N-二甲基-3-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-1-丙胺，可制得目标化合物N-(3-(二甲氨基)丙基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯胺。用4-((4-(二甲基氨基)环己基)苯基)三氟甲磺酸酯替代N,N-二甲基-3-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-1-丙胺，可制得目标化合物N,N-二甲基-4-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)环己胺。
本发明化合物可如反应方案4中的反应实施例所示制得。(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-碳酸叔丁酯和三光气在二氯甲烷和吡啶中室温反应，得产物(2R,6S)-4-(氯甲酰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-碳酸叔丁酯。(2R,6S)-4-(氯甲酰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-碳酸叔丁酯和7-溴-2-肼基喹喔啉的二氯甲烷溶液在N,N-二异丙基乙胺中室温反应，得产物(2R,6S)-4-(2-(7-溴喹喔啉-2-基)肼-1-甲酰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-碳酸叔丁酯。(2R,6S)-4-(2-(7-溴喹喔啉-2-基)肼-1-甲酰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-碳酸叔丁酯在三氯氧磷中加热反应，得产物8-溴-1-((2R,6S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉。8-溴-1-((2R,6S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉、甲酸和40％的***在甲醇中加热反应，得产物8-溴-1-((2R,6S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉。8-溴-1-((2R,6S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉和3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基苯硼酸频那醇酯在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和碳酸铯的催化下在二氧六环和水中加热反应，得到目标化合物N,N-二甲基-3-(4-(1-((2R,6S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺。
反应方案4
Figure GDA0002264089130000341
其它相关化合物可用类似方法制得。例如，用N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌啶-4-胺替代3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基苯硼酸频那醇酯，可制得目标化合物N,N-二甲基-1-(4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺。用3-肼基-6-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪替代7-溴-2-肼基喹喔啉，可制得目标化合物N,N-二甲基-3-(4-(9-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺。用N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2-(三氟甲基)-苯基)哌啶-4-胺替代3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基苯硼酸频那醇酯，可制得目标化合物N,N-二甲基-1-(2-三氟甲基-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺。用碘乙烷替代***，可制得目标化合物N,N-二甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(9-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺。
本发明化合物可如反应方案5中的反应实施例所示制得。6-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮和六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷、N,N-二异丙基乙胺在N,N-二甲基甲酰胺中室温反应，随后加入水合肼0℃下反应，得产物3-肼基-6-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪。3-肼基-6-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪和四氢吡喃-4-甲醛在甲醇室温反应，得产物6-氯-3-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)亚甲基)肼基)吡啶并[2,3-b]吡嗪。该中间体产物和醋酸碘苯在二氯甲烷中室温反应，得产物2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪。2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪和3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基苯硼酸频那醇酯在碳酸铯和四(三苯基膦)钯的催化下在二氧六环和水的混合溶剂中加热反应，得到目标化合物N,N-二甲基-3-(4-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺。
反应方案5
Figure GDA0002264089130000351
其它相关化合物可用类似方法制得。例如，用N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌啶-4-胺替代3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基苯硼酸频那醇酯，可制得目标化合物N,N-二甲基-1-(4-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺。用2-吗啉乙醛替代四氢吡喃-4-甲醛，可制得目标化合物N,N-二甲基-3-(4-(9-(吗啉基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺。用4-(二甲基氨基)哌啶-1-碳酰氯替代四氢吡喃-4-甲醛，可制得目标化合物N,N-二甲基-1-(2-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)苯基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-9-基)哌啶-4-胺。用(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-碳酰氯替代四氢吡喃-4-甲醛，可制得目标化合物N,N-二甲基-1-(4-(9-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺。用(2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-碳酰氯替代四氢吡喃-4-甲醛，可制得目标化合物N,N-二甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(9-((2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺。用哌啶-1-碳酰氯替代四氢吡喃-4-甲醛，可制得目标化合物N,N-二甲基-3-(2-(三氟甲基)-4-(9-(哌啶-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺。用(3S,5R)-3,5-二甲基哌啶-1-碳酰氯替代四氢吡喃-4-甲醛，可制得目标化合物N,N-二甲基-3-(2-(三氟甲基)-4-(9-((3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺。
本发明的一个重要方面是发现了式I，式II和式III的化合物是激酶抑制剂，特别是ATM激酶抑制剂。因此，这些化合物可用于治疗或预防多种因为DDR功能缺陷而引起的临床病症或受益于激酶活性被抑制的疾病，例如癌症。在某些实施方案中，可使用本发明化合物、药用组合物或方法治疗或预防的疾病是DDR介导或激酶介导的疾病，如下文所述的癌症。
本发明还包括给动物施用有效量的式I，式II或式III化合物或其可药用盐或前药的治疗或预防方法。其中所述治疗或预防方法用于治疗或预防因为DDR功能缺陷而引起的临床病症或受益于激酶活性被抑制的疾病，或DDR介导或激酶介导的疾病，例如癌症。这类疾病包括但不限于肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子***、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖***肿瘤病、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌和***癌。
在实施本发明治疗方法时，给有一种或多种这些症状的病人施用有效量的药物制剂。所述药物制剂含有有效治疗浓度的式Ⅰ，式II或式III化合物，被配制成用于口服、静脉注射、局部或外用给药的形式，用于治疗癌症和其他疾病。给药量是有效地改善或消除一个或多个病症的药量。对于特定疾病的治疗，有效量是足以改善或以某些方式减轻与疾病有关的症状的药量。这样的药量可作为单一剂量施用，或者可依据有效的治疗方案给药。给药量也许可治愈疾病，但是给药通常是为了改善疾病的症状。一般需要反复给药来实现所需的症状改善。
在另一个实施方案中提供了一种药用组合物，其中含有激酶抑制剂的式I或其可药用盐与可药用载体。
本发明另一个实施方案涉及能有效地治疗或预防癌症的药用组合物，其中包含激酶抑制剂的式I，式II或式III化合物，或其可药用盐或前药，与至少一种已知的抗癌药物或抗癌药物的可药用盐联合共用。特别是和其他与DNA损伤和修复机理有关的抗癌药物的联合共用，包括PARP抑制剂奥拉帕尼、Niraparib、Rucaparib和Talazoparib；HDAC抑制剂伏立诺他、罗咪地辛、帕比司他和贝利司他；等等。以及和其他与细胞***检测点有关的抗癌药物的联合共用，包括Chk1/2抑制剂，CDK4/6抑制剂如帕博西尼，Wee1/ATR抑制剂等等。可用于抗癌联合治疗的已知抗癌药物包括但不限于烷化剂例如白消安、顺铂、丝裂霉素C和卡铂；抗有丝***剂例如秋水仙碱、长春碱、紫杉醉和多西他赛；拓扑异构酶Ⅰ制剂例如喜树碱和拓扑替康；拓扑异构酶Ⅱ抑制剂例如阿霉素和依托泊甙；RNA/DNA抗代谢物例如5-氮杂胞苷、5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤；DNA抗代谢物例如5-氟-2'-去氧尿苷、阿糖胞苷、羟基脲和硫代鸟嘌呤；抗体例如单抗、赫赛汀和美罗华。其他可用于抗癌组合治疗的已知抗癌药物包括马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、米托胍腙、表阿霉素、阿克拉霉素、博莱霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、氟达拉滨、奥曲肽、视黄酸、他莫昔芬、砒霜、吉西他滨、来曲唑、氟维司群、苯达莫司汀、普拉曲沙、培美曲塞、奈拉滨、替莫唑胺、唑来膦酸、伊立替康、伊沙匹隆、卡巴他赛、长春瑞滨、帕尼单抗、Ofatumumab，阿瓦斯丁、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、硼替佐米、伏立诺他、罗咪酯肽、特癌适、依维莫司、萨力多胺、来那度胺和硫鸟嗓吟。
在实施本发明的方法时，本发明化合物与至少一种已知的抗癌药物可作为单一的药用组合物一起给药。另外，本发明化合物也可与至少一种已知抗癌药分开给药。在一个实施方案，本发明化合物和至少一种已知的抗癌药差不多同时给药，即所有的药物同时施用或陆续施用，只要化合物在血液中同时达到治疗浓度即可。在另外一个实施方案，本发明的化合物和至少一种已知的抗癌药根据各自的剂量方案给药，只要化合物在血液中达到治疗浓度即可。
本发明的另一个实施方案，是一种由所述化合物组成的能有效的抑制肿瘤的，作为激酶抑制剂的生物耦合物。这个能抑制肿瘤的生物耦合物由所述化合物与至少一种已知的有医疗作用的抗体，如赫赛汀或美罗华，或生长素，如DGF或NGF，或细胞激素，如白细胞介素2或4，或任意能与细胞表面结合的分子组成。该抗体与其他分子能把所述化合物递送到其靶点，使之成为有效的抗癌药物。此生物耦合物也可以提高有医疗作用的抗体，如赫赛汀或美罗华的抗癌效果。
本发明的另一实施例涉及一种能有效的抑制肿瘤的药用组合物，包含激酶抑制剂的式I，式II或式III化合物，或其可用药盐或前药，与放射疗法联合治疗。在此实施例，本发明化合物与放射治疗可在相同时间或不同时间给药。
本发明的另一实施例涉及一种能有效的用于癌症手术后治疗的药用组合物，包含激酶抑制剂的式I，式II或式III化合物，或其可用药盐或前药。本发明还涉及用手术切除肿瘤，然后用本发明的药用组合物治疗该哺乳动物的癌症的治疗方法。
本发明的药用组合物包括所有本发明化合物的含有量能有效地实现其预期目标的药品制剂。虽然每个人的需求各不相同，本领域技术人员可确定药品制剂中每个部分的最佳剂量。一般情况下，所述化合物，或其可用药盐，对哺乳动物每天口服给药，药量按照约0.0025到50毫克/公斤体重。但最好是每公斤口服给药约0.01到10毫克/公斤。如果也施用一个已知的抗癌药物，其剂量应可有效地实现其预期的目的。这些已知的抗癌药物的最佳剂量是本领域技术人员所熟知的。
单位口服剂量可以包括约0.01到50毫克，最好是约0.1到10毫克的本发明化合物。单位剂量可给予一次或多次，每天为一片或多片，每片含有约0.1到50毫克，合宜地约0.25到10毫克的本发明化合物或其溶剂化物。
在外用制剂中，本发明化合物的浓度可以是每克载体约0.01到100毫克。
本发明化合物可作为未加工药品给药。本发明化合物也可以作为含有可药用载体(包括辅料和助剂)的一个合适的药物制剂的一部分给药。这些可药用载体有利于把化合物加工成可药用的药物制剂。优选的药物制剂，特别是那些口服的和优选的给药方式类型，如片剂，锭剂和胶囊，以及适合于注射或口服的溶液，包含约0.01％到99％，最好从约0.25％到75％的活性化合物以及辅料。
本发明的范围也包括本发明化合物的无毒性可药用盐。酸加成盐由混合一个无毒性可药用酸溶液和本发明的化合物溶液而形成。所述酸例如盐酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，乙酸，柠檬酸，酒石酸，碳酸，磷酸，草酸等。碱加成盐由混合一个无毒性可药用碱溶液和本发明的化合物溶液而形成。所述碱例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢胆碱，碳酸钠，三羟甲基氨基甲烷，N-甲基-葡萄糖胺等。
本发明的药物制剂可以给予任何哺乳动物，只要他们能获得本发明化合物的治疗效果。在这些哺乳动物中最为重要的是人类和兽医动物，虽然本发明不打算如此受限。
本发明的药物制剂可通过任何途径给药以达到其预期目的。例如，可以通过肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻腔或外用途径给药。作为替代或并行地，可以通过口服给药。药的剂量将根据病人的年龄，健康与体重，并行治疗的种类，治疗的频率，以及所需治疗效益来决定。
本发明的药物制剂可用已知的方式制造。例如，由传统的混合，制粒，制锭，溶解，或冷冻干燥过程制造。制造口服制剂时，可结合固体辅料和活性化合物，选择性研磨混合物。如果需要或必要时加入适量助剂后，加工颗粒混合物，获得片剂或锭剂芯。
合适的辅料特别是填料，例如糖类如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇；纤维素制剂和/或钙磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘结剂，例如淀粉糊，包括玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可增加崩解剂，比如上面提到的淀粉，以及羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或褐藻酸或其盐，如海藻酸钠。辅助剂特别是流动调节剂和润滑剂，例如，硅石，滑石，硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。如果需要，可以给锭剂核芯提供可以抵抗胃液的合适包衣。为此，可以应用浓缩糖类溶液。这个溶液可以含有***树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包衣，可使用适当的纤维素溶液，例如醋酸纤维素邻苯二甲酸或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸。可向药片或锭剂核芯的包衣加入染料或色素。例如，用于识别或为了表征活性成分剂量的组合。
其他可口服的药物制剂包括明胶制成的压接式胶囊，以及用明胶和甘油或山梨醇等增塑剂制成的密封软胶囊。该压接式胶囊可含有颗粒形式的活性化合物，与填料例如乳糖；粘结剂例如淀粉；和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁，以及稳定剂混合而成。在软胶囊，活性化合物最好是溶解或悬浮在适当的液体例如油脂或液体石蜡中，其中可加入稳定剂。
合适于肠外给药的制剂包括活性化合物的水溶液，如水溶性盐的溶液和碱性溶液。此外，可施用适当的活性化合物的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括油脂例如香油，合成脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇400，或氢化蓖麻油，或环糊精。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液黏度的物质，例如羧甲基纤维素钠，山梨醇，和/或葡聚糖。也可以含有悬浮稳定剂。
按照本发明的一个方面，本发明的化合物采用外用和肠外配方，并用于治疗皮肤癌。
本发明的外用制剂可通过优选合适的载体来制成油剂，霜剂，乳液剂，药膏等。合适的载体包括植物或矿物油，白矿油(白软石蜡)，支链脂肪或油脂，动物脂肪和高分子醇(大于C12)。优选的载体是活性成分能溶解在其中的那些载体。也可包括乳化剂，稳定剂，保湿剂和抗氧化剂，以及如果需要的话，给予颜色或香味的试剂。此外，这些外用制剂可包含透皮渗透增强剂。这种增强剂的例子可参见美国专利号3,989,816和4,444,762。
霜剂优选用矿物油，自乳化蜂蜡和水的混合物配制，与溶解于少量油例如杏仁油的活性成分混合而成。一个典型的霜剂例子包括约40份水，20份蜂蜡，40份矿物油和1份杏仁油。
药膏可以这样配制，将含有活性成分的植物油例如杏仁油和温热的软石蜡混合，然后使该混合物冷却。一个典型的药膏例子包括约30％重量的杏仁油和70％重量的白软石蜡。
下列实施例是举例说明，而不是限制本发明的方法和制剂。其他对于本领域技术人员来说是显而易见的，和在临床治疗中通常会遇到的对各种条件和参数的适当修改和改进，都在本发明的精神和范围内。
实施例
一般性说明
所用试剂均是商品品质，溶剂均按照标准方法干燥纯化。使用电喷雾的单四级杆质谱仪(平台Ⅱ，安捷伦6110)分析质谱样品。使用Brücker Ascend 400核磁仪在400MHz记录1H NMR光谱，化学位移记录为以TMS作为内标(0.00ppm)从低场始以ppm为单位，耦合常数J值以Hz为单位。除各实施例具体描述的中间体合成外，下文也给出了部分中间体的合成，除下述所提及的方法，其它中间体取代芳基也可由本领域技术人员按已知方法合成制得。
中间体：取代芳基的合成
1)4-(4-((二甲基氨基)环己基)苯基)三氟甲磺酸酯
a)4-((二甲基氨基)环己-1-烯-1-基)三氟甲磺酸酯：将4-二甲氨基环己酮(500mg，3.54mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(1.39g，3.9mmol)。氮气置换三次，反应体系降温至-78℃后，缓慢滴加双甲基硅基氨基锂(4.3mL，4.25mmol)。滴加完毕后，升至室温并在室温下搅拌反应过夜。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(5mL)萃取分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。柱层析分离纯化(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝10:1为洗脱剂)得到目标化合物(630mg，65％收率，淡黄色油状物)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)274.07。
b)N,N-二甲基-4'-甲氧基-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯]-4-胺：在室温下，将4-((二甲基氨基)环己-1-烯-1-基)三氟甲磺酸酯(625mg，2.3mmol)，4-甲氧基苯硼酸(524mg，3.45mmol)，醋酸钾(677mg，6.9mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(188mg，0.23mmol)溶于二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合溶剂中。氮气置换3次，反应混合物在10℃下搅拌反应1h后，冷却至室温。过滤，减压浓缩得到粗产品。柱层析分离纯化(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝10:1为洗脱剂)得到目标化合物(230mg，43.47％收率，无色油状物)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)232.17。
c)N,N-二甲基-4-(4-甲氧基苯基)环己基-1-胺：在室温下，将N,N-二甲基-4'-甲氧基-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯]-4-胺(230mg，0.99mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入钯碳(23mg，w/w＝10％)。氢气置换三次，在氢气氛围下室温搅拌反应过夜。过滤，减压浓缩得到粗产品。柱层析分离纯化(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝10:1为洗脱剂)得到目标化合物(212mg，91.38％收率，褐色固体)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)232.17。
d)4-(4-(二甲基氨基)环己基)苯酚：在室温下，将N,N-二甲基-4-(4-甲氧基苯基)-环己基-1-胺(212mg，0.92mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，冰水浴下滴加三溴化硼(115μL，2.76mmol)，滴加完毕后升至室温，并在室温下搅拌反应1h。加水(5mL)淬灭反应。加入二氯甲烷(20mL)萃取分液，水相用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。柱层析分离纯化(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝10:1为洗脱剂)得到目标化合物(130mg，65.24％收率，淡黄色液体)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)220.17。
e)4-(4-((二甲基氨基)环己基)苯基)三氟甲磺酸酯：在室温下，将4-(4-(二甲基氨基)环己基)苯酚(130mg，0.6mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(322mg，0.9mmol)，4-二甲氨基吡啶(7mg，0.06mmol)和三乙胺(126μL，1.16mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应3h。减压浓缩得到粗产品。柱层析分离纯化(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝10:1为洗脱剂)得到目标化合物(170mg，81.62％收率，淡黄色液体)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)352.11。
2)N,N-二甲基-1-(4-溴-2-氟苯基)哌啶-4-胺
在室温下，将4-溴-2-氟碘苯(700mg，2.33mmol)，N,N-二甲基氨基哌啶(359mg，2.80mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(213mg，0.23mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(270mg，0.47mmol)和碳酸铯(1.89g，5.83mmol)加入到二氧六环(15mL)中。反应体系用氮气置换3次后，在100℃下搅拌反应过夜。冷却至室温，过滤，减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。柱层析分离纯化(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝15:1为洗脱剂)得到目标化合物(350mg，49％收率，黄色液体)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)301.32。
其它N,N-二甲基-1-(4-溴-取代苯基)哌啶-4-胺可应用类似合成中间体2)的方法制得，起始原料为N,N-二甲基氨基哌啶和相应的4-溴-取代碘苯。
3)N,N-二甲基-1-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)甲胺
a)4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：将1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(5.0g，22mmol)溶于无水四氢呋喃(80mL)中，降温至0℃后，在氮气保护下加入硼烷四氢呋喃溶液(1M，33mL，33mmol)。滴加完毕后，反应混合物在0℃下搅拌2小时。缓慢滴加盐酸溶液(1M，33mL，33mmol)。反应混合物在0℃下搅拌30min后，加入二氯甲烷(100mL)，分出有机相，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到目标化合物(3.8g，80％收率，无色油状物)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)216.16。
b)4-((苯甲酰氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：在室温下，将4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.8g，17.7mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中，依次加入三乙胺(3.5g，35.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(108mg，0.88mmol)。反应混合物降至0℃后，将苯甲酰氯(2.5g，17.7mmol)滴加到反应液中。滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌反应3h。加入水(40mL)，分出有机相，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到目标化合物(3.0g，77％收率，无色油状物)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)320.13。
c)(哌啶-4-基)苯甲酸甲酯：将4-((苯甲酰氧基)甲基)哌啶-1-羧甲酸叔丁酯(3.0g，9.3mmol)溶于盐酸二氧六环溶液中(4M，30mL)。反应液在室温下搅拌反应1h后，减压除去有机溶剂。向粗品中加入二氯甲烷(50mL)，在0℃下，加入氢氧化钠溶液调pH至7-8，分出有机相，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到目标化合物(1.5g，73％收率，无色油状物)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)220.13。
d)(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)苯甲酸甲酯：向(哌啶-4-基)苯甲酸甲酯(1.0g，4.6mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中依次加入对溴碘苯(2.58g，9.1mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(533mg，0.92mmol)和三(二亚苄基)丙酮二钯(148mg，0.46mmol)。氮气置换3次，加入双(三甲基)硅基胺基锂(1M，13.7mL，13.7mmol)。室温下搅拌反应24h后，加水(10mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL)萃取，分出有机相，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到目标化合物(1.2g，粗品，黄色固体)。该中间体未经过纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z(M+1)374.28。
e)(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)甲醇：将(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)苯甲酸甲酯(1.2g粗品，3.2mmol)加入到乙醇(20mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(256.0mg，6.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应2h后，向反应液中加入水(20mL)和二氯甲烷(50mL)，分出有机相，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到目标化合物(843mg，两步69％收率，黄色固体)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)270.17。
f)(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)甲基苯磺酸甲酯：将(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)甲醇(843mg，3.1mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，依次加入4-二甲氨基吡啶(38mg，0.3mmol)和三乙胺(633mg，6.3mmol)。在0℃下，缓慢滴入对甲苯磺酰氯(718mg，3.8mmol)。滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌反应2h。向反应液中加入水(20mL)和二氯甲烷(50mL)，分出有机相，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到目标化合物(681mg，52％收率，黄色固体)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)424.35。
g)N,N-二甲基-1-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)甲胺：将(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)甲基苯磺酸甲酯(681mg，1.6mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，依次加入二甲胺盐酸盐(656mg，8.0mmol)和碳酸钾(1.1g，8.0mmol)。氮气保护下，反应混合物在50℃下搅拌反应24h后，将反应液冷却至室温。加入水(20mL)和二氯甲烷(50mL)，分出有机相。水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝5:1)得到目标化合物(240mg，52％收率，黄色固体)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)297.35。
中间体N,N-二甲基-1-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)乙胺可应用类似于3)的合成方法制得，起始原料为1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-乙酸，苯甲酰氯，对溴碘苯，对甲苯磺酰氯和二甲胺盐酸盐。
实施例1
N,N-二甲基-3-((5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)吡啶-2-基)氧基)-1-丙胺
a)2-羟基-7-溴吡啶并[2,3-b]吡嗪：将2,3-二氨基-5-溴吡啶(5.0g，26.6mmol)，乙醛酸乙酯(50％甲苯溶液，8.0g，39.9mmol)混合于二氧六环(100mL)中。反应液在120℃下搅拌反应1h后，冷却至室温，加入***(500mL)稀释反应液，抽滤，得到目标化合物(4.5g，75％收率，黄色固体)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)226.35。
b)2-氯-7-溴吡啶并[2,3-b]吡嗪：将2-羟基-7-溴吡啶并[2,3-b]吡嗪(500mg，2.2mmol)溶解于三氯氧磷(7mL)中。反应液在90℃下搅拌反应3h后，冷却至室温，将反应液缓慢滴加到冰水中，将析出的固体过滤，干燥后得到目标化合物(510mg，95％收率，黄色固体)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)244.11。
c)2-肼基-7-溴吡啶并[2,3-b]吡嗪：将2-氯-7-溴吡啶并[2,3-b]吡嗪(500mg，2.05mmol)溶解于乙醇(5mL)中，加入水合肼(1.2mL)。反应液在80℃下搅拌反应1.5h后，冷却至室温，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤，固体抽干后得到目标化合物(450mg，92％收率，浅黄色固体)。LC-MS(ESI):m/z(M/M+2)240.30/242.30。
d)8-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪：将2-肼基-7-溴吡啶并[2,3-b]吡嗪(200mg，0.83mmol)，四氢吡喃-4-甲醛(95mg，0.83mmol)混合于甲醇(4mL)中。反应液在室温下搅拌反应1h后，减压除去溶剂。粗产物用二氯甲烷(4mL)溶解，加入醋酸碘苯(400mg，1.24mmol)。反应液在室温下搅拌反应10min后，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取分液。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物。柱层析分离纯化(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝10:1为洗脱剂)，得到目标化合物(200毫克，72％收率，浅黄色固体)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)334.43。
e)N,N-二甲基-3-((5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)吡啶-2-基)氧基)-1-丙胺：将8-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪(30mg，0.09mmol)，(6-(3-(二甲氨基)丙基)吡啶-3-基)硼酸(61mg，0.45mmol)，碳酸铯(88mg，0.27mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(8mg，0.009mmol)混合于二氧六环(2.5mL)和水(0.5mL)中。氮气保护下，反应液在100℃下搅拌反应1h后，冷却至室温，用乙酸乙酯和水萃取分液。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物。用制备液相色谱(C18柱，0-100％乙腈/水为流动相)分离纯化，得到目标化合物(15mg，38％收率，白色固体)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)434.50。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.55(s,1H),9.25(d,J＝1.9Hz,1H),8.75(d,J＝2.5Hz,1H),8.69(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.06(d,J＝8.7Hz,1H),4.45–4.37(m,2H),4.33–4.25(m,1H),4.06–3.94(m,2H),3.77–3.68(m,2H),2.46–2.41(m,2H),2.21(s,6H),2.18–1.82(m,6H)。
实施例2
N,N-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)苯氧基)-1-丙胺
应用类似于所描述的实施例1e的合成方法制得，起始原料为8-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪(实施例1d)和N,N-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯氧基)-1-丙胺。LC-MS(ESI):m/z(M+1)433.39。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.53(s,1H),9.22(d,J＝2.0Hz,1H),8.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),4.27–4.21(m,1H),4.11(t,J＝6.4Hz,2H),4.06–4.00(m,2H),3.71(t,J＝10.2Hz,2H),2.39(t,J＝7.1Hz,2H),2.23–2.09(m,8H),2.07–1.99(m,2H),1.93–1.86(m,2H)。
实施例3
N,N-二甲基-3-((5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)-1-丙胺
a)2-羟基-7-溴喹喔啉：将2-羟基喹喔啉(5g，34.2mmol)溶解于醋酸(50mL)中，缓慢滴加液溴(8.2g，51.2mmol)。反应液在室温下搅拌反应6h后，抽滤，滤饼用少量***洗涤，固体抽干后得到目标化合物(6.1g，79％收率，黄色固体)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)225.11。
b)2-氯-7-溴喹喔啉：将2-羟基-7-溴喹喔啉(3g，13.3mmol)溶解于三氯氧磷(25mL)中，加入DMF(3滴)作为催化剂。反应液在120℃下搅拌反应3h后，冷却至室温，减压浓缩，粗产物用乙酸乙酯(50mL)稀释，缓慢滴加到饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)中。分液萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物。柱层析分离纯化(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝2:1为洗脱剂)，得到目标化合物(1.3g，40％收率，黄色固体)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)243.20。
c)2-肼基-7-溴喹喔啉：将2-氯-7-溴喹喔啉(1.3g，5.3mmol)溶解于乙醇(15mL)中，加入水合肼(2.0mL)。反应液在80℃下搅拌反应1h后，冷却至室温，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤，固体抽干后得到目标化合物(1.2g，95％收率，白色固体)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)239.10。
d)8-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉：将2-肼基-7-溴喹喔啉(200mg，0.83mmol)，四氢吡喃-4-甲醛(95mg，0.83mmol)混合于甲醇(4mL)中。反应液在室温下搅拌反应1h后，减压除去溶剂。粗产物用二氯甲烷(10mL)溶解，加入醋酸碘苯(400mg，1.24mmol)。反应液在室温下搅拌反应10min后，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL，三次)萃取分液。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物。柱层析分离纯化(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝20:1为洗脱剂)，得到目标化合物(250mg，90％收率，黄色固体)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)333.20。
e)N,N-二甲基-3-((5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)-1-丙胺：将8-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉(25mg，0.075mmol)，(6-(3-(二甲氨基)丙基)吡啶-3-基)硼酸(50mg，0.22mmol)，碳酸铯(75mg，0.23mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(7mg，0.0075mmol)混合于二氧六环(2.5mL)和水(0.5mL)中。氮气保护下，反应液在100℃下搅拌反应1h后，冷却至室温，用乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)萃取分液。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物。用制备液相色谱(C18柱，0-100％乙腈/水为流动相)分离纯化，得到目标化合物(13mg，40％收率，白色固体)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)433.55。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.33(s,1H),8.66(d,J＝2.5Hz,1H),8.33(s,1H),8.20(s,1H),8.18(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H),4.38(t,J＝6.6Hz,2H),4.29–4.20(m,1H),4.06–3.99(m,2H),3.75–3.67(m,2H),2.42–2.35(m,2H),2.26–2.14(m,8H),2.09–1.99(m,2H),1.95–1.85(m,2H)。
实施例4
N,N-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺
应用类似于所描述的实施例3e的合成方法制得，起始原料为N,N-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯氧基)-1-丙胺和8-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉(实施例3d)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)432.65。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.30(s,1H),8.30(d,J＝1.6Hz,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),4.21–4.15(m,1H),4.13–4.03(m,4H),3.73–3.65(m,2H),2.49–2.46(m,2H),2.24(s,6H),2.22–2.16(m,2H),2.10–1.99(m,2H),1.96–1.89(m,2H)。
实施例5
N,N-二甲基-3-((6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)吡啶-3-基)氧基)-1-丙胺
a)1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉：将8-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉(310mg，0.93mmol)，联硼酸频那醇酯(353mg，1.39mmol)，醋酸钾(275mg，2.81mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(76mg，0.093mmol)加入到二氧六环(15mL)中。在氮气保护下，反应混合物在90℃下搅拌反应16h后冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩得到粗产物。柱层析分离纯化(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝10:1为洗脱剂)得到目标化合物(300mg，85％收率，黄色固体)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)381.30。b)N,N-二甲基-3-((6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)吡啶-3-基)氧基)-1-丙胺：将N,N-二甲基-3-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-1-丙胺(50mg，0.19mmol)，1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉(73mg，0.19mmol)，碳酸铯(125mg，0.38mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)加入到二氧六环(2.5mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中。在氮气保护下，反应混合物在90℃下搅拌反应2h后冷却至室温，抽滤，减压浓缩得到粗产物。用制备液相色谱(C18柱，0-100％乙腈/水为流动相)分离纯化得到目标化合物(8mg，23％收率，白色固体)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)433.35。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.25(s,1H),9.07(d,J＝1.2Hz,1H),8.46(d,J＝2.7Hz,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),8.12(dd,J＝8.4Hz,1.5Hz,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8Hz,2.9Hz,1H),4.29–4.21(m,2H),4.18(t,J＝6.3Hz,2H),3.99–3.92(m,1H),3.86–3.78(m,2H),2.58(t,J＝7.1Hz,2H),2.43–2.23(m,10H),2.10–2.05(m,2H)。
实施例6—10和12—19应用类似于所描述的实施例5的合成方法制得，起始原料为1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉和相应的取代的芳基或杂芳基。实施例11为实施例10的化合物和多聚甲醛在甲酸中加热反应制得。
实施例20—22应用类似于所描述的实施例3的合成方法制得，起始原料为N,N-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯氧基)-1-丙胺和相应的8-溴-1-取代-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉。
下述化合物也可由本领域技术人员按已知方法合成制得。
Figure GDA0002264089130000481
Figure GDA0002264089130000482
Figure GDA0002264089130000491
Figure GDA0002264089130000501
Figure GDA0002264089130000511
实施例23
N,N-二甲基-3-(4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺
a)(2R,6S)-4-(氯甲酰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-碳酸叔丁酯：将三光气(1.3g，4.4mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，加入吡啶(1.03g，13.0mmol)。反应混合物冷却至0℃后，将(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-碳酸叔丁酯(1.4g，6.5mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液慢慢滴加到反应体系中。滴加完毕后，将反应液温度升至室温并在室温下搅拌反应6h。向反应液中加入稀盐酸(1M，50mL)，混合物用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去有机溶剂得到产品(1.41g，100％收率，黄色液体)，该产物不经纯化直接用于后续反应。
b)(2R,6S)-4-(2-(7-溴喹喔啉-2-基)肼-1-甲酰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-碳酸叔丁酯：在室温下，将7-溴-2-肼基喹喔啉(700mg，2.93mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.6mL，8.8mmol)。将(2R,6S)-4-(氯甲酰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-碳酸叔丁酯(1.23g，4.4mmol)加入到反应体系中。反应混合物在室温下搅拌反应3天后，加入到饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中。分液后，水相用二氯甲烷(50mL)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂得到粗产品。柱层析分离纯化(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝5:1为洗脱剂)得到目标化合物(480mg，35％收率，白色固体)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)479.17。
c)8-溴-1-((2R,6S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉：在室温下，将(2R,6S)-4-(2-(7-溴喹喔啉-2-基)肼-1-甲酰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-碳酸叔丁酯(480mg，1.0mmol)溶于三氯氧磷(5mL)中，反应混合物在100℃下搅拌反应1h后，减压浓缩除去三氯氧磷，加入碳酸氢钠饱和溶液(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂得到粗产品。柱层析分离纯化(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝5:1为洗脱剂)得到目标化合物(228mg，63％收率，白色固体)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)361.11。
d)8-溴-1-((2R,6S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉：在室温下，将8-溴-1-((2R,6S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉(228g，0.63mmol)溶于甲醇(2mL)中，然后依次将甲酸和40％的***加入，反应混合物在70℃下搅拌反应40h后，减压浓缩除去溶剂，加入碳酸氢钠饱和溶液(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂得到粗产品。柱层析分离纯化(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝5:1为洗脱剂)得到目标化合物(162mg，68％收率，白色固体)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)375.14。
e)N,N-二甲基-3-(4-(1-((2R,6S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)丙-1-胺：在室温下，将8-溴-1-((2R,6S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉(100mg，0.27mmol)，3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基苯硼酸频那醇酯(165mg，0.54mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(22mg，0.027mmol)和碳酸铯(176mg，0.54mmol)加入到二氧六环(2mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，置换氮气3次。反应混合物在100℃下微波反应1h后，冷却至室温。过滤，减压除去有机溶剂得到粗产品。用制备液相色谱(C18柱，0-100％乙腈/水为流动相)分离纯化得到目标化合物(20mg，15％收率，黄色固体)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)474.12。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.16(s,1H),8.70(m,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H),4.10(t,J＝6.3Hz,2H),3.54–3.29(m,4H),2.93–2.78(m,2H),2.57–2.52(m,2H),2.30–2.23(m,9H),1.96–1.89(m,2H),1.10(s,6H)。
实施例24—25和27—28应用类似于所描述的实施例3的合成方法制得，起始原料为(6-(3-(二甲氨基)丙基)吡啶-3-基)硼酸和相应的8-溴-1-取代-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉。
实施例26应用类似于所描述的实施例23的合成方法制得，起始原料为(6-(3-(二甲氨基)丙基)吡啶-3-基)硼酸和8-溴-1-((2R,6S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉。
实施例29首先应用类似于所描述的实施例3的合成方法制得N,N-二甲基-3-(4-(1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-(1,2,4)三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺，然后该中间体在盐酸/二氧六环存在的酸性条件下在二氯甲烷中室温反应脱保护，制得目标化合物N,N-二甲基-3-(4-(1-(1H-咪唑-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺。
下述化合物也可由本领域技术人员按已知方法合成制得。
Figure GDA0002264089130000531
Figure GDA0002264089130000532
实施例30
N,N-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)苯氧基)-1-丙胺
应用类似于所描述的实施例1的合成方法制得，起始原料为3,4-二氨基-6-氯吡啶、乙醛酸乙酯、水合肼、四氢吡喃-4-甲醛和3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基苯硼酸频那醇酯。LC-MS(ESI):m/z(M+H)+433.07。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.36(s,1H),9.34(s,1H),8.33(s,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),4.32–4.23(m,1H),4.18–4.08(m,2H),4.08–3.97(m,2H),3.77(t,J＝10.6Hz,2H),2.38(t,J＝6.8Hz,2H),2.23–2.13(m,7H),2.11–1.95(m,3H),1.94–1.84(m,2H)。
实施例31
N,N-二甲基-3-(4-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺
a)3-肼基-6-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪：在室温下，将6-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(480mg，2.65mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，依次加入六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP，1.51g，2.91mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，0.67mL，3.98mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应30min后，冷却至0℃，加入水合肼(0.17mL，2.91mmol)。反应混合物继续在0℃下搅拌反应30min。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)后析出固体，抽滤，滤饼用水(5mL)洗，干燥后得到目标化合物(480mg，92％收率，黄色固体)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)196.18。
b)2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪：将3-肼基-6-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(146mg，0.75mmol)，四氢吡喃-4-甲醛(103mg，0.9mmol)混合于甲醇(4mL)中。反应液在室温下搅拌反应1h后，减压除去溶剂，得到粗产物6-氯-3-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)亚甲基)肼基)吡啶并[2,3-b]吡嗪。该中间体粗产物用二氯甲烷(4mL)溶解，加入醋酸碘苯(483mg，1.5mmol)。反应液在室温下搅拌反应10min后，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取分液。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物。柱层析分离纯化(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝10:1为洗脱剂)得到目标化合物(104mg，48％收率，浅黄色固体)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)290.17。
c)N,N-二甲基-3-(4-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺：将2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶[3,2-e][1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪(28mg，0.11mmol)，3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基苯硼酸频那醇酯(46mg，0.15mmol)，碳酸铯(65mg，0.20mmol)和四(三苯基膦)钯(12mg，0.01mmol)加入到二氧六环(1.0mL)和水(0.2mL)的混合溶剂中。在氮气保护下，反应混合物在100℃下搅拌反应1h后冷却至室温，抽滤，减压浓缩得到粗产物。用制备液相色谱(C18柱，0-100％乙腈/水为流动相)分离纯化得到目标化合物(5mg，12％收率，白色固体)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)433.60。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.33(s,1H),8.54(d,J＝8.5Hz,1H),8.32(d,J＝8.5Hz,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),4.53–4.47(m,1H),4.16–4.05(m,4H),3.68(t,J＝10.8Hz,2H),2.46–2.42(m,2H),2.29–2.13(m,8H),2.09–2.01(m,2H),1.95–1.88(m,2H)。
实施例32
N,N-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺
a)7-溴喹喔啉-2-胺：将7-溴-2-氯喹喔啉(1.0g，4.13mmol)和氨水(7mL)加入到1,4-二氧六环(7mL)中。反应混合物在70℃下搅拌反应5h后，冷却至室温。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。柱层析(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝3:1为洗脱剂)分离纯化得到目标化合物(500mg，54.2％收率，黄色固体)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)223.99。
b)8-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉：将7-溴喹喔啉-2-胺(500mg，2.24mmol)和2-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮(462mg，2.24mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(1mL)中。反应混合物用氮气保护，在150℃下搅拌反应1h后，冷却至室温。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。柱层析(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝30:1为洗脱剂)分离纯化得到目标化合物(120mg，16.2％收率，黄色固体)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)332.14。
c)N,N-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺：应用类似于所描述的实施例1e的合成方法制提，起始原料为8-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉和3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基苯硼酸频那醇酯。LC-MS(ESI):m/z(M+1)431.07。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(s,1H),8.24–8.17(m,2H),7.92(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,2H),7.03(d,J＝8.7Hz,2H),6.53(s,1H),4.15–4.08(m,,4H),3.54(td,J＝12.0,2.1Hz,2H),3.20–3.13(m,1H),2.63(t,J＝6.0Hz,2H),2.38(s,6H),2.12–2.05(m,4H),2.00–1.93(m,2H)。
采用与实施例32类似的方法和相应的原料制备得到以下化合物33－38。
实施例33
N,N-二甲基-3-((5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-基)吡啶-2-基)氧基)-1-丙胺(M.W.431.54)
实施例34
N,N-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-基)苯氧基)-1-丙胺(M.W.430.55)
实施例35
N,N-二甲基-3-((5-(1-吗啉基咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-基)吡啶-2-基)氧基)-1-丙胺(M.W.432.53)
实施例36
N,N-二甲基-3-(4-(1-吗啉基咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-基)苯氧基)-1-丙胺(M.W.431.54)
实施例37
N,N-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(M.W.430.55)
实施例38
N,N-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)H-吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(M.W.429.56)
实施例39应用类似于所描述的实施例1e的合成方法制得，起始原料为1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8-溴-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉和苯硼酸。
实施例40为实施例10的化合物和钠氢、碘甲烷在N,N-二甲基甲酰胺中室温反应制得。
实施例41—43先应用类似于所描述的实施例5b的合成方法制得各自被叔丁氧羰基保护的中间体，然后在酸性条件下(如在盐酸二氧六环溶液中)脱保护制得。
实施例44—54应用类似于所描述的实施例5b的合成方法制得，起始原料为1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉和相应的N,N-二甲基-1-(4-溴-取代苯基)哌啶-4-胺或N,N-二甲基-1-(6-溴吡啶-3-基)哌啶-4-胺或N,N-二甲基-1-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)烷基胺。
实施例55—63应用类似于所描述的实施例23的合成方法制得，起始原料为8-溴-1-((2R,6S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉和相应的N,N-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-2-取代苯氧基)-1-丙胺或N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-取代苯基)哌啶-4-胺。
实施例64应用类似于所描述的实施例3的合成方法制得，起始原料为2-肼基-7-溴喹喔啉、4-(二甲基氨基)哌啶-1-碳酰氯和N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌啶-4-胺。
实施例65应用类似于所描述的实施例31的合成方法制得，起始原料为2-羟基-7-溴喹喔啉，六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷，水合肼，2-吗啉乙醛和N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌啶-4-胺。
实施例66首先应用类似于所描述的实施例3e的合成方法制得中间体甲基(1-(4-(1-(***啉甲基)-[1,2,4]***并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(起始原料为实施例65的中间体4-((8-溴-[1,2,4]***并[4,3-a]喹喔啉-1-基)甲基)***啉和4-(4-(N-叔丁氧羰基甲氨基)哌啶基)苯基硼酸频那醇酯)，然后该中间体在酸性条件下脱保护得到目标化合物N-甲基-1-(4-(1-(吗啉基甲基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺。
下述化合物也可由本领域技术人员按已知方法合成制得。
Figure GDA0002264089130000581
Figure GDA0002264089130000582
Figure GDA0002264089130000591
Figure GDA0002264089130000601
Figure GDA0002264089130000611
Figure GDA0002264089130000621
实施例67—69和71应用类似于所描述的实施例31的合成方法制得，起始原料为7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮，六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷，水合肼，四氢吡喃-4-甲醛和相应的苯基硼酸频那醇酯。
实施例70首先应用类似于所描述的实施例3e的合成方法制得中间体甲基(1-(4-(1-(四氢吡喃-4-基)吡啶并[3,4-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(起始原料为实施例67—69的中间体8-氯-1-(四氢吡喃-4-基)吡啶并[3,4-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪和4-(4-(N-叔丁氧羰基甲氨基)哌啶基)苯基硼酸频那醇酯)，然后该中间体在酸性条件下脱保护得到目标化合物N-甲基-1-(4-(1-(四氢吡喃-4-基)吡啶并[3,4-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)苯基)哌啶-4-胺。
Figure GDA0002264089130000622
Figure GDA0002264089130000623
Figure GDA0002264089130000631
实施例72、76、78—79和90—93应用类似于所描述的实施例31的合成方法制得，起始原料为6-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮，六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷，水合肼，四氢吡喃-4-甲醛或2-***啉乙醛或4-(二甲基氨基)哌啶-1-碳酰氯和相应的硼酸频那醇酯。
实施例73—75和77首先应用类似于所描述的实施例31c的合成方法制得各自被叔丁氧羰基保护的中间体，然后在酸性的条件下(如在盐酸二氧六环溶液中)脱保护制得。
实施例80—89应用类似于所描述的实施例23b-e的合成方法制得，起始原料为6-氯-3-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪，(2R,6S)-4-(氯甲酰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-碳酸叔丁酯，***和相应的苯基硼酸频那醇酯。
Figure GDA0002264089130000632
Figure GDA0002264089130000633
Figure GDA0002264089130000641
Figure GDA0002264089130000651
Figure GDA0002264089130000661
Figure GDA0002264089130000671
实施例94—97先应用类似于所描述的实施例23e的合成方法制得被叔丁氧羰基保护的中间体，然后在酸性的条件下(如在盐酸二氧六环溶液中)脱保护制得，起始原料为8-溴-1-((2R,6S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉(实施例23d)和相应的取代苯硼酸频那醇酯。
实施例98应用类似于所描述的实施例23d-e的合成方法制得，起始原料为8-溴-1-((2R,6S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉(实施例23c)，碘乙烷，和N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2-(三氟甲基)-苯基)哌啶-4-胺。
实施例99—116应用类似于所描述的实施例3d-e的合成方法制得，起始原料为2-肼基-7-溴喹喔啉，相应的杂环碳酰氯和相应的取代苯硼酸频那醇酯。
Figure GDA0002264089130000672
Figure GDA0002264089130000673
Figure GDA0002264089130000681
Figure GDA0002264089130000691
Figure GDA0002264089130000701
实施例117—120应用类似于所描述的实施例23e的合成方法制得，起始原料为2-氯-9-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪(实施例80的中间体)和相应的苯基硼酸频那醇酯。
实施例121应用类似于所描述的实施例23d-e的合成方法制得，起始原料为2-氯-9-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪(实施例80的中间体)、碘乙烷和N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-胺。
实施例122应用类似于所描述的实施例31c-d的合成方法制剂，起始原料为3-肼基-6-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪、(3S,5R)-4-异丙基-3,5-二甲基哌嗪-1-碳酰氯和N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-胺。
实施例123—145应用类似于所描述的实施例31b-e的合成方法制得，起始原料为3-肼基-6-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(实施例31a)、四氢吡喃-4-甲醛或相应的取代杂环碳酰氯、和相应的苯基硼酸频那醇酯。
Figure GDA0002264089130000711
Figure GDA0002264089130000712
Figure GDA0002264089130000721
Figure GDA0002264089130000731
Figure GDA0002264089130000741
实施例146—151应用类似于所描述的实施例23e的合成方法制得，起始原料为8-溴-1-((2R,6S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉(实施例23d)和相应的苯基硼酸频那醇酯。
Figure GDA0002264089130000751
Figure GDA0002264089130000752
实施例152
应用体外ATM激酶检测法测定N,N-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并
[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺与其相似物对ATM的体外抑制作用
在含30nM GST-cMyc-p53和10μM Mg/ATP的反应液中加入ATM(人源)孵育，而后加入50倍浓度的溶于100％DMSO中的待测化合物(或参考化合物AZD0156)储液至终浓度10/1/0.1/0.01/0.001μM，混匀。加入Mg/ATP混合物启动反应，在室温下孵育30分钟后，加入含EDTA的终止溶液淬灭反应。最后，加入含d2标记的抗GST单克隆抗体和针对磷酸化p53的铕标记的抗磷酸Ser15抗体的检测缓冲液。然后在时间分辨荧光模式下读板，根据方程式：HTRF＝10000×(Em665nm/Em620nm)测定齐次时间分辨荧光(HTRF)信号。每个化合物样品一式二份重复。实验阴性对照缺少ATM，阳性对照含有所有组成部分。加入EDTA终止反应。表1汇总了化合物的ATM激酶抑制数据(抑制率％)。
表1.N,N-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺与其相似物对ATM激酶的抑制作用
Figure GDA0002264089130000761
Figure GDA0002264089130000771
Figure GDA0002264089130000781
将待测化合物用100％DMSO按1:3和1:10比例分别进行连续系列稀释至10个浓度(最后一个浓度为DMSO阴性对照)，加入到ATM缓冲液中，至终浓度分别为10，3，1，0.3，0.1，0.03，0.01，0.003，0.001和0uM，应用类似于上述所描述的方法，进行ATM激酶抑制检测。计算IC50值的曲线方程为：
Figure GDA0002264089130000782
其中C是化合物浓度，D是斜率因子。表2汇总了化合物的ATM激酶抑制IC50值。
表2.N,N-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺与其相似物对ATM的体外抑制作用(IC50值)
实施例 3 4
<![CDATA[IC<sub>50</sub>(nM)]]> 19 9
因此，经ATM激酶(人源)检测法测定，N,N-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例4)与其相似物对ATM激酶的有好的抑制效应。例如，实施例57在1nM对ATM激酶的抑制大于50％
实施例153
应用MTT检测法测定N,N-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺与其相似物联合CPT-11对人结肠癌细胞SW620增长的抑制作用
将新复苏的SW620细胞培养传代至生长状态良好、融合度90％左右，开始用于实验。用胰酶消化SW620细胞，800rpm离心5min，弃上清，用新鲜培基(RPMI 1640培养基+10％FBS)重悬，并计数，以合适的细胞孔密度接种至96孔细胞培养板，置于37℃5％CO2培养箱培养过夜。待测化合物和参考化合物AZD0156母液用DMSO按1:3和1:10比例分别进行连续系列稀释至8个浓度：第一个浓度为10μM或1μM，最后一个浓度为DMSO阴性对照(0μM，DMSO终浓度为1‰)。每个浓度取5μL加入到120μL培基(25倍稀释)，振荡混匀。取培养过夜的细胞，除去培养基，每孔加入195μL含205nM CPT-11的新鲜培养基，再分别加入5μL稀释好的含相应浓度受试物的培基，随后将培养板置于37℃5％CO2培养箱培养5d。除去原液，每孔加100μL含MTT(0.5mg/mL)的新鲜无血清DMEM培基后，继续培养。4h后除去原液，每孔加入100μL DMSO，避光震荡10min，置于多功能读数仪读取552/630/690nm波长的吸光值。用软件Graph PadPrism 6.0分析数据，化合物对细胞增殖的抑制活性以细胞存活率和化合物浓度为坐标绘图。IC50值以S形剂量反应曲线方程拟合，曲线方程为：Y＝100/(1+10^(LogC-LogIC50))，其中C是化合物浓度。
表3汇总了化合物联合CPT-11对人结肠癌细胞SW620增长的抑制作用数据(IC50)。
表3.N,N-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺与其相似物联合CPT-11对人结肠癌细胞SW620增长的抑制作用
Figure GDA0002264089130000791
Figure GDA0002264089130000801
因此，经MTT检测法测定，N,N-二甲基-3-(4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例23)与其相似物对SW620细胞增长有抑制作用。其中多个实施例，例如实施例57，对SW620细胞增长的抑制作用与AZD0156相当。
实施例154
应用MTT检测法测定N,N-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺与其相似物对人乳腺癌细胞MDA-MB-468增长的抑制作用
将新复苏的MDA-MB-468细胞培养传代至生长状态良好、融合度90％左右，开始用于实验。用胰酶消化MDA-MB-468细胞，800rpm离心5min，弃上清，用新鲜培基(RPMI 1640培养基+10％FBS)重悬，并计数，以合适的细胞孔密度接种至96孔细胞培养板，置于37℃5％CO2培养箱培养过夜。待测化合物或参考化合物AZD0156母液用DMSO按1:3和1:10比例分别进行连续系列稀释至8个浓度：第一个浓度为10μM或1μM，最后一个浓度为DMSO阴性对照(0μM，DMSO终浓度为1‰)。每个浓度取5μL加入到120μL培基(25倍稀释)，振荡混匀。取培养过夜的细胞，除去培养基，每孔加入195μL新鲜培养基(RPMI 1640+5％FBS)，再分别加入5μL稀释好的含相应浓度受试物的培基，随后将培养板置于37℃5％CO2培养箱培养7d(其中第4天换药一次继续培养)。除去原液，每孔加100μL含MTT(0.5mg/mL)的新鲜无血清DMEM培基后，继续培养。4h后除去原液，每孔加入100μL DMSO，避光震荡10min，置于多功能读数仪读取552/630/690nm波长的吸光值。用软件Graph Pad Prism 6.0分析数据，化合物对细胞增殖的抑制活性以细胞存活率和化合物浓度为坐标绘图。IC50值以S形剂量反应曲线方程拟合，曲线方程为：Y＝100/(1+10^(LogC-LogIC50))，其中C是化合物浓度。
表4汇总了化合物对人乳腺癌细胞MDA-MB-468增长的抑制作用数据(IC50)。
表4.N,N-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺与其相似物对人乳腺癌细胞MDA-MB-468增长的抑制作用
实施例 3 4 5 11 12 18
<![CDATA[IC<sub>50</sub>(nm)]]> 1865 950.4 <![CDATA[&gt;10<sup>5</sup>]]> <![CDATA[&gt;10<sup>5</sup>]]> 236.1 <![CDATA[&gt;10<sup>5</sup>]]>
实施例 20 21 22 23 27 29
<![CDATA[IC<sub>50</sub>(nm)]]> 122.2 372.1 422.4 54.12 452.1 860.2
实施例 30 31 37 44 45 46
<![CDATA[IC<sub>50</sub>(nm)]]> >10μM 334.8 4709 183.3 106.2 929.6
实施例 47 48 49 50 51 52
<![CDATA[IC<sub>50</sub>(nm)]]> 145.2 160.8 1578 <![CDATA[&gt;10<sup>5</sup>]]> 3679 523.0
实施例 53 54 57 58 59 64
<![CDATA[IC<sub>50</sub>(nm)]]> <![CDATA[&gt;10<sup>5</sup>]]> <![CDATA[&gt;10<sup>5</sup>]]> 14.96 68.81 6.61 <![CDATA[&gt;10<sup>4</sup>]]>
实施例 66 67 68 69 70 71
<![CDATA[IC<sub>50</sub>(nm)]]> 429.9 <![CDATA[&gt;10<sup>5</sup>]]> <![CDATA[&gt;10<sup>5</sup>]]> <![CDATA[&gt;10<sup>4</sup>]]> <![CDATA[&gt;10<sup>5</sup>]]> <![CDATA[&gt;10<sup>5</sup>]]>
实施例 72 73 74 75 76 77
<![CDATA[IC<sub>50</sub>(nm)]]> 103.5 209.6 304.7 167.6 262.3 937.4
实施例 80 81 82 83 84 85
<![CDATA[IC<sub>50</sub>(nm)]]> 270.6 201.4 200.5 73.36 245.8 22.16
实施例 90 AZD0156
<![CDATA[IC<sub>50</sub>(nm)]]> <![CDATA[&gt;10<sup>4</sup>]]> 10.93  
因此，经MTT检测法测定，N,N-二甲基-3-(4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺(实施例23)与其相似物对MDA-MB-468细胞增长有抑制作用。其中多个实施例，例如实施例57，对MDA-MB-468细胞增长的抑制作用与AZD0156相当。
虽然已经充分地描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，可在不影响本发明范围或其任何实施方案的情况下，在广泛且等同的条件、制剂和其它参数范围内进行相同实施。本文所引用的所有专利、专利申请和出版物都全文引入本文以供参考。

Claims (18)

1.下式IIIb所示的化合物或其可药用盐：
Figure FDF0000020863350000011
其中，
(1)A2是C；A3和A4是N；B2和B3各自独立为CR”；R1为任选被1-4个C1-6烷基取代的四氢吡喃基、任选被1-4个C1-6烷基取代的吗啉基、任选被1-4个C1-6烷基取代的哌啶基或任选被1-4个C1-6烷基取代的哌嗪基；R2为被1个-NR9R10取代的丙氧基、丁氧基或己氧基，或为被1个-NR9R10取代的哌啶基；R3为H；R4为H；R5-R8各自独立为氢、卤素或卤代C1-6烷基；R9为C1-6烷基；R10为氢或C1-6烷基；R”为H；或
(2)A2是C；A3和A4是N；B2为CR”；B3为N；R1为任选被1-4个C1-6烷基取代的四氢吡喃基、任选被1-4个C1-6烷基取代的吗啉基、任选被1-4个C1-6烷基取代的哌嗪基或无取代的哌啶基；R2为被1个-NR9R10取代的丙氧基、丁氧基或己氧基，或为被1个-NR9R10取代的哌啶基；R3为H；R4为H；R5、R7和R8为氢；R6为氢、卤素或卤代C1-6烷基；R9和R10各自独立为氢或C1-6烷基；R”为H。
2.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，所述(1)中，R1选自无取代或任选被1-2个C1-4烷基取代的四氢吡喃基，被1-2个C1-4烷基取代的吗啉基、无取代或任选被1-2个C1-4烷基取代的哌啶基，和任选被1-3个选自C1-4烷基取代的哌嗪基。
3.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，所述(1)中，R1为：
Figure FDF0000020863350000012
4.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，所述(2)中，R1为：
Figure FDF0000020863350000021
5.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，所述(1)中，R2为：
Figure FDF0000020863350000022
6.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，所述(2)中，R2为：
Figure FDF0000020863350000023
7.权利要求1-2中任一项所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，
所述(1)中，R9为C1-4烷基；R10为氢或C1-4烷基；
所述(2)中，R9和R10各自独立为氢或C1-4烷基。
8.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，所述(1)和(2)中，R6为CF3，F，Cl或Br。
9.选自以下的化合物：
N,N-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺；
N,N-二甲基-1-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-3-(4-(1-(哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺；
N,N-二甲基-3-(4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺；
N,N-二甲基-3-((5-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)-1-丙胺；
N,N-二甲基-3-(4-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺；
N-甲基-1-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-1-(2-氟-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-1-(2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-1-(2-三氟甲基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-1-(3-氟-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-3-(2-三氟甲基-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺；
N,N-二甲基-1-(4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-1-(2-氟-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-1-(2-氯-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-1-(2-三氟甲基-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-1-(4-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺；
1-(4-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺；
N-甲基-1-(4-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺；
N-乙基-1-(4-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-1-(5-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-3-(4-(9-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺；
N,N-二甲基-3-(2-氟-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺；
N,N-二甲基-3-(2-氯-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺；
N,N-二甲基-3-(2-三氟甲基-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺；
N,N-二甲基-1-(4-(9-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-1-(2-氟-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-1-(2-氯-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-1-(2-三氟甲基-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺；
N-甲基-1-(2-氟-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺；
N-甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺；
N-乙基-1-(2-氟-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺；
N-乙基-1-(2-(三氟甲基)-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(1-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(1-((3S,5R)-4-异丙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-3-(2-氟-4-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺；
N,N-二甲基-3-(2-氯-4-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺；
N,N-二甲基-3-(2-(三氟甲基)-4-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺；
N,N-二甲基-1-(4-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-1-(2-氟-4-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-1-(2-氯-4-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺；
N-甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺；
N-乙基-1-(2-(三氟甲基)-4-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-3-(2-(三氟甲基)-4-(1-((2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺；
N,N-二甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(1-((2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-3-(2-(三氟甲基)-4-(1-(哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺；
N,N-二甲基-1-(2-氟-4-(1-(哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-1-(2-氯-4-(1-(哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(1-(哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺；
N-甲基-1-(2-氟-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺；
N-甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺；
N-乙基-1-(2-氟-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺；
N-乙基-1-(2-(三氟甲基)-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(9-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(9-((3S,5R)-4-异丙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-3-(4-(9-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺；
N,N-二甲基-1-(4-(9-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-1-(2-氟-4-(9-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-1-(2-氯-4-(9-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(9-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺；
N-甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(9-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺；
N-乙基-1-(2-(三氟甲基)-4-(9-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-3-(2-(三氟甲基)-4-(9-((2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺；
N,N-二甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(9-((2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-3-(2-(三氟甲基)-4-(9-(哌啶-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺；
N,N-二甲基-1-(2-氟-4-(9-(哌啶-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-1-(2-氯-4-(9-(哌啶-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(9-(哌啶-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-3-(2-氟-4-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺；
N,N-二甲基-3-(2-氯-4-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺；N,N-二甲基-3-(2-三氟甲基-4-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯氧基)-1-丙胺；
N,N-二甲基-1-(2-氟-4-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-1-(2-氯-4-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-1-(2-(三氟甲基)-4-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-1-(3-氟-4-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-2-基)苯基)哌啶-4-胺；
N,N-二甲基-3-(2-溴-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺；
N,N-二甲基-3-(3-氟-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺；
N,N-二甲基-3-(2-氯-3-氟-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-1-丙胺；
N,N-二甲基-1-(2-溴-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺；
或其可药用盐。
10.权利要求1-9任一项所述的化合物在制备治疗或预防由于DDR功能缺陷而引起的疾病或受益于激酶活性被抑制的药物中的用途。
11.权利要求10所述的用途，其特征在于，所述疾病是癌症。
12.权利要求11的用途，其特征在于，所述癌症是肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子***、睾丸癌、软组织肉瘤、慢性淋巴细胞白血病、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、恶性黑素瘤、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头或颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖***肿瘤、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌或***癌。
13.权利要求12的用途，其特征在于，所给药物还含有至少一种已知的抗癌药物，或所述抗癌药物的可药用盐。
14.权利要求13所述的用途，其特征在于，所给药物含有至少一种选自下组的抗癌药物：白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素C、博莱霉素、卡铂、喜树碱、伊立替康、托泊替康、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、依托泊甙、5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2'-去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、阿拉诺新、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲，硫代鸟嘌呤、秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛、多西他赛、单抗、帕尼单抗、Ofatumumab、阿瓦斯丁、赫赛汀、美罗华、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适、依维莫司、伏立诺他、罗咪酯肽、他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、萨力多胺、来那度胺、Venetoclax、Aldesleukin、***癌治疗疫苗Sipueucel-T、帕博西尼、奥拉帕尼、Niraparib，Rucaparib或Talazoparib。
15.权利要求12的用途，其特征在于，所述药物与放射治疗联用。
16.一种药用组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1-9中任一项所述的化合物与可药用载体。
17.权利要求16的药用组合物，其中所述组合物还含有至少一种已知的抗癌药物，或所述抗癌药物的可药用盐。
18.权利要求17的药用组合物，其特征在于，所述组合物还含有至少一种选自下组的抗癌药物：白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素C、博莱霉素、卡铂、喜树碱、伊立替康、托泊替康、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、依托泊甙、5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2'-去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、阿拉诺新、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲、硫代鸟嘌呤、秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛、多西他赛、单抗、帕尼单抗、Ofatumumab、阿瓦斯丁、赫赛汀、美罗华、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适、依维莫司、伏立诺他、罗咪酯肽、他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、萨力多胺、来那度胺、Venetoclax、Aldesleukin、***癌治疗疫苗Sipueucel-T、帕博西尼、奥拉帕尼、Niraparib，Rucaparib或Talazoparib。
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