JPS6228147B2

JPS6228147B2 -

Info

Publication number: JPS6228147B2
Application number: JP1168685A
Authority: JP
Inventors: Akira Nohara; Hirosada Sugihara; Kyoshi Ugawa
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-01-23
Filing date: 1985-01-23
Publication date: 1987-06-18
Also published as: JPS6110587A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明の一般式（）〔式中、Ａ環はハロゲン原子、ニトロ、アルキ
ル、アルコキシまたは６，７，８，９位の隣接す
る２個の炭素原子とベンゼン環を形成するブタジ
エニレン基（−CH＝CH−CH＝CH−）で置換さ
れていてもよく、Ｒは水素、アルキル、フエニ
ル、アミノ、カルボキシまたは水酸基を表わす〕
で示される１−アザキサントン−３−カルボン酸
誘導体およびその製造法に関する。さらに詳しくは、一般式（）で示される化合
物は、一般式（）〔式中、Ａ環はハロゲン原子、ニトロ、アルキ
ル、アルコキシまたは５，６，７，８位の隣接す
る２個の炭素原子とベンゼン環を形成するブタジ
エニレン基（−CH＝CH−CH＝CH−）で置換さ
れていてもよい〕で示される化合物に活性メチレ
ン化合物またはアセチレンカルボン酸誘導体を反
応させたのち、加水分解することによつて製造さ
れる。本発明の一般式（）で示される１−アザキサ
ントン−３−カルボン酸誘導体は抗アレルギー作
用を有し、抗アレルギー剤などの医薬として有用
である。前記各式中、Ａ環の置換基についてさらに詳し
く説明すれば、前記のアルキル基としては、たと
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシル基などの炭素数１〜６の直鎖、分枝アルキ
ル基があげられ、なかでも炭素数１〜３の低級ア
ルキル基が実用上好ましい。ハロゲン原子として
は、塩素、臭素、ヨウ素、フツ素があげられ、ア
ルコキシ基としては、たとえばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ基などのアルキル部分
の炭素数が１〜４のアルコキシ基があげられる。これらのＡ環で示されるベンゼン環の置換基
は、１または２以上、同一または異なつてＡ環の
任意の位置に置換していてよい。また、置換基Ｒとしては、フエニル、アミノ、
カルボキシ、アルキルまたは水酸基があげられ、
アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの炭素数１
〜６の直鎖アルキル基があげられる。本発明の一般式（）で示される化合物は次の
方法により製造される。即ち、一般式（）の化
合物に、活性メチレン化合物を反応させ、加水分
解することにより一般式（）の化合物を得るこ
とができる。反応に用いられる活性メチレン化合
物としては、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチ
ル、シアン酢酸メチル、シアン酢酸エチル、シア
ノアセトアミド、マロンニトリル、オキザロ酢酸
エチルエステル、マロン酸ジエチルエステル、マ
ロン酸ジメチルエステル、ベンゾイル酢酸エチ
ル、メチル３−オキソ−ｎ−カプロエート等が
あげられる。これらの活性メチレン化合物の使用
量は、通常一般式（）の原料化合物１モルに対
し、実用上１〜10倍モル程度である。上記の反応は一般に塩基の存在が望ましく、用
いられる塩基としては有機アミン類が、例えばｎ
−ブチルアミン、ベンジルアミン、アニリンなど
の第一級アミン、ジエチルアミン、ジプロピルア
ミン、ジブチルアミン、ピペリジン、ピロリジ
ン、モルホリンなどの第二級アミン、１，８−ジ
アザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセンや
トリエチルアミンのような第三級アミンやイミダ
ゾール、２−メチルイミダゾールのような異項環
塩基があげられる。これらの有機塩基の使用量
は、通常一般式（）の原料化合物１モルに対
し、触媒量〜５倍モル程度である。反応は一般に有機溶媒中で行なうのが好まし
く、この溶媒としては、たとえばメタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノール等のアルコ
ール類や、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水
素類や、ジメチルホルムアミド等があげられる。
反応温度、反応時間など、その他の反応条件に特
に制限はないが、室温〜用いた溶媒の沸点付近で
約１時間〜24時間程度反応させるのが一般的であ
る。以上のようにして得られる化合物を加水分解す
ることにより一般式（）で示される化合物に導
かれる。加水分解の条件としては、通常の酸性加
水分解法が用いられる。たとえば、硫酸、塩酸、
りん酸等を過剰に用い、その酸のみで、あるいは
有機溶媒たとえば、ギ酸、酢酸等の有機酸類、あ
るいは、メタノール、エタノール、プロパノール
等のアルコール類と共に、通常50〜150℃付近で
加熱することにより行なわれる。反応時間は化合
物により異なるが、通常１時間〜数日間程度であ
る。また本発明は次の方法によつても行なうこと
ができる。即ち、一般式（）の化合物に、アセ
チレンカルボン酸類を反応させて、加水分解する
ことにより一般式（）の化合物を得ることがで
きる。反応に用いられるアセチレンカルボン酸類
としては、アセチレンジカルボン酸ジメチルエス
テル、アセチレンジカルボン酸ジエチルエステ
ル、プロピオール酸メチル、プロピオール酸エチ
ル等があげられる。プロピオール酸エステルを用
いる場合には、中間に生ずるアミノアクリレート
誘導体を単離することも出来るが、単離せずにそ
のまま閉環反応を行なうことができる。これらの
アセチレンジカルボン酸誘導体の使用量は、通常
一般式（）の原料化合物１モルに対して、実用
上１〜10倍モル程度である。上記の反応は一般に塩基の存在が望ましく、用
いられる塩基としては有機アミン類が、例えば、
トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブ
チルアミン等の第三級アミンや、ピリジン、キノ
リン、イミダゾール、２−メチルイミダゾール等
の異項環塩基や、ピペリジン、ピロリジン、モル
ホリン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジ
ブチルアミン等の第二級アミンがあげられる。こ
れらの有機塩基の使用量は、通常一般式（）の
原料化合物１モルに対し、触媒量〜10倍モル程度
である。反応は一般に有機溶媒中で行なうのが好まし
く、この溶媒としては、たとえばメタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノール等のアルコ
ール類や、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類や、ジメチルホルムアミド等があ
げられる。反応温度、反応時間など、その他の反
応条件に特に制限はないが、室温〜用いた溶媒の
沸点付近で１〜24時間程度反応させるのが一般的
である。加水分解の条件は前記の条件をそのまま用いる
ことが好ましい。また、一般式（）のＲがカル
ボキシ基で示される化合物は脱炭酸反応を起こす
温度よりやや高めの温度で、無溶媒のまま加熱す
ることによりＲが水素で示される化合物に導くこ
とができる。一般式（）の化合物は、たとえばエタノール
アミン、dl−メチルエフエドリン、１−（３，５
−ジヒドロキシフエニル）−Ｌ−イソプロピルア
ミノエタノール、イソプロテレノール、デキスト
ロメトルフアン、ヘトラサン（ジエチルカルバマ
ジン）、ジエチルアミン、トリエチルアミンなど
の有機アミン類あるいはたとえば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化
物あるいはアンモニアなどと一般式（）の化合
物とをたとえば両者を適宜の溶媒中で混合、加熱
するなど自体公知の方法で反応させることによ
り、一般式（）の化合物に対応する有機アミン
塩、アルカリ金属塩あるいはアンモニウム塩を得
ることができる。かくして製造される一般式（）の化合物ある
いはこれらの塩類は抗アレルギー作用を有し、な
かでも前記のごとき特定の有機アミン類との塩は
とくにすぐれた抗アレルギー作用を奏するもので
あつて、たとえばアレルギー性喘息、アレルギー
性皮フ炎、枯草熱などのアレルギー性疾患の予
防、治療剤として有用である。さらにこれらのア
ルカリ金属塩、有機アミン塩は水に対する溶解性
がよく、またそれらの水溶液は安定であつて、注
射剤、水剤などの製剤化の際に便利である。一般式（）の化合物あるいはこの塩類をたと
えば前記のアレルギー疾患の予防、治療剤として
用いる場合は、成人投与量として通常約１〜500
mg／日程度を錠剤、カプセル剤、散剤、水剤など
として経口投与するほか、注射剤、噴霧吸入剤、
軟膏剤などの適宜の剤型で投与することができ
る。なお、本発明の一方の原料化合物である一般式
（）の化合物は下記の方法によつて製造するこ
とができる。すなわち、特公昭51−18955に開示
された方法によつて製造される一般式（）〔式中、Ａ環は前記と同意義を有する〕の化合
物を、塩基の存在下に水と反応させることにより
製造することができる。反応に用いられる塩基と
しては有機アミン類が、例えばエチルアミン、ｎ
−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ベンジル
アミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジ
ブチルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピロリ
ジン等の第二級アミンや、トリエチルアミンのよ
うな第三級アミン、イミダゾール、２−メチルイ
ミダゾールのような異項環塩基、アンモニア水、
酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウムのような無機の塩基
などがあげられる。これらの塩基は触媒量から大
過剰まで使用することができ、特に制限はない。反応は一般に水と混和する溶媒中で行うのが好
ましく、例えばジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類や、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類
があげられる。反応温度、反応時間などこの他の
反応条件に特に制限はないが、室温〜100℃程度
で数分間〜３時間程度反応させるのが一般的であ
る。参考例モルホリン２ml、ジメチルホルムアミド３ml、
水10mlの混液を60℃に加温し、かきまぜながら粉
末化した４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−
３−カルボニトリル1.71ｇを５分間かかつて添加
した。そのまま１時間加温したのち、析出物をろ
取、水洗後、酢酸から再結晶し、クロロホルムで
洗滌すると、２−アミノ−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサアルデヒドの結
晶1.32ｇが得られた。融点252−255℃（分解）核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δ：10.19
（1H，ｓ），9.67（ca1.5H，br，ｓ），8.11（1H，
dd，Ｊ＝２，８Hz），7.97−7.30（3H，ｍ）元素分析 C₁₀H₇NO₃として計算値：C63.49；H3.73；N7.41 実測値：C63.59；H3.44；N7.45 以下同様にして次の化合物を得た。

【表】

【表】実施例１２−アミノ−６−エチル−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサアルデヒド
2.17ｇ、アセト酢酸エチルエステル4.0ml、エタ
ノール50ml、ピペリジン５mlの混合物をかきまぜ
ながら、２時間加熱還流した。冷後、析出物をろ
取し、エタノールから再結晶して、エチル７−
エチル−２−メチル−１−アザキサントン−３−
カルボキシレートの黄色針状晶1.60ｇを得た。赤外線吸収スペクトル（Nujol）cm^-1：1715，
1665 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：9.15
（1H，ｓ），8.09（1H，ｓ），7.37−7.75（2H，
ｍ），4.44（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），2.97（3H，
ｓ），2.81（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），1.45（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），1.33（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）元素分析 C₁₈H₁₇NO₄として計算値：C69.44；H5.50；N4.50 実測値：C69.58；H5.44；N4.28 以下同様にして次の化合物を製造した。

【表】実施例２２−アミノ−６−エチル−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサアルデヒド
2.17ｇ、シアン酢酸エチルエステル4.0ml、エタ
ノール50ml、ピペリジン5.0mlの混合物を30分間
加熱還流し、冷後析出結晶をろ取し、クロロホル
ムで洗滌して、エチル２−アミノ−７−エチル
−１−アザキサントン−３−カルボキシレートの
無色針状晶2.07ｇを得た。融点279−280℃ 元素分析 C₁₇H₁₆N₂O₄として計算値：C65.37；H5.16；N8.97 実測値：C65.24；H5.08；N8.86 以下同様にして次の化合物を製造した。

【表】

【表】実施例３２−アミノ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ラン−３−カルボキサアルデヒド366mg、メチル
３−オキソ−ｎ−カプロエート500mg、ピペリ
ジン0.6mlをメタノール20ml中で６時間加熱還流
した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲル
のカラムクロマトグラフイーにかけ、クロロホル
ムで溶出し、最先端部を集めた。メタノールから
再結晶して、メチル２−ｎ−プロピル−１−ア
ザキサントン−３−カルボキシレート52mgを黄色
結晶として得た。融点105−106℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm^-1：1725，
1680 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：9.23
（1H，ｓ），8.35（1H，dd，Ｊ＝8and2Hz），7.3−
8.0（3H，ｍ），3.95（3H，ｓ），3.32（2H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），1.6−2.3（2H，ｍ），1.06（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz）元素分析 C₁₇H₁₅NO₄として計算値：C68.67；H5.08；N4.71 実測値：C68.79；H5.02；N4.62 実施例４２−アミノ−６−エチル−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサアルデヒド
1.085ｇ、エチルベンゾイルアセテート2.0ml、
エタノール50ml、ピペリジン1.0mlの混合物をか
きまぜながら６時間加熱還流し、温時少量の不溶
物を去した。液を冷却したのち析出物を取
し、エタノールから再結晶するとエチル７−エ
チル−２−フエニル−１−アザキサントン−３−
カルボキシレート635mgが微黄色針状晶として得
られた。融点176−177℃ 赤外線吸収スペクトル（Nujol）cm^-1：1730，
1675 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：9.12
（1H，ｓ），8.18（1H，ｓ），7.30−7.87（7H，
ｍ），4.28（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），2.82（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz），1.03−1.53（6H，ｔ＋ｔ）元素分析 C₂₃H₁₉NO₄として計算値：C73.98；H5.13；N3.75 実測値：C74.10；H5.08；N3.71 実施例５ 55％硫酸５mlにエチル７−エチル−２−メチ
ル−１−アザキサントン−３−カルボキシレート
933mgを加え、かきまぜながら130℃で１時間加
熱。冷後、反応液に氷水100mlを加え、析出物を
ろ取し、酢酸エチル、次いでアセトンから再結晶
して、７−エチル−２−メチル−１−アザキサン
トン−３−カルボン酸の結晶510mgを得た。融点
243−245℃ 元素分析 C₁₆H₁₃NO₃として計算値：C67.84；H4.63；N4.95 実測値：C67.75；H4.43；N4.89 以下同様にして次の化合物が製造された。

【表】

【表】実施例６エチル２−アミノ−７−エチル−１−アザキ
サントン−３−カルボキシレート1.56ｇ、酢酸10
ml、55％硫酸10mlの混合物を130℃で４時間かき
まぜながら加熱したのち、水を加えて析出物をろ
取した。酢酸−水より再結晶すると、２−アミノ
−７−エチル−１−アザキサントン−３−カルボ
ン酸の無色針状晶1.28ｇが得られた。融点313−
314℃（分解）元素分析 C₁₅H₁₂N₂O₄として計算値：C63.38；H4.26；N9.86 実測値：C63.24；H4.56；N9.70 以下同様に次の化合物が製造された。

【表】実施例７２−アミノ−６−エチル−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサアルデヒド
217mg、シアノアセトアミド300mg、エタノール５
ml、ピペリジン0.5mlの混合物をかきまぜながら
１時間加熱還流し、冷後難溶物をろ取し、ジメチ
ルホルムアミド−アセトンから再結晶すると２−
アミノ−７−エチル−１−アザキサントン−３−
カルボキサアミドの結晶180mgが得られた。融点
＞300℃ 核磁気共鳴スペクトル（CF₃COOD）δ：9.50
（1H，ｓ），8.20（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），7.88
（1H，dd），7.63（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），2.91
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），1.38（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz）元素分析 C₁₅H₁₃N₃O₃として計算値：C63.59；H4.63；N14.83 実測値：C63.40；H4.72；N14.79 以下同様にして、次の化合物が製造された。

【表】実施例８２−アミノ−６−エチル−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサアルデヒド
217mg、マロンニトリル300mg、エタノール５ml、
ピペリジン0.5mlの混合物をかきまぜながら、15
分間加熱還流し、冷後難溶物をろ取した。ジメチ
ルホルムアミドから再結晶すると、２−アミノ−
７−エチル−１−アザキサントン−３−カルボニ
トリルの無色針状晶160mgが得られた。融点＞300
℃ 赤外線吸収スペクトル（Nujol）cm^-1：3325，
3125，2225，1660 核磁気共鳴スペクトル（CF₃COOD）δ：9.07
（1H，ｓ），8.16（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），7.88
（1H，dd），7.63（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），2.92
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），1.39（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz）元素分析 C₁₅H₁₁N₃O₂として計算値 C67.91；H4.18；N15.84 実測値：C67.75；H4.01；N16.00 以下同様にして、次の化合物が製造された。

【表】実施例９２−アミノ−６−エチル−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサアルデヒド
2.17ｇ、アセチレンジカルボン酸ジメチルエステ
ル1.778ｇ、メタノール50ml、トリエチルアミン
0.5mlの混合物をかきまぜながら３時間加熱還流
し、冷後析出物をろ取した。これをクロロホルム
に加えてかきまぜ、難溶物をろ去し、ろ液を濃縮
乾固後、ｎ−ヘキサン−クロロホルム−アセトン
（10：５：0.5）約50mlに溶かし、シリカゲルカラ
ム（30ｇ）にかけ、同じ溶媒で溶出した。溶出物
を濃縮し、残留物をメタノールから再結晶すると
ジメチル７−エチル−１−アザキサントン−
２，３−ジカルボキシレートの無色針状晶590mg
が得られた。融点169−170℃ 赤外線吸収スペクトル（Nujol）cm^-1：1745，
1720，1670 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：9.20
（1H，ｓ），8.10（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），7.68
（1H，dd，Ｊ＝2and8Hz），7.52（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz），4.05（3H，ｓ），3.99（3H，ｓ），2.83
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），1.33（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz）元素分析 C₁₈H₁₅NO₆として計算値：C63.34；H4.43；N4.10 実測値：C63.15；4.30；N4.01 実施例 10 ２−アミノ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ラン−３−カルボキサアルデヒド1.83ｇ、アセチ
レンジカルボン酸ジメチルエステル1.6ｇ、エタ
ノール50ml、トリエチルアミン１滴の混合物をか
き混ぜながら２時間加熱還流した。反応液を減圧
濃縮し残留物にエーテルを加え得られる結晶性物
質をろ取しエーテルで洗い、メタノールから再結
晶してジメチル１−アザキサントン−２，３−
ジカルボキシレートの無色針状晶2.06ｇを得た。
融点149−151℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm^-1：1750，
1730，1675 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：9.28
（1H，ｓ），8.20（1H，dd，Ｊ＝2and8Hz），7.4−
8.0（3H，ｍ），4.06（3H，ｓ），4.02（3H，ｓ）元素分析 C₁₆H₁₁NO₆として計算値：C55.34；H2.90；N4.03 実測値：C55.25；H2.74；N3.94 実施例 11 ２−アミノ−６−エチル−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサアルデヒド
2.17ｇ、アセチレンジカルボン酸ジエチルエス
ステル 2.55ｇ、エタノール50ml、トリエチルア
ミン0.5mlの混合物を２時間加熱還流し、熱時少
量の難溶物をろ去し、ろ液を冷却した。析出した
結晶をろ取し、エタノールから再結晶すると、ジ
エチル７−エチル−１−アザキサントン−２，
３−ジカルボキシレートの無色結晶3.22ｇが得ら
れた。融点112−113℃ 赤外線吸収スペクトル（Nujol）cm^-1：1745，
1718，1665 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：9.28
（1H，ｓ），8.13（1H，ｓ），7.43−7.83（2H，
ｍ），4.27−4.77（4H，ｑ＋ｑ），2.82（2H，ｑ，
Ｊ＝７Hz），1.17−1.62（9H）元素分析 C₂₀H₁₉NO₆として計算値：C65.03；H5.19；N3.79 実測値：C65.26；H5.02；N3.87 実施例 12 ２−アミノ−６，８−ジメチル−４−オキソ−
4H−１−ベンゾピラン−３−カルボキサアルデ
ヒド217mg、アセチレンジカルボン酸ジエチル
エステル255mg、エタノール10ml、トリエチルア
ミン0.05mlの混合物を３時間加熱還流したのち、
アセチレンジカルボン酸ジエチルエスステル
150mg、エタノール１ml、トリエチルアミン２滴
を追加し、さらに２時間加熱還流した。冷後析出
物をろ取し、エタノールから２回再結晶すると、
ジエチル７，９−ジメチル−１−アザキサント
ン−２，３−ジカルボキシレートの黄色結晶260
mgが得られた。融点156−159℃ 赤外線吸収スペクトル（Nujol）cm^-1：1740，
1725，1675 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：9.22
（1H，ｓ），7.90（1H，ｓ），7.45（1H，ｓ），
4.57（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.45（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz），2.58（3H，ｓ），2.43（3H，ｓ），1.47
（6H，ｔ，Ｊ＝７Hz）実施例 13 実施例10と同様の方法で２−アミノ−６−クロ
ロ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−３−
カルボキサアルデヒドからジメチル７−クロロ
−１−アザキサントン−２，３−ジカルボキシレ
ートを淡黄色針状晶（再結晶溶媒：酢酸エチル）
として得た。融点220−223℃ 元素分析 C₁₆H₁₀NO₆Clとして計算値：C55.34；H2.90；N4.03 実測値：C55.25；H2.74；N3.94 実施例 14 ２−アミノ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ラン−３−カルボキサアルデヒド5.5ｇ、エチル
プロピオレート５ｇ、ジメチルホルムアミド25
ml、トリエチルアミン0.1mlとの混合物をかき混
ぜながら90℃に１時間加熱した。反応液を減圧濃
縮し、残留物をメタノールから再結晶するとエチ
ル３−Ｎ−（３−ホルミル−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン−２−イール）アミノアクリレ
ート3.5ｇが無色針状晶として得られた。融点201
−203℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm^-1：1700，
1680 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：10.47
（1H，ｓ），8.23（1H，dd，Ｊ＝2and8Hz），7.68
（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.3−7.8（3H，ｍ），5.45
（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），4.38（2H，ｑ，Ｊ＝６
Hz），3.66（3H，ｔ，Ｊ＝６Hz）元素分析 C₁₅H₁₃NO₅として計算値：C62.71；H4.56；N4.88 実測値：C62.47；H4.40；N4.81 ついで上述のエチル３−Ｎ−（３−ホルミル
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−イ
ール）アミノアクリレート3.5ｇ、トリエチルア
ミン５ml、トルエン20mlの混合物を24時間加熱還
流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を
メタノールから再結晶するとエチル１−アザキ
サントン−３−カルボキシレート1.42ｇが淡黄色
結晶として得られた。融点139−140℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm^-1：1715，
1670，1615 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：9.2−9.4
（2H，ｍ），8.35（1H，dd，Ｊ＝2and7Hz），7.2−
8.0（3H，ｍ），4.50（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz），1.34
（3H，ｔ，Ｊ＝８Hz）元素分析 C₁₅H₁₁NO₄として計算値：C66.91；H4.12；N5.20 実測値：C66.71；H4.00；N5.11 実施例 15 ２−アミノ−６−クロロ−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサアルデヒド
2.23ｇ、エチルピロピオレート５ｇ、ジメチル
ホルムアミド30ml、トリエチルアミン0.1mlの混
合物をかき混ぜながら、90℃で１時間加熱し、冷
後析出物を取し、メタノールで洗うとエチル
３−Ｎ−（３−ホルミル−６−クロロ−４−オキ
ソ−4H−１−ベンゾピラン−２−イール）アミ
ノアクリレートの粗結晶1.6ｇが得られた。この
ものをジメチルホルムアミド15ml、トリエチルア
ミン５mlとともにかき混ぜながら130−140℃で２
時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、残留物をエ
タノールから再結晶するとエチル７−クロロ−
１−アザキサントン−３−カルボキシレートの淡
黄色針状晶650mgが得られた。融点176−177℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm^-1：1725，
1675 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：9.37
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），9.27（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz），8.30（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），7.80（1H，
dd，Ｊ＝2and8Hz），7.60（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），
4.84（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），1.43（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz）元素分析 C₁₅H₁₀NO₄Clとして計算値：C59.32；H3.32；N4.61 実測値：C59.40；H3.18；N4.44 実施例 16 実施例13と同様の方法で２−アミノ−６−ニト
ロ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−３−
カルボキサアルデヒドからエチル７−ニトロ−
１−アザキサントン−３−カルボキシレートを淡
黄色板状晶（ジメチルホルムアミドから再結晶）
として得た。融点228−229℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm^-1：1720，
1675 核磁気共鳴スペクトル（CF₃CO₂D）δ：9.1〜
9.3（2H，broad ｓ），8.92（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz），8.42（1H，dd，Ｊ＝2and9Hz），7.48（1H，
ｄ，Ｊ＝９Hz），4.22（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），1.10
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）元素分析 C₁₅H₁₀N₂O₆として計算値：C57.33；H3.21；N8.92 実測値：C56.96；H3.09；N8.76 実施例 17 エチル１−アザキサントン−３−カルボキシ
レート1.0ｇ、氷酢酸８ml、55％硫酸８mlの混合
物をかき混ぜながら130℃で４時間加熱還流し
た。冷後析出物をろ取、水洗した後70％ジメチル
ホルムアミドから再結晶すると１−アザキサント
ン−３−カルボン酸の無色針状晶822mgが得られ
た。融点272℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm^-1：1700，
1670，1615，1605 核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO）δ：9.28
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.97（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz），8.17（1H，dd，Ｊ＝2and8Hz），7.3〜8.0
（3H，ｍ）元素分析 C₁₃H₇NO₄として計算値：C64.73；H2.93；N5.81 実測値：C64.51；H2.77；N5.63 以下同様にして、次の化合物を製造した。

【表】実施例 18 ジメチル７−エチル−１−アザキサントン−
２，３−ジカルボキシレート341mg、酢酸２ml、
55％硫酸２mlの混合物をかきまぜながら130℃で
４時間加熱。冷後、水を加えて析出物をろ取し、
これをナス型フラスコに入れて、直火で注意しな
がら加熱すると融解、発泡が起きた。発泡がおさ
まつたのち冷却し、アセトンから再結晶すると、
７−エチル−１−アザキサントン−３−カルボン
酸の無色針状晶124mgが得られた。融点238−239
℃ 赤外線吸収スペクトル（Nujol）cm^-1：1690，
1675 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δ：9.08
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.81（1H，dd，Ｊ＝２
Hz），7.80（1H，ｓ），7.69（1H，dd，Ｊ＝2and8
Hz），7.49（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），2.75（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz），1.24（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）元素分析 C₁₅H₁₁NO₄として計算値：C66.91；H4.12；N5.20 実測値：C66.71；H3.94；N5.10 実施例 19 ジメチル７−クロロ−１−アザキサントン−
２，３−ジカルボキシレート1.5ｇ、55％硫酸10
ml、氷酢酸10mlの混合物をかき混ぜながら130℃
で６時間加熱し、冷後析出物を取し水洗後、70
％ジメチルホルムアミドから再結晶し、７−クロ
ロ−１−アザキサントン−２，３−ジカルボン酸
の無色針状晶723mgが得られた。融点266−269℃（分解）核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO）δ：7.9
−8.1（2H，ｍ），8.20（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），
9.03（1H，ｓ）実施例 20 ジエチル７−エチル−１−アザキサントン−
２，３−ジカルボキシレート170mg、酢酸１ml、
55％硫酸１mlの混合物を130℃で３時間加熱した
のち、析出物をろ取した。これを酢酸から再結晶
すると、７−エチル−１−アザキサントン−２，
３−ジカルボン酸の結晶30mgが得られた。融点
210−211℃（分解）赤外線吸収スペクトル（Nujol）cm^-1：1728，
1695，1675 核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO）δ：8.93
（1H，ｓ），7.97（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），7.80
（1H，dd，Ｊ＝2and9Hz），7.62（1H，ｄ，Ｊ＝
９Hz），2.78（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），1.27（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz）実施例 21 ジエチル７，９−ジメチル−１−アザキサン
トン−２，３−ジカルボキシレート185mg、酢酸
１ml、55％硫酸１mlの混合物を、130℃で２時間
加熱後、難溶物をろ取した。これを飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液に溶かし、少量の難溶物をろ去
し、ろ液を酸性にし、析出物をろ取。これを酢酸
−水の混液より再結晶し、７，９−ジメチル−１
−アザキサントン−２，３−ジカルボン酸の微黄
色針状晶20mgを得た。融点175−177℃（偏光消失点）赤外線吸収スペクトル（Nujol）cm^-1：1725−
1710，1670 核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO）δ：9.17
（1H，ｓ），7.85（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），7.65
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），2.53（3H，ｓ），2.45
（3H，ｓ）実施例 22 ２−アミノ−６−エチル−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサアルデヒド
3.17ｇ、マロン酸ジエチル８ｇ、ピリジン15ml、
１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウ
ンデセン１ml、エタノール50mlの混合物を15時間
かき混ぜながら加熱還流した。反応液を減圧濃縮
し残渣に希塩酸を加え酸性とした。析出物をろ取
し水洗後、エタノールから再結晶しエチル７−
エチル−２−ヒドロキシ−１−アザキサントン−
３−カルボキシレートの淡黄色針状晶1.23ｇを得
た。融点200−204℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm^-1：1675，
1610 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：1.35
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.53（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），2.87（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.58（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz），7.4−7.8（2H），8.23（1H，ｑ，
Ｊ＝２Hz），9.30（1H，ｓ）以下同様にして、次の化合物を製造した。

【表】実施例 23 ２−アミノ−６，８−ジメチル−４−オキソ−
4H−１−ベンゾピラン−３−カルボキサアルデ
ヒド326mg、エタノール7.5ml、ピリジン2.0ml、
マロン酸ジエチルエステル2.0ml、１，８−ジア
ザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン0.1ml
の混合物を４時間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物に1N塩酸を加えて難溶
物をろ取し、これをクロロホルムに溶かし、シリ
カゲルクロマトにかけ、クロロホルム−アセトン
−ギ酸（９：１：0.1）で溶出精製し、エタノー
ルから再結晶し、エチル２−ヒドロキシ−７，
９−ジメチル−１−アザキサントン−３−カルボ
キシレートの微黄色結晶20mgを得た。融点251−
253℃ 赤外線吸収スペクトル（Nujol）cm^-1：1700，
1675，1650 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：12.30
（1H，br），9.22（1H，ｓ），7.93（1H，ｓ），
7.45（1H，ｓ），4.55（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），2.57
（3H，ｓ），2.43（3H，ｓ），1.50（3H，ｔ）実施例 24 エチル７−エチル−２−ヒドロキシ−１−ア
ザキサントン−３−カルボキシレート700mg、氷
酢酸20ml、55％硫酸10mlとの混合物を130℃で５
時間かき混ぜながら加熱還流した。冷後析出物を
ろ取し水洗後、ジメチルホルムアミドから再結晶
し７−エチル−２−ヒドロキシ−１−アザキサン
トン−３−カルボン酸の無色板状晶492mgを得
た。融点292−296℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm^-1：1740，
1675，1610 核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO）δ：1.25
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），2.75（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz），7.45（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.70（1H，
ｄ，ｄ，Ｊ＝9and2Hz），7.83（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz），8.74（1H，ｓ）実施例 25 エチル２−ヒドロキシ−１−アザキサントン
−３−カルボキシレート600mg、氷酢酸10ml、55
％硫酸５mlの混合物を130℃で４時間かき混ぜな
がら加熱還流した。冷後析出物をろ取水洗後ジメ
チルホルムアミドから再結晶し２−ヒドロキシ−
１−アザキサントン−３−カルボン酸の白色結晶
418mgを得た。融点300℃以上赤外線吸収スペクトル（KBr）cm^-1：1745，
1660，1620 核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO）δ：7.6
−8.1（3H，ｍ），8.17（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝8and2
Hz），8.82（1H，ｓ）以下同様にして、次の化合物を製造した。

【表】実施例 26 ２−アミノ−６−エチル−４−オキソ−4H−
１−ベンゾビラン−３−カルボキサアルデヒド
2.17ｇ、ジメチルホルムアミド25ml、プロピオー
ル酸エチルエステル５ｇ、トリエチルアミン0.1
mlの混合物をかきまぜながら、90℃で１時間加熱
したのち、室温に放置した。析出した結晶をろ取
し、アセトンより再結晶し、エチル３−（６−
エチル−３−フオルミル−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピラン−２）アミノアクリレートの無色
針状晶1.65ｇを得た。融点201−203℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm^-1：3070，
1700，1665，1635 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：13.50
（1H，ｄ，Ｊ＝12Hz），10.36（1H，ｓ），8.02
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），7.17−7.73（3H，ｍ），
5.42（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），4.34（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz），2.75（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），1.35（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），1.28（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）元素分析 C₁₇H₁₇NO₅として計算値：C64.75；H5.43；N4.44 実測値：C64.72；H5.40；N4.33 同様にして２−アミノベンゾ〔ｆ〕クロモン−
３−カルボキサアルデヒドよりエチル３−（３
−フオルミル−ベンゾ〔ｆ〕−クロモン−２）ア
ミノアクリレートを得た。融点228−230℃（分
解）実施例 27 実施例26で得たエチル３−（６−エチル−３
−フオルミル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ラン−２）アミノアクリレート1.58ｇ、ジメチル
ホルムアミド15ml、トリエチルアミン５mlの混合
物を130℃で2.5時間加熱還流したのち濃縮し、残
留物にエタノール約50mlを加え、冷却し、析出し
た結晶をろ取した。エタノールから再結晶し、エ
チル７−エチル−１−アザキサントン−３−カ
ルボキシレートの淡黄色針状晶920mgを得た。融
点140−142℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm^-1：1725，
1670 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：9.27
（2H，ｍ），8.11（1H，near ｓ），7.42−7.82
（2H，ｍ），4.51（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），2.83
（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz），1.48および1.38（3H×
２，ｔ and ｔ）元素分析 C₁₇H₁₅NO₄として計算値：C68.67；H5.08；N4.71 実測値：C68.86；H4.80；N4.85 同様にして、実施例26で得たエチル３−（３
−フオルミル−ベンゾ〔ｆ〕クロモン−２）−ア
ミノアクリレートよりエチルベンゾ〔ｈ〕−１
−アザキサントン−３−カルボキシレート融点186−188℃を得た。実施例 28 実施例25と同様の方法により次の化合物を製造
した。

【表】実施例 29 ７−エチル−１−アザキサントン−３−カルボ
ン酸27mg、ジエタノールアミン12mg、エタノール
10mlの混合物を加熱溶解したのち濃縮した。冷後
析出物をろ取して、７−エチル−１−アザキサン
トン−３−カルボン酸のジエタノールアミン塩の
無色結晶25mgを得た。融点162−164℃ 元素分析 C₁₉H₂₂N₂O₆として計算値：C60.95；H5.92；N7.48 実測値：C60.70；H5.87；N7.49

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、Ａ環はハロゲン原子、ニトロ、アルキ
ル、アルコキシまたは６，７，８，９位の隣接す
る２個の炭素原子とベンゼン環を形成するブタジ
エニレン基（−CH＝CH−CH＝CH−）で置換さ
れていてもよく、Ｒは水素、アルキル、フエニ
ル、アミノ、カルボキシまたは水酸基を表わす〕
で示される１−アザキサントン−３−カルボン酸
誘導体。２一般式〔式中、Ａ環はハロゲン原子、ニトロ、アルキ
ル、アルコキシまたは５，６，７，８位の隣接す
る２個の炭素原子とベンゼン環を形成するブタジ
エニレン基（−CH＝CH−CH＝CH−）で置換さ
れていてもよい〕で示される化合物に活性メチレ
ン化合物またはアセチレンカルボン酸誘導体を反
応させたのち、加水分解することを特徴とする一
般式。〔式中、Ａ環は前記と同意義を、Ｒは水素、ア
ルキル、フエニル、アミノ、カルボキシまたは水
酸基をそれぞれ表わす〕で示される１−アザキサ
ントン−３−カルボン酸誘導体の製造法。