-
Neue Phenylessigsäure-Derivate
-
I)i e Erfindung betrifft neue Phenylessigsäure-Derivate, ein Verfahren
zu ihrer herstellung und pharmazeuti.sche Präparate, die diese Phenylessigsäure-Derivate
als Wirkstoff enthalten.
-
Die neuen I'henylessigsäure-Derivate sind gekennzeichnet durch die
allgemeine Formel I
worin n die Ziffern 1 bis 3 R1 ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine
Nitrogruppe oder eine Aminogruppe, R2 und R) Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen
oder gemeinsam eine Äthylengruppe, Xlzwei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe,und
Yleine Cyanogruppe, eine Hydroxyamidocarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine
5-Tetrazolylgruppe, eine Carboxylgruppe, deren Salze mit physiologisch verträglichen
Basen, deren Ester
von physiologisch unbedenklichen Alkoholen oder
deren Amide von physiologisch unbedenklichen Aminen, bedeuten.
-
Unter einem Halogenatom R1 soll vorzugsweise ein Fluoratom, ein Chloratom
oder ein Bromatom verstanden werden.
-
Unter einer niederen Alkylgruppe R2 oder R3 soll vorzugsweise 3 eine
1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Gruppe, wie zum Beispiel die Äthylgruppe, die
Propylgruppe, die Isopropylgruppe und insbesondere die Methylgruppe verstanden werden.
-
Die vorliegende Erfindung betrifft gegebenenfalls sowohl die racemischen
Phenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I, als auch deren optisch aktive
Antipoden.
-
Als physiologisch verträgliche Salze der Carboxylgruppe yl seien beispielsweise
die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, wie das Natriumsalz oder das Calciumsalz,
das Ammoniumsalz, das Kupfer(II)-salz oder das Methylglukaminsalz, sowie die Salze
dieser Verbindungen mit Aminosäuren genannt.
-
Physiologisch unbedenkliche Alkohole, mit denen die Carboxylgruppe
Y1 verestert sein kann, sind beispielsweise geradkettige oder verzweigte oder cyclische,
gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die gewünschtenfalls durch
ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom unterbrochen sein können, oder mit Hydroxygruppen,
Aminogruppen oder Carboxylgruppen substituiert sein können, wie zum Beispiel Alkanole,
(insbesondere solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) Alkenole, Alkinole, Cycloalkanole,
Cycloalkyl-alkanole,
Phenylalkanole, Phenylalkenole, Alkandiole, Hydroxycarbonsäuren' Aminoalkanole oder
Alkylaminoalkanolc und Dialkylaminoalkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest.
-
Alkohole, die sich zur Veresterung der Carboxylgruppe eignen, sind
beispielsweise solche, die einen flethyl-Carboxymethyl-, Äthyl-, 2-Jiydroxyäthyl-,
2-Methoxy<åthyl-, 2-Aminoathyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Carboxyläthyl-, Propyl-,
Allyl-, Cyclopropylmethyl-, Isopropyl-, 3-Hydroxypropyl-, Propinyl-, 3-Aminopropyl-,
Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl, Butyl-(2)-, Cyclobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-,
tert.-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclo-2-enyl-,
Cyclopentylmethyl-, Heptyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, Octyl-, Bornyl-, Isobornyl-,
Menthyl-, Nonyl-, Decyl-, 3-Phenyl-propyl-, 3-Phenyl-prop-2-enyl-, Undecyl-oder
Dodecylrest besitzen. Als zur Veresterung geeignete Alkohole kommen auch solche
in Betracht, die zu labilen, d.h. unter physiologischen Bedingungen spaltbaren Estern
Führen, wie 5-IIydroxyindan, Acyloxymethanole, insbesondere Acetoxymethanol, Pivaloyloxymethanol,
5-Indanyloxyearbonylmethanol, Glykolsäure, Dialkylaminoalkanole, insbesondere Dimethylaminopropanol,
sowie Hydroxyphthal id.
-
Als physiologisch unbedenkliche Amine, mit denen die Carboxylgruppe
amidiert sein kann, kommen vorzugsweise Alkylamine, Dialkylamine, Alkanolamine,
Dialkanolamine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkyl- oder Alkanolrest oder fünf-
oder sechsgliedrige N-Heterocyclen in Betracht. Als geeignete Amine seien beispielsweise
genannt: das Methylamin, das ethylamin, das Isopropylamin, das Äthanolamin,
das
Dimethylamin, das Diäthylamin, das Diäthanolamin, das Pyrrolidin, das Piperidin,
das Morpholin oder das N-Methylpiperazin.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Phenylessigsäure-Derivate
der allgemeinen Formel Ia
worin n, X1, R1, R2 und R3 die obengenalmte Bedeutung besitzen und Y2 die gleiche
Bedeutung wie Y1 besitzt, aber keine Cyanogruppe oder 5-Tetrazolylgruppe darstellt,
ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) ein Nitril der
allgemeinen Formel II
worin n, X1, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen,
hydrolysiert,
oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
worin n, X11 1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, und Y3 eine Alkoxycarbonylgruppe,
eine Dithianylidengruppe oder eine 4,4-Dimethyl-2-oxazolinylgruppe darstellt, hydrolysiert,
oder c) einen Aldehyd der allgemeinen Formel IV
worin n, X1, R1, R2 und R3 die obengenannte, Bedeutung besitzen, oxydiert, oder
d) daß man ein Acetophenon der allgemeinen Formel V
worin n, Xlund R1 die obengenannte Bedeutung besitzen und R4 ein Wasserstoffatom
oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, zur Phenylessigsäure der allgemeinen Formel
VI
worin n, X1, R1 und R4 die obengenannte Bedeutung besitzen, umlagert und diese gegebenenfalls
in der a-Position alkyliert, oder e) daß man ein Malonsäure-Derivat der allgemeinen
Formel VII
worin n, X, R1, R2 und 113 die obengenannte Bedeutung besitzen, dekarboxyliert,
oder
f) daß man die Oxogruppen einer Verbindung der allgemeinen
Formel VIII
worin n, X1, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und die Gruppen V
Methylengruppen oder Carbonylgruppen darstellen, wobei mindestens eine der Gruppen
V eine Carbonylgruppe bedeutet, falls X1 die Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen
hat, durch thermische Behandlung mit Hydrazin reduziert, oder g) daß man ein Grignard-Reagenz
der allgemeinen Formel IX
worin n, R1, R2 und 113 die obengenannte Bedeutung besitzen und Hal ein Halogenatom
darstellt, mit Kohlendioxyd umsetzt, oder h) daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel X
worin n, X1, R1 und 112 die obengenannte Bedeutung besitzen und ein Wasserstoffatom
oder eine niederc Alkylgruppe darstellt, hydriert, oder i) daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel XI
worin R1, R2, R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und R6 ein Wasserstoffatom
oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart von Friedel-Crafts
Katalysatoren mit einem Cycloalkanoylchlorid der allgemeinen Formel XII
worin n die obengenannte Bedeutung besitzt, kondensiert und gegebenenfalls die Oxogruppe
X1gemäß Verfahrensvariante f reduziert und die Ester gemäß Verfahrensvariante b
verseift gegebenenfalls
Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
mit R1 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms halogeniert oder nitriert und die
erhaltenen Nitroverbindungen zu Aminoverbindungen reduziert, gegebenenfalls die
racemischen Carbonsäuren in ihre optischen Antipoden aufspaltet, sowie gegebenenfalls
die erhaltenen Carbonsäuren oder reaktionsfähige Derivate derselben in ihre Salze,
Ester, Amide oder Hydroxyamsäuren überführt.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Phenylessigsäure-Derivate
der allgemeinen Formel I b
worin n, X1, R1, 112 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und 3 Y4 eine Cyanogruppe,
eine Carbamoylgruppe oder eine 5-Tetrazolylgruppe darstellt, ist dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise ;) ein Keton der allgemeinen Formel XIII
worin n, 111,112 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und X2 zwei Wasserstoffatome
oder eine thioketalisierte Oxogruppe bedeutet,
mit einem Arylsulfonylmethylisocyanid
umsetzt, oder k) ein Halogenid der allgemeinen Formel XIV
worin n, X2, R1, R2, R3 und al die obengenannte Bedeutung besitzen, mit einem Alkalimetallcyanid
umsetzt, oder m) eine Verbindung der allgemeinen Formel XV
worin R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Friedel-Crafts
Katalysatoren mit einem Cycloalkanoylchlorid der allgemeinen Formel XVI
worin n die obengenannte Bedeutung besitzt, kondensiert, gegebenenfalls vorhandene
thio-ketalisierte Oxogruppen hydrolysiert und gegeebenfalls
die
erhaltenen Cyanide der allgemeinen Formel Ib zu den entsprechenden Amiden verseift
oder sie in die entsprechenden Tetrazolylverbindungen überführt.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante a erfolgt
unter Bedingungen, wie sie dem Fachmann wohl bekannt sind. So kann man die Nitrile
beispielsweise mit starken Mineralsäuren (wie Salzsäure oder Schwefelsäure) oder
mit starken Basen (wie wässrige Natronlauge oder Kalilauge) partiell zu den entsprechenden
Amiden oder unter verschärften Bedingungen zu den entsprechenden Carbonsäuren hydrolysieren.
-
Für diese Reaktion kann die wasserhaltige Mineralsäure oder Base selbst
als Lösungsmittel verwendet werden. Es ist aber andererseits auch möglich, die Reaktion
in Gegenwart von polaren Lösungsmitteln wie zum Beispiel niederen Alkoholen (Methanol,
Äthanol, Isopropanol etc.) Carbonsäuren (Essigsäure, Propionsäure etc.), polaren
Äthern (Glykolmonomethyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran etc.) oder dipolaren aprotischen
Lösungsmitteln (Dimethylsulfoxyd etc.) durchzuführen.
-
Üblicherweise wird die Hydrolyse bei einer Reaktionstemperatur von
200 C bis 1600 C durchgeführt.
-
Die für diese Reaktion verwendeten Ausgangsverbindungen der allgemeinen
Formel II können, wie bereits erwähnt, gemäß der Variante g bis m des erfindungsgemäßen
Verfahrens hergestellt werden.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante b kann ebenfalls
in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen
Formel III mi.ttels verdünnter Mineralstiuren (wie zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsaure,
Phosphorsäure) hydrolysiert. Diese Hydrolyse kann in Abwesenheit zusätzlicher Lösungsmittel
durchgeführt werden. Andererseits ist es aber auch beispielsweise möglich, diese
Reaktion in Gegenwart polarer Lösungsmittel (so zum Beispiel jener Lösungsmittel,
die bei der Beschreibung der Verfahrensvariante a erwähnt wurden) oder in Gegenwart
unpolarer Lösungsmittel wie chlorierter Kohlenwasserstoffe (Dichlormethan, Chloroform,
Tetrachloräthan etc.) durchzuführen.
-
Darüberhinaus können die Ester der allgemeinen Formel III auch mittels
basischer Katalysatoren (Kal iumhydrogenkarbonat, Kaliumkarbonat, Kaliumhydroxid,
Kaliumäthylat, Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Natriummethylat; etc.) hydrolysiert
werden, wobei diese Hydrolyse in Gegenwart der gleichen Lösungsmittel durchgeführt
werden kann, wie die saure IIydrolyse.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante b wird üblicherweise
bei einer Reak tionstemperatur von - 200 C bis + 1000C durchgeführt. Die Herstellung
der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III mit Y3 in der Bedeutung einer
Alkanoyloxygruppe ist in der Beschreibung der Verfahrenvariante i erwähnt.
-
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen
Formel III mit Y3 in der Bedeutung einer Dithianylidengruppe lassen sich beispielsweise
aus den Ketonen der allgemeinen Formel XIII herstellen, indem man diese unter den
bekannten Bedingungen (j. Med. Chem., 15, 1972, 1297) mit Dithian umsetzt.
-
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen
Formel III mit Y3 in der Bedeutung einer 4,4-Dimethyl-2-oxazolidengruppe lassen
sich beispielsweise unter den Bedingungen herstellen, wie sie in den nachfolgenden
Ausführungsbeispielen erwähnt werden.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante c wird ebenfalls
unter Bedingungen durchgeführt, wie sie dem Fachmann wohl bekannt sind. So kann
man beispielsweise die Aldehyde der allgemeinen Formel IV in inerten Lösungsmitteln
wie zum Beispiel niederen Ketonen (Aceton etc.) oder niederen Carbonsäuren (Essigsäure
etc.) oder Wasser mit oxydierenden Schwermetalloxiden (Chrom(VI)-oxid), Natriumdichromat,
Kaliumpermanganat, etc.) zu den entsprechenden Carbonsäuren oxydieren. Die für diese
Verfahrensvariante benötigten Aldehyde der allgemeinen Formel IV können aus den
Ketonen der allgemeinen Formel XIII hergestellt werden, indem man diese unter den
bekannten Bedingungen (J. Org. Chem., 35, 1970, 1600) mit Chloressigsäureäthylester
umsetzt und das gebildete Epoxyd mittels Basen spaltet.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante d wird
vorzugsweise
so durchgeführt daß man die Acetophenone der allgemeinen Formel V mit Morpholin
und Schwefel auf 500 C bis 1500 C erhitzt (Wilgeroth-Reaktion; Newer Methods of
Praparative Organic Reactions 3, 1946, 83).
-
Die sich gegebenenfalls anschließende Alkylierung der Verbindungen
der allgemeinen Formel VI wird vorzugsweise so durchgeführt, daß man diese Säuren
vcrestert und in Gegenwart von Protonenacceptoren (wie Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid,
Butyllithium, Natrium oder Lithium) in einem inerten Lösungsmittel (Ammoniak, Triäthylamin,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan etc.) mit Alkylhalogeniden umsetzt und die
entstandenen Ester gemäß Verfahrcnsvariante b verseift.
-
Die herstellung der für diese Verfahrensvariante benötigten Acetophenone
der allgemeinen Formel V wird bei der Beschreibung der Verfahrensvariante i erwähnt.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante e wird ebenfalls
unter Bedingungen durchgeführt, die dem Fachmann wohlbekant sind. Diese Reaktion
wird durch thermische Erhitzung der Malonsäure-Derivate der allgemeinen Formel VII
auf 500 bis 1500 C durchgeführt, wobei man die Decarboxylierung in Abwesenheit eines
Lösungsmittels oder auch in Anwesenheit eines hochsiedenden Lösungsmittels (wie
Xylol, Chlorbenzol oder Dekalin) durchführen kann.
-
Die Malonsäure-Derivate der allgemeinen Formel VII können bei.-spielsweise
unter den in der Publikation J. Med. Chem., 17, 1974,
491 beschriebenen
Bedingungen aus den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel VI hergestellt
werden.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß VcrfahrensvarianCe f wird unter
den Bedingungen durchgeführt, die dem Fachmann unter den Namen Wolff Kishner Reduktion
und EIuang-Minlon Reduktion bekannt sind.
-
So kann man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel
VIII in einem hochsiedenden Lösungsmittel (Äthylcnglykol, Triäthylenglykol etc.)
in Gegenwart von Alkalimetallhy(lroxiden (Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) mit
Hydrazin auf 1000 C bis 2500 C erhitzen und erhält die Verbindungen der allgemeinen
Formel Ia.
-
Die als Ausgangsverbindungen für die Verfahrensvariante f benötigten
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können beispielsweise unter den Bedingungen
hergestellt werden, die in den Verfahrensvarianten i und m, sowie in den nachfolgenden
Ausführungsbeispielen beschrieben sind.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante g wird unter
den für Grignard-Reaktionen bekannten Bedingungen durchgeführt.
-
So kann man beispielsweise Halogenide der allgemeinen Formel XII in
einem Äther (Diäthylather, Disopropyläther, Di-n-butyläther etc) mit Magnesium zu
dem Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel IX umsetzen und auf dieses festes Kohlendioxid
einwirken lassen.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahtensvariante h wird ebenfalls
in an sich bekannter Weise durchgeführt.
-
So kann man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel
X in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren (Raney-Nickel,
Platin-oxid-Katalysatorcn, Palladiumkatalysatoren etc.) mit Wasserstoff hydrieren.
-
Geeignete inerte Lösungsmittel sirid beispielsweise niedere Ester
(Essigsäureäthylester etc.), niedere Carbonsäuren (Essigsäure etc.), niedere Alkohole
(Methanol, Äthanol, Isopropanol.
-
etc.), cyclische Äther (Dioxan, Tetrahydrofuran etc.) oder Wasser.
-
Die als Ausgangssubstanzen benötigten Verbindungen der allgemeinen
Formel X können beispielsweise aus den Ketonen der allgemeinen Formel XI hergestellt
werden, in dem man diese mit p-Toluolsulfonsäurehydrazid umsetzt, das entstandene
Hydrazon mit Butyllithium behandelt und das entstandene Lithiumsalz mit Kohlendioxid
zersetzt (Tetrahedron Letters 34, 1976, 2947).
-
Das erfindungsgemäße Verfahren wird unter den üblichen Bedingungen
der Fri edel -Craft s-Reaktion durchgeführt. (Ilouben-Weyl Band VII/2a, 1973, 38).
-
So kann man beispielsweise die Verbindungen XI und XII in einem inerten
Lösungsmittel, Schwefelkohlenstoff, Nitromethan oder Nitrobenzol mit einem Friedel-Crafts-Katalysator
wie Aluminiumchlorid, Eisen(III)-chlorid, Zinn(IV)-chlorid, Titan(IV)-chlorid,
Bortrifluorid
oder Zijkchlori d umsetzen.
-
Für diese Reaktion verwendet trian als Ausgangsverbinndungen vorzugsweise
solche Verbindungen der allgemeinen Formel XI, die als Subs-tituenten R1 ein Wasserstoffatom
oder ein Halogenatom tragen.
-
Die sich gegebenenfalls anschließende i?acemattrennung der Sauren
erfolgt in üblicher Weise, indem man diese mit optisch aktiven Basen umsetzt und
die erhaltenen Diastereomerengemische durch fraktionierte Kristallisation trennt.
-
Geeignete optisch aktive Basen sind beispielsweise optisch aktive
Aminosäuren, d- oder 1-1-Phenyläthylamin, d- oder 1--Naphtyläthylamin, Brucin, Strychnin
oder Chinin.
-
Die sich gegebenenfalls anschließende Halogenierung von Verbindungen
der allgemeinen Formel Ia mit R1 in der Bedeutung von Wasserstoff wird in üblicher
Weise durchgeführt, indem man auf diese Verbindungen in einem inerten Lösungsmittel
(Dichloräthan, Methylenchlorid, Chloroform, Nitrobenzol etc.) in Gegenwart eines
Friedel-Craft-Katalysators (Eisen(III)-chlorid, Eisen(III)-bromid, Aluminiumchlorid
etc.) Ilalogene (Chlor bzw. Brom) ein wirken läßt.
-
Die sich gegebenenfalls anschließende Nitrierung von Verbindungen
der Formel Ia mit R1 in der Bedeutung von Wasserstoff erfolgt in an sich bekannter
Weise, indem man auf diese Verbindungen
Salpetersäure beziehungsweise
Salpetersäure-Schwefelsäure-Gcmische einwirken läßt.
-
Die sich gegebenenfalls anschließende Reduktion einer vor -handenen
Nitrogruppe erfolgt unter den dem Fachmann wohlbekannten Bedingungen (Houben-Weyl
Band XI/1, 1957,360).
-
Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Säuren
erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden.
-
So kann man die Sauren beispielsweise mit Diazomethan oder Diazoathan
umsetzen und erhält die entsprechenden Methyl- oder Äthylester. Eine allgemein anwendbare
Methode ist die Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol
oder Dicycloherlcarbodiimid.
-
Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in Gegenwart von
Kupfer(I)-oxid oder Silberoxid mit Alkylhalogeniden umzusetzen.
-
Eine weitere Methode besteht darin, daß man die freien Säuren mit
den entsprechenden Dimethylformamidalkylacetalen in die entsprechenden Säurealkylester
überführt. Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren
wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylsulfonsäure oder
p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen oder den niederen Alkancarbonsäurcestern der
Alkohole umsetzen.
-
Es ist aber auch möglich, die Carbonsäuren in die Säurechloride oder
gemischte Säureanhydride zu überführen und diese in Gegenwart basis cher Katalysatoren
wie Pyridin, Collidin, Butidin oder 4-Dimethylaminopyridin mit den Alkoholen umzusetzen.
-
Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Verseifung
der Ester mittels basischer Katalysatoren oder bei der Neutralisation, der Säuren
mittels Alkalicarbonaten oder Alkalihydroxiden wie zum Beispiel Natriumcarbonat,
Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat
oder Kaliumhydroxid.
-
Ferner ist es möglich, Ester der allgemeinen Formel I in Geoenwart
saurer oder basischer Katalysatoren mit den letztlich gewünschten Alkohol umzusetzen.
hierbei verwendet man als saure oder basische Katalysatoren vorzugsweise Chlorwasserstoff,
Schwe felsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, beispielsweise
Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumalkoholate.
-
Die sich gegebenenfalls anschließende Amidbildung oder Hydroxamsäurebildung
aus den freien Carbonsäuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten erfolgt ebenfalls
nach den dafür bekannten Verfahren. So kann man beispielsweise die Carbonsäuren
unter den bekannten Bedingungen mit beinen oder Hydroxylomin in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid
umsetzen, und man erhält die ent5prechenden Aminocarbonylverbindungen.
-
Ferner ist es beispielsweise möglich, die den Carbonsäuren entsprechenden
Säurechloride, gemischten Anhydride oder Ester unter den bekannten Bedingungen durch
Behandeln mit Ammoniak, mit Aminen oder mit Hydroxylamin in die entsprechenden Amide
oder Hydroxamsäuren zu iil)erfiihren.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Vefahrensvariant;e j kanu unter
den Bedingungen durchgeführt werden, die dem Fachmann unter dem Namen TOSMIC-Reaktion
(Tetrahedron Letters 1973, 1357) bekannt sind.
-
So kann man die Ketone der allgemeinen Formel XIII beispielsweise
in einem polaren Äther (Glykoldimethyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran etc.) oder
einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel (Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, N-Methylmorpholin,
Hexamethylphosphorsauretriamid etc.) in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates
(Natriummethylat, Kaliumäthylat, Kaliumtertiärbutylat etc.) mit Arylsulfonylmethylisocyaniden
(insbesondere p-Toluolsulfonylmethylisocyanid) umsetzen und erheilt die Verbindungen
der Formel Ib.
-
Die für das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Varante j benötigten
Ketone der allgemeinen Formel XIII können beispielsweise so hergestellt werden,
daß man ein Cycloalkanoylchlorid der Formel XII in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren
unter den Bedingungen der Verfahrensvariante i mit Benzol oder Halogenbenzol kondensiert,
das erhaltene Keton nach
der Huong-Minglen-Methode reduziert, oder
mit Thioglykolen (Äthandithiol, 1, 7-Propnndithiol etc.) thioketalisiert und dann
mit einem Alkanoylchlorid unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion acyliert.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante k kann unter den Bedingungen
durchgeführt werden, welche man üblicherweise zum Austausch von Halogenatomen gegen
eine Cyanogruppe anwendet.
-
Für diese Verfahrensvariante verwendet man als Ausgangsverbindungen
der allgemeinen Formel XIV vorzugsweise solche Verbindungen, die als Substituenten
ein Chlor-, Brom- oder Jodatom tragen.
-
Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem dipolaren, aprotischen Lösungsmittel
(wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, N-Methylpyrroliden, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd
oder Hexamethylphosphorsäuretriamid) durchgeführt. Als Alkalimetailcyanide verwendet
man für diese Reaktion vorzugsweise Natriumcyanid oder Kaliumcyanid.
-
Bei dieser Umsetzung kann man die Reaktionsgeschwindigkeit signifikant
beschleunigen, wenn man die Umsetzung in Gegenwart eines Kronen-Äthers durchführt.
-
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XIV können in üblicher
Weise aus den Ketonen der allgemeinen Formel XIII hergestellt werden, indem man
diese beispielsweise mit Natriumborhydrid reduziert und die erhaltenen Carbinole
mit Halogenwasscjrstoff,
Thionylchlorid, osi)horoxychlorid, Phosphorpentachlorid
etc. umsetzt.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante m wird unter
den gleichen Bedingungen durchgeführt, wie das Verfahren gemäß Variante i.
-
Die sich gegebenenfalls anschließende Verseifung der Cyanide zu den
entsprechenden Amiden wurde bereits in der Beschreibung der Verfahrensvariante a
erwähnt.
-
Zur Darstellung der Tetrazolylverbindungen kann man sich ebenfalls
der bekannten Arbeitsmethoden bedienen. So kann man beispielsweise die Nitrile in
polaren aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, N-Nethylacetamid, N-Methylpyrrolidon
oder Hexamethylphosphorsäuretriamid unter den bekannten Bedingungen mit Alkaliaziden,
wie Natriumazid, zu den entsprechenden Tetrazolylverbindungen umsetzen.
-
Die neuen Phenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I sind,
wie bereits erwähnt, pharmakologisch wirksame Substanzen, oder Zwischenprodukte
zu ihrer IIerstellung, Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen zeichnen sich
insbesondere dadurch aus, daß sie bei systemischer Anwendung eine ausgeprägte antiinflammatorische
Wirksamkeit besitzen, eine gute Magenverträglichkeit
zeigen, und
nur eine rclativ geringe Toxizität aufweisen.
-
Darüberhinaus zeichnen sich diese Verbindungen oft durch einen raschen
Wirkungsbeginn, eine hohe Wirkungsintensität und eine lange Wirkungsdauer aus, sie
haben eine günstige Resorbierbarkeit.
-
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen
Pharmazie üblichen Trägermitteln zur Behandlung zum Beispiel von akuter und chronischer
Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u.a..
-
Die Herstellung der Arzneimittclspezialitäten erfolgt in üblicher
Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigontien
in die gewünschten Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen,
Inhalationsmitteln usw. überführt.
-
Für die orale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees
und Kapseln, welche beispielsweise 1 bis 250 mg Wirkstoff und 50 mg bis 2 g pharmakologisch
unwirksamen Trägers, wie zum Beispiel Laktose, Amylose, Talkum, Gelatine, flagnesiumstearat
und ähnliches, sowie die üblichen,Zusätze enthalten.
-
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen
Verfahrens.
-
Beispiel 1 a) Eine Mischung aus 25 g Cyclopentanoylchlorid, 20 ml
absolutem Benzol und 50 ml Schwefelkohlenstoff wird auf 0° C gekühlt, portionsweise
mit 66,6 g Aluminiumchlorid versetzt und eine Stunde lang bei 0° C, sowie 16 Stunden
lang bei Raumtemperatur gerührt. I)ann destilliert man den Schefelkohlenstoff im
Vakuum ab und gießt den Rückstand in rille Eis-Salzsaure-Mlschung. Nach Zersetzen
des Aluminiiimchlorids extrahiert man mit Chloroform, wascht die organische Phase
mit verdünnter Natronlauge und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Die organische
Pha¢;c wird durch Vakuumdestillation aufgetrennt und man erhält 25 g Cyclopentylphenylketon
vorn Siedepunkt 1200 bei 0,3 torr.
-
b) 15 g Cyclopentylphenylketon werden mit 12,9 g Hydrazinhydrat, 260
g Natriumhydroxid und 400 ml Triglykol versetzt und zwei Stunden lang auf 200 bis
2200 C erhitzt.
-
Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, versetzt sie mit 500 ml
Wasser, säuert sie mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit Chloroform. Die
organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch
Vakuumdestillation aufgetrennt. Man erhält 8,7, g Cyclopentylmethylbenzol vom Siedepunkt
800 C bei 2,4 torr.
-
c) 4 g Cyclopentylmethylbenzol werden 9,42 g Acetylchlorid und 40
ml Schwefelkohlenstoff versetzt, auf 0°C gekühlt und portionsweise mit 13, 3 g Aluminiumchlorid
versetzt. Man rührt
die Mischung 30 Minuten lang bei 0° C und.
3 Stunden lang bei Raumtemperatur, zi.eht den Schwefelkohlenstoff im Vakuum ab und
gießt den Rückstand in ein Eis-Salzsäurc-Gemisch. Nach Zersetzen des Aluminirlmchlorids
wird mit Chloroform extrahiert, die organische Phase, wic im Beispiel la beschrieben,
aufbereitet und man erhält 3,2 g 4-(Cyclopentylmethyl)-acetophenon vom Siedepunkt
80°C bis 0,2 torr.
-
d) In eine auf 0° C gekühlte Lösung von 5 g 4-(Cyclopentylmethyl)
acetophenon und 8 g p-Toluolsulfonylmethylisocyanid in 100 ml Dimethoxyäthan wird
eine Lösung von 7 g Kalium-tert.-butylat, 20 ml Dimethoxyäthan und 20 ml tert.-Butanol
eingetropft. Man rührt die Reaktionsmischung 45 Minuten lang bei 0° C, eine weitere
Stunde bei Raumtemperatur und fügt zu der Mischung 50 ml Wasser.
-
Die Mischung wird mit Pentan extrahiert, die Pentan-Phase über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt.
-
Das erhaltene Rohprodukt wird mit Chloroform-Pentan 6 + 4 über Kieselgel
chromatographicrt und man erhält 1,7 g 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionitril
als farbloses Öl.
-
e) 150 mg 2-(4-Cyclopentylmethyl-phenyl)-propionitril werden mit 0,9
ml Wasser und 0,7 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 5 Stunden lang unter
Rückfluß erhitzt. Dann fügt man zur Reaktionsmischung 3 ml Wasser, extrahiert mit
Chloroform, wäscht sie mit Wasser, engt die Chloroformphase im Vakuum ein
und
erhält 85 mg 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure als farbloses Öl.
-
NMR Spektrum in Deuterochloroform: Signale bei 1,5 ppm (d, J=7Hz,
-CH3); 1,5 ppm (mc, 9H), 2,6 ppm (d,J=7JIz, CH2); 3,7 ppm (q,J=711z, liiz, 1II)
und 7,1 ppm (mc, 4H).
-
f) 50 mg 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure werden in 2 ml
Methanol gelöst, mit einer 3 %igen methanolischen Natrium methylatlösung titriert,
im Vakuum eingeengt und man erhalt 50 mg Natrium-2-(4-cyclopentylmethylphenyl)-propionat
als amorphes Pulver.
-
Beispiel 2 10 g 4-(Cyclopentylmethyl)-acetophenon, 8,6 g Morpholin
und 3,1 g Schwefel werden 6 Stunden lang auf 140° C erhitzt. Dann versetzt man die
noch warme Lösung mit 15 ml heißem Äthanol und kühlt sie 16 Stunden lang bei 0°
C.
-
Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit einer Lösung
von 20 g Kaliumhydroxid in 70 ml Äthanol und 20 ml Wasser versetzt und 6 Stunden
lang unter Rückfluß erhitzt. Dann destilliert man das Äthanol im Vakuum ab, sauert
den Rückstand mit konzentrierter Salzsäure an, filtriert das ausgeschiedene Rohprodukt
ab, kristallisiert es aus Methanol/Wasser um und erhält 2 g 4-(Cyclopentylmethyl)-phenylessigsäure
vom Schmelzpunkt 930 C.
-
Beispiel 3 a) In 1,33 G fein gewässertes Aluminiumchlorid werden bei
600 C
1 g 4-(Cyclopentylmethyl)-acetophenon eingetropft und anschließend
14 ml 1,2-Dichloräthan. Dann kühlt man die Mischung auf -10°C, leitet 15 Minuten
lang getrocknetes Chlor-Gas ein, und zersetzt dann diese mit Salzsh.ure-Eis-Mischung.
Man extrahicrt mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit tTatri.umhydrogenkarbonatlösung
und Wasser, trocknet sie üi>er Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein.
-
Man erhält so 900 mg 3-Chlor-4-(cyclopentylmethyl)-acetophenon als
farbloses 01.
-
b) 800 mg 3-Chlor-4-(cyclopentylmethyl)-acetophenon werden unter den
Bedingungen des Beispieles 1 d mit p-Toluolsulfonylmethylisocyanid umgesetzt, aufbereitet
und man erhält 100 mg 2-(3-Chlor-4-cyclopentylmethyl-phenyl)-propionitril als gelbliches
Öl.
-
c) 100 mg 2-(3-Chlor-4-cyclopentylmethyl-phenyl)-propionitril werden
unter den Bedingungen des Beispiels 1 e hydrolysiert, aufbereitet und man erhält
40 mg 2-(3-Chlor-4-cyclopentylmet-hylphenyl)-propionsäure als farbloses Öl.
-
NMR Spektrum in Deuterochloroform: Signale bei 1,5 ppm (mc, 9H);
1,5 ppm (d,J,7Hz, CH3); 2,7 ppm (d, J=7Hz, CH2); 3,6 ppm (q ,J= 7Hz, lH)j'7,2 ppm
(mc,3H).
-
Beispiel 4 a) Unter den Bedingungen des Beispiels la werden 20 g Cyclohexanoylchlorid
mit Benzol umgesetzt, aufbereitet und man erhält 18 g Cyclohexylphenylketon.
-
b) 15 g Cyclohexylphenylketon werden wie im Beispiel 1b beschrieben
reduziert, aufbereitet und man erhält 7 g Cyclohexylmethylbenzol.
-
c) 5 g Cyclohexylmethylbenzol werden unter den Bedingungen des Beispiels
1 c acyliert, aufbereitet und man erhält 3,5 g 4-Cyclohexylmethyl-acetophenon vom
Siedepunkt 90°C bei 0,2 tor 3,0 g 4-Cyclohexylmethyl-acetophenon werden wie im Beispiel
1 d beschrieben mit p-Toluolsulfonylmethylisocyanid umgesetzt, aufbereitet und man
erhält 1,2 g 2-(4-Cyclohexyl methyl-phenyl)-propionyl als Öl.
-
e) 1,0 g 2-(4-Cyclohexylmethyl-phenyl)-propionitril werden wie im
Beispiel 1 e beschrieben hydrolysiert, aufbereitet und man erhält 650 trig mg 2-(4-Cyclohexylmethyl-phenyl)-propionsäure
als farbloses Öl.
-
NMR-Spektrm in Deuterochloroform: Signalc bei: 1,5 ppm (d, J=7Hz,
CH3); 1,5 ppm (mc, 1111); 2,6 ppm (d, J=7Hz, CH2), 3,7 ppm (q, J=7Hz, 1H) 7,1 ppm
(mc, 4H).
-
Beispiel 5 a) Eine Lösung von 7,1 G 2,2-Dimethylaziridin und 12,1
g rRriäthylamin in 100 ml. Benzol wird auf + 100 C gekühlt und mit l,94 g 2-(4-Cyanophenyl)-propionsäurechlorid
in 100 ml Benzol versetzt. Man rührt die Mischung 15 Stunden lang bei Raumtemperatur,
filtriert sie und engt sie im Vakuum ein.
-
Der Rückstand wir in 350 ml Dichlormethan gelöst, mit 0,1 ml
konzentrierter
Schwefelsäure versetzt und 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
-
Dann neutralisiert man die Lösung durch Zugabe von Natriumhydrogenkarbonat,
filtriert, engt sie im Vakuum ein und erhält das 1-(4,4-Dimethyl-2-oxazolinyl)-1-(4-chlorphenyl)-äthan
als öliges Rohprodukt.
-
b) Eine Lösung von 5,7g 1-(4,4-Dimethyl-2-oxazolinyl)-1-(4-cyanophenyl)-athan
Rohprodukt in 30 ml äther wird innerhalb von 20 Minuten in eine unter Rückfluß siedende
Lösung von 4,75 g Cyclopentylmagnesiumbromid in 30 ml Äther eingetropft.
-
Man rührt die Reaktionsmischung noch 6 Stunden lang unter Rückfluß,
zersetzt sie mit Salzsäure-Eis-Mischung, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase
mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum cin. Das erhaltene
1-(4,4-Dimethyl-2-oxazolinyl)-1-(4-cyclopentanoylphenyl) äthan Rohprodukt wird in
200 ml 5 0/cige wässrige Salzsäure eingetragen und eine Stunde lang unter Rückfluß
erhitzt. Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, extrahiert mit Äther, wäscht die
Ätherphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, engt sie im Vakuum ein und
erhält die 2-(4-Cyclopentanoylphenyl)-propionsäure als farbloses Öl.
-
NMR-Spektrum in Denterochloroform: Signale bei 1,5 ppm (d, J=7Hz,
CH3); 1,8 ppm (mc, 8H); 3,7 ppm (mc, 2H); 7,3 ppm (d, J=7Hz, 2H); 7,9 ppm (d, J=7Hz,
2H).
-
Beispiel 6 a) Eine Mischung aus 0,29 ml 68 %iger Salpetersäure und
0,34 ml konzentrierter Schwefelsäure wird in eine eisgekühlte Lösung aus 1 g 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure
getropft.
-
Dann rührt man die Reaktionsmischung noch eine Stunde lang bei 00
C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur, gießt sie in einem Ei Eis-Wasser-Mischung
und extrahiert mit Chloroform.
-
Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, iiber Natriumsulfat
getrocknet, im Vakuum eingeengt und man erhält die 2-(Z+-Cyclopentylmethyl-3-nitro-phenyl)-propionsciure
als öliges Rohprodukt.
-
b) 2 g 2-(4-Cyclopentylmethyl-3-nitro-phenyl)-propionsäure werden
in 20 ml Äthanol und 10 ml Eisessig gelöst, mit 500 mg 10 %igem Palladium-Tierkohle
Katalysator versetzt und unter Normaldruck hydriert. Dann filtriert man den Katalysator
ab, versetzt das Filtrat mit 50 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherphase
wird über Natriumsulfat getrocknet, ein geengt und man erhält die 2-(3-Amino-4-cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure
als Öl.
-
NMR-Spektrum in Deuterochloroform: Signale bei 1,5 ppm (mc, 9H);
1,5 ppm (d,J=7IIz,CII3); 2,5 ppm (d, 7Hz, CH2); 3,6 ppm (J=)Hz), 1H); 7,1 ppm (mc,
3H).
-
Beispiel 7 a) 10 G 6-Chlorindan-l-carbonstiure werden in 100 ml absolutem
Dichlormethan mit 12 g Aluminiunmchlorid versetzt und auf
- 400
C gekühlt. In diese Mischung wird während 30 Minuten eine Lösung von 8,0 g 1,1-Dichlormethyl-methyläther
in 50 ml Dichlormethan eingetropft. Man rührt die Reaktionsmisohung noch 30 Minuten
lang bei - 40° C, läßt sie erwärmen und gießt sie auf 100 g Eis unter Rühren. Dann
trcnnt man die Dichlormethanphase ab, engt sie im Vakuum ein, kristallisiert den
Rückstand aus Toluol um und erhält 8,9 g 6-Chlor-5-formyl.indan-1-carbonsäure vom
Schmelzpunkt 1620 C.
-
b) 5 g 6-Chlor-5-formylindan-1-carbonsäure werden mit 20 ml absolutem
Äthanol und 1,5 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 4 Stunden lang unter
Rückfluß erhitzt. Dann gießt man die Reaktionsmischung in 50 ml Wasser, extrahiert
mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat
engt sie im Vakuum ein, reinigt den Riickstartd durch Destillation im Kugelrohr
und erhält 4,2 g 6-Chlor-5-formylindan-1-carbonsäureäthylester vom Siedepunkt 1500
C bei 0,04 torr.
-
c) 304 mg 6-Chlor-5-formylindan-1-carbonsäureäthylester werden in
10 ml Äthanol gelöst und unter Rühren in eine Mischung von 21 mg Natriumborhydrid
und 10 ml Äthanol eingetropft. Man rührt die Reaktionsmischung 4 Stunden lang bei
800 C und vcrsetzt sie mit 50 ml 10 %iger Schwefelsäure. Dann extrahiert man mit
Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat,
engt sie im Vakuum ein und erhält 200 mg 6-Chlor- 5-hydroxymethyl -indan-l -carbonsäureäthyl
e ster als 01.
-
d) Eine Mischung aus 6,5 g Thienylchlorid, 5 ml Benzol und einem Tropfen
Pyridin wird in eine Lösung von 1,2 g 6-Chlor-5-hydroxymethyl-indan-1-carbonsäureäthylester
eingetropft.
-
Dann erhitzt man die Reaktionsmischung eine Stunde lang unter Rückfluß,
läßt sie erkalten und gießt sie in Eiswasser. Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und man erhält 300 mg 6-Chlor-5-chlormethyl-indan-1-carbonsäureäthylester
als Öl.
-
e) 2,2 g 6-Chlor-5-chlormethyl-indan-1-carbonsäureäthylester werden
in 20 mL absolutem Äthanol gelöst mit 1., 38 g Kaliumsalz dec; Cyclopentan-2-on-1-carbonsäureäthylestern
versetzt und 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann setzt man der Reaktionsmischung
40 ml Wasser zu, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet
sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein.
-
Der Rückstand wird 8 Stunden lang in 20 ml 10%iger wässriger Schwefelsäure
unter Rückfluß erhitzt. Plan läßt die Reaktionsmischung erkalten, versetzt sie bis
zur alkalischen Reaktion mit verdiinnter Natronlauge, extrahiert mit Äther, säuert
die wässrige Phase an und extrahiert sie nochmals mit Äther. Der Ätherextrakt der
sauren Extraktion wird mit Wasser gewascIien, über Natriumsulfat getrocknet und
man erhält die 6-Chlor-5-(2-oxocyclopentylmethyl)-1-indan-1-carbonsäure als Öl.
-
Diese wird mit 15 ml Triglykol, einem Gramm Natriumhydroxid und 10
g Hydrazinhydrat versetzt, 2 Stunden lang auf 2000 C erhitzt, mit Salzsäure angesäuert,
und mit Chloroform extrahiert.
-
Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet im Vakuum und man erhält die 6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-indan-1-carbonsäure
als Öl.
-
NMR-Spektrum in Deuterochloroform; Signale bei 1,5 ppm (mc, 9TI);
2,G ppm (mc, 6H); 3,9 ppm (t, J=7Hz); 7,0 ppm (s, 1H); 7,3 ppm (s, 1H).