CN106316837B - 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成领域，涉及一种取代苯乙酸衍生物的制备方法，特别是涉及制备2‑[4‑(2‑氧戊甲基)苯基丙酸]的制备方法。

Description

一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种取代苯乙酸衍生物的制备方法，特别是涉及制备2-[4-(2-氧戊甲基)苯基丙酸]的制备方法。
背景技术
取代苯乙酸衍生物公开于美国专利中，例如US4161538中，结构式如下：
Figure BDA0000744194530000011
在US4161538中，它们也被报导具备非常好的抗炎，止痛和退热活性效果。
当上述通式结构中A为氧，n的值为1，R1为甲基时，一个非常有代表性的取代苯乙酸衍生物是洛索洛芬，具体结构式如下：
Figure BDA0000744194530000012
洛索洛芬是非甾体抗炎丙酸衍生物一类药，这一类丙酸衍生物药其中还包括布洛芬和奈普生。洛索洛芬以钠盐的形式由Sankyo公司分别在巴西，墨西哥和日本上市，洛索洛芬钠，商品名为Loxonin，阿根廷商品名为Oxeno，印度的商品名为Loxomac。在这些国家适于口服给药，它的注射给药制剂在日本于2006年1月获批准销售。
在美国专利US4161538，它公开了如下示路线去合成洛索洛芬，其中n 的值为1，R1为甲基，
Figure BDA0000744194530000021
在美国专利US4407823，它的实施例13中提到如下内容：“正如实施例12(a)中所描述的，2-[4-(2-氧环戊烯甲基)-苯基]丙酸，由环戊酮与2-[4-甲醛苯基]-丙酸制备。”我们能够进一步从它的实施例13中获知，中间体2-[4-(2-氧环戊烯甲基)-苯基]丙酸被公开经羰基上的还原反应后用于合成2-[4-(2-环戊烯甲基)-苯基]丙酸，并非用于合成洛索洛芬。所以说基于US4407823中的实施例13，本领域技术人员没有被教导，也许这个中间体能够用于合成洛索洛芬。
另外，在另一篇美国专利US4461912中，这个中间体2-[4-(2-氧环戊烯甲基)-苯基]丙酸被报导在还原剂氰基硼氢化钠的存在下，经羰基上的还原反应后用于合成2-[4-2-羟基环戊烯甲基)-苯基]丙酸。
Figure BDA0000744194530000022
所以说，本领域技术人员没有从US4461912被教导或获得技术启示，去使用2-[4-(2-氧环戊烯甲基)-苯基]丙酸作为中间体去合成洛索洛芬。
US4407823和US4461912都只是告知在还原中间体2-[4-(2-氧环戊烯甲基)-苯基]丙酸中的羰基去制备得到产物，它们都没有教导一种制备洛索洛芬的合成 方法，这种合成方法仍然使用2-[4-(2-氧环戊烯甲基)-苯基]丙酸中的羰基为中间体，但却改变反应位点从羰基这一位点变为碳碳双键这一位点后，便能制备得到洛索洛芬。
考虑到仅仅有US4161538公开了一种洛索洛芬的合成路线，因而有必要提供更多的起始原料更加便宜的，更加产业化和经济化的合成洛索洛芬的路线。
发明内容
本发明提供了一种经济化的不同于已经存在于现有技术中的路线的制备取代苯乙酸衍生物或它的无毒药用盐形式的方法，特别是洛索洛芬的制备方法。这种制备方法没有被现有技术教导，也不能从现有技术中获得技术启示。这种制备方法采用了较便宜的起始原料，适于商业化规模的生产。
本发明的新的合成方法大体上能用下述反应式1表示，
Figure BDA0000744194530000031
其中R1,R2代表氢原子或低取代的烷基，n为1到3的整数。
如反应式1所述，式Ⅰ化合物由式Ⅱ化合物经还原反应制备得到。
为实施上述的合成路线，还原反应在还原剂的存在下进行。引入的还原剂并不限制于为通常使用于还原反应中的还原剂，还原剂要求还原碳碳双键的活性高，但还原羰基的活性低，例如可以为钯碳或者雷尼镍等。
较优选地，本发明新工艺可以由下述具体的反应式表示为，
Figure BDA0000744194530000041
更加优选地，本发明新工艺可以由下述具体的反应式表示为，
Figure BDA0000744194530000042
正如上述具体的反应式所示，式Ⅰ-1或Ⅰ-2化合物经还原式Ⅱ-1或Ⅱ-2化合物制备得到，其中还原剂为钯碳。
反应结束后，可以对反应混合物的后处理操作后获得目标还原产物。例如，当钯碳作为还原剂时，反应混合物经过滤后，通过从滤液中蒸发除去溶剂制备得到目标产物。
要获得纯度高的目标产物，如果可能，也许要进一步经过常规技术如真空蒸馏，过色谱柱或者重结晶获得。
要实施本发明中的合成方法，上述式Ⅱ化合物的制备可以由下述命名为反应式2的反应制备得到，
Figure BDA0000744194530000043
R1,R2与上述的定义相同。
即要制备得到式Ⅱ化合物的反应的进行，由结构式为式Ⅲ’化合物的环戊酮在酸或者碱的存在下与醛基取代苯乙酸衍生物式Ⅲ合物反应。其中酸或者碱 并不限制为那些常用的作为催化剂的酸或者碱，但是弱酸例如醋酸，路易斯酸例如氯化锌，氯化铁，弱碱例如N-甲基吗啉或者哌啶等作为优选的酸或者碱。
较优选地，这一步合成路线如下，
Figure BDA0000744194530000051
更优选地，这一步合成路线如下，
Figure BDA0000744194530000052
即制备结构式为式Ⅱ-1或者式Ⅱ-2的化合物的反应的进行由环戊酮与2-[4-甲醛苯基]-丙酸结构式为式Ⅲ-1化合物或者2-[4-甲醛苯基]-丙酸甲酯结构式为式Ⅲ-2化合物在碱或者酸的存在下反应。优选地，碱为N-甲基吗啉或者哌啶，酸为路易斯酸例如氯化铁，氯化锌。
要实施本发明中的合成方法，上述式Ⅲ化合物的制备可以由下述命名为反应式3的反应制备得到，
Figure BDA0000744194530000053
R1,R2与上述的定义相同。
即结构式为式Ⅲ化合物由式Ⅳ化合物与乌洛托品在酸的存在下经氧化反应制备得到。酸为无机酸例如硫酸或盐酸，优选硫酸。
较优选地，这一步合成路线如下，
Figure BDA0000744194530000061
更优选地，这一步合成路线如下，
Figure BDA0000744194530000062
即结构式为式Ⅲ-1或者式Ⅲ-2的化合物由式Ⅳ-1或Ⅳ-2与乌洛托品在酸的存在下经氧化反应制备得到。酸优选硫酸。
制备取代苯乙酸衍生物较优选的实施方式是制备洛索洛芬，它包括如下步骤，苯丙酸式IV-1化合物与乌洛托品在硫酸存在下经氧化反应制备2-[4-甲醛苯基]-丙酸结构式为式Ⅲ-1化合物，经与环戊酮反应后制备得到2-[4-2-氧环戊烯甲基苯基]丙酸式II-1化合物，然后经一步还原反应，制备得到洛索洛芬式I-1化合物。进一步地，用下述反应式i表示为：
Figure BDA0000744194530000063
制备取代苯乙酸衍生物较优选的另一种实施方式是制备洛索洛芬，它包括如下步骤，苯丙酸甲酯式IV-2化合物与乌洛托品在硫酸存在下经氧化反应制备2-[4-甲醛苯基]-丙酸甲酯结构式为式Ⅲ-2化合物，经水解反应制备得到2-[4-甲醛苯基]-丙酸式Ⅲ-1化合物，经与环戊酮反应后制备得到2-[4-2-氧环戊烯甲基苯基]丙酸式II-1化合物，然后经一步还原反应，制备得到洛索洛芬式I-1化合物， 进一步地，用下述反应式ii表示为：
Figure BDA0000744194530000071
反应式ii中水解反应的进行，水解试剂包括酸或者碱。酸或者碱并不限制于那些常用于水解反应的酸或者碱，但无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸等，或者碱金属氢氧化物例如氢氧化钠，氢氧化钾等是优选的酸或者碱。
制备取代苯乙酸衍生物较优选的第三种实施方式是制备式I-2化合物，它包括如下步骤，苯丙酸甲酯式IV-2化合物与乌洛托品在硫酸存在下经氧化反应制备2-[4-甲醛苯基]-丙酸甲酯结构式为式Ⅲ-2化合物，经与环戊酮反应后制备得到2-[4-2-氧环戊烯甲基苯基]丙酸甲酯式II-2化合物，然后经一步还原反应，制备得到式I-2化合物，进一步地，用下述反应式iii表示为：
Figure BDA0000744194530000072
取代苯乙酸衍生物药用盐的制备由取代苯乙酸衍生物与碱反应，例如氢氧化钠反应制备得到。反应式如下所示：
Figure BDA0000744194530000081
本发明提供的制备方法有下述有益效果。首先，提供了制备取代苯乙酸衍生物的替代方案。第二，本发明的制备方法没有被现有技术所教导。第三，在反应过程中，使用苯丙酸作为起始原料，价格便宜且方便获得。第四，本发明提供的制备方法适合工业化规模生产并具备一定的经济效益。
具体实施方式
实施例1：
将乌洛托品(28g 1eq)和2-苯基丙酸甲酯(25g 1eq)的混合物冷却至0℃，在0℃下缓慢滴加硫酸(3vol)，在25-30℃保温反应完全。起始原料消耗完全后，冷却至0-5℃，缓慢滴加水(100mL 5vol)，然后加入乙酸乙酯，分层，有机层用水洗涤，蒸发有机层获得粗品22g，经过柱色谱纯化获得9g(31％)2-[4-甲醛苯基]-丙酸甲酯。
实施例2：
在环戊酮(2.20mL 1eq)的乙醇溶液中，加入哌啶(0.43g,0.2eq)，搅拌10min，加入2-[4-甲醛苯基]-丙酸甲酯(5g,1eq)去溶解乙醇。反应物加热至70-75℃， 保温反应完全，起始原料反应完全后，减压蒸发乙醇，加入水(5vol)，乙酸乙酯，分层。有机层用水洗涤，减压蒸发浓缩有机层，获得粗品7g，经柱色谱纯化获得2g(30％)2-[4-2-氧环戊烯甲基苯基]丙酸甲酯。
实施例3：
2-[4-2-氧环戊烯甲基苯基]丙酸甲酯0.5g(1eq)加入到5mL(10vol)乙醇中，加入10％Pd/C(0.05g,10％of mole)，保温。起始原料反应完全后，过滤Pd/C，滤液减压蒸发。经色谱柱纯化后获得0.2g(40％)2-[4-2-氧环戊甲基苯基]丙酸甲酯。
实施例4：
在2-[4-2-氧环戊甲基苯基]丙酸甲酯与乙醇的混合物中于0℃加入(0.1g 1.1eq)氢氧化钠，在20-25℃搅拌3h，起始原料反应完全后，减压蒸发乙醇，获得0.06g(60％)洛索洛芬钠。

Claims (7)

1.一种制备取代苯乙酸衍生物结构式为式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，包括式Ⅳ化合物与乌洛托品在酸的存在下经氧化反应制备得到式Ⅲ化合物，进一步式Ⅲ化合物与烷基酮在碱或者酸的存在下反应制备式Ⅱ化合物，后经一步还原结构式为式Ⅱ化合物的还原反应制备式Ⅰ化合物，
Figure FDA0002397551670000011
R1,R2为氢原子或低取代的烷基，n为1到3的整数，其中，还原反应中的还原剂为钯碳或者雷尼镍。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式Ⅱ化合物由式Ⅲ’化合物环烷基酮与甲醛取代的苯乙酸衍生物结构式为式Ⅲ化合物在碱或者酸的存在下反应制备，
Figure FDA0002397551670000012
R1,R2与权利要求1中的定义相同，所述碱为N-甲基吗啉或者为哌啶，所述酸为氯化铁或氯化锌。
3.一种制备权利要求1中的取代苯乙酸衍生物钠盐的制备方法，其特征在于，包括式II化合物经还原反应制备式Ⅰ化合物后与氢氧化钠反应制备得到。
4.一种权利要求1中的洛索洛芬结构式为式Ⅰ-1化合物或一种式Ⅰ-2化合物的制备方法，其特征在于，包括还原式Ⅱ-1orⅡ-2化合物的步骤，
Figure FDA0002397551670000021
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括下述步骤，苯丙酸式IV-1化合物与乌洛托品在硫酸存在下经氧化反应制备2-[4-甲醛苯基]-丙酸结构式为式Ⅲ-1化合物，经与环戊酮反应后制备得到2-[4-2-氧环戊烯甲基苯基]丙酸式II-1化合物，然后经一步还原反应，制备得到洛索洛芬式I-1化合物，
Figure FDA0002397551670000022
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括下述步骤，苯丙酸甲酯式IV-2化合物与乌洛托品在硫酸存在下经氧化反应制备2-[4-甲醛苯基]-丙酸甲酯结构式为式Ⅲ-2化合物，经水解反应制备得到2-[4-甲醛苯基]-丙酸式Ⅲ-1化合物，经与环戊酮反应后制备得到2-[4-2-氧环戊烯甲基苯基]丙酸式II-1化合物，然后经一步还原反应，制备得到洛索洛芬式I-1化合物，
Figure FDA0002397551670000031
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括下述步骤，苯丙酸甲酯式IV-2化合物与乌洛托品在硫酸存在下经氧化反应制备2-[4-甲醛苯基]-丙酸甲酯结构式为式Ⅲ-2化合物，经与环戊酮反应后制备得到2-[4-2-氧环戊烯甲基苯基]丙酸甲酯式II-2化合物，然后经一步还原反应，制备得到式I-2化合物，
Figure FDA0002397551670000032
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