JP2021073083A - エマルジョンを形成するためのシステム - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、先願である2010年11月1日に出願した米国仮特許出願第61/409,106号、2010年11月2日に出願した米国仮特許出願第61/409,473号、および2010年11月5日に出願した米国仮特許出願第61/410,769号の優先権を主張するものである。これらの仮特許出願はそれぞれ、すべての目的に関して全体として参照により本明細書に組み込まれている。
本出願は、2006年5月9日に発行された米国特許第7,041,481号、2010年7月8日に公開された米国特許出願公開第2010/0173394A1号、2011年9月8日に公開された米国特許出願公開第2011/0217712A1号、2011年9月29日に公開された国際公開第2011/120024号、およびJoseph R. Lakowicz著「PRINCIPLES OF FLUORESCENCE SPECTROSCOPY (2nd Ed. 1999)」をすべての目的に関して全体として参照により本明細書に組み込む。
この節では、計測器52およびマイクロ流体カセット54を備える例示的なエマルジョン形成システム50について説明する。図1から3を参照のこと。
この節では、計測器52とインターフェースする例示的なマイクロ流体カセット54を説明する。図4および5を参照のこと。
さらに、またはそれに加えて、カートリッジはカートリッジの底面からチップを高くすることもできる。カートリッジは、こうして、チップより高い高さを有することができる(または有しえない)。カートリッジは、座部56と嵌合する形状をとりうる。例えば、座部56は、計測器の槽の床158内に形成された少なくとも一般的にカートリッジ形状の陥凹部156を備えるなど、カートリッジを少なくとも一般的に補完するものとしてよい。陥凹部156は、カートリッジの水平運動を制限するコーナー壁領域160を有することができる。また、陥凹部は、カートリッジが手動で陥凹部内に置かれ、および/または陥凹部から取り除かれるときにカートリッジをユーザーが掴みやすいようにする1つまたは複数の傾斜壁領域162を有することができる。他の例では、座部56は、床158から上方に突き出るものとしてよい。いずれの場合も、カートリッジ150および座部56は、計測器52によりマイクロ流体チップの間違った部分(例えば、ウェルの間違った行)に圧力が印加されることを避けるために、カートリッジが1つの向きでのみ取り付けられうるように構成されうる。図示された実施形態では、カートリッジ150は、一般的に台形状である。
この節では、1つまたは複数のエマルジョンを形成し、捕集するためにカセット54内で利用されうる例示的なマイクロ流体チップ152について説明する。図6から11を参照のこと。
この節では、マイクロ流体チップおよびガスケットを保持するためのカセット54の例示的なカートリッジ150について説明する。図12および13を参照のこと。カートリッジのさらなる態様は、上のII節で説明されている(例えば、図4および5を参照)。
この節では、計測器内のカセットの例示的な配置構成と、その配置構成を検出することができる計測器のセンサーについて説明する。図14および15を参照のこと。
この節では、計測器52の流体工学アセンブリ58の例示的な構造、およびエマルジョンを形成し、濃縮するためのカセット54上の流体工学アセンブリの例示的な動作を説明する。図16から20を参照のこと。
この節では、計測器52の駆動アセンブリ60の構造および動作の例を説明する。図21および22を参照のこと。
この節では、本開示の選択された実施形態を一連のインデックス付きの段落で説明する。これらの実施形態は、本開示の範囲全体を制限しないものとする。
B.チップはエマルジョンを捕集する産出容器と予想されるエマルジョン相を保持する投入容器とを備え、圧力は、投入容器の少なくとも小さな集まりに印加される陽圧、産出容器に印加される陰圧、または投入容器の少なくとも小さな集まりに印加される陽圧および産出容器に印加される陰圧の両方を含む、段落Aの方法。
C.チップは、予想されるエマルジョン相を保持するための投入ウェルとエマルジョンを捕集するための産出ウェルとを備える段落AまたはBの方法。
D.チップによって完全に封じ込められている液体と接触する気相により圧力が印加される段落AからCいずれかの方法。
E.気相が空気からなる段落AからDのいずれかの方法。
F.圧力は、圧力センサーを有する計測器により印加される第1の圧力であり、圧力センサーは、第1の圧力に対応する第2の圧力を検出することによって第1の圧力を監視する段落AからEのいずれかの方法。
G.計測器は、第1の圧力をチップに印加する複数のポートを備えるマニホールドを伴う流体工学アセンブリを備え、第2の圧力は、ポートに流体的に接続されている流体工学アセンブリの一領域において検出され、ポートは、第2の圧力に関する第1の圧力の大きさを減じる流体流への抵抗をもたらす段落Fの方法。
H.マニホールドは、主流路および主流路から分岐する複数の側部流路を備え、側部流路は、ポートを形成し、第2の圧力は、側部流路よりも、主流路内の圧力により密接に対応する段落Gの方法。
I.空気が液体に続いてチップの1つまたは複数の流路に入ると、圧力が変化する段落AからHのいずれかの方法。
J.予想されるエマルジョン相は、チップの複数の投入ウェルによって保持され、圧力の変化は、投入ウェルのうちの1つのみが空である場合に生じる段落Iの方法。
K.予想されるエマルジョン相は、投入容器によって保持され、圧力が印加されると、相がチップの流路を通り、チップの産出容器内にエマルジョンとして液滴の形成および捕集が行われ、圧力の印加は、空気が液体に続いて投入容器のうちの1つまたは複数から流路の1つまたは複数の中に入った後、産出容器内に捕集されたエマルジョンのすべてに空気が行き渡る前に停止させる段落AからJのいずれかの方法。
L.予想されるエマルジョン相は、複数の試料を含み、圧力の印加は、試料のそれぞれの少なくとも約80体積%が液滴に変換されたときに停止される段落AからKのいずれかの方法。
M.複数のオリフィスを画成するガスケットと係合した流体工学アセンブリにより圧力が印加され、オリフィスは、チップと流体工学アセンブリとの間の流体的連通をもたらす段落AからLいずれかの方法。
N.圧力の印加前にガスケットをチップに接続するステップをさらに含む段落Mの方法。
O.チップは、複数の投入ウェルおよび複数の産出ウェルを備え、ガスケットは、投入ウェルのそれぞれおよび/または産出ウェルのそれぞれがガスケットによって少なくとも部分的に覆われるようにチップに接続される段落Mの方法。
P.投入ウェルのそれぞれおよび産出ウェルのそれぞれは、ガスケットによって部分的にしか覆われない段落Oの方法。
Q.圧力は、計測器によって印加され、チップをカートリッジに取り付けるステップと、圧力が印加される前にカートリッジに取り付けられたチップを計測器の受入領域内に配設するステップと、をさらに含む段落AからPのいずれかの方法。
R.ガスケットのオリフィスがチップのウェルに重なるようにガスケットをカートリッジに取り付けるステップをさらに含む段落Qの方法。
S.圧力は、ポンプによってもたらされ、圧力は、ポンプがチップから流体的に隔離されるか、または流体をポンプで送らないか、またはチップから流体的に隔離され、かつ流体をポンプで送らない間に印加される段落AからRのいずれかの方法。
T.リザーバー内のガスの陰圧または陽圧を確立するステップをさらに含み、圧力を印加するステップは、(1)リザーバーとチップとの間に流体的な連通を形成するステップと、(2)確立された圧力がチップ内のエマルジョンの液滴の形成および捕集を促す間、ポンプにより確立された圧力を変更せずに流体的連通を維持するステップと、を含む段落AからSのいずれかの方法。
U.リザーバーは導管である段落Tの方法。
V.導管は圧力コントローラを弁に流体的に接続する段落Uの方法。
W.(1)チップを計測器の受入領域内に配設するステップと、(2)予想されるエマルジョン相をチップのウェル内に分注するステップと、(3)作動信号を計測器に入力するステップと、をさらに含み、作動信号は、計測器が圧力をチップに印加し、チップ内で並列にエマルジョンの形成および捕集を促し、エマルジョン形成の終点に達したときに圧力の印加を停止することを行わせる段落AからVのいずれかの方法。
X.エマルジョンは、チップの産出容器内に捕集され、産出容器のそれぞれからエマルジョンの連続相を選択的に駆動することによってエマルジョンを濃縮するステップをさらに含む段落AからWのいずれか方法。
Y.圧力は陰圧であり、濃縮するステップは、陽圧をチップに印加することによって実行される段落Xの方法。
Z.圧力を印加するステップは、第1の時間の長さにわたって実行され、濃縮するステップは、第1の時間の長さに基づく第2の時間の長さにわたって圧力を印加することによって実行される段落Xの方法。
A1第2の時間の長さは、第1の時間の長さに比例する段落Zの方法。
B1.チップは、第1マイクロ流体チップであり、(i)第1のマイクロ流体チップおよび複数のオリフィスを画成する第1のガスケットを計測器の受入領域内に配設するステップであって、第1のガスケットは第1のチップに接続される、ステップと、(ii)第1の圧力の印加を停止するステップの後、第1のチップおよび第1のガスケットを受入領域から取り出すステップと、(iii)第2のマイクロ流体チップおよび第2のガスケットで、配設するステップ、印加するステップ、停止するステップ、および取り出すステップを繰り返すステップと、をさらに含む段落AからZおよびA1の方法。
C1.第1のチップおよび第1のガスケットは使い捨てであり、計測器の受入領域から取り出した後廃棄される段落B1の方法。
D1.エマルジョンを形成する方法であって、(i)圧力を投入容器内の予想されるエマルジョン相を保持するマイクロ流体チップに印加し、これによりチップの流路にそれらの相を送り込み、チップの産出容器内にエマルジョンとして液滴の形成および捕集を行うステップと、(ii)圧力の印加を、空気が液体に続いて投入容器のうちの1つまたは複数から流路の1つまたは複数の中に入った後、産出容器内に捕集されたエマルジョンのすべてに空気が行き渡る前に停止させるステップと、を含む方法。
E1.圧力は、圧力センサーを有する流体工学アセンブリを備える計測器により印加される少なくとも1つの第1の圧力であり、圧力センサーは、流体工学アセンブリ内の第2の圧力を検出し、計測器は、第2の圧力が定義済みの条件を満たす変化を示したときに第1の圧力の印加を停止する段落D1の方法。
F1.エマルジョンを形成するためのシステムであって、(i)予想されるエマルジョン相を保持するように構成されたマイクロ流体チップと、(ii)圧力センサーを有する流体工学アセンブリを備える計測器とを備え、計測器は、圧力を流体工学アセンブリでチップに印加してチップ内のエマルジョンの液滴生成および捕集を促し、液滴の生成の終点に達したことを示す変化がないか圧力センサーで圧力を監視し、圧力センサーによって変化が検出されたときに圧力の印加を停止するように構成されるシステム。
G1.圧力が流体工学アセンブリによって印加されうるようにチップと流体工学アセンブリとの間に流体的連通をもたらすように構成された複数のオリフィスを画成するガスケットをさらに備える段落F1のシステム。
H1.チップは、複数のウェルを有し、ガスケットは、ガスケットの異なるオリフィスがそれぞれのウェルと重なるようにチップと係合されるように構成される段落G1のシステム。
I1.チップは、流路によって産出ウェルと相互接続された投入ウェルを備え、計測器は、圧力の印加を、空気が液体に続いて投入ウェルのうちの1つまたは複数から流路の1つまたは複数の中に入った後、産出ウェル内に捕集されたエマルジョンのすべてに空気が行き渡る前に停止させるように構成される段落F1からH1のいずれかのシステム。
J1.計測器は、エマルジョン相を保持するチップが計測器に受け入れられた後に使用者から作動信号を受信するように構成され、作動信号は、計測器に、さらなるユーザー入力または参加なしで、圧力を印加し、圧力を監視し、圧力の印加を停止することを行わせる段落F1からI1のいずれかのシステム。
K1.流体工学アセンブリは、圧力の発生源として機能するポンプを備え、圧力は、ポンプがチップから流体的に隔離されるか、または流体をポンプで送らないか、またはチップから流体的に隔離され、かつ流体をポンプで送らない間に計測器によって印加される段落F1からJ1のいずれかのシステム。
L1.エマルジョンを形成する方法であって、(i)圧力を試料および少なくとも1つの連続相を保持するマイクロ流体チップに印加し、これによりチップ内のエマルジョンの液滴の形成および捕集を促すステップと、(ii)圧力の印加を、試料のそれぞれの少なくとも80体積%が液滴に変換されたときに停止するステップと、を含む方法。
M1.エマルジョンを形成する方法であって、(i)予想されるエマルジョン相をマイクロ流体チップのウェル内に分注するステップと、(ii)チップを計測器の受入領域内に配設するステップと、(iii)作動信号を計測器に入力するステップと、を含み、作動信号は、計測器が圧力をチップに印加し、チップ内で並列にエマルジョンの形成および捕集を促し、エマルジョン形成の終点に達したときに圧力の印加を停止することを行わせる方法。
N1.配設するステップの前にチップをガスケットに接続するステップをさらに含む段落M1の方法。
O1.チップは、複数のウェルを備え、ガスケットは、チップのウェルがガスケットによって少なくとも部分的に覆われるようにチップに接続される段落M1またはN1の方法。
P1.配設するステップの前にチップをカートリッジに接続するステップをさらに含み、カートリッジは、チップのホルダーとして働く段落N1の方法。
Q1.カートリッジは、ガスケットをカートリッジに取り付けるようにガスケットと係合する段落P1の方法。
R1.エマルジョンを形成する方法であって、(i)圧力を予想されるエマルジョン相を保持するマイクロ流体チップに印加し、これによりチップ内のエマルジョンの液滴の形成および捕集を促すステップと、(ii)少なくとも1つのセンサーで液滴生成の終点に達したことを示す変化がないかチップによって保持されている液体および/または液体と接触している流体体積の様子を監視するステップと、(iii)変化が検出されたときに圧力の印加を停止するステップと、を含む方法。
S1.予想されるエマルジョン相は、試料、および1つまたは複数の連続相の体積を含み、停止させるステップは、試料の1つまたは複数、体積の1つまたは複数、チップによって保持されている液体と接触している流体、またはこれらの組み合わせの様子を監視するセンサーからの1つまたは複数の信号に基づく段落R1の方法。
T1.チップは、チップの上に配設されているガスケットを有するカセット内に収納され、圧力の印加は、計測器によって実行され、圧力の印加が停止した後に計測器からカセットを一体として取り出すステップをさらに含む段落R1またはS1の方法。
U1.エマルジョンを形成する方法であって、(i)第1の相および不混和の第2の相を駆動して液滴生成器内に通し、液滴生成器を容器に接続する流れ経路にそって前進させるステップであって、これにより、第2の相内に配設された第1の相の液滴のエマルジョンが容器内に捕集される、ステップと、(ii)捕集されたエマルジョン中の第2の相の体積分率を、第2の相を容器から逆方向に流れ経路にそって選択的に駆動することによって減少させるステップと、を含む方法。
V1.液滴生成器は、各相毎の少なくとも1つの入口流路とエマルジョンを運ぶ出口流路との交差によって形成され、出口流路は、液滴生成器から容器の底領域へ延在する段落U1の方法。
W1.第1の相は、核酸を含む水相であり、第2の相は、油相であり、エマルジョンは、液滴毎に平均約2ゲノム当量以下の核酸を有する段落U1またはV1の方法。
X1.駆動するステップは、ガス陰圧を容器に印加して第1および第2の相を容器に引き込むステップを含む段落U1からW1のいずれかの方法。
Y1.第2の相の体積分率を減少させるステップは、ガス陽圧を容器に印加して第2の相を容器から押し出すステップを含む段落U1からX1のいずれかの方法。
Z1.第1の相の液滴は、第2の相では浮力を有し、駆動するステップの後および体積分率を減少させるステップの前に液滴の下の捕集されたエマルジョン中に第2の相の実質的に液滴のない体積を形成させるステップをさらに含む段落U1からY1のいずれかの方法。
A2.駆動するステップは、第1の時間の長さにわたって実行され、体積分率を減少させるステップは、第1の時間の長さに基づく第2の時間の長さにわたって実行される段落U1からZ1のいずれかの方法。
B2.第2の時間の長さは、第1の時間の長さに比例する段落A2の方法。
C2.第1の相を第1のリザーバーに、第2の相を第2のリザーバーに装填するステップをさらに含み、駆動するステップは、第1の相および第2の相をそれぞれ第1のリザーバーおよび第2のリザーバーから液滴生成器に付勢し、体積分率を減少させるステップは、第2の相の少なくとも一部を第1のリザーバー、第2のリザーバー、または第1のリザーバーおよび第2のリザーバーの両方の中へ駆動するステップを含む段落U1からZ1、A2、およびB2のいずれかの方法。
D2.容器およびそれぞれのリザーバーはウェルである段落C2の方法。
E2.駆動するステップは、複数の液滴生成器および各液滴生成器によって形成されるエマルジョンを捕集する複数の容器を備えるマイクロ流体チップと並行して実行され、体積分率を減少させるステップは、捕集されたエマルジョンのそれぞれで並列に実行される段落U1からZ1、およびA2からD2のいずれかの方法。
F2.駆動するステップおよび体積分率を減少させるステップは、それぞれ、同じマニホールドによってチップに伝えられる圧力により実行される段落E2の方法。
G2.エマルジョンを形成するためのシステムであって、(i)圧力源を有する流体工学アセンブリを備える計測器と、(ii)液滴生成器、容器、および第1の相と不混和の第2の相とを保持するように構成された各リザーバーを備えるマイクロ流体チップとを備え、計測器は、チップを受け入れ、流体工学アセンブリから圧力をチップに印加して第1および第2の相を駆動して液滴生成器に通し、容器に送り、これにより第2の相内に配設される第1の相の液滴のエマルジョンが液滴生成器によって形成され、容器内に捕集されるように構成され、さらに、捕集されたエマルジョン中の第2の相の体積分率を、第2の相を容器からリザーバーのうちの少なくとも1つの中に選択的に駆動することによって減少させるように構成されるシステム。
H2.圧力源は、真空ポンプを備え、チップに印加される圧力は、第1の相および第2の相がリザーバーから容器に引き込まれるように容器に印加される陰圧である段落G2のシステム。
I2.圧力源は、第1のポンプおよび第2のポンプを備え、第1のポンプは、陰圧を発生し、第2のポンプは、陽圧を発生し、陰圧と陽圧はチップに直列に印加され、陽圧は陰圧の前または後に印加される段落G2またはH2のシステム。
J2.第1のポンプによって発生する陰圧によってエマルジョンが形成され捕集され、第2のポンプによって発生する陽圧によって第2の相の体積分率が減少する段落I2のシステム。
K2.第1の圧力は、第1の時間の長さにわたってチップに印加され、エマルジョンを形成し、捕集し、第2の圧力は、第2の時間にわたってチップに印加され、捕集されたエマルジョン中の第2の相の体積分率を減少させ、計測器は、第1の時間の長さに基づき第2の時間の長さを決定するように構成される段落G2からJ2のいずれかのシステム。
L2.チップの上に配設されたガスケットをさらに備え、チップは、複数の液滴生成器および各液滴生成器からエマルジョンを受け入れるための容器を備え、流体工学アセンブリは、ガスケットと動作可能に係合して、流体工学アセンブリとチップとの間に流体的連通を形成するマニホールドを備える段落G2からK2のいずれかのシステム。
M2.マニホールドは、複数のポートを有し、それぞれのポートは、マニホールドがガスケットと係合したときに容器のうちの異なる1つの容器との流体的連通をもたらす段落L2のシステム。
N2.エマルジョンを形成する方法であって、(i)ガス陰圧または陽圧をリザーバー内に確立するステップと、(ii)リザーバーと予想されるエマルジョン相を保持するマイクロ流体チップとの間に流体的連通を形成するステップと、(iii)確立された圧力がチップ内のエマルジョンの液滴の形成および捕集を促す間、ポンプにより確立された圧力を変更せずに流体的連通を維持するステップと、を含む方法。
O2.リザーバーは導管である段落N2の方法。
P2.導管は圧力コントローラを弁に接続する段落O2の方法。
Q2.リザーバーは、圧力コントローラとマニホールドとの間に流体的に配設された第1のリザーバーおよびポンプと圧力コントローラとの間に流体的に配設された第2のリザーバーを備え、維持するステップは、圧力コントローラによる第1のリザーバーと第2のリザーバーとの間の流体的連通を調節するステップを含む段落N2からP2のいずれかの方法。
R2.エマルジョンを形成する方法であって、(i)第1のマイクロ流体チップおよび複数のオリフィスを画成する第1のガスケットを計測器の受入領域内に配設するステップであって、第1のガスケットは第1のチップに接続される、ステップと、(ii)圧力を計測器によりオリフィスを介して第1のマイクロ流体チップに印加して、第1のチップ内のエマルジョンの液滴の形成および捕集を促すステップと、(iii)第1のチップおよび第1のガスケットを受入領域から取り外すステップと、(iv)第2のマイクロ流体チップおよび第2のガスケットで、配設するステップ、印加するステップ、および取り出すステップを繰り返すステップと、を含む方法。
S2.第1のチップおよび第1のガスケットは、受入領域内に配設される前に互いに接続される段落R2の方法。
T2.取り外すステップの後に第1のチップおよび第1のガスケットを破棄するステップ、または第1のチップを破棄し、第1のガスケットを第2のガスケットとして再利用するステップをさらに含む段落R2またはS2の方法。
U2.第1のチップは、複数のウェルを有し、第1のチップに接続された第1のガスケットは、ウェルのそれぞれを部分的にしか覆わない段落R2からT2のいずれかの方法。
V2.第1のチップのそれぞれのウェルは、第1のガスケットのオリフィスが重なる段落U2の方法。
W2.第1のチップは、複数の投入ウェルおよび複数の産出ウェルを有し、それぞれの投入ウェルおよび/またはそれぞれの産出ウェルは、そのようなウェルに重なる第1のガスケットのオリフィスより直径が大きい段落R2からV2のいずれかの方法。
X2.それぞれの投入ウェルおよび/またはそれぞれの産出ウェルは、リムを有し、第1のガスケットは、それぞれの投入ウェルおよび/またはそれぞれの産出ウェルのリムと周辺封止を形成するように構成される段落W2の方法。
Y2.第1のチップを第1のチップを保持し、第1のガスケットを第1のチップに接続するカートリッジに取り付けるステップをさらに含む段落R2からX2のいずれかの方法。
Z2.エマルジョンを形成するためのデバイスであって、(i)複数の液滴生成器、液滴生成器のために予想されるエマルジョン相を保持し供給するように構成された複数の投入ウェル、およびエマルジョン相から液滴生成器によって形成されたエマルジョンを受け入れ、捕集するように構成された複数の産出ウェルを備えるマイクロ流体チップと、(ii)複数のオリフィスを画成し、投入ウェルのそれぞれおよび/または産出ウェルのそれぞれがガスケットによって部分的にしか覆われないようにチップ上に配設され、チップと係合するように構成されたガスケットとを備えるデバイス。
A3.エマルジョンを形成するためのデバイスであって、(i)複数の液滴生成器、液滴生成器のために予想されるエマルジョン相を保持し供給するように構成された複数の投入ウェル、およびエマルジョン相から液滴生成器によって形成されたエマルジョンを受け入れ、捕集するように構成された複数の産出ウェルを備えるマイクロ流体チップと、(ii)オリフィスの配列を画成し、それぞれのウェルに異なるオリフィスが重なるようにチップ上に配設され、チップと係合するように構成されたガスケットとを備えるデバイス。
B3.それぞれのウェルは、そのようなウェルと重なるオリフィスより直径が大きい段落A3のデバイス。
C3.それぞれの産出ウェルは、リムを有し、ガスケットは、リムと周辺封止を形成するように構成される段落A3またはB3のデバイス。
D3.エマルジョンを形成するためのデバイスであって、(i)複数の液滴生成器、液滴生成器のために予想されるエマルジョン相を保持し供給するように構成された複数の投入ウェル、およびエマルジョン相から液滴生成器によって形成されたエマルジョンを受け入れ、捕集するように構成された複数の産出ウェルを備えるマイクロ流体チップと、(ii)オリフィスの配列を画成し、それぞれの産出ウェル、それぞれの投入ウェル、またはそれぞれの産出ウェルとそれぞれの投入ウェルに異なるオリフィスが重なるようにチップ上に配設され、チップと係合するように構成されたガスケットとを備えるデバイス。
E3.ガスケットは、重なるそれぞれのウェルの一部分のみを覆うように構成される段落D3のデバイス。
F3.ガスケットは、重なるそれぞれのウェルの周囲部分のみを覆うように構成される段落D3またはE3のデバイス。
G3.重なるそれぞれのウェルは、そのようなウェルと重なるオリフィスより直径が大きい段落D3からF3のいずれかのデバイス。
H3.オリフィスが重なるそれぞれのウェルは、リムを有し、ガスケットは、リムと周辺封止を形成するように構成される段落D3からG3のいずれかのデバイス。
I3.チップを受け入れ、保持するカートリッジをさらに備えるD3からH3のいずれかのデバイス。
J3.カートリッジは、複数の突出部を備え、ガスケットは、突出部上に受け入れられ、ガスケットをウェルに重なるオリフィスでカートリッジに取り付けるように構成された開口を画成する段落I3のデバイス。
K3.カートリッジは、ロックされた構成、およびカートリッジからチップの取り外しをそれぞれ制限し、また可能にするロック解除された構成を有する段落I3のデバイス。
L3.カートリッジは、導電性接触要素を備える段落I3のデバイス。
M3.接触要素は、カートリッジの底面上に配設される段落L3のデバイス。
N3.カートリッジの上側表面領域は、光を反射するように構成された光学素子を備え、カートリッジに取り付けられたガスケットは、光学素子による光の反射を阻止する段落I3からM3のいずれかのデバイス。
O3.カートリッジは、チップより実質的に大きなフットプリントを有し、適宜チップの少なくとも2倍のフットプリント面積を有する段落I3からN3のいずれかのデバイス。
P3.エマルジョンを形成する方法であって、(i)複数のオリフィスを画成するガスケット、および複数の液滴生成器、予想されるエマルジョン相を保持し、液滴生成器に供給するように構成された複数の投入ウェル、および複数の産出ウェルを備えるマイクロ流体チップを選択するステップと、(ii)それぞれの産出ウェル、それぞれの投入ウェル、またはそれぞれの産出ウェルとそれぞれの投入ウェルにガスケットのオリフィスが重なるようにチップと係合するようにガスケットを配設するステップと、(iii)ポンプを備える流体工学アセンブリのポート接合部分とガスケットを係合させて、圧力を投入ウェル、産出ウェル、またはその両方に印加して、エマルジョン相を投入ウェルから、液滴生成器に通し、エマルジョンとして捕集するため産出ウェルへ駆動するステップと、を含む方法。
Q3.ポート接合部分はマニホールドである段落P3の方法。
R3.それぞれの重なるウェルに、異なるオリフィスが重なる段落P3またはQ3の方法。
S3.エマルジョンを形成する方法であって、(i)ガスにより圧力を印加して第1の相および不混和の第2の相を駆動して液滴生成器内に通し、液滴生成器を容器に接続する流れ経路にそって送るステップであって、これにより、第2の相内に配設された第1の相の液滴のエマルジョンが液滴生成器によって形成され、容器内に捕集される、ステップと、(ii)定義済み条件に合致する変化がないか圧力を監視するステップと、(iii)変化が生じた場合に圧力の印加を終わらせるステップと、を含む方法。
T3.圧力を印加するステップは、陰圧を容器に印加して第1の相および第2の相が陰圧によって容器に引き込まれるようにするステップを含む段落S3の方法。
U3.圧力を印加するステップは、各液滴生成器における並列液滴形成および別の容器における複数のエマルジョンの並列捕集を促す段落S3またはT3の方法。
V3.圧力を印加するステップは、別の容器のそれぞれと流体的に連通するように配設されたマニホールドで実行される段落U3の方法。
W3.圧力の変化は、空気が液滴生成器内を通り、流れ経路にそって容器へ移動するのを示す段落V3の方法。
X3.圧力は、陰圧であり、この変化は、陰圧の大きさの減少を含む段落S3からW3のいずれかの方法。
Y3.液滴生成器は、各リザーバーから第1の相および第2の相を供給され、各リザーバーのうちの少なくとも1つが空であることによって変化が生じうる段落S3からX3のいずれかの方法。
Z3.圧力を印加するステップは、各液滴生成器における並列液滴形成および別の容器における複数のエマルジョンの並列捕集を促し、液滴生成器は、複数のリザーバーから第1および第2の相を供給され、圧力の変化は、リザーバーのどれか1つが空であることを示す段落S3からY3のいずれかの方法。
A4.第1の相は、核酸標的を含む水相であり、標的は、エマルジョン中に液滴毎に約2コピー以下の平均濃度で存在する段落S3からZ3のいずれかの方法。
B4.第1の相は、ゲノムDNAを含む水相であり、ゲノムDNAは、エマルジョン中に液滴毎に約2ゲノム当量以下の平均濃度で存在する段落S3からZ3およびA4のいずれかの方法。
C4.エマルジョンを形成するためのシステムであって、(i)圧力源を有する流体工学アセンブリと流体工学アセンブリ内の圧力を監視する圧力センサーとを備える計測器と、(ii)液滴生成器、容器、および第1の相と不混和の第2の相とを保持するように構成された各リザーバーを備えるチップを備えるカセットとを具備し、計測器は、カセットを受け入れ、ガスによる圧力をチップに印加して第1および第2の相を駆動して液滴生成器に通し、容器に送り、これにより第2の相内に配設される第1の相の液滴のエマルジョンが液滴生成器によって形成され、容器内に捕集されるように構成され、またリザーバーからの液体の枯渇を示す定義済みの条件を満たす変化がないか圧力を監視し、変化が生じた場合に圧力の印加を終わらせるようにも構成されるシステム。
D4.複数の液滴生成器、液滴生成器のためにエマルジョン相を保持する投入リザーバー、およびエマルジョンを捕集する容器を備えるカセットによって保持される予想エマルジョン相の乳化を促すための装置であって、(i)カセット用の配置領域と、(ii)1つまたは複数のポートを備える流体工学アセンブリと、(iii)ポートおよび配置領域内に配設されているカセットの相対移動をもたらすように動作可能な駆動アセンブリと、(iv)ユーザーコントロールと、(v)プロセッサとを備え、ユーザーコントロールからプロセッサに伝送される単一作動信号により、(1)駆動アセンブリはポートとカセットとの間の流体的連通を形成し、(2)流体工学アセンブリはポートでのガス圧力を介して予想されるエマルジョン相を駆動して液滴生成器に通し、エマルジョンとして捕集するため容器に送る装置。
E4.流体工学アセンブリは、真空ポンプを備え、流体工学アセンブリは、ポートを介してガス陰圧をカセットに印加することによって予想されるエマルジョン相を液滴生成器へ駆動する段落D4の装置。
F4.流体工学アセンブリは、それぞれの液滴生成器について異なるポートを有する段落D4またはE4の装置。
G4.流体工学アセンブリは、ポートを備えるマニホールドを具備し、単一作動信号により、駆動アセンブリはマニホールドをカセットと係合するように移動する段落F4の装置。
H4.カセットは、チップおよびガスケットを備え、チップは、液滴生成器、リザーバー、および容器を備え、ガスケットは、容器のそれぞれ、リザーバーのそれぞれ、または容器のそれぞれとリザーバーのそれぞれの周囲に封止を形成する段落G4の装置。
I4.ガスケットは、容器のそれぞれの周囲に、リザーバーのそれぞれとともに封止を形成する段落H4の装置。
J4.ガスケットは、容器のそれぞれ、リザーバーのそれぞれ、または容器のそれぞれとリザーバーのそれぞれの通気口となる各オリフィスを形成するように穿孔される段落H4の装置。
K4.それぞれのオリフィスは、オリフィスが通気口となる容器またはリザーバーより小さな直径を有し、これにより、ガスケットはそれぞれの容器、リザーバー、または容器とリザーバーの大部分を覆う段落J4の装置。
L4.ドアをさらに備え、配置領域は、一部はドアによって形成される槽内に配設され、単一作動信号により、配置領域が使用者からアクセスできないようにドアが閉じる段落D4からK4のいずれかの装置。
M4.エマルジョン相は、ポートのところでガス陽圧または陰圧を印加することによって駆動され、また単一作動信号によって、流体工学アセンブリはエマルジョン形成に対する終点を表す定義済みの条件が検出された場合にポートのところのガス圧力の印加を終わらせる段落D4からL4のいずれかの装置。
N4.単一作動信号は、スイッチによって供給される段落D4からM4のいずれかの装置。
O4.スイッチは、ボタンを押すことによって作動する段落N4の装置。
P4.カセットの少なくとも一部が配置領域内に配設されているかどうかを検出するように構成されたセンサーをさらに備え、計測器は、カセットが配置領域内に配設されていないことをセンサーが検出した場合に作動信号を発生しない段落D4からO4のいずれかの装置。
Q4.カセットは、マイクロ流体チップおよびチップ上に配設されたガスケットを備え、ガスケットが配置領域内に存在するかどうかを検出するように構成されたセンサーをさらに備え、計測器は、ガスケットが存在していないことをセンサーが検出した場合に作動信号を発生しない段落D4からP4のいずれかの装置。
R4.エマルジョンを形成するためのシステムであって、(i)圧力を発生することができる流体工学アセンブリを備える計測器と、(ii)カートリッジ、およびカートリッジに受け入れられ、カートリッジによって保持されるように構成されたマイクロ流体チップを備えるカセットとを具備し、チップは複数の液滴生成器、液滴生成器のために予想されるエマルジョン相を保持し供給するように構成された複数のリザーバー、および複数の容器を備え、計測器は、カセットを受け入れ、流体工学アセンブリで圧力をチップに印加して、これらの相を駆動して液滴生成器に通し、エマルジョンとしての捕集のため容器に送るように構成されるシステム。
〔項1〕エマルジョンを形成する方法であって、圧力を予想されるエマルジョン相を保持するマイクロ流体チップに印加し、これにより前記チップ内のエマルジョンの液滴の形成および捕集を促すステップと、定義済み条件に合致する変化がないか前記圧力を監視するステップと、前記変化が検出されたときに前記圧力の印加を停止するステップと、を含む方法。
〔項2〕前記チップは、前記エマルジョンを捕集する産出容器を備え、前記圧力は、前記産出容器に印加される陰圧を含む任意の前項に記載の方法。
〔項3〕前記チップは、前記予想されるエマルジョン相を保持する投入容器を備え、前記圧力は、前記投入容器に印加される陽圧を含む任意の前項に記載の方法。
〔項4〕前記チップは、前記予想されるエマルジョン相を保持する投入容器と、前記エマルジョンを捕集する産出容器とを備え、前記圧力は、前記投入容器の少なくとも小さな集まりに印加される陽圧と前記産出容器に印加される陰圧とを含む任意の前項に記載の方法。
〔項5〕前記チップは、前記予想されるエマルジョン相を保持するための投入ウェルと前記エマルジョンを捕集するための産出ウェルとを備える任意の前項に記載の方法。
〔項6〕前記チップによって完全に封じ込められている液体と接触する気相により前記圧力が印加される任意の前項に記載の方法。
〔項7〕前記気相は、空気からなる任意の前項に記載の方法。
〔項8〕前記圧力は、圧力センサーを有する計測器により印加される第1の圧力であり、前記圧力センサーは、前記第1の圧力に対応する第2の圧力を検出することによって前記第1の圧力を監視する任意の前項に記載の方法。
〔項9〕前記計測器は、前記第1の圧力を前記チップに印加する複数のポートを備えるマニホールドを伴う流体工学アセンブリを備え、前記第2の圧力は、前記ポートに流体的に接続されている前記流体工学アセンブリの一領域において検出され、前記ポートは、前記第2の圧力に関する前記第1の圧力の大きさを減じる流体流への抵抗をもたらす任意の前項に記載の方法。
〔項10〕前記マニホールドは、主流路および前記主流路から分岐する複数の側部流路を備え、前記側部流路は、前記ポートを形成し、前記第2の圧力は、前記側部流路よりも、前記主流路内の圧力により密接に対応する任意の前項に記載の方法。
〔項11〕空気が液体に続いて前記チップの1つまたは複数の流路に入ると、前記圧力が変化する任意の前項に記載の方法。
〔項12〕前記予想されるエマルジョン相は、前記チップの複数の投入ウェルによって保持され、前記圧力の前記変化は、前記投入ウェルのうちの1つのみが空である場合に生じる任意の前項に記載の方法。
〔項13〕前記予想されるエマルジョン相は、投入容器によって保持され、前記圧力が印加されると、前記相が前記チップの流路を通り、前記チップの産出容器内にエマルジョンとして液滴の形成および捕集が行われ、前記圧力の印加は、空気が液体に続いて前記投入容器のうちの1つまたは複数から前記流路の1つまたは複数の中に入った後、前記産出容器内に捕集された前記エマルジョンのすべてに空気が行き渡る前に停止させる任意の前項に記載の方法。
〔項14〕前記予想されるエマルジョン相は、複数の試料を含み、前記圧力の印加は、前記試料のそれぞれの少なくとも約80体積%が液滴に変換されたときに停止される任意の前項に記載の方法。
〔項15〕複数のオリフィスを画成するガスケットと係合した流体工学アセンブリにより前記圧力が印加され、前記オリフィスは、前記チップと前記流体工学アセンブリとの間の流体的連通をもたらす任意の前項に記載の方法。
〔項16〕前記圧力の印加前に前記ガスケットを前記チップに接続するステップをさらに含む任意の前項に記載の方法。
〔項17〕前記チップは、複数の投入ウェルおよび複数の産出ウェルを備え、前記ガスケットは、前記投入ウェルのそれぞれおよび/または前記産出ウェルのそれぞれが前記ガスケットによって少なくとも部分的に覆われるように前記チップに接続される任意の前項に記載の方法。
〔項18〕前記投入ウェルのそれぞれおよび前記産出ウェルのそれぞれは、前記ガスケットによって部分的にしか覆われない任意の前項に記載の方法。
〔項19〕前記圧力は、計測器によって印加され、前記チップをカートリッジに取り付けるステップと、前記圧力が印加される前に前記カートリッジに取り付けられた前記チップを前記計測器の受入領域内に配設するステップと、をさらに含む任意の前項に記載の方法。
〔項20〕前記ガスケットのオリフィスが前記チップのウェルに重なるように前記ガスケットを前記カートリッジに取り付けるステップをさらに含む任意の前項に記載の方法。
〔項21〕前記圧力は、ポンプにから発生し、前記圧力は、前記ポンプが前記チップから流体的に隔離されるか、または流体をポンプで送らないか、または前記チップから流体的に隔離され、かつ流体をポンプで送らない間に印加される任意の前項に記載の方法。
〔項22〕リザーバー内のガスの陰圧または陽圧を確立するステップをさらに含み、圧力を印加する前記ステップは、(a)前記リザーバーと前記チップとの間に流体的な連通を形成するステップと、(b)前記確立された圧力が前記チップ内のエマルジョンの液滴の形成および捕集を促す間、ポンプにより前記確立された圧力を変更せずに前記流体的連通を維持するステップと、を含む任意の前項に記載の方法。
〔項23〕前記リザーバーは、導管である任意の前項に記載の方法。
〔項24〕前記導管は圧力コントローラを弁に流体的に接続する任意の前項に記載の方法。
〔項25〕前記チップを計測器の受入領域内に配設するステップと、前記予想されるエマルジョン相を前記チップのウェル内に分注するステップと、作動信号を前記計測器に入力するステップと、をさらに含み、前記作動信号は、前記計測器が前記圧力を前記チップに印加し、前記チップ内で並列にエマルジョンの形成および捕集を促し、エマルジョン形成の終点に達したときに前記圧力の印加を停止することを行わせる任意の前項に記載の方法。
〔項26〕前記エマルジョンは、前記チップの産出容器内に捕集され、前記産出容器のそれぞれからエマルジョンの連続相を選択的に駆動することによって前記エマルジョンを濃縮するステップをさらに含む任意の前項に記載の方法。
〔項27〕前記圧力は陰圧であり、濃縮する前記ステップは、陽圧を前記チップに印加することによって実行されるか、または前記圧力は、陽圧であり、濃縮する前記ステップは、陰圧を前記チップに印加することによって実行される任意の前項に記載の方法。
〔項28〕圧力を印加する前記ステップは、第1の時間の長さにわたって実行され、濃縮する前記ステップは、前記第1の時間の長さに基づく第2の時間の長さにわたって圧力を印加することによって実行される任意の前項に記載の方法。
〔項29〕前記第2の時間の長さは、前記第1の時間の長さに比例する任意の前項に記載の方法。
〔項30〕前記チップは、第1のマイクロ流体チップであり、前記第1のマイクロ流体チップおよび複数のオリフィスを画成する第1のガスケットを計測器の受入領域内に配設するステップであって、前記第1のガスケットは前記第1のチップに接続される、ステップと、前記圧力の印加を停止する前記ステップの後、前記第1のチップおよび前記第1のガスケットを前記受入領域から取り出すステップと、第2のマイクロ流体チップおよび第2のガスケットで、配設する前記ステップ、印加する前記ステップ、停止する前記ステップ、および取り出す前記ステップを繰り返すステップと、をさらに含む任意の前項に記載の方法。
〔項31〕前記第1のチップおよび前記第1のガスケットは使い捨てであり、前記計測器の前記受入領域から取り出した後廃棄される任意の前項に記載の方法。
〔項32〕エマルジョンを形成する方法であって、圧力を投入容器内の予想されるエマルジョン相を保持するマイクロ流体チップに印加し、これにより前記相を駆動して前記チップの流路に通し、前記チップの産出容器内にエマルジョンとして液滴の形成および捕集を行うステップと、前記圧力の印加を、空気が液体に続いて前記投入容器のうちの1つまたは複数から前記流路の1つまたは複数の中に入った後、前記産出容器内に捕集された前記エマルジョンのすべてに前記空気が行き渡る前に停止させるステップを含む方法。
〔項33〕前記圧力は、圧力センサーを有する流体工学アセンブリを備える計測器により印加される少なくとも1つの第1の圧力であり、前記圧力センサーは、前記流体工学アセンブリ内の第2の圧力を検出し、前記計測器は、前記第2の圧力が定義済みの条件を満たす変化を示したときに前記第1の圧力の印加を停止する任意の前項に記載の方法。
〔項34〕エマルジョンを形成するためのシステムであって、予想されるエマルジョン相を保持するように構成されたマイクロ流体チップと、圧力センサーを有する流体工学アセンブリを備える計測器とを備え、前記計測器は圧力を前記流体工学アセンブリで前記チップに印加して前記チップ内のエマルジョンの液滴生成および捕集を促し、液滴の生成の終点に達したことを示す変化がないか前記圧力センサーで前記圧力を監視し、前記圧力センサーによって前記変化が検出されたときに前記圧力の印加を停止するように構成されるシステム。
〔項35〕前記圧力が前記流体工学アセンブリによって印加されうるように前記チップと前記流体工学アセンブリとの間に流体的連通をもたらすように構成された複数のオリフィスを画成するガスケットをさらに備える任意の前項に記載のシステム。
〔項36〕前記チップは、複数のウェルを有し、前記ガスケットは、前記ガスケットの異なるオリフィスがそれぞれのウェルと重なるように前記チップと係合されるように構成される任意の前項に記載のシステム。
〔項37〕前記チップは、流路によって産出ウェルと相互接続された投入ウェルを備え、前記計測器は、前記圧力の印加を、空気が液体に続いて前記投入ウェルのうちの1つまたは複数から流路の1つまたは複数の中に入った後、前記産出ウェル内に捕集された前記エマルジョンのすべてに前記空気が行き渡る前に停止させるように構成される任意の前項に記載のシステム。
〔項38〕前記計測器は、前記エマルジョン相を保持する前記チップが前記計測器に受け入れられた後に使用者から作動信号を受信するように構成され、前記作動信号は、前記計測器に、さらなるユーザー入力または参加なしで、前記圧力を印加し、前記圧力を監視し、前記圧力の印加を停止することを行わせる任意の前項に記載のシステム。
〔項39〕前記流体工学アセンブリは、前記圧力の発生源として機能するポンプを備え、前記圧力は、前記ポンプが前記チップから流体的に隔離されるか、または流体をポンプで送らないか、または前記チップから流体的に隔離され、かつ流体をポンプで送らない間に前記計測器によって印加される任意の前項に記載のシステム。
〔項40〕エマルジョンを形成する方法であって、圧力を試料および少なくとも1つの連続相を保持するマイクロ流体チップに印加し、これにより前記チップ内のエマルジョンの液滴の形成および捕集を促すステップと、前記圧力の印加を、前記試料のそれぞれの少なくとも80体積%が液滴に変換されたときに停止するステップと、を含む方法。
〔項41〕エマルジョンを形成する方法であって、予想されるエマルジョン相をマイクロ流体チップのウェル内に分注するステップと、前記チップを計測器の受入領域内に配設するステップと、作動信号を前記計測器に入力するステップと、を含み、前記作動信号は、前記計測器が圧力を前記チップに印加し、前記チップ内で並列にエマルジョンの形成および捕集を促し、エマルジョン形成の終点に達したときに圧力の印加を停止することを行わせる方法。
〔項42〕配設する前記ステップの前に前記チップをガスケットに接続するステップをさらに含む任意の前項に記載の方法。
〔項43〕前記チップは、複数のウェルを備え、前記ガスケットは、前記チップのウェルが前記ガスケットによって少なくとも部分的に覆われるように前記チップに接続される任意の前項に記載の方法。
〔項44〕配設する前記ステップの前に前記チップをカートリッジに接続するステップをさらに含み、前記カートリッジは、前記チップのホルダーとして働く任意の前項に記載の方法。
〔項45〕前記カートリッジは、前記ガスケットを前記カートリッジに取り付けるように前記ガスケットと係合する任意の前項に記載の方法。
〔項46〕エマルジョンを形成する方法であって、圧力を予想されるエマルジョン相を保持するマイクロ流体チップに印加し、これにより前記チップ内のエマルジョンの液滴の形成および捕集を促すステップと、少なくとも1つのセンサーで液滴生成の終点に達したことを示す変化がないか前記チップによって保持されている液体および/または前記液体と接触している流体体積の様子を監視するステップと、前記変化が検出されたときに前記圧力の印加を停止するステップと、を含む方法。
〔項47〕前記予想されるエマルジョン相は、試料、および1つまたは複数の連続相の体積を含み、停止させる前記ステップは、前記試料の1つまたは複数、前記体積の1つまたは複数、前記チップによって保持されている液体と接触している流体、またはこれらの組み合わせの様子を監視するセンサーからの1つまたは複数の信号に基づく任意の前項に記載の方法。
〔項48〕前記チップは、前記チップの上に配設されているガスケットを有するカセット内に収納され、圧力の印加は、計測器によって実行され、圧力の印加が停止した後に前記計測器から前記カセットを一体として取り出すステップをさらに含む任意の前項に記載の方法。
〔項49〕エマルジョンを形成する方法であって、第1の相および不混和の第2の相を駆動して液滴生成器内に通し、前記液滴生成器を容器に接続する流れ経路にそって前進させるステップであって、これにより、前記第2の相内に配設された第1の相の液滴のエマルジョンが前記容器内に捕集される、ステップと、前記捕集されたエマルジョン中の前記第2の相の体積分率を、前記第2の相を前記容器から逆方向に前記流れ経路にそって選択的に駆動することによって減少させるステップと、を含む方法。
〔項50〕前記液滴生成器は、各相毎の少なくとも1つの入口流路と前記エマルジョンを運ぶ出口流路との交差によって形成され、前記出口流路は、前記液滴生成器から前記容器の底領域へ延在する任意の前項に記載の方法。
〔項51〕前記第1の相は、核酸を含む水相であり、前記第2の相は、油相であり、前記エマルジョンは、液滴毎に平均約2ゲノム当量以下の核酸を有する任意の前項に記載の方法。
〔項52〕駆動する前記ステップは、ガス陰圧を前記容器に印加して前記第1および第2の相を前記容器に引き込むステップを含む任意の前項に記載の方法。
〔項53〕前記第2の相の体積分率を減少させる前記ステップは、ガス陽圧を前記容器に印加して前記第2の相を前記容器から押し出すステップを含む任意の前項に記載の方法。
〔項54〕前記第1の相の前記液滴は、前記第2の相では浮力を有し、駆動する前記ステップの後および前記体積分率を減少させる前記ステップの前に前記液滴の下の前記捕集されたエマルジョン中に前記第2の相の実質的に液滴のない体積を形成させるステップをさらに含む任意の前項に記載の方法。
〔項55〕駆動する前記ステップは、第1の時間の長さにわたって実行され、体積分率を減少させる前記ステップは、前記第1の時間の長さに基づく第2の時間の長さにわたって実行される任意の前項に記載の方法。
〔項56〕前記第2の時間の長さは、前記第1の時間の長さに比例する任意の前項に記載の方法。
〔項57〕前記第1の相を第1のリザーバーに、前記第2の相を第2のリザーバーに装填するステップ
をさらに含み、駆動する前記ステップは、前記第1の相および前記第2の相をそれぞれ前記第1のリザーバーおよび前記第2のリザーバーから前記液滴生成器に付勢し、前記体積分率を減少させる前記ステップは、前記第2の相の少なくとも一部を前記第1のリザーバー、前記第2のリザーバー、または前記第1のリザーバーおよび前記第2のリザーバーの両方の中へ駆動するステップを含む任意の前項に記載の方法。
〔項58〕前記容器およびそれぞれのリザーバーはウェルである任意の前項に記載の方法。
〔項59〕駆動する前記ステップは、複数の液滴生成器および各液滴生成器によって形成されるエマルジョンを捕集する複数の容器を備えるマイクロ流体チップと並行して実行され、体積分率を減少させる前記ステップは、前記捕集されたエマルジョンのそれぞれで並列に実行される任意の前項に記載の方法。
〔項60〕駆動する前記ステップおよび体積分率を減少させる前記ステップは、それぞれ、同じマニホールドによって前記チップに伝えられる圧力により実行される任意の前項に記載の方法。
〔項61〕エマルジョンを形成するためのシステムであって、圧力源を有する流体工学アセンブリを備える計測器と、液滴生成器、容器、および第1の相と不混和の第2の相とを保持するように構成された各リザーバーを備えるマイクロ流体チップとを備え、前記計測器は、前記チップを受け入れ、前記流体工学アセンブリから圧力を前記チップに印加して前記第1および第2の相を駆動して前記液滴生成器に通し、前記容器に送り、これにより前記第2の相内に配設される第1の相の液滴のエマルジョンが前記液滴生成器によって形成され、前記容器内に捕集されるように構成され、さらに、前記捕集されたエマルジョン中の前記第2の相の体積分率を、前記第2の相を前記容器から前記リザーバーのうちの少なくとも1つの中に選択的に駆動することによって減少させるように構成されるシステム。
〔項62〕前記圧力源は、真空ポンプを備え、前記チップに印加される前記圧力は、前記第1の相および第2の相が前記リザーバーから前記容器に引き込まれるように前記容器に印加される陰圧である任意の前項に記載のシステム。
〔項63〕前記圧力源は、第1のポンプおよび第2のポンプを備え、前記第1のポンプは、陰圧を発生し、前記第2のポンプは、陽圧を発生し、前記陰圧と前記陽圧は、前記チップに直列に印加され、前記陽圧は前記陰圧の前または後に印加される任意の前項に記載のシステム。
〔項64〕前記第1のポンプによって発生する陰圧によって前記エマルジョンが形成され捕集され、前記第2のポンプによって発生する陽圧によって前記第2の相の前記体積分率が減少する任意の前項に記載のシステム。
〔項65〕第1の圧力は、第1の時間の長さにわたって前記チップに印加され、前記エマルジョンを形成し、捕集し、第2の圧力は、第2の時間にわたって前記チップに印加され、前記捕集されたエマルジョン中の前記第2の相の体積分率を減少させ、前記計測器は、前記第1の時間の長さに基づき前記第2の時間の長さを決定するように構成される任意の前項に記載のシステム。
〔項66〕前記チップの上に配設されたガスケットをさらに備え、前記チップは、複数の液滴生成器および各液滴生成器からエマルジョンを受け入れるための容器を備え、前記流体工学アセンブリは、前記ガスケットと動作可能に係合して、前記流体工学アセンブリと前記チッ
プとの間に流体的連通を形成するマニホールドを備える任意の前項に記載のシステム。
〔項67〕前記マニホールドは、複数のポートを有し、それぞれのポートは、前記マニホールドが前記ガスケットと係合したときに前記容器のうちの異なる1つの容器との流体的連通をもたらす任意の前項に記載のシステム。
〔項68〕エマルジョンを形成する方法であって、ガス陰圧または陽圧をリザーバー内に確立するステップと、前記リザーバーと予想されるエマルジョン相を保持するマイクロ流体チップとの間に流体的連通を形成するステップと、前記確立された圧力が前記チップ内のエマルジョンの液滴の形成および捕集を促す間、ポンプにより前記確立された圧力を変更せずに前記流体的連通を維持するステップと、を含む方法。
〔項69〕前記リザーバーは、導管である任意の前項に記載の方法。
〔項70〕前記導管は圧力コントローラを弁に接続する任意の前項に記載の方法。
〔項71〕前記リザーバーは、圧力コントローラとマニホールドとの間に流体的に配設された第1のリザーバーおよびポンプと前記圧力コントローラとの間に流体的に配設された第2のリザーバーを備え、維持する前記ステップは、前記圧力コントローラによる前記第1のリザーバーと前記第2のリザーバーとの間の流体的連通を調節するステップを含む任意の前項に記載の方法。
〔項72〕エマルジョンを形成する方法であって、第1のマイクロ流体チップおよび複数のオリフィスを画成する第1のガスケットを計測器の受入領域内に配設するステップであって、前記第1のガスケットは前記第1のチップに接続される、ステップと、圧力を計測器により前記オリフィスを介して前記第1のマイクロ流体チップに印加して、前記第1のチップ内のエマルジョンの液滴の形成および捕集を促すステップと、前記第1のチップおよび前記第1のガスケットを前記受入領域から取り外すステップと、第2のマイクロ流体チップおよび第2のガスケットで、配設する前記ステップ、印加する前記ステップ、および取り外す前記ステップを繰り返すステップと、を含む方法。
〔項73〕前記第1のチップおよび前記第1のガスケットは、前記受入領域内に配設される前に互いに接続される任意の前項に記載の方法。
〔項74〕取り外す前記ステップの後に前記第1のチップおよび前記第1のガスケットを破棄するステップをさらに含む任意の前項に記載の方法。
〔項75〕前記第1のチップは、複数のウェルを有し、前記第1のチップに接続された前記第1のガスケットは、前記ウェルのそれぞれを部分的にしか覆わない任意の前項に記載の方法。
〔項76〕前記第1のチップのそれぞれのウェルは、前記第1のガスケットのオリフィスが重なる任意の前項に記載の方法。
〔項77〕前記第1のチップは、複数の投入ウェルおよび複数の産出ウェルを有し、それぞれの投入ウェルおよび/またはそれぞれの産出ウェルは、そのようなウェルに重なる前記第1のガスケットのオリフィスより直径が大きい任意の前項に記載の方法。
〔項78〕それぞれの投入ウェルおよび/またはそれぞれの産出ウェルは、リムを有し、前記第1のガスケットは、それぞれの投入ウェルおよび/またはそれぞれの産出ウェルの前記リムと周辺封止を形成するように構成される任意の前項に記載の方法。
〔項79〕前記第1のチップを前記第1のチップを保持し、前記第1のガスケットを前記第1のチップに接続するカートリッジに取り付けるステップをさらに含む任意の前項に記載の方法。
〔項80〕エマルジョンを形成するためのデバイスであって、複数の液滴生成器、前記液滴生成器のために予想されるエマルジョン相を保持し供給するように構成された複数の投入ウェル、および前記エマルジョン相から前記液滴生成器によって形成されたエマルジョンを受け入れ、捕集するように構成された複数の産出ウェルを備えるマイクロ流体チップと、複数のオリフィスを画成し、前記投入ウェルのそれぞれおよび/または前記産出ウェルのそれぞれが前記ガスケットによって部分的にしか覆われないように前記チップ上に配設され、前記チップと係合するように構成されたガスケットとを備えるデバイス。
〔項81〕エマルジョンを形成するためのデバイスであって、複数の液滴生成器、前記液滴生成器のために予想されるエマルジョン相を保持し供給するように構成された複数の投入ウェル、および前記エマルジョン相から前記液滴生成器によって形成されたエマルジョンを受け入れ、捕集するように構成された複数の産出ウェルを備えるマイクロ流体チップと、オリフィスの配列を画成し、それぞれのウェルに異なるオリフィスが重なるように前記チップ上に配設され、前記チップと係合するように構成された穿孔されたガスケットとを備えるデバイス。
〔項82〕それぞれのウェルは、そのようなウェルと重なる前記オリフィスより直径が大きい任意の前項に記載のデバイス。
〔項83〕それぞれの産出ウェルは、リムを有し、前記ガスケットは、前記リムと周辺封止を形成するように構成される任意の前項に記載のデバイス。
〔項84〕エマルジョンを形成するためのデバイスであって、複数の液滴生成器、前記液滴生成器のために予想されるエマルジョン相を保持し供給するように構成された複数の投入ウェル、および前記エマルジョン相から前記液滴生成器によって形成されたエマルジョンを受け入れ、捕集するように構成された複数の産出ウェルを備えるマイクロ流体チップと、オリフィスの配列を画成し、それぞれの産出ウェル、それぞれの投入ウェル、またはそれぞれの産出ウェルとそれぞれの投入ウェルに異なるオリフィスが重なるように前記チップ上に配設され、前記チップと係合するように構成されたガスケットとを備えるデバイス。
〔項85〕前記ガスケットは、重なるそれぞれのウェルの一部分のみを覆うように構成される任意の前項に記載のデバイス。
〔項86〕前記ガスケットは、重なるそれぞれのウェルの周囲部分のみを覆うように構成される任意の前項に記載のデバイス。
〔項87〕重なるそれぞれのウェルは、そのようなウェルと重なる前記オリフィスより直径が大きい任意の前項に記載のデバイス。
〔項88〕オリフィスが重なるそれぞれのウェルは、リムを有し、前記ガスケットは、前記リムと周辺封止を形成するように構成される任意の前項に記載のデバイス。
〔項89〕前記チップを受け入れ、保持するカートリッジをさらに備える任意の前項に記載のデバイス。
〔項90〕前記カートリッジは、複数の突出部を備え、前記ガスケットは、前記突出部上に受け入れられ、前記ガスケットを前記ウェルに重なる前記オリフィスで前記カートリッジに取り付けるように構成された開口を画成する任意の前項に記載のデバイス。
〔項91〕前記カートリッジは、ロックされた構成、および前記カートリッジから前記チップの取り外しをそれぞれ制限し、また可能にするロック解除された構成を有する任意の前項に記載のデバイス。
〔項92〕前記カートリッジは、導電性接触要素を備える任意の前項に記載のデバイス。
〔項93〕前記接触要素は、前記カートリッジの底面上に配設される任意の前項に記載のデバイス。
〔項94〕前記カートリッジの上表面領域は、光を反射するように構成された光学素子を備え、前記カートリッジに取り付けられた前記ガスケットは、前記光学素子による光の反射を阻止する任意の前項に記載のデバイス。
〔項95〕前記カートリッジは、前記チップより実質的に大きなフットプリントを有し、適宜前記チップの少なくとも2倍のフットプリント面積を有する任意の前項に記載のデバイス。
〔項96〕エマルジョンを形成する方法であって、(a)複数のオリフィスを画成するガスケットおよび(b)複数の液滴生成器、予想されるエマルジョン相を保持し、前記液滴生成器に供給するように構成された複数の投入ウェル、および複数の産出ウェルを備えるマイクロ流体チップを選択するステップと、それぞれの産出ウェル、それぞれの投入ウェル、またはそれぞれの産出ウェルとそれぞれの投入ウェルに前記ガスケットのオリフィスが重なるように前記チップと係合するように前記ガスケットを配設するステップと、ポンプを備える流体工学アセンブリのポート接合部分と前記ガスケットを係合させて、圧力を前記投入ウェル、前記産出ウェル、またはその両方に印加して、前記エマルジョン相を前記投入ウェルから、前記液滴生成器に通し、エマルジョンとして捕集するため前記産出ウェルへ促すステップと、を含む方法。
〔項97〕前記ポート接合部分はマニホールドである任意の前項に記載の方法。
〔項98〕それぞれの重なるウェルに、異なるオリフィスが重なる任意の前項に記載の方法。
〔項99〕エマルジョンを形成する方法であって、ガスにより圧力を印加して第1の相および不混和の第2の相を駆動して液滴生成器内に通し、前記液滴生成器を容器に接続する流れ経路にそって送るステップであって、これにより、前記第2の相内に配設された第1の相の液滴のエマルジョンが前記液滴生成器によって形成され、前記容器内に捕集される、ステップと、定義済み条件に合致する変化がないか前記圧力を監視するステップと、前記変化が生じた場合に前記圧力の印加を終わらせるステップと、を含む方法。
〔項100〕圧力を印加する前記ステップは、陰圧を前記容器に印加して前記第1の相および前記第2の相が前記陰圧によって前記容器に引き込まれるようにするステップを含む任意の前項に記載の方法。
〔項101〕圧力を印加する前記ステップは、各液滴生成器における並列液滴形成および別の容器における複数のエマルジョンの並列捕集を促す任意の前項に記載の方法。
〔項102〕圧力を印加する前記ステップは、前記別の容器のそれぞれと流体的に連通するように配設されたマニホールドで実行される任意の前項に記載の方法。
〔項103〕圧力の前記変化は、空気が液滴生成器内を通り、流れ経路にそって容器へ移動するのを示す任意の前項に記載の方法。
〔項104〕前記圧力は陰圧であり、前記変化は、前記陰圧の大きさの減少を含む任意の前項に記載の方法。
〔項105〕前記液滴生成器は、各リザーバーから前記第1の相および前記第2の相を供給され、前記各リザーバーのうちの少なくとも1つが空であることによって前記変化が生じうる任意の前項に記載の方法。
〔項106〕圧力を印加する前記ステップは、各液滴生成器における並列液滴形成および別の容器における複数のエマルジョンの並列捕集を駆動し、前記液滴生成器は、複数のリザーバーから第1および第2の相を供給され、圧力の前記変化は、前記リザーバーのどれか1つが空であることを示す任意の前項に記載の方法。
〔項107〕前記第1の相は、核酸標的を含む水相であり、前記標的は、前記エマルジョン中に液滴毎に約2コピー以下の平均濃度で存在する任意の前項に記載の方法。
〔項108〕前記第1の相は、ゲノムDNAを含む水相であり、前記ゲノムDNAは、前記エマルジョン中に液滴毎に約2ゲノム当量以下の平均濃度で存在する任意の前項に記載の方法。
〔項109〕エマルジョンを形成するためのシステムであって、圧力源を有する流体工学アセンブリと前記流体工学アセンブリ内の圧力を監視する圧力センサーとを備える計測器と、液滴生成器、容器、および第1の相と不混和の第2の相とを保持するように構成された各リザーバーを備えるチップを備えるカセットとを具備し、前記計測器は、前記カセットを受け入れ、ガスによる圧力を前記チップに印加して前記第1および第2の相を駆動して前記液滴生成器に通し、前記容器に送り、これにより前記第2の相内に配設される第1の相の液滴のエマルジョンが前記液滴生成器によって形成され、前記容器内に捕集されるように構成され、またリザーバーからの液体の涸渇を示す定義済みの条件を満たす変化がないか前記圧力を監視し、前記変化が生じた場合に前記圧力の印加を終わらせるようにも構成されるシステム。
〔項110〕複数の液滴生成器、前記液滴生成器のためにエマルジョン相を保持する投入リザーバー、およびエマルジョンを捕集する容器を備えるカセットによって保持される予想される前記エマルジョン相の乳化を促すための装置であって、前記装置は、前記カセットのための配置領域と、1つまたは複数のポートを備える流体工学アセンブリと、前記ポートおよび前記配置領域内に配設されている前記カセットの相対移動をもたらすように動作可能な駆動アセンブリと、ユーザーコントロールと、プロセッサとを備え、前記ユーザーコントロールから前記プロセッサに伝送される単一作動信号により、(1)前記駆動アセンブリは前記ポートと前記カセットとの間の流体的連通を形成し、(2)前記流体工学アセンブリは前記ポートでのガス圧力を介して前記予想されるエマルジョン相を駆動して前記液滴生成器に通し、エマルジョンとして捕集するため前記容器に送る装置。
〔項111〕前記流体工学アセンブリは、真空ポンプを備え、前記流体工学アセンブリは、前記ポートを介してガス陰圧を前記カセットに印加することによって前記予想されるエマルジョン相を前記液滴生成器へ駆動する任意の前項に記載の装置。
〔項112〕前記流体工学アセンブリは、それぞれの液滴生成器について異なるポートを有する任意の前項に記載の装置。
〔項113〕前記流体工学アセンブリは、前記ポートを備えるマニホールドを具備し、前記単一作動信号により、前記駆動アセンブリは前記マニホールドを前記カセットと係合するように移動する任意の前項に記載の装置。
〔項114〕前記カセットは、チップおよびガスケットを備え、前記チップは、前記液滴生成器、前記リザーバー、および前記容器を備え、前記ガスケットは、前記容器のそれぞれ、前記リザーバーのそれぞれ、または前記容器のそれぞれと前記リザーバーのそれぞれの周囲に封止を形成する任意の前項に記載の装置。
〔項115〕前記ガスケットは、前記容器のそれぞれの周囲に、前記リザーバーのそれぞれとともに封止を形成する任意の前項に記載の装置。
〔項116〕前記ガスケットは、前記容器のそれぞれ、前記リザーバーのそれぞれ、または前記容器のそれぞれと前記リザーバーのそれぞれの通気口となる各オリフィスを形成するように穿孔される任意の前項に記載の装置。
〔項117〕それぞれのオリフィスは、前記オリフィスが通気口となる前記容器またはリザーバーより小さな直径を有し、これにより、前記ガスケットはそれぞれの容器、リザーバー、または容器とリザーバーの大部分を覆う任意の前項に記載の装置。
〔項118〕ドアをさらに備え、前記配置領域は、一部は前記ドアによって形成される槽内に配設され、前記単一作動信号により、前記配置領域が使用者からアクセスできないように前記ドアが閉じる任意の前項に記載の装置。
〔項119〕前記エマルジョン相は、前記ポートのところでガス陽圧または陰圧を印加することによって駆動され、前記単一作動信号によって、前記流体工学アセンブリはエマルジョン形成に対する終点を表す定義済みの条件が検出された場合に前記ポートのところの前記ガス圧力の印加を終わらせる任意の前項に記載の装置。
〔項120〕前記単一作動信号は、スイッチによってもたらされる任意の前項に記載の装置。
〔項121〕前記スイッチは、ボタンを押すことによって作動する任意の前項に記載の装置。
〔項122〕前記カセットの少なくとも一部が前記配置領域内に配設されているかどうかを検出するように構成されたセンサーをさらに備え、前記計測器は、前記カセットが前記配置領域内に配設されていないことを前記センサーが検出した場合に前記作動信号を発生しない任意の前項に記載の装置。
〔項123〕前記カセットは、マイクロ流体チップおよび前記チップ上に配設されたガスケットを備え、前記ガスケットが前記配置領域内に存在するかどうかを検出するように構成されたセンサーをさらに備え、前記計測器は、前記ガスケットが存在していないことを前記センサーが検出した場合に前記作動信号を発生しない任意の前項に記載の装置。
〔項124〕エマルジョンを形成するためのシステムであって、圧力を発生することができる流体工学アセンブリを備える計測器と、カートリッジ、および前記カートリッジに受け入れられ、前記カートリッジによって保持されるように構成されたマイクロ流体チップを備えるカセットであって、前記チップは複数の液滴生成器、前記液滴生成器のために予想されるエマルジョン相を保持し供給するように構成された複数のリザーバー、および複数の容器を備える、カセットとを具備し、前記計測器は、前記カセットを受け入れ、前記流体工学アセンブリで圧力を前記チップに印加して、前記相を駆動して前記液滴生成器に通し、エマルジョンとしての捕集のため前記容器に送るように構成されるシステム。
52 計測器
54 マイクロ流体カセット
56 座部
58 流体工学アセンブリ
60 駆動アセンブリ
62 圧力源
64、66 ポンプ
68 流体容器
70 導管
72 マニホールド
74 カセットインターフェース構造
76 ポート
78〜84 弁
78、80 オン/オフ弁
82、84 連続調節可能弁
86、88 圧力コントローラ
90〜94 圧力センサー
100、102 モーター
104、106 キャリッジ
108、109 リンク装置
110 センサー
114、116 カセットセンサー
117 終点センサー
120 プロセッサ
122 ユーザーインターフェース
124 ボタン
126 ドア
128 スイッチ
130〜136 インジケーターランプ
138 ハウジング
140 槽
150 カートリッジ
152 マイクロ流体チップ
154 ガスケット
156 陥凹部
158 床
160 コーナー壁領域
162 傾斜壁領域
164 フック
166 開口
168〜172 ウェル
174 シート
176 オリフィス
180 上側部材
182 封止部材
184 底部領域または基部
186 管状突出部
188 横方向側壁
190 底面
192 容器
194、196 投入リザーバー
198 液滴生成器
200 エマルジョン形成ユニット
202 基部
204 頂面
206 油相
208 水性試料
209 エマルジョン
210〜216 流路
210、212 油入口流路
214 試料入口流路
216 エマルジョン流路
220 領域
230 受入領域
234 梁または中心部分
236、238 リテーナー
239 開口部
240 光学素子
242 床
244 接触要素
246、248 下を切り取られた壁
250 ノッチ
252 横方向トラック
254、256 バネ仕掛けのピン
258 バネ
260 締め付け機構
262 タブ
264 スロット
266 ボタン
280 プラットフォーム
282 ピン
284 電極
286 外側ハウジング部分
288 ベースプレート
290 内側ハウジング部分
292 締め具
294 陥凹部
300 陰圧部分
302 陽圧部分
304または306 制御デバイス
312または314 導管
316〜322 導管
324 通気口
348 エマルジョン
350 液滴
352 相処理構成
360 気泡
362 静止またはパッキング構成
366 密集配置構成
368 実質的に液滴のない部分
374、376 体積
390、392 通気口
394 水平移動軸
396 トラックまたはガイド
400、402 垂直レール
404 送りネジ
406、408 ピボットジョイント
410、412 ボア
414、416 カップリング
430〜436 マニホールドの流路
438 下側表面または底面
440 センサーポート
442 圧力ポート
444 栓
460 ラック
462 歯車(ピニオン)
Claims (10)
- 複数の液滴生成器、前記液滴生成器の予想されるエマルジョン相を保持および供給するように構成された投入ウェル、および前記エマルジョン相から液滴生成器によって生成されたエマルジョンを受けて集めるように構成された産出ウェルを含むマイクロ流体チップと、
複数のウェルの各ウェルがオリフィスのアレイのオリフィスに重なるように、前記オリフィスのアレイを規定するとともに前記マイクロ流体チップの複数のウェルの各ウェルの上面に配置されて係合するように構成されたガスケットであって、前記複数のウェルは前記投入ウェルおよび/または前記産出ウェルのそれぞれを含む、ガスケットと、
を備えるエマルジョンを形成するための装置。 - 前記複数のウェルの各ウェルは、該ウェルと重なるそれぞれのオリフィスよりも直径が大きい請求項1に記載のエマルジョンを形成するための装置。
- 前記複数のウェルの各ウェルはリムを有し、前記ガスケットは前記リムと円周方向に封止を形成するように構成される請求項1または2に記載のエマルジョンを形成するための装置。
- 前記マイクロ流体チップを受けると共に保持するカートリッジをさらに備える、請求項1から3のいずれか一項に記載のエマルジョンを形成するための装置。
- 前記カートリッジは、複数の突出部を含み、前記ガスケットは、前記突出部に受けられて前記複数のウェルに重なるそれぞれのオリフィスで前記ガスケットを前記カートリッジに取り付けるように構成された開口を規定する請求項4に記載のエマルジョンを形成するための装置。
- 前記カートリッジは、前記カートリッジからの前記マイクロ流体チップの取り外しをそれぞれ制限するおよび可能にするロックされた構成およびロック解除された構成を有する請求項4または5に記載のエマルジョンを形成するための装置。
- 前記カートリッジは導電性接触要素を含む請求項4から6のいずれか一項に記載のエマルジョンを形成するための装置。
- 前記カートリッジの上側表面領域は、光を反射するように構成された光学素子を含み、前記カートリッジに取り付けられたガスケットは、前記光学素子による光の反射を阻止する請求項4から7のいずれか一項に記載のエマルジョンを形成するための装置。
- 前記カートリッジは、前記マイクロ流体チップよりも実質的に大きいフットプリントを有しており、前記マイクロ流体チップの少なくとも2倍のフットプリント面積を有していてもよい請求項4から8のいずれか一項に記載のエマルジョンを形成するための装置。
- (a)複数のオリフィスを規定するガスケット、および(b)複数の液滴生成器、予想されるエマルジョン相を保持して前記液滴生成器に供給するように構成された投入ウェル、および産出ウェルを含むマイクロ流体チップを選択するステップと、
複数のウェルの各ウェルが複数のオリフィスのオリフィスに重なるように、前記マイクロ流体チップの複数のウェルの各ウェルの上面と係合した状態でガスケットを配置するステップであって、前記複数のウェルは、前記投入ウェルのそれぞれおよび/または前記産出ウェルのそれぞれを含む、ステップと、
ポンプを含む流体工学アセンブリのポート接合部分にガスケットを係合させて、圧力を前記投入ウェル、前記産出ウェル、または前記投入ウェルと前記産出ウェルの両方に加えて、エマルジョン相を前記投入ウェルから前記液滴生成器を通して、エマルジョンとして集めるための前記産出ウェルへ駆動するステップと、
を備えるエマルジョンを形成する方法。
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