JP2021513555A - ピリミジン縮合環式化合物及びその製造方法、並びに使用 本出願は、出願日が２０１８年０２月１３日である中国特許出願ｃｎ２０１８１０１４４１３５．３の優先権、及び出願日が２０１８年０６月２９日である中国特許出願ｃｎ２０１８１０６９２２１１．４の優先権を主張する。本出願は上記中国出願の内容のすべてを引用する。 - Google Patents

ピリミジン縮合環式化合物及びその製造方法、並びに使用 本出願は、出願日が２０１８年０２月１３日である中国特許出願ｃｎ２０１８１０１４４１３５．３の優先権、及び出願日が２０１８年０６月２９日である中国特許出願ｃｎ２０１８１０６９２２１１．４の優先権を主張する。本出願は上記中国出願の内容のすべてを引用する。 Download PDF

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Abstract

本発明は、ピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、溶媒和物又はその同位体標識化合物を公開し、前記のような化合物の製造方法、前記のような化合物の組成物、並びに、ＳＨＰ２活性異常関連疾患又は病症を予防及び／又は治療するための医薬品の製造における前記のような化合物の使用を提供する。

Description

本発明は、ピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、溶媒和物又はその同位体標識化合物を公開する。本発明は、さらに前記のような化合物及びその中間化合物の製造方法、前記のような化合物の組成物、並びにＳＨＰ２活性異常関連疾患又は病症を予防及び／又は治療するための医薬品の製造における前記のような化合物の使用を提供する。
チロシンホスファターゼＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃホモロジー２ドメイン（Ｎ−ＳＨ２及びＣ−ＳＨ２）と１つのタンパク質チロシンホスファターゼ触媒ドメイン（ＰＴＰ）で構成されている。基本状態では、Ｎ−ＳＨ２はＰＴＰと結合してリング構造を形成し、基質へのＰＴＰの結合を妨げ、酵素の触媒活性が阻害される。上流の受容体タンパク質のチロシンがリン酸化されると、それにＮ−ＳＨ２が結合し、ＰＴＰ触媒ドメインが解放されてホスファターゼ活性を発揮する。
細胞レベルでは、ＳＨＰ２は、ＲＴＫ／Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ及びＰＩ３Ｋ／Ａｋｔのような多くの受容体チロシンキナーゼの細胞質下流での機能的役割により、複数の腫瘍細胞シグナル伝達経路に関与する。ＳＨＰ２は、これらのキナーゼとシグナル伝達経路の調節効果により、細胞増殖、移動、分化、死、サイトカイン調節、腫瘍形成など、多くの重要な細胞生命活動と密接に関連している。
同時に、ＳＨＰ２はプログラム細胞死受容体１（ＰＤ１）を介した免疫系抑制にも関与している。Ｔ細胞のＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１を組み合わせた後、大量のＳＨＰ２を細胞内に補充できる。ＳＨＰ２はＴ細胞内の抗原受容体経路タンパク質を脱リン酸化するこで、Ｔ細胞の活性化を阻害することができる。従って、ＳＨＰ２の活性を阻害することで、腫瘍の微小環境における免疫抑制を逆転させることができる。
ＳＨＰ２は、タンパク質チロシンホスファターゼのファミリーの重要なメンバーであり、ヌーナン症候群（Ｎｏｏｎａｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、レオパード症候群（Ｌｅｏｐａｒｄ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭癌、神経芽細胞腫、頭頸部の扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫及び神経膠芽腫などの多くのヒトの疾患に関連している。
最近公開された一連の特許、例えば、ＷＯ２０１８／０１３５９７Ａ１、ＷＯ２０１７／２１０１３４Ａ１、ＷＯ２０１７／２１１３０３Ａ１、ＷＯ２０１７／２１６７０６Ａ１、ＷＯ２０１６／２０３４０６Ａ１、ＷＯ２０１６／２０３４０５Ａ１、ＷＯ２０１６／２０３４０４Ａ１、ＷＯ２０１５／１０７４９５Ａ１、ＷＯ２０１５／１０７４９４Ａ１及びＷＯ２０１５／１０７４９３Ａ１などは、ＳＨＰ２が新薬になり得るターゲットであることを示し、ますます注目を集めている。
ＳＨＰ２阻害剤の開発に関して、ＳＨＰ２のＰＴＰ触媒領域での阻害剤の開発と非触媒領域でのアロステリック阻害剤の開発という２つの戦略がある。ＰＴＰ触媒領域阻害剤の選択性及び成薬性（Ｄｒｕｇｇａｂｉｌｉｔｙ）が劣れるとの問題により、現在、より多くの研究がアロステリック阻害剤の開発に向かう傾向がある。上記の特許はいずれもアロステリック阻害剤を開示しているが、腫瘍細胞に対する阻害活性が高くない場合が多く、例えば、ＷＯ２０１５／１０７４９３Ａ１に開示されている化合物ＳＨＰ０９９（６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミン）がある。従って、新規構造、良好な生物活性及び高い成薬性を有するＳＨＰ２阻害剤をさらに開発する必要がある。
本発明は、腫瘍細胞に対する阻害活性が高く、成薬性が高く、医薬品として開発の見通しが広範で、新規なＳＨＰ２阻害剤であるピリミジン縮合環式化合物を提供する。さらに、そのような化合物の製造方法は簡単であり、工業生産に有利である。
第１局面では、本発明は、式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物を提供する。
Figure 2021513555
式中、Ｚ１及びＺ２は同時にＣＨであり、或いは、Ｚ１及びＺ２の一方はＮであり、もう一方はＣＨであり；
Ｘは独立してＳであり、又は存在しなく；
Ｙは独立してＣ又はＮであり；
ｎは独立して０、１又は２であり；
Ｒ１は独立して０〜４個のＲ１ａにより置換されたフェニル、０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロアリール、０〜４個のＲ１ａにより置換されたナフチル、０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロナフチルアリール、０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基、０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換の１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基、０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリール、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８アルキル、或いは、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルであり；ここで、ｍは０、１及び２から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して水素、又はＲ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｙ＝Ｎである場合、Ｒ４は独立して水素、又はＲ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ５は存在しなく；
Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５は独立して水素、アリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノ又は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノであり、或いは、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員の飽和又は部分不飽和のスピロ環を形成し、当該環は独立してＮ、Ｃ（＝Ｏ）及び／又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子又は基団を任意に含有してもよく；或いは、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキル又は０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；前記３〜７員のヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択される一種又は複数種であり、前記ヘテロ原子の数は１〜３個であり；
Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５は独立して水素、アリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノ又は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノであり、或いは、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員の飽和又は部分不飽和のスピロ環を形成し；
或いは、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキル又は０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；前記３〜７員のヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択される一種又は複数種であり、前記ヘテロ原子の数は１〜３個であり；
或いは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５のうちの隣接する２つの基はそれらが結合する炭素及びＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキル、又は０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；前記３〜７員のヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択される一種又は複数種であり、前記ヘテロ原子の数は１〜３個であり；
Ｒ１ａは独立してハロゲン、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルコキシ、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａ２、−ＮＲ１ａ２Ｒ１ａ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１ａ４、又はＲ１ａ１により置換された又は非置換のＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ１ｂは独立して水素、又は、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ｃは独立して水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａ２、又は、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４ａは独立して水素、ハロゲン、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルコキシ、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシル、アミノ又はＣ１−４アルキルアミノであり；
Ｒ１ａ１は独立してハロゲン又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａ２及びＲ１ａ３は独立して水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａ４は独立してＣ１−４アルキル、置換又は非置換のアルケニル、１個又は２個のＲ１ａ１により置換された−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、１個又は２個のＲ１ａ１により置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、アミド、Ｃ３−１２単複素環基又は多複素環基、又は、置換のＣ３−１２単複素環基又は多複素環基であり；前記置換のＣ３−１２単複素環基又は多複素環基における置換は、独立してＲ１ａ１、−ＯＨ及び＝Ｏから選択される１個又は複数個の置換基により置換されることであり；前記置換が複数個である場合、前記置換基は同一であってもよく、異なってもよい。
本発明では、前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物における幾つかの置換基の定義は以下の通りであり、言及されていない置換基の定義は上述した方案のいずれかに記載の通りである。
本発明のある方案では、本発明の前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物において、
Ｚ１、Ｚ２は同時にＣであり、又はそのうちの１つがＮであり；
Ｘは独立してＳであり、又は存在しなく；
Ｙは独立してＣ又はＮであり；
ｎは独立して０、１又は２であり；
Ｒ１は独立して０〜４個のＲ１ａにより置換されたフェニル、０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロアリール、０〜４個のＲ１ａにより置換されたナフチル、０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロナフチルアリール、０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基、０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換の１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基、０〜４個のＲ１ａにより置換されたＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍなどから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環基、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８アルキル、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルであり；ｍは０、１及び２から選択され；
Ｒ１ａは独立してハロゲン、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルコキシ、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａ２、ＮＲ１ａ２Ｒ１ａ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１ａ４、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ３−８シクロアルキルであり；Ｒ１ａ１は独立してハロゲン又はＣ１−４アルキルであり；Ｒ１ａ２、Ｒ１ａ３は独立して水素、Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ１ａ４は独立してＣ１−４アルキル、置換又は非置換のアルケニル、アミド、Ｃ３−１２単複素環基又は多複素環基であり；
Ｒ１ｂは独立して水素、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ｃは独立して水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａ２、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して水素、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｙ＝Ｎである場合、Ｒ４は独立して水素、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ５は存在しなく；
Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４、Ｒ５は独立して水素、アリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノであり、或いは、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員の飽和又は部分不飽和のスピロ環を形成し、当該環は、独立してＮ、Ｃ（＝Ｏ）及び／又はＯなどから選択される１〜３個のヘテロ原子又は基団を任意に含有してもよく；
Ｒ４ａは独立して水素、ハロゲン、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルコキシ、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノである。
本発明のある方案では、本発明の前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物において、
Ｚ１はＣ、Ｚ２はＮであり、或いは、Ｚ１はＮ、Ｚ２はＣであり；
Ｘは独立してＳであり、又は存在しなく；
Ｙは独立してＣ又はＮであり；
ｎは独立して０、１又は２であり；
Ｒ１は独立して０〜４個のＲ１ａにより置換されたフェニル、０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロアリール、０〜４個のＲ１ａにより置換されたナフチル、０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロナフチルアリール、０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基、０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換の１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基、０〜４個のＲ１ａにより置換されたＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環基、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８アルキル、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルであり；ｍは０、１及び２から選択され；
Ｒ１ａは独立してハロゲン、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルコキシ、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａ２、ＮＲ１ａ２Ｒ１ａ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１ａ４、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ３−８シクロアルキルであり；Ｒ１ａ１は独立してハロゲン又はＣ１−４アルキルであり；Ｒ１ａ２、Ｒ１ａ３は独立して水素、Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ１ａ４は独立してＣ１−４アルキル、置換又は非置換のアルケニル、アミド、Ｃ３−１２単複素環基又は多複素環基であり；
Ｒ１ｂは独立して水素、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ｃは独立して水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａ２、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して水素、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｙ＝Ｎである場合、Ｒ４は独立して水素、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ５は存在しなく；
Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４、Ｒ５は独立して水素、アリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノであり、或いは、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員の飽和又は部分不飽和のスピロ環を形成し、当該環は、独立してＮ、Ｃ（＝Ｏ）及び／又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子又は基団を任意に含有してもよく；
Ｒ４ａは独立して水素、ハロゲン、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルコキシ、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノである。
そのうちの好ましい一例において、本発明の前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式（ＩＩ）で表された通りである。
Figure 2021513555
そのうちの好ましい一例において、本発明の前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造では、Ｚ１はＣ、Ｚ２はＮであり、或いは、Ｚ１はＮ、Ｚ２はＣである。
そのうちの好ましい一例において、本発明の前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式（ＩＩＩ）で表された通りである。
Figure 2021513555
そのうちの好ましい一例において、本発明の前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式（Ｉ−Ａ）で表された通りである。
Figure 2021513555
そのうちの好ましい一例において、本発明の前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式（ＩＩ−Ａ）で表された通りである。
Figure 2021513555
そのうちの好ましい一例において、Ｙ＝Ｃである場合、本発明の前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式（Ｉ−Ｂ）で表された通りである。
Figure 2021513555
ここで、Ｒ４、Ｒ５はそれらが結合する炭素と一緒になって、以下から選択される構造を形成し：
Figure 2021513555
ここで、ｐは０、１、２または３である。
そのうちの好ましい一例において、Ｙ＝Ｃである場合、本発明の前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式Ｉ−Ｂで表された通りである。
Figure 2021513555
，ここで、Ｒ４、Ｒ５はそれらが結合する炭素と一緒になって、以下から選択される構造を形成し：
Figure 2021513555
ここで、ｐは０、１、２又は３である。
そのうちの好ましい一例において、Ｙ＝Ｃである場合、本発明の前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式ＩＩ−Ｂで表された通りである。
Figure 2021513555
，ここで、Ｒ４、Ｒ５はそれらが結合する炭素と一緒になって、以下から選択される構造を形成する：
Figure 2021513555
そのうちの好ましい一例において、本発明の前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式（Ｉ−Ｃ）で表された通りである。
Figure 2021513555
そのうちの好ましい一例において、本発明の前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式ＩＩＩ−Ｃで表された通りである。
Figure 2021513555
そのうちの好ましい一例において、本発明の前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式ＩＩ−Ｃで表された通りである。
Figure 2021513555
本発明のある方案では、前記０〜４個のＲ１ａにより置換されたフェニルは
Figure 2021513555
であり、ここで、ｏは独立して０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一である。
本発明のある方案では、前記０〜４個のＲ１ａにより置換されたナフチルは
Figure 2021513555
であり、ここで、ｏは独立して０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；前記ナフチルは
Figure 2021513555
であることが好ましい。
本発明のある方案では、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロアリールは
Figure 2021513555
であり；ここで、ｏは独立して０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
Figure 2021513555
は前記１〜４個の窒素を含むヘテロアリールであり；前記１〜４個の窒素を含むヘテロアリールはピリジル（例えば
Figure 2021513555
）、ピリミジニル（例えば
Figure 2021513555
）、ピラジニル（例えば
Figure 2021513555
）又はピリダジニル（例えば
Figure 2021513555
）であることが好ましい。
本発明のある方案では、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロナフチルアリールは
Figure 2021513555
であり；ここで、ｏは０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
Figure 2021513555
は前記１〜４個の窒素を含むヘテロアリールであり；前記１〜４個の窒素を含むヘテロナフチルアリールはキノリニル（例えば
Figure 2021513555
）であることが好ましい。
本発明のある方案では、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基は
Figure 2021513555
であり；ここで、Ｇは独立してＣ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、Ｓ又はＯヘテロ原子又は基団であり、ｏは０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
Figure 2021513555
は前記ベンゾヘテロ環基であり；前記ベンゾヘテロ環基は２，３−ジヒドロベンゾフラニル（例えば
Figure 2021513555
）又はインドリニル（例えば
Figure 2021513555
）であることが好ましい。
本発明のある方案では、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換の１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基は
Figure 2021513555
であり；ここで、ｏは０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
Figure 2021513555
は前記１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基であり、ここで、
Figure 2021513555
は１〜４個の窒素を含むヘテロアリールであり、
Figure 2021513555
は１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；前記１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基は１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（例えば
Figure 2021513555
）であることが好ましい。
本発明のある方案では、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールは
Figure 2021513555
であり；ここで、ｏは０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
Figure 2021513555
は１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；前記１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールは１〜３個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールであることが好ましく、イミダゾリル（例えば
Figure 2021513555
）、チアゾリル（例えば
Figure 2021513555
）、オキサゾリル（例えば
Figure 2021513555
）、チアジアゾリル（例えば
Figure 2021513555
）又はベンゾチアゾリル（例えば
Figure 2021513555
）であることがさらに好ましい。
本発明のある方案では、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８アルキル及びＲ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルにおいて、前記Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８ハロアルキルにおけるＣ１−８アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、又はオクチル）は独立してＣ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、１−エチル−プロピル、１−メチル−ブチル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、ｎ−ヘキシル又はイソヘキシル）であり、好ましくはエチルである。
本発明のある方案では、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルにおいて、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素であってもよい。
本発明のある方案では、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルにおいて、前記ハロゲンの置換個数は１、２、３、４、５又は６であってもよい。
本発明のある方案では、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルにおいて、前記Ｃ１−４アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであってもよく；好ましくはメチルである。
本発明のある方案では、Ｒ４及び／又はＲ５がアリールである場合、前記アリールはＣ６−Ｃ１０アリールであり、好ましくはフェニル又はナフチルである。
本発明のある方案では、Ｒ４及び／又はＲ５がＣ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノ、又は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノである場合、前記Ｃ１−４アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであってもよい。
本発明のある方案では、Ｒ４及び／又はＲ５がＣ１−４アルコキシである場合、前記Ｃ１−４アルコキシは、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ又はｔｅｒｔ−ブチルオキシである。
本発明のある方案では、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルにおいて、前記３〜７員のシクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル）はシクロブチル（例えば
Figure 2021513555
）、シクロペンチル（例えば
Figure 2021513555
）又はシクロヘキシル（例えば
Figure 2021513555
）であってもよい。
本発明のある方案では、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルにおいて、前記３〜７員のヘテロシクロアルキルは５〜６員のヘテロシクロアルキルであってもよく、前記５〜６員のヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択される一種又は複数種であり、前記ヘテロ原子の数は１〜２個であり；好ましくは、テトラヒドロフラニル（例えば
Figure 2021513555
）又はピロリジニル（例えば
Figure 2021513555
）である。
本発明のある方案では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５のうちの隣接する２つの基がそれらが結合する炭素及びＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルにおいて、前記３〜７員のシクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル）はシクロペンチル（例えば
Figure 2021513555
）であってもよい。
本発明のある方案では、Ｒ１ａ、Ｒ４ａ及びＲ１ａ１のうちの１個又は複数個が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり；好ましくはフッ素又は塩素である。
本発明のある方案では、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルコキシにおいて、前記Ｃ１−４アルコキシはメチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ又はｔｅｒｔ−ブチルオキシであってもよく；好ましくはメチルオキシである。
本発明のある方案では、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ３−８シクロアルキルにおいて、前記Ｃ３−８シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルであってもよく；好ましくはシクロプロピルである。
本発明のある方案では、Ｒ１ａ１、Ｒ１ａ２、Ｒ１ａ３及びＲ１ａ４うちの１個又は複数個が独立してＣ１−４アルキルである場合、前記Ｃ１−４アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであってもよく；好ましくはメチルである。
本発明のある方案では、Ｒ４ａがＣ１−４アルキルアミノである場合、前記Ｃ１−４アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであってもよい。
本発明のある方案では、前記置換又は非置換のアルケニルにおいて、前記アルケニルはＣ２−Ｃ１０アルケニルであってもよく、好ましくはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、例えばビニル、１−プロペニル、アリル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ペント−１−エニル又はペント−１，４−ジエニルであり；好ましくはビニルである。
本発明のある方案では、前記アミドは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈであってもよい。
本発明のある方案では、前記Ｃ３−１２単複素環基又は多複素環基において、或いは、置換されたＣ３−１２単複素環基又は多複素環基におけるＣ３−１２単複素環基又は多複素環基において、ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から選ばれる１種又は複数種であり、ヘテロ原子の数は１〜４個であり；好ましくは単環式又は二環式ヘテロシクリルであり、ヘテロ原子が窒素、酸素、及び硫黄から選ばれる１種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が１〜２個であり；例えば
Figure 2021513555
である。
本発明のある方案では、Ｒ４及びＲ５において、或いは、Ｒ４ａにおいて、前記Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノはＮＨ（ＣＨ３）である。
本発明のある方案では、前記−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。
本発明のある方案では、前記ＮＲ１ａ２Ｒ１ａ３は−ＮＨ２又はＮ（ＣＨ３）２である。
本発明のある方案では、前記２個のＲ１ａ１により置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；
本発明のある方案では、前記置換されたＣ３−１２単複素環基又は多複素環基は
Figure 2021513555
である。
本発明のある方案では、前記ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１ａ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３又は
Figure 2021513555
である。
本発明のある方案では、前記０〜４個のＲ１ａにより置換されたフェニルは
Figure 2021513555
本発明のある方案では、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロアリールは
Figure 2021513555
である。
本発明のある方案では、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換の１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基は
Figure 2021513555
である。
本発明のある方案では、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールは
Figure 2021513555
である。
本発明のある方案では、前記Ｒ１ｃにより置換されたＣ１−８アルキルは
Figure 2021513555
である。
本発明のある方案では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して水素又はメチルである。
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｎである場合、Ｒ４は独立して水素又はメチルであり；Ｒ５は存在しない。
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５は独立して水素、メチル、エチル、フェニル、アミノ、メチルアミノ又はエチルアミノである。
好ましい一例では、Ｒ１は以下の構造から選択される：
Figure 2021513555
ここで、ｏは０、１、２、３又は４であり；環Ａは１〜４個のＮ原子を含むヘテロアリールであり；環Ｂは１〜４個のＮ、Ｓ、Ｏヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；Ｇは独立してＣ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、Ｓ又はＯから選択されるヘテロ原子又は基団であり；Ｒ１ａａ、Ｒ１ａｂは独立してＲ１ａであり；Ｒ１ａｃは独立してＲ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８アルキル、又は、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルである。
本発明のある方案では、
Figure 2021513555
は以下のいずれかの構造であってもよい：
Figure 2021513555
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃ、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルを形成する場合、前記０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルは
Figure 2021513555
である。
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃ、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する場合、前記０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルは
Figure 2021513555
である。
他の好ましい一例では、Ｙ＝Ｃである場合、、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する環は以下の構造から選択される。
Figure 2021513555
ここで、ｐは０、１、２又は３であり；Ｒ４ａは上記で定義したとおりである。
他の好ましい一例では、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する環は以下の構造から選択される。
Figure 2021513555
ここで、ｐ、Ｒ４ａは上記で定義したとおりである。
他の好ましい一例では、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する環は以下の立体配置から選択される。
Figure 2021513555
ここで、ｐ、Ｒ４ａは上記で定義したとおりである。
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって
Figure 2021513555
を形成し、前記
Figure 2021513555
は
Figure 2021513555
であることが好ましい。
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって
Figure 2021513555
を形成し、前記
Figure 2021513555
は
Figure 2021513555
であることが好ましい。
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって
Figure 2021513555
を形成し、前記
Figure 2021513555
は
Figure 2021513555
であることが好ましい。
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって
Figure 2021513555
を形成し、前記
Figure 2021513555
は
Figure 2021513555
であることが好ましい。
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって
Figure 2021513555
を形成し、前記
Figure 2021513555
は
Figure 2021513555
であることが好ましい。
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって
Figure 2021513555
を形成し、前記
Figure 2021513555
は
Figure 2021513555
であることが好ましい。
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって
Figure 2021513555
を形成し、前記
Figure 2021513555
は
Figure 2021513555
であることが好ましい。
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって
Figure 2021513555
を形成し、前記
Figure 2021513555
は
Figure 2021513555
であることが好ましい。
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって
Figure 2021513555
を形成し、前記
Figure 2021513555
は
Figure 2021513555
であることが好ましい。
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって
Figure 2021513555
を形成し、前記
Figure 2021513555
は
Figure 2021513555
であることが好ましい。
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｎである場合、
Figure 2021513555
は以下の構造のいずれかであってもよい：
Figure 2021513555
本発明のある方案では、前記Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５のうちの隣接する２つの基がそれらが結合する炭素及びＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルにおいて、前記０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルは
Figure 2021513555
である。
本発明のある方案では、前記Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５のうちの隣接する２つの基がそれらが結合する炭素及びＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルを形成する場合、前記
Figure 2021513555
は
Figure 2021513555
である。
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃである場合、
Figure 2021513555
は以下の構造のいずれかであってもよい：
Figure 2021513555
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃ、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルを形成する場合、前記
Figure 2021513555
は、以下の構造のいずれかであってもよい：
Figure 2021513555
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃ、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する場合、前記
Figure 2021513555
は以下の構造のいずれかであってもよい：
Figure 2021513555
他の好ましい一例では、前記化合物は以下の化合物のいずれかから選択される：
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
他の好ましい一例では、前記化合物は以下の化合物のいずれかから選択される：
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
第２局面では、本発明は、式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物の同位体標識化合物を提供する。式（Ｉ）で表される化合物における同位体標識可能な原子は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、ヨウ素などを含むが、これらに限定されない。これらは、同位体の２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉなどで置換することができる。
本発明は、さらに式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物及びその中間化合物の製造方法を提供し、主に以下の局面を含む。
本発明は、以下の技術案のいずれかを含む、式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の製造方法を提供する。
技術案１：以下の工程を含む。
式Ａで表されるハロゲン化中間化合物と化合物Ｆとを以下に示すカップリング反応に付すことにより、式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得ることができればよい。反応式は次のとおりである。
Figure 2021513555
ここで、Ｘが存在しない場合、化合物ＦはＲ１のホウ酸、チオール、又は硫化ナトリウムを表し、ＸがＳである場合、化合物Ｆはチオール又は硫化ナトリウムである。
Ｗ１はハロゲンを表し、好ましくはＢｒ、Ｉであり；Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５の定義は上記で定義したとおりである。
技術案２：以下の工程を含む。
式Ｂで表される中間体と式Ｃで表されるアミンとを以下に示す置換反応に付すことにより、式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得る。反応式は次のとおりである。
Figure 2021513555
ここで、Ｗ２はハロゲンを表し、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉでありであり；Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５の定義は上記で定義したとおりである。
技術案３：以下の工程を含む。式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物が式（Ｉ−Ｂ）で表されるピリミジン縮合環式化合物である場合、酸性又は塩基性条件下で、式Ｉ−Ｂ１で表される中間体のアミノ基保護基Ｐｇを除去することにより、式（Ｉ−Ｂ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得る。反応式は以下のとおりである。
Figure 2021513555
ここで、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ４ａは上記で定義したとおりであり；Ｒ４Ｐｇ、Ｒ５Ｐｇはそれらが結合する炭素と一緒になって、以下の構造から選択される。
Figure 2021513555
Ｒ４、Ｒ５はそれらが結合する炭素と一緒になって、以下の構造から選択される。
Figure 2021513555
Ｐｇは保護基であるＢｏｃ、Ａｃ、Ｓ（＝Ｏ）ｔＢｕから選択され；ｐは０、１、２又は３である。
技術案４：式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物が式（Ｉ−Ｃ）で表されるピリミジン縮合環式化合物である場合、以下の工程を含む。
式Ｉ−Ｃ１で表される中間体を以下に示すようにアミノアシル化することにより、式（Ｉ−Ｃ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得る。反応式は以下の通りである。
Figure 2021513555
ここで、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１ａ及びＲ１ａ４の定義は上述した通りである。
技術案５：式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物が式（Ｉ−Ａ）で表されるピリミジン縮合環式化合物である場合、以下の工程を含む。
式Ｄで表される硫化ナトリウム中間化合物とハロゲン化物Ｒ１−Ｗ１とを以下に示すカップリング反応に付すことにより、式（Ｉ−Ａ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得ることができる。反応式は以下の通りである。
Figure 2021513555
ここで、Ｙ、ｎ、Ｗ１、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５の定義は上述した通りである。
そのうちの好ましい一実施例において、式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物が化合物Ｉ−Ｂである場合、前記化合物Ｉ−Ｂの製造方法は以下の工程を含む。
酸性又は塩基性条件下で中間体Ｉ−Ｂ１のアミノ保護基を除去することにより、化合物Ｉ−Ｂを得る。反応式は以下の通りである。
Figure 2021513555
ここで、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ４ａは上記で定義したとおりであり；Ｐｇは保護基であるＢｏｃ、Ａｃ、Ｓ（＝Ｏ）ｔＢｕから選択され；Ｒ４Ｐｇ、Ｒ５Ｐｇはそれらが結合する炭素と一緒になって、以下の構造から選択される。
Figure 2021513555
Ｒ４、Ｒ５はそれらが結合する炭素と一緒になって、以下の構造から選択される。
Figure 2021513555
そのうちの好ましい一実施例において、式（ＩＩＩ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の製造方法は、以下の技術案のいずれかを含む。
技術案１：以下の工程を含む。
ハロゲン化中間化合物
Figure 2021513555
とＦとをカップリング反応に付すことにより、式（ＩＩＩ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得る。反応式は以下の通りである。
Figure 2021513555
ここで、Ｆはホウ酸、チオール又は硫化ナトリウムであることができる。
技術案２：以下の工程を含む。
中間体ＩＩＩ−Ｃ１のアミノ基をアシル化することにより、化合物ＩＩＩ−Ｃを得る。反応式は以下の通りである。
Figure 2021513555
そのうちの好ましい一実施例において、式（ＩＩ）の製造方法は以下の技術案のいずれかを含む。
技術案１：以下の工程を含む。
ハロゲン化中間化合物Ａ−ＩＩとＦとをカップリング反応に付すことにより、式（ＩＩ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得る。反応式は以下の通りである。
Figure 2021513555
ここで、Ｗ１はハロゲンを表し、好ましくはＢｒ、Ｉであり；Ｘ、Ｙ、Ｆ、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５の定義は上述した通りである。
技術案２：以下の工程を含む。
ハロゲン化中間化合物Ｂ−ＩＩをアミンＣで置換することにより、式（ＩＩ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得る。反応式は以下の通りである。
Figure 2021513555
ここで、Ｗ２はハロゲンを表し、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉでありであり；Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５の定義は上述した通りである。
技術案３：前記式（ＩＩ）で表されるピリミジン縮合環式化合物が式ＩＩ−Ａで表されるピリミジン縮合環式化合物である場合、以下の工程を含む。
硫化ナトリウム中間化合物Ｄとハロゲン化化合物をカップリングさせることにより、式（ＩＩ−Ａ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得る。反応式は以下の通りである。
Figure 2021513555
ここで、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５の定義は上述した通りである。
技術案４：以下の工程を含む。
酸性又は塩基性条件下で、中間体ＩＩ−Ｂ１のアミノ保護基を除去することにより、化合物ＩＩ−Ｂを得る。反応式は以下の通りである。
Figure 2021513555
ここで、Ｐｇは保護基であるＢｏｃ、Ａｃ、Ｓ（＝Ｏ）ｔＢｕから選択され；Ｒ４Ｐｇ、Ｒ５Ｐｇはそれらが結合する炭素と一緒になって、以下の構造から選択される。
Figure 2021513555
Ｒ４、Ｒ５はそれらが結合する炭素と一緒になって、以下の構造から選択される。
Figure 2021513555
Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ４ａは上記で定義したとおりであり；ｐは０、１、２又は３である。
技術案５：以下の工程を含む。
中間体ＩＩ−Ｃ１のアミノ基をアシル化することにより、化合物ＩＩ−Ｃを得る。反応式は以下の通りである。
Figure 2021513555
ここで、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１ａ及びＲ１ａ４の定義は上述した通りである。
本発明は、さらに化合物Ａを提供する。
Figure 2021513555
ここで、Ｗ１はハロゲンを表し、好ましくはＢｒ、Ｉであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、ｎの定義は上述した通りである。
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Ａは化合物Ａ−ＩＩの通りである。
Figure 2021513555
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Ａは化合物Ａ−ＩＩの通りである。
Figure 2021513555
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Ａ−ＩＩは以下の構造のいずれかから選択される。
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Ａ−ＩＩＩは以下の構造のいずれかから選択される。
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
本発明は、さらに以下の工程を含む式Ａで表される化合物の製造方法を提供する。
ハロゲン化中間体Ｅを、塩基性条件下で中間体アミンＣで置換することにより、化合物Ａを得る。反応式は以下の通りである。
Figure 2021513555
ここで、Ｗ１はハロゲンを表し、好ましくはＢｒ、Ｉであり；Ｗ２はハロゲンを表し、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉであり；Ｙ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５の定義は上述した通りである。
そのうちの好ましい一実施例において、化合物Ａ−ＩＩの製造方法は以下の工程を含む。
ハロゲン化中間体Ｅ−ＩＩを、塩基性条件下で中間体アミンＣで置換することにより、化合物Ａ−ＩＩを得る。反応式は以下の通りである。
Figure 2021513555
そのうちの好ましい一実施例において、化合物Ａ−ＩＩＩの製造方法は、以下の工程を含む。
ハロゲン化中間体Ｅ−ＩＩＩを、塩基性条件下で中間体アミンＣで置換することにより、化合物Ａ−ＩＩＩを得る。反応式は以下の通りである。
Figure 2021513555
本発明は、さらに式Ｃ−１で表される化合物を提供する。
Figure 2021513555
ここで、Ｕは独立してＣ又はＯであり；ｑは０、１又は２から選択され；Ｐｇは保護基であるＢｏｃ、Ａｃ、Ｓ（＝Ｏ）ｔＢｕから選択され；ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ４ａの定義は上述した通りである。
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Ｃ−１は以下の構造のいずれかから選択される。
Figure 2021513555
Figure 2021513555
本発明は、さらに以下の工程を含む化合物Ｃ−１の製造方法を提供する。
スピロ環ケトン化合物Ｃ−１ａを還元し、アミノ化することにより、中間体Ｃ−１ｂを得て、中間体Ｃ−１ｂを選択的に脱保護してＣ−１を得る。反応式は以下の通りである。
Figure 2021513555
ここで、Ｐｇ１は保護基であるＢｏｃ、ベンゾイル、ベンジルから選択され；Ｐｇ、Ｕ、ｑ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ４ａの定義は上述した通りである。
本発明は、さらに式Ｃ−２で表される化合物を提供する。
Figure 2021513555
ここで、Ｒ６は独立してＣ１−８アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアルケニルであり；Ｕ、ｑ、Ｐｇ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ４ａの定義は上述した通りである。
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Ｃ−２は以下の構造のいずれかから選択される。
Figure 2021513555
本発明は、さらに以下の工程を含む化合物Ｃ−２の製造方法を提供する。
スピロ環ケトン化合物Ｃ−１ａを、Ｒ６で置換された求核試薬と付加させて、ヒドロキシ化合物Ｃ−２ａを得て、化合物Ｃ−２ａをＲｉｔｔｅｒ反応によってアミノ化合物Ｃ−２ｂに変換され、その後にその保護基Ｐｇ１を選択的に除去することにより、Ｃ−２を得る。反応式は以下の通りである。
Figure 2021513555
ここで、Ｒ６、Ｕ、ｑ、Ｐｇ１、Ｐｇ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ４ａの定義は上述した通りである。
本発明は、さらに式Ｃ−３で表される化合物を提供する。
Figure 2021513555
ここで、Ｒ６、Ｐｇ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの定義は上述した通りである。
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Ｃ−３は、
Figure 2021513555
である。
本発明は、さらに以下の工程を含む化合物Ｃ−３の製造方法を提供する。
化合物Ｃ−３ａをエステル基のオルト位で脱水素させ、Ｒ６で置換された求電子試薬で置換することにより、化合物Ｃ−３ｂを得る。化合物Ｃ−３ｂのエステル基を加水分解して、酸Ｃ−３ｃを得る。酸Ｃ−３ｃが転位することにより、アミンＣ−３ｄを得、次いで保護基Ｐｇ１を選択的に除去して、Ｃ−３を得る。反応式は以下の通りである。
Figure 2021513555
ここで、Ｒ６、Ｐｇ１、Ｐｇ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの定義は上述した通りである。
本発明は、さらに式Ｃ−４で表される化合物を提供する。
Figure 2021513555
ここで、Ｒ６、Ｐｇ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの定義は上述した通りである。
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Ｃ−４は以下の構造のいずれかから選択される。
Figure 2021513555
本発明は、さらに以下の工程を含む化合物Ｃ−４の製造方法を提供する。
シアノ化合物Ｃ−４ａを還元し、アミノ基を保護することにより、中間体Ｃ−４ｂを得、次いで保護基Ｐｇ１を選択的に除去して、Ｃ−４を得る。反応式は以下の通りである。
Figure 2021513555
ここで、Ｐｇ１、Ｐｇ、Ｒ６、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの定義は上述した通りである。
本発明は、さらに式式Ｅで表される化合物を提供する。
Figure 2021513555
ここで、Ｗ１はハロゲンを表し、好ましくはＢｒ、Ｉであり；Ｗ２はハロゲンを表し、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉである。
そのうちの好ましい技術案において、化合物Ｅは下記式Ｅ−ＩＩで示された通りである。
Figure 2021513555
そのうちの好ましい技術案において、化合物Ｅは下記式Ｅ−ＩＩＩで示された通りである。
Figure 2021513555
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Ｅ−ＩＩは以下の構造のいずれかから選択される。
Figure 2021513555
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Ｅ−ＩＩＩは以下の構造のいずれかから選択される。
Figure 2021513555
本発明は、さらに以下の工程を含む化合物Ｅ−ＩＩの製造方法を提供する。
ヒドロキシ中間体Ｂ−３をハロゲン化した後に、ジハロゲン化化合物Ｅ−ＩＩを得る。反応式は以下の通りである。
Figure 2021513555
ここで、Ｗ１はハロゲンを表し、好ましくはＢｒ、Ｉであり；Ｗ２はハロゲンを表し、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉである。
本発明は、さらに以下の工程を含む化合物Ｅ−ＩＩＩの製造方法を提供する。
４−クロロピリミジン化合物Ｅ−１−ＩＩＩをヒドラジンで置換して中間体Ｅ−２−ＩＩＩを得て、中間体Ｅ−２−ＩＩＩを縮合環化してハロゲン化中間体Ｅ−ＩＩＩを得る。反応式は以下の通りである。
Figure 2021513555
ここで、Ｗ１、Ｗ２の定義は上述した通りである。
本発明は、さらに式Ｆ−１で表される化合物、例えばＦ−１ｃで表される化合物を提供する。
Figure 2021513555
ここで、Ｖは独立してＣ又はＮであり；Ｒ１ａの定義は上述した通りである。
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Ｆ−１は以下の構造のいずれかから選択される。
Figure 2021513555
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Ｆ−１Ｃは以下の構造のいずれかから選択される。
Figure 2021513555
本発明は、さらに以下の工程を含む化合物Ｆ−１の製造方法を提供する。
ハロゲン化化合物Ｆ−１ａとメルカプトプロピオン酸メチルとを触媒の存在下でカップリングさせて、中間体Ｆ−１ｂ−１を得た後に、アルカリ条件下で対応する硫化ナトリウム化合物Ｆ−１ｃを得、その後に酸性条件下でＦ−１を得る。或いは、ハロゲン化化合物Ｆ−１ａと硫化ｔ−ブチル塩（ナトリウムｔｅｒｔ−ブチルスルフィドなど）とを置換反応させ、中間体Ｆ−１ｂ−２を得、その後に酸性条件下でＦ−１を得る。
Figure 2021513555
ここで、Ｗ３はハロゲンであり、好ましくはＢｒ、Ｉであり；Ｖ、Ｒ１ａの定義は上述した通りである。
本発明は、さらに式Ｂで表される化合物を提供する。
Figure 2021513555
ここで、Ｗ２はハロゲンを表し、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉであり；Ｒ１及びＸの定義は上記で定義したとおりである。
本発明は、さらに式Ｂ−ＩＩで表される化合物を提供する。
Figure 2021513555
ここで、Ｗ２はハロゲンを表し、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉであり；Ｒ１及びＸの定義は上記で定義したとおりである。
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Ｂ−ＩＩは以下の構造のいずれかから選択される。
Figure 2021513555
本発明は、さらに以下の工程を含む化合物Ｂ−ＩＩの製造方法を提供する。
ジクロロピリミジン化合物Ｂ−１−ＩＩをアミンで置換して中間体Ｂ−２−ＩＩを得、中間体Ｂ−２−ＩＩを強酸条件下で縮合、環化、加水分解してハロゲン化中間体Ｂ−３−ＩＩを得る。ハロゲン化中間体Ｂ−３−ＩＩは、触媒カップリング条件下で中間体Ｂ−４−ＩＩを得、その後に中間体Ｂ−ＩＩに変換される。反応式は以下の通りである。
Figure 2021513555
ここで、Ｗ１はハロゲンを表し、好ましくはＢｒ、Ｉであり；Ｗ２はハロゲンを表し、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉであり；Ｒ１及びＸの定義は上述した通りである。
本発明は、さらに式Ｄで表される化合物を提供する。
Figure 2021513555
ここで、Ｙ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５の定義は上述した通りである。
本発明は、さらに式Ｄ−ＩＩで表される化合物を提供する。
Figure 2021513555
ここで、Ｙ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５の定義は上述した通りである。
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Ｄは、
Figure 2021513555
である。
本発明は、さらに以下の工程を含む式Ｄで表される化合物の製造方法を提供する。
中間化合物Ａとメルカプトプロピオン酸メチルとを触媒カップリング条件下で反応させて、中間体Ｄ−１を得て、その後に塩基性条件下で対応する硫化ナトリウム化合物Ｄを得る。反応式は以下の通りである。
Figure 2021513555
ここで、Ｗ１はハロゲンを表し、好ましくはＢｒ、Ｉであり；Ｙ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５の定義は上述した通りである。
そのうちの好ましい一実施例において、前記式Ｄ−ＩＩで表される化合物の製造方法は、以下の工程を含む。
中間化合物Ａ−ＩＩとメルカプトプロピオン酸メチルとを触媒カップリング条件下で反応させて、中間体Ｄ−１−ＩＩを得て、その後に塩基性条件下で対応する硫化ナトリウム化合物Ｄ−ＩＩを得る。反応式は以下の通りである。
Figure 2021513555
そのうち、Ｗ１はハロゲンを表し、好ましくはＢｒ、Ｉであり；Ｙ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５の定義は上述した通りである。
本発明に係わる溶媒は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジオキサン、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、又はそれらの組み合わせから選択される不活性溶媒であることが好ましい。
本発明に係わる塩基には、有機塩基及び無機塩基が含まれる。
本発明に係わる有機塩基は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はその組合であることが好ましい。
本発明に係わる無機塩基は、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ブチルリチウム、又はそれらの組み合わせであることが好ましい。
本発明の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の同位体標識化合物は、非標識化合物と類似している合成方法によって製造することができ、異なるところは、非標識の出発原料及び／又は試薬を、同位体で標識の出発原料及び／又は試薬に置き換えることである。
本発明は、さらに式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物の同位体標識化合物と、医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。前記医薬的に許容される賦形剤は、希釈剤、吸収剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤から選択されることが好ましい。
本発明は、さらにＳＨＰ２活性異常関連疾患又は病症を治療するための医薬品の製造における前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物の同位体標識化合物の使用を提供する。好ましくは、前記疾患又は病症は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭癌、神経芽細胞腫、頭頸部の扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫又は神経膠芽腫を含むが、これらに限定されない。
本発明は、さらに前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物の同位体標識化合物を含む医薬製剤を提供する。当該医薬製剤は、適切な方法で投与され、例えば、錠剤、カプセル（徐放性カプセル又は時限放出型カプセルなど）、丸薬、粉末、顆粒（小粒子など）、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液など）、及び噴霧乾燥の分散体などの形態の懸濁液、シロップ、乳濁液、溶液などの形態として、経口投与、舌下投与、注射（皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、注入などを含む）、経鼻投与（鼻粘膜吸入など）、局所表面（クリーム及び軟膏など）、直腸投与（座薬など）などの方式で投与できる。本発明で公開される化合物は、単独で、又は適切な医薬担体と一緒に投与することができる。
本発明は、さらに、医薬の投与量を容易にし管理するために、前記の局面に記載の医薬製剤を適切な医薬投与量に処方することができる。本発明で公開される化合物の投与計画は、薬力学及び投与方法、投与対象、性別、年齢、健康状態、及び投与対象の体重、疾患の特徴、他の同時投与状態、投与の頻度、肝腎機能、及び所望の効果などの特定の要因によって異なる。本発明で開示される化合物は、１日１回用量で投与することができ、または総用量を複数回（例えば、１日２回から４回）に分けて投与することもできる。
本発明は、さらに式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物の同位体標識化合物と、他の医薬とを併用する製品を提供する。前記他の医薬は、抗癌剤、腫瘍免疫薬、抗アレルギー薬、制吐薬、鎮痛薬、細胞保護薬などから選択される。併用することで、より良い効果を発揮できる。
本発明は、さらに式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物の同位体標識化合物と、他の医薬とを併用する方法を提供する。前記他の医薬は、抗癌剤、腫瘍免疫薬、抗アレルギー薬、制吐薬、鎮痛薬、細胞保護薬などから選択される。併用することで、より良い効果を発揮できる。
本発明の範囲内に、本発明の上記各技術特徴と、以下のテキスト（例えば実施例）に具体的に記述する各技術特徴とが互いに組み合わせて新しい又は好ましい技術案を構成することができると理解すべきである。文章の長さの制限により、ここで省略する。
本発明は、以下の利点がある。
１．本発明に公開されているピリミジン縮合環式化合物は、新規なアロステリック阻害剤であり、ＳＨＰ２の非触媒領域に結合し、ＳＨＰ２活性が弱い基本状態を「ロック」することで、その活性を阻害する目的を達成する。本発明に公開のピリミジン縮合環式化合物はＰＴＰ触媒領域阻害剤の一般的な選択性及び成薬性が悪いなどの欠点を克服し、優れた生物活性と薬物形成特性を示し、優れた薬物開発の見通しを有する。
２．条件が同じであるＳＨＰ２酵素活性阻害実験、リン酸化プロテインキナーゼ（ｐ−ＥＲＫ）細胞実験、ＭＯＬＭ−１３細胞増殖実験などの評価システムにおいて、本発明は、ＷＯ２０１５／１０７４９３Ａ１及び文献（Ｎａｔｕｒｅ２０１６，５３５，１４８−１５２）に公開された化合物ＳＨＰ０９９（６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミン）と比べて、より優れた活性を示す。
用語の説明
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書で使用されるように、具体的に列挙された値で使用される場合、「約」という用語は、当該値が列挙された値から１％以下だけ変動できることを意味する。例えば、本明細書で使用されるように、「約１００」という表現は、９９と１０１の間のすべての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。
本明細書で使用されるように、「含有する」又は「含む（包含する）」という用語は、開放式、半開放式、又は封閉式であってもよい。言い換えれば、前記用語は「基本的に…からなる」又は「からなる」も含む。
基団の定義
標準的な化学用語の定義は、参考文献（Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ“ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ＴＨ ＥＤ．”Ｖｏｌｓ． Ａ（２０００） ａｎｄ Ｂ （２００１），Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含む）に記載されている。特に明記しない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＩＲ、及びＵＶ／ＶＩＳ分光法、ならびに薬理学的方法などの当技術分野の従来の方法が使用される。特定の定義が提供されない限り、分析化学、有機合成化学、ならびに薬物及び薬物化学の説明で使用される用語は、当技術分野で知られているものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬物の調製、製剤及び送達、並びに患者の治療に使用できる。例えば、反応及び精製は、キットに関する製造業者の説明書を使用することができ、或いは当技術分野で既知の方法で、または本発明の説明に従って実施することができる。一般に、上述の技術及び方法は、本明細書で引用及び議論された多くの概略的及び具体的な文献の説明に基づき、当技術分野で周知の従来の方法に従って実施することができる。本明細書において、当業者は、安定な構造部分及び化合物を提供するために基及びその置換基を選択することができる。左から右に書かれた一般的な化学式で置換基を記述する場合、当該置換基は、構造式が右から左に書かれたときに得られる化学的に等価な置換基も含む。例えば、−ＣＨ２Ｏ−はＯＣＨ２−と同等である。
本公開で使用されている章節の見出しは、文章を整理するためのものであり、主題への制限として解釈されるべきではない。本願で引用される全ての文献又は文献の部分は、特許、特許出願、文章、書籍、操作マニュアル、及び論文を含むが、これらに限定されなく、いずれも全体として参照により本公開に組み込まれる。
本公開で定義されているいくつかの化学基の前には、当該基団に存在する炭素原子の総数を示す簡略化された記号が付いている。例えば、Ｃ１−６アルキルは炭素原子の合計数が１、２、３、４、５又は６個である、以下のように定義されるアルキルである。簡略化された記号における炭素原子の合計数は、前記基団に存在し得る置換基の炭素を含まない。
本公開で、置換基で定義されている０〜４、１〜４、１〜３、１〜６などの数値範囲は、０、１、２、３、４、５、６などの上記範囲内の整数を示す。
上記に加えて、本出願の明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、別段の指定がない限り、以下の用語は以下に示す意味を有する。
当業者は、当分野での使用慣例に従い、本願に記載されている基の構造式で使用されている「
Figure 2021513555
」が、対応する基が当該部位を介して化合物の他のフラグメント、基に接続されていることを意味することを理解できる。
本出願において、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。「アルコキシ」はヒドロキシル（−ＯＨ）に置換された下記のように定義されるアルキルを指す。
「カルボニル」は−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。「シアノ」は−ＣＮを指す。
「アミノ」は−ＮＨ２を指す。
「置換されたアミノ」は、下記のように定義されているアルキル、アルキルカルボニル、アラルキル、ヘテロアラルキルのうちの１個又は２個の基に置換されたアミノを指し、例えば、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノである。
「カルボキシル」は−ＣＯＯＨを指す。
「アシルアミノ」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈを指す。
本願において、基又は他の基の一部（例えば、ハロゲンに置換されたアルキルなどの基に使用されるもの）として、用語「アルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなり、例えば１〜１２個（好ましくは１〜８個、より好ましくは１〜６個）の炭素原子を有し、且つ単結合を介して分子の残りの部分に接続されている完全に飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、オクチル、ノニル、及びデシルなどが含まれるが、これらに限定されない。本発明にとって、用語「アルキル」は１−６個の炭素原子を有するアルキルを指す。
本願において、基又は他の基の一部として、用語「アルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、例えば２〜１４個（好ましくは２〜１０個、より好ましくは２−６個）の炭素原子を有し、且つ単結合を介して分子の残りの部分に接続されている直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。例えば、ビニル、プロペニル、アリル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ペント−１−エニル、ペント−１，４−ジエニルなどが含まれるがこれに限定されない。
本願において、基又は他の基の一部として、用語「環式炭化水素基」は、炭素原子及び水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式又は多環式炭化水素基を指し、縮合環系、架橋環系、又はスピロ環系を含み、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子、より好ましくは３〜８個の炭素原子を有し、飽和又は不飽和であり、任意の適切な炭素原子を経由して単結合を介して分子の残りに接続することができる。本明細書において別段の記載がない限り、環状炭化水素基の炭素原子は、任意に酸化されていてもよい。環状炭化水素基の実例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロインデニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフチル、８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテニル、フルオレニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、ビシクロ［３．２．１］オクテニル、アダマンチル、オクタヒドロ−４，７−メチレン−１Ｈ−インデニル及びオクタヒドロ−２，５−メチレン−ペンタレニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本願において、基又は他の基の一部として、用語「シクロアルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなる飽和の単環式又は多環式炭化水素基であり、架橋環系又はスピロ環系を含み、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子、より好ましくは３〜７個の炭素原子を有し、任意の適切な炭素原子を経由して単結合を介して分子の残りに接続することができる。接続には、縮合環接続又はスピロ環接続が含まれる。シクロアルキルの実例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本願において、基又は他の基の一部として、用語「複素環基」は、２〜１４個の炭素原子と、窒素、リン、酸素、及び硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子からなる安定な３〜２０員の非芳香族環状基を指す。本明細書で別段の指定がない限り、複素環基は、単環式、二環式、三環式又はそれ以上の環系であってよく、縮合環系、架橋環系又はスピロ環系を含むことができる。その複素環基における窒素、炭素又は硫黄原子は任意に酸化されることができ、窒素原子は任意に四級化することができ、かつ複素環基は部分的又は完全に飽和させることができる。複素環基は炭素原子又はヘテロ原子を経由して単結合を介して分子の残りに接続することができる。縮合環を含む複素環基において、１つ以上の環は、分子の残りへの結合点が非芳香族環原子であるという条件で、以下に定義されるアリール基またはヘテロアリール基であり得る。本発明の目的から言うと、複素環基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、安定な４〜１１員の非芳香族単環式、二環式、架橋環又はスピロ環基であることが好ましく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、安定な４〜８員の非芳香族単環式、二環式、架橋環又はスピロ環基であることがより好ましい。複素環基の実例には、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、アゼチル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロフラニル、オキサジニル、ジオキソリル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、キナジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、インドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、フタルイミドなどが含まれるが、これらに限定されない。
本願において、基又は他の基の一部として、用語「ヘテロシクロアルキル」は、２〜１４個の炭素原子と、窒素、リン、酸素及び硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子からなる安定な３〜２０員の飽和環状基を指す。本明細書で別段の指定がない限り、ヘテロシクロアルキルは単環式、二環式、三環式又はそれ以上の環系であってよく、架橋環系又はスピロ環系を含むことができる。その複素環基における窒素、炭素又は硫黄原子は任意に酸化されることができ、窒素原子は任意に四級化することができる。ヘテロシクロアルキルは、炭素原子又はヘテロ原子を経由して単結合を介して分子の残りに接続することができる。接続には、縮合環接続又はスピロ環接続が含まれる。本発明の目的から言うと、ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、安定な４〜１１員の飽和の単環式、二環式、架橋環又はスピロ環基であることが好ましく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、安定な４〜７員の飽和の単環式、二環式、架橋環又はスピロ環基であることがより好ましい。複素環基の実例には、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、アゼチジン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、デカヒドロイソキノリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ピラゾリジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本願において、基又は他の基の一部として、用語「アリール」は、６〜１８個の炭素原子を有する（好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する）共役炭化水素環系基を指す。本発明の目的から言うと、アリールは、単環式、二環式、三環式又はそれ以上の環系であってよく、アリール基が芳香環の原子を経由して単結合を介して分子の残りの部分に接続されている条件で、上記で定義されたシクロアルキル又は複素環基と縮合してもよい。アリールの実例には、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈイソインドリル、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本願において、用語「アリールアルキル」は、上記で定義されたアリールで置換された、上記で定義されたアルキル基を指す。
本願において、基又は他の基の一部として、用語「ヘテロアリール」は、環内に１〜１５個の炭素原子（好ましくは１〜１０個の炭素原子）と、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有する５〜１６員の共役環系基を指す。本明細書で別段の指定がない限り、ヘテロアリールは、単環式、二環式、三環式又はそれ以上の環系であってよく、ヘテロアリールが芳香環の原子を経由して単結合を介して分子の残りの部分に接続されている条件で、上記で定義されたシクロアルキル又は複素環基と縮合してもよい。ヘテロアリールにおける窒素、炭素又は硫黄原子は任意に酸化されることができ、窒素原子は任意に四級化することができる。本発明の目的から言うと、ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む安定な５〜１２員の芳香族基であることが好ましく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ基を含む安定な５〜１０員の芳香族基、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ基を含む５〜６員の芳香族基であることがより好ましい。ヘテロアリールの実例には、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、インドリル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、イソインダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、ジアゾナフチル、ナフチリジル、キノキサリニル、プテリジル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナジニル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、オキサトリアゾリル、シンノリニル、キナゾリニル、フェニルチオ、インドリジニル、ｏ−フェナントロリニル、イソキサゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエニル、ナフトピリジル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンなどが含まれるが、これらに限定されない。
本願において、用語「ヘテロアリールアルキル」は、上記で定義ヘテロアリール基で置換された、上記で定義されたアルキル基を指す。本願において、「任意」又は「任意に」とは、後に記述する事情又は状態が発生する場合と発生しない場合があり、かつ当該記述には当該事情又は状態の発生と非発生の両方が含まれる。例えば、「任意に置換されたアリール」は、アリールが置換されているか、又は置換されていないことを意味し、かつ当該記述には、置換のアリール及び非置換のアリールの両方が含まれる。
本公開で使用される用語「部分」、「構造部分」、「化学部分」、「基」、「化学基」は、分子内の特定のセグメント又は官能基を指す。化学部分は一般に、分子に埋め込まれた、または付着した化学物質（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｎｔｉｔｙ）と見なされる。
本発明の化合物がオレフィン性二重結合を含む場合、特に明記しない限り、本発明の化合物は、Ｅ−及びＺ−幾何異性体を含むことが意図される。
「互変異性体」とは、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトンの移動によって形成される異性体を指す。
本発明の化合物のすべての互変異性形態も、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１つ又は複数のキラル炭素原子を含み得、従って、エナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性形態を生成することができる。各キラル炭素原子は、立体化学に基づいて（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義される。本発明は、すべての可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことが意図されている。本発明の化合物の調製のために、ラセミ体、ジアステレオマー又はエナンチオマーを出発物質又は中間体として選択することができる。光学活性異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製するか、結晶化やキラルクロマトグラフィーなどの従来の技術を使用して分離することができる。
個々の異性体を調製／分離するための従来の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又はキラル高速液体クロマトグラフィーなどによるラセミ化合物（或いは塩又は誘導体ラセミ化合物）の分離が含まれる。例えば、Ｇｅｒａｌｄ Ｇuｂｉｔｚ ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ Ｇ． Ｓｃｈｍｉｄ （Ｅｄｓ．）， Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ２４３， ２００４；Ａ．Ｍ． Ｓｔａｌｃｕｐ， Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ａｎａｌ． Ｃｈｅｍ． ３：３４１−６３， ２０１０；Ｆｕｍｉｓｓ ｅｔ ａｌ． （ｅｄｓ．）， ＶＯＧＥＬ’Ｓ ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ ＯＦ ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ５．ｓｕｐ．ＴＨ ＥＤ．， Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｌｔｄ．， Ｅｓｓｅｘ， １９９１， ８０９−８１６； Ｈｅｌｌｅｒ， Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． １９９０， ２３， １２８を参照できる。
本願において、用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩を含む。
「薬学的に許容される酸付加塩」は、他の副作用なしに遊離塩基の生物学的有効性を保持することができる、無機酸又は有機酸と形成される塩を指す。無機酸塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。有機酸塩には、ギ酸塩、酢酸塩、２，２−ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ウンデシレン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、セバシン酸塩、アジピン酸塩、グルタル酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、ケイ皮酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、ピログルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、４−アミノサリチル酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。これらの塩は、当技術分野で知られている方法によって調製することができる。
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、他の副作用なしに遊離酸の生物学的利用能を保持することができる、無機塩基又は有機塩基と形成される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩には、第一級アミン、第二級アミン、及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂が含まれるが、これらに限定されない。例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。好ましい有機塩基には、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインが含まれる。これらの塩は、当技術分野で知られている方法によって調製することができる。
本願において、「医薬組成物」は、本発明の化合物と、生物学的に活性な化合物を哺乳動物（例えば、ヒト）に送達するために当技術分野で一般に許容される媒体との製剤を指す。当該媒体は、薬学的に許容される担体を含む。医薬組成物の目的は、生物体への投与を促進し、有効成分の吸収を促進し、それにより生物活性を発揮することである。
本公開で使用される用語「薬学的に許容される」は、本発明の化合物の生物活性又は特性に影響を及ぼさず、比較的非毒性である物質（例えば、担体又は希釈剤）を指す。すなわち、当該物質は、個体に投与すると、有害な生物反応を引き起こすことなく、または望ましくない方式で組成物に含まれる任意の成分と反応又は相互作用しない。本願において、「薬学的に許容される賦形剤」には、関連政府規制機関によってヒト又は家畜の使用に許容されることが承認されているアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、矯正薬、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶剤又は乳化剤が含まれるが、これらに限定されない。
本発明に記載の「腫瘍」には、神経芽細胞腫、神経膠腫、膠芽腫及び星状細胞腫を含む脳腫瘍、肉腫、黒色腫、関節軟骨腫、胆管癌、白血病、消化管間質腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫などのリンパ腫、組織球性リンパ腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肺扁平上皮癌、肺腺癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、皮膚癌、上皮細胞癌、子宮頸癌、卵巣癌、腸癌、鼻咽頭癌、脳癌、骨癌、食道癌、黒色腫、腎臓癌、口腔癌、多発性骨髄腫、中皮腫、悪性ラブドイド腫瘍、子宮内膜癌、頭頸部癌、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、子宮腫瘍、及び軟部肉腫などの疾患が含まれるが、これらに限定されない。
本公開で使用される用語「予防の」、「予防」及び「防止」は、疾患や病症の発生又は悪化の可能性を低減することを含む。
本公開で使用される用語「治療」及び他の類似の同義語は、以下の意味を含む。
（ｉ）哺乳動物に出現する疾患又は病症を予防する。特に、そのような哺乳動物が当該疾患又は病症にかかりやすいが、当該疾患又は病症があると診断されていない場合；
（ｉｉ）疾患又は病症を阻害すること、すなわちその発生を抑制すること；
（ｉｉｉ）疾患又は病症を緩和すること、即ち、当該疾病又は病症の状態を消去させること；或いは、
（ｉｖ）疾患又は病症によって引き起こされる症状を軽減すること。
本公開で使用される用語「有効量」、「治療有効量」又は「薬学的有効量」は、投与後に治療される疾患又は病症の１つ又は複数の症状をある程度で緩和するのに十分な少なくとも１つの薬剤又は化合物の量を指す。その結果は、徴候、症状又は病因の減少及び／又は緩和、あるい生物学的システムにおける他の望ましい変化であり得る。例えば、治療のための「有効量」は、臨床的に有意な病症緩和効果を提供するために必要とされる、本公開に開示される化合物を含む組成物の量である。用量漸増試験などの技術を使用して、任意の個々の症例に適する有効量を決定できる。本公開で使用される「服用」、「施用」、「投与」などの用語は、生物学的作用のために所望の部位に化合物又は組成物を送達することができる方法を指す。これらの方法には、経口経路、経十二指腸経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、動脈内注射又は注入を含む）、局所投与、及び経直腸投与が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、本公開に記載される化合物及び方法に使用される投与技術に熟知しており、例えばＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．； Ｐｅｒｇａｍｏｎ； ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａに記載されているものがある。好ましい実施形態では、本公開で論じられる化合物及び組成物は、経口投与される。
本公開で使用される「薬剤の組み合わせ」、「薬剤の併用」、「併用薬」、「他の治療の施用」、「他の治療薬の施用」などの用語は、複数種の活性成分を混合又は組み合わせることによって得られる薬剤治療を指し、有効成分の固定及び非固定の組み合わせが含まれる。用語「固定の組み合わせ」は、本公開に記載される少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの相乗薬剤を、単一の実体又は単一の剤形の形態で患者に対して同時に投与することを指す。用語「非固定の組み合わせ」は、本公開に記載される少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの相乗製剤を、単一の実体の形態で患者に対して同時に投与し、併用し、又は可変間隔で順次に投与することを指す。これらは、３種類又はそれ以上の種類の有効成分の投与などのカクテル療法にも適用される。当業者はさらに、以下に記載される方法において、中間化合物の官能基が適切な保護基によって保護される必要があるかもしれないことを理解するはずである。そのような官能基には、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト及びカルボン酸が含まれる。適切なヒドロキシ保護基には、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが含まれる。適合なアミノ、アミジノ及びグアニジノの保護基には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。適切なチオール保護基には、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（ここで、Ｒ”はアルキル、アリール又はアラルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが含まれる。適切なカルボキシ保護基には、アルキル、アリール又はアラルキルエステルが含まれる。保護基は、当業者に既知されている、及び本公開に記載されている標準的な技術に従って導入及び除去することができる。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．とＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， （１９９９）， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙに詳しく記載されている。保護基はポリマー樹脂であってもよい。
以下、実施例に基づいて本発明をさらに説明するが、本発明はこれらの実施例の範囲内に限定されるものではない。以下の実施例で具体的な条件を表明しない実験方法については、通常の方法及び条件に従い、或いは商品の説明書に従って選択する。
下記の実施例で使用される出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、安耐吉などの化学品販売業者から購入するか、既知の方法で合成することができる。
以下の実施例では、氷浴は摂氏−５度から摂氏０度を指し、室温は摂氏１０度から摂氏３０度を指し、そして還流温度は一般に溶媒の常圧下での溶媒の還流温度を指す。一晩反応とは、反応時間が８〜１５時間であることを指す。以下の実施例では、具体的な操作温度を限定しない場合、すべてが室温で行う。
以下の実施例では、中間体と最終生成物の分離精製は、順相又は逆相クロマトグラフィーカラム分離或いは他の適切な方法によって行われる。順相フラッシュクロマトグラフィーカラムは、酢酸エチルとｎ−ヘキサン又はメタノールと塩化メチレンなどを移動相として使用する。
逆相分取高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｃ１８カラムを使用し、ＵＶ ２１４ ｎｍ及び２５４ ｎｍで検出し、その移動相はＡ（水と０．１％ギ酸）、Ｂ（アセトニトリル）或いはＡ（水と０．１％重炭酸アンモニウム）、Ｂ（アセトニトリル）である。
各実施例で、ＬＣＭＳ 機器：Ｐｕｍｐ Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＵＶ、検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＤＡＤ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ ＡＰＩ ３０００を使用した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８， ４．６×５０ｍｍ， ５ｕｍ。
移動相：Ａ−Ｈ２Ｏ （０．１％ ＨＣＯＯＨ）；Ｂ−アセトニトリル ＮＭＲ。
機器：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ４００Ｍ （１Ｈ ＮＭＲ： ４００ＭＨｚ； １３Ｃ ＮＭＲ： １００ ＭＨｚ）。
実施例１
中間体５−クロロ−８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（Ｂ１）の調製
工程１：２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−５−ヨードピリミジン−４−アミン
Figure 2021513555
乾燥された２Ｌフラスコに２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン（１１０ｇ，４００ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシエチルアミン（８４ｇ，８００ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（１．２Ｌ）を順に添加した。０℃、窒素条件下で、これにトリエチルアミン（１０９ｍＬ，８００ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後に混合物を室温で１０時間撹拌し反応させた。反応終了後、真空濃縮し、得られた濃縮物に１Ｌの水を添加し、塩化メチレン（３×３００ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄して有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮し、得られたオフブラック固体を無水エタノール（３×５０ｍＬ）で洗浄して、茶褐色固体である２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−５−ヨードピリミジン−４−アミン（１１０ｇ，収率：７８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オール
Figure 2021513555
乾燥された２Ｌフラスコに２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−５−ヨードピリミジン−４−アミン（１１０ｇ，３１７ｍｍｏｌ）及び８００ｍＬ濃硫酸を順に添加した。窒素条件下で、混合物を６５℃に加熱し２時間撹拌反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、混合物を氷水にゆっくりと注ぎ、その後に４ＭのＮａＯＨ溶液でｐＨが約６．０になるように調節し、さらに酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮して、８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オール（７０ｇ，収率８４．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オール
Figure 2021513555
乾燥された２５０ｍＬ三口フラスコに８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オール（２．６１ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１９０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（３６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロチオフェノール（２．１５ｇ，１２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）及び５０ｍＬのジオキサン溶剤を順に添加した。当該混合物を窒素保護下で加熱し３時間反応させた。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）を添加した。これに対し酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％勾配のメタノール：酢酸エチル）によって精製して、淡黄色の固体である８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オール（２．３ｇ，収率：７４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：５−クロロ−８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（Ｂ１）
Figure 2021513555
乾燥された１００ｍＬ一口フラスコに８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オール（２．３ｇ，７．３ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（３０ｍＬ）を順に添加し、その後に窒素条件下で、これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）をゆっくりと添加し、その後に混合物を１２０℃に加熱し４時間撹拌した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、さらに混合物を真空濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応をクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄して有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％勾配のメタノール：酢酸エチル）によって精製して、白色固体である５−クロロ−８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンＢ１（６６０ｍｇ，収率：２７．４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２：中間体５−クロロ−８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（Ｅ１）の調製
Figure 2021513555
乾燥された２５０ｍＬ一口フラスコに８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オール（５ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（５０ｍＬ）を順に添加し、窒素保護下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）をゆっくりと滴下し、その後に混合物を１２０℃に加熱して４時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却して真空濃縮し、その後に飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加してクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を混合して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮し、カラムクロマトグラフィーによる精製で得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％勾配のメタノール：酢酸エチル）によって精製して５−クロロ−８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンＥ１（１．６ｇ，収率：２９．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３：中間体（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ａ）の調製
工程１：（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
乾燥された１００ｍＬ一口フラスコに１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．４５ｇ，１２ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（６．８４ｇ，３０ｍｍｏｌ）及び５０ｍＬのテトラヒドロフランを順に添加し、加熱還流しながら４時間撹拌反応させた。室温に冷却した後に、メタノール（１０ｍＬ）を添加し、その後に水素化ホウ素リチウム（０．６５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で撹拌し３時間反応させた。メタノールをゆっくりと添加して過剰の水素化ホウ素化合物をクエンチし、その後に塩水を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、その後に珪藻土でろ過した。水を含んでいる混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で揮発性物質を除去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）によって精製して白色固体である（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８６ｇ，収率：８０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ａ）
Figure 2021513555
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８６ｇ，８ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（２．０ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液を室温で撹拌し２時間反応させた。ｐＨが１１になるまでＮａ２ＣＯ３飽和水溶液を添加し、水を含んでいる混合物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で揮発性物質を除去し、白色固体である（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドＣ−１Ａ（１．８６ｇ，収率：９０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．１４（ｍ，１０Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３の合成方法に従い、類似している開始原料で反応して以下の中間体Ｃ−１Ｂ、Ｃ−１Ｃ、Ｃ−１Ｄ、Ｃ−１Ｅ、Ｃ−１Ｆ、Ｃ−１Ｇ、Ｃ−１Ｈを得た。
Figure 2021513555
Figure 2021513555
実施例４：中間体（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｈ）の調製
工程１：４−（２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシルエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル
Figure 2021513555
窒素保護下で、乾燥された５００ｍＬ三口フラスコに１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（４５ｇ，１８０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）を順に添加し、その後に溶液を−７８ｏＣに冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（２６１ｍＬ，２６１ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、室温に昇温し、室温で３時間撹拌した。その後に再度−７８℃に冷却し、ベンジルオキシアセトアルデヒド（４６ｇ，３００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。反応液を室温まで徐々に昇温して２．５時間撹拌した。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。これに対し酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４−（２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシルエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル（５２ｇ，収率：７３．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．３０（ｍ，５Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４−（２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシルエチル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
乾燥された５００ｍＬ三口フラスコに４−（２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシルエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル（５１．４ｇ，１３０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を順に添加し、その後に溶液にＬｉＢＨ４（１１．４４ｇ，５２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間撹拌した。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で反応をクエンチした。酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４−（２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシルエチル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７ｇ，収率：５７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
乾燥された５００ｍＬ一口フラスコに４−（２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシルエチル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７ｇ，７４ｍｍｏｌ）、メタノール（２７０ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（２０ｇ）を順に添加し、その後に水素バルーンで３回置換し、室温で１２時間撹拌した。反応液を濾過し濃縮して、４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．９ｇ，収率：９３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：４−ヒドロキシル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
乾燥された５００ｍＬ一口フラスコに４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．９ｇ，６９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２５．２ｇ，８６．２５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）を順に添加し、反応液を０℃でに冷却し、ＤＥＡＤ（１２．４６ｍＬ，８６ｍｍｏｌ）を添加した。その後に室温に昇温して５時間撹拌した。反応終了後、飽和水（２００ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。これに対し酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を併せて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２％勾配のメタノール／塩化メチレン）によって精製して４−ヒドロキシル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．２ｇ，収率：７４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２７−１．１１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２０２．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程５：４−カルボニル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
乾燥された５００ｍＬ一口フラスコに４−ヒドロキシル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．２ｇ，５１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２８０ｍＬ）及びＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（３２．２ｇ，７６．５ｍｍｏｌ）を順に添加し、氷浴で５時間撹拌した。反応終了後、ＮａＨＣＯ３：Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１：１）の飽和溶液（２００ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、水相をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、無色固体である４−カルボニル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ，収率：９２．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，４Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．８，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．８，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２００．０［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
工程６：（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
実施例３の中間体Ｃ−１Ａ工程１と同様な合成方法を使用し、４−カルボニル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを還元アミノ化して、白色固体である（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−メチルエチルスルフィナミド）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄｔ，Ｊ＝１６．６，７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６１．１［Ｍ−１００］＋。
工程７：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｈ）
Figure 2021513555
実施例３の中間体Ｃ−１Ａ工程２と同様な合成方法を使用し、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−メチルエチルスルフィナミド）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルからＢｏｃ保護基を除去した後に、白色固体である（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミドＣ−１Ｈを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．３０（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミドの合成（Ｃ−１Ｉ）の調製
工程１：３−メトキシプロパ−１−イン
Figure 2021513555
撹拌されているプロパ−２−イン−１−オール（５０ｇ，８９２．８ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液に５０％ＮａＯＨ水溶液（９８．２ｇ）を添加し、反応混合物を７０℃に加熱した。７０℃より低い温度で硫酸ジメチル（６７．４ｇ，５３５．７ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。生成物を６０℃で反応マスから蒸留して−７０℃に冷却された受器フラスコに集めた。当該留出物を塩化カルシウムで一晩乾燥させ、さらに蒸留して、無色液体である３−メトキシプロパ−１−イン（３０ｇ，収率：４８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．
工程２：１−メトキシ−１，２−プロパジエン
Figure 2021513555
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．９ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）及び３−メトキシプロパ−１−イン（５０ｇ，７１４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を７０℃で２時間撹拌した。生成物を５０℃で反応マスから蒸留して−７０℃に冷却された受器フラスコに集め、無色液体である１−メトキシプロパン−１，２−ジエン（３５ｇ，収率：７０％）を得た。当該化合物をＫＯＨで乾燥して０℃で保管した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ６．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程３：４−ヒドロキシル−４−（１−メトキシプロパン−１，２−ジエン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
−７８℃で、撹拌されている１−メトキシプロパン−１，２−ジエン（０．５２７ｇ，７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（２．５ＭのＴＨＦ溶液）（２．８ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応液を当該温度でさらに３０分間撹拌した。その後に４−カルボニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を反応混合物に添加し、さらに−７８℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、かつ酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し減圧下で濃縮して、褐色のゼリーである４−ヒドロキシル−４−（１−メトキシプロパン−１，２−ジエン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，収率：９０％）を得た。
工程４：４−メトキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
撹拌されている４−ヒドロキシル−４−（１−メトキシプロパン−１，２−ジエン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（６０ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２．５ｇ，１１１．５ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシル−１８−クラウン−６（０．４２ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させ９時間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、５％ＨＣｌ（ｐＨ＝７．０）で中和し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、４−メトキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ）を得た。当該化合物は、精製することなく次の反応に直接に使用した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．５６（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），１．７９−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．２６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２１４［Ｍ−５５］＋．
工程５：４−カルボニル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
４−メトキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８．０ｇ，１４１．３ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴＳＡ．Ｈ２Ｏ（２９．６ｇ，１５５．４ｍｍｏｌ）、アセトン（４００ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌し、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、減圧下で濃縮して、褐色のゼリーである４−カルボニル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｇ）を得た。当該化合物は、そのまま次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程６及び７：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミドの合成（Ｃ−１Ｉ）
Figure 2021513555
実施例３の中間体Ｃ−１Ａと同様な合成方法に従い、ケトン中間体４−カルボニル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを還元アミノ化し、Ｂｏｃ保護基を除去して、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｉ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２６１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例６：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｊ）の調製
工程１：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオン酸エチル
Figure 2021513555
（Ｓ）−２−ヒドロキシルプロピオン酸エチル（３０ｇ，２５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３００ｍＬ）溶液にイミダゾール（２．７５ｇ，３０４．９ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却した。当該溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４６．０ｇ，３０４．９ｍｍｏｌ）を分割添加して、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって反応終了を判断した後に、反応混合物を水でクエンチし、塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮し、無色液体である（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオン酸エチル（５０ｇ，収率８４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３２−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
工程２：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオンアルデヒド
Figure 2021513555
−７８℃で（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオン酸エチル（２５ｇ，１０７．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５００ｍＬ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍヘキサン溶液）（１２９ｍＬ，１２９．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって反応終了を確認した後に、反応混合物を−４０℃に昇温し、反応をロッシェル塩（１Ｌ）の飽和水溶液でクエンチし、その後にジエチルエーテル（５００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。その後にジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮して、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオンアルデヒド（１９ｇ，収率：９４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
工程３：４−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）
Figure 2021513555
０℃で、撹拌されている４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（３０ｇ，１１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ，ＴＨＦ溶液）（９３．３ｍＬ，１８６．６ｍｍｏｌ）を添加し、さらに０℃で３０分間撹拌した。その後に（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオンアルデヒド（２２ｇ，１１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後に室温で１時間保持した。ＴＬＣ分析によって反応終了を判断した後に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（６０−１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル溶剤に溶解されている２５％酢酸エチルの勾配混合物を溶離剤として、淡紅色の油状物である４−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（１７ｇ，収率：３２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２９−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２９−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４６［Ｍ−１００］＋．
工程４：（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
撹拌されている４−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（５ｇ，１１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＬｉＢＨ４（０．７３ｇ，３３．６５ｍｍｏｌ）を分割添加し、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、室温で１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して得られた粗生成物をシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、２５％酢酸エチルの石油エーテル溶液の勾配混合を溶離剤とし、（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ，収率：６６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．４７（ｍ，５Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０１（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３８（ｍ，１１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｍ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：４−（（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシルプロピル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｇ，６１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、ＴＨＦ溶液）（９３ｍＬ，９２．８９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって反応終了を判断した後に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して得られた粗品をシリカゲル（６０−１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー法によって精製して、粗生成物を得、石油エーテル中の７０−９０％酢酸エチルの溶剤勾配混合物を溶離剤とし、無色液体である４−（（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシルプロピル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ，収率：６７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．７２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．１１−２．９８（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，１１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：（３Ｓ）−４−ヒドロキシル−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
０℃で撹拌されているＮａＨ（６０％、鉱物油に分散）（１．４５ｇ，６０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液に４−（（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシルプロピル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．２９ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加し、得られた反応混合物を０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応混合物を−２０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、さらに酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して得られた粗品をシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー法によって精製して、石油エーテル中の４０％酢酸エチルの溶剤勾配混合物を溶離剤とし、（３Ｓ）−４−ヒドロキシル−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ，収率：４４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８３−３．６２（ｍ，５Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），３．０７−２．９７（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．４２（ｍ，１１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１７２．２［Ｍ−１００］＋。
工程７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−カルボニル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
Figure 2021513555
（３Ｓ）−４−ヒドロキシル−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ，７．７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に添加し、１時間撹拌し続けた。反応終了後、減圧下で蒸留して溶剤を除去した。得られた残留生成物をシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の３０％酢酸エチルの溶剤勾配混合物を溶離剤とし、次に０．１％ギ酸及びアセトニトリルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−カルボニル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１．２ｇ，収率：５７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．４５（ｍ，１０Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１４．１［Ｍ−５５］＋。
工程８：（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
撹拌されている（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−カルボニル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１．２ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０７ｇ，８．９１ｍｍｏｌ）及びチタン酸テトラエチル（４．０７ｇ，１７．８４ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。得られた反応混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を−４℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、その後にＬｉＢＨ４（２８２ｍｇ，１２．９９ｍｍｏｌ）を分割添加し、同じ温度で１時間撹拌し続けた。反応終了後、反応混合物を０℃で飽和塩水溶液でクエンチし、さらに室温で１５分間撹拌した。ろ過し、溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して粗品を得て、粗生成物を０．１％ギ酸及びアセトニトリル溶離剤とするＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ，収率：７２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２０−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８１（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，１１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｊ）
Figure 2021513555
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ，２．９３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．１２ｍＬ，１４．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに室温で６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗品を得、０．１％ギ酸及びアセトニトリルを使用するクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミドＣ−１Ｊ（８５０ｍｇ，収率：７２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｂｒｓ，Ｄ２ＯＥｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ，１Ｈ），８．３０（ｂｒｓ，Ｄ２ＯＥｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７：中間体（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｋ）の調製
工程１：２−メチル−１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
０℃で、窒素ガス保護下、１００ｍＬの乾燥された一口フラスコに１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）及び乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を順に添加し、その後にＬｉＨＭＤＳ（３．９５ｍｌ，３．９５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、当該温度で１時間撹拌した後に、これにヨウ化メチル（０．２５ｍＬ，３．９５ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２時間撹拌し続けた。反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応をクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、２−メチル−１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２及び３：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｋ）
Figure 2021513555
実施例３の中間体Ｃ−１Ａと同様な合成方法に従い、ケトン中間体２−メチル−１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを還元アミノ化し、Ｂｏｃ保護基を除去して、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドＣ−１Ｋを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．０７−４．９７（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．３４（ｍ，８Ｈ），１．２５−１．２０（ｍ，９Ｈ），１．０６−０．９９（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｌ）の調製
工程１：３，３−ジメチル−４−カルボニル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555

窒素保護下で、−７８ｏＣの４−カルボニル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ，ＴＨＦ溶液；１９．６ｍＬ，１９．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、−７８ｏＣで２時間撹拌した。その後に反応混合物を室温に昇温し、これにヨウ化メチル（１．２２ｍＬ，１９．６ｍｍｏｌ）を分割添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、その後に酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、３，３−ジメチル−４−カルボニル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ，収率：１８％）及び３−メチル−４−カルボニル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ，収率：１４％）を得た。
３，３−ジメチル−４−カルボニル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
３−メチル−４−カルボニル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．４６（ｍ，１３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２９２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程２：（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
撹拌されている３，３−ジメチル−４−カルボニル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ，７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．５６ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）及びチタン酸テトラエチル（８．０５ｇ，３５．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を９０℃で４８時間撹拌した。反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、その後に珪藻土でろ過し、濃縮して粗品を得た。粗品を、０．１％ギ酸及びアセトニトリルを溶離剤とする逆相フラッシュクロマトグラフィーによって分離し、（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，収率：５５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１０−３．８８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８０−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，５Ｈ），１．４６−１．４１（ｍ，１４Ｈ），１．２４−１．１４（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３１［Ｍ−５５］＋．
工程３：（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
Figure 2021513555
（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（３：１；３０ｍＬ）の混合溶剤にＮａＢＨ４（８８６ｍｇ，２３．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後に加熱還流し、１６時間撹拌した。室温に冷却した後に、減圧下で溶剤部分を１０ｍＬに濃縮し、その後に混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。濾過し、生成した固体沈殿を除去した後に、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し濃縮した。得られた粗品を精製、分離して、（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ，収率：２３％）及び（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ，収率：２３％）並びに上記両者の混合物（４００ｍｇ，収率：２８％）を得た。
（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−３．００（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１１［Ｍ＋Ｎａ］＋；［α］２５ Ｄ＝＋１９．６２（ｃ０．２５，ＭｅＯＨ）；ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ：１．８３５ｍｉｎ
（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０３−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１１−２．９６（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．５６（ｍ，ｍｅｒｇｅｄｉｎＤＭＳＯ，２Ｈ）１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１１［Ｍ＋Ｎａ］＋；［α］２５ Ｄ＝−４３．５６（ｃ０．２５，ＭｅＯＨ）；ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ：２．００９ｍｉｎ．
工程４：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｌ）
Figure 2021513555
合成実施例６の中間体Ｃ−１Ｊ工程９と同様な合成方法に従い、（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルからＢｏｃ保護基を除去して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＣ−１Ｌを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．９２（ｄ，Ｄ２ＯＥｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ），３．００−２．８９（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例９：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｍ）の調製
Figure 2021513555
合成実施例６の中間体Ｃ−１Ｊ工程９と同様な合成方法に従い、（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルからＢｏｃ保護基を除去して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＣ−１Ｍを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｂｒｓ，Ｄ２ＯＥｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ，１Ｈ），８．４０（ｂｒｓ，Ｄ２ＯＥｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８７（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０：中間体（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｎ）の調製
工程１：４−アリル−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
乾燥された１Ｌフラスコに４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５．０ｇ，１６４ｍｍｏｌ）、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５．７７ｇ，１９７ｍｍｏｌ）、臭化アリル（１１．５４ｍＬ，１８９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３２８ｍＬ）を順に添加し、当該混合物を０℃で１時間撹拌した。反応終了後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液：Ｈ２Ｏ（１：１，５００ｍＬ）を含む分離漏斗に注ぎ、これをＥｔ２Ｏ（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２５％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、無色油状物である４−アリル−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｇ，収率：４８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ°９．５２（ｓ，１Ｈ），５．５３−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．１９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄｔ，Ｊ＝１３．７１，３．１３Ｈｚ，２Ｈ），１．３８−１．５８（ｍ，１１Ｈ）ｐｐｍ．
工程２：４−アリル−４−（１−ヒドロキシルアリル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ−１Ｎ−ｃ）
Figure 2021513555
乾燥された１Ｌ三口フラスコに４−アリル−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｇ，９５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３００ｍＬ）を順に添加し、当該溶液を−７８℃に冷却し、窒素ガス保護下で臭化ビニルマグネシウム（１ＭＴＨＦ溶液，１１８ｍＬ，１１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。１時間以内に、得られた溶液を室温にゆっくりと昇温した。反応終了後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）を含有する分離漏斗に注ぎ、これをＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、４−アリル−４−（１−ヒドロキシルアリル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．７ｇ）を得た。当該化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．０５−５．８３（ｍ，２Ｈ），５．３２−５．２１（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５７−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程３：４−アクリロイル−４−アリルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
乾燥された１Ｌ三口フラスコに４−アリル−４−（１−ヒドロキシルヒドロキシアリル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．７ｇ，９５ｍｍｏｌ）、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（４４．３ｇ，１０５ｍｍｏｌ）及び無水塩化メチレン（３８０ｍＬ）を順に添加し、当該混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、混合物を、含有ＮａＨＣＯ３：Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液（１：１，３００ｍＬ）を含有する分離漏斗に注ぎ、その後にＤＣＭ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、白色固体を得た。白色固体を石油エーテル（２５０ｍＬ）に懸濁し、２０分間の超音波処理を行った。白色の懸濁液を珪藻土クッションでろ過して、ろ液を減圧下で濃縮て、黄色の油状物である４−アクリロイル−４−アリルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｇ，２つの工程の収率：９４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．５，１０．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−４．９８（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，１１Ｈ）ｐｐｍ。
工程４：１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
乾燥された１Ｌ三口フラスコに４−アクリロイル−４−アリルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｇ，８９．６ｍｍｏｌ）、トルエン（脱気、８５０ｍＬ）及びＧｒｕｂｂｓの第二世代触媒（２．０２ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）のトルエン（脱気，１００ｍＬ）溶液を順に添加した。得られた混合物を８５℃で窒素保護下で４５分間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶剤を除去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、茶褐色固体である１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９ｇ，８３ｍｍｏｌ）を得た。当該化合物とＤＤＱ（５６５ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（５４０ｍＬ）溶液を室温で１５分間撹拌した。得られた明赤色の溶液を珪藻土クッションで濾過した。炭（１００ｇ）を添加し、得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。混合物を珪藻土クッションでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、白色固体である１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ，収率：５３．３％）を得た。
工程５：３−メチル−１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
窒素ガス保護下で、２５０ｍＬの乾燥三口フラスコにＣｕＩ（３．８ｇ，２０ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を順に添加し、当該溶液を−２０℃でに冷却し、溶液にＭｅＬｉ（１．６ＭのＴＨＦ溶液，２５ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後、反応液を−２０℃でで、溶液が透明になるまで反応させた。その後に当該温度で１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５１ｇ，１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）をゆっくりと滴下した。反応終了後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を含有する分離漏斗に注ぎ、これを酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過してろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、３−メチル−１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ，収率：６０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９２（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４１−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
工程６及び７：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｎ）
Figure 2021513555
合成中間体Ｃ−１Ｊ工程８及び９と同様な合成方法に従い、ケトン中間体３−メチル−１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを還元アミノ化し、Ｂｏｃ保護基を除去した後に、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドＣ−１Ｎを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．２７（ｍ，１３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１：中間体：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｏ）の調製
工程１：（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
乾燥された１００ｍＬ三口フラスコにＣｕＣｌ（１９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、（ｓ）−ＴｏｌＢｌＮＡＰ（１２９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（９ｍＬ）を順に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｂ２Ｐｉｎ２（１．７８ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。その後に１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６０ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液を添加し、その後にＭｅＯＨ（０．５３ｍＬ，１２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、その後に過ホウ酸ナトリウム（４．８４ｇ，３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温でｌ時間激しく撹拌した。得られた緑色の懸濁液を珪藻土クッションでろ過し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液：Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液（４０ｍＬ）をふく分離漏斗に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過してろ液を減圧下で濃縮し、粗品（Ｒ）−３−ヒドロキシル−１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
１００ｍＬの一口フラスコに粗品（Ｒ）−３−ヒドロキシル−１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（理論量，６．３７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６５０ｍｇ，９．５６ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（１．２０ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１６ｍＬ）を順に添加し、当該混合物を室温で１６時間撹拌し反応させた。反応終了後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を含有する分離漏斗に注ぎ、これを酢酸エチル（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、無色油状物である（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２６ｇ，収率：５１．６％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２８［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程２：（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
合成中間体Ｃ−１Ｊの工程８と同様な合成方法に従い、ケトン中間体（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを還元アミノ化した後に、白色固体である（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２４ｇ，収率：７７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２３（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，１２．０，３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７２−１．５４（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），−０．０３（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｏ）
Figure 2021513555
氷浴下で、（１Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に濃硫酸（０．０２３ｍｌ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で２時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム溶液でＰＨ＝１２に調節し、その後にＤＣＭ（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で揮発物を除去し、（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＣ−１Ｏ（２０ｍｇ，収率：７０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：中間体（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ−１Ｐ）の調製
工程１：（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ）−３−ヒドロキシル−８−アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2021513555
室温で（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に塩酸１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ，２ｍｍｏｌ，０．５ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応液を４０℃で加熱し、１時間反応させた。減圧下で濃縮して、（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ）−３−ヒドロキシル−８−アザスピロ［４．５］デカンを得、そのまま次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１７１．０
工程２：（１Ｒ，３Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ−１Ｐ−ｂ）
Figure 2021513555
上記（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ）−３−ヒドロキシル−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に溶解させ、その後に（Ｂｏｃ）２Ｏ（１０９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＤＩＰＥＡ（５１６ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウムクで反応をエンチし、その後にジエチルエーテル（５ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮し、得られた粗品をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、（１Ｒ，３Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣ−１Ｐ−ｂ（６０ｍｇ，２つの工程の収率：８０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１１（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．８６−３．６２（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
０℃で、（１Ｒ，３Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解させ、その後に０℃でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（７６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応液を０℃でさらに２時間反応させた。反応終了後、水（４ｍＬ）でクエンチし、その後に塩化メチレン（５ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮し、得られた粗品をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ，収率：５０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１８Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−カルボニル８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解させ、その後にＤｅｏｘｏＦｌｕｏｒ（１６２μＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を５０℃で加熱し、さらに４８時間撹拌した。反応終了後、０℃で反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６ｍｇ，収率：５４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝２４．５，１５．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８７−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｔｄ，Ｊ＝１７．７，１６．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：（Ｒ）−１−アミノ）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン（Ｃ−１Ｐ）
Figure 2021513555
室温で（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に塩酸１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ，１．２ｍｍｏｌ，０．３ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応液を室温で１時間反応させた。減圧下で濃縮して（Ｒ）−１−アミノ）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン（Ｃ−１Ｐ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３：中間体１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（Ｃ−２Ａ）の調製
工程１：１−ヒドロキシル−１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
０℃で１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，２．２ｍｍｏｌ，２．２ｍＬ）をゆっくりと滴下し、反応液を０℃でさらに１時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その後に酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して、得られた粗品をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、１−ヒドロキシル−１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１０ｍｇ，収率：７７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１６−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．４９（ｍ，８Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４２−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ−（１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）アセトアミド
Figure 2021513555
１−ヒドロキシル−１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．８２ｍＬ）に溶解させ、その後に０℃で濃硫酸（１．５６ｍＬ）を添加し、その後に反応液を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、その後にＮａＯＨ（５０％）水溶液でｐＨ＝１２に調節し、その後に酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮し、粗品Ｎ−（１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）アセトアミド（２６０ｍｇ，収率：８１％）を得た。粗品はそのまま次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（Ｃ−２Ａ）
Figure 2021513555
室温で粗品Ｎ−（１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）アセトアミド（２６０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を６Ｍ塩酸溶液（５ｍＬ）に溶解させ、反応液をマイクロ波による加熱の条件下、１２０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、その後に冷凍乾燥して、粗品１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンＣ−２Ａ（２００ｍｇ，収率：９７％）を得た。粗品は精製することなく、次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４：中間体ｔｅｒｔ−ブチル（４−エチルピペリジン−４−イル）カルバメート（Ｃ−３Ａ）の調製
工程１：１−ベンジル−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸メチル
Figure 2021513555
窒素保護下、−７８℃で１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチル（１ｇ，４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にＬＤＡのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，５．１ｍｍｏｌ，５．１ｍＬ）をゆっくりと滴下し、反応液を−７８℃でさらに１時間撹拌し、その後にヨウ化エチル（７９５ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応液を−７８℃でさらに４時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その後に酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮し、得られた粗品をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、１−ベンジル−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸メチル（８００ｍｇ，収率：７１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１−ベンジル−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸
Figure 2021513555
１−ベンジル−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸メチル（８００ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）をエタノールの水溶液（エタノール：水＝４：１，２０ｍＬ）に溶解させ、その後にＮａＯＨ（５１７ｍｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後に反応液を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、その後に１Ｎの塩酸でｐＨ＝３に調節し、その後に酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して、生成品である１−ベンジル−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸（７２０ｍｇ，収率：９０％）を得た。当該は生成品はそのまま次の反応に使用できる。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
室温で１−ベンジル−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸（２５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）に溶解させ、その後にトリエチルアミン（３０６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）及びジフェニルアジドホスフェート（３３０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後に反応液を８時間加熱還流させた。反応終了後、水を添加して反応をクエンチさせ、その後に酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して粗品を得、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜７０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（１６０ｍｇ，収率：５０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（４−エチルピペリジン−４−イル）カルバメート
Figure 2021513555
室温で１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（１６０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬメタノールに溶解させ、その後にＰｄ／Ｃ（１６ｍｇ，１０％）を添加し、反応液を水素雰囲気下で１６時間反応させた。珪藻土でろ過し、その後に酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（４−エチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１１０ｍｇ，収率：９５％）を得た。当該生成品はそのまま次の反応に使用できる。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（４−エチルピペリジン−４−イル）カルバメート（Ｃ−３Ａ）
Figure 2021513555
室温で（４−エチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、その後に塩酸１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ，５ｍｍｏｌ，１．１ｍＬ）を添加し、反応液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、生成品である（４−エチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ−３Ａ）（５０ｍｇ，収率：９５％）を得た。当該生成品はそのまま次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５：中間体ｔｅｒｔ−ブチル（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（Ｃ−４Ａ）の調製
工程１：１−ベンゾイル−４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル
Figure 2021513555
窒素条件下で、１００ｍＬの乾燥一口フラスコに４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（４９６ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（６１１ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を順に添加し、その後に室温で塩化ベンゾイル（６７０ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。混合物を室温でさらに１時間撹拌し、ＴＬＣによって原料反応が完了するまで反応を監視した。１ＮＨＣｌ溶液で反応をクエンチした後に、塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、１−ベンゾイル−４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（６５０ｍｇ，収率：７０．７２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンゾイル−（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート
Figure 2021513555
０℃、窒素条件下で、１００ｍＬの乾燥されたフラスコに１−ベンゾイル−４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（６５０ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル六水和物（１３５ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．８６ｇ，８．５４ｍｍｏｌ）及びメタノール（１２ｍＬ）を順に添加し、水素化ホウ素ナトリウム（７５４ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。その後に反応液を室温で１２時間撹拌し、ＴＬＣによって原料反応が完了するまで反応を監視した。反応終了後、反応液を濃縮し、塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンゾイル−（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（６２０ｍｇ，収率：６５．５０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（Ｃ−４Ａ）
Figure 2021513555
１００ｍＬの一口フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（（１−ベンゾイル−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（６２０ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、エタノール（８ｍＬ）及び７ＮＮａＯＨ（２ｍＬ）を順に添加し、その後に窒素保護下で混合物を９０℃に加熱し８時間撹拌し、混合物を室温に冷却した後に、混合物をろ過し、水で希釈した後に酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメートＣ−４Ａ（３００ｍｇ，収率：７０．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝３０．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６：中間体ｔｅｒｔ−ブチル（（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（Ｃ−４Ｂ）の調製
工程１：４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロエチル）カルバメート（２ｇ，８．２６ｍｍｏｌ）及び２−フェニルアセトニトリル（９６８ｍｇ，８．２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＮａＨ（６０％鉱物油に分散，１．６ｇ，４１．３ｍｍｏｌ）を分割添加した。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応終了後、氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、その後に３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後に硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，収率：２１％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１８７．２［Ｍ−１００］＋．
工程２：４−（アミノメチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬメタノールに溶解させ、その後にパラジウムカーボン（５０ｍｇ）を添加し、反応液を水素ガスで１６時間反応させた。反応終了後、ろ過し、減圧下で濃縮して４−（アミノメチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ，収率：８０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１９１．０［Ｍ−１００］＋．
工程２：（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチルアミン（Ｃ−４Ｂ）
Figure 2021513555
４−（アミノメチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬメタノールに溶解させ、その後に室温で塩酸１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ，１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温でさらに２時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮して（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチルアミンＣ−４Ｂ（０．２５ｇ，収率：９５％）を得た。粗品は、そのまま次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７：中間体６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−チオールナトリウム（Ｆ−１Ａ）の調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロピリジン−２−イル）カルバメート
Figure 2021513555
窒素保護下で乾燥された２５０ｍＬ三口フラスコに６−クロロピリジン−２−アミン（８ｇ，６２．２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後にＮａＨＤＭＳ（１２４．４ｍＬ，１．０ＭＴＨＦ溶液）を添加し、その後に体系を０℃に保持しジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１６．３ｇ，７４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、さらに０℃で４時間反応させた。反応終了後、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加し、その後にＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロピリジン−２−イル）カルバメート（７ｇ，収率：４９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジクロロピリジン−２−イル）カルバメート
Figure 2021513555
乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロピリジン−２−イル）カルバメート（７ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌し、その後にＮ−クロロスクシンイミド（４．５０ｇ，３３．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で４時間反応させた。反応終了後、反応液の温度を室温に冷却した後にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、その後に酢酸エチル（３ｘ８０ｍＬ）で抽出し、その後に飽和塩化リチウム水溶液（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジクロロピリジン−２−イル）カルバメート（５．３ｇ，収率：６５．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２０７．１［Ｍ−５５］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバメート
Figure 2021513555
窒素保護下で乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジクロロピリジン−２−イル）カルバメート（５．３ｇ，２０．１４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を添加し、−７８ｏＣでｎ−ブチルリチウム（４４．３ｍｍｏｌ，２．５ＭｉｎＴＨＦ）をゆっくりと滴下し、反応液を当該温度で１時間撹拌した。その後にヨード（３．０７ｇ，２４．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、当該反応は−７８ｏＣでさらに３時間反応させた。反応終了後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、その後にＥｔＯＡｃ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバメート（４．３ｇ，収率：５５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３４．１［Ｍ−５５］＋．
工程４：３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル
Figure 2021513555
窒素保護下で乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバメート（３．２ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２８５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．１２ｇ，１６．４６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を順に添加した。当該反応混合物を１００℃で加熱し２時間撹拌した。ろ過して減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル（３ｇ，収率：９６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２６．３［Ｍ−５５］＋．
工程５：６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−チオールナトリウム（Ｆ−１Ａ）
Figure 2021513555
乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を順に添加し、その後に室温でナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２１％，６ｍＬ）をゆっくりと滴下し、当該反応液を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、その後に塩化メチレン（１０ｍＬ）を添加し、大量の茶褐色固体を析出し、ろ過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥して６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−チオールナトリウムＦ−１Ａ（２．１ｇ，収率：８４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２６２．２［Ｍ−５５］＋．
実施例１７の合成方法に従い、類似している中間体原料で反応して、以下の中間体Ｆ−１Ｂ、Ｆ−１Ｃ、Ｆ−１Ｄ、Ｆ−１Ｅ、Ｆ−１Ｆ、Ｆ−１Ｇ、Ｆ−１Ｈ、Ｆ−１Ｉ、Ｆ−１Ｊ、Ｆ−１Ｋ、Ｆ−１Ｌ、Ｆ−１Ｍ、Ｆ−１Ｎ、Ｆ−１Ｏ、Ｆ−１Ｐを得た。
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
実施例１８：中間体３−クロロ−２−メチルピリジン−４−チオールナトリウム（Ｆ−１Ｑ）の調製
工程１：３−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル
中間体Ｆ−１Ｇの合成過程で得られた中間体３−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチルは以下の反応に使用した。
Figure 2021513555
窒素保護下で乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに３−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル（５００ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１７ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキサン（３５４ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８９ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を順に添加した。当該反応混合物を窒素保護下で１００ｏＣに加熱し、６時間撹拌した。ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、３−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル（３２０ｍｇ，収率：６９％）を得た。
工程２：３−クロロ−２−メチルピリジン−４−チオールナトリウム（Ｆ−１Ｑ）
Figure 2021513555
乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに３−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル（３２０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を順に添加し、その後に室温でナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２１％，２ｍＬ）をゆっくりと滴下し、当該反応液を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、その後に塩化メチレン（１０ｍＬ）を添加し、大量の茶褐色固体を析出し、ろ過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥して、３−クロロ−２−メチルピリジン−４−チオールナトリウムＦ−１Ｑ（２００ｍｇ，収率：８５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８の合成方法に従い、類似している中間体原料で反応して、以下の中間体Ｆ−１Ｒを得た。
Figure 2021513555
実施例１９：中間体６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルピリジン−４−チオールナトリウム（Ｆ−１Ｓ）の調製
工程１：３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル
中間体Ｆ−１Ａの合成過程で得られた中間体３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチルは以下の反応に使用した。
Figure 2021513555
窒素保護下で乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル（６００ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０３ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキサン（３０１ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３１ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を順に添加した。当該反応混合物を窒素保護下で１００℃で加熱し６時間撹拌した。ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル（４２０ｍｇ，収率：７４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルピリジン−４−チオールナトリウム（Ｆ−１Ｓ）
Figure 2021513555
乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル（４２０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を順に添加し、その後に室温でナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２１％，２ｍＬ）をゆっくりと滴下し、当該反応液を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、その後に塩化メチレン（１０ｍＬ）を添加し、大量の茶褐色固体を析出し、ろ過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥して６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルピリジン−４−チオールナトリウムＦ−１Ｓ（３２０ｍｇ，収率：９２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０：中間体３−アミノ−２−クロロベンゼンチオール塩酸塩（Ｆ−２Ａ）の調製
工程１：２−クロロ−３−アミノベンゼンチオールｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2021513555
窒素保護下で乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに２−クロロ−３−フルオロアニリン（５ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリドン（５０ｍＬ）を順に添加し、その後に２−メチルプロパン−２−チオール（８．６６ｇ，９６．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２２．３６ｇ，６８．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間加熱し撹拌した。室温に冷却した後に、反応液を６０ｍＬ酢酸エチルで希釈し、飽和塩化リチウム水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で順に洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、２−クロロ−３−アミノベンゼンチオールｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０４ｇ，収率：８２％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３−アミノ−２−クロロベンゼンチオール塩酸塩（Ｆ−２Ａ）
Figure 2021513555
乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに２−クロロ−３−アミノベンゼンチオールｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０４ｇ，２８ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を４５℃で８時間加熱し撹拌した。自然的に室温に冷却した後に、反応液をさらに０℃に冷却し、大量の白色固体を析出し、ろ過し、その後に濃塩酸、石油エーテルで順に洗浄し、３−アミノ−２−クロロベンゼンチオール塩酸塩Ｆ−２Ａ（４．９ｇ，収率：９０％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１：化合物１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンの調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート
Figure 2021513555
窒素保護下で、乾燥された５０ｍＬ一口フラスコに５−クロロ−８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンＥ１（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（７７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（５ｍＬ）を順に添加し、その後に９０℃で２時間撹拌し反応させた。反応終了後、得られた残留物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、室温で５分間撹拌した。その後に酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、淡黄色の固体であるｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（７０ｍｇ，収率：４３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．７，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート
Figure 2021513555
乾燥された５０ｍＬ三口フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（７０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（６ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロチオフェノール（３２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及び５ｍＬのジオキサンを順に添加した。当該混合物を窒素保護下で加熱し３時間反応させた。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を添加した。その後に酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、淡黄色の固体であるｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３０ｍｇ，収率：３９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン
Figure 2021513555
乾燥された５０ｍＬ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）及び塩酸の１，４−ジオキサン溶液（７Ｍ，５ｍＬ）を順に添加し、室温で１時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、得られた粗品を高速液体クロマトグラフィーによって精製し、生成物である１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン（１５ｍｇ，収率：６２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），１．７３−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１の合成方法に従い、市販又は自己合成で得られるアミンを使用して以下の化合物を合成できる。
実施例２２：８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−５−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．１，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．０，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｄｔ，Ｊ＝２０．５，６．５Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３：化合物８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−５−（ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンの調製
Figure 2021513555
乾燥された５０ｍＬ一口フラスコに５−クロロ−８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンＢ１（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（５ｍＬ）を順に添加し、その後に９０℃で２時間撹拌し反応させた。反応終了後、得られた残留物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、室温で５分間撹拌した。その後に酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、高速液体クロマトグラフィーによって精製し、生成物であるｔｅｒｔ−ブチル（（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（２０ｍｇ，収率：３５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），１．７９−１．６３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７８．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる：
実施例２４：８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−５−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，７Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０７．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５：８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９３．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６：（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチルアミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８４．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７：（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．１６（ｍ，３Ｈ），２．２５２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝３２．１，１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．４５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２８：（Ｒ）−３−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−７−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝２９．０，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝３０．０，１４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．１２（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６１．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９：１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−エチルピペリジン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３０：８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），１．９０−１．２９（ｍ，８Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３１：化合物１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−アミンの調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート
Figure 2021513555
実施例２３と同様な方法に従い、Ｂ１は、対応するアミンで置換されて、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメートを得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：化合物１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−アミン
Figure 2021513555
実施例２１の工程３と同様な方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメートからＢｏｃ保護基を除去して、化合物１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−アミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３１の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる：
実施例３２：１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝２１．０，９．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９４．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３：（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチルアミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．９，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｄｑ，Ｊ＝１１．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄｑ，Ｊ＝１２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４：（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メチルアミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔｄ，Ｊ＝９．６，４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），１．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５：（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル）メチルアミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５３−１．３５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６：２−（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル）エタン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，１１．５Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２２．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７：化合物（Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2021513555
実施例２３と同様な方法に従い、Ｂ１は、対応するアミンで置換されて、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
窒素ガス保護下で、５０ｍＬの一口フラスコに（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びメタノール（０．５ｍＬ）を順に添加し、室温で塩酸１，４−ジオキサン溶液（０．０５ｍＬ，４Ｍ）を滴下し、当該混合物を室温で１時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物を高速液体分取クロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（１０ｍｇ，収率：１７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる：
実施例３８：（Ｒ）−１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）アゼパン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，４Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９：（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｓ，２Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７９．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０：（Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７９．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１：（１Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．４４（ｍ，９Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝３１．０，６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２：（１Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２４−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．２７−１．１４（ｍ，９Ｈ），１．０４−０．９５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３：（４Ｒ）−４−アミノ−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−オール
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．６６（ｍ，５Ｈ），１．５４（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６５．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｔ，Ｊ＝３９．６，９．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝２５．７，１３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６３．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５：（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６：化合物（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2021513555
実施例２３と同様な方法に従い、Ｂ１はアミンで置換されて、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７０ｍｇ，収率：８０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2021513555
乾燥された５０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を順に添加した。その後に０℃で、ＮａＨ（１０．４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合液を当該温度で１０分間撹拌し、その後に０℃に保持しＣＨ３Ｉ（２８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その後に室温で２時間撹拌した。反応終了後、水（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、その後に酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、淡黄色の固体である（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−スルフィンアミド（５０ｍｇ，収率：４９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
実施例３７の工程２と同様な方法に従い、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−スルフィンアミドからスルフィニルを除去して、（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−アミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝２２．１，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝３３．１，１６．７，７．８Ｈｚ，４Ｈ），１．７２−１．３３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６１．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７：（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド
Figure 2021513555
乾燥された５０ｍＬ一口フラスコに５−クロロ−８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンＥ１（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ａ）（９３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（５ｍＬ）を順に添加し、その後に９０℃で２時間撹拌し反応させた。反応終了後、得られた残留物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、室温で５分間撹拌した。その後に酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、淡黄色の固体である（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（８０ｍｇ，収率：８８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝３０．０，１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．３１（ｍ，６Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2021513555
乾燥された５０ｍＬ三口フラスコに（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（６ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロチオフェノール（３４ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ的ジオキサン溶液を順に添加した。当該混合物を窒素保護下で加熱し３時間反応させた。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を添加した。これを酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％勾配のメタノール／酢酸エチル）によって精製して、淡黄色の固体である（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６０ｍｇ，収率：６８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．１４（ｍ，３Ｈ），２．０８−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．３６（ｍ，６Ｈ），１．１４−１．１１（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
乾燥された５０ｍＬ丸底フラスコに（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例１７−２）（６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及び塩酸の１，４−ジオキサン溶液（７Ｍ，５ｍＬ）を順に添加し、室温で１時間反応させた。反応液を減圧下で蒸留し、得られた粗品を逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、生成物である（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（２５ｍｇ，収率：５１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ８．５４（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−１．６３（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７の合成方法に従い、市販されている原料又は自己合成で得られる中間体を使用して以下の化合物を合成できる：
実施例４８：（Ｒ）−７−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｔｄ，Ｊ＝１０．７，８．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４９：７−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．７１−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝２６．６Ｈｚ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０：（７Ｒ）−２−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルアミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．００−１．６０（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５１：（Ｒ）−８−（８−（（６−アミノ−３−クロロ−２−メチル−ピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．０９−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．１Ｈｚ，４Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０３−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２：（Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．８０（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．４２（ｄ，１Ｈ），７．１１−７．１５（ｔ，１Ｈ），６．６８−６．７１（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），３．０１（ｔ，１Ｈ），１．６０−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．３０−１．５９（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５３：（Ｒ）−８−（８−（（２−クロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｔｄ，Ｊ＝１９．６，７．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），２．０５−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．３５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５４：（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．１６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３５４−１．４６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５５：（Ｒ）−８−（８−（（４−クロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），２．０５−１．６６（ｍ，５Ｈ），１．６４−１．３４（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５６：（Ｒ）−８−（８−（（２，６−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，２Ｈ），１．４２−１．２４（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５７：（Ｒ）−８−（８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔｄ，Ｊ＝２７．０，２６．１，１２．９Ｈｚ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５８：（Ｒ）−８−（８−（（２，５−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．８８−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８３（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３５４−１．４６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５９：（Ｒ）−８−（８−（（２−イソプロピルフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝３１．７Ｈｚ，４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝４２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６０：（Ｒ）−８−（８−（（２−メトキシフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．６９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．７７−１．３０（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６１：（Ｒ）−甲基２−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）ベンゾエート
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．４０（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６２：（Ｒ）−８−（８−（（４−アミノフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．０４−３．０１（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６３：（Ｒ）−８−（８−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），２．００（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−１．３７（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６４：（Ｒ）−８−（８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，９．２Ｈｚ，５Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，５Ｈ），１．６０−１．３６（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６５：（Ｒ）−Ｎ−（４−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）フェニル）アセトアミド
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，１Ｈ），１．７４（ｄｔ，Ｊ＝５３．１，２６．６Ｈｚ，５Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝３５．３Ｈｚ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６６：（Ｒ）−５−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，９．７，４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．３８（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６７：（Ｒ）−８−（８−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．２９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６８：（Ｒ）−８−（８−（ナフタレン−１−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ８．３５−８．４０（ｍ，２Ｈ），７．９９−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），１．７１−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．６８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６９：（Ｒ）−８−（８−（チアゾール−２−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．４０（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７０：（Ｒ）−８−（８−（オキサゾール−２−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），１．７１−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．６８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７１：化合物（Ｒ）−Ｎ−（３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−２−クロロフェニル）アクリルアミドの合成
工程１：Ｎ−（２−クロロ−３−（（５−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチリデン）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２ｄ］ピリミジン−８−イル）チオ）フェニル）アクリルアミド
Figure 2021513555
合成実施例６３の過程で、得られた中間体（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デシルシクロブタン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドは以下の反応に使用した。
０℃で１００ｍＬの丸底フラスコに（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デシルシクロブタン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（５ｍＬ）を順に添加し、その後に０℃で反応液に塩化アクリロイル（２３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後、反応液を室温で２時間反応させた。反応終了後、１０ｍＬの水で反応をクエンチし、その後に酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（２０ｍＬ×１）、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で順に洗浄した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーカラム法（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、粗生成物であるＮ−（２−クロロ−３−（（５−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチリデン）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２ｄ］ピリミジン−８−イル）チオ）フェニル）アクリルアミド（３０ｍｇ，収率：４６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−２−クロロフェニル）アクリルアミド
Figure 2021513555
実施例３７工程２と同様な方法に従い、スルフィニルを除去した後に（Ｒ）−Ｎ−（３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−２−クロロフェニル）アクリルアミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．３４（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８２．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７１の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる：
実施例７２：（Ｒ）−Ｎ１−（３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルオキサラミド
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝４１．２，１３．２Ｈｚ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７３：化合物（Ｒ）−Ｎ−（３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシル−４−カルボニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−ホルムアミドの合成
工程１：２−ヒドロキシル−４−カルボニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
Figure 2021513555
窒素保護下で、ピリジン−２−アミン（９４０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）のキシレン（１０ｍＬ）溶液にメタントリカルボン酸トリエチル（４．６４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４０℃でさらに４時間撹拌し、ＴＬＣによって原料反応が完了するまで反応を監視し、反応混合物をろ過して酢酸エチルで洗浄して２−ヒドロキシル−４−カルボニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（１．９５ｇ，収率：８３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ−（２−クロロ−３−（（５−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチリデン）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２ｄ］ピリミジン−８−イル）チオ）フェニル）−２−ヒドロキシル−４−カルボニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−ホルムアミド
実施例６３の合成過程で得られた中間体（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デシルシクロブタン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドは、以下の反応に使用した。
Figure 2021513555
窒素条件下で、２−ヒドロキシル−４−カルボニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（４０ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デシルシクロブタン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波による１６０℃条件下で１時間反応させた。混合物を室温に冷却した後に、混合物をろ過し、水で希釈した後に、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄して有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮し、Ｎ−（２−クロロ−３−（（５−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチリデン）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２ｄ］ピリミジン−８−イル）チオ）フェニル）−２−ヒドロキシル−４−カルボニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−ホルムアミド（２０ｍｇ，収率２１．７％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ７２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシル−４−カルボニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−ホルムアミド
Figure 2021513555
実施例３７の工程２と同様な方法に従い、スルフィニルを除去した後に（Ｒ）−Ｎ−（３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシル−４−カルボニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−ホルムアミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．０９−１．３４（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７４：化合物（Ｒ）−Ｎ−（３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシル−４−カルボニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−ホルムアミドの合成
工程１：２−ヒドロキシル−４−カルボニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
Figure 2021513555
１００ｍＬの丸底フラスコに２−ヒドロキシル−４−カルボニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（実施例６９の工程１で得られたもの）（１ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）、メタノール（２５ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（８６２ｍｇ）を順に添加した。混合物を水素ガス（水素バルーン）の条件下、室温でさらに２．５時間撹拌し、ＴＬＣによって原料反応が完了するまで反応を監視し、反応混合物を珪藻土でろ過し、真空濃縮して、２−ヒドロキシル−４−カルボニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（７００ｍｇ，収率：６９．４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３９（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７３の工程２及び工程３と同様な方法に従い、（Ｒ）−Ｎ−（３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシル−４−カルボニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−ホルムアミドを得た。
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝３０．５，１６．１Ｈｚ，４Ｈ），３．２９−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．６１（ｍ，１４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７５：（Ｒ）−８−（８−（２，３−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（２，３−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2021513555
２０ｍＬの密封管に室温で（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ），１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、純水（０．５ｍＬ）、（２，３−ジクロロフェニル）ホウ酸（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を順に添加した。１分間の窒素バブリングを行い、密封管を８０℃に加熱し、６時間反応させた。反応終了後、反応液に２０ｍＬ水を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を水（２０ｍＬ×１）、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で順に洗浄した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーカラム法（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって、粗生成物として、淡黄色の固体である（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（２，３−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３０ｍｇ，収率：４８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）−８−（８−（２，３−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
実施例３７の工程２と同様な方法に従い、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（２，３−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドスルフィニルを除去した後に（Ｒ）−８−（８−（２，３−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，３Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），１．８２（ｓ，５Ｈ），１．４６（ｓ，７Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７６：化合物（Ｒ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2021513555
窒素ガス保護下で、１００ｍＬの一口フラスコに粗品（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−クロロピリジン−４−チオールナトリウム（４３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２３ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を順に添加し、当該混合物を窒素保護下で加熱し１００℃で６時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％勾配の酢酸エチル／メタノール）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４０ｍｇ，収率：３７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
実施例３７の工程２と同様な方法に従い、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドスルフィニルを除去した後に、（Ｒ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．１７（ｍ，３Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．８９−１．３３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７６の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる：
実施例７７：（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５８（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．６８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），１．７１−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．６８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７８：（Ｒ）−８−（８−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），１．９０−１．３２（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７９：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−（（２−アミノ−５−クロロ−ピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝８２．１，３３．６Ｈｚ，５Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８０：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−（（６−アミノ−３−クロロ−２−メチル−ピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８１：（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロ−２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．６７−１．３７（ｍ，５Ｈ），１．０４（ｄｄｔ，Ｊ＝８．０，５．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｄｑ，Ｊ＝６．９，４．２，３．４Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８２：（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロ−２−メチル−ピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．３８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８３：（Ｒ）−８−（８−（（２−アミノ−５−クロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），１．７１−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．６８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８４：（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．４２（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８５：（Ｒ）−８−（８−（（２−メチルピリジン−３−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝２２．２，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．２０（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８６：（Ｒ）−８−（８−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），１．９３−１．３０（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８７：（Ｒ）−８−（８−（（２−クロロピリジン−３−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），１．７１−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．６８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８８：（Ｒ）−８−（８−（（６−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．３１（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８９：（Ｒ）−８−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ９．４３（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，３Ｈ），８．００−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），１．７１−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．６８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９０：（Ｒ）−８−（８−（フェニルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔｑ，Ｊ＝１４．０，７．４Ｈｚ，５Ｈ），３．８４−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．２６（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９１：（Ｒ）−８−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．４９（ｍ，２Ｈ），６．５６−６．３９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，５Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．３３（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９２：（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄｔ，Ｊ＝２９．５，１２．５Ｈｚ，６Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．８７−１．３６（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９３：（Ｒ）−８−（８−（キノリン−４−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．６７−１．３８（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９４：（１Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝２５．３，１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝４１．５，１４．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄｄ，Ｊ＝３２．２，１８．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０５−０．９３（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６２．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９５：（１Ｒ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．４９（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝２７．６，１４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０６−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．０９（ｍ，１Ｈ），１．０８−０．９４（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４３．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９６：（１Ｒ）−８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．００−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝２８．２，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝３３．４，１９．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３４−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，１０．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４７．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９７：（Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝２１．２，８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５１．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９８：（Ｓ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３１．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９９：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝２６．４，９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝２７．９，１４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６４．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１００：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝２６．４，１５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１８−１．０２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４５．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０１：４−（（５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−３−クロロピリジン−２−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），１．７７−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０２：（Ｒ）−８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝１１．９，１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２８（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０３：（Ｒ）−８−（８−（（６−アミノ−３−クロロ−２−メチル−ピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８８（ｓ，４Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．２３（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．４６（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４３．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０４：（Ｓ）−８−（８−（（６−アミノ−３−クロロ−２−メチル−ピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４５．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０５：（Ｓ）−８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６６．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０６：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｓ，３Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝４１．２，１３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７９．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０７：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，５Ｈ），３．４５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．００−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０８：（Ｓ）−８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０６−０．９９（ｍ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９３．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０９：（Ｒ）−８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），１．８３（ｓ，４Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９３．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１０：（Ｓ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝２９．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１１：（Ｒ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１２：（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
工程１：（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８基）チオ）プロピオン酸メチル
Figure 2021513555
窒素ガス保護下で１００ｍＬの一口フラスコに（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（５００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、メルカプトプロピオン酸メチル（１３２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン溶液（３０ｍＬ）を順に添加し、当該混合物を窒素保護下で加熱し１００℃で４時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）プロピオン酸メチル（３８０ｍｇ，収率：７７％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−チオラート
Figure 2021513555
乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）プロピオン酸メチル（３８０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を順に添加し、その後に室温でナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２１％，３ｍＬ）をゆっくりと滴下し、当該反応液を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、粗品（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−チオラート（４００ｍｇ）を得、精製する必要がない。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド）
Figure 2021513555
窒素ガス保護下で１００ｍＬの一口フラスコに粗品（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−チオラート（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−ヨード−２−メトキシピリジン（７１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２８ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を順に添加し、当該混合物を窒素保護下で加熱し１００℃で４時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％勾配の酢酸エチル／メタノール）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５１ｍｇ，収率：４０％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
窒素ガス保護下で１００ｍＬの一口フラスコに（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）及びメタノール（２．３ｍＬ）を順に添加し、室温で塩酸１，４−ジオキサン溶液（０．２３ｍＬ，４Ｍ）を滴下し、当該混合物を室温で１時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物を高速液体分取クロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（１５ｍｇ，収率：３７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，４Ｈ），１．６６−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．２９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１２の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる：
実施例１１３：（Ｒ）−３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）プロピオン酸メチル
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．６６−１．３７（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１４：（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），１．９７−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝３２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５６−１．４１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１５：（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，７Ｈ），１．６９−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．２７（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１６：（Ｒ）−４−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）インドリン−２，３−ジオン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝９３．３Ｈｚ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１７：化合物（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロピリダジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロピリダジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デシルシクロブタン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2021513555
窒素ガス保護下で１００ｍＬの一口フラスコに粗品（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−チオラート（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロピリダジン（１９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）を順に添加し、その後にＤＩＰＥＡ（３１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃で加熱し１６時間撹拌した。反応液を冷却した後に、減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％勾配の酢酸エチル／メタノール）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロピリダジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デシルシクロブタン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０ｍｇ，収率：１６％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロピリダジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
窒素ガス保護下で５０ｍＬの一口フラスコに（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロピリダジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デシルシクロブタン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）及びメタノール（０．５ｍＬ）を順に添加し、室温で塩酸１，４−ジオキサン溶液（０．０５ｍＬ，４Ｍ）を滴下し、当該混合物を室温で１時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物を高速液体分取クロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロピリダジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（２ｍｇ，収率：２４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７０−１．３２（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１７の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる：
実施例１１８：（Ｒ）−８−（８−（（２−クロロピリミジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，１３．３Ｈｚ，４Ｈ），１．６５−１．４６（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１９：化合物（Ｒ）−８−（８−（ピリジン−２−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの調製
工程１：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（Ｒ）−８−（８−（ピリジン−２−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デシペラジン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2021513555
窒素ガス保護下で１００ｍＬの一口フラスコに（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−チオール（１３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＴｆ）２（４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＭ（３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を順に添加し、その後に炭酸セシウム（６５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１００ｏＣで加熱し１６時間撹拌した。反応液を冷却した後に、減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％勾配の酢酸エチル／メタノール）によって精製して、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（Ｒ）−８−（８−（ピリジン−２−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デシペラジン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（２０ｍｇ，収率：４１％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）−８−（８−（ピリジン−２−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
実施例３７の工程２と同様な方法で、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（Ｒ）−８−（８−（ピリジン−２−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカンピペラジン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドスルフィニルを除去した後に、（Ｒ）−８−（８−（ピリジン−２−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンを得た。．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．３５（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１９の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる：
実施例１２０：（Ｒ）−８−（８−（ピリダジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），１．８６−１．４６（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２１：（Ｒ）−８−（８−（ピラジン−２−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．４６（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２２：化合物８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの調製
工程１：８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−メチルスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
０℃で、５−クロロ−８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（５６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（４０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、その後にジイソプロピルエチルアミン（５１．６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０℃で１時間撹拌した。反応終了後、当該反応液をそのまま次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−メチルスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
前の工程の溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（８７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後にジイソプロピルエチルアミン（５１．６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で４時間撹拌した。反応終了後、水を添加して反応をクエンチさせ、その後に酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、（８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−メチルスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（１５ｍｇ，上記２つの工程の収率：７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（８−（８−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−メチルスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル。
Figure 2021513555
実施例７６の工程１の合成方法に従い、（８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−メチルスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチルと６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−チオールナトリウムとをカップリングした後に、（８−（８−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−メチルスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（４ｍｇ，収率：１５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：４−（（５−（１−アミノ−１−メチルスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−５，６−ジクロロピリジン−２−アミン。
Figure 2021513555
実施例２１の工程３の合成方法に従い、（８−（８−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−メチルスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチルからＢｏｃ保護基を除去した後に、４−（（５−（１−アミノ−１−メチルスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−５，６−ジクロロピリジン−２−アミン（２ｍｇ，収率：６０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−１．３７（ｍ，９Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），０．９８−０．８４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２２の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる：
実施例１２３：（Ｒ）−８−（８−（（６−アミノ−３−クロロ−２−メチル−ピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５５（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３３（ｍ，５Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．６０（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２４：化合物（Ｒ）−８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの調製
工程１及び工程２：５，６−ジクロロ−４−（（５−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）ピリジン−２−アミン
Figure 2021513555
実施例１の工程３及び工程４の合成方法に従い、８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−フェノールと６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−チオラートナトリウムとをカップリングし、ハロゲン化した後に、５，６−ジクロロ−４−（（５−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）ピリジン−２−アミンを得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（Ｒ）−８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
実施例２３の合成方法に従い、５，６−ジクロロ−４−（（５−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）ピリジン−２−アミンは、（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンによって置換された後に、（Ｒ）−８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０１．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１−２：中間体５−クロロ−８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（Ｅ−１）の調製
工程１：２−クロロ−４−ヒドラジノ−５−ヨードピリミジン
Figure 2021513555
乾燥された１００ｍＬフラスコに２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン（２５ｇ，９１ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（２０ｍＬ）を添加した。０℃条件下でヒドラジン水和物（１３．６６ｇ，２７２．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温で２時間撹拌し反応させ、大量の固体を析出し、ろ過し、その後にエタノールで洗浄し、真空下乾燥して茶褐色の固体である２−クロロ−４−ヒドラジノ−５−ヨードピリミジン（２０ｇ，収率：８１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：５−クロロ−８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン
Figure 2021513555
乾燥された５０ｍＬ密封管に２−クロロ−４−ヒドラジノ−５−ヨードピリミジン（１０ｇ，３７ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（３．９２ｇ，３７ｍｍｏｌ）を順に添加した。窒素条件下で、混合物を８０℃に加熱し５時間撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮して生成品を得た後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）によって分離して、５−クロロ−８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（５．７ｇ，収率５５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２−２：中間体（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ａ−２）の調製
工程１：（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
乾燥された１００ｍＬ一口フラスコに１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（６．８４ｇ，３０ｍｍｏｌ）及び５０ｍＬのテトラヒドロフランを順に添加し、加熱還流しながら４時間撹拌し反応させた。室温に冷却した後に、メタノール（１０ｍＬ）を添加した後に、水素化ホウ素リチウム（０．６５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し反応させた。メタノールをゆっくりと添加して過剰な水素化ホウ素化合物をクエンチし、その後に塩水を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、その後に珪藻土でろ過した。水を含む混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で揮発性物質を除去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）によって精製し、白色固体である（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８６ｇ，収率：８０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ａ−２）
Figure 2021513555
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８６ｇ，８ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（２．０ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌し反応させた。ｐＨ°１１になるまでＮａ２ＣＯ３飽和水溶液を添加し、水を含む混合物を、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で揮発性物質を除去し、白色固体である（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドＣ−１Ａ−２（１．８６ｇ，収率：９０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．１４（ｍ，１０Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２の合成方法に従い、類似している開始原料を使用し反応して、以下の中間体Ｃ−１Ｂ−２、Ｃ−１Ｃ−２、Ｃ−１Ｄ−２、Ｃ−１Ｅ−２、Ｃ−１Ｆ−２、Ｃ−１Ｇ−２、Ｃ−１Ｈ−２を得た。
Figure 2021513555
Figure 2021513555
実施例３−２：中間体（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｉ−２）の調製
工程１：４−（２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシルエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル
Figure 2021513555
窒素保護下で、乾燥された５００ｍＬ三口フラスコに１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（４５ｇ，１８０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）を順に添加し、その後に溶液を−７８ｏＣに冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（２６１ｍＬ，２６１ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、室温に昇温し、室温で３時間撹拌した。その後に改めて−７８℃に冷却し、ベンジルオキシアセトアルデヒド（４６ｇ，３００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。反応液を室温に徐々に昇温して２．５時間撹拌した。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。これを酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４−（２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシルエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル（５２ｇ，収率：７３．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．３０（ｍ，５Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４−（２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシルエチル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
乾燥された５００ｍＬ三口フラスコに４−（２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシルエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル（５１．４ｇ，１３０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を順に添加し、その後に溶液にＬｉＢＨ４（１１．４４ｇ，５２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間撹拌した。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で反応をクエンチした。酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４−（２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシルエチル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７ｇ，収率：５７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
乾燥された５００ｍＬ一口フラスコに４−（２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシルエチル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７ｇ，７４ｍｍｏｌ），メタノール（２７０ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（２０ｇ）を順に添加し、その後に水素バルーンで３回置換し、室温で１２時間撹拌した。反応液を濾過し濃縮して、４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．９ｇ，収率：９３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：４−ヒドロキシル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
乾燥された５００ｍＬ一口フラスコに４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．９ｇ，６９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２５．２ｇ，８６．２５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）を順に添加し、反応液を０℃に冷却し、ＤＥＡＤ（１２．４６ｍＬ，８６ｍｍｏｌ）を添加した。その後に室温に昇温して５時間撹拌した。反応終了後、水（２００ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。これを酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を併せて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２％勾配のメタノール／塩化メチレン）によって精製して、４−ヒドロキシル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．２ｇ，収率：７４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２７−１．１１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２０２．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程５：４−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
乾燥された５００ｍＬ一口フラスコに４−ヒドロキシル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．２ｇ，５１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２８０ｍＬ）及びＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（３２．２ｇ，７６．５ｍｍｏｌ）を順に添加し、氷浴下で５時間撹拌した。反応終了後、ＮａＨＣＯ３：Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１：１）の飽和溶液（２００ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、水相をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、無色固体である４−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ，収率：９２．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，４Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．８，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．８，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２００．０［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
工程６：（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
実施例２の中間体Ｃ−１Ａ−２工程１の合成方法に従い、４−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを還元アミノ化して、白色固体である（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−メチルエチルスルフィナミド）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄｔ，Ｊ＝１６．６，７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６１．１［Ｍ−１００］＋。
工程７：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｉ−２）
Figure 2021513555
実施例２の中間体Ｃ−１Ａ−２工程２の合成方法に従い、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−メチルエチルスルフィナミド）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルからＢｏｃ保護基を除去した後に、白色固体である（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミドＣ−１Ｉ−２を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．３０（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４−２：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｊ−２）の調製（実施例６−２と同様）
工程１：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオン酸エチル
Figure 2021513555
（Ｓ）−２−ヒドロキシルプロピオン酸エチル（３０ｇ，２５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３００ｍＬ）溶液にイミダゾール（２．７５ｇ，３０４．９ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却した。当該溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４６．０ｇ，３０４．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって反応終了を判断した後に、反応混合物を水でクエンチし、塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮し、無色液体である（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオン酸エチル（５０ｇ，収率８４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３２−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
工程２：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオンアルデヒド
Figure 2021513555
−７８℃で、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオン酸エチル（２５ｇ，１０７．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５００ｍＬ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍヘキサン溶液）（１２９ｍＬ，１２９．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析により反応終了を確認した後に、反応混合物の温度を−４０℃にゆっくりと昇温し、反応をロッシェル塩（１Ｌ）の飽和水溶液でクエンチし、その後にジエチルエーテル（５００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。その後にジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮し、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオンアルデヒド（１９ｇ，収率：９４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
工程３：４−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）
Figure 2021513555
０℃で撹拌されている１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（３０ｇ，１１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ，ＴＨＦ溶液）（９３．３ｍＬ，１８６．６ｍｍｏｌ）を添加し、さらに０℃で３０分間撹拌した。その後に（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオンアルデヒド（２２ｇ，１１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後に室温で１時間保持した。ＴＬＣ分析によって反応終了を判断した後に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（６０−１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー法によって精製し、石油エーテル中の２５％酢酸エチルの溶剤勾配混合物を溶離剤とし、薄赤の油状物である４−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（１７ｇ，収率：３２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２９−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２９−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４６［Ｍ−１００］＋．
工程４：（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
撹拌されている４−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（５ｇ，１１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＬｉＢＨ４（０．７３ｇ，３３．６５ｍｍｏｌ）を分割添加し、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、室温で１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して得られた粗生成物をシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の２５％酢酸エチルの溶液勾配混合物を溶離剤とし、（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ，収率：６６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．４７（ｍ，５Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０１（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３８（ｍ，１１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｍ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：４−（（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシルプロピル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｇ，６１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、ＴＨＦ溶液）（９３ｍＬ，９２．８９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって反応終了を判断した後に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して粗品を得た。シリカゲル（６０−１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー法によって粗生成物を精製し、石油エーテル中の７０−９０％酢酸エチルの溶剤勾配混合物を溶離剤とし、無色液体である４−（（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシルプロピル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ，収率：６７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．７２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．１１−２．９８（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，１１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：（３Ｓ）−４−ヒドロキシル−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
０℃で撹拌されているＮａＨ（６０％，鉱物油に分散）（１．４５ｇ，６０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液に４−（（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシルプロピル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．２９ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加し、得られた反応混合物を０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応混合物を−２０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して得られた粗品をシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー法によって精製し、石油エーテル中の４０％酢酸エチルの溶剤勾配混合物を溶離剤とし、（３Ｓ）−４−ヒドロキシル−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ，収率：４４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８３−３．６２（ｍ，５Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），３．０７−２．９７（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．４２（ｍ，１１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１７２．２［Ｍ−１００］＋。
工程７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−カルボニル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
Figure 2021513555
（３Ｓ）−４−ヒドロキシル−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ，７．７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に添加し、その後にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（４．２６ｇ，１０．０６ｍｍｏｌ））を添加して１時間撹拌し続けた。反応終了後、減圧下で蒸留して溶剤を除去した。得られた残留生成物をシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の３０％酢酸エチルの溶剤勾配混合物を溶離剤とし、次に０．１％ギ酸及びアセトニトリルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−カルボニル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１．２ｇ，収率：５７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．４５（ｍ，１０Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１４．１［Ｍ−５５］＋。
工程８：（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
撹拌されている（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−カルボニル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１．２ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０７ｇ，８．９１ｍｍｏｌ）及びチタン酸テトラエチル（４．０７ｇ，１７．８４ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。得られた反応混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を−４℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、その後にＬｉＢＨ４（２８２ｍｇ，１２．９９ｍｍｏｌ）を分割添加し、同じ温度で１時間保持し撹拌した。反応終了後、反応混合物を０℃で飽和塩水溶液でクエンチし、室温で１５分間撹拌した。ろ過し、溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して粗品を得た。０．１％ギ酸及びアセトニトリルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ，収率：７２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２０−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８１（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，１１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｊ−２）
Figure 2021513555
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ，２．９３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．１２ｍＬ，１４．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗品を得た。０．１％ギ酸及びアセトニトリルを使用するクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミドＣ−１Ｊ−２（８５０ｍｇ，収率：７２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｂｒｓ，Ｄ２ＯＥｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ，１Ｈ），８．３０（ｂｒｓ，Ｄ２ＯＥｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５−２：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド及び（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミドの調製（Ｃ−１Ｋ−２）
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−カルボニル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
Figure 2021513555
上記実施例４の方法に従い、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）プロピオンアルデヒドを原料とし、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−カルボニル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートを得た。
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート及び（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
Figure 2021513555
撹拌されている（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−カルボニル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（０．９７ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．８７３ｇ，７．２ｍｍｏｌ）及びチタン酸テトラエチル（３．３６ｍｌ，１４．７４ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。得られた反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を−４℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、その後にＬｉＢＨ４（８０ｍｇ，３．７１ｍｍｏｌ）を分割添加し、同じ温度で１時間保持し撹拌した。反応終了後、反応混合物を０℃で飽和塩水溶液でクエンチし、室温で１５分間撹拌した。ろ過し、溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して粗品を得た。０．１％ギ酸及びアセトニトリルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート及び（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（０．５ｇ，収率：３６％）を得た。
工程３：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド及び（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｋ−２）
Figure 2021513555
実施例４−２の工程９の方法に従い、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド混合物及び（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド的混合物を得ることができる。その後に０．１％ギ酸及びアセトニトリルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（１１９ｍｇ，２４％収率）及び（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（１５４ｍｇ，収率：３１％）を得た。
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．４５（ｄ，Ｄ２ＯＥｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７６（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．１７（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０４（ｄ，Ｄ２ＯＥｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８７（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６−２：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（４−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミドの合成（Ｃ−１Ｌ−２）
工程１：（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（８−ベンゾイル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2021513555
実施例３−２の方法に従い、（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（８−ベンゾイル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（８−ベンゾイル−４−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2021513555
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（８−ベンゾイル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２００ｍｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解させ、反応体系を０℃に降温させ、その後に臭化メチルマグネシウム溶液（１．１ｍｌ，３．３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、その後に反応を室温で２．５時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下で回転乾燥し、粗品を分取プレート（石油エーテル中の２０％酢酸エチルの溶液）によって分離して、（Ｒ）−Ｎ−（８−ベンゾイル−４−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０ｍｇ，収率：１０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｌ−２）
Figure 2021513555
（Ｒ）−Ｎ−（８−ベンゾイル−４−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させ、反応体系を０℃に降温させ、次に４ＮＮａＯＨ（０．６５ｍｌ，２．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その後に反応を室温で２．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（５０ｍｇ，収率：７０％）を得、そのまま次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７−２：（Ｒ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｍ−２）
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（Ｒ）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−イルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
Figure 2021513555
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（５００ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、反応体系を０℃に降温させ、次にＮａＨ（５４ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その後にヨウ化メチル（３９６ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で一晩撹拌した。反応液を水でクエンチし、その後に酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して粗品を得た。粗品をシリカゲルカラム（石油エーテル中の５０％酢酸エチルの溶液）によって分離して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（Ｒ）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−イルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（４００ｍｇ，収率：８０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｍ−２）
Figure 2021513555
実施例４−２の工程９の方法に従い、（Ｒ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドを得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８−２：中間体（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｎ−２）の調製
工程１：４−アリル−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
乾燥された１Ｌのフラスコに４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５．０ｇ，１６４ｍｍｏｌ）、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５．７７ｇ，１９７ｍｍｏｌ）、臭化アリル（１１．５４ｍＬ，１８９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３２８ｍＬ）を順に添加し、当該混合物を０℃で１時間撹拌した。反応終了後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０％，５００ｍＬ）を含有する分離漏斗に注ぎ、これをＥｔ２Ｏ（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２５％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、無色油状物である４−アリル−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｇ，収率：４８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），５．５３−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．１９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄｔ，Ｊ＝１３．７１，３．１３Ｈｚ，２Ｈ），１．３８−１．５８（ｍ，１１Ｈ）ｐｐｍ．
工程２：４−アリル−４−（１−ヒドロキシルアリル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ−１Ｎ−ｃ−２）
Figure 2021513555
１Ｌの乾燥された三口フラスコに４−アリル−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｇ，９５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３００ｍＬ）を順に添加し、当該溶液を−７８℃に冷却し、窒素保護下で臭化ビニルマグネシウム（１ＭのＴＨＦ溶液，１１８ｍＬ，１１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。１時間内で、得られた溶液を室温に徐々に昇温した。反応終了後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）を含有する分離漏斗に注ぎ、これをＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、４−アリル−４−（１−ヒドロキシルアリル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．７ｇ）を得た。当該化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．０５−５．８３（ｍ，２Ｈ），５．３２−５．２１（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５７−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程３：４−アクリロイル−４−アリルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
乾燥された三口フラスコに４−アリル−４−（１−ヒドロキシルアリル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．７ｇ，９５ｍｍｏｌ）、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（４４．３ｇ，１０５ｍｍｏｌ）及び無水塩化メチレン（３８０ｍＬ）を順に添加し、当該混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、混合物を、ＮａＨＣＯ３：Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液（１：１，３００ｍＬ）を含有する分離漏斗に注ぎ、その後にＤＣＭ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、白色固体を得た。白色固体を石油エーテル（２５０ｍＬ）に懸濁し、２０分間のマイクロ波処理を行った。白色懸濁液を珪藻土クッションでろ過し、減圧下で除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、黄色油状物である４−アクリロイル−４−アリルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｇ，２つの工程の収率：９４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．５，１０．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−４．９８（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，１１Ｈ）ｐｐｍ。
工程４：１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
１Ｌの乾燥された三口フラスコに４−アクリロイル−４−アリルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｇ，８９．６ｍｍｏｌ）、トルエン（脱気後，８５０ｍＬ）及びＧｒｕｂｂｓＩＩ触媒（２．０２ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）のトルエン（脱气後，１００ｍＬ）溶液を順に添加した。得られた混合物を８５℃、窒素保護下で４５分間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶剤を除去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、茶褐色の固体である１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９ｇ，８３ｍｍｏｌ）を得た。当該化合物及びＤＤＱ（５６５ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（５４０ｍＬ）溶液を室温で１５分間撹拌した。得られた明赤色の溶液を珪藻土クッションで濾過した。活性炭（１００ｇ）を添加し、得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。混合物を珪藻土クッションでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、白色固体である１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ，収率：５３．３％）を得た。
工程５：３−メチル−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555

窒素ガス保護下の２５０ｍＬ乾燥された三口フラスコにＣｕＩ（３．８ｇ，２０ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を順に添加し、当該溶液を−２０℃に冷却し、溶液にＭｅＬｉ（１．６ＭのＴＨＦ溶液，２５ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後、溶液が透明になるまで反応液を−２０℃で反応させた。その後に当該温度で１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５１ｇ，１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）をゆっくりと滴下した。反応終了後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を含有する分離漏斗に注ぎ、これを酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過してろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、３−メチル−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ，収率：６０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９２（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４１−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
工程６及び７：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｎ−２）
Figure 2021513555
合成中間体Ｃ−１Ｊ−２の工程８及び９の合成方法に従い、ケトン中間体３−メチル−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを還元アミノ化し、Ｂｏｃ保護基を除去した後に、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドＣ−１Ｎ−２を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．２７（ｍ，１３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９−２：中間体（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ−４Ａ−２）の調製
工程１：１−ベンゾイル−４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル
Figure 2021513555
窒素条件下で、１００ｍＬの乾燥された一口フラスコに４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（４９６ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（６１１ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を順に添加し、その後に室温で塩化ベンゾイル（６７０ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。混合物を室温でさらに１時間撹拌し、ＴＬＣによって原料反応が完了するまで反応を監視した。１ＮＨＣｌ溶液で反応をクエンチした後に、塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、１−ベンゾイル−４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（６５０ｍｇ，収率：７０．７２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１−ベンゾイル−（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
０℃、窒素条件下で、１００ｍＬの乾燥されたフラスコに１−ベンゾイル−４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（６５０ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル六水和物（１３５ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．８６ｇ，８．５４ｍｍｏｌ）及びメタノール（１２ｍＬ）を順に添加し、さらに水素化ホウ素ナトリウム（７５４ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。その後に反応液を室温で１２時間撹拌し、ＴＬＣによって原料反応が完了するまで反応を監視した。反応終了後、反応液を濃縮し、塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、１−ベンゾイル−（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（６２０ｍｇ，収率：６５．５０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ−４Ａ−２）
Figure 2021513555
１００ｍＬの一口フラスコに（（１−ベンゾイル−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（６２０ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ），エタノール（８ｍＬ）及び７ＮＮａＯＨ（２ｍＬ）を順に添加し、その後に窒素保護下で混合物を９０℃に加熱し８時間撹拌し、混合物を室温に冷却した後に、混合物をろ過し、水で希釈した後に、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチルＣ−４Ａ−２（３００ｍｇ，収率：７０．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝３０．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０−２：中間体（（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ−４Ｂ−２）の調製
工程１：４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
０℃で、（２−クロロエチル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ，８．２６ｍｍｏｌ）及び２−フェニルアセトニトリル（９６８ｍｇ，８．２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＮａＨ（６０％分散鉱物油に分散，１．６ｇ，４１．３ｍｍｏｌ）を分割添加した。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応終了後、氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、その後に３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後に硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，収率：２１％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１８７．２［Ｍ−１００］＋．
工程２：４−（アミノメチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬメタノールに溶解させ、その後にパラジウムカーボン（５０ｍｇ）を添加し、反応液を水素ガスで１６時間反応させた。反応終了後、ろ過し、減圧下で濃縮して、４−（アミノメチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ，収率：８０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１９１．０［Ｍ−１００］＋．
工程２：（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチルアミン（Ｃ−４Ｂ−２）
Figure 2021513555
４−（アミノメチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬメタノールに溶解させ、その後に室温で塩酸１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ，１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温でさらに２時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮して（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチルアミンＣ−４Ｂ−２（０．２５ｇ，収率：９５％）を得た。粗品はそのまま次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１−２：中間体６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−チオールナトリウム（Ｆ−１Ａ−２）の調製
工程１：（６−クロロピリジン−２−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
窒素保護下で乾燥された２５０ｍＬ三口フラスコに６−クロロピリジン−２−アミン（８ｇ，６２．２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後にＮａＨＤＭＳ（１２４．４ｍＬ，１．０ＭＴＨＦ溶液）を添加し、その後に体系を０℃に保持し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１６．３ｇ，７４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、さらに０℃で４時間反応させた。反応終了後、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加し、その後にＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、（６−クロロピリジン−２−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（７ｇ，収率：４９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（５，６−ジクロロピリジン−２−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555

乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに（６−クロロピリジン−２−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（７ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌し、その後にＮ−クロロスクシンイミド（４．５０ｇ，３３．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で４時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に降温させ、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、その後に酢酸エチル（３ｘ８０ｍＬ）で抽出し、その後に飽和塩化リチウム水溶液（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、（５，６−ジクロロピリジン−２−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（５．３ｇ，収率：６５．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２０７．１［Ｍ−５５］＋．
工程３：（５，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
窒素保護下で乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに（５，６−ジクロロピリジン−２−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（５．３ｇ，２０．１４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を添加し、−７８ｏＣでｎ−ブチルリチウム（４４．３ｍｍｏｌ，２．５ＭのＴＨＦ溶液）をゆっくりと滴下し、反応液を当該温度でさらに１時間撹拌した。その後にヨード（３．０７ｇ，２４．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、当該反応を−７８ｏＣでさらに３時間反応させた。反応終了後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、その後にＥｔＯＡｃ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して，得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、（５，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（４．３ｇ，収率：５５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３４．１［Ｍ−５５］＋．
工程４：３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル
Figure 2021513555
窒素保護下で乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに（５，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（３．２ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２８５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．１２ｇ，１６．４６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を順に添加した。当該反応混合物を１００℃で加熱し２時間撹拌した。ろ過して減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−３０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル（３ｇ，収率：９６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２６．３［Ｍ−５５］＋．
工程５：６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−チオール（Ｆ−１Ａ−２）
Figure 2021513555
乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を順に添加し、その後に室温でナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２１％，６ｍＬ）をゆっくりと滴下し、当該反応液を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、その後に塩化メチレン（１０ｍＬ）を添加し、大量の茶褐色固体を析出し、ろ過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥し後に６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−チオールナトリウムを得、その後にメルカプタンナトリウムを１ＮＨＣｌでｐＨ＝３に調節し、混合物をそのまま減圧下で回転乾燥し、粗品Ｆ−１Ａ−２（２．１ｇ，）を得、そのまま次の反応に使用した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２６２．２［Ｍ−５５］＋．
実施例１１−２の合成方法に従い、類似している中間体原料を使用し反応して、以下の中間体Ｆ−１Ｂ−２、Ｆ−１Ｃ−２、Ｆ−１Ｄ−２、Ｆ−１Ｅ−２、Ｆ−１Ｆ−２、Ｆ−１Ｇ−２、Ｆ−１Ｈ−２、Ｆ−１Ｉ−２、Ｆ−１Ｊ−２、Ｆ−１Ｋ−２を得た。
Figure 2021513555
Figure 2021513555
実施例１２−２：中間体３−クロロ−２−メチルピリジン−４−チオールナトリウム（Ｆ−１Ｌ−２）の調製
工程１：３−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル
中間体Ｆ−１Ｇ−２の合成過程で得られた中間体３−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチルは以下の反応に使用した。
Figure 2021513555
窒素保護下で乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに３−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル（５００ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１７ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキサン（３５４ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８９ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を順に添加した。当該反応混合物を窒素保護下、１００ｏＣで加熱し６時間撹拌した。ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、３−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル（３２０ｍｇ，収率：６９％）を得た。
工程２：３−クロロ−２−メチルピリジン−４−チオールナトリウム（Ｆ−１Ｌ−２）
Figure 2021513555
乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに３−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル（３２０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を順に添加し、その後に室温でナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２１％，２ｍＬ）をゆっくりと滴下し、当該反応液を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、その後に塩化メチレン（１０ｍＬ）を添加し、大量の茶褐色固体を析出し、ろ過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥した後に、３−クロロ−２−メチルピリジン−４−チオールナトリウムを得、その後にメルカプタンナトリウムを１ＮＨＣｌでｐＨ＝３に調節し、混合物をそのまま減圧下で回転乾燥し、得られた粗品Ｆ−１Ｌ−２（２００ｍｇ）をそのまま次の反応に使用した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３−２：中間体６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルピリジン−４−チオールナトリウム（Ｆ−１Ｍ−２）の調製
工程１：３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル
中間体Ｆ−１Ａ−２の合成過程で得られた中間体３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチルは次の反応に使用した。
Figure 2021513555
窒素保護下で乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル（６００ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０３ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキサン（３０１ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３１ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を順に添加した。当該反応混合物を窒素保護下、１００℃で加熱し６時間撹拌した。ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル（４２０ｍｇ，収率：７４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルピリジン−４−チオールナトリウム（Ｆ−１Ｍ−２）
Figure 2021513555
乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル（４２０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を順に添加し、その後に室温でナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２１％，２ｍＬ）をゆっくりと滴下し、当該反応液を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、その後に塩化メチレン（１０ｍＬ）を添加し、大量の茶褐色固体を析出し、ろ過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥した後に６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルピリジン−４−チオールナトリウムを得、その後にメルカプタンナトリウムを１ＮＨＣｌでｐＨ＝３に調節し、混合物をそのまま減圧下で回転乾燥し、得られた粗品Ｆ−１Ｍ−２（３２０ｍｇ）をそのまま次の反応に使用した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７５．０．
実施例１４−２：中間体３−アミノ−２−クロロベンゼンチオール塩酸塩（Ｆ−１Ｎ−２）の調製
工程１：２−クロロ−３−アミノベンゼンチオールｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2021513555
窒素保護下で乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに２−クロロ−３−フルオロアニリン（５ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリドン（５０ｍＬ）を順に添加し、その後に２−メチルプロパン−２−チオール（８．６６ｇ，９６．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２２．３６ｇ，６８．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間加熱し撹拌した。室温に冷却した後に、反応液を６０ｍＬ酢酸エチルで希釈し、飽和塩化リチウム水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で順に洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、２−クロロ−３−アミノベンゼンチオールｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０４ｇ，収率：８２％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３−アミノ−２−クロロベンゼンチオール塩酸塩（Ｆ−１Ｎ−２）
Figure 2021513555
乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに２−クロロ−３−アミノベンゼンチオールｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０４ｇ，２８ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を４５℃で８時間加熱し撹拌した。自然的に室温に冷却した後に、反応液をさらに０℃に冷却し、大量の白色固体を析出し、ろ過し、その後に濃塩酸、石油エーテルで順に洗浄して、３−アミノ−２−クロロベンゼンチオール塩酸塩Ｆ−１Ｎ−２（４．９ｇ，収率：９０％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５−２：化合物１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンの調製
工程１：（１−（８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
窒素保護下で、乾燥された５０ｍＬ一口フラスコに５−クロロ−８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンＥ１（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（７７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（５ｍＬ）を順に添加し、その後に９０℃で２時間撹拌し反応させた。反応終了後、得られた残留物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、室温で５分間撹拌した。その後に酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、淡黄色の固体である（１−（８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ，収率：７３％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
乾燥された５０ｍＬ三口フラスコに（１−（８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロチオフェノール（３６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及び５ｍＬのジオキサンを順に添加した。当該混合物を窒素保護下で加熱し３時間反応させた。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を添加した。その後に酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、淡黄色の固体である（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ，収率：３８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン
Figure 2021513555
乾燥された５０ｍＬ丸底フラスコに（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）及び塩酸の１，４−ジオキサン溶液（７Ｍ，５ｍＬ）を順に添加し、室温で１時間反応させた。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加した。その後に酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた粗品を高速液体クロマトグラフィーによって精製し、生成物である１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン（１０ｍｇ，収率：４９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝３５．６，５．８Ｈｚ，４Ｈ），１．７５（ｓ，４Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５−２の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる：
実施例１６−２：１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７−２：（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチルアミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝２２．１，７．５Ｈｚ，５Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８−２：（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチルアミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９−２：（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メチルアミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），１．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．４，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５３−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０−２：２−（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル）エタン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，４Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５９−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１−２：８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−５−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２−２：８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．９，３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．８，３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３−２：４−（（５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−３−クロロピリジン−２−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９３−５．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−４．０２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．６０（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４−２：（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2021513555
乾燥された５０ｍＬ一口フラスコに５−クロロ−８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンＥ１（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ａ）（９３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（５ｍＬ）を順に添加し、その後に９０℃で２時間撹拌し反応させた。反応終了後、得られた残留物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、室温で５分間撹拌した。その後に酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、淡黄色の固体である（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８０ｍｇ，収率：８８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2021513555
乾燥された５０ｍＬ三口フラスコに（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（６ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロチオフェノール（３４ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬのジオキサン溶液を順に添加した。当該混合物を窒素保護下で加熱し３時間反応させた。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を添加した。これを酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％勾配のメタノール／酢酸エチル）によって精製して、淡黄色の固体である（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６０ｍｇ，収率：６８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
乾燥された５０ｍＬ丸底フラスコに（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及び塩酸の１，４−ジオキサン溶液（７Ｍ，５ｍＬ）を順に添加し、室温で１時間反応させた。反応液を減圧下で蒸留し、得られた粗品を逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、生成物である（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（２０ｍｇ，収率：４６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．８４（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４−２の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる：
実施例２５−２：（Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），２．３１−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．７８（ｍ，７Ｈ），１．６３（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６−２：（Ｓ）−７−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７−２：７−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２-３．６６（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２８−２：（４Ｒ）−２−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，１Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９−２：（Ｒ）−３−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−７−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−１．１１（ｍ，１４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３０−２：（Ｒ）−１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）アゼパン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝５２．８，１６．３，７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝５６．３，３４．４Ｈｚ，５Ｈ），１．６５−１．４７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３１−２：（Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．１７（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５０．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２−２：（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．１４（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３−２：（１Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．２６（ｍ，８Ｈ），１．０６−０．９９（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４−２：８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８８（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５−２：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６−２：（３Ｒ，４Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．５３（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．０８（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，２Ｈ），１．７１−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７−２：１−（８−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン
工程１：（１−（８−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021513555
２０ｍＬの密封管に、室温で（１−（８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（５５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、純水（０．５ｍＬ）、（２，３−ジクロロフェニル）ホウ酸（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を順に添加した。１分間の窒素バブリングを行い、密封管を８０℃に加熱し、６時間反応させた。反応終了後、反応液に２０ｍＬ水を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を水（２０ｍＬ×１）、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で順に洗浄した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーカラム法（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって、粗生成物として、淡黄色の固体である（１−（８−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（３３ｍｇ，収率：５７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１−（８−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン
Figure 2021513555
実施例１５−２の工程３の方法に従い、（１−（８−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチルからｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを除去した後に、１−（８−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．７６−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８−２：（Ｒ）−８−（８−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2021513555
２０ｍＬの密封管に室温で（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、純水（０．５ｍＬ）、（２，３−ジクロロフェニル）硼酸（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を順に添加した。１分間の窒素バブリングを行い、密封管を８０℃に加熱し、６時間反応させた。反応終了後、反応液に２０ｍＬ水を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を水（２０ｍＬ×１）、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で順に洗浄した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーカラム法（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって、粗生成物として、淡黄色の固体である（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド。（３０ｍｇ，収率：４８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）−８−（８−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
実施例２４−２の工程３の方法に従い、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドからスルフィニルを除去した後に、（Ｒ）−８−（８−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４５（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝２２．９，１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．３５（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４−２の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる：
実施例３９−２：（Ｒ）−３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）プロピオン酸メチル
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．３９（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０−２：（Ｒ）−８−（８−（フェニルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．１９（ｍ，５Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝２７．７，１４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．３９（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１−２：（Ｒ）−８−（８−（（２−クロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｔｄ，Ｊ＝２１．０，７．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．７，７．７，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．００（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．３６（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２−２：（Ｒ）−８−（８−（（４−クロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１２−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｔｔ，Ｊ＝１３．８，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．３３（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３−２：（Ｒ）−８−（８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２７（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４−２：（Ｒ）−８−（８−（（２，６−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，１１．３，９．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．８，７．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，１１．４，７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．２５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５−２：（Ｒ）−８−（８−（（２−イソプロピルフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，５．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６５１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．２９（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６−２：（Ｒ）−８−（８−（（２−メトキシフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７４（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．４Ｈｚ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．１５（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７−２：（Ｒ）−２−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）安息香酸メチル
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．２９（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４８−２：（Ｒ）−Ｎ−（４−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）フェニル）アセトアミド
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０３（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．３２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４９−２：（Ｒ）−８−（８−（（４−アミノフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２６（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３３．３，２７．４Ｈｚ，３Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝３５．２，２２．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２６−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．１９（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０−２：（Ｒ）−８−（８−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．４４（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５１−２：（Ｒ）−Ｎ−（３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−２−クロロフェニル）アクリルアミド
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８６（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３−５．７７（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），１．９２−１．４０（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２−２：（Ｒ）−８−（８−（ピリジン−２−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１０．６，４．０Ｈｚ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５３−２：（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．４３（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５４−２：（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．０５（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），１．７１−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．６８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５５−２：（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．８８−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．３９（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５６−２：（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．３６（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５７−２：（Ｒ）−８−（８−（（２−アミノ−５−クロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７９．０Ｈｚ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５８−２：（Ｒ）−８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４０（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５９−２：（Ｒ）−８−（８−（（２−メチルピリジン−３−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．２５（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６０−２：（Ｒ）−８−（８−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝４２．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６１−２：（Ｒ）−８−（８−（ナフタレン−１−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），１．６８（ｄｔ，Ｊ＝１０７．３，３１．９Ｈｚ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６２−２：（Ｒ）−８−（８−（キノリン−４−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−１．３７（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６３−２：（Ｒ）−８−（８−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．２５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６４−２：（１Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝４０．８，９．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６５−２：（１Ｒ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），１．３１−２．１３（ｍ，８Ｈ），１．０１−１．０５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４５．１Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６６−２：（１Ｒ）−８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ９．４５−９．４６（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），１．４５−２．４１（ｍ，８Ｈ），１．０２−１．０５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７９．１Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６７−２：（Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．０８−７．９９（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．１５（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６８−２：（Ｓ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔｔ，Ｊ＝１３．８，５．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｑ，Ｊ＝１０．７，４．４，２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，４．３Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６９−２：（Ｓ）−８−（８−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝４０．８，９．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３４．１Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７０−２：（Ｓ）−８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．０９−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７１−２：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．０９−７．９３（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．５Ｈｚ，４Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７２−２：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝２１．１，９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝４８．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７３−２：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−（（２−アミノ−５−クロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，１０．０，５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７４−２：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．００−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．１２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７５−２：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．３７（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．６９（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７６−２：（３Ｒ，４Ｓ）−８−（８−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝３３．３，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝２３．６，８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７７−２：（３Ｒ，４Ｒ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７８−２：１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１５−３．９４（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７９−２：（Ｒ）−１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）アゼピン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝９０．０，４７．９Ｈｚ，４Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，５Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０８．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８０−２：（Ｒ）−３−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−７−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝２４．０，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝７４．９，３７．６，６．９Ｈｚ，１２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６２．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８１−２：（３Ｒ，４Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝３７．１，１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝２６．２，８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２８−１．１７（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８２−２：（Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８３−２：（３Ｒ，４Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８４−２：（Ｒ）−８−（８−（フェニルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．４１（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８５−２：（Ｒ）−８−（８−（（２−メトキシフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．３７（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８６−２：（Ｒ）−８−（８−（（４−アミノフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），１．９３−１．３０（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８７−２：（Ｒ）−８−（８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．３６（ｍ，３Ｈ），４．９７−４．７２（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．２６（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８８−２：（Ｒ）−８−（８−（ピリジン−３−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，３Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｑ，Ｊ＝５．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．３４（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８９−２：（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ８．５０−８．５４（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．１７（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．８０（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），１．７１−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．６８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９０−２：（Ｒ）−８−（８−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．３５（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９１−２：（Ｒ）−８−（８−（（２−クロロピリジン−３−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ８．４９（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．１８（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，２Ｈ），４．９６−４．９４（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，１Ｈ），１．７１−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．６８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９２−２：（Ｒ）−８−（８−（（２−メチルピリジン−３−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．８６−１．３５（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９３−２：（Ｒ）−８−（８−（（６−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），１．８２−１．４０（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９４−２：（Ｒ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），５．８７（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７６（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．４６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３１．１Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９５−２：（Ｒ）−８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−１．６７（ｍ，５Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４６−１．３１（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６７．１Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９６−２：（Ｓ）−８−（８−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝２７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９７−２：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
Figure 2021513555
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝２１．８，９．９Ｈｚ，４Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．

実施例１２５−１２７薬理学関連の実施例
実施例１２５：ＳＨＰ２酵素活性阻害実験
化合物粉末をＤＭＳＯに溶解して母液を調製した。実験の際に、化合物保存溶液をＤＭＳＯで３倍勾配希釈し、同一の化合物の１０種類の試験濃度を設定した。各濃度ポイントの１μＬの化合物を検出プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｓｔａｒ３９１５）のウェルに入れ、各濃度ポイントに２つの平行複製を設定した。使用したタンパク質は７６位にアミノ酸変異がある活性タンパク質ＳＨＰ２Ｅ７６Ａであり、使用した基質はＤｉＦＭＵＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｅ１２０２０）であった。ＳＨＰ２Ｅ７６Ａタンパク質と基質をバッファー（０．１ＭＮａＡｃ（ｐＨ７．２），０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０，０．１％ＢＳＡ，１ｍＭＥＤＴＡ，５ｍＭＤＴＴ）でそれぞれ１．２ｎＭと２０μＭに希釈した。５０μＬの酵素溶液を検出ウェルに加え、続いて５０μＬの基質を加えた。Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘｉ３（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）機器で、蛍光シグナルを１分ごとに記録し（Ｅｘ３５８ｎｍ／Ｅｍ４５５ｎｍ）、これにより生成物の蓄積率を計算して、酵素活性を特徴付けた。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５を使用し非線形回帰分析を行い、化合物濃度の変化を伴う酵素活性の曲線を、Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））の式で適合した。各化合物のＩＣ５０値を計算した。
結果
以下の表１．１及び１．２は、本発明の化合物の一部のＩＣ５０値を示している。
文字Ａは１００ｎＭ未満のＩＣ５０を表す。
文字Ｂは１００ｎＭから１０００ｎＭのＩＣ５０を表す。
文字Ｃは、１０００ｎＭから１００００ｎＭのＩＣ５０を表す。
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
実施例１２６：リン酸化タンパク質キナーゼ（ｐ−ＥＲＫ）の細胞実験
細胞内プロテインキナーゼ（ＥＲＫ）のリン酸化に対する化合物の阻害レベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ法により検出した。
第１のステップ：化合物で細胞を処理する。最初に試験化合物を１００％ＤＭＳＯで３倍希釈し、合計９つの異なる濃度勾配を設定し、次に、ＭＯＬＭ１３細胞を、ウェルあたり３００００細胞の密度で９６ウェルプレート（ウェルあたり１００μＬの容量）に播種し、次に０．５μＬのＤＭＳＯまたは異なる濃度の試験化合物を各ウェルに加え、各濃度には２つの平行複製が設定され、ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％に制御された。
第２のステップ：細胞を溶解する。細胞を２時間処理した後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で３回洗浄し、新たに調製した溶解緩衝液５０μｌを各ウェルに加え、振とうし、室温で１０分間放置した。
第３のステップ：ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａ（商標）ｐ−ＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＡＬＳＵ−ＰＥＲＫ−Ａ１０Ｋ））で、リン酸化された細胞外シグナル調節キナーゼ（ｐ−ＥＲＫ）を検出する。上記の溶解物１０μｌを３８４ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、６００５３５０）に取り、製品の説明書に従って、サンプルの細胞外シグナル調節キナーゼリン酸化レベルを検出した。Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘｉ３（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出器を使用してシグナルを読み取った。阻害率（％）は次の式で計算される。
阻害率（％）＝（１−化合物で処理した細胞のｐ−ＥＲＫシグナル／ＤＭＳＯで処理した細胞のｐ−ＥＲＫシグナル）＊１００
結果
以下の表２．１及び２．２は、本発明の化合物の一部のＩＣ５０値を示している。
文字Ａは１００ｎＭ未満のＩＣ５０を表す。
文字Ｂは１００ｎＭから１０００ｎＭのＩＣ５０を表す。
文字Ｃは、１０００ｎＭから１００００ｎＭのＩＣ５０を表す。
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
実施例１２７：ＭＯＬＭ−１３細胞増殖実験
培地（ＲＰＭＩ−１６４０，１０％ＦＢＳ及び１％Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含む，Ｇｉｂｃｏ）に懸濁したＭＯＬＭ−１３細胞を、３８４ウェルプレートに８００細胞（４０μＬ／ウェル）で播種した。細胞を、５０、１６．６７、５．５６、１．８５、０．６１７、０．２０６、０．０６９、０．０２３、０．００７６μΜの化合物濃度の試験化合物で直ちに処理した。３日後、５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＺＧ７５７２）を各ウェルに加え、暗所で室温で１０分間放置した。Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘｉ３（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）によって蛍光シグナル検出した。処理された細胞の相対的増殖速度を、ＤＭＳＯ対照と比較した。
結果
以下の表３．１及び３．２は、本発明の化合物の一部のＩＣ５０値を示している。
文字Ａは１００ｎＭ未満のＩＣ５０を表す。
文字Ｂは１００ｎＭから１０００ｎＭのＩＣ５０を表す。
文字Ｃは、１０００ｎＭから１００００ｎＭのＩＣ５０を表す。
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
実施例１２５に記載されたＳＨＰ２酵素活性阻害実験、実施例１２６に記載されたリン酸化プロテインキナーゼ（ｐ−ＥＲＫ）細胞実験及び実施例１２７に記載されたＭＯＬＭ−１３細胞増殖実験と同じ試験方法に従って、出願人は、ＷＯ２０１５／１０７４９３Ａ１又は文献（Ｎａｔｕｒｅ２０１６，５３５，１４８−１５２）に公開された化合物ＳＨＰ０９９（６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミン）に対して相応的な実験を行った。以下の表４に、本発明のいくつかの実施例で得られた化合物とＳＨＰ０９９との間の比較実験データを列挙している。比較することによって、本発明のピリミジン縮合環式化合物はより優れた活性を持っていることが分かる。
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
Figure 2021513555
上記の実施例は、本発明の好ましい実施形態であるが、本発明の実施形態は、上記の実施形態に限定されない。本発明の精神及び原理から逸脱することなく行われる他の変更、修正、置換、組み合わせ、簡略化などは、すべて同等の置換形態であり、すべて本発明の保護範囲に含まれる。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物。
    Figure 2021513555
     ［式中、Ｚ１及びＺ２は同時にＣＨであり、或いは、Ｚ１及びＺ２の一方はＮであり、もう一方はＣＨであり；
    Ｘは独立してＳであり、又は存在しなく；
    Ｙは独立してＣ又はＮであり；
    ｎは独立して０、１又は２であり；
    Ｒ１は独立して０〜４個のＲ１ａにより置換されたフェニル、０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロアリール、０〜４個のＲ１ａにより置換されたナフチル、０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロナフチルアリール、０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基、０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換の１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基、０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリール、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８アルキル、或いは、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルであり；ｍは０、１及び２から選択され；
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して水素、又はＲ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
    Ｙ＝Ｎである場合、Ｒ４は独立して水素、又はＲ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ５は存在しなく；
    Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５は独立して水素、アリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノ又は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノであり、或いは、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員の飽和又は部分不飽和のスピロ環を形成し、当該環は独立してＮ、Ｃ（＝Ｏ）及び／又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子又は基団を任意に含有してもよく； 或いは、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキル又は０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；前記３〜７員のヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択される一種又は複数種であり、前記ヘテロ原子の数は１〜３個であり；
    或いは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５のうちの隣接する２つの基はそれらが結合する炭素及びＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキル、又は０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；前記３〜７員のヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択される一種又は複数種であり、前記ヘテロ原子の数は１〜３個であり；
    Ｒ１ａは独立してハロゲン、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルコキシ、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａ２、−ＮＲ１ａ２Ｒ１ａ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１ａ４、又はＲ１ａ１により置換された又は非置換のＣ３−８シクロアルキルであり；
    Ｒ１ｂは独立して水素、又は、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ１ｃは独立して水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａ２、又は、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ４ａは独立して水素、ハロゲン、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルコキシ、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシル、アミノ又はＣ１−４アルキルアミノであり；
    Ｒ１ａ１は独立してハロゲン又はＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ１ａ２及びＲ１ａ３は独立して水素又はＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ１ａ４は独立してＣ１−４アルキル、置換又は非置換のアルケニル、１個又は２個のＲ１ａ１により置換された−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、１個又は２個のＲ１ａ１により置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、アミド、Ｃ３−１２単複素環基又は多複素環基、又は、置換のＣ３−１２単複素環基又は多複素環基であり；前記置換のＣ３−１２単複素環基又は多複素環基における置換は、独立してＲ１ａ１、−ＯＨ及び＝Ｏから選択される１個又は複数個の置換基により置換されることであり；前記置換が複数個である場合、前記置換基は同一であってもよく、異なってもよいことを特徴とする式（Ｉ）で表される。］
  2. 前記０〜４個のＲ１ａにより置換されたフェニルは
    Figure 2021513555
    であり、ここで、ｏは独立して０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
    及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換されたナフチルは
    Figure 2021513555
    であり、ここで、ｏは独立して０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
    及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロアリールは
    Figure 2021513555
     であり；ここで、ｏは独立して０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
    Figure 2021513555
    は前記１〜４個の窒素を含むヘテロアリールであり；
    及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロナフチルアリール
    は
    Figure 2021513555
    であり；ここで、ｏは０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
    Figure 2021513555
    は前記１〜４個の窒素を含むヘテロアリールであり；
    及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基は
    Figure 2021513555
     であり；ここで、Ｇは独立してＣ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、Ｓ又はＯヘテロ原子又は基団であり、ｏは０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
    Figure 2021513555
    は前記ベンゾヘテロ環基であり；
    及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換の１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基は
    Figure 2021513555
    であり；ここで、ｏは０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
    Figure 2021513555
    は前記１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基であり、ここで、
    Figure 2021513555
    は１〜４個の窒素を含むヘテロアリールであり、
    Figure 2021513555
    は１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
    及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールは
    Figure 2021513555
    であり；ここで、ｏは０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
    Figure 2021513555
     は１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
    及び／又は、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８アルキル及びＲ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルにおいて、前記Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８ハロアルキルにおけるＣ１−８アルキルは独立してメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、１−エチル−プロピル、１−メチル−ブチル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、ｎ−ヘキシル又はイソヘキシルであり；
    及び／又は、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルにおいて、前記Ｃ１−８ハロアルキルにおけるハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり；
    及び／又は、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルにおいて、前記Ｃ１−８ハロアルキルにおけるハロゲンの置換個数は１、２、３、４、５又は６であり；
    及び／又は、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルにおいて、前記Ｃ１−４アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
    及び／又は、Ｒ４及び／又はＲ５がアリールである場合、前記アリールはＣ６−Ｃ１０アリールであり；
    及び／又は、Ｒ４及び／又はＲ５がＣ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノ、又は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノである場合、前記Ｃ１−４アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
    及び／又は、Ｒ４及び／又はＲ５がＣ１−４アルコキシである場合、前記Ｃ１−４アルコキシはメチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ又はｔｅｒｔ−ブチルオキシであり；
    及び／又は、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルにおいて，前記３〜７員のシクロアルキルはシクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり；
    及び／又は、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルにおいて、前記３〜７員のヘテロシクロアルキルは５〜６員のヘテロシクロアルキルであり、前記５〜６員のヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択される一種又は複数種であり、前記ヘテロ原子の数は１〜２個であり；
    及び／又は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５のうちの隣接する２つの基がそれらが結合する炭素及びＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルにおいて、前記３〜７員のシクロアルキルは
    Figure 2021513555
    であり；
    及び／又は、Ｒ１ａ、Ｒ１ａ１及びＲ４ａのうちの１個又は複数個が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり；
    及び／又は、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルコキシにおいて、前記Ｃ１−４アルコキシはメチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ又はｔｅｒｔ−ブチルオキシであり；
    及び／又は、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ３−８シクロアルキルにおいて、前記Ｃ３−８シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルであり；
    及び／又は、Ｒ１ａ１、Ｒ１ａ２、Ｒ１ａ３及びＲ１ａ４うちの１個又は複数個が独立してＣ１−４アルキルである場合、前記Ｃ１−４アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであってもよく；
    及び／又は、Ｒ４ａがＣ１−４アルキルアミノである場合、前記Ｃ１−４アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
    及び／又は、置換又は非置換のアルケニルにおいて、前記アルケニルはＣ２−Ｃ１０アルケニルであり；
    及び／又は、前記アミドは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈであり；
    及び／又は、前記Ｃ３−１２単複素環基又は多複素環基において、或いは、置換されたＣ３−１２単複素環基又は多複素環基におけるＣ３−１２単複素環基又は多複素環基において、ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から選ばれる１種又は複数種であり、ヘテロ原子の数は１〜４個である、
    ことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物。
  3. 前記０〜４個のＲ１ａにより置換されたナフチルにおいて、前記ナフチルは
    Figure 2021513555
    であり；
    及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロアリールにおいて、前記１〜４個の窒素を含むヘテロアリールはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり；
    及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロナフチルアリールにおいて、前記１〜４個の窒素を含むヘテロナフチルアリールはキノリニルであり；
    及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基において、前記ベンゾヘテロ環基は２，３−ジヒドロベンゾフラニル又はインドリニルであり；
    及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換の１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基において、前記１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基は１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンであり；
    及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールにおいて、前記１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールはイミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル又はベンゾチアゾリルであり；
    及び／又は、Ｒ４及び／又はＲ５がアリールである場合、前記アリールはフェニル又はナフチルであり；
    及び／又は、Ｒ４及びＲ５における前記Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノ、又は、Ｒ４ａにおける前記Ｃ１−４アルキルアミノはＮＨ（ＣＨ３）であり；
    及び／又は、前記Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルにおいて、前記３〜７員のヘテロシクロアルキルは
    Figure 2021513555
    であり；
    及び／又は、前記Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５のうちの隣接する２つの基がそれらが結合する炭素及びＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルにおいて、前記０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルは
    Figure 2021513555
    であり；
    及び／又は、前記置換又は非置換のアルケニルにおいて、前記アルケニルはビニル、１−プロペニル、アリル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ペント−１−エニル又はペント−１，４−ジエニルであり；
    及び／又は、前記−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３であり；
    及び／又は、前記ＮＲ１ａ２Ｒ１ａ３は−ＮＨ２又はＮ（ＣＨ３）２であり；
    及び／又は、前記２個のＲ１ａ１により置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；
    及び／又は、前記Ｃ３−１２単複素環基又は多複素環基、或いは、置換されたＣ３−１２単複素環基又は多複素環基におけるＣ３−１２単複素環基又は多複素環基は、単環式又は二環式ヘテロシクリルであり、ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から選ばれる１種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が１〜２個である、
    ことを特徴とする請求項２に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物
  4. 前記置換されたＣ３−１２単複素環基又は多複素環基は
    Figure 2021513555
    であり；
    及び／又は、前記ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１ａ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３又は
    Figure 2021513555
    であり；
    及び／又は、
    Figure 2021513555
    は、
    Figure 2021513555
    の構造のいずれかであり；
    及び／又は、Ｙ＝Ｃ、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルの場合、前記０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルは
    Figure 2021513555
     であり；ここで、ｐは０、１、２又は３であり；或いは、Ｙ＝Ｃ、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルの場合、前記０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルは
    Figure 2021513555
    であり；ここで、ｐは０、１、２又は３であり；
    及び／又は、前記Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５のうちの隣接する２つの基がそれらが結合する炭素及びＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルにおいて、前記０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルは
    Figure 2021513555
    である、
    ことを特徴とする請求項３に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物。
  5. Ｙ＝Ｃ、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルの場合、前記０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルは
    Figure 2021513555
    であり；或いは、Ｙ＝Ｃ、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルの場合、前記０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルは
    Figure 2021513555
    であり；
    及び／又は、前記Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５のうちの隣接する２つの基がそれらが結合する炭素及びＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルの場合、前記
    Figure 2021513555
    は
    Figure 2021513555
    である、
    ことを特徴とする請求項４に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物。
  6. 前記０〜４個のＲ１ａにより置換されたフェニルは
    Figure 2021513555
     であり；
    及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロアリールは
    Figure 2021513555
    であり；
    及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロナフチルアリールは
    Figure 2021513555
    であり；
    及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基は
    Figure 2021513555
    であり；
    及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換の１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基は
    Figure 2021513555
    であり；
    及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールは
    Figure 2021513555
    であり；
    及び／又は、前記Ｒ１ｃにより置換されたＣ１−８アルキルは
    Figure 2021513555
    であり；
    及び／又は、Ｙ＝Ｎである場合、
    Figure 2021513555
    は
    Figure 2021513555
    であり；
    及び／又は、Ｙ＝Ｃ、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルの場合、前記０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルは
    Figure 2021513555
    であり；
    及び／又は、前記Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５のうちの隣接する２つの基がそれらが結合する炭素及びＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルの場合、前記
    Figure 2021513555
    は
    Figure 2021513555
    である、
    ことを特徴とする請求項５に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物。
  7. Ｙ＝Ｃである場合、前記
    Figure 2021513555
    は、
    Figure 2021513555
    のいずれかの構造であってもよい、
    ことを特徴とする請求項６に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物。
  8. 前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物において、
    Ｚ１、Ｚ２は同時にＣであり、又はそのうちの１つがＮであり；
    Ｘは独立してＳであり、又は存在しなく；
    Ｙは独立してＣ又はＮであり；
    ｎは独立して０、１又は２であり；
    Ｒ１は独立して０〜４個のＲ１ａにより置換されたフェニル、０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロアリール、０〜４個のＲ１ａにより置換されたナフチル、０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロナフチルアリール、０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基、０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換の１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基、０〜４個のＲ１ａにより置換されたＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍなどから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環基、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８アルキル、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルであり；ｍは０、１及び２から選択され；
    Ｒ１ａは独立してハロゲン、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルコキシ、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａ２、ＮＲ１ａ２Ｒ１ａ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１ａ４、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ３−８シクロアルキルであり；Ｒ１ａ１は独立してハロゲン又はＣ１−４アルキルであり；Ｒ１ａ２、Ｒ１ａ３は独立して水素、Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ１ａ４は独立してＣ１−４アルキル、置換又は非置換のアルケニル、アミド、Ｃ３−１２単複素環基又は多複素環基であり；
    Ｒ１ｂは独立して水素、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ１ｃは独立して水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａ２、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して水素、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
    Ｙ＝Ｎである場合、Ｒ４は独立して水素、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ５は存在しなく；
    Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４、Ｒ５は独立して水素、アリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノであり、或いは、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員の飽和又は部分不飽和のスピロ環を形成し、当該環は、独立してＮ、Ｃ（＝Ｏ）及び／又はＯなどから選択される１〜３個のヘテロ原子又は基団を任意に含有してもよく；
    Ｒ４ａは独立して水素、ハロゲン、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルコキシ、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノである、
    ことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物。
  9. 前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−Ｂ）、又は式（Ｉ−Ｃ）の通りであり、
    Figure 2021513555
    式（Ｉ−Ｂ）において、Ｒ４、Ｒ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、以下の構造から選択され、
    Figure 2021513555
    ここで、ｐは０、１、２又は３である、
    ことを特徴とする請求項８に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物。
  10. Ｒ１は以下の構造から選択され、
    Figure 2021513555
    ここで、ｏは０、１、２、３又は４であり；環Ａは１〜４個のＮ原子を含むヘテロアリールであり；環Ｂは１〜４個のＮ、Ｓ、Ｏなどのヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；Ｇは独立してＣ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、Ｓ又はＯなどから選択されるヘテロ原子又は基団であり；Ｒ１ａａ、Ｒ１ａｂは独立して請求項１で定義したＲ１ａであり；Ｒ１ａｃは独立してＲ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８アルキル、又は、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルであり；
    及び／又は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して水素又はメチルであり；
    及び／又は、Ｙ＝Ｎである場合、Ｒ４は独立して水素又はメチルであり；Ｒ５は存在しなく；
    及び／又は、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５は独立して水素、メチル、エチル、フェニル、アミノ、メチルアミノ又はエチルアミノであり；
    及び／又は、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する環は以下の構造から選択され：
    Figure 2021513555
    ここで、ｐは０、１、２又は３であり；Ｒ４ａは請求項１で定義した通りである、
    ことを特徴とする請求項８に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物。
  11. Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって形成する環は、以下の配置であり、
    Figure 2021513555
    ここで、ｐは０、１、２又は３であり；Ｒ４ａは請求項１で定義した通りである、
    ことを特徴とする請求項８に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物。
  12. 前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物は、以下の化合物のいずれかから選択される、ことを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物。
    Figure 2021513555
    Figure 2021513555
    Figure 2021513555
    Figure 2021513555
    Figure 2021513555
    Figure 2021513555
    Figure 2021513555
  13. 同位体が２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉから選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物の同位体標識化合物。
  14. 以下の技術案のいずれかを含む請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の製造方法。
    技術案１：以下の工程を含み、式Ａで表されるハロゲン化中間化合物と化合物Ｆとを以下に示すカップリング反応に付すことにより、式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得ることができればよく、反応式は次のとおりである。
    Figure 2021513555
    ここで、Ｘが存在しない場合、化合物ＦはＲ１のホウ酸、チオール、又は硫化ナトリウムを表し、ＸがＳである場合、化合物Ｆはチオール又は硫化ナトリウムであり、
    Ｗ１はハロゲンを表し；
    技術案２：以下の工程を含み、式Ｂで表される中間体と式Ｃで表されるアミンとを以下に示す置換反応に付すことにより、式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得、反応式は次のとおりであり、
    Figure 2021513555
    ここで、Ｗ２はハロゲンを表し；
    技術案３：式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物が式（Ｉ−Ｂ）で表されるピリミジン縮合環式化合物である場合、以下の工程を含み、酸性又は塩基性条件下で、式Ｉ−Ｂ１で表される中間体のアミノ基保護基Ｐｇを除去することにより、式（Ｉ−Ｂ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得、反応式は以下のとおりであり、
    Figure 2021513555
    ここで、Ｒ４Ｐｇ、Ｒ５Ｐｇはそれらが結合する炭素と一緒になって、以下の構造から選択され：
    Figure 2021513555
    Ｒ４、Ｒ５はそれらが結合する炭素と一緒になって、以下の構造から選択され：
    Figure 2021513555
    Ｐｇは保護基であるＢｏｃ、Ａｃ、又はＳ（＝Ｏ）ｔＢｕから選択され；ｐは０、１、２又は３である。
    技術案４：式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物が式（Ｉ−Ｃ）で表されるピリミジン縮合環式化合物である場合、以下の工程を含み、式Ｉ−Ｃ１で表される中間体を以下に示すようにアミノアシル化することにより、式（Ｉ−Ｃ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得、反応式は以下の通りであり、
    Figure 2021513555
    技術案５：式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物が式（Ｉ−Ａ）で表されるピリミジン縮合環式化合物である場合、以下の工程を含み、式Ｄで表される硫化ナトリウム中間化合物とハロゲン化物Ｒ１−Ｗ１とを以下に示すカップリング反応に付すことにより、式（Ｉ−Ａ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得ることができ、反応式は以下の通りである。
    Figure 2021513555
  15. Figure 2021513555
    ここで、Ｗ１はハロゲンを表し、Ｗ２はハロゲンを表し、Ｕは独立してＣ又はＯを表し；ｑは０、１又は２から選択され；Ｐｇは保護基であるＢｏｃ、Ａｃ、Ｓ（＝Ｏ）ｔＢｕから選択され；Ｒ６は独立してＣ１−８アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換のアルケニルであり；Ｖは独立してＣ又はＮであり；Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５の定義は請求項１〜１２のいずれか１項で定義した通りである、
    ことを特徴とする式Ａで表される化合物、式Ｂで表される化合物、式Ｄで表される化合物、式Ｂ−ＩＩで表される化合物、式Ｅで表される化合物、式Ｃ−１で表される化合物、式Ｃ−２で表される化合物、式Ｃ−３で表される化合物、式Ｃ−４で表される化合、式Ｆ−１で表される化合物、式Ｆ−１ｃで表される化合物。
  16. 前記式Ａで表される化合物は以下の構造のいずれかから選択され：
    Figure 2021513555
    Figure 2021513555
    Figure 2021513555
    Figure 2021513555
    Figure 2021513555
    Figure 2021513555
    前記式Ｃ−１で表される化合物は以下の構造のいずれかから選択され：
    Figure 2021513555
    Figure 2021513555
    前記式Ｃ−２で表される化合物は以下の構造のいずれかから選択され：
    Figure 2021513555
    前記式Ｃ−３で表される化合物は
    Figure 2021513555
    であり；
    前記式Ｃ−４で表される化合物は
    Figure 2021513555
    であり；
    前記式Ｅで表される化合物は以下の構造のいずれかから選択され：
    Figure 2021513555
     前記式Ｂで表される化合物は以下の構造のいずれかから選択され：
    Figure 2021513555
    前記式Ｄで表される化合物は
    Figure 2021513555
    であり；
    前記式Ｆ−１で表される化合物は以下の構造のいずれかから選択され：
    Figure 2021513555
    前記式Ｆ−１ｃで表される化合物は以下の構造のいずれかから選択される：
    Figure 2021513555
    ことを特徴とする請求項１５に記載の式Ａで表される化合物、式Ｂで表される化合物、式Ｄで表される化合物、式Ｅで表される化合物、式Ｃ−１で表される化合物、式Ｃ−２で表される化合物、式Ｃ−３で表される化合物、式Ｃ−４で表される化合、式Ｆ−１で表される化合物、式Ｆ−１ｃで表される化合物。
  17. 以下の工程：ハロゲン化中間体Ｅを、塩基性条件下で中間体アミンＣで置換することにより、化合物Ａを得、反応式は以下の通りであり、
    Figure 2021513555
    ここで、Ｗ１はハロゲンを表し；Ｗ２はハロゲンを表す、
    を含むことを特徴とする式Ａで表される化合物の製造方法。
  18. 以下の工程：ジクロロピリミジン化合物Ｂ−１をアミンで置換して中間体Ｂ−２を得、中間体Ｂ−２を強酸条件下で縮合、環化、加水分解してハロゲン化中間体Ｂ−３を得；ハロゲン化中間体Ｂ−３は、触媒カップリング条件下で中間体Ｂ−４を得、その後に中間体Ｂに変換され、反応式は以下の通りであり、
    Figure 2021513555
    ここで、Ｘ、Ｒ１の定義は請求項１で定義した通りであり；Ｗ１はハロゲンを表し、好ましくはＢｒ、Ｉであり；Ｗ２はハロゲンを表し、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉである、
    を含むことを特徴とする中間化合物Ｂの製造方法。
  19. 以下の工程：中間化合物Ａとメルカプトプロピオン酸メチルとを触媒カップリング条件下で反応させて、中間体Ｄ−１を得て、その後に塩基性条件下で対応する硫化ナトリウム化合物Ｄを得、反応式は以下の通りであり、
    Figure 2021513555
    ここで、Ｙ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５の定義は請求項１で定義した通りであり；Ｗ１はハロゲンを表し、好ましくはＢｒ、Ｉである、
    を含むことを特徴とする中間化合物Ｄの製造方法。
  20. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは請求項１３に記載の同位体標識化合物と、医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  21. ＳＨＰ２活性異常関連疾患又は病症を予防及び／又は治療するための医薬品の製造における請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、請求項１３に記載の同位体標識化合物、或いは請求項２０に記載の医薬組成物の使用。
  22. 前記疾患又は病症は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭癌、神経芽細胞腫、頭頸部の扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫又は神経膠芽腫から選択される、ことを特徴とする請求項２１に記載の使用。
  23. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは請求項１３に記載の同位体標識化合物を含む医薬製剤。
  24. 前記医薬製剤の投与方式は、経口投与、舌下投与、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、経鼻投与、局所表面投与、又は直腸投与から選択され；
    及び／又は、前記医薬製剤は、１日１回で投与するか、または複数回で投与する、
    ことを特徴とする請求項２３に記載の医薬製剤。
  25. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは請求項１３に記載の同位体標識化合物と、抗癌剤、腫瘍免疫薬、抗アレルギー薬、制吐薬、鎮痛薬、細胞保護薬から選択される他の医薬とを併用する製品。
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