JP2020520974A - 置換フェニル酢酸誘導体の調製方法 - Google Patents

置換フェニル酢酸誘導体の調製方法 Download PDF

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Abstract

本発明は薬物合成の分野に属し、置換フェニル酢酸誘導体の調製方法に関し、特に、２−（４−（（２−オキソシクロペンチル）メチル）フェニル）プロパン酸の調製方法に関する。本発明は、フリーデル−クラフツ反応、環化反応およびカップリング反応を、これらの順番を交換可能に含み、ならびに還元反応を含む。調製方法は、先行技術によって教示されておらず、また、触発されていない。この調製方法は、商業規模の製造に適していると同時に、ロキソロフェンナトリウムの工業生産のための別の技術的方法を提供する。

Description

発明の詳細な説明
〔関連出願の参照〕
本願は、平成２９年６月１３日に中国特許庁に提出された出願番号２０１７１０４３８３３２．１、発明の名称「置換フェニル酢酸誘導体の調製方法」の中国特許出願の優先権を主張する。その内容は全て、参照により本出願に組み込まれる。
〔発明の分野〕
本発明は、薬物合成の分野に属し、置換フェニル酢酸誘導体の調製方法に関し、特に、２−（４−（（２−オキソシクロペンチル）メチル）フェニル）プロパン酸の調製方法に関する。
〔発明の背景〕
置換フェニル酢酸誘導体は、米国特許第４１６１５３８号等の米国特許に開示されており、構造式は以下の通りである。
米国特許第４１６１５３８号において、それらはまた、抗炎症性、鎮痛性および解熱性に、非常に良好な効果を有することが報告されている。
上記一般式の構造において、Ａが酸素であり、ｎの値が１であり、Ｒ１がメチルである場合、ロキソプロフェンの置換フェニル酢酸誘導体として非常に代表的なものであり、具体的な構造式は以下の通りである。
ロキソプロフェンは、非ステロイド系抗炎症薬のためのプロピオン酸誘導体の薬物である。これらのプロピオン酸誘導体はまた、イブプロフェンおよびナプロキセンを含む。ロキソプロフェンは、ブラジル、メキシコおよび日本において、Ｓａｎｋｙｏ社によってナトリウム塩の形態で販売されている。日本、アルゼンチンおよびインドにおけるロキソプロフェンナトリウムの商品名は、ロキソニン、オキソノおよびロキソマックである。これらの国では、ロキソプロフェンナトリウムが経口投与に使用されており、２００６年１月に日本での注射剤の販売が承認されている。
米国特許第４１６１５３８号明細書には、ロキソプロフェンを合成するための以下の図示された経路が開示されており、ここで、ｎの値は１であり、Ｒ１はメチルである。
Chinese journal of medicinal chemistry 20(1), 25-28, 2010 では、４−メチルアセトフェノンを出発物質として使用し、ホウ化水素ナトリウムでの還元により化合物Ｉを得る。化合物Ｉを精製せずに直接塩素化して、化合物ＩＩを得る。化合物ＩＩを層移動触媒の存在下でシアン化して、化合物ＩＩＩを得る。次に、化合物ＩＩＩをアルカリ加熱条件下で加水分解および酸性化して化合物ＩＶを得る。化合物ＩＶを開始剤としてベンゾイルペルオキシドで臭素化して、化合物Ｖを得る。化合物Ｖをメタノールでエステル化して化合物ＶＩを得、次いでアルカリ条件下で２−エトキシカルボニルシクロペンタノンと縮合して、化合物ＶＩＩを得る。次いで、化合物ＶＩＩを加水分解し、４８％ＨＢｒおよび酢酸の系において加熱しながら脱炭酸して、ロキソプロフェンナトリウムを得る。合成経路は以下のように示される。
ロキソプロフェンナトリウムの良好な医療上の展望のために、上記経路は工業的生産に適していないので、工業的に合成することができるロキソプロフェンのための新規な経路を開発する必要がある。
〔発明の概要〕
本発明は、置換フェニル酢酸誘導体またはその非毒性の薬学的に許容される塩の形態を調製するための経済的な経路、特に、ロキソプロフェンの調製方法を提供し、これらは先行技術の方法とは異なる。この調製方法は、先行技術によって教示されていないか、または触発され得ない。この調製方法は、比較的安価な出発物質を使用し、これは商業規模の製造に適している。
本発明は、一般式Ｆで表される化合物を提供する。
一般式Ｆ中のＥ部分は、
であり；
Ｇは、ＣＮまたはＣＯＯＲ２であり、Ｇ１はＯ、ＮＲ６、ＳまたはＣであり；
ｎは、１〜３の整数であり；
Ｒ５は、ＣＯＯＲ３、ＣＮ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨＯ、炭素−炭素二重結合、または炭素−炭素三重結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立して、水素または低置換アルキル基である。
一般式Ｆの化合物は、式Ｆ−１、式Ｆ−２、式Ｆ−３または式Ｆ−４の化合物であり得る。
式中、Ｇは、ＣＮまたはＣＯＯＲ２であり；
ｎは１〜３の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素または低置換アルキル基である。
好ましくは、化合物は、式ＩＩ−２、式ＩＩ−２’、式Ｉ−２または式Ｉ−２’である。
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して、水素または低置換アルキル基であり；
ｎは１〜３の整数である。
本発明は、さらに、環化反応によって一般式ＩＩの化合物から一般式Ｉの化合物を調製する方法を提供し、当該反応は、以下の反応１に示される：
ここで、Ｒは、Ｘまたは
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して、水素または低置換アルキル基であり；
ｎは、１〜３の整数であり；
Ｘは、ハロゲン、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、シリル、チオアルキルまたはアンモニアアルキルであり、より好ましくは、Ｘは臭素である。
本発明において、Ｒ５は、ＯＨ、ＣＨＯ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、Ｏｍｓ、ハロゲン、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合の群を有する化合物を再生成する式Ｆの化合物から調製される。原料は、既存の技術に従って式ＩＩの化合物に変換することができ、次いで、その後の反応を行うことができるものである。
反応１に示すように、一般式ＩＩの化合物から環化反応により一般式Ｉの化合物を得た。
環化反応の試薬は、当該分野で一般に使用される塩基であり得る。試薬は、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド等のような、一般的な無機塩基またはアルカリ土類金属水酸化物、または弱酸のアルカリ金属塩、または種々のアルカリ金属アルコキシド、または水素化物、アミド等に限定されない。同時に、試薬は、それらの一般的な有機塩基、またはアミン、またはピリジン、またはイミダゾール、またはピペリジン、またはピロールに限定されない。
ＲがＸの場合、反応は以下のように示される：
Ｘは、ハロゲン、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、シリル、チオアルキルまたはアンモニアアルキルであり、より好ましくは、Ｘは臭素であり、Ｒ３はアルキル基または水素である。
Ｒが
である場合、反応は以下のように示される：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の定義は、上記と同じである。
本発明は、さらに、塩基の存在下における環化反応によって式ＩＩ−２’の化合物から式Ｉ−２’の化合物を調製するための方法を提供する。
ここで、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素または低置換アルキル基であり；
ｎは、１〜３の整数である。
本発明において、上記式ＩＩ−２およびＩ−２の化合物は、式ＩＩ−１およびＩ−１の化合物と式ａの化合物とをカップリング反応によって反応させることにより得ることができ、反応は以下のように示される。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３，Ｘおよびｎの定義は、上記と同じである。
式Ｆの化合物は、カップリング反応によって式Ｆ’の化合物から得ることができ、反応は以下のように示される。
一般式ＦおよびＦ’のＥ部分は、
であり；
Ｇ１はＯ、ＮＲ６、ＳまたはＣであり；
ｎは、１〜３の整数であり；
Ｒ５は、ＣＯＯＲ３、ＣＮ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨＯ、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素または低置換アルキル基である。Ｘの定義は、上記と同じである。
カップリング反応は、触媒の存在下で行われる。触媒は、ニッケル、パラジウムまたはそれらとリガンドとの混合物の化合物である。ニッケル化合物は、様々な原子価を有するＮｉの化合物であり得、好ましくは臭化ニッケルおよびニッケルアセチルアセトネートである。パラジウム化合物は、様々な原子価を有するＰｄの化合物であり得、好ましくはパラジウム二塩化物およびテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウムである。これらのリガンドは、２−２’ビピリジン、テルピリジン、フェナントロリン、またはそれらの誘導体であり、好ましくは２−２’−ビピリジンであり、金属はＣｕ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｇおよび塩等であり、より好ましくはＭｎおよびその塩である。
本発明は、さらに、フリーデル−クラフツアシル化反応により、塩化アシルと反応する置換フェニル酢酸化合物から化合物ＩＩ−２を調製する他の方法を提供する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎのこれらの定義は、上記と同じである。
さらに、化合物ＩＩ−２は、アジピン酸無水物（ｎ＝１）と反応し、次いでエステル化反応によってアルコールと反応する置換フェニル酢酸化合物から得られる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎのこれらの定義は、上記と同じである。
アルコールは、メタノール、エタノール等のように、その分野で一般に使用される。
化合物ＩＩ−２の他の調製方法は、対応するカルボン酸と反応する置換フェニル酢酸化合物から得られる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎのこれらの定義は、上記と同じである。
本発明において、式ＩＩ−１の化合物は、アジピン酸無水物（ｎ＝１）と反応し、次いでアルコールとエステル化反応により反応するハロゲン化ベンゼンの化合物から得られる。
Ｘは、ハロゲンであり、より好ましくは臭素である。Ｒ３の定義は、上記と同じである。
アルコールはメタノール、エタノール等のように、その分野で一般に使用される。
あるいは、式ＩＩ−１の化合物は、塩化アシル反応によってハロゲン化アシルと反応するハロゲン化ベンゼンから得られる。
Ｘは、ハロゲンであり、より好ましくは臭素である。Ｒ３の定義は、上記と同じである。
式ＩＩ−１の化合物は、カルボン酸またはカルボン酸エステルと反応するハロゲン化ベンゼンから得られる。
Ｘは、ハロゲンであり、より好ましくは臭素である。Ｒ３の定義は、上記と同じである。
本発明は、さらに、カルボニル基の還元による式Ｉ−２の化合物からの置換フェニル酢酸化合物の調製方法を提供する。
Ｒ１、Ｒ２は、独立して水素または低置換アルキル基であり、ｎは、１〜３の整数である。
本発明の別の態様によれば、加水分解反応、次いでカルボニル基の還元によって、酸または塩基と反応する式Ｉ−２’の化合物からの置換フェニル酢酸化合物の調製方法を提供する。
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または低置換アルキル基である。ｎは、１〜３の整数である。
還元剤は、パラジウムカーボン／水素、Ｒａｎｅｙ−ニッケル、ホウ素還元剤、アルミニウム還元剤、金属鉄粉末、亜鉛粉末、Ｚｎ−Ｈｇまたはヒドラジン水和物等のような、当該分野で一般に使用される還元剤である。
ｎが１であり、Ｒ１がメチルであり、かつ、Ｒ２が水素である場合、置換フェニル酢酸化合物は、ロキソプロフェンである。ロキソプロフェンナトリウムは、水酸化ナトリウムと反応するロキソプロフェンのような公知の方法を用いて、当業者に利用可能である。
本発明において含まれる反応は、次のように式図に示すことができる。
ここで、Ｘはハロゲンであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、水素または低置換アルキル基であり；
ｎは、０、１、２、３のような整数であり、より好ましくは、ｎは１であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素であり、そしてＸは臭素である。
本発明により提供される調製方法は、以下の有益な作用を有する。第１に、本発明は、置換フェニル酢酸誘導体の調製のための代替方法を提供する。第２に、本発明の調製方法は、先行技術分野において教示されていない。第三に、出発原料としてベンゼンプロパン酸、アジピン酸無水物、アジピン酸を反応において用いた場合、安価で入手が容易である。第４に、本発明により提供される調製方法は、工業的な大規模生産に適しており、一定の経済的利点を有する。
〔詳細な説明〕
実施例１：
ジクロロメタン（１．１ｋｇ、７ｗ）および無水三塩化アルミニウム（３３３．４ｇ、２．５モル）を３Ｌ反応釜に添加し、加熱し、還流した。次いで、アジピン酸無水物（４７０ｇのジクロロメタンに溶解した１４０．８ｇ）を反応混合物中に滴下した。アジピン酸の脱水によりアジピン酸無水物を調製し、滴下終了後、温度を２〜３時間保持した。臭化ベンゼン（１５７ｇ、１モル）を、還流状態で反応混合物に滴下し、添加してから３〜５時間後に試料を採取し、原料をＨＰＬＣ＜０．５％で検出した。温度を３〜４時間維持しながらメタノール（１６０ｇ、５モル）を滴下し、次いで反応が完了するまでＨＰＬＣによって検出した。室温まで冷却し、反応混合物を十分に撹拌しながら砕氷（１．７８ｋｇ、１０ｗ）を加えて有機層を得、水相をジクロロメタン（１７８ｇ×２）で抽出し、次いで有機層を合わせ、５％炭酸水素ナトリウム（３５６ｇ、２Ｗ）水溶液で洗浄した。次いでそれを濃縮して黄色固体Ａ−５を得、ｎ−ヘプタン（３５６ｇ、２Ｗ）でパルプ化（pulped）し、吸引濾過を行い、真空オーブン中で４０〜４５℃で１０〜１６時間乾燥した。最後に、白色固体ＩＩ−１（２５３．０ｇ）を、８４．６％の収率で得た（ＨＰＬＣ純度９８．１％）。
実施例２：
ジクロロメタン（１．１ｋｇ、７ｗ）および無水三塩化アルミニウム（３３３．４ｇ、２．５モル）を３Ｌ反応釜に添加し、加熱し、還流した。次いで、アジピン酸無水物（４７０ｇのジクロロメタンに溶解した１４０．８ｇ）を反応混合物中に滴下した。アジピン酸の脱水によりアジピン酸無水物を調製し、滴下終了後、温度を２〜３時間保持した。還流状態の反応混合物に２−フェニルエチルプロピオネート（１７８ｇ、１モル）を滴下し、添加してから３〜５時間後に試料を採取し、原料をＨＰＬＣ＜０．５％で検出した。温度を３〜５時間維持しながらメタノール（１６０ｇ、５モル）を滴下し、次いで反応が完了するまでＨＰＬＣによって検出した。室温まで冷却し、反応混合物を十分に攪拌しながら砕氷（１．７８ｋｇ、１０ｗ）を加えて有機層を得、水相をジクロロメタン（１７８ｇ×２）で抽出し、次いで有機層を合わせ、５％炭酸水素ナトリウム（３５６ｇ、２Ｗ）水溶液で洗浄した。次いでそれを濃縮して黄色固体Ａ−５を得、ｎ−ヘプタン（３５６ｇ、２Ｗ）でパルプ化し、吸引濾過を行い、真空オーブン中で４０〜４５℃で１０〜１６時間乾燥した。最後に、白色固体ＩＩ−２（２７１．３ｇ）を、収率８４．８％で得た（ＨＰＬＣ純度９８．４％）。
実施例３：
アジピン酸モノメチルエステル（１６．００ｋｇ）を３０Ｌの乾燥反応釜に添加し、温度を１０〜２５℃に制御しながら塩化チオニル（１１．３０ｋｇ、０．９５当量）を滴下し、約５時間後に滴下を終了し、次いでエタノール誘導体化を検出しながら室温で２時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターウォーターバスを用いて、２５〜３０℃で濃縮した。次いで、油状物を得て、ジクロロメタン（５ｋｇ）で乾燥させて、化合物Ａ−４（１６．０２ｋｇ、収率９０．０％、ＧＣ ９２．８％）を得た。
実施例４：
ジクロロメタン（８．８ｋｇ）および無水塩化アルミニウム（３．０ｋｇ）を、２０〜４０℃の温度で３０Ｌ反応釜に添加した。次いで、滴下終了後、温度を２時間保持しながら、化合物Ａ−４（２．３５ｋｇ）を反応混合物中に滴下した。臭化ベンゼン（１．７６ｋｇ）を反応混合物に滴下し、０．５時間後に終了し、無水塩化アルミニウム（３．０ｋｇ）を２０〜２５℃の温度を保持しながら１０〜１４時間添加し、完了するまでＨＰＬＣにより検出した。砕氷を添加することによって温度を＜３０℃に制御しながら、反応混合物を砕氷（２０ｋｇ）に添加した。有機層を得て、水相をジクロロメタン（１ｋｇ×２）で抽出し、次いで有機層を合わせ、５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、それを濃縮して粗生成物（３．１ｋｇ）を得て、ｎ−ヘプタン（３．５ｋｇ）を用いて２０〜４０℃で１時間パルプ化し、吸引濾過を行い、ｎ−ヘプタン（２．０ｋｇ×２）で洗浄した。得られた固体を真空オーブン中で４０〜４５℃で１０〜１６時間乾燥した。最後に、式ＩＩ−１の化合物（２．９５ｋｇ）を収率８８％（９７．６％のＨＰＬＣ純度）で得た。
実施例５：
ジクロロメタン（８００ｇ）および無水塩化アルミニウム（２００ｇ）を、２０〜４０℃の温度で２Ｌの反応釜に添加した。次いで、滴下終了後、温度を２時間保持したまま、化合物Ａ−４（１９５．８ｇ）を反応混合物中に滴下した。２−フェニルエチルプロピオネート（１７８ｇ）を反応混合物に滴下し、０．５時間後に滴下終了し、温度を２０〜２５℃で１０〜１４時間保持しながら無水塩化アルミニウム（６０ｇ）を加え、完了するまでＨＰＬＣで検出した。砕氷を添加することによって温度を＜３０℃に制御しながら、反応混合物を砕氷（５００ｇ）に添加した。有機層を得て、水相をジクロロメタン（１００ｇ×２）で抽出し、次いで有機層を合わせ、５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次に、濃縮して粗生成物（３１０ｇ）を得、ｎ−ヘプタン（２００ｇ）で２０〜４０℃で１時間パルプ化し、吸引濾過を行い、ｎ−ヘプタン（１００ｇ×２）で洗浄した。得られた固体を真空オーブン中で４０〜４５℃で１０〜１６時間乾燥させた。最後に、式ＩＩ−２の化合物（２８３．５ｇ）が収率８８．６％（ＨＰＬＣ純度＞９７．８％）で得られた。
実施例６：
トルエン（１００ｇ）、化合物ＩＩ−１（２９．９ｇ）およびナトリウムアミド（３．９ｇ）を、１Ｌの反応釜に添加し、還流温度に上げて温度を３〜４時間維持しながら、原料をＨＰＬＣ＜０．２％によって検出した。室温に冷却し、濾過して濾液を得て、酢酸を加えてｐＨ＝６に調整し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｇ×３）で洗浄した。次いで、濃縮して粗生成物（３１０ｇ）を得て、ｎ−ヘプタンでパルプ化し、吸引濾過を行い、ｎ−ヘプタンで洗浄した。得られた固体を真空オーブン中で４０〜４５℃で１０〜１６時間乾燥した。最後に、白色固体Ｉ−１（２４．５ｇ）が収率９２．０％（ＨＰＬＣ純度９８．１％）で得られた。
実施例７：
Ｎ−Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１００ｇ）、臭化ニッケル（１．５３ｇ）、２−２’−ビピリジル（１．０９ｇ）、マンガン粉末（６．０５ｇ）、およびトリフルオロ酢酸（０．０３４ｇ）を、２５０ｍｌの反応釜に加え、８０〜８５℃の温度に加熱した。次いで、反応液に化合物Ｉ−１（２９．９ｇを２−クロロプロピオン酸エチルエステル１３．６６ｇに溶解した）を、滴下終了後３０分間まで温度を保ちながら滴下し、原料をＨＰＬＣ＜０．２％で検出した。室温まで冷却し、１Ｎの塩酸を加えてｐＨ＝６に調整した後、ＥＡ（１００ｇ×２）で抽出し、有機層を合わせて５％炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｇ）で洗浄した。次いで、濃縮して粗生成物を得て、高真空蒸留により化合物ＩＩ−２を２６．３３ｇ、収率８２．３％（ＨＰＬＣ純度＞９９．２％）で得た。
実施例８：
トルエン（９６０ｇ、３ｗ）、化合物ＩＩ−２（３２０．４ｇ、１モル）およびナトリウムアミド（３９ｇ、１．０モル）を、３Ｌ反応釜に添加し、大量のガス（アンモニア）を放出することによって温度を還流まで上昇させ、当該温度を２時間維持した。その後、系は粘性になり、反応混合物を２時間連続的に反応した後、系は徐々に薄くなった。４時間の反応後、ＨＰＬＣ＜０．５％により原料を検出した。室温まで冷却し、酢酸を加えてｐＨ＝６に調整し、次いで濾過し、濾液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（３２０ｇ×３）で洗浄し、有機層を濃縮して粗生成物を得て、次いでｎ−ヘプタン（６４０ｇ、２ｗ）でパルプ化し、吸引濾過を行った。得られた固体を真空オーブン中で４０〜４５℃で１０〜１６時間乾燥させた。最後に、白色固体Ｉ−２（２６７．０ｇ）が収率９２．６％（ＨＰＬＣ純度＞９８．２％）で得られた。
実施例９：
Ｎ−Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１００ｇ）、臭化ニッケル（１．５３ｇ）、２−２’−ビピリジル（１．０９ｇ）、マンガン粉末（６．０５ｇ）、およびトリフルオロ酢酸（０．０３４ｇ）を２５０ｍｌの反応釜に添加し、８０〜８５℃の温度に加熱した。その後、反応液に化合物Ｉ−１（２９．９ｇを２−クロロプロピオン酸エチルエステル１３．６６ｇに溶解した）を、滴下終了後３０分間まで温度を保ちながら滴下し、原料をＨＰＬＣ＜０．２％で検出した。室温まで冷却し、１Ｎの塩酸を加えてｐＨ＝６に調整した後、ＥＡ（１００ｇ×２）で抽出し、有機層を合わせ、５％炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｇ）で洗浄した。次いで、濃縮して粗生成物を得て、高真空蒸留により化合物ＩＩ−２を２６．３３ｇ、収率８２．３％（ＨＰＬＣ純度＞９９．２％）で得た。
実施例１０：
イソプロパノール（１．５ｋｇ）、化合物Ｉ−２（５７６．７ｇ、２モル）およびパラジウムカーボン（２８．８ｇ）を、Ｈ２雰囲気中の３Ｌオートクレーブに添加し、１．２〜１．４ｍＰａ、１００〜１１０℃で２時間通気し、原料をＨＰＬＣ＜０．５％で検出した。室温まで冷却し、反応混合物を濾過し、イソプロパノール（２００ｇ）で洗浄した。次に、これを濃縮して、油化合物Ｉ−３の粗生成物（５３９．９ｇ）を収率９８．４％（ＨＰＬＣ純度９８．１％）で得た。
実施例１１：
メタノール（１ｋｇ）、化合物ＩＩ−２’（２８７．３ｇ、１モル）およびナトリウムメトキシド固体（８１ｇ、１．５モル）を、３Ｌ反応釜に添加し、温度を３時間維持しながら加熱し、還流した。反応終了後、室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３００ｇ）に溶解し、水（５０ｇ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して、化合物Ｉ−２’（２８３．２ｇ）を収率９８．６％（ＨＰＬＣ純度９８．７％）で得た。
実施例１２：
１０％塩酸（１ｋｇ）および化合物Ｉ−２’（２８３．２ｇ）を、３Ｌ反応釜に添加し、５０〜５５℃に加熱し、当該温度を３時間維持した。反応終了後、室温まで冷却し、酢酸エチル（３００ｇ）で抽出し、水相を酢酸エチルで１回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して、化合物Ｉ−２（２６６．１ｇ）を収率９８．４％（ＨＰＬＣ純度９８．７％）で得た。
イソプロパノール（１．５ｋｇ）、化合物Ｉ−２（２６６．１ｇ）、およびパラジウムカーボン（２８．８ｇ）を、Ｈ２雰囲気中の３Ｌオートクレーブに添加し、１．２〜１．４ｍＰａ、１００〜１１０℃で２時間通気し、原料をＨＰＬＣ＜０．５％で検出した。室温まで冷却し、反応混合物を濾過し、イソプロパノール（２００ｇ）で洗浄した。次に、これを濃縮して、油化合物Ｉ−３の粗生成物（２４８．１ｇ）を収率９８％（ＨＰＬＣ純度９８．３％）で得た。
Ｎ−Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１００ｇ）、臭化ニッケル（１．５３ｇ）、２−２’−ビピリジル（１．０９ｇ）、マンガン粉末（６．０５ｇ）、およびトリフルオロ酢酸（０．０３４ｇ）を、２５０ｍｌの反応釜に加え、８０〜８５℃の温度に加熱した。次いで、反応液に化合物ＩＩ−１（２９．９ｇを２−クロロプロピオン酸エチルエステル１３．６６ｇに溶解した）を、滴下終了後３０分間まで温度を保ちながら滴下し、原料をＨＰＬＣ＜０．２％で検出した。室温まで冷却し、１Ｎの塩酸を加えてｐＨ＝６に調整した後、ＥＡ（１００ｇ×２）で抽出し、有機層を合わせて５％炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｇ）で洗浄した。次いで、濃縮して粗生成物を得て、高真空蒸留により化合物ＩＩ−２を２６．３３ｇ、収率８２．３％（ＨＰＬＣ純度＞９９．２％）で得た。
Ｎ−Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１００ｇ）、臭化ニッケル（１．５３ｇ）、２−２’−ビピリジル（１．０９ｇ）、マンガン粉末（６．０５ｇ）、およびトリフルオロ酢酸（０．０３４ｇ）を２５０ｍｌの反応釜に添加し、８０〜８５℃の温度に加熱した。その後、反応液に化合物Ｉ−１（２９．９ｇを２−クロロプロピオン酸エチルエステル１３．６６ｇに溶解した）を、滴下終了後３０分間まで温度を保ちながら滴下し、原料をＨＰＬＣ＜０．２％で検出した。室温まで冷却し、１Ｎの塩酸を加えてｐＨ＝６に調整した後、ＥＡ（１００ｇ×２）で抽出し、有機層を合わせ、５％炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｇ）で洗浄した。次いで、濃縮して粗生成物を得て、高真空蒸留により化合物Ｉ−２を２６．３３ｇ、収率８２．３％（ＨＰＬＣ純度＞９９．２％）で得た。
本発明において、Ｒ５は、ＣＯＯＲ ３ 、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＯ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、Ｏｍｓ、ハロゲン、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合の群を有する化合物を表す式Ｆの化合物から調製される。原料は、既存の技術に従って式ＩＩの化合物に変換することができ、次いで、その後の反応を行うことができるものである。

Claims (11)

  1. 以下に示す構造の一般式Ｆの化合物：
    一般式Ｆ中のＥ部分は、
    であり；
    Ｇは、ＣＮまたはＣＯＯＲ２であり、Ｇ１はＯ、ＮＲ６、ＳまたはＣであり；
    ｎは、１〜３の整数であり；
    Ｒ５は、ＣＯＯＲ３、ＣＮ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨＯ、炭素−炭素二重結合、または炭素−炭素三重結合であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立して、水素または低置換アルキル基である。
  2. 式Ｆ−１、式Ｆ−２、式Ｆ−３または式Ｆ−４の化合物である、請求項１に記載の化合物：
    式中、Ｇは、ＣＮまたはＣＯＯＲ２であり；
    ｎは、１〜３の整数であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は独立して、水素または低置換アルキル基である。
  3. 式ＩＩ−２、式ＩＩ−２’、式Ｉ−２または式Ｉ−２’の化合物である、請求項１に記載の化合物：
    式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素または低置換アルキル基であり；
    ｎは、１〜３の整数である。
  4. 式ＩＩの化合物から環化反応によって得られる、式Ｉの化合物の調製方法：
    式中Ｒは、Ｘまたは
    であり；
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素または低置換アルキル基であり；
    ｎは、１〜３の整数であり；
    Ｘは、ハロゲン、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、シリル、チオアルキルまたはアンモニアアルキルである。
  5. 塩基の存在下における環化反応によって式ＩＩ−２’の化合物から得られる、請求項３に記載の式Ｉ−２’の化合物の調製方法：
    式中Ｒ１、Ｒ２は独立して、水素原子または低置換アルキル基であり；
    ｎは１〜３の整数である。
  6. 式Ｆ’および式ａの化合物からカップリング反応によって得られる、請求項１に記載の式Ｆの化合物の調製方法：
    式Ｆ’および式ＦのＥ部分は、
    であり；
    Ｇ１は、Ｏ、ＮＲ６、ＳまたはＣであり；
    ｎは、１〜３の整数であり；
    Ｒ５は、ＣＯＯＲ３、ＣＮ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨＯ、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立して、水素または低置換アルキル基であり、
    Ｘは、ハロゲン、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、シリル、チオアルキルまたはアンモニアアルキルである。
  7. 以下に示す反応であるファウコールト反応によって得られる、請求項３に記載の式ＩＩ−２、式ＩＩ−１の化合物の調製方法：
    式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素または低置換アルキル基であり；
    ｎは、１〜３の整数であり；
    Ｘは、ハロゲン、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、シリル、チオアルキルまたはアンモニアアルキルである。
  8. 請求項３の式Ｉ−２の化合物からカルボニル還元反応により得られる、または、式Ｉ−２’の化合物の加水分解反応の後のカルボニル還元反応により得られる、置換フェニル酢酸の調製法：
    式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素または低置換アルキル基であり；
    ｎは、１〜３の整数である。
  9. 前記環化反応は、塩基の存在下で行われ、
    前記塩基は、有機塩基、無機塩基、または、アルカリ希土類弱酸塩、アルカリ金属アルコラート、水素化物もしくはアンモニア化物である、請求項４または５に記載の調製方法。
  10. 前記カップリング反応は、触媒、金属または金属塩の存在下で行われ、
    前記触媒は、ニッケル化合物、パラジウム化合物またはそれらとリガンドとの混合物であり、
    前記金属または金属塩は、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｆｅ、ＭｇまたはＭｎおよびその塩である、請求項６に記載の調製方法。
  11. 前記カルボニル還元反応は還元剤の存在下で行われ、
    前記還元剤は、パラジウムカーボン／水素、ラネーニッケル、ホウ素還元剤、アルミニウム還元剤、金属鉄粉末、亜鉛粉末、Ｚｎ−Ｈｇまたはヒドラジン水和物であり、
    前記加水分解反応の加水分解試薬は、酸または塩基である、請求項８に記載の調製方法。

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