CN109553518B - 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法 - Google Patents

一种取代苯乙酸衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物合成领域，涉及一种取代苯乙酸衍生物的制备方法，特别是涉及制备2‑[4‑(2‑氧戊甲基)苯基丙酸]的制备方法。包括烷基化反应如腈烷基化反应，酯烷基化反应或环烷基化反应制备得到中间体式Ⅱ‑2或式II‑2’化合物，

Description

一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种取代苯乙酸衍生物的制备方法，特别是涉及制备2-[4-(2-氧戊甲基)苯基丙酸]的制备方法。
背景技术
取代苯乙酸衍生物公开于美国专利中，例如US4161538中，结构式如下：
Figure BDA0001775866740000011
在US4161538中，它们也被报导具备非常好的抗炎，止痛和退热活性效果。
当上述通式结构中A为氧，n的值为1，R1为甲基时，一个非常有代表性的取代苯乙酸衍生物是洛索洛芬，具体结构式如下：
Figure BDA0001775866740000012
洛索洛芬是非甾体抗炎丙酸衍生物一类药，这一类丙酸衍生物药其中还包括布洛芬和奈普生。洛索洛芬以钠盐的形式由Sankyo公司分别在巴西，墨西哥和日本上市，洛索洛芬钠，日本商品名为Loxonin，阿根廷商品名为Oxeno，印度的商品名为Loxomac。在这些国家适于口服给药，它的注射给药制剂在日本于2006年1月获批准销售。
在美国专利US4161538，它公开了如下示路线去合成洛索洛芬，其中n 的值为1，R1为甲基，
Figure BDA0001775866740000021
氰烷基化合成法早在1991年的期刊文献中国医药工业杂志中被报导，在布洛芬的合成上采用这种方法。
洛索洛芬与布洛芬虽同属于洛芬类产品，但由于结构上如基团环戊酮基和异丙基的区别，使得氰烷基化中的具体工艺条件如溶剂、温度等方面并不适宜于洛索洛芬的合成。
考虑到取代苯乙酸化合物洛索洛芬在医药领域的药物用途，有必要研究开发更多的适宜于洛索洛芬合成的工艺方法，如更优的氰烷基化工艺或者其他工艺。
发明内容
本发明提供了取代苯乙酸化合物如洛索洛芬的合成工艺，包括氰烷基化工艺，酯烷基化和环烷基化工艺等。本发明的合成工艺能够低成本，高收率的制备得到取代苯乙酸化合物。
首先，本发明提供了一种烷基化工艺制备洛索洛芬中间体的路线，所述烷基化工艺包括氰烷基化工艺，酯烷基化工艺或环烷基化工艺等。反应式如下：
Figure BDA0001775866740000031
其中，X为卤素,OMs,OTs,OTf；R2代表氢原子或低取代的烷基； R1＝CN,COOH,COOR2,CH2OH,CHO。
所述氰烷基化反应的反应温度为-10℃～150℃；所述氰烷基化反应无需外加溶剂。
所述酯烷基化反应的反应温度为-10℃～150℃；所述酯烷基化反应无需外加溶剂。
所述环烷基化反应的反应温度为-10℃～150℃；所述环烷基化反应无需外加溶剂。
制备得到的洛索洛芬中间体进一步可制备洛索洛芬类化合物。如经过水解反应或氧化反应：
Figure BDA0001775866740000032
Figure BDA0001775866740000041
其中，R2代表氢原子或低取代的烷基；R1＝CN,COOH,COOR2,CH2OH,CHO。
较优选地，R1为CN或COOR2。
所述水解反应的水解试剂可以为本领域常用的酸如盐酸，硫酸或三氟乙酸。
本发明的氰烷基化工艺会产生一种新的中间体式Ⅱ-2化合物。
Figure BDA0001775866740000042
其中，R2代表氢原子或低取代的烷基；R1＝CN,COOR2,CH2OH,CHO。
本发明的中间体虽在美国专利US4407823中有通式公开，然而，用途却不相同。通过进一步水解或氧化制备洛索洛芬类化合物也未在US4407823中有任何的技术启示。因而，本发明的该中间体化合物具备显著地优势。
本发明涉及的反应可以用反应式表示如下：
Figure BDA0001775866740000043
其中，X为卤素,OMs,OTs,OTf；R2代表氢原子或低取代的烷基； R1＝CN,COOH,COOR2,CH2OH,CHO。优选地，R2为甲基，R1为COOCH3，X为 OMs。
具体为已二酸二甲酯在碱的作用下经环合反应制备式A-2化合物，式A-2 化合物与氯化苄反应制备式Ⅰ-1化合物后脱除酯基制备式Ⅰ-2化合物。式Ⅰ-2 化合物与式Ⅱ-1化合物或环丙烷经烷基化反应后制备式Ⅱ-2或Ⅱ-2”化合物。经进一步水解或氧化即制备得到取代苯乙酸化合物。
本发明比较优选的实施方式为：
由2-苄基环戊酮与o-对甲苯磺酰乳腈经腈烷基化反应制备2-(4-((2-氧环戊基)甲基)苯基)丙腈，
Figure BDA0001775866740000051
制备得到的2-(4-((2-氧环戊基)甲基)苯基)丙腈进一步经水解反应制备洛索洛芬，
Figure BDA0001775866740000052
所述腈烷基化反应的进行无需外加溶剂。
本发明提供的制备方法有下述有益效果。首先，提供了制备取代苯乙酸衍生物的替代方案。第二，本发明的制备方法没有被现有技术所教导。第三，在反应过程中，使用已二酸二甲酯作为起始原料，价格便宜且方便获得。第四，本发明提供的制备方法适合工业化规模生产并具备一定的经济效益。
具体实施方式
实施例1：
Figure BDA0001775866740000061
500mL单口烧瓶中加入己二酸二甲酯(43g，247.2mmol)、预干燥的四氢呋喃(250mL)、室温下，分批加入氢化钠(14g，350mmol)。投料完毕，置于油浴升温至50℃，搅拌反应3.5h后，TLC(磷钼酸处理)监测反应完全。停止加热，反应移至冰浴下冷却至5-10℃，滴加3M HCl水溶液，调节溶液的pH 值为4左右，室温搅拌2h。乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠(50mL)，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得黄色粘稠液体，柱层析纯化，洗脱剂比例为(Hex:EA＝10:1)，收集组分，旋干得浅黄色液体A-2(36.6g，95％yield)。
实施例2：
Figure BDA0001775866740000062
向干燥洁净的20L玻璃釜中加入1.8kg氯化苄和2.0kg A-2，1.8kg碳酸钠， 0.16kg碘化钾，7.5kg DMF。搅拌，用热水升温至90～95℃，保温反应3～4小时。保温结束，取样中控。中控合格后，用循环水降温至室温。加入5kg饮用水洗涤10分钟。再用5kg X 2DCM提取两次。合并两次DCM层，加入5kg饮用水洗涤一次。合并水层，加入2kg DCM提取一次。合并DCM层，滤液45℃减压蒸馏至无液滴流出。所得液体即I-1，约3.5kg。将上述I-1投入至20L洁净的玻璃釜中，加入8.9kg 98％浓盐酸和6.7kg醋酸。搅拌，用热水升温至90～95℃，保温反应4～5小时。保温结束，取样中控。反应终点以点板检测为准。中控合格后，用循环水降温至室温。用5kg x2 DCM提取两次。合并DCM层，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7～8。分出DCM层再用饮用水洗涤一次。合并两次水层，用2kg DCM提取一次。合并DCM层，滤液45℃减压蒸馏至无液滴流出。所得液体即I-2。
实施例3：
Figure BDA0001775866740000071
在5L反应釜中投入1910g(5eq)AlCl3，搅拌降温至0～10℃，缓慢滴加 500g(1eq)I-2和575g(1.1eq)II-1的混合液，滴加毕，放入室温中反应4小时，液相监测反应。倒入冰水混合物中，加入500g浓盐酸与2kg二氯甲烷搅拌30min，分层；有机层用100g 3％的盐酸洗涤，分层，用1kg水洗1次，分层。45℃水浴浓缩得粗品733g，HPLC:83.2％，折纯收率：81.7％。
实施例4：
Figure BDA0001775866740000072
在20L反应釜中投入4kg(5eq)AlCl3，开启搅拌，缓慢滴加1742.4g(1eq)I-2 和2252.6g(1eq)II-1’的混合液，滴加毕，升温至70-75℃，保温反应4小时，液相监测反应。倒入冰水混合物中，加入1kg浓盐酸与5kg二氯甲烷搅拌30min，分层，水相用2kg二氯甲烷萃取一次；合并有机层用1kg 3％的盐酸洗涤，分层，用3kg水洗1次，分层。45℃水浴浓缩得粗品2371g，HPLC:81.2％，折纯收率： 84.7％。
实施例5：
Figure BDA0001775866740000073
在5L反应釜中投入1910g(5eq)AlCl3，搅拌降温至0～10℃，缓慢滴加 500g(1eq)I-2和500g(3eq)环氧丙烷的混合液，滴加毕，放入室温中反应4小时，液相监测反应。液相监测反应。倒入冰水混合物中，加入100g浓盐酸和2kg二氯甲烷搅拌30min，分层；有机层用100g 3％的盐酸洗涤，分层，用1kg水洗1 次，分层。45℃水浴浓缩得II-2”化合物664g，HPLC:73.8％，折纯收率：73.5％。
实施例6：
Figure BDA0001775866740000081
在3L的反应釜中，加入800g二氯甲烷，加入314g(折纯232g)的II-2”，20.6g的溴化钠，16.8g的NaHCO3，1.56g的2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)，降温至0-5℃，滴加10％的次氯酸钠溶液1.86kg，滴毕，保温2-3小时，取样液相中控，分层得有机相，用碳酸钠水溶液调至pH＝8，分层得水相，浓盐酸调至 pH＝2，1kg二氯甲烷萃取2次，有机相合并，水浴45℃浓缩得II-3化合物226g，收率92.1％，纯度98.5％。
实施例7：
Figure BDA0001775866740000082
在5L四口瓶中投入730g(1eq)II-2粗品，加入2Kg醋酸，抽入浓盐酸1kg，升温90～100℃，保温2-3小时，液相监测反应。反应液冷却至室温，用1kg 二氯甲烷萃取分层，有机相碳酸钠水溶液调至pH＝8，分层得水相，浓盐酸调至 pH＝2，1kg二氯甲烷萃取2次，有机相合并，水浴45℃浓缩得II-3化合物567g，收率82.1％，纯度98.2％。

Claims (8)

1.一种式Ⅱ-2化合物，结构式如下：
Figure FDA0003132259090000011
其中，R2代表低取代的烷基；R1＝CH2OH,CHO。
2.一种式Ⅱ-2"化合物，结构式如下：
Figure FDA0003132259090000012
3.一种式Ⅱ-2化合物的制备方法，其特征在于，由式Ⅱ-1化合物经烷基化反应制备，反应式如下：
Figure FDA0003132259090000013
其中，X为卤素,OMs,OTs,OTf；R2和R1与权利要求1的定义相同。
4.权利要求3所述的制备方法，其特征在于，制备得到的式Ⅱ-2化合物进一步经水解或氧化反应制备洛索洛芬类化合物，
Figure FDA0003132259090000014
其中，R2和R1与权利要求1的定义相同。
5.一种式Ⅱ-2"化合物的制备方法，其特征在于，由式Ⅰ-2化合物与环丙烷经环烷基化反应制备，反应式如下：
Figure FDA0003132259090000021
6.权利要求3或5所述的制备方法，其特征在于，所述烷基化反应在无外加溶剂作用下进行。
7.权利要求3或5所述的制备方法，其特征在于，所述烷基化反应的反应温度为-10℃～150℃。
8.权利要求5所述的制备方法，其特征在于，制备得到的式Ⅱ-2"化合物进一步经氧化反应制备洛索洛芬类化合物，
Figure FDA0003132259090000022
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