CN105026388B - 可用作c-fms激酶抑制剂的取代的吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及取代的吡啶衍生物、含有所述衍生物的药物组合物以及所述衍生物在治疗由c‑fms激酶介导的病症中的用途。本发明进一步涉及用于制备所述取代的吡啶衍生物的方法。

Description

可用作c-fms激酶抑制剂的取代的吡啶衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请61/791,007的权益，其以引用的方式全文并入本文。
技术领域
本发明涉及取代的吡啶衍生物、含有所述衍生物的药物组合物和所述衍生物在治疗由c-fms激酶介导的病症中的用途。本发明进一步涉及用于制备所述取代的吡啶衍生物的方法。
背景技术
Illig,C.等人在美国专利公布US2009/0105296 A1(2009年4月23日公布)中公开了以下结构式的c-fms激酶抑制剂、其药学上可接受的盐以及它们的制备方法
发明内容
本发明涉及式(I)的化合物及其对映体、非对映体、外消旋体和药学上可接受的盐
其中R1选自-CH2-OH和-C(O)OH。
在一个实施例中，本发明涉及式(I-M2)的化合物
(也被称作4-(5-(4-氰基-1H-咪唑-2-甲酰氨基)-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸)及其对映体、非对映体、外消旋体和药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I-M7)的化合物
(也被称作4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2-(羟甲基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺)及其对映体、非对映体、外消旋体和药学上可接受的盐。
在另外的实施例中，式(I)的化合物(即式(I-M2)的化合物和式(I-M7)的化合物)以分离的形式存在。在另外的实施例中，式(I)的化合物(即式(I-M2)的化合物和式(I-M7)的化合物)以基本上纯的形式存在。在另外的实施例中，式(I)的化合物(即式(I-M2)的化合物和式(I-M7)的化合物)以分离的和基本上纯的形式存在。
本发明进一步涉及如在本文中更详细地描述的D4-氘化的式(I)的化合物。在一个实施例中，本发明涉及D4-氘化的式(I-M2)的化合物。在另一个实施例中，本发明涉及D4-氘化的式(I-M7)的化合物。
本发明进一步涉及如在本文中更详细地描述的D4-氘化的式(P)的化合物。
本发明进一步涉及用于制备如在本文中更详细地描述的式(I)的化合物的方法。本发明进一步涉及根据本文所述方法中的任一种制备的产品。
本发明示出了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(I)的化合物。本发明示出了通过将式(I)的化合物与药学上可接受的载体混合而制备的药物组合物。本发明示出了用于制备药物组合物的方法，该方法包括将式(I)的化合物与药学上可接受的载体混合。
本发明举例说明了治疗由c-fms激酶介导的病症(选自：骨质疏松、佩吉特氏病、类风湿性关节炎、其他形式的炎性关节炎、骨关节炎、假体失效、溶骨肉瘤、骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、肿瘤癌细胞向骨转移、卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、***癌、肺癌、结肠癌、胃癌、毛发细胞白血病；来自卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、***癌、肺癌、结肠癌、胃癌或毛发细胞白血病的癌细胞转移；肾小球肾炎、炎性肠病、肉样瘤病、充血性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化、哮喘、胰腺炎、HIV感染、银屑病、糖尿病、肿瘤相关的血管新生、年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、再狭窄、精神***症、阿尔茨海默氏痴呆；疼痛、由肿瘤癌细胞转移或骨关节炎引起的骨骼疼痛、内脏痛、炎性疼痛、神经性疼痛；自身免疫疾病、***性红斑狼疮、类风湿性关节炎、其他形式的炎性关节炎、银屑病、干燥综合征、多发性硬化症和葡萄膜炎；优选类风湿性关节炎)的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文所述式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的药物组合物。
在另一个实施例中，本发明涉及用于治疗病症的式(I)的化合物，所述病症选自：骨质疏松、佩吉特氏病、类风湿性关节炎、其他形式的炎性关节炎、骨关节炎、假体失效、溶骨肉瘤、骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、肿瘤癌细胞向骨转移、卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、***癌、肺癌、结肠癌、胃癌、毛发细胞白血病；来自卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、***癌、肺癌、结肠癌、胃癌或毛发细胞白血病的癌细胞转移；肾小球肾炎、炎性肠病、肉样瘤病、充血性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化、哮喘、胰腺炎、HIV感染、银屑病、糖尿病、肿瘤相关的血管新生、年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、再狭窄、精神***症、阿尔茨海默氏痴呆；疼痛、由肿瘤癌细胞转移或骨关节炎引起的骨骼疼痛、内脏痛、炎性疼痛、神经性疼痛；自身免疫疾病、***性红斑狼疮、类风湿性关节炎、其他形式的炎性关节炎、银屑病、干燥综合征、多发性硬化症和葡萄膜炎。优选地，所述由c-fms激酶介导的病症是类风湿性关节炎。
本发明的另一个实例是式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗有此需要的受试者中的：(a)骨质疏松，(b)佩吉特氏病，(c)类风湿性关节炎，(d)其他形式的炎性关节炎，(e)骨关节炎，(f)假体失效，(g)溶骨肉瘤，(h)骨髓瘤，(i)霍奇金淋巴瘤，(j)肿瘤癌细胞向骨转移，(k)卵巢癌，(l)子宫癌，(m)乳腺癌，(n)***癌，(o)肺癌，(p)结肠癌，(q)胃癌，(r)毛发细胞白血病；(s)来自卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、***癌、肺癌、结肠癌、胃癌或毛发细胞白血病的癌细胞转移；(t)肾小球肾炎，(u)炎性肠病，(v)肉样瘤病，(w)充血性阻塞性肺疾病，(x)特发性肺纤维化，(y)哮喘，(z)胰腺炎，(aa)HIV感染，(ab)银屑病，(ac)糖尿病，(ad)肿瘤相关的血管新生，(ae)年龄相关的黄斑变性，(af)糖尿病性视网膜病，(ag)再狭窄，(ah)精神***症，(ai)阿尔茨海默氏痴呆；(aj)疼痛，(ak)由肿瘤癌细胞转移或骨关节炎引起的骨骼疼痛，(al)内脏痛，(am)炎性疼痛，(an)神经性疼痛；(ao)自身免疫疾病，(ap)***性红斑狼疮，(aq)类风湿性关节炎，(ar)其他形式的炎性关节炎，(as)银屑病，(at)干燥综合征，(au)多发性硬化和(av)葡萄膜炎。
在另一个实例中，本发明涉及式(I)的化合物，其用在治疗有此需要的受试者中由c-fms激酶介导的病症(选自：骨质疏松、佩吉特氏病、类风湿性关节炎、其他形式的炎性关节炎、骨关节炎、假体失效、溶骨肉瘤、骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、肿瘤癌细胞向骨转移、卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、***癌、肺癌、结肠癌、胃癌、毛发细胞白血病；来自卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、***癌、肺癌、结肠癌、胃癌或毛发细胞白血病的癌细胞转移；肾小球肾炎、炎性肠病、肉样瘤病、充血性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化、哮喘、胰腺炎、HIV感染、银屑病、糖尿病、肿瘤相关的血管新生、年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、再狭窄、精神***症、阿尔茨海默氏痴呆；疼痛、由肿瘤癌细胞转移或骨关节炎引起的骨骼疼痛、内脏痛、炎性疼痛、神经性疼痛；自身免疫疾病、***性红斑狼疮、类风湿性关节炎、其他形式的炎性关节炎、银屑病、干燥综合征、多发性硬化症和葡萄膜炎)的方法中。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其用于治疗由c-fms激酶介导的病症(选自：骨质疏松、佩吉特氏病、类风湿性关节炎、其他形式的炎性关节炎、骨关节炎、假体失效、溶骨肉瘤、骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、肿瘤癌细胞向骨转移、卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、***癌、肺癌、结肠癌、胃癌、毛发细胞白血病；来自卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、***癌、肺癌、结肠癌、胃癌或毛发细胞白血病的癌细胞转移；肾小球肾炎、炎性肠病、肉样瘤病、充血性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化、哮喘、胰腺炎、HIV感染、银屑病、糖尿病、肿瘤相关的血管新生、年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、再狭窄、精神***症、阿尔茨海默氏痴呆；疼痛、由肿瘤癌细胞转移或骨关节炎引起的骨骼疼痛、内脏痛、炎性疼痛、神经性疼痛；自身免疫疾病、***性红斑狼疮、类风湿性关节炎、其他形式的炎性关节炎、银屑病、干燥综合征、多发性硬化症和葡萄膜炎；优选类风湿性关节炎)。
具体实施方式
本发明涉及式(I)的化合物及其对映体、非对映体、外消旋体和药学上可接受的盐
其中R1如本文中所定义；它们可用作式(P)的化合物的活性代谢物
式(P)的化合物也被称作4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(如Illig,C.等人在美国专利公布US2009/0105296 A1中公开，2009年4月23日公开)。
式(P)的化合物可用作蛋白酪氨酸激酶抑制剂，更具体地用作c-fms激酶的抑制剂。如在Illig,C.等人的美国专利公布US2009/0105296 A1中所公开的，式(P)的c-fms激酶抑制剂可用于治疗疾病，所述疾病包括但不限于：骨质疏松、佩吉特氏病、类风湿性关节炎、其他形式的炎性关节炎、骨关节炎、假体失效、溶骨肉瘤、骨髓瘤、肿瘤癌细胞向骨转移、卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、***癌、肺癌、结肠癌、胃癌、毛发细胞白血病；来自卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、***癌、肺癌、结肠癌、胃癌或毛发细胞白血病的癌细胞转移；肾小球肾炎、炎性肠病、肉样瘤病、充血性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化、哮喘、胰腺炎、HIV感染、银屑病、糖尿病、肿瘤相关的血管新生、年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、再狭窄、精神***症、阿尔茨海默氏痴呆；疼痛、由肿瘤癌细胞转移或骨关节炎引起的骨骼疼痛、内脏痛、炎性疼痛、神经性疼痛；自身免疫疾病、***性红斑狼疮、类风湿性关节炎、其他形式的炎性关节炎、银屑病、干燥综合征、多发性硬化症和葡萄膜炎。
式(I)的化合物(即式(I-M2)的化合物和式(I-M7)的化合物)是式(P)的化合物的活性代谢物。最初从人血浆样品的LC-MS分析鉴别出式(I)的化合物，所述人血浆样品在使用多个递增剂量的式(P)的化合物的首先在人类中(first-in-human)临床试验过程中收集。
在本发明的一个实施例中，R1是-CH2-OH。在本发明的另一个实施例中，R1是-C(O)-OH。
本领域技术人员将认识到，式(I)的化合物含有两个立体中心，其位于在以下结构图示中用“*”表示的键处：
本发明包括单独的、分离的和/或基本上纯的对映体和/或非对映体、以及外消旋体、和所述对映体和/或非对映体的混合物。在一个实施例中，式(I)的化合物的立体异构体(包括式(I)的化合物的任何D4-氘化的立体异构体)的非对映体过量大于或等于约80％、优选地大于或等于约90％、更优选地大于或等于约95％、更优选地大于或等于约98％、更优选地大于或等于约99％。
在一个实施例中，本发明涉及分离的或基本上纯的式(I-M2-2R,4R)的化合物
在一个实施例中，本发明涉及分离的或基本上纯的式(I-M2-2R,4S)的化合物
在一个实施例中，本发明涉及分离的或基本上纯的式(I-M2-2S,4S)的化合物
在一个实施例中，本发明涉及分离的或基本上纯的式(I-M2-2S,4R)的化合物
在一个实施例中，本发明涉及式(I-M2-2R,4S)的化合物和式(I-M2-2S,4R)的化合物的外消旋混合物。
在另一个实施例中，本发明涉及分离的或基本上纯的化合物(I-M2)的非对映体，其选自式(I-M2-2R,4S)的化合物和式(I-M2-2S,4R)的化合物。
在一个实施例中，本发明涉及分离的或基本上纯的式(I-M7-2R,4R)的化合物
在一个实施例中，本发明涉及分离的或基本上纯的式(I-M7-2R,4S)的化合物
在一个实施例中，本发明涉及分离的或基本上纯的式(I-M7-2S,4S)的化合物
在一个实施例中，本发明涉及分离的或基本上纯的式(I-M7-2S,4R)的化合物
在一个实施例中，本发明涉及式(I-M7-2R,4S)的化合物和式(I-M7-2S,4R)的化合物的外消旋混合物。
在另一个实施例中，本发明涉及分离的或基本上纯的化合物(I-M7)的非对映体，其选自式(I-M7-2R,4S)的化合物和式(I-M7-2S,4R)的化合物。
本领域技术人员将认识到，式(I-M2)的化合物和式(I-M7)的化合物的(2R,4R)-和(2S,4S)-非对映体是空间受阻的(更多以“顺式-型”立体取向存在)，而式(I-M2)的化合物和式(I-M7)的化合物的(2R,4S)-和(2S,4R)-非对映体是更少空间受阻的(更多以“反式-型”立体取向存在)。
如本文所述，在式(I-M2)的化合物的合成和式(I-M7)的化合物的合成中，理论上以相对少量制备空间受阻的(2S,4S)-和(2R,4R)-非对映体。还在理论上认为，在后处理和/或纯化步骤中从终产物混合物基本上除去所述(2S,4S)-和(2R,4R)-非对映体。
在本发明的范围内，任何元素(特别是当关于式(I)的化合物提及时)旨在应当包含所述元素的所有同位素和同位素混合物，无论是天然存在的还是合成地生产的，无论是具有天然丰度还是呈同位素富集的形式。例如，对氢的提及在它的范围内包括1H、2H(D)和3H(T)。类似地，对碳、氧和/或氮的提及在它们的范围内分别包括12C、13C和14C；16O和18O；14N和15N。所述同位素可以是放射性的或非放射性的。放射性标记的式(I)的化合物可以包含选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br的放射性同位素。优选地，所述放射性同位素选自3H、11C和18F。
本发明进一步涉及D4-氘化的式(I)的化合物。在一个实施例中，本发明涉及D4-氘化的式(I-M2)的化合物，更具体地，(I-M2-D4a)和(I-M2-D4b)
在另一个实施例中，本发明涉及D4-氘化的式(I-M7)的化合物，更具体地，(I-M7-D4a)和(I-M7-D4b)
本发明进一步涉及D4-氘化的式(P)的化合物。在一个实施例中，本发明涉及2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的式(P)的化合物的混合物，更具体地，式(P-D4a)的化合物
和式(P-D4b)的化合物的混合物
在另一个实施例中，式(P-D4a)的化合物和式(P-D4b)的化合物以约1:1的摩尔比存在于混合物中。
除非另有说明，否则本文中使用的术语“分离形式”应当是指，所述化合物以与任何生物环境(例如血浆、血液、胃液、尿、脑脊液等)分离的形式存在。在本发明的一个实施例中，式(I)的化合物以分离的形式存在。在本发明的另一个实施例中，式(I-M2)的化合物以分离的形式存在。在本发明的另一个实施例中，式(I-M7)的化合物以分离的形式存在。
除非另有说明，否则本文中使用的术语“基本上纯的形式”应当是指，分离的化合物中的杂质的摩尔百分比小于约5摩尔％，优选地小于约2摩尔％，更优选地小于约0.5摩尔％，最优选地小于约0.1摩尔％。在本发明的一个实施例中，式(I)的化合物是基本上纯的形式。在本发明的另一个实施例中，式(I-M2)的化合物是基本上纯的形式。在本发明的另一个实施例中，式(I-M7)的化合物是基本上纯的形式。
除非另有说明，否则本文中使用的术语“通过HPLC测量为基本上纯的”应当是指，如通过UV HPLC分析测量的，式(I)的化合物的计算曲线下面积大于约90％，优选地大于约95％，更优选地大于约98％，更优选地大于约99％。在本发明的一个实施例中，如通过HPLC测量的，式(I)的化合物是基本上纯的形式。在本发明的另一个实施例中，如通过HPLC测量的，式(I-M2)的化合物是基本上纯的形式。在本发明的另一个实施例中，如通过HPLC测量的，式(I-M7)的化合物是基本上纯的形式。
除非另有说明，否则当用于描述式(I)的化合物时，本文中使用的术语“基本上不含有对应盐形式”应当是指，式(I)的化合物的盐形式的摩尔百分比小于约5摩尔％，优选地小于约2摩尔％，更优选地小于约0.5摩尔％，最优选地小于约0.1摩尔％。在本发明的一个实施例中，式(I)的化合物基本上不含有对应盐形式。在本发明的另一个实施例中，式(I-M2)的化合物基本上不含有对应盐形式。在本发明的另一个实施例中，式(I-M7)的化合物基本上不含有对应盐形式。
在根据本发明的化合物具有至少一个手性中心的情况下，它们可因此作为对映体存在。在化合物具有两个或更多个手性中心的情况下，它们可另外作为非对映体存在。应当理解，所有这样的异构体及其混合物均被包括在本发明范围内。优选地，在所述化合物作为对映体存在的情况下，该对映体以大于或等于约80％的对映体过量存在，更优选地以大于或等于约90％的对映体过量存在，还更优选地以大于或等于约95％的对映体过量存在，还更优选地以大于或等于约98％的对映体过量存在，最优选地以大于或等于约99％的对映体过量存在。
除非另有说明，在有立体中心存在的情况下，已经任意地分配S-和R-命名，因为尚未确定所述中心的精确立体构型。这样，S-和R-命名的应用不旨在限定命名的键的绝对旋光度。
式(I)的化合物是蛋白酪氨酸激酶(诸如c-fms)的抑制剂，可用于预防和治疗由这些激酶的作用引起的病症。
在某些实施例中，本发明涉及抑制蛋白酪氨酸激酶的方法，所述方法包括使蛋白酪氨酸激酶与治疗有效量的式(I)的化合物接触。一种优选的酪氨酸激酶是c-fms。
在本发明的各种实施例中，被式(I)的化合物抑制的蛋白酪氨酸激酶位于细胞中、哺乳动物中或体外。在哺乳动物(其包括人类)的情况下，优选地，施用治疗有效量的式(I)的化合物的药学上可接受的形式。
本发明进一步提供了治疗哺乳动物(包括人类)中癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)的化合物，优选包含式(I)的化合物的药学上可接受的组合物。示例性的癌症包括但不限于：急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、子宫癌、***癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌和毛发细胞白血病。本发明也提供了治疗某些癌变前病变(包括骨髓纤维化)的方法。在本发明的另一个实施例中，与有效量的化学治疗剂结合施用有效量的至少一种式(I)的化合物。
本发明进一步提供了治疗和/或预防由癌症引起的转移的方法，所述癌症包括但不限于霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、子宫癌、***癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌和毛发细胞白血病，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)的化合物，优选包含式(I)的化合物的药学上可接受的组合物。
本发明进一步提供了治疗骨质疏松、佩吉特氏病和其中骨质吸收介导发病的其它疾病(包括类风湿性关节炎和其他形式的炎性关节炎、骨关节炎、假体失效、溶骨肉瘤、骨髓瘤和肿瘤癌细胞向骨转移，如在癌症包括但不限于乳腺癌、***癌和结肠癌中经常发生的)的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)的化合物，优选包含式(I)的化合物的药学上可接受的组合物。
本发明也提供了治疗疼痛、尤其是由肿瘤癌细胞转移或骨关节炎引起的骨骼疼痛、以及内脏疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)的化合物，优选包含式(I)的化合物的药学上可接受的组合物。
本发明也提供了治疗哺乳动物(包括人类)中的心血管疾病、炎症性疾病和自身免疫疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)的化合物，优选包含式(I)的化合物的药学上可接受的组合物。具有炎症组分的疾病的实例包括肾小球肾炎、炎性肠病、假体失效、肉样瘤病、充血性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化、哮喘、胰腺炎、HIV感染、银屑病、糖尿病、肿瘤相关的血管新生、年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、再狭窄、精神***症或阿尔茨海默氏痴呆。用式(I)的化合物可以有效地治疗的其它疾病包括但不限于动脉粥样硬化和心脏肥大。
本发明进一步涉及治疗自身免疫疾病诸如***性红斑狼疮、类风湿性关节炎和其他形式的炎性关节炎、银屑病、干燥综合征、多发性硬化或葡萄膜炎的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)的化合物，优选包含式(I)的化合物的药学上可接受的组合物。
除非另有说明，否则本文中使用的术语“治疗”等应当包括为了对抗疾病、病症或病况的目的而对受试者或患者(优选哺乳动物，更优选人)进行管理和护理，并且包括施用本发明的化合物以预防症状或并发症的发作、减轻症状或并发症、或者消除该疾病、病症或病况。
除非另有说明，否则本文中使用的术语“预防”应当包括(a)降低一种或多种症状的频率；(b)降低一种或多种症状的严重程度；(c)延迟或避免另外的症状的发展；和/或(d)延迟或避免病况或病症的发展。
本领域技术人员将认识到，在其中本发明涉及预防方法的情况中，对有此需要的受试者(即需要预防的受试者)应当包括已经经历或表现出要预防的病况、疾病或病症的至少一种症状的任何受试者或患者(优选哺乳动物，更优选人)。此外，有此需要的受试者另外可以是这样的受试者(优选哺乳动物，更优选人)：其没有表现出要预防的病况、疾病或病症的任何症状，但其已被医师、临床医师或其它医学专业人士认为处于发展所述病况、疾病或病症的风险。例如，由于该受试者的医疗史，包括但不限于家族史、易患病的体质、共存的病况或病症(共病)、遗传测试等，该受试者可被认为处于发展病况、疾病或病症的风险(并因此需要预防或预防性治疗)。
本文中使用的术语“受试者”表示已经成为治疗、观察或实验的对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。优选地，受试者已经经历和/或表现出要治疗和/或预防的疾病或病况的至少一种症状。
本文使用的术语“治疗有效量”是指这样的活性化合物或药学试剂的量：其在组织***、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师正在寻求的生物或医学应答，包括减轻正在治疗的疾病或病况的症状。
如本文所用，术语“组合物”旨在包括包含指定量的指定成分的产品，以及从指定量的指定成分的组合直接地或间接地得到的任何产品。
本领域技术人员将认识到，如果不另外说明，则根据已知的方法在合适的条件下进行反应步骤，以提供期望的产物。本领域技术人员将进一步认识到，如果本发明的反应步骤可以在多种溶剂或溶剂***中进行，则所述反应步骤也可以在合适的溶剂或溶剂***的混合物中进行。
本领域技术人员将认识到，在本文所示的说明书和权利要求书中，在试剂或试剂类别/类型(例如碱、溶剂等)被列举在方法的超过一个步骤中的情况下，为每个反应步骤独立地选择各个试剂，并且各个试剂可以彼此相同或不同。例如，如果方法的两个步骤列举有机或无机碱作为试剂，则为第一个步骤选择的有机或无机碱可以与第二个步骤的有机或无机碱相同或不同。
为了提供更简洁的描述，本文给出的一些定量表达未用术语“约”进行限定。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文给出的每个数量意在表示实际给出的值，并且它还意在表示基于本领域的普通技术可以合理地推断出的此类给出值的近似值，包括由于此类给出值的实验和/或测量条件引起的近似值。
为了提供更简洁的描述，本文中的一些定量表达被列举为约X量至约Y量的范围。应当理解，当列举范围时，所述范围不限制于所列举的上限和下限，而是包括约X量至约Y量的整个范围或其中的任何范围。
在本说明书、特别是方案和实例中使用的缩写如下：
ATP ＝ 腺苷三磷酸
Brij-35 ＝ (聚氧乙烯二醇十二烷基醚)(洗涤剂)
DCE ＝ 1,1,-二氯乙烷
DCM ＝ 二氯甲烷
DIBAL ＝ 二异丁基氢化铝
DIPEA ＝ 二异丙基乙胺
DME ＝ 二甲氧基乙烷
DMF ＝ 二甲基甲酰胺
DMSO ＝ 二甲基亚砜
DTT ＝ 二硫苏糖醇
EDCI ＝ 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EDTA ＝ 乙二胺四乙酸
Et3N ＝ 三乙胺
EtOH ＝ 乙醇
HEPES ＝ 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
HOAc ＝ 乙酸
KHMDS ＝ 双(三甲基硅烷基)氨基钾
KOAc ＝ 乙酸钾
LDA ＝ 二异丙基氨基锂
LiHMDS ＝ 双(三甲基硅烷基)氨基锂
MeOH ＝ 甲醇
MOPS ＝ 3-(N-吗啉代)丙烷磺酸
n-Bu ＝ 正丁基
NBS ＝ N-溴琥珀酰亚胺
OTf ＝ 三氟甲基磺酸酯(即-O-SO2-CF3)
PCC ＝ 吡啶氯铬酸盐
Pd(dba)2Cl2 ＝ 双(二亚苄基丙酮)二氯化钯(II)
Pd(dppf)2Cl2 ＝ [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)络合物
Pd(PPh3)2Cl2 ＝ 双(三苯基膦)二氯化钯(II)
PhN(Tf)2或 ＝ 苯基双((三氟甲基)磺酰基)胺
Tf2NPh
PPTS ＝ 吡啶对甲苯磺酸盐
PyBrop ＝ 溴-三-吡咯烷子基-六氟磷酸盐
RFU ＝ 相对荧光单元
SEM ＝ 2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基-
TBAF ＝ 四丁基氟化铵
TEA ＝ 三乙胺
Tf2O ＝ 三氟甲基磺酸酐或三氟甲烷磺酸酐
THF ＝ 四氢呋喃
TFA ＝ 三氟乙酸
一般合成方案
可以由普通中间体4-(5-(4-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰氨基)-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯制备式(I)的化合物，其可以如下面的方案1中所述进行制备。
方案1
因此，在适当选择的酸诸如PPTS、对甲苯磺酸、樟脑-10-磺酸等存在下，在适当选择的有机溶剂诸如甲苯、二甲苯、苯等中，使2,2-二甲基-4-氧代-3,4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸正丁酯(一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)与乙烷-1,2-二醇(一种已知的化合物)反应，以产生9,9-二甲基-1,4,8-三氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸正丁酯。
在适当选择的催化剂诸如Pd/C等存在下，在适当选择的有机溶剂诸如乙酸乙酯、THF、己烷类等中，使9,9-二甲基-1,4,8-三氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸正丁酯与H2(气体)反应，以产生9,9-二甲基-1,4,8-三氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸正丁酯。
在适当选择的碱诸如LDA、LiHMDS、KHMDS等存在下，在适当选择的有机溶剂诸如THF、1,4-二氧杂环己烷、DME等中，在约-78℃的温度下，使9,9-二甲基-1,4,8-三氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸正丁酯与CH3I(一种已知的化合物)反应，以产生7,9,9-三甲基-1,4,8-三氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸正丁酯。
在适当选择的试剂和有机溶剂诸如丙酮、2-丁酮、环戊酮等中，使7,9,9-三甲基-1,4,8-三氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸正丁酯与适当选择的酸诸如HCl、HBr、H3PO4等反应，以产生2,6,6-三甲基-4-氧代四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯。
在用适当选择的碱诸如LDA、LiHMDS、KHMDS等处理后，在适当选择的有机溶剂诸如THF、1,4-二氧杂环己烷、DME等中，在约-78℃的温度下，使2,6,6-三甲基-4-氧代四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯与适当选择的三氟甲基磺酸酯的来源诸如PhN(Tf)2、Tf2O等反应，以产生2,6,6-三甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯和2,6,6-三甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯的混合物。
在适当选择的钯偶联剂诸如Pd(dppf)2Cl2、Pd(dba)2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2等存在下，在适当选择的无机碱诸如KOAc、Na2CO4、Cs2CO3等存在下，在适当选择的有机溶剂诸如1,4-二氧杂环己烷、DME、THF等中，在约15℃至约120℃范围内的温度下，例如，在约100℃，使2,6,6-三甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯和2,6,6-三甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯的混合物与联(硼酸频那醇酯)(一种已知的化合物)反应，以产生2,6,6-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯和2,6,6-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯的混合物。
在适当选择的钯偶联剂诸如Pd(dppf)2Cl2、Pd(dpa)2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2等存在下，在适当选择的无机碱诸如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3等存在下，在适当选择的有机溶剂或有机溶剂的混合物中，例如在DME、乙醇和水的混合物中，在约15℃至约120℃范围内的温度下，例如在约120℃，通过微波加热，使2,6,6-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯和2,6,6-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯的混合物与2-溴-5-硝基吡啶(一种已知的化合物)反应，以产生2,6,6-三甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯和2,6,6-三甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯的混合物。
在适当选择的催化剂或催化剂的混合物诸如Pd/C、PtO2等存在下，在适当选择的有机溶剂诸如乙酸乙酯、THF、1,4-二氧杂环己烷等中，使2,6,6-三甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯和2,6,6-三甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯的混合物与H2(气体)反应，以产生4-(5-氨基吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯。
在适当选择的有机溶剂诸如乙腈、DCM、DMF等中，在约-5℃至约60℃范围内的温度下，例如在约0℃，使4-(5-氨基吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯与适当选择的溴来源诸如NBS、Br2、BrCl等反应，以产生4-(5-氨基-6-溴吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯。
本领域技术人员将认识到，在反应结束后(例如，当色谱法分析指示起始原料耗尽时)，优选地用10％硫代硫酸钠水溶液淬灭任何残余的溴化剂。
在适当选择的偶联剂诸如Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dba)2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2等存在下，在适当选择的无机碱诸如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3等存在下，在适当选择的溶剂或溶剂的混合物(诸如1,4-二氧杂环己烷和水的混合物)、THF、DME等中，使4-(5-氨基-6-溴吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯与2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(一种已知的化合物)反应，以产生4-(5-氨基-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯。
在适当选择的偶联剂诸如PyBrop、DCC、EDCI等存在下，在适当选择的有机碱诸如DIPEA、TEA、吡啶等存在下，在适当选择的有机溶剂诸如DCM、DCE、THF等中，使4-(5-氨基-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯与4-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸钾(一种已知的化合物)反应，以产生4-(5-(4-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰氨基)-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯。
如在下面的方案2中更详细地描述的，可以制备式(I-M2)的化合物。
方案2
因此，在适当选择的有机溶剂诸如THF、1,4-二氧杂环己烷、***等中，在约0℃至约120℃范围内的温度下，例如在约60-65℃，通过微波加热，使4-(5-(4-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰氨基)-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯(例如如在上面方案1中所述制备)与适当选择的脱硅烷化试剂诸如TBAF、KF、吡啶氢氟化物等进行除去SEM保护基的反应，以产生4-(5-(4-氰基-1H-咪唑-2-甲酰氨基)-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯。
在适当选择的溶剂诸如水、MeOH、EtOH等中，使4-(5-(4-氰基-1H-咪唑-2-甲酰氨基)-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯与适当选择的酸或碱诸如LiOH、NaOH、KOH等反应，以产生4-(5-(4-氰基-1H-咪唑-2-甲酰氨基)-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸或其对应的酸性或碱性盐。
本领域技术人员将认识到，取决于任何分离和/或纯化后处理的pH条件，将式(I-M2)的化合物分离成它的中性形式，或其对应的碱性形式(例如Li+或Na+或K+)或对应的酸性(例如质子化)盐形式。
如在下面的方案3中更详细地描述的，可以制备式(I-M7)的化合物。
方案3
因此，在适当选择的有机溶剂诸如THF、1,4-二氧杂环己烷、DME等中，在约-80℃至约50℃范围内的温度下，例如在约-30至-40℃，使4-(5-(4-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰氨基)-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯(例如如在上面方案1中所述制备)与适当选择的还原剂诸如DIBAL、LiBH4等反应，以产生4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2-(羟甲基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺。
在适当选择的有机溶剂诸如THF、DME、1,4-二氧杂环己烷等中，在约0℃至约110℃范围内的温度下，例如在约60-65℃，通过微波加热，使4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2-(羟甲基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺与适当选择的脱硅烷化试剂诸如TBAF、KF、吡啶氢氟化物等反应，以产生4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2-(羟甲基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺，即式(I-M7)的化合物。
在一个实施例中，本发明涉及D4-氘化的式(I)的化合物，更具体地，D4-氘化的式(I-M2)的化合物和D4-氘化的式(I-M7)的化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I-M2)的化合物的2种D4-氘化的位置异构体(或同位素标记异构体)的混合物，更具体地，式(I-M2-D4a)和(I-M2-D4b)的化合物的混合物
在另一个实施例中，式(I-M2-D4a)的化合物和式(I-M2-D4b)的化合物以约1:1的摩尔比存在于混合物中。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I-M7)的化合物的两种D4-氘化的位置异构体(或同位素标记异构体)的混合物，更具体地，式(I-M7-D4a)和(I-M7-D4b)的化合物的混合物
在另一个实施例中，式(I-M7-D4a)的化合物和式(I-M7-D4b)的化合物以约1:1的摩尔比存在于混合物中。
式(I-M2-D4a)、(I-M2-D4b)、(I-M7-D4a)和(I-M7-D4b)的D4-氘化化合物可以如上面方案1-3中所述进行制备，用2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的混合物替代对应的(未氘化的)2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷化合物，并如其中所述进行反应。
例如，可以如下面的方案4中所述来制备(同位素标记异构体)2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的混合物。
方案4
因此，如下使4,4-二甲基环己-2-烯酮(一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)氘化：在适当选择的催化剂诸如Pd/C等存在下，在适当选择的溶剂诸如氘化的甲醇等中，与D2(气体)反应，以产生对应的(2S,3R)-2,3-二氘化-4,4-二甲基环己酮。
在适当选择的无机碱诸如K2CO3存在下，在D2O(氘化的水)中，使2,3-二氘化-4,4-二甲基环己酮与CD3OD(氘化的甲醇)进一步反应，以产生对应的2,2’,3’,6’,6’-五氘化-4,4-二甲基环己酮。
如下使2,2’,3’,6’,6’-五氘化-4,4-二甲基环己酮三氟甲基磺酸酯化：在用适当选择的碱诸如LDA等处理后，在适当选择的溶剂诸如THF等中，与适当选择的三氟甲基磺酸酯的来源诸如PhN(Tf)2等反应，以产生对应的三氟甲磺酸-2’,3’,6’,6’-四氘化-4,4-二甲基环己-1-烯-1-酯和三氟甲磺酸-2’,5’,6’,6’-四氘化-4,4-二甲基环己-1-烯-1-酯的混合物。
在适当选择的催化剂诸如Pd等存在下，在适当选择的溶剂诸如1,4-二氧杂环己烷等中，使三氟甲磺酸-2’,3’,6’,6’-四氘化-4,4-二甲基环己-1-烯-1-酯和三氟甲磺酸-2’,5’,6’,6’-四氘化-4,4-二甲基环己-1-烯-1-酯的混合物与联(硼酸频那醇酯)(一种已知的化合物)反应，以产生对应的2’,3’,6’,6’-四氘化-2-(-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷和对应的2’,5’,6’,6’-四氘化-2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的混合物。
在适当选择的偶联剂诸如Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)2Cl2、Pd(dba)2Cl2等存在下，在适当选择的无机碱诸如Na2CO3、KOAc、Cs2CO3等存在下，在适当选择的溶剂或溶剂的混合物(诸如1,4-二氧杂环己烷和水的混合物)、DME、1,4-二氧杂环己烷等中，使2’,3’,6’,6’-四氘化-2-(-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷和2’,5’,6’,6’-四氘化-2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的混合物与4-(5-氨基-6-溴吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯(一种已知的化合物)或通过已知方法制备的化合物反应，以产生对应的2’,3’,6’,6’-四氘化-4-(5-氨基-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯和对应的2’,5’,6’,6’-四氘化-4-(5-氨基-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯的混合物。
本领域技术人员将认识到，然后用2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的混合物替代方案1中的对应的(未氘化的)2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，并如其中所述与4-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸钾反应，以产生2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的4-(5-(4-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰氨基)-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯的混合物。
用2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的4-(5-(4-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰氨基)-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯的混合物替代上面方案2中的对应的(未氘化的)4-(5-(4-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰氨基)-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯，并如其中所述进行反应，以产生式(I-M2-D4a)的化合物和式(I-M2-D4b)的化合物的混合物。
另选地，用2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的4-(5-(4-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰氨基)-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯的混合物替代上面方案3中的对应的(未氘化的)4-(5-(4-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰氨基)-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯，并如其中所述进行反应，以产生式(I-M7-D4a)的化合物和式(I-M7-D4b)的化合物的混合物。
在一个实施例中，本发明涉及2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’,-[D4]-氘化的式(P)的化合物(在本文中分别被称作式(P-D4a)的化合物和式(P-D4b)的化合物)的混合物。
可以根据如下面方案5中描述的方法来制备式(P-D4a)的化合物和式(P-D4b)的化合物。
方案5
因此，在适当选择的偶联剂诸如Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)2Cl2、Pd(dba)2Cl2等存在下，在适当选择的无机碱诸如Na2CO3、KOAc、Cs2CO3等存在下，在适当选择的溶剂或溶剂的混合物(诸如1,4-二氧杂环己烷和水的混合物)、DME、1,4-二氧杂环己烷等中，使2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的混合物与2-溴-6-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺(一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，以产生对应的2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺的混合物。
在适当选择的偶联剂诸如PyBrop、DCC、EDCI等存在下，在适当选择的有机碱诸如DIPEA、TEA、吡啶等存在下，在适当选择的有机溶剂诸如DCM、DCE、THF等中，使2,2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺的混合物与4-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸钾(一种已知的化合物)反应，以产生对应的2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺的混合物。
在适当选择的有机溶剂诸如THF、1,4-二氧杂环己烷、***等中，在约0℃至约120℃范围内的温度，例如在约60-65℃，通过微波加热，使2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺的混合物与适当选择的脱硅烷化试剂诸如TBAF、KF、吡啶氢氟化物等反应，进行除去SEM保护基的反应，以产生2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺的混合物。
在适当选择的溶剂诸如水、MeOH、EtOH等中，使2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺的混合物与适当选择的酸或碱诸如LiOH、NaOH、KOH等反应，以产生对应的2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺的混合物。
药物组合物
为了用在药中，本发明的化合物的盐表示无毒的“药学上可接受的盐”。但是，其它盐可以用于制备根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。所述化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，所述酸加成盐可以例如如下形成：将所述化合物的溶液与药学上可接受的酸(诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)的溶液混合。此外，在本发明的化合物携带酸性部分的情况下，合适的其药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如，钠或钾盐；碱土金属盐，例如，钙或镁盐；和与合适的有机配体形成的盐，例如，季铵盐。因而，代表性的药学上可接受的盐包括但不限于以下的：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基还原葡糖胺铵盐、油酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。
可以用于制备药学上可接受的盐的代表性酸包括但不限于以下的：酸，包括乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化的氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、羟乙酸、hipuric acid、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸(nicotinc acid)、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸(sebaic acid)、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一烯酸。
可以用于制备药学上可接受的盐的代表性碱包括但不限于以下的：碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星青霉素、氢氧化钙、胆碱、地阿诺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-还原葡糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟基乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。
本发明进一步包括药物组合物，其含有如本文所述制备的一种或多种式(I)的化合物与药学上可接受的载体。根据常规的药物配混技术，通过将一种或多种化合物与药用载体紧密混合，可以制备含有一种或多种本文所述的本发明化合物作为活性成分的药物组合物。取决于期望的施用途径(例如，口服、胃肠外)，所述载体可以呈多种形式。因此，对于液体口服制剂诸如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油、一元醇、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂诸如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂还可以涂覆有物质诸如糖或包覆有包肠溶衣，以便调节主要的吸收位点。对于胃肠外施用，所述载体经常由无菌水组成，并且可以添加其它成分以增加溶解度或防腐。还可以利用水性载体连同适当的添加剂来制备可注射的悬浮液或溶液。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的一种或多种本发明的化合物与药用载体紧密混合，所述载体可以呈多种形式，取决于施用(例如，口服或胃肠外诸如肌肉内)期望的制剂形式。在制备口服剂型的组合物时，可以采用任何常用的药物介质。因而，对于液体口服制剂诸如例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油、一元醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂诸如例如散剂、胶囊剂、囊片、胶囊锭(gelcap)和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于它们在施用中的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服剂量单位形式，在该情形中显然采用固体药用载体。如果需要的话，通过标准技术，可以给片剂包被糖衣或包被肠溶衣。对于肠胃外给药，载体将通常包含无菌水，但是还可以包含其它成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐的目的。还可以制备可注射的悬浮液，在该情形中可以采用适当的液体载体、悬浮剂等。本文的药物组合物每剂量单位(例如，每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每荼匙等)将含有递送上述有效剂量所需的量的活性成分。本文的药物组合物每单位剂量单位(例如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等)将含有约0.01mg至约1000mg或者其中的任何量或范围，并且可以按下述剂量施用：约0.01mg/kg/天至约300mg/kg/天或者其中的任何量或范围，优选约0.1mg/kg/天至约50mg/kg/天或者其中的任何量或范围，优选约0.05mg/kg/天至约15.0mg/kg/天或者其中的任何量或范围，优选约0.1mg/kg/天至约10.0mg/kg/天或者其中的任何量或范围。但是，取决于患者的要求、要治疗的病症的严重程度和所采用的化合物，剂量可以变化。可以采用每日施用或周期后施用(post-periodic dosing)。
优选地，这些组合物呈单位剂型形式，诸如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌的胃肠外溶液或悬浮液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于口、胃肠外给药、鼻内给药、舌下或经直肠给药，或用于吸入或吹入施用。另选地，所述组合物可以呈适于每周一次或每月一次施用的形式；例如，活性化合物的不溶性盐(诸如癸酸盐)可适于提供用于肌肉内注射的贮库制剂。为了制备固体组合物诸如片剂，将主要的活性成分与药用载体(例如常规压片成分诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其它药物稀释剂(例如水)混合，以形成固体预配制组合物，其含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物。当将这些预配制组合物称为均匀的时，其意指所述活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可以容易地细分成同样有效的剂型诸如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预配制组合物细分成上述类型的单位剂型，其含有约0.01mg至约1,000mg或者其中的任何量或范围的本发明的活性成分。可以将该新型组合物的片剂或丸剂涂覆或以其它方式配混，以得到提供长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内剂量和外剂量组分，后者是前者的外壳形式。所述两种组分可以被肠溶层隔开，所述肠溶层起防止在胃中崩解的作用并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括与诸如紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素等材料一起的多种聚合酸。
在其中可以掺入本发明的新型组合物的用于口服或注射施用的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆剂、水性或油性悬浮液和含有食用油(诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的矫味乳剂，以及酏剂和类似的药物媒介物。适用于水性混悬剂的分散剂或悬浮剂包括合成的或天然的树胶诸如黄蓍胶、***胶、海藻酸盐、葡聚糖、羧甲纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮或明胶。
用包含如本文定义的化合物中的任一种和药学上可接受的载体的药物组合物，也可以进行本发明中描述的治疗c-FMS激酶介导的病症的方法。所述药物组合物可以含有约0.01mg和约1000mg之间或者其中的任何量或范围的化合物；优选约1.0mg至约500mg或者其中的任何量或范围的化合物，并且可被构成适于所选施用模式的任何形式。载体包括必要的和惰性的药物赋形剂，包括但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣剂。适用于口服给药的组合物包括：固体形式，诸如丸剂、片剂、囊片、胶囊剂(每个包括立即释放、定时释放和持续释放制剂)、颗粒剂和散剂；和液体形式，诸如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于胃肠外给药的形式包括无菌的溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利的是，本发明的化合物可以按单次日剂量施用，或总的日剂量可以按每日两次、三次或四次的分份剂量施用。此外，本发明的化合物可以通过局部使用合适的鼻内媒介物以鼻内形式施用，或通过本领域普通技术人员熟知的透皮皮肤贴剂施用。为了以透皮递送***的形式施用，在整个施用方案中剂量施用将当然是连续的而不是间断的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服施用而言，可以将活性药物组分与口服的、无毒的药学上可接受的惰性载体(诸如乙醇、甘油、水等)组合。此外，在期望或必要时，也可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然的和合成的树胶(诸如***胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。
液体形式呈适当调味的悬浮剂或分散剂，诸如合成的和天然的树胶，例如，黄蓍胶、***胶、甲基纤维素等。对于胃肠外施用，无菌的悬浮液和溶液是期望的。当需要静脉内施用时，采用通常含有合适防腐剂的等渗制剂。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的式(I)的化合物与药用载体紧密混合，所述载体可以呈多种形式，取决于施用(例如口服或胃肠外)期望的制剂形式。合适的药学上可接受的载体是本领域众所周知的。在美国药学协会(American Pharmaceutical Association)和英国药学会(Pharmaceutical SocietyofGreat Britain)出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients中可以找到这些药学上可接受的载体中的一些的描述。
配制药物组合物的方法已经在多种出版物中描述，诸如Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第2版，修订和扩展，第1-3卷，Lieberman等人编辑；Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications，第1-2卷，Avis等人编辑；和Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，第1-2卷，Lieberman等人编辑；由Marcel Dekker，Inc.出版。
每当需要治疗由c-fms激酶介导的病症时，可以在任何上述组合物中且根据本领域确定的剂量方案施用本发明的化合物。
产品的日剂量可以在每个成人每天约0.01mg至约1,000mg的宽范围内变化，或者在其中的任何量或范围内变化。对于口服施用，优选地以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500和1000毫克活性成分的片剂形式提供所述组合物，根据待治疗的患者的症状来调节剂量。通常以约0.01mg/kg至约500mg/kg体重/天或者其中的任何量或范围的剂量水平供应有效量的药物。优选地，该范围为约0.1至约50.0mg/kg体重/天或者其中的任何量或范围。更优选地，该范围为约0.5至约15.0mg/kg体重/天或者其中的任何量或范围。更优选地，该范围为约1.0至约7.5mg/kg体重/天或者其中的任何量或范围。可以按每天1-4次的方案施用化合物。
待施用的最佳剂量可以由本领域技术人员容易地确定，并且将随所使用的具体化合物、施用模式、制剂强度、施用模式和疾病状况的进展而变化。此外，与正在治疗的特定患者相关的因素，包括患者年龄、重量、饮食和施用时间，将导致调节剂量的需要。
本领域技术人员将认识到，使用合适的、已知的和普遍接受的细胞和/或动物模型的体内和体外试验，均可预测试验化合物的治疗或预防给定病症的能力。
本领域的技术人员将进一步认识到，在健康患者和/或患有给定病症的患者中的人临床试验(包括首先在人类中试验、剂量范围试验和效力试验)可以根据临床和医学领域中众所周知的方法来完成。
合成实例
阐述以下实例来帮助理解本发明，并且无意且不应该被解释为以任何方式限制在实例后面的权利要求书中阐述的发明。
在以下实例中，将一些合成产物列出为已经分离为残余物。本领域普通技术人员应该理解，术语“残余物”不限制产物被分离的物理状态，并且可以包括例如固体、油、泡沫、凝胶、糖浆等。
实例1：(式(I-M7)的化合物)
4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2-(羟甲基)-2,6,6-三甲基四 氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺的制备
步骤A：9,9-二甲基-1,4,8-三氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸正丁酯：
将2,2-二甲基-4-氧代-3,4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸正丁酯(25g,111mmol)、乙二醇(31mL)和PPTS(0.825g,3.17mmol)在甲苯(400mL)中的混合物在150℃搅拌3天。将所得的混合物在真空中浓缩，以得到残余物(35g)，将其通过柱(石油醚/乙酸乙酯＝200/1-50:1)纯化，以得到9,9-二甲基-1,4,8-三氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸正丁酯(20g,67％)。
1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ5.82(s,1H),4.12(t,J＝6.8Hz,2H),3.96-3.90(m,4H),1.95(s,2H),1.62～1.56(m,2H),1.34-1.29(m,8H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤B：9,9-二甲基-1,4,8-三氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸正丁酯
将9,9-二甲基-1,4,8-三氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸正丁酯(38g,141mmol)和Pd/C(10g)在乙酸乙酯(300mL)中的混合物在40℃在40Psi氢气压力下搅拌过夜。将所得的混合物过滤，并将滤液在真空下浓缩，以得到白色固体状9,9-二甲基-1,4,8-三氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸正丁酯(38g,99％)。
1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ4.35(dd,J＝12Hz,2.0Hz,1H),4.14～4.10(m,2H),4.06～3.91(m,2H),3.90～3.87(m,2H),1.95～1.92(m,1H),1.70～1.60(m,5H),1.34～1.29(m,8H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤C：7,9,9-三甲基-1,4,8-三氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸正丁酯
在-78℃下向9,9-二甲基-1,4,8-三氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸正丁酯(28g,100mmol)在THF中的混合物中逐滴加入LDA(2M,110mmol)，并将所得的混合物在-78℃下搅拌2小时。然后在-78℃将CH3I(25.8g,150mmol)逐滴加入混合物中。反应结束后，将所得的混合物温热至室温并搅拌过夜。将所得的混合物用水淬灭，在真空下浓缩，以得到7,9,9-三甲基-1,4,8-三氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸正丁酯的残余物(29g,99％)，其无需进一步纯化而用于下一步。
1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ4.19-4.02(m,2H),4.00～3.90(m,4H),2.65(d,J＝14Hz,2H),1.70～1.56(m,2H),1.53～1.49(m,1H),1.48～1.37(m,5H),1.32(s,3H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤D：2,6,6-三甲基-4-氧代四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯
将7,9,9-三甲基-1,4,8-三氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸正丁酯(8g,28.0mmol)在丙酮(40mL)和HCl水溶液(2M,2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将所得的混合物在真空中浓缩，并将残余物通过硅胶上的快速色谱法纯化，以得到2,6,6-三甲基-4-氧代四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯(6.8g,73.5％)。
1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ4.20-4.08(m,2H),3.13-3.08(d,J＝16.8Hz,1H),2.51-2.32(m,2H),1.71-1.61(m,2H),1.53(s,3H),1.44-1.35(m,2H),1.32-1.28(m,6H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤E：2,6,6-三甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸 正丁酯和2,6,6-三甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯 的混合物
在-78℃下向2,6,6-三甲基-4-氧代四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯(21g,86.4mmol)在THF(500mL)中的混合物中逐滴加入LDA(1.1M,112mmol)，并将所得的混合物在-78℃下搅拌2小时。然后在-78℃将PhNTf2(42g,117.6mmol)逐滴加入混合物中。加入以后，将所得的混合物温热至室温并搅拌过夜。然后将反应物用水淬灭，并将所得的混合物在真空中浓缩，以得到2,6,6-三甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯和2,6,6-三甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯的混合物(22g，粗制物)，其无需进一步纯化而用于下一步。
步骤F：2,6,6-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5, 6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯和2,6,6-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂 环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯的混合物
将2,6,6-三甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯和2,6,6-三甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯(22g,58.82mmol)、Pd(dppf)2Cl2(5.88g,5.88mmol)、KOAc(17.2g,176.46mmol)、dppf(3.2g,5.88mmol)、联(硼酸频那醇酯)(17.9g,70.58mmol)在1,4-二氧杂环己烷中的混合物在100℃搅拌过夜。将所得的混合物在真空中浓缩，并将残余物通过硅胶上的快速色谱法纯化，以得到2,6,6-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯和2,6,6-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯的混合物(25g，粗制物)，其无需进一步纯化而用于下一步。
步骤G：2,6,6-三甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯 和2,6,6-三甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯的混合物
将溶解于DME/EtOH/H2O(2:1:1)(2mL)中的2,6,6-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯和2,6,6-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯的混合物(1.3g,3.7mmol)、2-溴-5-硝基-吡啶(747mg,3.7mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.26g,0.37mmol)、Na2CO3(0.59g,0.57mmol)在微波炉中在120℃下搅拌50分钟。将所得的混合物在真空中浓缩，并将残余物通过硅胶上的色谱法纯化，以得到2,6,6-三甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯和2,6,6-三甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯的混合物(0.4g)。
1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ9.42(s,1H),8.42(d,J＝6.0Hz 1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(s,1H),4.22～4.21(m,2H),2.67～2.63(m,1H),2.53～2.43(m,1H),1.71～1.67(m,2H),1.62(s,3H),1.59(s,3H),1.47～1.35(m,2H),1.21(s,3H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H)。MS(M+1):349.2
步骤H：4-(5-氨基吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯
在N2下向500-ML氢化瓶中加入1.89克10％炭载钯和0.12克PtO2，以及2,6,6-三甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯和2,6,6-三甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯(5.2g)在乙酸乙酯(40mL)中的溶液。向所得的悬浮液连接Parr振荡器氢化装置，并施加40psi压力的氢气。将反应混合物在40psi压力的氢气下摇动4天以后，分析型HPLC分析指示起始原料耗尽和反应结束。将所得的混合物水通过硅藻土(CELITE)过滤，并用乙酸乙酯冲洗。将所得的溶液在真空中蒸发，以得到黄色油状4-(5-氨基吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯(5.2g)。ESI-MS(M+1)321。
步骤I：4-(5-氨基-6-溴吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯
向在冰水浴中的4-(5-氨基吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯(220mg,687μmol,1当量)在乙腈(5mL)中的浅棕色溶液中，一次性加入N-溴琥珀酰亚胺(122mg,687μmol,1当量)。当TLC、HPLC和LCMS分析指示起始原料耗尽时，加入10％硫代硫酸钠水溶液(5mL)，并将所得的混合物搅拌10分钟。在真空中除去溶剂，以得到残余物，将其在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相分离，经无水硫酸镁干燥；重力过滤，并在真空中浓缩，以得到红-橙色油。将油经12克正相硅胶纯化，用分成8mL级分的庚烷类和乙酸乙酯在5mL/分钟洗脱。将富含产物的级分合并，并在真空中浓缩，以得到橙色油状4-(5-氨基-6-溴吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯(274mg,>99％收率)。ESI-MS(M+1)400。
步骤J：4-(5-氨基-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四 氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯
在室温下向4-(5-氨基-6-溴吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯(1.88g,4.71mmol)在1,4-二氧杂环己烷(16mL)中的溶液中加入2-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(1.333g,5.65mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(331mg,0.47mmol)和2M Na2CO3(16mL)。将所得的混合物在80℃下搅拌过夜。通过TLC监测确定反应结束以后，加入水和乙酸乙酯，以得到2个层的分离。将有机层分离，并将水层用更多的乙酸乙酯萃取；将有机相合并，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将所得的残余物通过硅胶柱上的色谱法用梯度0-100％乙酸乙酯/庚烷类纯化，以得到棕色油状4-(5-氨基-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯。ESI-MS(M+1)429。
步骤K：4-(5-(4-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰氨 基)-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正 丁酯
向4-(5-氨基-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯(0.761g,1.775mmol)在二氯乙烷(12mL)中的溶液中，加入4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲酸的钾盐(0.75g,2.48mmol)、PyBrop(1.24g,2.66mmol)、二异丙基乙胺(619uL,3.55mmol)。然后将所得的混合物在室温下搅拌过夜。然后将所得的混合物通过加入水和二氯甲烷进行分离。将有机层分离，并将水层用更多的二氯甲烷提取。将有机相合并，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将所得的残余物通过硅胶柱上的色谱法用梯度0-100％乙酸乙酯/庚烷类纯化，以得到泡沫状4-(5-(4-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰氨基)-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯(1.058g)。ESI-MS(M+1)678。
步骤L：4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2-(羟甲基)-2,6,6-三甲 基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲 酰胺
在-30至-40℃下向4-(5-(4-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰氨基)-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯(0.415g,0.612mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入1M的DIBAL在THF中的溶液(2.45mL)。然后将所得的混合物在-5℃下搅拌过夜。然后向所得的混合物(在-40℃冷却)中加入1M的DIBAL在THF中的溶液(1.3mL)。然后将所得的混合物在-40℃下搅拌3小时。通过加入乙酸乙酯(9mL)和饱和的氯化铵水溶液(20mL)，将反应淬灭。然后将所得的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，经Na2SO4干燥，穿过硅藻土(CELITE)过滤，并在40℃下在真空中除去溶剂，以得到白色泡沫状4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2-(羟甲基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(0.347mg)，其无需进一步纯化而用于下一步。ESI-MS(M+1)608。
步骤M：4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2-(羟甲基)-2,6,6-三甲 基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(式(I-M7)的化合物)
向4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2-(羟甲基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(347mg)的溶液中，加入1M的TBAF的THF溶液(3mL)。将所得的混合物在60-65℃下搅拌过夜。将反应物冷却至室温以后，将残余物通过硅胶柱上的色谱法用梯度0-100％乙酸乙酯/庚烷类纯化，以得到4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2-(羟甲基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺。
1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ(ppm)12.0(s,1H),9.75(s,1H),8.60(d,1H),7.70(s,1H),7.20(d,1H),6.0(s,1H),3.50(d,1H),3.40-3.30(m,2H),2.60(br,1H),2.50(br,2H),2.15(s,2H),2.02(t,1H),1.90(m,1H),1.30-1.50(m,4H),1.40(s,3H),1.35-1.25(m,6H),1.12(s,6H)。C27H35N5O3.0.03H2O的计算值是C,67.82；H,7.39；N,14.65。实测C,67.82；H,7.12；N,14.08。ESI-MS(M+1)478。
实例2：(式(I-M2)的化合物)
4-(5-(4-氰基-1H-咪唑-2-甲酰氨基)-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2- 基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸的制备
步骤A：4-(5-(4-氰基-1H-咪唑-2-甲酰氨基)-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡 啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯
向4-(5-(4-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰氨基)-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯(386mg,0.57mmol)的THF溶液(2mL)(如在上面实例1的步骤K中所述制备)中加入1M的TBAF的THF溶液(2.9mL)。将所得的混合物在微波炉中在62℃下搅拌并加热20小时，在此时，TLC和LCMS分析指示起始原料耗尽和反应结束。MS m/z 548(MH+)。将得到的含有4-(5-(4-氰基-1H-咪唑-2-甲酰氨基)-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯的混合物无需进一步纯化而用于下一步。
步骤B：4-(5-(4-氰基-1H-咪唑-2-甲酰氨基)-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡 啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸
向4-(5-(4-氰基-1H-咪唑-2-甲酰氨基)-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯(0.114mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂(6mg)在水(1mL)中的溶液。将所得的混合物在室温下搅拌过夜，然后用盐酸水溶液酸化至pH 5。将所得的溶液在真空中蒸发，并用梯度0-100％乙酸乙酯/庚烷类对残余物进行硅胶柱上的色谱法分离，以得到白色固体状4-(5-(4-氰基-1H-咪唑-2-甲酰氨基)-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(37mg,66％)。
1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ(ppm)12.3(s,1H),9.80(s,1H),8.65(d,1H),7.78(s,1H),7.12(d,1H),6.0(s,1H),3.35(m,1H),2.50(m,2H),2.38(d,1H),2.08(br,2H),2.05-1.85(m,3H),1.67(s,3H),1.61(m,2H),1.44(s,3H),1.40(s,3H),1.25(m,1H),1.11(s,6H)。MS m/z 492(MH+)。
元素分析：C27H33N5O4的计算值：C，65.97；H，6.77；N，13.02。实测：C，65.19；H，6.58；N，12.81。
实例3：(式(I-M7-D4a)和(I-M7-D4b)的化合物的混合物)
2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的4-氰基-N-(2-(4,4-二甲 基环己-1-烯-1-基)-6-(2-(羟甲基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1H- 咪唑-2-甲酰胺的混合物
步骤A：2,3-[D2]-氘化的4,4-二甲基环己酮
在氮气氛下向4,4-二甲基环已烯酮(20g,161mmol)在***中的悬浮液中加入10％炭载钯(500mg)。将反应容器抽真空并用氘气回填。将该过程重复另外2次。将反应混合物在氘气气舱下搅拌过夜。如下使用1H NMR(CDCl3,400MHz)监测转化：定期取样250μL样品，穿过注射器式滤器过滤，并在真空中浓缩。完全还原(两个烯烃双峰δ6.67ppm和5.83ppm消失)后，用氮气在得到的混合物中鼓泡以除去多余的氘气。将悬浮液通过硅藻土(CELITE)床过滤，并将滤液在真空中浓缩(旋转蒸发浴<30℃)，以得到无色油状2,3-[D2]-氘化的4,4-二甲基环己酮(19.8g,96％收率)。将油无需进一步纯化而用于下一步。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.10(s,6H,CH3),1.62-1.70(m,3H,CH+CH2),2.30-2.37(m,3H,CH+CH2)。
步骤B：2,2’,5’,6’,6’-[D5]-氘化的4,4-二甲基环己酮：
将2,3-[D2]-氘化的4,4-二甲基环己酮(19.8g,154mmol)在氘化的水(50mL)和四氢呋喃(25mL)之间分配。向两相混合物中加入碳酸钾(5.3g,38.6mmol,0.25当量)，并将容器在80℃壳套中加热过夜。通过监测CHα质子在δ2.45ppm的消失，使用1H NMR(CDCl3,400MHz)监测氢-氘交换掺入。完全交换后，分离各相，并将水相用***(3个25-mL部分)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，重力过滤，并在真空中浓缩，以得到低熔点无色固体状2,2’,5’,6’,6’-[D5]-氘化的4,4-二甲基环己酮(19.0g,94％收率)。Rf[正相硅胶，庚烷-乙酸乙酯1:1]0.67(2,4-二硝基苯基肼＝橙色)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.10(s,6H,CH3),1.64(s,1H,CH),1.66(s,2H,CH2)。
步骤C：2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的三氟甲磺酸-4,4- 二甲基环己-1-烯-1-酯的混合物
给具有搅拌棒的100mL单颈圆底烧瓶装入2,2’,5’,6’,6’-[D5]-氘化的4,4-二甲基环己酮(3.00g,22.9mmol,1当量)和四氢呋喃(46mL)，以产生无色溶液。将反应容器在干冰-丙酮浴中冷却30分钟，然后经由Hamilton 2.5mL气密注射器加入分成5个2.5-mL部分的二异丙基氨基锂(2.0M,12.6mL,25.2mmol,1.1当量)，所述注射器具有6英寸18号不锈钢针头。将所得的红-橙色反应混合物在干冰-丙酮浴中老化30分钟。在正氮气压力下用插管引入1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(6.45g,22.9mmol,1当量)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1小时，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液(25mL)淬灭。将两相混合物剧烈搅拌，并经历1小时时段温热至室温。分离各相，并将水相用乙酸乙酯(2个25-mL部分)萃取。将合并的有机相用水(20-mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，并重力过滤。在真空中浓缩滤液，以得到油，通过1H NMR(400MHz)确定所述油含有吡啶杂质。将所述油在REDISEP 120克正相硅胶柱上纯化，用25mL级分的庚烷-乙酸乙酯梯度洗脱。将富含产物的级分合并，并在真空中浓缩，以得到2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的三氟甲磺酸-4,4-二甲基环己-1-烯-1-酯的混合物(3.65g,61％收率)。19F NMR(CDCl3,376MHz)δ-74.1。
步骤D：2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的2-(4,4-二甲基环 己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的混合物
给具有搅拌棒的100mL单颈圆底烧瓶装入在上面的步骤C中制备的2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的三氟甲磺酸-4,4-二甲基环己-1-烯-1-酯的混合物(1.08g,4.12mmol,1当量)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，以得到浅黄色溶液。通过用氮气在溶液中鼓泡5分钟，将溶液简短地脱气。然后向溶液中加入联(硼酸频那醇酯)(3.62g,14.2mmol,1.1当量)、乙酸钾(3.82g,38.9mmol,3当量)和二苯膦基二茂铁二氯化钯(II)(237mg,0.32mmol,0.03当量)，另外脱气5分钟。给反应容器配有回流冷凝器并置于氮气氛下。然后将反应容器置于预热的80℃加热套中过夜6小时。然后将所得的混合物冷却至室温，并通过布氏漏斗(3cm直径)中的硅藻土(CELITE)床(2cm高)过滤。将滤饼用乙酸乙酯(3个25-mL部分)冲洗。将深棕色滤液倒入分液漏斗中，并用水(50mL)稀释。将水相截留(cut)，并用乙酸乙酯(3个25-mL部分)萃取。将合并的有机相用水(5个20-mL)部分洗涤，经无水硫酸镁干燥，并重力过滤。在真空中浓缩滤液，以得到油状2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的混合物(2.06g,66％收率)。
步骤E：2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的4-(5-氨基-6-(4, 4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯的混合 物
如下制备2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的4-(5-氨基-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯的标题混合物：根据如在上面实例1、步骤J中描述的规程，使如在上面步骤D中制备的2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的混合物反应。
步骤F：2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的4-氰基-N-(2-(4, 4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2-(羟甲基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3- 基)-1H-咪唑-2-甲酰胺)的混合物
如下制备2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2-(羟甲基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺的混合物：根据如在上面实例1、步骤K、L和M中描述的规程(更具体地，依次与(1)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲酸的钾盐(0.75g,2.48mmol)反应，然后与(2)DIBAL反应，然后与(3)TBAF反应，如其中所述)，使如在上面实例3、步骤E中制备的2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的4-(5-氨基-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯的混合物反应。
ESI-MS(M+1)482。1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ(ppm)11.7(s,1H),9.22(s,1H),8.60(d,1H),7.70(s,1H),7.20(d,1H),3.50(d,1H),3.40-3.30(m,2H),2.55(br),2.15(m),2.02(t),1.90(m),1.30-1.50(m,4H),1.40(s,3H),1.35-1.25(m,6H),1.12(s,6H)。
实例4：(式(I-M2-D4a)和(I-M2-D4b)的化合物的混合物)
2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的4-(5-(4-氰基-1H-咪唑- 2-甲酰氨基)-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃- 2-甲酸的混合物
如下类似地制备2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的4-(5-(4-氰基-1H-咪唑-2-甲酰氨基)-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸的混合物：根据如在上面实例2中描述的规程(更具体地，依次与(1)TBAF反应，然后与(2)LiOH反应，然后用HCl水溶液酸化，如其中所述)，使如在上面实例3、步骤E中所述制备的2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的4-(5-氨基-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯的混合物反应。
MS m/z 496(MH+)。1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ(ppm)11.5(s,1H),9.70(s,1H),8.65(br,1H),7.75(s,1H),7.12(br,1H),3.35(m,1H),2.65(s),2.25(d),2.15(br),2.05-1.82(m),1.80-1.20(m,9H),1.15(s,6H)。wwww
实例5：(式(P-D4a)和(P-D4b)的化合物的混合物)
2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2,2, 6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘 化的4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4- 基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺的混合物
步骤A：2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的2-(4,4-二甲基-环 己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基胺的混合物
将2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(200mg,0.64mmol)(例如如在实例3、步骤D中所述制备)、2-溴-6-(2,2,6,6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基胺(189mg,0.79mmol)、Pd(PPh3)4(20mg,0.017mmol)、Na2CO3(500mg,4.7mmol)、和LiCl(30mg,0.71mmol)在DME/H2O(1:1)(4mL)中的混合物在80℃在N2下搅拌4小时。将所得的混合物冷却至室温，并将有机相用0-10％的乙酸乙酯/庚烷类梯度通过硅胶柱上的色谱法纯化，得到白色固体(181mg)，其含有2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的2-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基胺的混合物。MS m/z347(M+1)。
步骤B：2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的4-氰基-1-(2-三甲 基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲酸[2-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四 甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺的混合物
向2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的2-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基胺(243mg,0.70mmol)、4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲酸的钾盐(300mg,0.98mmol)、和PyBrop(498mg,1.05mmol)在二氯乙烷(6mL)中的混合物中加入二异丙基乙胺(0.244mL,1.4mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌4小时，然后用饱和的NaHCO3溶液(2mL)淬灭。将有机层分离，并将水层用二氯甲烷(2×2mL)萃取。将有机相合并，并在真空中浓缩。将所得的残余物用0-15％乙酸乙酯/庚烷类梯度通过硅胶柱上的色谱法纯化，以得到白色固体(382mg)，其含有2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲酸[2-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺的混合物。MS m/z596(M+1)。
步骤C：2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的4-氰基-1H-咪唑- 2-甲酸[2-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3- 基]-酰胺的混合物
向2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲酸[2-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺(208mg,0.35mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入1M的TBAF的THF溶液(0.4mL)。将所得的溶液在70℃下搅拌过夜，然后浓缩。将所得的残余物用0-50％乙酸乙酯/庚烷类梯度通过硅胶柱上的色谱法纯化，以得到白色固体(115mg)，其含有2’,3’,6’,6’-[D4]-氘化的和2’,5’,6’,6’-[D4]-氘化的4-氰基-1H-咪唑-2-甲酸[2-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺的混合物。
1H NMR:(CD3OD,300MHz):δ(ppm)8.55(d,1H),8.00(s,1H),7.25(d,1H),3.30(m,1H,overlap with溶剂),2.08(m),1.82(m),1.60(m,4H),1.38(s,6H),1.25(s,6H),1.10(s,6H)；MS m/z 466(M+1)。
实例6
式(I-M2)的化合物和式(I-M7)的化合物的非对映体的分离
使用CO2/异丙醇/0.2％异丙胺，通过Daicel Chiralpak ID柱上的超临界流体色谱法(SFC)分离式(I-M2)的化合物(如本文所述制备)，以得到式(I-M2-2S,4R)的化合物和式(I-M2-2R,4S)的化合物，每种具有大于或等于约95％的预测的非对映体过量。
式(I-M2)的化合物的两种分离的非对映体的测量的手性HPLC纯度是97％。
使用CO2/异丙醇/0.2％异丙胺，通过Daicel Chiralpak ID柱上的超临界流体色谱法(SFC)分离式(I-M7)的化合物(如本文所述制备)，以得到式(I-M7-2S,4R)的化合物和式(I-M7-2R,4S)的化合物，每种具有大于或等于约95％的预测的非对映体过量。
式(I-M7)的化合物的两种分离的非对映体的测量的手性HPLC纯度是100％。
生物学实例1
人c-fms蛋白激酶测定(γ-33P-ATP形式)
将c-fms(h)与8mM MOPS pH 7.0、0.2mM EDTA、250μM KKKSPGEYVNIEFG、10mM乙酸镁和[γ-33P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，所需的浓度)一起温育。通过加入MgATP混合物，开始反应。在室温下温育40分钟以后，通过加入3％磷酸溶液，停止反应。然后将10μL反应物印迹在P30filtermat上，并在75mM磷酸中洗涤3次各5分钟和在甲醇中洗涤1次，然后干燥和闪烁计数。
根据如在上面生物学实例1中描述的规程，试验了代表性的本发明的式(I)的化合物，结果列出在下面的表1中。
表1
化合物 IC50
(I-M2) 11nM
(I-M7) 10nM
(P) 18nM
生物学实例2
CSF-1诱导的单核细胞MCP-1表达的抑制，基于细胞的测定
如下面简要描述的，另外在体外测定中试验了代表性的本发明的化合物，所述测定测量CSF-1诱导的单核细胞MCP-1表达的抑制。
使用得自StemCell Technologies(目录号15068)的人单核细胞富集混合液，通过负选择从3个供体的血液分离人单核细胞。用含有10％热灭活的胎牛血清和1％青霉素-链霉素(液体)的Roswell Park Memorial Institute(RPMI)1640培养基(完全培养基)，在96孔聚丙烯平板(Corning 3790)中培养单核细胞(1×105/孔)。将培养物调至含有分级浓度(0.33-0.000151微摩尔或0微摩尔)的试验化合物和10ng/mL人CSF-1。在培养大约18小时以后收获条件培养基，并使用特异性的ELISA测定MCP-1蛋白。
根据如在上面生物学实例2中描述的规程，试验了代表性的本发明的化合物，确定的IC50值列出在下面的表2中。
表2：CSF-1诱导的单核细胞MCP-1表达的抑制
生物学实例3：人、狗和大鼠c-fms酶测定(荧光免疫测定形式)
材料：
使用HisTrap柱，在内部(in-house)纯化人c-fms蛋白(N-端6His-标记的氨基酸538-972)、狗c-fms蛋白(N-端6His-标记的氨基酸535-967)和大鼠c-fms蛋白(N-端6His-标记的氨基酸536-978)。Antibody Beacon酪氨酸激酶测定试剂盒购自Life Technologies。c-fms肽底物SYEGNSYTFIDPTQ和磷酸化的产物SYEGNSpYTFIDPTQ得自American PeptideCompany。不结合表面(NBS)384-孔平板得自Corning。
c-fms酶测定规程：
在该测定中，重组人、狗或大鼠c-fms催化FMS肽底物SYEGNSYTFIDPTQ的磷酸化，磷酸化的产物通过荧光免疫测定进行检测。c-fms测定缓冲液由25mMHEPES、pH 7.0、5mMMgCl2、1mMDTT和0.01％Brj-35组成。以1μM降低至0.00002μM的浓度(应用1:3稀释方案)，将5μl在含有1％DMSO的测定缓冲液中的3X试验化合物加入384-孔NBS平板的孔中。以15μl的总体积，在有300μM SYEGNSYTFIDPTQ、1mMATP和人、狗或大鼠c-fms存在下，测定c-fms活性。用ATP开始反应。将测定平板用铝密封带密封并在室温下温育2h。在温育结束时，将5μl 4X检测试剂加入每个孔中(AntibodyBeacon酪氨酸激酶测定试剂盒；4X检测试剂由100nM Oregon Green 488配体和200nM抗-磷酸酪氨酸抗体组成，并在即将使用前制备)。将平板在1000xg离心1min。10min以后，在492/517nm的激发/发射，在Safire II读数器上测量荧光。使用SYEGNSpYTFIDPTQ标准曲线，将RFU值转化成微摩尔磷酸肽。使用GraphPad Prism5，计算IC50值。
根据如在上面的生物学实例3中描述的规程，试验代表性的本发明的式(I)的化合物，结果列出在下面的表3中。对于人FMS结果，下面呈现的结果是n＝3的平均值。
表3：人、狗和大鼠c-fms测定结果
化合物 人IC50(μM) 狗IC50(μM) 大鼠IC50(μM)
(I-M2-2S,4R) 0.0022 0.0020 0.0022
(I-M2-2R,4S) 0.0018 0.0020 0.0025
(I-M7-2S,4R) 0.0079 0.0066 0.0079
(I-M7-2R,4S) 0.0071 0.0080 0.0096
(P) 0.010 0.016 0.011
制剂实例1(预示性的实例)：口服制剂
作为口服组合物的一个具体实施例，用充分精细粉碎的乳糖配制100mg在实例1中制备的式(I-M2)的化合物，得到580-590mg总量以填充O尺寸硬凝胶胶囊。
制剂实例2(预示性的实例)：口服制剂
作为口服组合物的一个具体实施例，用充分精细粉碎的乳糖配制100mg在实例2中制备的式(I-M7)的化合物，以得到580-590mg总量以填充O尺寸硬凝胶胶囊。
尽管上述说明书教导了本发明的原理，为例证目的提供了实例，但应该理解，本发明的实践包括落入以下权利要求及它们的等同方案的范围内的所有常见的变型、改变和/或修改。

Claims (25)

1.一种式(I)的化合物或其对映体、非对映体、外消旋体或药学上可接受的盐
(I)
其中
R1选自-CH2-OH和-C(O)OH。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物以分离的形式或基本上纯的形式存在。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是-C(O)OH。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述式(I)的化合物以分离的形式或基本上纯的形式存在。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是-CH2-OH。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述式(I)的化合物以分离的形式或基本上纯的形式存在。
7.一种式(I-M2)的化合物或其对映体、非对映体、外消旋体或药学上可接受的盐；
(I-M2)
其中式(I-M2)的化合物以分离的形式或基本上纯的形式存在。
8.一种式(I-M7)的化合物或其对映体、非对映体、外消旋体或药学上可接受的盐，
(I-M7)
其中式(I-M7)的化合物以分离的形式或基本上纯的形式存在。
9.一种式(I-M2-D4a)的化合物
(I-M2-D4a)
和式(I-M2-D4b)的化合物的混合物
(I-M2-D4b)。
10.一种式(I-M7-D4a)的化合物
(I-M7-D4a)
和式(I-M7-D4b)的化合物的混合物
(I-M7-D4b)。
11.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和权利要求1所述的化合物。
12.根据权利要求1所述的化合物在制备治疗由c-fms激酶介导的病症的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述病症选自：骨质疏松、佩吉特氏病、类风湿性关节炎、其他形式的炎性关节炎、骨关节炎、假体失效、溶骨肉瘤、骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、肿瘤癌细胞向骨转移、卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、***癌、肺癌、结肠癌、胃癌、毛发细胞白血病；来自卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、***癌、肺癌、结肠癌、胃癌或毛发细胞白血病的癌细胞转移；肾小球肾炎、炎性肠病、肉样瘤病、充血性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化、哮喘、胰腺炎、HIV感染、银屑病、糖尿病、肿瘤相关的血管新生、年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、再狭窄、精神***症、阿尔茨海默氏痴呆；疼痛；自身免疫疾病、干燥综合征、多发性硬化症和葡萄膜炎。
14.根据权利要求12所述的用途，其中所述病症选自：由肿瘤癌细胞转移或骨关节炎引起的骨骼疼痛、内脏痛、炎性疼痛、神经性疼痛和***性红斑狼疮。
15.根据权利要求13所述的用途，其中所述由c-fms激酶介导的病症是类风湿性关节炎。
16.根据权利要求13所述的用途，其中所述由c-fms激酶介导的病症是霍奇金淋巴瘤。
17.根据权利要求11所述的组合物在制备治疗由c-fms激酶介导的病症的药物中的用途。
18.一种用于制备式(I-M2)的化合物或其对映体、非对映体、外消旋体或药学上可接受的盐的方法，
(I-M2)
所述方法包括
在有机溶剂中，在0℃至120℃范围内的温度下，使4-(5-(4-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰氨基)-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯与脱硅烷化试剂反应，以得到4-(5-(4-氰基-1H-咪唑-2-甲酰氨基)-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯；
使4-(5-(4-氰基-1H-咪唑-2-甲酰氨基)-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯与酸或碱反应，以得到对应的式(I-M2)的化合物。
19.一种用于制备式(I-M7)的化合物或其对映体、非对映体、外消旋体或药学上可接受的盐的方法，
(I-M7)
所述方法包括
在有机溶剂中，在-80℃至50℃范围内的温度下，使4-(5-(4-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰氨基)-6-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸正丁酯与还原剂反应，以得到4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2-(羟甲基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺；
在有机溶剂中，在0℃至110℃范围内的温度下，使4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2-(羟甲基)-2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺与脱硅烷化试剂反应，以得到对应的式(I-M7)的化合物。
20.根据权利要求1所述的化合物的用途，其用于制备药物，所述药物用于治疗有此需要的受试者中的：(a)骨质疏松、(b)佩吉特氏病、(c)类风湿性关节炎、(d)其他形式的炎性关节炎、(e)骨关节炎、(f)假体失效、(g)溶骨肉瘤、(h)骨髓瘤、(i)霍奇金淋巴瘤、(j)肿瘤癌细胞向骨转移、(k)卵巢癌、(l)子宫癌、(m)乳腺癌、(n)***癌、(o)肺癌、(p)结肠癌、(q)胃癌、(r)毛发细胞白血病；(s)来自卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、***癌、肺癌、结肠癌、胃癌或毛发细胞白血病的癌细胞转移；(t)肾小球肾炎、(u)炎性肠病、(v)肉样瘤病、(w)充血性阻塞性肺疾病、(x)特发性肺纤维化、(y)哮喘、(z)胰腺炎、(aa) HIV感染、(ab)银屑病、(ac)糖尿病、(ad)肿瘤相关的血管新生、(ae)年龄相关的黄斑变性、(af)糖尿病性视网膜病、(ag)再狭窄、(ah)精神***症、(ai)阿尔茨海默氏痴呆；(aj)疼痛；(ao)自身免疫疾病、(at)干燥综合征、(au)多发性硬化或(av)葡萄膜炎。
21. 根据权利要求1所述的化合物的用途，其用于制备药物，所述药物用于治疗(ak)由肿瘤癌细胞转移或骨关节炎引起的骨骼疼痛、(al)内脏痛、(am)炎性疼痛、(an)神经性疼痛和(ap)***性红斑狼疮。
22.根据权利要求1所述的化合物，其选自式(I-M2-2R,4S)的化合物
(I-M2-2R,4S)
和式(I-M2-2S,4R)的化合物
(I-M2-2S,4R)。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中所述化合物以分离的形式或基本上纯的形式存在。
24.根据权利要求1所述的化合物，其选自式(I-M7-2R,4S)的化合物
(I-M2-2R,4S)
和式(I-M7-2S,4R)的化合物
(I-M2-2S,4R)。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中所述化合物以分离的形式或基本上纯的形式存在。
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