CH645539A5 - Antiinflammatorische mittel fuer die aeusserliche anwendung. - Google Patents

Antiinflammatorische mittel fuer die aeusserliche anwendung. Download PDF

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CH645539A5
CH645539A5 CH364581A CH364581A CH645539A5 CH 645539 A5 CH645539 A5 CH 645539A5 CH 364581 A CH364581 A CH 364581A CH 364581 A CH364581 A CH 364581A CH 645539 A5 CH645539 A5 CH 645539A5
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CH
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phenyl
acid
water
compounds
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CH364581A
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Atsusuke Terada
Eiichi Misaka
Kazue Hasegawa
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Sankyo Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
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    • C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings

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Description

645539
PATENTANSPRÜCHE 1) Antiinflammatorisches Mittel für die äusserliche Anwendung bei Menschen und Tieren, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel:
(I)
worin n für 1 oder 2 steht, R1 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Aralkyl oder Pyridyl-methyl bedeutet und die Gruppierung der Formel:
>A—B—
für die Gruppe der Formel:
^CH—CH2 oder = CH
steht, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer solchen Verbindung in eine pharmazeutische Grundlage für die topische Anwendung einverleibt enthält.
2) Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel I, worin R1 Methyl bedeutet und R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppemit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Pyridylmethyl-gruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer solchen Verbindung enthält.
3) Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es das Natriumsalz oder ein organisches Aminsalz der Verbindung der Formel I enthält.
4) Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es als Creme, Seife, Lotion, Emulsion, Paste, Pflaster, Flüssigkeit oder Aerosol formuliert ist und 0,1 bis 10% der Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon enthält.
5) Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es 1 bis 5% der Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon enthält.
6} Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es einen oder mehrere der folgenden pharmazeutischen Hilfsstoffe enthält:
Erweichungsmittel, Feuchthaltemittel, Dispergiermittel, Emulgatoren, Emulsionsstabilisatoren, Geliermittel, Suspendiermittel, Konservierungsmittel, die perkutane Resorption begünstigende Mittel und Aerosoltreibmittel.
7) Mittel nach einem der Ansprüche I bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es einen oder mehrere der folgenden Bestandteile enthält:
natürliche oder synthetische Öle, Wachse, Fette, Paraffine, Petrolatum, höhere Fettalkohole, Wollalkohole, höhere Fettsäuren, Glyceride, Seifen, Sorbitanester, Polysorbate, Macrogolester und Celluloseäther.
8} Verbindungen der Formel:
<y
(CH2>n worin n für 1 oder 2 steht, R1 Wasserstoff oder eine Nieder-alkylgruppe bedeutet und entweder R2 eine Aralkylgruppe oder eine Pyridylmethylgruppe bedeutet und die Gruppierung der Formel:
die Gruppe der Formel:
Ä—B—
IG
:CH— £% —
oder
\
€ = CH-
bedeutet oder R2 eine Niederalkylgruppe bedeutet und die Gruppierung der Formel:
20
A—B-
die Gruppe der Formel:
25
:CH—CH2 —
bedeutet.
9) 2-[4-(2-Oxocyclopentan-1 -yImethyl)-phenyll-propion-säure-(2-pyridylmethyl)-ester, 2-[4-(2-Oxocyclopentan-l-ylmethyl)-phenyl]-propionsäure-30 (3-pyridylmethyl)-ester,
2-[4-(2-Oxocyclopentan-1 -yImethyl)-phenyl]-propionsäure-
(4-pyridyImethyl)-ester und 2-[4-(2-Oxo-l-cyclohexyIidenmethyl)-phenyl]-
propionsäure-(2-pyridyImethyl)-ester nach Anspruch 8. 35 10) 2-[4-(2-Oxocyclopentan-I-ylmethyl)-phenyl}-propionsäuremethylester nach Anspruch 8.
(I)
4C
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf antiinflam-matorische Mittel für die äusserliche Anwendung bei Men-4; sehen und Tieren durch topische Verabreichung von pharmazeutischen Formulierungen, die diese Mittel enthalten.
Die bekannten Klassen von antiinflammatorischen Mitteln enthalten sterinähnliche und nicht sterinähnliehe Arzneimittel. Viele Corticosteroide zeigen eine starke antiin-5t flammatorisehe Aktivität, sowohl systemisch als auch topisch, aber ihre Verwendung in topischen Formulierungen wird durch ihre Neigung, intradermal resorbiert zu werden, und durch die Nebenwirkungen, die während längerer Verabreichung auftreten können, beschränkt.
5: Zu den bekannten nicht stermähnlichen antiinflammatorischen Arzneimitteln gehören die verschiedensten Verbindungen, z.B. Aspirin und andere Salicylsäurederivate, AIcIo-fenac, Bindazac, Bufexamac, Fenoprofen, Flufenamic acid, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Mefenamic acid, 60 Naproxen und Phenylbutazon, Mit sehr wenigen Ausnahmen werden diese nicht sterinähnHchen antiinflammatorischen Arzneimittel entweder systemisch oder topisch, aber nicht auf beiden Wegen angewendet. Zum Beispiel können Aspirin und viele andere Analgetika für die Behandlung von 65 Arthritis, Rheumatismus und anderen inflammatorischen Zuständen systemisch, gewöhnlich auf oralem Wege, verabreicht werden, aber sie werden nicht für die topische Verabreichung als äusserliche antiinflammatorische Mittel verwen
det. Anderseits wird Methylsalicylat, das äusserlich für rheumatische Zustände angewandt wird, als zu toxisch für die innerliche Verabreichung angesehen. In ähnlicher Weise werden Verbindungen wie Bindazac und Bufexamac normalerweise nur äusserlich angewendet. Somit wird auf dem Gebiet der nichtsterinähnlichen antiinflammatorischen Mittel allgemein angenommen, dass ein Unterschied zwischen denjenigen für die innerliche Anwendung und denjenigen für die äusserliche Anwendung besteht.
Die US-PS Nr. 4 161 538 und 4 254 274 offenbaren Gruppen von Phenylessigsäurederivaten, die analgetische, antipyretische und antiinflammatorische Aktivität zeigen. Die für diese Verbindungen in den genannten Patenten beschriebenen Aktivitäten zeigen sie bei innerlicher Verabreichung der Verbindungen auf oralem oder intestinalem Wege; es gibt aber keinen Hinweis in den Patenten, dass diese Verbindungen irgendwelche Aktivität haben würden, wenn sie als äusserliche antiinflammatorische Mittel topisch auf den menschlichen oder tierischen Körper aufgebracht würden. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bestimmte dieser Verbindungen und ihre nahe verwandten Derivate in der Tat eine nützliche antiinflammatorische Wirkung aufweisen, wenn sie äusserlich angewandt werden.
Die Erfindung bezieht sich auf ein antiinflammatorisches Mittel für die äusserliche Anwendung, das ein Phenylessig-säurederivat der Formel:
0
enthält, worin n für 1 oder 2 steht, R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R2 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Pyridylmethyl-gruppe bedeutet und die Gruppierung der Formel:
>A—B—
eine Gruppe der Formel:
>H—CHZ —
oder darstellt.
Wenn R1 in Formel I eine Niederalkylgruppe darstellt, kann es unverzweigt oder verzweigt sein und enthält zweckmässig I bis 4 Kohlenstoffatome, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl.
Wenn R2 eine Niederalkylgruppe bedeutet, kann es unverzweigt oder verzweigt sein und enthält zweckmässig 1 bis 6 Kohlenstoffatome, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl. Wenn R2 eine Aralkylgruppe, z. B. Benzyl oder Phenyläthyl, darstellt, kann es gegebenenfalls im aromatischen Ring durch eine oder mehrere Niederalkylgruppen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl, Niederalkoxygruppen, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Isopropoxy, Halogenatome, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, oder Trifluormethylgrup-
645 539
pen substituiert sein. Wenn R2 eine Pyridylmethylgruppe darstellt, kann es 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl sein.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I umfasst diejenigen, worin n für I oder 2 steht, R1 Methyl bedeutet, R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Pyridylmethylgruppe bedeutet und die Gruppierung der Formel:
>A—B—
eine Gruppe der Formel:
>CH— CH2 —
oder
= CH—
ist.
Die Erfindung umfasst auch die Verwendung von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff darstellt. Zu diesen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen gehören z.B. diejenigen, die mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Natrium oder Calcium, mit Aluminium, Ammonium, organischen Basen, wie Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Dibenzylamin, Morpholin oder Piperidin, und mit basischen Aminosäuren, wie Lysin oder Arginin, gebildet werden.
Die Phenylessigsäurederivate der Formel I, dieerfin-dungsgemäss verwendet werden, umfassen sowohl bekannte als auch neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen und ihre Herstellung sind in den US-PS Nr. 4 161 538 und 4 254 274 offenbart; dazu gehören die folgenden spezifischen Verbindungen:
1)2-[4-(2-Oxocyclopentan-l-ylmethyl)-phenyl]-propionsäure
2) 4-(2-Oxocyclopentan-1 -ylmethyl)-phenylessigsäure
3) 2-[4-(2-Oxocyclohexan-l -yImethyl)-phenyl]-propionsäure
4) Arginin-2-[4-(2-oxocyclopentan-1 -ylmethyl)-phenyl]-
propionat
5) Lysin-2-[4-(2-oxocyclopentan-1 -ylmethyl)-phenyl]-
propionat
6) Natrium-2-[4-(2-oxocyclopentan-1 -ylmethyl)-phenyl]-
propionat
7)2-[4-(2-Qxocyclopentylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure
8) 2-[4-(2-Oxocyclopentylidenmethyl)-phenyl]-
propionsäureäthylester
9)2-[4-(2-OxocyclohexylidenmethyI)-phenyl}-propionsäure
10) 2-[4-(2-Oxo-1 -cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propion-säuremethylester
11) 2-[4-(2-Oxo-l-cycIohexylidenmethyl)-phenyl]-propion-säureäthylester
12) 2-[4-(2-Oxo-l-cycIohexyIidenmethyl)-phenyl]-propion-säurebutylester
13) Arginin-2-[4-(2-oxo-1 -cyclohexyIidenmethyl)-phenylJ-propionat
14) Lysin-2-[4-(2-oxo-l-cycIohexylidenmethyl)-phenyl]-pro-pionat
15) Natrium-2-[4-(2-oxo-l-cyclohexylidenmethyl)-phenyIl-propionat.
Spezifische Beispiele der verwendeten neuen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle angegeben, worin ihre Struktur durch Bezugnahme auf die gleichen Symbole wie in Formel I, ihre Elementaranalyse und ihr Massenspektrum wiedergegeben ist.
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
645 539
4
No. R, R,
:A-fi-
n Elementarahalyse (%)
M.S.(M+)
H C N
16 H CH,
17 CH3 C2H5
18 CH3 C4H9
19
21 CH, —I
22 CH, -
24
23 H H
!-©
25 CH, -
26 CH, -
:ch-ch2-
;ch-ch2-"ch-ch2
ch3 -ch2^o> ^ch-ch2-
20 CH3 -CH2~<Y^ ^CH-CH2—
CH2"tOl /CH'ch2-
H
n ;ch-ch2-
CH-
ch3 -cH2Ap ;C=CH-
ch2-(O) >=CH-
N >=CH-
1 Ber.: 73,14; 7,37 246
Gef.: 73,08; 7,36 1 Ber.: 74,42; 8,08 274
Gef.: 74,75; 8,11 1 Ber.: 75,46; 8,67 302
Gef.: 75,19; 8,66 1 Ber.; 78,54; 7,19 336
Gef.: 78,46; 7,21 1 Ber.: 74,75; 6,87; 4,15 337
<3ef.:74,63; 6,91; 4,11 1 Ber.: 74,75; 6,87; 4,15 337 Gef.: 74,59; 6,81; 4,06
1 Ber.: 74,75; 6,87; 4,15 337 Gef.; 74,55; 6,80; 4,23
2 Ber.: 79,01; 6,63 334 Gef.: 79,00; 6,47
2 Ber.; 75,62; 6,63; 4,01 349
Gef.: 75,57; 6,75; 4,20 2 Ber.: 75,62; 6,63; 4,01 349
Gef.: 75,68; 6,45; 4,38 2 Ber.: 75,62; 6,63; 4,01 349 Gef.: 75,49; 6,63; 3,98
Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung als neue Verbindungen diejenigen Verbindungen der Formel I zur Verfügung, worin R2 eine Aralkyl- oder Pyridylmethylgrup-pe bedeutet und die anderen Symbole die obigen Bedeutungen haben.
Die neuen Verbindungen der Formel I, die erfindungsge-mäss verwendet werden können, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Säure der Formel I, worin R2 Was-
60
serstoff darstellt, oder eines reaktionsfähigen Derivates einer solchen Säure, wie des Säurehalogenides, mit einem Alkohol _ der Formel R2OH, worin R2 eine Aralkyl- oder Pyridylme-thylgruppe bedeutet. Diese Reaktion kann mittels verschie-«s dener Verfahren ausgeführt werden, die in den folgenden Reaktionsschemata zusammengefasst sind; alle Symbole haben die obigen Bedeutungen mit Ausnahme von X, das ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, bedeutet.
Verfahren A
DOOH * R20H
(1)
H*
in "
Verfahren B
COOH
0
R20H
im)
r1
(1)
0
Verfahren C
(V
(CH2Ïn iL .COOH ♦ R20H
im)
(D)
V
cVVï
ICH2)n MyC00fl2
(I)
Rl
645 539
6
Das Verfahren A besteht darin, dass man eine Säure der Formel II unter Rückfluss in Gegenwart eines Wasserabspaltungsmittels, wie Schwefelsäure, einer Polyphosphorsäu-re oder p-Toluolsulfonsäure, mit einem Alkohol der Formel III umsetzt. Ca. 2 oder 3 Mol des Alkohols der Formel III können in Gegenwart eines Reaktionslösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder Xylol, pro Mol der Säure der Formel II verwendet werden; es kann aber auch ein grösserer Über-schuss des Alkohols der Formel II verwendet werden, so dass dieser auch als Reaktionslösungsmittel dient. Die beiden Verbindungen können auch in Gegenwart eines Wasserabspaltungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, miteinander umgesetzt werden.
Das Verfahren B besteht darin, dass man eine Säure der Formel II zuerst mit einem Halogenierungsmittel, wie Thio-nylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, zu einem Säurehalogenid der Formel IV umsetzt und dann das Säurehalogenid der Formel IV in einem inerten organischen Lösungsmittel, wieTetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Toluol, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin, Triäthylamin, Trimethylamin, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, mit 1 oder 2 Mol eines Alkohols der Formel III umsetzt.
Das Verfahren C besteht darin, dass man zuerst unter Eiskühlung einen Alkohol der Formel III mit einer Lösung einer Säure der Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Toluol, Triphenylphosphin und Pyridindisulfid mischt und das Gemisch dann unter Rückfluss umsetzt.
Gleichgültig, welches Verfahren angewandt wird, kann das Produkt mittels herkömmlicher Verfahren, wie Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel und Vakuumdestillation, aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden perkutan leicht resorbiert und zeigen einen hohen Grad von antiinflammatorischer Aktivität, wenn sie topisch auf den menschlichen oder tierischen Körper aufgebracht werden, und zwar gelöst oder dispergiert in einem geeigneten pharmazeutischen Träger. Diese Aktivität wird durch die Ergebnisse der folgenden pharmakologischen Tests bewiesen, bei denen die Methode von Joneiii et al. [G. Joneiii, L. Thibault, I. Ringler, Endrocrinol. 77,625 (1965)] in der von Misaka et al. [Eiichi Misaka, Yoshio Iizuka, Hiroyoshi Horikoshi, Takes-
hi Yamaguchi, Takayoshi Kojima, Yoko Endo, Yumiko Misawa, Hiroko Tsunoda, Yoshihiko Baba, Kiichiro Tana-ka, Pharmacometrics 19,75 (1980)] modifizierten Form angewandt wurde.
5
Testmethode
SD-Ratten; weiblich, 3 bis 4 Wochen alt, Körpergewicht 60 bis 70 g. Crotonöl; eine 4%ige Lösung von Crotonöl in Diäthyläther wurde mit einem Lösungsmittel (PyridinrWas-lo ser.Diäthyläther = 4:1 -.5) weiter verdünnt, wobei schliesslich eine 2%ige Lösung erhalten wurde.
Jede Ratte wurde leicht mit Diäthyläther anästhetisiert. Die Innenseite der Muschel jedes rechten Ohres wurde mit Baumwollwatte, die mit Diäthyläther befeuchtet war, ausge-i5 wischt; man liess den Äther verdampfen und brachte dann 0,1 ml der 2%igen Crotonöllösung tropfenweise mit Hilfe einer Spritze auf und trocknete sie mit einem Haartrockner weg. Ein Kunststoffkragen von 16 bis 19 mm Durchmesser wurde um den Hals der Ratte angebracht und die Ratte in 20 einen Käfig gesteckt und bei Raumtemperatur (23 bis 25 °C) belassen.
Jede der Testverbindungen wurde in Crotonöl gelöst und auf ein Rattenohr aufgebracht. Die Testverbindung wurde aber auch unter Verwendung einer lipophilen «Plastibase»-25 Salbengrundlage, die 95% flüssiges Paraffin und 5% Polyäthylen enthielt, zu einer Salbe formuliert und diese Salbe nach dem Aufbringen des Crotonöls mit einem Mikrospatel gründlich auf das Rattenohr aufgetragen.
Sechs Stunden nach der Behandlung wurde die Salbe von 30 dem Ohr abgewischt und die Ratte mit Diäthyläther leicht anästhetisiert; die Muscheln beider Ohren wurden mit einem «Leathercraft»-Bohrer von 7 mm Durchmesser durchbohrt. Jeder ausgestanzte Teil eines Ohres wurde gewogen; das Gewicht des aus dem linken unbehandelten Ohr ausgestanzten 35 Teiles wurde von dem Gewicht des aus dem rechten Ohr, das mit Crotonöl und Salbe behandelt worden war, ausgestanzten Teil abgezogen, um die prozentuale Gewichtszunahme des behandelten Ohres zu berechnen. In ähnlicher Weise wurde eine prozentuale Unterdrückungsrate für jede Test-40 Verbindung bei jeder der angewandten Konzentrationen im Vergleich mit einer Kontrollgruppe von Ratten, die nur mit Crotonöl behandelt worden war, berechnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben, worin n die Anzahl von Ratten in jeder Testgruppe bedeutet.
(a) Tests mit Lösungen der Testverbindungen in Crotonöl
Testverbindung ng/Ohr
% Zunahme des Gewichtes des ausge- % Unterdrük- IDsa stanzten Teils kungsrate ([ig/Ohr)
Q
13
130,9 + 8,0
250
10
91,9 + 12,1
29,8
500
10
66,8 + 11,8
49,0
1.000
8
16,5 ± 3,5
87,4
0
10
151,6 + 15,4
250
10
107,8 + 14,4
28,9
500
10
96,2 + 12,7
36,5
1.000
10
67,5 ± 10,5
55,5
0
10
130,4 + 11,1
250
10
76,2 + 10,2
41,6
500
10
67,7 + 24,0
48,1
1.000
10
38,9 ± 14,2
70,2
0
10
130,4+ 11,1
250
10
96,3 + 17,9
26,2
500
10
70,2 + 24,1
46,2
1.00G
10
68,4 4- 10,6
47,5
7
(Fortsetzung)
645 539
Testverbindung jig/Ohr
% Zunahme des Gewichtes des ausge- % Unterdrük- IDS0 stanzten Teils kungsrate (ng/Ohr)
Indomethacin (Kontrolle)
0
500 1.000 2.000
12 10 10 10
111,1 ± 8,7 88,4 ± 13,2 61,0 ± 10,5 37,3 ± 5,6
20,4 45,1 66,4
1.288
Testverbindung
% Zunahme des Gewichtes des ausgestanzten Teiles
% Unterdrük-kungsrate, bezogen auf die Kontrolle
Crotonöl E(l%) (5%) B (1%)
15 15 15 15
129,0 + 13,8 43,8 + 9,8 49,4+ 7,6 58,4+ 7,2
66.0 61,7
52.1
Schlüssel zu den Testverbindungen: A: 2-[4-(2-Oxocyclopentan-1 -ylmethyl)-phenyl]-
propionsäure B: 2-[4-(2-Oxo-l-cycIohexylidenmethyl)-phenyl]-
propionsäure C: 2-[4-(2-Oxocyclopentan-1 -ylmethyl)-phenyl]-
propionsäure-(2-pyridylmethyl)-ester D: 2-[4-(2-Oxocyclopentan-l-ylmethyl)-phenyl]-
propionsäure-(3-pyridylmethyl)-ester E: Natrium-2-[4-(2-oxocyclopentan-1 -ylmethyl)-
phenylj-propionat Die obigen Tests beweisen deutlich, dass die erfindungs-gemäss verwendeten Verbindungen, vertreten durch die Testverbindungen A bis E, eine starke antiinflammatorische Aktivität zeigen, wenn sie äusserlich verabreicht werden. Demzufolge sind die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze brauchbar als äusserliche antiinflammatorische Mittel für Wunden, Verbrennungen, akute oder chronische Ekzeme, Kontaktdermatitis, Gürtelrose und andere entzündliche Hautkrankheiten, die durch die verschiedensten Faktoren verursacht werden.
Zu diesem Zweck stellt die Erfindung somit ein antiinflammatorisches pharmazeutisches Präparat für die äusserliche Anwendung zur Verfügung, das eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, gelöst oder dispergiert in einer pharmazeutischen topischen Grundlage, enthält, zur Verfügung. Die pharmazeutische topische Grundlage kann einem herkömmlichen Typ angehören, wie er in für die topische Anwendung bestimmten, bekannten pharmazeutischen Präparaten verwendet wird und der so ausgewählt wird, dass er für den zu formulierenden Präparatetyp geeignet ist; das Präparat kann auch ein oder mehrere pharmazeutische Hilfsmittel, die sich für diesen speziellen Präparatetyp eignen, enthalten, wie Erweichungsmittel, Feuchthaltemittel, Dispergiermittel, Emulga-toren, Emulsionsstabilisatoren, Geliermittel, Suspendiermittel, Konservierungsmittel, die perkutane Resorption begünstigende Mittel und Aerosoltreibmittel. Das Präparat kann im typischen Falle Bestandteile, wie natürliche oder synthetische Ole, Wachse, Fette, Paraffine, Petrolatum, höhere Fettalkohole, Wollalkohole, höhere Fettsäuren, Glyceride, Sei-
10
(b) Tests mit Testverbindungen, die zu einer Salbe formuliert waren (Salbe auf Basis «Piastibase 50 W», die 1 oder 5% Testverbindung enthielt)
fen, Sorbitanester, Polysorbate, Macrogolester und Cellulo-seester, enthalten.
So können die erfindungsgemässen Präparate beispiels-15 weise als Cremes, Salben, Lotionen, Emulsionen, Pasten, Pflaster, wässrige und nichtwässrige Flüssigkeiten sowie Aerosole formuliert werden. Typische Bestandteile für derartige Formulierungen werden weiter unten aufgeführt. In jedem Falle kann die Formulierung zweckmässig 0,1 bis 10%, 20 vorzugsweise 1 bis 5%, des Wirkstoffes der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon enthalten (berechnet entweder auf Basis Gew./Gew. oder auf Basis Gew./Vol.). Wasser-in-Öl-Emulsionen sind die am meisten bevorzugten Formulierungstypen; sie enthalten vorzugswei-25 se das Natriumsalz oder ein organisches Aminsalz, z.B. ein Triäthanolamin- oder Benzylaminsalz, der Verbindung der Formel I.
Bestandteile für ölige Salben 30 Öle und Wachse: Olivenöl, Mandelöl, Rizinusöl, Sesam-Öl, Baumwollsamenöl, Palmöl, Arachisöl, Erdnussöl, Lanolin, Ceresin, Bienenwachs, Carnaubawachs, Walrat, mikrokristallines Wachs, Paraffin (fest und flüssig), Squalan, Squalen, Petrolatum.
35 Fettsäuren: Stearinsäure, Palmitinsäure, Myristinsäure.
Alkohole: Stearylalkohol, Cetylalkohol, Oleylalkohol.
Andere: «Piastibase» (Polyäthylen, in flüssigem Paraffin dispergiert).
40
Bestandteile für Emulsionen a) Wasser-in-Öl-Emulsionen
1.
Petrolatum
90 %
45
Sorbitansesquioleat
10 %
2.
Bienenwachs
5 %
Petrolatum
60 %
Mineralöl
25 %
50
Sorbitansesquioleat
10 %
3.
Petrolatum
54 %
Sorbitansesquioleat
6 %
Wasser
40 %
Konservierungsmittel q.s.
55 4.
Petrolatum
40 %
Mineralöl
15 %
Bienenwachs
4 %
Sorbitansesquioleat
6 %
60
Wasser
35 %
Konservierungsmittel q.s.
5.
Mineralöl
50 %
Bienenwachs
10 %
Lanolin
3,1%
65
Sorbitansesquioleat
1,0%
Borax
0,7%
Wasser
35,2%
Konservierungsmittel q.s.
645 S39
b) Öl-in-Wasser-Emulsion
1. Mineralöl 20 % Cetylalkohol 2 % Petrolatum 5 % Glycerylmonostearat 3 % Polysorbat 60 7 % Wasser 63 % Konservierungsmittel q.s.
2. Stearylalkohol 25 % Petrolatum 25 % Propylenglycol 12 % Polyoxyäthylenstearat 5 % Methylparaben 0,2% Polyparaben 0,2% Wasser 33 %
3. Stearinsäure 20 % Isopropylmyristat 1 % Glycerylmonostearat 2 % Polysorbat 60 8 % Sorbitlösung 20 % Wasser 49 % Konservierungsmittel q.s.
4. Stearinsäure 1,5% Glycerylmonostearat 8 % Cetylalkohol 5 % Stearylalkohol 5 % Isopropylmyristat 4 % Triäthanolamin 0,5% Methylparaben 0,1% Propylparaben 0,2% Wasser bis 100 %
5. Cetostearylalkohol 3,5% Isopropylmyristat 6 % Natriumlaurylsulfat 1 % Methylparaben 0,1% Propylparaben 0,2% Glycerin 8 % Wasser bis 100 %
c) Öl-in-Wasser-Lotion
Mineralöl 20 %
Cetylalkohol 2 %
Petrolatum 5 %
Glycerylmonostearat 3 %
Polysorbat 60 7 %
Wasser 63 %
Konservierungsmittel q.s.
Bestandteile für wasserlösliche Präparate a) Macrogolgrundlage
Macrogol 4.000 55 %
Macrogol 400 35 %
Glycerin 10 %
b) Gelgrundlagen
1. «Carbopol 940» (Carboxyvinylpolymer) 1,0%
Hydroxyäthylcellulose 1,0%
Macrogol 300 10 %
Äthanol 30 %
Diisopropyladipat 20 %
Diisopropanolamin 1,1% Wasser bis 100 %
2. «Carbopol 940» (Carboxyvinylpolymer) 0,4%
Äthylenoxyd-Oleylalkohol-Äther 2,5% «Polyox»-harz WSR N-3000 (Methylcellulose und Äthylenoxyd-Copolymer) 0,2%
«Ucon 50H B660»-Flüssigkeit 10 %
PVP 1,5%
Glycerin 5 %
Diisopropanolamin (10 %ig) 3 %
Wasser bis 100 %
Die obigen Präparate können auch die perkutane Resorption fördernde Mittel, wie Dimelhylsulfoxyd, Propylgal-lat, Diisopropyladipat, Diäthylsebacat und Äthylcaproat, enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Die Beispiele 1 bis 5 beschreiben die Herstellung von Verbindungen der Formel I. Die Beispiele 6 bis 9 zeigen einige typische pharmazeutische Präparate gemäss der Erfindung, die spezifische Verbindungen der Formel I enthalten. Die in diesen Beispielen verwendeten Verbindungen A, B und D werden mit den Buchstaben bezeichnet, die in dem Schlüssel nach den Ergebnissen der oben beschriebenen pharmakologischen Tests enthalten sind.
Beispiel 1
2-[4-(2-Oxocyclopentan-l-ylmethyl)-phenyl]-propionsäure-(2-pyridylmethyl)-ester Ein Gemisch von 4,93 g 2-[4-(2-Oxocyclopentan-l-ylme-thyl)-phenyl]-propionsäure, 4,8 gThionylchlorid und 40 ml Benzol wurden unter Rückfluss 2 Stunden lang umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden das Lösungsmittel und das Thionylchlorid durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde mit 40 ml Tetrahydrofuran und 3,3 g 2-Pyridinmethanol und dann unter Eiskühlung mit 3,0 g Triäthylamin versetzt, worauf das Gemisch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Methylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde der Reihe nach mit einer 5%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wurde der resultierende Rückstand durch Destillation unter vermindertem Druck bei 230 bis 235 °C/0,3 mm Quecksilbersäule {Badtemperatur) gereinigt, wobei 2,0 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
Massenspektrum: M+ = 337 Elementaranalyse fürC2iH2303N:
Berechnet: C 74,75 H 6,87 N 4,15%;
Gefunden: C 74,63 H 6,91 N 4,11%.
Beispiel 2
2-[4-(2-Oxocyclopentan-l-ylmethyl)-phenyl]-propionsäure-(3-pyridylmethyl)-ester Ein Gemisch aus 4,93 g 2-[4-(2-Oxocyclopentan-1 -ylme-thyl)-phenyl]-propionsäure, 4,8 g Thionylchlorid und 40 ml Benzol wurde 2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden das Lösungsmittel und das Thionylchlorid durch Destillation entfernt. Der resultierende Rückstand wurde mit 40 ml Tetrahydrofuran und 3,3 g 3-Pyridinmethanol und dann unter Eiskühlung mit 3,0 g Triäthylamin versetzt; das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde
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25
30
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40
4i
5(
5i
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65
mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde der Reihe nach mit einer 5%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der resultierende Rückstand durch Destillation unter vermindertem Druck bei 215 bis 220 °C/0,3 mm Quecksilbersäule (Badtemperatur) gereinigt, wobei 1,8 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
Massenspektrum: M+ = 337 Elementaranalyse für C21H2303N:
Berechnet: C 74,75 H 6,87 N 4,15%;
Gefunden: C 74,59 H 6,81 N 4,06%.
Beispiel 3
2-[4-(2-Oxocyclopentan-l-ylmethyl)-phenyl]-propionsäure-(4-pyridylmethyl)-ester Eine Lösung von 4,93 g 2-[4-(2-Oxocyclopentan-l-ylme-thyl)-phenyl]-propionsäure und 3,3 g 4-Pyridinmethanol in 50 ml Tetrahydrofuran wurde mit 4,3 g Dicyclohexylcarbo-diimid versetzt. Nach 5stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit einer kleinen Menge Essigsäure versetzt und der unlösliche Harnstoff durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat versetzt und das Gemisch mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels wurde eine ölige Substanz erhalten, die durch Destillation unter vermindertem Druck bei 225 bis 233 °C/0,2 mm Quecksilbersäule (Badtemperatur) gereinigt wurde und 1,8 g der gewünschten Verbindung ergab.
Massenspektrum: M+ = 337 Elementaranalyse für C2 !H2303N:
Berechnet: C 74,75 H 6,87 N 4,15%;
Gefunden: C 74,55 H 6,80 N 4,23%.
Beispiel 4
2-[4-(2-Oxo-1 -cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure-(2-pyridylmethyl)-ester Eine Lösung von 2,58 g 2-[4-(2-Oxo-l-cyclohexylidenme-thyl)-phenyl]-propionsäure in 50 ml Tetrahydrofuran wurde unter Eiskühlung mit 2,62 g Triphenylphosphin und 2,2 g Pyridindisulfid versetzt, worauf das Gemisch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Gemisch wurde mit einer Lösung von 2,73 g 2-Pyridinmethanol in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt und das resultierende Gemisch 3 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei 1,71 g eines blassgelben Öls erhalten wurden.
Massenspektrum: M+ = 349 Elementaranalyse für C22H2303N:
Berechnet: C 75,62 H 6,63 N 4,01%;
Gefunden: C 75,57 H 6,75 N 4,20%.
645539
Beispiel 5
2-[4-(2-Oxocyclopentan-1 -ylmethyl)-phenyl]-propionsäuremethylester Ein Gemisch von 5,0 g 2-[4-(2-Oxocyclopentan-l-ylme-thyl)-phenyl]-propionsäure, 50 ml Methanol und 1,0 g konzentrierter Schwefelsäure wurde unter Rückfluss 6 Stunden lang umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das überschüssige Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Die Di-äthylätherschicht wurde der Reihe nach mit Wasser, einer 5%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde der Diäthyläther durch Verdampfen entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch Destillation unter vermindertem Druck bei 195 bis 200 °C/0,1 mm Quecksilbersäule (Badtemperatur) gereinigt und ergab 4,8 g der gewünschten Verbindung in Form eines farblosen Öls.
Massenspektrum: M+ = 260
Beispiel 6
l%ige Salbe
Verbindung A 0,3 g
«Piastibase 50 W» 29,7 g (5% Polyäthylen, dispergiert in 95% flüssigem Paraffin)
Beispiel 7
5%ige Salbe
Verbindung B 1,5 g
«Piastibase 50 W» 28,5 g
Beispiel 8
l%ige Creme
Verbindung D 0,3 g flüssiges Paraffin 4,1 g
Cetanol 1,4 g
Glycerylmonostearat 2,7 g
Polyoxyäthylenmonostearat 1,4 g
Propylenglycol 1,4 g
Propylparaben 0,05 g
Dinatriumhydrogenphosphat 0,26 g
Natriumdihydrogenphosphat 0,014 g
Gereinigtes Wasser 15,676 g
Summe 30 g
Beispiel 9
Pflaster
Verbindung A 28,5 g
Feines Kaolinpulver 15,0 g Bentonit 0,5 g Borsäure 0,5 g
Glycerin 12,0 g Methylsalicylat 0,5 g
Die in den obigen Beispielen 6 bis 9 angegebenen Formulierungen können so, wie sie formuliert sind, oder auch nach Aufbringen auf ein geeignetes textiles Flächengebilde auf die Stellen der Hautentzündung aufgebracht werden.
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CH364581A 1980-06-09 1981-06-03 Antiinflammatorische mittel fuer die aeusserliche anwendung. CH645539A5 (de)

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