JP7010443B2 - インドリジン系化合物、その製造方法及び用途 - Google Patents
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Description
R1は、
R1は、
Rxは、H、ハロゲン、トリフルオロメチル基及びジフルオロメチル基からなる群より選ばれ;
R3は、
R55は、H、R551C1-C4アルキル基、R551C3-C8シクロアルキル基、ハロゲン、-CN、-NRcRd、(R551C1-C4アルキル基)O-、R551C1-C4アルキルスルホニル基、
R4又はR5は、それぞれ独立して、H、
R2は、メチル基であり;
R3は、
(1)水素化ナトリウム、カリウム tert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム及び炭酸ナトリウムからなる群より選ばれる一つ又は複数の組合せである塩基の存在下で、化合物aと化合物bの縮合反応により、化合物cを生成する工程と;
(2)四塩化チタン、チタン酸テトラエチル、チタン酸テトライソプロピル、三フッ化ホウ素、塩化銅及び三塩化アルミニウムからなる群より選ばれる一つ又は複数の組合せであるルイス酸の存在下で、化合物cと第二級アミンの脱水反応によりエナミン化合物dを生成する工程と;
(3)化合物dの加水分解により、化合物eを生成する工程と;
(4)化合物eとアミンfの縮合反応により、化合物I-1を生成する工程と、
[その中、R1、R2、R4、R5、R6、R6’、R7、R8とR9の定義は、前記の通りであり、かつRkは、C1-C4直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり;丸Xは、置換されてもよい4-7員の飽和又は不飽和の複素環基であり、前記複素環基は、少なくとも一つのN原子を含み、その任意の置換基の定義は、前記Xの置換基の通りである。]
を含む。
(5)テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素及び酢酸エチルからなる群より選ばれる一つ又は複数の組合せである不活性溶媒において、三塩化チタン又は四塩化チタンと、リチウム、ナトリウム、マグネシウム、亜鉛、水素化アルミニウムリチウム及び亜鉛銅偶からなる群より選ばれる一つ又は複数の組合せである還元性試薬との存在下で、化合物cと対応するケトンのマクマリー反応により、化合物gを生成する工程と;
(6)化合物gの加水分解反応により、化合物hを生成する工程と;
(7)化合物gとアミンfの縮合反応により、化合物I-2を生成する工程と;
[その中、R1、R2、R4、R5、R6、R6’、R7、R8とR9の定義は、前記の通りであり、かつRkは、C1-C4直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり;丸Yは、置換されてもよい飽和又は不飽和の4-7員の環状炭化水素基又は置換されてもよい4-7員の飽和又は不飽和の複素環基であり;その中、前記複素環基は、O、N、S及びPからなる群より選ばれる1-2個のヘテロ原子を含み、その任意の置換基の定義は、前記Xの置換基の通りである。]
を含む。
(1)上記の式Iで示されるインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多型又はプロドラッグと、
(2)薬理学的許容される担体と、
を含む、医薬組成物を提供する。
(a)EZH1/2変異、活性又は発現量に関連する疾患を予防又は治療する医薬の製造;
(b)EZH1/2及びその変異体の活性の体外非治療的阻害;及び/又は
(c)腫瘍細胞の増殖の体外非治療的阻害、
からなる群より選ばれる使用を提供する。
特に定義しない限り、ここで用いる全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
ここで用いるように、具体的に挙げられた数値と共に使用される場合、「約」という用語は、当該値が挙げられた値から1%以下だけ変動できることを意味する。例えば、ここで用いるように、「約100」という表現は、99と101との間の全ての値(例えば、99.1、99.2、99.3、99.4等)を含む。
標準化学用語の定義は、参考文献(包括Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)に見つかることができる。特に説明しない限り、質量分析、NMR、IR及びUV/VIS分光法及び薬理学的方法のような本分野の技術範囲内の通常な方法を採用する。特に具体的に定義しない限り、本明細書には、分析化学、有機合成化学並びに医薬及び医薬化学に関連する記載で用いる用語は、本分野で既知のものである。化学合成、化学分析、医薬製造、製剤と送達、及び患者に対する治療には、標準的技術を使用することができる。例えば、キットに対するメーカーの説明書に準じてもよく、本分野で周知の方式又は本発明の説明に従って反応を実施し、精製を行ってもよい。一般的に、本明細書に引用及び記載されるいくつかの要約的及び具体的な文献における記載に従って、本分野で熟知の通常の方法により上記技術及び方法を実施することができる。本明細書には、当業者により基及びその置換基を選択して、安定な構造部分及び化合物を提供することができる。
本願では、用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
「ヒドロキシ基」とは、-OH基を意味する。
「ヒドロキシアルキル基」とは、ヒドロキシ(-OH)で置換される以下で定義されるようなアルキル基を意味する。
「カルボニル」とは、-C(=O)-イル基を意味する。
「ニトロ基」とは、-NO2を意味する。
「シアノ」とは、-CNを意味する。
「アミノ」とは、-NH2を意味する。
「置換されるアミノ」とは、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アラルキルアミノ基、ヘテロアラルキルアミノ基のような、以下で定義されるようなアルキル基、アルキルカルボニル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基の1つ又は2つで置換されるアミノ基を意味する。
「カルボキシル基」とは、-COOHを意味する。
本願では、基又はその他の基の一部として、用語「アルケニル基」とは、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも1つの二重結合を含み、例えば2から14個(好ましくは2から10個、より好ましくは2から6個)の炭素原子を有し、かつ単結合で分子の残りの部分と連結する直鎖状又は分岐鎖状の鎖状炭化水素基を意味し、例えばエテニル基、プロペニル基、アリル基、ブタン-1-エニル基、ブタン-2-エニル基、ペンタン-1-エニル基、ペンタン-1,4-ジエニル基等があるが、これらに限定されない。
本願では、用語「ヘテロアリールアルキル基」とは、上記で定義されるヘテロアリール基で置換される上記で定義されるアルキル基を意味する。
ここで用いるの用語「治療」及びその他の類似の同義語は、以下の意味を含む。
(i)哺乳動物、特に当該疾患又は病症に罹りやすいが、当該疾患又は病症と診断されていない哺乳動物に、疾患又は病症が現れることを予防する;
(ii)疾患又は病症を阻害し、即ち、その発達を抑制する;
(iii)疾患又は病症を緩和し、即ち、当該疾患又は病症の状態を解消する;又は、
(iv)当該疾患又は病症により引き起こされる症状を軽減する。
1.式Iで示されるインドリジン系化合物又はその薬理学的許容される塩を提供する。
2.EZH1/2変異に関連する疾患を予防及び治療するための構造的に新規な医薬組成物を提供する。
1、PRC2複合体(EZH2Y641F)に対する化合物の活性の測定:
検出方法:均一時間分解蛍光法(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence、HTRF)
検出方法:酵素結合免疫吸着測定(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)
その結果は、表1に示した。
<付記>
本開示の態様は以下を含む。
<項1>
式Iで示されるインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多型又はプロドラッグであって、
その中、
R 1 は、
からなる群より選ばれ;
R 10 は、H、ハロゲン、-NH 2 、-NO 2 、置換されてもよいC1-C6アルキル基及び置換されてもよいC1-C4アルコキシ基からなる群より選ばれ;
R 2 は、H、ハロゲン、シアノ基及び置換されてもよいC1-C6アルキル基からなる群より選ばれ;
R 3 は、
であり;
R 6 とR 6’ は、それぞれ独立して、H、メチル基、エチル基、プロピル基及びシクロプロピル基からなる群より選ばれ、かつR 6 とR 6’ の少なくとも一つは、Hであり;
Xは、置換されてもよい飽和又は不飽和の4-7員の環状炭化水素基又は置換されてもよい4-7員の飽和又は不飽和の複素環基であり、前記複素環基は、O、N、S及びPからなる群より選ばれるヘテロ原子を1-2個含み;
R 4 とR 5 は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-COOH、-CN、置換されてもよいC1-C6アルキル基、置換されてもよい6-16員のアリール基、置換されてもよい5-16員のヘテロアリール基、置換されてもよい4-8員の飽和又は不飽和のシクロアルキル基、置換されてもよい4-8員の飽和又は不飽和の複素環基、置換されてもよいC1-C6アルキルカルボニル基、置換されてもよい-C(O)O-(C1-C6アルキル基)、-C(O)(NR a R b )、ボロン酸基、置換されてもよいC2-C8アルケニル基、置換されてもよいC2-C8アルキニル基、置換されてもよいC1-C6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC1-C6アルキルスルフィニル基及び置換されてもよいC1-C6アルキルスルファニル基からなる群より選ばれ;その中、前記ヘテロアリール基又は複素環基は、N、O、S、Pからなる群より選ばれるヘテロ原子を1-3個含み;その中、R a 、R b は、それぞれ独立して、H、置換されてもよいC1-C6アルキル基、置換されてもよい3-8員のシクロアルキル基及び置換されてもよい4-8員の複素環基からなる群より選ばれ、或いは、R a とR b とNは、連結して置換されてもよい4-8員の複素環を形成し;その中、前記複素環は、N、O、S及びPからなる群より選ばれるヘテロ原子を1-3個含み;
R 7 は、H及び置換されてもよいC1-C6アルキル基からなる群より選ばれ;
R 8 とR 9 は、それぞれ独立して、水素、重水素及び置換されてもよいC1-C6アルキル基からなる群より選ばれ;
R 2 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R a とR b でいう「置換されてもよい」の置換基とは、H、ハロゲン、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、ニトロ基、-OH、アミノ基、メトキシ基及びジメチルアミノ基からなる群より選ばれ一つ又は複数の置換基を有することを意味する
式Iで示されるインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多型又はプロドラッグ。
<項2>
R 1 は、
であり;
R 10 は、H、ハロゲン、-NH 2 、-NO 2 、置換されてもよいC1-C6アルキル基及び置換されてもよいC1-C4アルコキシ基からなる群より選ばれ;
R 2 は、H、ハロゲン、シアノ基及び置換されてもよいC1-C6アルキル基からなる群より選ばれ;好ましくは、R 2 は、置換されてもよいC1-C4アルキル基であり;さらに好ましくは、メチル基であり;
R 3 は、
であり;
R 6 とR 6’ は、それぞれ独立して、H、メチル基、エチル基、プロピル基及びシクロプロピル基からなる群より選ばれ、かつR 6 とR 6’ の少なくとも一つは、Hであり;
Xは、置換されてもよい飽和又は不飽和の4-7員の環状炭化水素基、又は置換されてもよい4-7員の飽和又は不飽和の複素環基であり;その中、前記複素環基は、O、N、S、Pからなる群より選ばれるヘテロ原子を1-2個含み;Xでいう置換基は、-OH、ハロゲン、tert-ブチルオキシカルボニル基、-NR s R t 、1-3つのR x で置換されるC1-C4アルキル基、1-3つのR x で置換されるC1-C4アルコキシ基、1-3つのR x で置換されるC1-C4アルキルカルボニル基、1-3つのR x で置換されるC1-C4アルコキシカルボニル基及び1-3つのR x で置換されるC1-C4アルキルスルホニル基からなる群より選ばれ;それぞれのR x は、独立して、H、ハロゲン、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アミノ基、-OH、メトキシ基及びエトキシ基からなる群より選ばれ;
R s とR t は、それぞれ独立して、H、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、
からなる群より選ばれ;
R 4 とR 5 は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-COOH、-CN、置換されてもよいC1-C6アルキル基、置換されてもよい6-16員のアリール基、置換されてもよい5-16員のヘテロアリール基、置換されてもよい4-8員の飽和又は不飽和のシクロアルキル基、置換されてもよい4-8員の飽和又は不飽和の複素環基、置換されてもよいC1-C6アルキルカルボニル基、置換されてもよい-C(O)O-(C1-C6アルキル基)、-C(O)(NR a R b )、ボロン酸基、置換されてもよいC2-C8アルケニル基、置換されてもよいC2-C8アルキニル基、置換されてもよいC1-C6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC1-C6アルキルスルフィニル基及び置換されてもよいC1-C6アルキルスルファニル基からなる群より選ばれ;前記ヘテロアリール基又は複素環基は、N、O、S、Pからなる群より選ばれるヘテロ原子を1-3個含み;かつR 4 とR 5 でいう置換基は、ハロゲン、-CN、R 45 (C1-C4アルキル基)、R 45 (C1-C4アルコキシ基)、R 45 (C1-C4アルカノイル基)、R 45 (C1-C4アルキル基)スルホニル基、R 45 (C3-C8シクロアルキル基)、R 45 (4-8員の複素環基)及び-NR c R d からなる群より選ばれ;前記複素環基は、N及びOからなる群より選ばれるヘテロ原子を1-2個含む複素環基であり;
それぞれのR 45 は、独立して、H、-OH、ハロゲン、tert-ブチルオキシカルボニル基、ハロC1-C4アルキル基、C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4アシル基、ジメチルアミン基、メチルアミノ基、ジエチルアミン基、メチルエチルアミノ基、エチルアミン基、
からなる群より選ばれ;R 451 は、H、C1-C4アルキル基からなる群より選ばれ;その中、R a 、R b は、それぞれ独立して、H、置換されてもよいC1-C6アルキル基、置換されてもよい3-8員のシクロアルキル基及び置換されてもよい4-8員の複素環基からなる群より選ばれ、或いはR a とR b とNは、連結して置換されてもよい4-8員の複素環を形成し;その中、前記複素環は、N、O、S及びPからなる群より選ばれるヘテロ原子を1-3個含み;
R c とR d は、それぞれ独立して、H、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、
からなる群より選ばれ;
R 7 は、H及び置換されてもよいC1-C6アルキル基からなる群より選ばれ;
R 8 とR 9 は、それぞれ独立して、水素、重水素及び置換されてもよいC1-C6アルキル基からなる群より選ばれ;
R 2 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R a とR b でいう「置換される」の置換基とは、H、ハロゲン、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、ニトロ基、-OH、アミノ基、メトキシ基及びジメチルアミノ基からなる群より選ばれ一つ又は複数の置換基を有することを意味する、
ことを特徴とする、項1に記載の式Iで示されるインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多型又はプロドラッグ。
<項3>
R 3 は、
からなる群より選ばれ;
その中、R h は、H、1-3つのR x で置換されるC1-C4アルキル基、1-3つのR x で置換されるC1-C4アルキルカルボニル基、1-3つのR x で置換されるC1-C4アルコキシカルボニル基、1-3つのR x で置換されるC1-C4アルキルスルホニル基及びtert-ブチルオキシカルボニル基からなる群より選ばれ;
R j は、-OH、ハロゲン、1-3つのR x で置換されるC1-C4アルキル基、 1-3つのR x で置換されるC1-C4アルコキシ基及び-NR s R t からなる群より選ばれ;
R x は、H、ハロゲン及び-OHからなる群より選ばれ;
R s とR t は、それぞれ独立して、H、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、
からなる群より選ばれ;
R 6 とR 6’ は、それぞれ独立して、H、メチル基及びエチル基からなる群より選ばれ、かつR 6 とR 6’ の少なくとも一つは、Hであり;
より好ましくは、R 3 は、
からなる群より選ばれ;
その中、R h は、H及びR x (C1-C3アルキル基)からなる群より選ばれ;
R j は、-OH、ハロゲン、R x (C1-C3アルキル基)、R x (C1-C3アルコキシ基)及び-N(C1-C3アルキル基) 2 からなる群より選ばれ;
R x は、H、ハロゲン、トリフルオロメチル基及びジフルオロメチル基からなる群より選ばれ;
R 6 とR 6’ は、それぞれ独立して、H、メチル基及びエチル基からなる群より選ばれ、かつR 6 とR 6’ の少なくとも一つは、Hであり;
最も好ましくは、
R 3 は、
からなる群より選ばれ;
R h は、フッ素で置換されるC1-C3アルキル基からなる群より選ばれ;
R 6 とR 6’ は、それぞれ独立して、H及びメチル基からなる群より選ばれ、かつR 6 とR 6’ の少なくとも一つは、Hである、
ことを特徴とする、項1に記載の式Iで示されるインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多型又はプロドラッグ。
<項4>
R 4 又はR 5 は、それぞれ独立して、H、R 55 C1-C4アルキル基、-CN、ハロゲン、R 55 C1-C4アルキルカルボニル基、R 55 (C1-C4アルコキシ基)カルボニル基、-COOH、-C(O)(NR a R b )、
及びR 55 C1-C3アルキニル基からなる群より選ばれ;
nは、R 55 置換基の数であり、1、2及び3からなる群より選ばれ;
R 55 は、H、R 551 C1-C4アルキル基、R 551 C3-C8シクロアルキル基、ハロゲン、-CN、-NR c R d 、(R 551 C1-C4アルキル基)O-、R 551 C1-C4アルキルスルホニル基、
R 551 (C1-C6)アルキル基OC(O)-、-COOH及び-C(O)(NR a R b )からなる群より選ばれ;その中、R 551 は、H、-OH、ハロゲン、ハロC1-C4アルキル基、C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、アミノ基、ジメチルアミン基、メチルアミノ基、ジエチルアミン基、メチルエチルアミノ基、エチルアミン基、
であり;
R a 、R b は、それぞれ独立して、H、C1-C4アルキル基、R b’’ (C1-C4)アルキル基、フェニル基、ハロフェニル基、及びR b’ で置換される複素環基からなる群より選ばれ;或いはR a とR b と連結するNは、一緒にしてR b’ で置換される4-8員の複素環基を形成し、前記複素環基は、N及びOからなる群より選ばれるヘテロ原子を1-2個含み;
R b’’ は、H、-OH、C1-C3アルコキシ基、ジメチルアミン基、
からなる群より選ばれ;
R b’ は、H、C1-C4アルキル基、tert-ブチルオキシカルボニル基及びC1-C4アルカノイル基からなる群より選ばれ;
より好ましくは、
R 4 又はR 5 は、それぞれ独立して、H、
からなる群より選ばれ;
nは、R 55 置換基の数であり、1及び2からなる群より選ばれ;
R 55 は、H、C1-C4アルキル基、ハロゲン、-NH 2 、(C1-C2アルキル基)NH-及びジメチルアミン基からなる群より選ばれる、
ことを特徴とする、項1に記載の式Iで示されるインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多型又はプロドラッグ。
<項5>
R 3 は、
であり;
R 6 とR 6’ は、それぞれ独立して、H、メチル基、エチル基及びプロピル基からなる群より選ばれ、かつR 6 とR 6’ の少なくとも一つは、Hであり;
Xは、置換されてもよいピラニル基、置換されてもよいピペリジニル基、置換されてもよいピペラジニル基及び置換されてもよいモルホリニル基からなる群より選ばれ、かつXでいう置換基は、C1-C4アルキル基及びハロC1-C4アルキル基からなる群より選ばれ;より好ましくは、Xでいう置換基は、トリフルオロエチルであり;
R 2 は、メチル基であり;
R 10 は、未置換又はハロゲン置換のC1-C4アルキル基及び未置換又はハロゲン置換のC1-C4アルコキシ基からなる群より選ばれ;
R 4 、R 5 は、それぞれ独立して、H、置換されてもよいピリジル基、置換されてもよいピリミジニル基、置換されてもよいピリダジニル基、置換されてもよいピラジル基、置換されてもよいトリアゾリル基及び置換されてもよいピロロピリジル基からなる群より選ばれ;
R 4 とR 5 でいう置換基は、H、C1-C4アルキル基、ハロゲン及び-NR c R d からなる群より選ばれ;
R c とR d は、それぞれ独立して、H、C1-C4アルキル基及びハロC1-C4アルキル基からなる群より選ばれる、
ことを特徴とする、項1に記載の式Iで示されるインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多型又はプロドラッグ。
<項6>
R 2 は、メチル基であり;
R 3 は、
であり;R 6 とR 6’ は、それぞれ独立して、H又はメチル基からなる群より選ばれ、かつR 6 とR 6’ の少なくとも一つは、Hであり;
Xは、モルホリニル基、トリフルオロエチルピペラジニル基及びトリフルオロエチルピペリジニル基からなる群より選ばれ;さらに好ましくは、モルホリニル基、2,2,2-トリフルオロエチルピペラジニル基又は2,2,2-トリフルオロエチルピペリジニル基であり;
R 4 とR 5 は、独立して、H、ジメチルアミノピリジン及びメチルアミノピリジンからなる群より選ばれ;さらに好ましくは、H、2-ジメチルアミノピリジン又は2-メチルアミノピリジンであり;
R 7 、R 8 とR 9 は、水素であり;
R 10 は、メトキシ基である、
ことを特徴とする、項1に記載の式Iで示されるインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多型又はプロドラッグ。
<項7>
前記式Iで示されるインドリジン系化合物は、以下の化合物からなる群より選ばれる、ことを特徴とする、項1記載の式Iで示されるインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多型又はプロドラッグ。
<項8>
上記の式Iで示されるインドリジン系化合物又はその薬理学的許容される塩の製造方法であって、以下の方法のいずれかを含み、即ち、
方法一:
(1)塩基の存在下で、化合物aと化合物bの縮合反応により、化合物cを生成する工程と;
(2)ルイス酸の存在下で、化合物cと第二級アミンの脱水反応によりエナミン化合物dを生成する工程と;
(3)化合物dの加水分解により、化合物eを生成する工程と;
(4)化合物eとアミンfの縮合反応により、化合物I-1を生成する工程と、
[その中、R 1 、R 2 、R 4 、R 5 、R 6 、R 6’ 、R 7 、R 8 とR 9 の定義は、項1に記載の通りであり、かつR k は、C1-C4直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり;丸Xは、置換されてもよい4-7員の飽和又は不飽和の複素環基であり、前記複素環基は、少なくとも一つのN原子を含み、その任意の置換基の定義は、項1記載のXの置換基の通りである]
を含む方法一と、
方法二:
(5)不活性溶媒において、三塩化チタン又は四塩化チタンと、還元性試薬との存在下で、化合物cと対応するケトンのマクマリー反応により、化合物gを生成する工程と;
(6)化合物gの加水分解反応により、化合物hを生成する工程と;
(7)化合物gとアミンfの縮合反応により、化合物I-2を生成する工程と;
[その中、R 1 、R 2 、R 4 、R 5 、R 6 、R 6’ 、R 7 、R 8 とR 9 の定義は、項1に記載の通りであり、かつR k は、C1-C4直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり;丸Yは、であり置換されてもよい飽和又は不飽和の4-7員の環状炭化水素基又は置換されてもよい4-7員の飽和又は不飽和の複素環基であり;その中、前記複素環基は、O、N、S及びPからなる群より選ばれる1-2個のヘテロ原子を含み、その任意の置換基の定義は、項1記載のXの置換基の通りである]
を含む方法二と、
を含む上記の式Iで示されるインドリジン系化合物又はその薬理学的許容される塩の製造方法。
<項9>
(1)活性成分として、治療有効量の項1~7のいずれか一項に記載のインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多型又はプロドラッグと、
(2)薬理学的許容される担体と、
を含む、ことを特徴とする医薬組成物。
<項10>
項1~7のいずれか一項に記載のインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多型又はプロドラッグ、又は項9に記載の医薬組成物の使用であって、
(a)EZH1/2変異、活性又は発現量に関連する疾患を予防又は治療する医薬の製造;
(b)EZH2及びその変異体の活性の体外非治療的阻害;及び/又は
(c)腫瘍細胞の増殖の体外非治療的阻害、
からなる群より選ばれる使用。
<項11>
前記EZH1/2変異、活性又は発現量に関連する疾患は、腫瘍、及び自己免疫性疾患からなる群より選ばれる、
ことを特徴とする項10に記載の使用。
Claims (11)
- 式Iで示されるインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物又は結晶多型であって、
その中、
R1は、
からなる群より選ばれ;
R10は、H、ハロゲン、-NH2、-NO2、置換されてもよいC1-C6アルキル基及び置換されてもよいC1-C4アルコキシ基からなる群より選ばれ;
R2は、H、ハロゲン、シアノ基及び置換されてもよいC1-C6アルキル基からなる群より選ばれ;
R3は、
であり;
R6とR6’は、それぞれ独立して、H、メチル基、エチル基、プロピル基及びシクロプロピル基からなる群より選ばれ、かつR6とR6’の少なくとも一つは、Hであり;
Xは、置換されてもよい飽和又は不飽和の4-7員の環状炭化水素基又は置換されてもよい4-7員の飽和又は不飽和の複素環基であり、前記複素環基は、O、N、S及びPからなる群より選ばれるヘテロ原子を1-2個含み;
R4とR5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-COOH、-CN、置換されてもよいC1-C6アルキル基、置換されてもよい6-16員のアリール基、置換されてもよい5-16員のヘテロアリール基、置換されてもよい4-8員の飽和又は不飽和のシクロアルキル基、置換されてもよい4-8員の飽和又は不飽和の複素環基、置換されてもよいC1-C6アルキルカルボニル基、置換されてもよい-C(O)O-(C1-C6アルキル基)、-C(O)(NRaRb)、ボロン酸基、置換されてもよいC2-C8アルケニル基、置換されてもよいC2-C8アルキニル基、置換されてもよいC1-C6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC1-C6アルキルスルフィニル基及び置換されてもよいC1-C6アルキルスルファニル基からなる群より選ばれ;その中、前記ヘテロアリール基又は複素環基は、N、O、S、Pからなる群より選ばれるヘテロ原子を1-3個含み;その中、Ra、Rbは、それぞれ独立して、H、置換されてもよいC1-C6アルキル基、置換されてもよい3-8員のシクロアルキル基及び置換されてもよい4-8員の複素環基からなる群より選ばれ、或いは、RaとRbとNは、連結して置換されてもよい4-8員の複素環を形成し;その中、前記複素環は、N、O、S及びPからなる群より選ばれるヘテロ原子を1-3個含み;
R7は、H及び置換されてもよいC1-C6アルキル基からなる群より選ばれ;
R8とR9は、それぞれ独立して、水素、重水素及び置換されてもよいC1-C6アルキル基からなる群より選ばれ;
R2、R7、R8、R9、R10、RaとRbでいう「置換されてもよい」の置換基とは、H、ハロゲン、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、ニトロ基、-OH、アミノ基、メトキシ基及びジメチルアミノ基からなる群より選ばれ一つ又は複数の置換基を有することを意味する
式Iで示されるインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物又は結晶多型。 - R1は、
であり;
R10は、H、ハロゲン、-NH2、-NO2、置換されてもよいC1-C6アルキル基及び置換されてもよいC1-C4アルコキシ基からなる群より選ばれ;
R2は、H、ハロゲン、シアノ基及び置換されてもよいC1-C6アルキル基からなる群より選ばれ;好ましくは、R2は、置換されてもよいC1-C4アルキル基であり;さらに好ましくは、メチル基であり;
R3は、
であり;
R6とR6’は、それぞれ独立して、H、メチル基、エチル基、プロピル基及びシクロプロピル基からなる群より選ばれ、かつR6とR6’の少なくとも一つは、Hであり;
Xは、置換されてもよい飽和又は不飽和の4-7員の環状炭化水素基、又は置換されてもよい4-7員の飽和又は不飽和の複素環基であり;その中、前記複素環基は、O、N、S、Pからなる群より選ばれるヘテロ原子を1-2個含み;Xでいう置換基は、-OH、ハロゲン、tert-ブチルオキシカルボニル基、-NRsRt、1-3つのRxで置換されるC1-C4アルキル基、1-3つのRxで置換されるC1-C4アルコキシ基、1-3つのRxで置換されるC1-C4アルキルカルボニル基、1-3つのRxで置換されるC1-C4アルコキシカルボニル基及び1-3つのRxで置換されるC1-C4アルキルスルホニル基からなる群より選ばれ;それぞれのRxは、独立して、H、ハロゲン、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アミノ基、-OH、メトキシ基及びエトキシ基からなる群より選ばれ;
RsとRtは、それぞれ独立して、H、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、
からなる群より選ばれ;
R4とR5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-COOH、-CN、置換されてもよいC1-C6アルキル基、置換されてもよい6-16員のアリール基、置換されてもよい5-16員のヘテロアリール基、置換されてもよい4-8員の飽和又は不飽和のシクロアルキル基、置換されてもよい4-8員の飽和又は不飽和の複素環基、置換されてもよいC1-C6アルキルカルボニル基、置換されてもよい-C(O)O-(C1-C6アルキル基)、-C(O)(NRaRb)、ボロン酸基、置換されてもよいC2-C8アルケニル基、置換されてもよいC2-C8アルキニル基、置換されてもよいC1-C6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC1-C6アルキルスルフィニル基及び置換されてもよいC1-C6アルキルスルファニル基からなる群より選ばれ;前記ヘテロアリール基又は複素環基は、N、O、S、Pからなる群より選ばれるヘテロ原子を1-3個含み;かつR4とR5でいう置換基は、ハロゲン、-CN、R45(C1-C4アルキル基)、R45(C1-C4アルコキシ基)、R45(C1-C4アルカノイル基)、R45(C1-C4アルキル基)スルホニル基、R45(C3-C8シクロアルキル基)、R45(4-8員の複素環基)及び-NRcRdからなる群より選ばれ;前記複素環基は、N及びOからなる群より選ばれるヘテロ原子を1-2個含む複素環基であり;
それぞれのR45は、独立して、H、-OH、ハロゲン、tert-ブチルオキシカルボニル基、ハロC1-C4アルキル基、C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4アシル基、ジメチルアミン基、メチルアミノ基、ジエチルアミン基、メチルエチルアミノ基、エチルアミン基、
からなる群より選ばれ;R451は、H、C1-C4アルキル基からなる群より選ばれ;その中、Ra、Rbは、それぞれ独立して、H、置換されてもよいC1-C6アルキル基、置換されてもよい3-8員のシクロアルキル基及び置換されてもよい4-8員の複素環基からなる群より選ばれ、或いはRaとRbとNは、連結して置換されてもよい4-8員の複素環を形成し;その中、前記複素環は、N、O、S及びPからなる群より選ばれるヘテロ原子を1-3個含み;
RcとRdは、それぞれ独立して、H、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、
からなる群より選ばれ;
R7は、H及び置換されてもよいC1-C6アルキル基からなる群より選ばれ;
R8とR9は、それぞれ独立して、水素、重水素及び置換されてもよいC1-C6アルキル基からなる群より選ばれ;
R2、R7、R8、R9、R10、RaとRbでいう「置換される」の置換基とは、H、ハロゲン、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、ニトロ基、-OH、アミノ基、メトキシ基及びジメチルアミノ基からなる群より選ばれ一つ又は複数の置換基を有することを意味する、
ことを特徴とする、請求項1に記載の式Iで示されるインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物又は結晶多型。 - R3は、
からなる群より選ばれ;
その中、Rhは、H、1-3つのRxで置換されるC1-C4アルキル基、1-3つのRxで置換されるC1-C4アルキルカルボニル基、1-3つのRxで置換されるC1-C4アルコキシカルボニル基、1-3つのRxで置換されるC1-C4アルキルスルホニル基及びtert-ブチルオキシカルボニル基からなる群より選ばれ;
Rjは、-OH、ハロゲン、1-3つのRxで置換されるC1-C4アルキル基、 1-3つのRxで置換されるC1-C4アルコキシ基及び-NRsRtからなる群より選ばれ;
Rxは、H、ハロゲン及び-OHからなる群より選ばれ;
RsとRtは、それぞれ独立して、H、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、
からなる群より選ばれ;
R6とR6’は、それぞれ独立して、H、メチル基及びエチル基からなる群より選ばれ、かつR6とR6’の少なくとも一つは、Hであり;
より好ましくは、R3は、
からなる群より選ばれ;
その中、Rhは、H及びRx(C1-C3アルキル基)からなる群より選ばれ;
Rjは、-OH、ハロゲン、Rx(C1-C3アルキル基)、Rx(C1-C3アルコキシ基)及び-N(C1-C3アルキル基)2からなる群より選ばれ;
Rxは、H、ハロゲン、トリフルオロメチル基及びジフルオロメチル基からなる群より選ばれ;
R6とR6’は、それぞれ独立して、H、メチル基及びエチル基からなる群より選ばれ、かつR6とR6’の少なくとも一つは、Hであり;
最も好ましくは、
R3は、
からなる群より選ばれ;
Rhは、フッ素で置換されるC1-C3アルキル基からなる群より選ばれ;
R6とR6’は、それぞれ独立して、H及びメチル基からなる群より選ばれ、かつR6とR6’の少なくとも一つは、Hである、
ことを特徴とする、請求項1に記載の式Iで示されるインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物又は結晶多型。 - R4又はR5は、それぞれ独立して、H、R55C1-C4アルキル基、-CN、ハロゲン、R55C1-C4アルキルカルボニル基、R55(C1-C4アルコキシ基)カルボニル基、-COOH、-C(O)(NRaRb)、
及びR55C1-C3アルキニル基からなる群より選ばれ;
nは、R55置換基の数であり、1、2及び3からなる群より選ばれ;
R55は、H、R551C1-C4アルキル基、R551C3-C8シクロアルキル基、ハロゲン、-CN、-NRcRd、(R551C1-C4アルキル基)O-、R551C1-C4アルキルスルホニル基、
R551(C1-C6)アルキル基OC(O)-、-COOH及び-C(O)(NRaRb)からなる群より選ばれ;その中、R551は、H、-OH、ハロゲン、ハロC1-C4アルキル基、C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、アミノ基、ジメチルアミン基、メチルアミノ基、ジエチルアミン基、メチルエチルアミノ基、エチルアミン基、
であり;
Ra、Rbは、それぞれ独立して、H、C1-C4アルキル基、Rb’’(C1-C4)アルキル基、フェニル基、ハロフェニル基、及びRb’で置換される複素環基からなる群より選ばれ;或いはRaとRbと連結するNは、一緒にしてRb’で置換される4-8員の複素環基を形成し、前記複素環基は、N及びOからなる群より選ばれるヘテロ原子を1-2個含み;
Rb’’は、H、-OH、C1-C3アルコキシ基、ジメチルアミン基、
からなる群より選ばれ;
Rb’は、H、C1-C4アルキル基、tert-ブチルオキシカルボニル基及びC1-C4アルカノイル基からなる群より選ばれ;
より好ましくは、
R4又はR5は、それぞれ独立して、H、
からなる群より選ばれ;
nは、R55置換基の数であり、1及び2からなる群より選ばれ;
R55は、H、C1-C4アルキル基、ハロゲン、-NH2、(C1-C2アルキル基)NH-及びジメチルアミン基からなる群より選ばれる、
ことを特徴とする、請求項1に記載の式Iで示されるインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物又は結晶多型。 - R3は、
であり;
R6とR6’は、それぞれ独立して、H、メチル基、エチル基及びプロピル基からなる群より選ばれ、かつR6とR6’の少なくとも一つは、Hであり;
Xは、置換されてもよいピラニル基、置換されてもよいピペリジニル基、置換されてもよいピペラジニル基及び置換されてもよいモルホリニル基からなる群より選ばれ、かつXでいう置換基は、C1-C4アルキル基及びハロC1-C4アルキル基からなる群より選ばれ;より好ましくは、Xでいう置換基は、トリフルオロエチルであり;
R2は、メチル基であり;
R10は、未置換又はハロゲン置換のC1-C4アルキル基及び未置換又はハロゲン置換のC1-C4アルコキシ基からなる群より選ばれ;
R4、R5は、それぞれ独立して、H、置換されてもよいピリジル基、置換されてもよいピリミジニル基、置換されてもよいピリダジニル基、置換されてもよいピラジル基、置換されてもよいトリアゾリル基及び置換されてもよいピロロピリジル基からなる群より選ばれ;
R4とR5でいう置換基は、H、C1-C4アルキル基、ハロゲン及び-NRcRdからなる群より選ばれ;
RcとRdは、それぞれ独立して、H、C1-C4アルキル基及びハロC1-C4アルキル基からなる群より選ばれる、
ことを特徴とする、請求項1に記載の式Iで示されるインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物又は結晶多型。 - R2は、メチル基であり;
R3は、
であり;R6とR6’は、それぞれ独立して、H又はメチル基からなる群より選ばれ、かつR6とR6’の少なくとも一つは、Hであり;
Xは、モルホリニル基、トリフルオロエチルピペラジニル基及びトリフルオロエチルピペリジニル基からなる群より選ばれ;さらに好ましくは、モルホリニル基、2,2,2-トリフルオロエチルピペラジニル基又は2,2,2-トリフルオロエチルピペリジニル基であり;
R4とR5は、独立して、H、ジメチルアミノピリジン及びメチルアミノピリジンからなる群より選ばれ;さらに好ましくは、H、2-ジメチルアミノピリジン又は2-メチルアミノピリジンであり;
R7、R8とR9は、水素であり;
R10は、メトキシ基である、
ことを特徴とする、請求項1に記載の式Iで示されるインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物又は結晶多型。 - 上記の式Iで示されるインドリジン系化合物又はその薬理学的許容される塩の製造方法であって、以下の方法のいずれかを含み、即ち、
方法一:
(1)塩基の存在下で、化合物aと化合物bの縮合反応により、化合物cを生成する工程と;
(2)ルイス酸の存在下で、化合物cと第二級アミンの脱水反応によりエナミン化合物dを生成する工程と;
(3)化合物dの加水分解により、化合物eを生成する工程と;
(4)化合物eとアミンfの縮合反応により、化合物I-1を生成する工程と、
[その中、R1、R2、R4、R5、R6、R6’、R7、R8とR9の定義は、請求項1に記載の通りであり、かつRkは、C1-C4直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり;丸Xは、置換されてもよい4-7員の飽和又は不飽和の複素環基であり、前記複素環基は、少なくとも一つのN原子を含み、その任意の置換基の定義は、請求項1記載のXの置換基の通りである]
を含む方法一と、
方法二:
(5)不活性溶媒において、三塩化チタン又は四塩化チタンと、還元性試薬との存在下で、化合物cと対応するケトンのマクマリー反応により、化合物gを生成する工程と;
(6)化合物gの加水分解反応により、化合物hを生成する工程と;
(7)化合物gとアミンfの縮合反応により、化合物I-2を生成する工程と;
[その中、R1、R2、R4、R5、R6、R6’、R7、R8とR9の定義は、請求項1に記載の通りであり、かつRkは、C1-C4直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり;丸Yは、であり置換されてもよい飽和又は不飽和の4-7員の環状炭化水素基又は置換されてもよい4-7員の飽和又は不飽和の複素環基であり;その中、前記複素環基は、O、N、S及びPからなる群より選ばれる1-2個のヘテロ原子を含み、その任意の置換基の定義は、請求項1記載のXの置換基の通りである]
を含む方法二と、
を含む上記の式Iで示されるインドリジン系化合物又はその薬理学的許容される塩の製造方法。 - (1)活性成分として、治療有効量の請求項1~7のいずれか一項に記載のインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物又は結晶多型と、
(2)薬理学的許容される担体と、
を含む、ことを特徴とする医薬組成物。 - 請求項1~7のいずれか一項に記載のインドリジン系化合物、その薬理学的許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物又は結晶多型、又は請求項9に記載の医薬組成物の使用であって、
(a)EZH1/2変異、活性又は発現量に関連する疾患を予防又は治療する医薬の製造;
(b)EZH2及びその変異体の活性の体外非治療的阻害;及び/又は
(c)腫瘍細胞の増殖の体外非治療的阻害、
からなる群より選ばれる使用。 - 前記EZH1/2変異、活性又は発現量に関連する疾患は、腫瘍、及び自己免疫性疾患からなる群より選ばれる、
ことを特徴とする請求項10に記載の使用。
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