KR102304108B1

KR102304108B1 - 림프종 치료를 위한 치환된 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린의 용도

Info

Publication number: KR102304108B1
Application number: KR1020157031640A
Authority: KR
Inventors: 닝수 리우; 카트야 하이케; 율리아네 파울; 안트예 마르그레트 벤그너
Original assignee: 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2013-04-08
Filing date: 2014-04-04
Publication date: 2021-09-23
Also published as: CN105263497B; EA201591932A1; CU24400B1; CR20150523A; SG10201710539QA; TW201517909A; TN2015000452A1; EP2983669B1; UA122822C2; NI201500148A; WO2014166820A1; ES2708350T3; US9999623B2; SG11201507265XA; PE20151780A1; MY192626A; CN105263497A; NZ712033A; AU2014253348B2; TW201924690A

Abstract

- 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물, 또는 유일한 활성제로서 이를 포함하는 제약 조성물, 또는 a) 상기 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물과 b) 하나 이상의 추가의 활성제의 조합물의 용도;

- a) 상기 화합물과 b) 하나 이상의 추가의 활성제의 조합물;
- 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료를 위한 유일한 활성제로서 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물;
- a) 상기 화합물과 b) 하나 이상의 추가의 활성제의 조합물을 포함하는 제약 조성물;
- 암 환자의 상기 화합물에 대한 감수성 및/또는 내성을 예측하고 감수성 증가 및/또는 내성 극복을 위해 본원에서 규정되는 근거-기반 상승적 조합을 제공하기 위한, PI3K 이소형, BTK 및 IKK의 발현, BCR 활성화, NFκB 경로의 BCR 하류 활성화, c-Myc, EZH2의 변경에 관여하는 바이오마커의 용도; 및
- PI3K 이소형, BTK 및 IKK의 발현, BCR 활성화, NFκB 경로의 BCR 하류 활성화, c-Myc, EZH2 중 하나 이상의 성분의 수준을 결정하는 방법.

Description

림프종 치료를 위한 치환된 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린의 용도{USE OF SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROIMIDAZO[1,2-C]QUINAZOLINES FOR TREATING LYMPHOMAS}

본 발명은 다음에 관한 것이다:

- 단일 작용제로서 또는 하나 이상의 다른 활성제와 조합하여, 비-호지킨 (Hodgkin) 림프종 (이하 "NHL"로 약칭함), 특히 1차 (1st line), 2차 (2nd line), 재발성, 난치성, 지연성 (indolent) 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭함), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭함), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭함), 미만성 거대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭함), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 (transformed) 림프종 (이하 "TL"로 약칭함), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭함)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물, 또는 유일한 활성제로서 이를 포함하는 제약 조성물, 또는 a) 상기 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물과 b) 하나 이상의 추가의 활성제의 조합물의 용도;

- a) 상기 화합물과 b) 하나 이상의 추가의 활성제의 조합물;

- 암 치료를 위한 유일한 활성제로서 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물;

- a) 상기 화합물과 b) 하나 이상의 추가의 활성제의 조합물을 포함하는 제약 조성물;

- 암 환자의 상기 화합물에 대한 감수성 및/또는 내성을 예측하고 감수성 증가 및/또는 내성 극복을 위해 본원에서 규정되는 근거-기반 상승적 조합을 제공하기 위한, 바이오마커, 예컨대 PI3K 이소형, BTK, IKK의 발현, BCR 활성화, NFκB 경로의 BCR 하류 활성화, c-Myc, EZH2의 용도; 및

- PI3K 이소형, BTK, IKK의 발현, BCR 활성화, NFκB 경로의 BCR 하류 활성화, c-Myc, EZH2 중 하나 이상의 성분의 수준을 결정하는 방법.

최근 수십 년간, 활성 단백질 키나제를 비정상적으로 표적화하는 항암 의약을 개발하는 개념은 많은 성공을 거두었다. 단백질 키나제의 작용에 추가로, 지질 키나제도 또한 중대한 조절 제2 메신저 (messenger)의 생성에서 중요한 역할을 한다. PI3K 패밀리의 지질 키나제는 넓은 범위의 신호 전달 케스케이드를 개시시키는, 다양한 세포 표적에 결합하여 활성화하는 3'-포스포이노시티드를 생성한다 ([Vanhaesebroeck et al., 2001]; [Toker, 2002]; [Pendaries et al., 2003]; [Downes et al., 2005]). 이들 케스케이드는 궁극적으로 세포 증식, 세포 생존, 분화, 소포 수송 (vesicle trafficking), 이동, 및 화학주성을 포함하는 다수의 세포 과정의 변화를 유도한다.

PI3K는 구조, 및 기질 선호도 둘 모두의 차이를 기초로 하여 3개의 별개의 클래스로 나눌 수 있다. PI3K의 클래스 II 패밀리의 구성원은 종양 성장의 조절에 관련되지만 ([Brown and Shepard, 2001]; [Traer et al., 2006]), 연구의 대부분은 클래스 I 효소 및 암에서 그들의 역할에 집중되었다 ([Vivanco and Sawyers, 2002]; [Workman, 2004], [Chen et al., 2005]; [Hennessey et al., 2005]; [Stauffer et al., 2005]; [Stephens et al., 2005]; [Cully et al., 2006]).

클래스 I PI3K는 전통적으로 단백질 서브유닛 조성물의 차이를 기초로 하여 2개의 별개의 하위 클래스로 나뉘었다. 클래스 I_A PI3K는 p85 조절 서브유닛 패밀리의 구성원과 이종이량체화되는 촉매 p110 촉매 서브유닛 (p110α, p110β 또는 p110γ)로 이루어진다. 이와 대조적으로, 클래스 I_B PI3K 촉매 서브유닛 (p110γ)는 별개의 p101 조절 서브유닛과 이종이량체화한다 ([Vanhaesebroeck and Waterfield, 1999]; [Funaki et al., 2000]; [Katso et al., 2001]에서 검토됨). 이들 단백질의 C-말단 영역은 단백질 키나제에 대한 먼 상동성을 보유하는 촉매 도메인을 포함한다. PI3Kγ 구조는 클래스 I_A p110와 유사하지만, N-말단 p85 결합 부위가 결여되어 있다 (Domin and Waterfield, 1997). 전체 구조에서 유사하지만, 촉매 p110 서브유닛 사이의 상동성은 낮은 수준 내지 중간 수준이다. PI3K 이소형 사이의 최고 상동성은 키나제 도메인의 키나제 포켓에 존재한다.

클래스 I PI3K 이소형은 그의 p85 조절 서브유닛을 통해 활성화된 수용체 티로신 키나제 (RTK) (PDGFR, EGFR, VEGFR, IGF1-R, c-KIT, CSF-R 및 Met 포함), 시토카인 수용체, GPCR, 인테그린, 또는 티로신 인산화된 어댑터 (adapter) 단백질 (예컨대 Grb2, CbI, IRS-1 또는 Gab1)과 회합하여 지질 키나제 활성을 자극한다. p110β 및 p110γ 이소형의 지질 키나제 활성의 활성화는 ras 종양 유전자의 활성화된 형태에 대한 결합에 반응하여 발생하는 것으로 밝혀졌다 (Kodaki et al., 1994). 실제로, 이들 이소형의 종양 형성 활성은 ras에 대한 결합을 필요로 할 수 있다 (Kang et al., 2006). 이와 대조적으로, p110α 및 p110δ 이소형은 Akt의 구성적 활성화를 통해 ras 결합과 무관하게 종양 형성 활성을 보인다.

클래스 I PI3K는 PI(4,5)P₂ [PIP₂]의 PI(3,4,5)P₃ [PIP₃]으로의 전환을 촉매한다. PI3K에 의한 PIP₃의 생산은 세포 증식, 세포 생존, 분화 및 세포 이동의 생물학적 종점 (end point)을 조절하고 조정하는 다수의 신호전달 과정에 영향을 준다. PIP₃은 포스포이노시티드-의존 키나제, PDK1 및 Akt 원-종양 유전자 (proto-oncogene) 생성물을 포함하는 플렉스트린-상동성 (Pleckstrin-Homology; PH) 도메인-함유 단백질에 의해 결합되고, 이들 단백질을 활성 신호 전달 영역에 위치시키고, 또한 이들의 활성화에 직접 기여한다 ([Klippel et al., 1997]; [Fleming et al., 2000]; [Itoh and Takenawa, 2002]; [Lemmon, 2003]). 상기 PDK1와 Akt의 동시 존재는 Akt의 인산화 및 활성화를 촉진한다. Ser⁴⁷³ 상에서 Akt의 카르복시-말단 인산화는 Akt 활성화 루프에서 Thr³⁰⁸의 인산화를 촉진한다 ([Chan and Tsichlis, 2001]; [Hodgekinson et al., 2002]; [Scheid et al., 2002]; [Hresko et al., 2003]). 활성화 후에, Akt는 세포 주기 진행 및 세포 생존에 직접적인 영향을 주는 경로의 다수의 조절 키나제를 인산화하고 조절한다.

많은 Akt 활성화의 효과는 세포 생존에 영향을 주고 암에서 통상적으로 탈조절되는 경로의 그의 음성 조절을 통해 매개된다. Akt는 아폽토시스 및 세포 주기 기구의 성분을 조절함으로써 종양 세포 생존을 촉진한다. Akt는 아폽토시스 촉진 (pro-apoptotic) BAD 단백질을 인산화하고 불활성화하는 여러 개의 키나제 중의 하나이다 ([del Paso et al., 1997]; [Pastorino et al., 1999]). Akt는 또한 Ser¹⁹⁶ 상에서 카스파제 9을 인산화함으로써 시토크롬 C-의존성 카스파제 활성화의 차단을 통해 세포 생존을 촉진할 수 있다 (Cardone et al., 1998).

Akt는 유전자 전사에 여러 수준으로 영향을 준다. Ser¹⁶⁶ 및 Ser¹⁸⁶ 상에서 MDM2 E3 유비퀴틴 리가제의 Akt-매개 인산화는 MDM2의 핵 도입 및 유비퀴틴 리가제 복합체의 형성 및 활성화를 촉진한다. 핵 MDM2는 LY294002에 의해 차단될 수 있는 과정인 분해에 대한 p53 종양 억제인자를 표적화한다 ([Yap et al., 2000]; [Ogarawa et al., 2002]). MDM2에 의한 p53의 하향조절은 p53-조절된 아폽토시스 촉진 유전자 (예를 들어 Bax, Fas, PUMA 및 DR5), 세포 주기 억제제, p21^Cip1, 및 PTEN 종양 억제인자의 전사에 나쁜 영향을 준다 ([Momand et al., 2000]; [Hupp et al., 2000]; [Mayo et al., 2002]; [Su et al., 2003]). 이와 유사하게, 포크헤드 (Forkhead) 전사 인자 FKHR, FKHRL 및 AFX의 Akt-매개 인산화 ([Kops et al., 1999]; [Tang et al., 1999)])는 그의 14-3-3 단백질에 대한 결합 및 세포 핵으로부터 시토졸로의 외수송을 촉진한다 (Brunet et al., 1999). 포크헤드 활성의 상기 기능적 불활성화는 또한 Fas 리간드 (Ciechomska et al., 2003) Bim, 아폽토시스 촉진 Bcl-2 패밀리 구성원 (Dijkers et al., 2000), 및 안지오포이에틴-1 (Ang-1) 길항제, Ang-2 (Daly et al., 2004)의 전사를 포함하는 아폽토시스 촉진 및 혈관신생 촉진 (pro-angiogenic) 유전자 전사에 영향을 준다. 포크헤드 전사 인자는 사이클린-의존 키나제 (Cdk) 억제제 p27^Kip1의 발현을 조절한다. 실제로, PI3K 억제제는 p27^Kip1 발현을 유도하여 Cdk1 억제, 세포 주기 정지 및 아폽토시스를 유발하는 것으로 입증되었다 (Dijkers et al., 2000). Akt는 또한 Thr¹⁴⁵ 상의 p21^Cip1 및 Thr¹⁵⁷ 상의 p27^Kip1을 인산화하여 이들의 14-3-3 단백질과의 회합을 용이하게 하고, 이에 의해 핵 외수송 및 세포질 보유를 유발하여 그의 핵 Cdk의 억제를 방지한다고 보고되었다 ([Zhou et al., 2001]; [Motti et al., 2004]; [Sekimoto et al., 2004]). 상기 효과 이외에, Akt는 IKK를 인산화하여 (Romashkova and Makarov, 1999), I&B의 인산화 및 분해 및 NFκB의 후속 핵 전위 (translocation)를 유발하고, 이것은 생존 유전자, 예컨대 IAP 및 Bcl-X_L의 발현을 유도한다.

PI3K/Akt 경로는 또한 아폽토시스의 유도와 연관된 JNK 및 p38^MAPK MAP 키나제를 통해 아폽토시스의 억제에 연결된다. Akt는 2개의 JNK/p38 조절 키나제, 즉 아폽토시스 신호-조절 키나제 1 (ASK1) ([Kim et al., 2001]; [Liao and Hung, 2003]; [Yuan et al., 2003]), 및 혼합 계통 (Mixed Lineage) 키나제 3 (MLK3) ([Lopez-Ilasaca et al., 1997]; [Barthwal et al., 2003]; [Figueroa et al., 2003])의 인산화 및 억제를 통해 JNK 및 p38^MAPK 신호전달을 억제하는 것으로 가정된다. p38^MAPK 활성의 유도는 세포독성제로 처리된 종양에서 관찰되고, 세포 사멸의 유도를 위해 이들을 필요로 한다 (문헌 [Olson and Hallahan, 2004]에서 검토됨). 따라서, PI3K 경로의 억제제는 동시투여된 세포독성 약물의 활성을 촉진할 수 있다.

PI3K/Akt 신호전달에 대한 추가의 역할은 글리코겐 합성효소 키나제 3 (GSK3) 활성의 조정을 통한 세포 주기 진행의 조절을 수반한다. GSK3 활성은 휴지 세포에서 상승하고, 여기서 Ser²⁸⁶ 상에서 사이클린 D₁을 인산화하고, 유비퀴틴화 및 분해를 위한 단백질을 표적화하고 (Diehl et al., 1998), S-기로의 도입을 차단한다. Akt는 Ser⁹에 대한 인산화를 통해 GSK3 활성을 억제한다 (Cross et al., 1995). 이것은 세포 주기 진행을 촉진하는 사이클린 D₁ 수준을 상승시킨다. GSK3 활성의 억제는 또한 wnt/베타-카테닌 신호전달 경로의 활성화를 통해 세포 증식에 영향을 준다 ([Abbosh and Nephew, 2005]; [Naito et al., 2005]; [Wilker et al., 2005]; [Kim et al., 2006]; [Segrelles et al., 2006]). GSK3의 Akt 매개된 인산화는 베타-카테닌 단백질의 안정화 및 핵 국재화를 야기하고, 이것은 다시 베타-카테닌/Tcf 경로의 표적인 c-myc 및 사이클린 D1의 증가된 발현을 유도한다.

PI3K 신호전달은 종양 유전자 및 종양 억제인자 둘 모두와 연관된 많은 신호 전달 네트워크에서 이용되지만, PI3K 및 그의 활성은 암과 직접 연결되었다. p110α 및 p110β 이소형 둘 모두의 과다발현은 방광 및 결장 종양 및 세포주에서 관찰되고, 과다발현은 일반적으로 증가된 PI3K 활성과 상관성이 있다 (Benistant et al., 2000). p110α의 과다발현은 또한 난소 및 자궁경부 종양 및 종양 세포주, 및 편평 세포 폐 암종에서 보고되었다. 자궁경부 및 난소 종양 세포주에서 p110α의 과다발현은 증가된 PI3K 활성과 연관된다 (Shayesteh et al., 1999]; [Ma et al., 2000]). 상승한 PI3K 활성은 직장결장 암종에서 관찰되었고 (Phillips et al., 1998), 증가된 발현은 유방암종에서 관찰되었다 (Gershtein et al., 1999).

지난 수년에 걸쳐, p110α를 코딩하는 유전자 (PIK3CA) 내의 체세포 돌연변이가 많은 암에서 확인되었다. 현재까지 수집된 데이타는 PIK3CA가 대략 32%의 직장결장암 ([Samuels et al., 2004]; [Ikenoue et al., 2005]), 18-40%의 유방암 ([Bachman et al., 2004]; [Campbell et al., 2004]; [Levine et al., 2005]; [Saal et al., 2005]; [Wu et al., 2005]), 27%의 교모세포종 ([Samuels et al., 2004]; [Hartmann et al., 2005], [Gallia et al., 2006]), 25%의 위암 ([Byun et al., 2003]; [Samuels et al., 2004]; [Li et al., 2005]), 36%의 간세포 암종 (Lee et al., 2005), 4-12%의 난소암 ([Levine et al., 2005]; [Wang et al., 2005]), 4%의 폐암 ([Samuels et al., 2004]; [Whyte and Holbeck, 2006]), 및 40%까지의 자궁내막암 (Oda et al., 2005)에서 돌연변이됨을 제시한다. PIK3CA 돌연변이는 희소돌기아교세포종, 성상세포종, 수모세포종, 및 갑상선 종양에서도 보고되었다 (Broderick et al., 2004]; [Garcia-Rostan et al., 2005). 관찰된 고빈도의 돌연변이를 기초로 하여, PIK3CA는 암과 연관된 2개의 가장 빈번하게 돌연변이된 유전자 중의 하나이고, 다른 하나는 K-ras이다. 80% 초과의 PIK3CA 돌연변이는 단백질의 2개의 영역, 즉 나선 (E545K) 및 촉매 (H1047R) 도메인 내에 집중된다. 생화학적 분석 및 단백질 발현 연구는 두 돌연변이가 증가된 구성적 p110α 촉매 활성을 유도하고 사실상 종양원성임을 입증하였다 ([Bader et al., 2006]; [Kang et al., 2005]; [Samuels et al., 2005]; [Samuels and Ericson, 2006]). 최근에, PIK3CA 낙아웃 (knockout) 마우스 배아 섬유모세포는 다양한 성장 인자 수용체 (IGF-1, 인슐린, PDGF, EGF)로부터 하류에서의 신호전달이 결여되고, 다양한 종양원성 RTK (IGFR, 야생형 EGFR 및 EGFR의 체세포 활성화 돌연변이체, Her2/Neu)에 의한 형질전환에 내성임이 보고되었다 (Zhao et al., 2006).

생체 내에서 PI3K의 기능적 연구는 p110β의 siRNA-매개 하향조절이 누드 (nude) 마우스에서 Akt 인산화 및 HeLa 세포 종양 성장을 둘 다 억제함을 입증하였다 (Czauderna et al., 2003). 유사한 실험에서, p110β의 siRNA-매개 하향조절은 또한 시험관 내에서 및 생체 내에서 악성 신경교종 세포의 성장을 억제하는 것으로 나타났다 (Pu et al., 2006). 우성-음성 p85 조절 서브유닛에 의한 PI3K 기능의 억제는 미토겐 생성 (mitogenesis) 및 세포 형질전환을 차단할 수 있다 ([Huang et al., 1996]; [Rahimi et al., 1996]). 지질 키나제 활성 상승을 유도하는 PI3K의 p85α 및 ρ85β 조절 서브유닛을 코딩하는 유전자 내의 여러 개의 체세포 돌연변이가 또한 많은 암세포에서 확인되었다 ([Janssen et al., 1998]; [Jimenez et al., 1998]; [Philp et al., 2001]; [Jucker et al., 2002]; [Shekar et al., 2005]). 중화 PI3K 항체는 또한 미토겐 생성을 차단하고, 아폽토시스를 시험관 내에서 유도할 수 있다 ([Roche et al., 1994]; [Roche et al., 1998]; [Benistant et al., 2000]). PI3K 억제제 LY294002 및 워트만닌 (wortmannin)을 사용한 생체 내 원리 증명 연구는 PI3K 신호전달의 억제가 생체 내에서 종양 성장을 느리게 함을 입증하였다 ([Powis et al., 1994]; [Shultz et al., 1995]; [Semba et al., 2002]; [Ihle et al., 2004]).

클래스 I PI3K 활성의 과다발현, 또는 그의 지질 키나제 활성의 자극은 표적화된 (예컨대 이마티닙 및 트라스투주맙) 및 세포독성 화학치료 방안 둘 모두, 및 방사선 요법에 대한 내성과 연관된다 ([West et al., 2002]; [Gupta et al., 2003]; [Osaki et al., 2004]; [Nagata et al., 2004]; [Gottschalk et al., 2005]; [Kim et al., 2005]). PI3K의 활성화는 또한 전립선암 세포에서 다제내성 단백질-1 (MRP-1)의 발현을 유도하고 후속적으로 화학요법에 대한 내성을 유도하는 것으로 밝혀졌다 (Lee et al., 2004).

종양 형성에서 PI3K 신호전달의 중요성은 PTEN 종양 억제인자인 PI(3)P 포스파타제가 인간 암에서 가장 통상적으로 불활성화되는 유전자에 속한다는 발견에 의해 추가로 강조된다 ([Li et al., 1997], [Steck et al., 1997]; [Ali et al., 1999]; [Ishii et al., 1999]). PTEN은 PI(3,4,5)P₃을 PI(4,5)P₂로 탈인산화하여, PI3K-의존성 신호전달을 길항한다. 기능적으로 불활성인 PTEN을 포함하는 세포는 상승한 수준의 PIP₃, PI3K 신호전달의 높은 수준의 활성 ([Haas-Kogan et al., 1998]; [Myers et al., 1998]; [Taylor et al., 2000]), 증가된 증식 잠재력 및 아폽토시스 촉진 자극원에 대한 감소된 감수성을 갖는다 (Stambolic et al., 1998). 기능적 PTEN의 재구성은 PI3K 신호전달을 억제하고 (Taylor et al., 2000), 세포 성장을 억제하고, 세포를 아폽토시스 촉진 자극원에 대해 다시 감수성으로 만든다 ([Myers et al., 1998]; [Zhao et al., 2004]). 유사하게, 기능적 PTEN이 결여된 종양에서 PTEN 기능의 회복은 생체 내에서 종양 성장을 억제하고 ([Stahl et al., 2003]; [Su et al., 2003]; [Tanaka and Grossman, 2003]), 세포를 세포독성제에 대해 감수성으로 만든다 (Tanaka and Grossman, 2003).

PI3K의 클래스 I 패밀리는 세포 생존 및 세포 증식을 촉진하는 다수의 신호 전달 경로의 조절에서 명백하게 중요한 역할을 하고, 그의 지질 키나제 활성의 활성화는 인간 악성 종양의 발생에 유의하게 기여한다. 또한, PI3K의 억제는 화학치료제에 대한 내성의 기초를 이루는 세포 메카니즘을 잠재적으로 회피할 수 있다. 클래스 I PI3K 활성의 강력한 억제제는 종양 성장을 억제할 뿐만 아니라 종양 세포를 생체 내에서 아폽토시스 촉진 자극원에 감수성으로 만드는 잠재력을 갖는다.

화학적 유인제 수용체로부터 시작하는 신호 전달 경로는 염증성 질환에서 백혈구 운동성 제어의 중요한 표적으로 고려된다. 백혈구 수송은 이종이량체 GPCR을 활성화하고 이에 의해 다양한 하류 세포내 사건을 촉발하는 화학적 유인 인자에 의해 제어된다. 유리 Ca² ⁺의 동원, 골격근 재조직, 및 지향성 이동 (directional movement)을 유도하는 이들 경로 중의 하나를 따른 신호 전달은 PI3K 활성에 의해 생산되는 지질-유래 제2 메신저에 의해 결정된다 ([Wymann et al., 2000]; [Stein and Waterfield, 2000]).

PI3Kγ는 기준선 cAMP 수준을 조절하고, 세포에서 수축성을 제어한다. 최근의 연구는 기준선 cAMP 수준의 변경이 돌연변이체 마우스에서 수축성 증가에 기여함을 보여준다. 따라서, 상기 연구는 PI3Kγ 억제제가 울혈성 심부전, 허혈, 폐 고혈압, 신부전, 심장비대, 아테롬성 동맥경화증, 혈전색전증, 및 당뇨의 잠재적인 치료를 제공함을 보여준다.

PI3K 억제제는 GPCR로부터 신호 전달을 차단하고 다양한 면역 세포의 활성화를 차단하여, 천식, 아토피 피부염, 비염, 알러지성 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 패혈성 쇼크, 관절 질환, 자가면역 병태, 예컨대 류마티스성 관절염 및 그레이브스 (Graves) 질환, 당뇨, 암, 심근 수축 장애, 혈전색전증, 및 아테롬성 동맥경화증을 포함하는 잠재적인 염증성 및 면역조절 질환의 치료를 위한 잠재력을 갖는 넓은 항-염증성 프로파일을 유도할 것으로 예상된다.

B-세포 수용체 신호전달에 의한 PI3K/AKT 경로의 활성화 및 비-호지킨 림프종 (NHL)의 발병에서 그의 역할은 많은 연구에서 강조되었다. 그러나, NHL의 치료 용도를 위한 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 이소형 및 다른 하류 키나제, 예를 들어 브루톤 (Bruton) 티로신 키나제 (BTK) 및 IκB 키나제 (IKK)의 상대적 중요성이 완전히 처리된 것은 아니었다. 상기 질문에 대답하기 위해, 본 발명자들은 공격성 NHL의 주요 형태인 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)에서 빈번한 돌연변이 CD79, MyD88, CARD11, Bcl2, c-Myc, 또는 EZH2를 나타내는 일단의 세포주를 선택하고 특성화하였다. PI3K 이소형의 발현 분석은 림프구에서 농축되는 것으로 알려진 이소형인 PI3Kδ뿐만 아니라 다른 3개의 PI3K 이소형도 고도로 발현됨을 보여주었다. 범-PI3K 억제제 화합물 A (PI3Kα [IC₅₀ = 0.5 nM] 및 PI3Kδ [IC₅₀ = 0.7 nM]에 대한 강력한 활성을 갖는), PI3Kδ-선택적 억제제 GS-1101, 비가역적 BTK 억제제 이브루티닙 (PCI-32765), 및 IKKβ 억제제 BAY 화합물 B의 감수성 프로파일링은 범-PI3K 억제제 화합물 A가 PI3Kδ 또는 BTK 단독의 억제보다 더 넓은 항종양 스펙트럼을 갖고, 보다 효과적임을 보여주었다. 종양 형성 신호전달 경로의 추가의 분석은 PI3Kδ- 또는 BTK-선택적 억제에 의한 ERK의 피드백 활성화, 및 IKKβ 억제에 의한 IKK의 재-활성화를 발견하였다. PI3K 억제제 화합물 A와 BTK 또는 IKK 억제제의 조합물은 종양 세포주의 하위세트에서 상승적 항종양 효과를 보여주었고, 이것은 DLBCL의 불균일성을 나타내고, 바이오마커가 공격성 NHL에 대한 화합물 A-기반 치료제를 성공적으로 개발하기 위해 필요할 수 있음을 나타낸다. 이들 발견은 함께, PI3K 억제제 화합물 A의 작용 메카니즘에 대한 추가의 통찰력을 제공하고, NHL 환자에서 진행 중의 II상 임상 연구를 지지한다.

여포성 림프종 및 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)은 세계적으로 가장 통상적인 비-호지킨 림프종 (NHL) 중의 2개이다. 난치성 및 재발된 여포성 림프종 및 DLBCL의 효과적인 치료제에 대한 높은 의학적 필요성이 충족되지 않은 상태이다.

B-세포 수용체 (BCR)의 하류 사건의 조절에서 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K)δ의 중대한 역할은 여포성 림프종 환자에서 PI3Kδ-선택적 억제제인 GS-1101의 임상적 이익에 의해 분명하다.

여러 종류의 증거는 범-PI3K 억제제가 PI3Kδ-선택적 억제에 비해 더 양호한 치료 이익을 생성할 수 있음을 제시하였다.

PI3Kδ 낙아웃 마우스에서, PI3Kα는 많은 B-세포 악성 종양의 특징인 긴장성 (tonic) 신호전달을 보상하는 것으로 밝혀졌다 (참고문헌 1A 참조).

o 8%의 DLBCL 환자는 PIK3CA 돌연변이를 갖고, 37%는 감소된 PTEN 발현 또는 PTEN의 기능의 상실을 갖는다.

o 클리닉에서, p110α-매개 구성적 PI3K 신호전달은 외투 세포 림프종에서 p110δ-선택적 억제의 효능을 제한하는 것으로 보였다 (참고문헌 2A 참조).

o PI3Kδ-선택적 억제제 GS-1101은 지연성 NHL에서 유망한 임상 반응을 보였지만, 지금까지 공격성 NHL, 예를 들어 DLBCL에서 효능은 밝혀지지 않았다.

● 화합물 A는 각각 0.5 및 0.7 nM의 IC₅₀ 값으로 PI3Kα 및 PI3Kδ를 강력하게 억제하는 범-PI3K 억제제이다 (참고문헌 3A 참조).

● 본 연구에서, 본 발명자들은 범-PI3K 억제제 화합물 A, PI3Kδ-선택적 억제제 GS-1101, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제 이브루티닙 (PCI-32765), 및 IκB 키나제 (IKK) 억제제 BAY 화합물 B (참고문헌 4A 참조)를 단일 작용제로서 사용하여 NHL 세포에서 핵심 분자 표적을 억제하는 작용 메카니즘 및 효과를 조사하였다.

● 작용 메카니즘을 기초로 하여, 본 특허 출원은 공격성 NHL의 효과적인 치료를 위한 합리적인 조합 요법에 관한 것이고, 이를 다룬다.

따라서, 본 발명은 본원에서 설명되는 PI3K 억제제에 대한 암 환자의 감수성 및/또는 내성을 예측하는 분자 마커 (marker)를 확인하는 것이다. 또한, 본 발명은 내성 메카니즘의 확인에 관한 것이고, 따라서 내성을 극복하기 위한 근거-기반 상승적 조합물을 제공한다.

본 발명자들의 지시에 따르면, 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물이 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방에 효과적이라는 사실은 선행 기술의 구체적인 개시내용에서 알려지지 않았다.

본원에서 설명되고 규정되는 바와 같이, 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방에서 유익한 효과를 보이는 것으로 밝혀졌고, 이것은 본 발명의 기초이다.

따라서, 제1 측면에 따르면, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 유일한 활성제로서 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물, 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체를 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

제2 측면에 따르면, 본 발명은

a) 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물, 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체 및

b) 하나 이상의 추가의 활성제, 특히 항-혈관신생제, 항-과다증식제, 항염증제, 진통제, 면역조절제, 이뇨제, 항부정맥제, 항-고콜레스테롤혈증제, 항-이상지질혈증제, 항-당뇨제 또는 항바이러스제로부터 선택된 활성제, 보다 특히 PI3Kδ-선택적 억제제 GS-1101, BTK 억제제 이브루티닙, IKK 억제제 BAY 화합물 B, 및 레파메티닙 (BAY 86-9766 (RDEA-119))으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 활성제

의 조합물에 관한 것이다.

제3 측면에 따르면, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료를 위한, 유일한 활성제로서 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물, 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

제4 측면에 따라, 본 발명은

의 조합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

제5 측면에 따르면, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한,

a) 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물, 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체;

또는 상기 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체를 포함하는 제약 조성물, 및

의 조합물의 용도에 관한 것이다.

제6 측면에 따르면, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL) 환자의 본원에서 규정되는 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물에 대한 감수성 및/또는 내성을 예측하기 위한, 표적 발현, BCR 활성화, NFκB 경로의 BCR 하류 활성화, c-Myc, EZH2의 변형에 관련되는 바이오마커의 용도에 관한 것이고, 따라서 내성을 극복하기 위한 본원에서 규정되는 근거-기반 상승적 조합 (환자 계층화 (stratification))을 제공한다.

제7 측면에 따르면, 본 발명은 PI3K 이소형, BTK, IKK의 발현, BCR 활성화, NFκB 경로의 BCR 하류 활성화, c-Myc, EZH2 중 하나 이상의 성분의 수준을 결정하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 임의의 상기 측면의 특정 실시양태에 따르면, 상기 암은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL)이다.

본 발명의 임의의 상기 측면의 특정 실시양태에 따르면, 상기 암은 여포성 림프종 (FL)이다.

본 발명의 임의의 상기 측면의 특정 실시양태에 따르면, 상기 암은 만성 림프구성 백혈병 (CLL)이다.

본 발명의 임의의 상기 측면의 특정 실시양태에 따르면, 상기 암은 변연부 림프종 (MZL)이다.

본 발명의 임의의 상기 측면의 특정 실시양태에 따르면, 상기 암은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다.

본 발명의 임의의 상기 측면의 특정 실시양태에 따르면, 상기 암은 외투 세포 림프종 (MCL)이다.

본 발명의 임의의 상기 측면의 특정 실시양태에 따르면, 상기 암은 변형성 림프종 (TL)이다.

본 발명의 임의의 상기 측면의 특정 실시양태에 따르면, 상기 암은 말초 T-세포 림프종 (PTCL)이다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 제1 측면은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 유일한 활성제로서 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 또는

a) 상기 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물, 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체; 및

의 조합물;

또는 상기 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체를 포함하는 제약 조성물,

또는 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물

의 용도에 관한 것이다:

<화학식 A>

여기서,

X는 CR⁵R⁶ 또는 NH이고;

Y¹은 CR³ 또는 N이고;

사이의 화학 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이되,

이 이중결합일 때, Y² 및 Y³은 독립적으로 CR⁴ 또는 N이고,

이 단일결합일 때, Y² 및 Y³은 독립적으로 CR³R⁴ 또는 NR⁴이고;

Z¹, Z², Z³ 및 Z⁴는 독립적으로 CH, CR² 또는 N이고;

R¹은 R¹¹로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 임의로 갖는 아릴,

R¹¹로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 임의로 갖는 C_3-8 시클로알킬,

아릴, 헤테로아릴, C_1-6 알콕시아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알킬,

카르복시, 아릴, 헤테로아릴, C_1-6 알콕시아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알콕시, 또는

포화 또는 불포화되고 R¹¹로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 임의로 갖는, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 15원 모노- 또는 비-시클릭 헤테로시클릭 고리이고,

R¹¹은 할로겐, 니트로, 히드록시, 시아노, 카르복시, 아미노, N-(C_1- ₆알킬)아미노, N-(히드록시C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-디(C_1-6알킬)아미노, N-(C_1- ₆아실)아미노, N-(포르밀)-N-(C_1-6알킬)아미노, N-(C_1- ₆알칸술포닐)아미노, N-(카르복시C₁ _- ₆알킬)-N-(C_1- ₆알킬)아미노, N-(C_1- ₆알콕시카르보닐)아미노, N-[N,N-디(C_1-6)알킬)아미노 메틸렌]아미노, N-[N,N-디(C_1-6알킬)아미노 (C_1- ₆알킬)메틸렌]아미노, N-[N,N-디(C_1-6알킬)아미노 C_2- ₆알케닐]아미노, 아미노카르보닐, N-(C_1- ₆알킬)아미노카르보닐, N,N-디(C_1-6알킬)아미노카르보닐, C_3- ₈시클로알킬, C_1- ₆알킬티오, C_1- ₆알칸술포닐, 술파모일, C_1- ₆알콕시카르보닐, N-아릴아미노 (상기 아릴 모이어티 (moiety)는 R¹⁰¹로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 갖는다), N-(아릴 C_1- ₆알킬)아미노 (상기 아릴 모이어티는 R¹⁰¹로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 갖는다), 아릴 C_1- ₆알콕시카르보닐 (상기 아릴 모이어티는 R¹⁰¹로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 갖는다),

모노-, 디- 또는 트리-할로겐, 아미노, N-(C_1-6알킬)아미노 또는 N,N-디(C_1-6알킬)아미노에 의해 임의로 치환된 C_1-6알킬,

모노-, 디- 또는 트리-할로겐, N-(C_1-6알킬)술폰아미드 또는 N-(아릴)술폰아미드에 의해 임의로 치환된 C_1-6알콕시, 또는

O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 R¹⁰¹로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 갖는 5 내지 7원 포화 또는 불포화 고리이고,

여기서, R¹⁰¹은 할로겐, 카르복시, 아미노, N-(C_1- ₆알킬)아미노, N,N-디(C_1-6알킬)아미노, 아미노카르보닐, N-(C_1- ₆알킬)아미노카르보닐, N,N-디(C_1-6알킬)아미노카르보닐, 피리딜,

시아노 또는 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 및

시아노, 카르복시, 아미노, N-(C_1- ₆알킬)아미노, N,N-디(C_1-6알킬)아미노, 아미노카르보닐, N-(C_1- ₆알킬)아미노카르보닐, N,N-디(C_1-6알킬)아미노카르보닐 또는 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1- ₆알콕시이고;

R²는 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, N-(C_1- ₆알킬)아미노, N,N-디(C_1-6알킬)아미노, N-(히드록시C₁ _- ₆알킬)아미노, N-(히드록시C₁ _- ₆알킬)-N-(C_1- ₆알킬)아미노, C_1-6아실옥시, 아미노C_1-6아실옥시, C_2-6알케닐, 아릴,

O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 히드록시, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 옥소, 아미노, 아미노 C_1- ₆알킬, N-(C_1- ₆알킬)아미노, N,N-디(C_1-6알킬)아미노, N-(C_1-6 아실)아미노, N-(C_1- ₆알킬)카르보닐아미노, 페닐, 페닐 C_1-6 알킬, 카르복시, C_1- ₆알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, N-(C_1- ₆알킬)아미노카르보닐, 또는 N,N-디(C_1-6알킬)아미노, -C(O)-R²⁰에 의해 임의로 치환된 5-7원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리이고,

여기서, R²⁰은 C_1- ₆알킬, C_1- ₆알콕시, 아미노, N-(C_1- ₆알킬)아미노, N,N-디(C_1-6알킬)아미노, N-(C_1- ₆아실)아미노, 또는 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 C_1- ₆알킬, C_1- ₆알콕시, 옥소, 아미노, N-(C_1- ₆알킬)아미노, N,N-디(C_1-6알킬)아미노, N-(C_1- ₆아실)아미노, 페닐, 또는 벤질에 의해 임의로 치환된 5-7원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리,

R²¹에 의해 임의로 치환된 C_1- ₆알킬, 또는

R²¹에 의해 임의로 치환된 C_1- ₆알콕시이고,

여기서, R²¹은 시아노, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐, 히드록시, 아미노, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-디(C_1-6알킬)아미노, N-(히드록시C₁ _-6 알킬) 아미노, N-(할로페닐C₁ _- ₆알킬)아미노, 아미노 C_2-6 알킬레닐, C_1-6 알콕시, 히드록시C₁ _-6 알콕시, -C(O)-R²⁰¹, -NHC(O)-R²⁰¹, C_3- ₈시클로알킬, 이소인돌리노, 프탈이미딜, 2-옥소-1,3-옥사졸리디닐, 아릴 또는 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 히드록시, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, 옥소, 아미노, 아미노C₁ _- ₆알킬, N-(C_1- ₆알킬)아미노, N,N-디(C_1-6알킬)아미노, N-(C_1- ₆아실)아미노, 또는 벤질에 의해 임의로 치환된 5 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리이고,

여기서 R²⁰¹은 히드록시, 아미노, N-(C_1- ₆알킬)아미노, N,N-디(C_1-6알킬)아미노, N-(할로페닐C_1-6 알킬)아미노, C_1- ₆알킬, 아미노C₁ _- ₆알킬, 아미노C₂ _- ₆알킬레닐, C_1- ₆알콕시, O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 히드록시, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1- ₆알콕시카르보닐, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, 옥소, 아미노, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-디(C_1-6알킬)아미노, N-(C_1- ₆아실)아미노 또는 벤질에 의해 임의로 치환된 5 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리이고;

R³은 수소, 할로겐, 아미노카르보닐, 또는 아릴 C_1-6 알콕시 또는 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알킬이고;

R⁴는 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

R⁵는 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

R⁶은 할로겐, 수소 또는 C_1-6 알킬이다.

상기 언급된 제1 측면의 특정 실시양태에서, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 유일한 활성제로서 아래에 제시되는 목록으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 또는

의 조합물;

또는 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다:

N-(7,8-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

2-(7,8-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-피리딘-3-일에틸레놀;

N-(7,8-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;

6-(아세트아미도)-N-(7,8-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

N-{5-[2-(7,8-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-히드록시비닐]피리딘-2-일}아세트아미드;

2-({5-[2-히드록시-2-피리딘-3-일비닐]-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일}옥시)-N,N-디메틸아세트아미드;

2-[7-메톡시-8-(테트라히드로-2H-피란-2-일메톡시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1-피리딘-3-일에틸레놀;

2-[8-(2-히드록시에톡시)-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1-피리딘-3-일에틸레놀;

({5-[2-히드록시-2-피리딘-3-일비닐]-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일}옥시)아세트산;

4-({5-[2-히드록시-2-피리딘-3-일비닐]-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일}옥시)부탄산;

({5-[2-히드록시-2-피리딘-3-일비닐]-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일}옥시)아세토니트릴;

2-[7-메톡시-8-(2H-테트라졸-5-일메톡시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1-피리딘-3-일에틸레놀;

2-[7-메톡시-8-(4-모르폴린-4-일-4-옥소부톡시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1-피리딘-3-일에틸레놀;

5-[1-히드록시-2-(8-모르폴린-4-일-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)비닐]피리딘-3-올;

N-(2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-5-히드록시니코틴아미드;

6-(아세트아미도)-N-(7,9-디메톡시-8-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

N-(8,9-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-5-히드록시니코틴아미드;

5-히드록시-N-(7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

N-(7,8-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-5-[(4-메톡시벤질]옥시]니코틴아미드;

N-(7,8-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-5-히드록시니코틴아미드;

5-히드록시-N-[8-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-{8-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로폭시]-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드;

N-(7-브로모-8-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

6-아미노-N-(8-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

1-(1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-(8,9-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)에틸레놀;

2-(8,9-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)에틸레놀;

N-(9-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;

N-(8-브로모-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

N-(8-브로모-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;

N-(8-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;

N-(8-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;

N-[8-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;

N-(7-플루오로-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;

N-(7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

N-(8-클로로-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;

6-(아세트아미도)-N-(8-모르폴린-4-일-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

1-(1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-(8-모르폴린-4-일-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)에틸레놀;

N-{5-[1-히드록시-2-(8-모르폴린-4-일-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)비닐]피리딘-2-일}아세트아미드;

6-메틸-N-(8-모르폴린-4-일-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

1-(1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]에틸레놀;

N-(2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드;

N-(7,8-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드;

N-[7-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;

N-(7,9-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;

N-{5-[2-(7,9-디메톡시-8-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-히드록시비닐]피리딘-2-일}아세트아미드;

N-{5-[2-(7-브로모-9-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-히드록시비닐]피리딘-2-일}아세트아미드; 및

2-(8,9-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-피리딘-3-일에틸레놀.

본 발명의 또 다른 실시양태는 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 유일한 활성제로서 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 또는

의 조합물;

또는 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물

의 용도에 관한 것이다:

<화학식 I>

여기서, R¹은 -(CH₂)_n-(CHR⁴)-(CH₂)_m-N(R⁵)(R^5')이고;

R²는 1, 2 또는 3개의 R⁶ 기로 임의로 치환된 헤테로아릴이고;

R³은 알킬 또는 시클로알킬이고;

R⁴는 수소, 히드록시 또는 알콕시이고;

R⁵ 및 R^5'는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 또는 알콕시알킬이거나 또는 R⁵ 및 R^5'는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고 하나 이상의 R^6' 기로 임의로 치환될 수 있는 3-7원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R⁴ 및 R⁵는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 임의로 포함하고 하나 이상의 R^6' 기로 임의로 치환될 수 있는 5-6원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;

각각의 경우의 R⁶은 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 각각 하나 이상의 R⁸ 기로 임의로 치환될 수 있는, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릭 고리, 헤테로시클릴알킬, 알킬-OR⁷, 알킬-SR⁷, 알킬-N(R⁷)(R^7'), 알킬-COR⁷, -CN, -COOR⁷, -CON(R⁷)(R^7'), -OR⁷, -SR⁷, -N(R⁷)(R^7'), 또는 -NR⁷COR⁷이고;

각각의 경우의 R^6'는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 알킬, 시클로알킬알킬, 또는 알킬-OR⁷이고;

각각의 경우의 R⁷ 및 R^7'는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 고리, 헤테로시클릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고;

각각의 경우의 R⁸은 독립적으로 니트로, 히드록시, 시아노, 포르밀, 아세틸, 할로겐, 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 고리, 헤테로시클릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고;

n은 1-4의 정수이고, m은 0-4의 정수이며, 단 R⁴ 및 R⁵가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 5-6원 질소 함유 고리를 형성할 때, n + m ≤ 4이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 유일한 활성제로서 R²가 1, 2 또는 3개의 R⁶ 기로 임의로 치환된 질소 함유 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 또는

의 조합물;

또는 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물

의 용도를 포함한다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 유일한 활성제로서 R⁵ 및 R^5'가 독립적으로 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 또는

의 조합물;

또는 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물

의 용도를 포함한다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 유일한 활성제로서 R⁵ 및 R^5'가 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 헤테로원자를 포함하고 하나 이상의 R^6' 기로 임의로 치환될 수 있는 5-6원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 또는

의 조합물;

또는 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물

의 용도를 포함한다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 유일한 활성제로서 R⁴가 히드록실인 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 또는

의 조합물;

또는 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물

의 용도를 포함한다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 유일한 활성제로서 R⁴ 및 R⁵가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 임의로 포함하고 하나 이상의 R⁶ 기로 임의로 치환될 수 있는 5-6원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 또는

의 조합물;

또는 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물

의 용도를 포함한다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 유일한 활성제로서 R³이 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 또는

의 조합물;

또는 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물

의 용도를 포함한다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 유일한 활성제로서 R²가 1, 2 또는 3개의 R⁶ 기로 임의로 치환된, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 푸란 또는 티오펜; 보다 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 R⁶ 기로 임의로 치환된, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피롤, 옥사졸 또는 티아졸인 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 또는

의 조합물;

또는 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물

의 용도를 포함한다.

별개의 실시양태에서, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 유일한 활성제로서 R²가 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 또는

의 조합물;

또는 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물

의 용도를 포함한다:

<화학식 Ia>

또 다른 별개의 실시양태에서, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 유일한 활성제로서 R²가 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 또는

의 조합물;

또는 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물

의 용도를 포함한다:

<화학식 Ib>

또 다른 별개의 실시양태에서, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 유일한 활성제로서 R²가 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 또는

의 조합물;

또는 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물

의 용도를 포함한다:

<화학식 Ic>

또 다른 별개의 실시양태에서, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 유일한 활성제로서 R² 및 R⁴가 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 Id의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 또는

의 조합물;

또는 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물

의 용도를 포함한다:

<화학식 Id>

또 다른 별개의 실시양태에서, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 유일한 활성제로서 R² 및 R⁴가 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 또는

의 조합물;

또는 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물

의 용도를 포함한다:

<화학식 Ie>

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 유일한 활성제로서 R²가 1, 2 또는 3개의 R⁶ 기로 임의로 치환된, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 푸란 또는 티오펜인; 보다 바람직하게는 R²가 1, 2 또는 3개의 R⁶ 기로 임의로 치환된, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피롤, 옥사졸 또는 티아졸인 화학식 I - V의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 또는

의 조합물;

또는 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물

의 용도를 포함한다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 유일한 활성제로서 하기 화학식의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 또는

의 조합물;

또는 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물

의 용도를 포함한다:

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드;

N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]프로폭시}-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]프로폭시}-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;

2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;

2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]이소니코틴아미드;

2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;

2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-4-프로필피리미딘-5-카르복스아미드;

N-{8-[2-(4-에틸모르폴린-2-일)에톡시]-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드;

N-{8-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}피리미딘-5-카르복스아미드;

N-(8-{3-[2-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]프로폭시}-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

N-{8-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드 1-옥시드;

2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-6-(2-피롤리딘-1-일에틸)니코틴아미드;

6-(시클로펜틸아미노)-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-[8-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일프로폭시)-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-{7-메톡시-8-[3-(3-메틸모르폴린-4-일)프로폭시]-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드;

N-(8-{2-[4-(시클로부틸메틸)모르폴린-2-일]에톡시}-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

N-(7-메톡시-8-{2-[4-(2-메톡시에틸)모르폴린-2-일]에톡시}-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

N-{8-[(4-에틸모르폴린-2-일)메톡시]-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드;

N-(7-메톡시-8-{[4-(2-메톡시에틸)모르폴린-2-일]메톡시}-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

N-{7-메톡시-8-[(4-메틸모르폴린-2-일)메톡시]-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-4-카르복스아미드;

2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-4-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미드;

rel-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]프로폭시}-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리미딘-5-카르복스아미드;

rel-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]프로폭시}-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-6-메틸니코틴아미드;

rel-6-아세트아미도-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]프로폭시}-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복스아미드;

6-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-2-메틸니코틴아미드;

2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-4-메틸피리미딘-5-카르복스아미드;

6-아미노-5-브로모-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1,3-옥사졸-5-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(모르폴린-2-일메톡시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-N-{8-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}피리미딘-5-카르복스아미드;

2-아미노-N-{8-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;

rel-2-아미노-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]프로폭시}-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리미딘-5-카르복스아미드;

rel-6-아미노-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]프로폭시}-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

2-[(2-히드록시에틸)아미노]-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-2-[(3-메톡시프로필)아미노]피리미딘-5-카르복스아미드;

2-아미노-N-{8-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}피리미딘-5-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-2-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]피리미딘-5-카르복스아미드;

2-[(2-메톡시에틸)아미노]-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드;

2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드;

6-아미노-N-{8-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-2-모르폴린-4-일피리미딘-5-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-6-피페라진-1-일니코틴아미드 히드로클로라이드;

6-[(3S)-3-아미도피롤리딘-1-일]-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드 히드로클로라이드 수화물;

6-[(3R)-3-아미도피롤리딘-1-일]-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드 히드로클로라이드;

6-[(4-플루오로벤질)아미노]-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

6-[(2-푸릴메틸)아미노]-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

6-[(2-메톡시에틸)아미노]-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-6-(1H-피롤-1-일)니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-6-모르폴린-4-일니코틴아미드;

N-{7-메톡시-8-[3-(메틸아미노)프로폭시]-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드;

6-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

6-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;

6-(이소부티릴아미노)-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-{7-메톡시-8-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-2-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}-1,3-티아졸-4-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-6-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-2-(메틸아미노)-1,3-티아졸-4-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(2-모르폴린-4-일에톡시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-{8-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}-2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;

N-{8-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}-6-메틸니코틴아미드;

6-{[(이소프로필아미노)카르보닐]아미노}-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-6-피롤리딘-1-일니코틴아미드;

6-(디메틸아미노)-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-피페리딘-1-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(2-피페리딘-1-일에톡시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

6-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

6-플루오로-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;

2-(에틸아미노)-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피라진-2-카르복스아미드;

N-[8-(2-아미도에톡시)-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

6-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]이소니코틴아미드;

N-{8-[3-(디에틸아미노)프로폭시]-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드;

N-{8-[2-(디이소프로필아미노)에톡시]-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드;

N-{8-[2-(디에틸아미노)에톡시]-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드;

N-{8-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드;

N-{8-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-2-(메틸아미노)피리미딘-5-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복스아미드;

N-[8-(3-아미도프로폭시)-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드 트리플루오로아세테이트;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]티오펜-2-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;

2-메톡시-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-3-푸라미드;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]티오펜-3-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-2-메틸-1,3-티아졸-4-카르복스아미드;

6-메톡시-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

5-메톡시-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-6-메틸니코틴아미드;

6-(아세틸아미노)-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 유일한 활성제로서 하기 화학식의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 또는

의 조합물;

또는 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물

의 용도를 포함한다:

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 유일한 활성제로서 화학식 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드의 화합물, 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체;

또는 상기 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체를 포함하는 제약 조성물

의 용도를 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 유일한 활성제로서 화학식 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드의 화합물, 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체;

의 용도를 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한,

a) 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드, 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체 및

의 조합물;

또는 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물

의 용도를 포함한다.

b) PI3Kδ-선택적 억제제 GS-1101인 추가의 활성제의 조합물;

또는 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물

의 용도를 포함한다.

b) BTK 억제제 이브루티닙인 추가의 활성제의 조합물;

또는 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물

의 용도를 포함한다.

b) IKK 억제제 BAY 화합물 B인 추가의 활성제의 조합물;

또는 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물

의 용도를 포함한다.

b) 레파메티닙 (BAY 86-9766 (RDEA-119))인 추가의 활성제의 조합물;

또는 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물

의 용도를 포함한다.

a) 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드; 및

b) PI3Kδ-선택적 억제제 GS-1101인 추가의 활성제의 조합물;

또는 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물

의 용도를 포함한다.

a) 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드 및

b) BTK 억제제 이브루티닙인 추가의 활성제의 조합물;

또는 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물

의 용도를 포함한다.

b) IKK 억제제 BAY 화합물 B인 추가의 활성제의 조합물;

또는 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물

의 용도를 포함한다.

또는 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물

의 용도를 포함한다.

화학명과 제시되는 화학 구조 사이에 차이가 존재할 경우, 제시되는 화학적 구조가 제시된 화학명보다 우선한다.

이론 또는 메카니즘에 매이지 않지만, 본 발명의 화합물은 선행기술의 화합물에 비해 포스파티딜 이노시톨-3-키나제의 억제에 대한 놀라운 활성 및 화학적 및 구조적 안정성을 보인다. 상기 놀라운 활성은 화합물의 화학적 구조, 특히 R¹이 R⁵ 및 R^5'로 임의로 치환된 아미노라는 사실에 의한 화합물의 아미노성 때문인 것으로 생각된다. 또한, R³ 및 R²의 적절한 선택은 생체 내에서 활성을 허용하기 위해 적절한 이소형에 대해 필요한 활성을 제공한다.

본 발명의 임의의 상기 측면의 특정 실시양태에 따르면, 상기 암은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)이다.

정의

용어 "알킬"은 탄소 및 수소 원자만을 함유하고 불포화 결합을 포함하지 않고 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필 1-메틸에틸 (이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 및 1,1-디메틸에틸 (t-부틸)을 의미한다.

용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고 약 2 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소기, 예를 들어, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐을 의미한다.

용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 약 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼 (현재 약 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 라디칼이 바람직함), 예를 들어 에티닐을 의미한다.

용어 "알콕시"는 산소 연결을 통해 분자의 나머지에 부착된, 본원에서 규정된 알킬기를 나타낸다. 그의 대표적인 예는 메톡시 및 에톡시이다.

용어 "알콕시알킬"은 산소 연결을 통해 알킬기에 부착된 후, 알킬기의 임의의 탄소에서 주 구조에 부착되어 분자의 나머지에 안정한 구조를 생성하는, 본원에서 규정된 알콕시기를 나타낸다. 그의 대표적인 예는 -CH₂OCH₃, -CH₂OC₂H₅이다.

용어 "시클로알킬"은 약 3 내지 12개의 탄소 원자의 비-방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 나타내고, 멀티시클릭 시클로알킬기는 퍼히드로나프틸, 아다만틸 및 노르보르닐기 가교 시클릭기 또는 스피로비시클릭기, 예를 들어 스피로(4,4) 비-2-일을 포함한다.

용어 "시클로알킬알킬"은 알킬기에 직접 부착된 후, 알킬기의 임의의 탄소에서 주 구조에 부착되어 안정한 구조를 생성하는, 약 3 내지 약 8개의 탄소 원자를 포함하는 시클릭 고리-함유 라디칼, 예컨대 시클로프로필메틸, 시클로부틸에틸, 시클로펜틸에틸을 의미한다.

용어 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 비페닐을 의미한다.

용어 "아릴알킬"은 본원에서 규정된 알킬기에 직접 결합된 후, 알킬기의 임의의 탄소에서 주 구조에 부착되어 분자의 나머지에 안정한 구조를 생성하는, 본원에서 규정된 아릴기, 예를 들어, -CH₂C₆H₅, -C₂H₅C₆H₅를 의미한다.

용어 "헤테로시클릭 고리"는 탄소 원자 및 질소, 인, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자로 이루어지는 안정한 3원 내지 15원 고리 라디칼을 의미한다. 본 발명의 목적에서, 헤테로시클릭 고리 라디칼은 융합된, 가교된 또는 스피로 고리계를 포함할 수 있는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계일 수 있고, 헤테로시클릭 고리 라디칼 내의 질소, 인, 탄소, 산소 또는 황 원자는 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있다. 추가로, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있고; 고리 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다 (즉, 헤테로방향족 또는 헤테로아릴 방향족). 상기 헤테로시클릭 고리 라디칼의 예는 아제티디닐, 아크리디닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤조푸릴, 카르바졸릴 신놀리닐 디옥솔라닐, 인돌리지닐, 나프티리디닐, 퍼히드로아제피닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피리딜, 프테리디닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 이미다졸릴 테트라히드로이소퀴놀릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 피리다지닐, 옥사졸릴 옥사졸리닐 옥사졸리디닐, 트리아졸릴, 인다닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 데카히드로이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드 티아모르폴리닐 술폰, 디옥사포스폴라닐, 옥사디아졸릴, 크로마닐, 이소크로마닐을 포함하고 이로 제한되지 않는다.

용어 "헤테로아릴"은 방향족인 본원에서 규정된 헤테로시클릭 고리 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 고리 라디칼은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주 구조에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있다.

헤테로시클릭 고리 라디칼은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주 구조에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있다.

용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬기에 직접 결합된, 본원에서 규정된 헤테로아릴 고리 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴알킬 라디칼은 알킬기로부터의 임의의 탄소 원자에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있다.

용어 "헤테로시클릴"은 본원에서 규정된 헤테로시클릭 고리 라디칼을 의미한다. 헤테로시클릭 고리 라디칼은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주 구조에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있다.

용어 "헤테로시클릴알킬"은 알킬기에 직접 결합된, 본원에서 규정된 헤테로시클릭 고리 라디칼을 의미한다. 헤테로시클릴알킬 라디칼은 알킬기 내의 탄소 원자에서 주 구조에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있다.

용어 "카르보닐"은 이중 결합에 의해 분자의 탄소 원자에 결합된 산소 원자를 의미한다.

용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 아이오드의 라디칼을 의미한다.

단어의 복수 형태 화합물들, 염들, 다형체들, 수화물들, 용매화물들 등이 본원에서 사용될 경우, 이것은 또한 단일 화합물, 염, 다형체, 이성질체, 수화물, 용매화물 등을 의미하는 것으로 고려된다.

본 발명의 화합물은 요구되는 다양한 치환기의 위치 및 특성에 따라 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있다. 비대칭 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 입체형태로 존재하여, 단일 비대칭 중심의 경우에 라세미 혼합물을, 다수의 비대칭 중심의 경우에 부분입체이성질체 혼합물을 생성할 수 있다. 특정 예에서, 비대칭은 또한 제시된 결합, 예를 들어 명시된 화합물의 2개의 치환된 방향족 고리를 결합시키는 중앙 결합 주위의 제한된 회전에 의해 존재할 수 있다. 고리 상의 치환기는 또한 시스 (cis) 또는 트랜스 (trans) 형태로 존재할 수 있다. 모든 상기 입체형태 (에난티오머 및 부분입체이성질체 포함)가 본 발명의 범위 내에 포함됨이 의도된다. 바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 생성하는 것이다. 본 발명의 화합물의 분리된, 순수한 또는 부분적으로 정제된 이성질체 및 입체이성질체 또는 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 상기 물질의 정제 및 분리는 관련 기술 분야에 공지된 표준 기술에 의해 달성할 수 있다.

본 발명은 또한 본원에 개시된 유용한 형태의 화합물, 예컨대 예시되는 모든 화합물의 제약상 허용되는 염, 공-침전물, 대사물질, 수화물, 용매화물 및 전구약물에 관한 것이다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성, 무기 또는 유기 산 부가 염을 의미한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다. 제약상 허용되는 염은 염기로서 기능하는 주 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜 염, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 메탄 술폰산, 캄포르술폰산, 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산의 염을 형성함으로써 얻어지는 것을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 또한 주요 화합물이 산으로서 기능하고 적절한 염기와 반응하여, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 및 염소 염을 형성함으로써 얻어지는 것을 포함한다. 통상의 기술자는 특허청구된 화합물의 산 부가 염이 임의의 많은 공지의 방법을 통해 적절한 무기 또는 유기산과 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있음을 추가로 인식할 것이다. 대안적으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지의 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조한다.

본 발명의 화합물의 대표적인 염은 예를 들어 관련 기술 분야에 공지된 수단에 의해 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성된 통상적인 무독성 염 및 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 상기 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포포레이트, 캄포르술포네이트, 신나메이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 이타코네이트, 락테이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술포네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 및 운데카노에이트를 포함한다.

염기염은 알칼리 금속 염, 예컨대 칼륨 및 나트륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 및 유기 염기와의 암모늄 염, 예컨대 디시클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민을 포함한다. 추가로, 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸, 디부틸 술페이트, 또는 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등과 같은 상기 물질로 4급화될 수 있다.

본 발명의 목적에서 용매화물은 용매 및 고체 상태의 본 발명의 화합물의 복합체이다. 예시적인 용매화물은 본 발명의 화합물과 에탄올 또는 메탄올의 복합체를 포함하고 이로 제한되지 않을 것이다. 수화물은 용매가 물인 용매화물의 특정 형태이다.

상기 나열된 화합물의 합성은 그 전부가 본원에 참고로 포함된 국제 특허 출원 PCT/EP2003/010377 (WO 2004/029055 A1로 공개됨), 및 국제 특허 출원 PCT/US2007/024985, (WO 2008/070150으로 공개됨)에 기재되어 있다.

또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료를 위한 유일한 작용제로서 본원에서 규정되는 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물, 특히 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드, 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체에 관한 것이다.

본 발명의 임의의 상기 측면의 특정 실시양태에서, 상기 암은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)이다.

조합 요법

상기 언급된 바와 같이, 본 발명은

a) 상기 규정된 바와 같은 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물, 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체; 또는 상기 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체를 포함하는 제약 조성물; 및

의 조합물에 관한 것이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은

a) 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드, 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체; 또는 상기 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체를 포함하는 제약 조성물; 및

의 조합물을 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은

b) PI3Kδ-선택적 억제제 GS-1101, BTK 억제제 이브루티닙, IKK 억제제 BAY 화합물 B, 및 레파메티닙 (BAY 86-9766 (RDEA-119))으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 활성제의 조합물을 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은

b) PI3Kδ-선택적 억제제 GS-1101인 추가의 활성제의 조합물을 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은

b) BTK 억제제 이브루티닙인 추가의 활성제의 조합물을 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은

b) IKK 억제제 BAY 화합물 B인 추가의 활성제의 조합물을 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은

b) 레파메티닙 (BAY 86-9766 (RDEA-119))인 추가의 활성제의 조합물을 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은

b) PI3Kδ-선택적 억제제 GS-1101인 추가의 활성제의 조합물의 용도를 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은

b) BTK 억제제 이브루티닙인 추가의 활성제의 조합물의 용도를 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은

b) IKK 억제제 BAY 화합물 B인 추가의 활성제의 조합물의 용도를 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은

a) 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드, 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체; 또는 상기 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체를 포함하는 제약 조성물, 및

b) 레파메티닙 (BAY 86-9766 (RDEA-119))인 추가의 활성제의 조합물의 용도를 포함한다.

본 발명의 화합물은 단독 제약 작용제로서 또는 조합이 허용되지 않는 유해한 효과를 야기하지 않으면 하나 이상의 다른 제약 작용제 (또는 "추가의 활성제")와 조합으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 공지의 항-혈관신생제, 항-과다증식제, 항염증제, 진통제, 면역조절제, 이뇨제, 항부정맥제, 항-고콜레스테롤혈증제, 항-이상지질혈증제, 항-당뇨제 또는 항바이러스제 등, 및 그의 혼합물 및 조합물과 조합될 수 있다.

추가의 제약 작용제(들) (또는 "추가의 활성제")은 131I-chTNT, 아바레릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미노글루테치미드, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 바실릭시맙, BAY 1000394, 레파메티닙 (BAY 86-9766 (RDEA 119)), 벨로테칸, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세레린, 부술판, 카바지탁셀, 칼슘 폴리네이트, 칼슘 레보폴리네이트, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르모퍼, 카르무스틴, 카투막소맙, 세레콕시브, 셀모류킨, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 크리산타스파제, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다베포에틴 알파, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데스로렐린, 디브로스피듐 클로라이드, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 에쿨리주맙, 에드레코로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베로리무스, 엑스메스탄, 파드로졸, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 포르메스탄, 포테무스틴, 풀베스트란트, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티닙, 젬시타빈, 겜투주맙, 글루톡심, 고세렐린, 히스타민 2염산염, 히스트레린, 히드록시카르바미드, I-125 씨드 (seed), 이반드론산, 이브리튜모맙 튜세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이매티닙, 이미퀴모드, 임프루술판, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이필리무맙, 이리노테칸, 익사베필론, 란레오타이드, 라파티닙, 레날리도마이드, 레노그라스틴, 렌티난, 레트로졸, 류프로레린, 레바미솔, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸 아미노레불리네이트, 메틸테스토스테론, 마이파머티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토테인, 미톡산트론, 네다플라틴, 넬라라빈, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모투주맙, 니무스틴, 니트라크린, 오비누투주맙, 아파투무맙, 오메프라졸, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔리퍼민, 팔라듐-103 씨드, 파미드론산, 파니투무맙, 파조파닙, 페그아스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 페르포스파미드, 피시바닐, 피라루비신, 플레릭사포르, 플리카마이신, 포리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리사카라이드-K, 포르피머 나트륨, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 퀴나골리드, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 라족산, 레고라페닙, 리세드론산, 리툭시맙, 로미뎁신, 로미플로스팀, 사르그라모스팀, 시풀로이셀-T, 시조피란, 소부족산, 나트륨 글리시디다졸, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 타라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 타소네르민, 테세류킨, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시로리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도마이드, 치오테파, 치말파신, 티오구아닌, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라스투주맙, 트레오술판, 트레티노인, 트리로스탄, 트리프토레린, 트로포스파미드, 트립토판, 우베니멕스, 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 보리노스탓, 보로졸, 이트륨-90 유리 미세구, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸렌드론산, 조루비신 또는 이들의 조합일 수 있고 이로 제한되지 않는다.

추가의 제약 작용제(들) (또는 "추가의 활성제")은 알데스류킨, 알렌드론산, 알파페론, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알로프림, 알록시, 알트레타민, 아미노글루테치미드, 아미포스틴, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안즈멧, 아라네스프, 아르글라빈, 삼산화비소, 아로마신, 5-아자시티딘, 아자티오프린, BCG 또는 타이스 (tice) BCG, 베스타틴, 베타메타손 아세테이트, 베타메타손 인산나트륨, 벡사로텐, 블레오마이신 술페이트, 브록수리딘, 보르테조밉, 부술판, 칼시토닌, 캠파쓰, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카소덱스, 세페손, 셀모류킨, 세루비딘, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클라드리빈, 클로드론산, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노솜 (DaunoXome), 데카드론, 데카드론 포스페이트, 델레스트로겐, 데니류킨 디프티톡스, 데포-메드롤, 데스로렐린, 덱소메타손, 덱스라족산, 디에틸스틸베스트롤, 디플루칸, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 드로나비놀, DW-166HC, 엘리가드, 엘리텍, 엘렌스, 에멘드, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에포젠, 엡타플라틴, 엘가미솔, 에스트레이스, 에스트라디올, 에스트라무스틴 인산나트륨, 에티닐 에스트라디올, 에티올, 에티드론산, 에토포포스, 에토포시드, 파드로졸, 파르스톤, 필그라스팀, 피나스테리드, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루코나졸, 플루다라빈, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 5-플루오로우라실 (5-FU), 플루옥시메스테론, 플루타미드, 포르메스탄, 포스테아빈, 포테무스틴, 풀베스트란트, 감마가드, 젬시타빈, 겜투주맙, 글리벡, 글리아델, 고세렐린, 그라니세트론 HCl, 허셉틴, 히스트레린, 하이캄틴, 히드로코르톤, 에리쓰로-히드록시노닐아데닌, 히드록시우레아, 이브리튜모맙 튜세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 인터페론 알파, 인터페론-알파 2, 인터페론 알파-2A, 인터페론 알파-2B, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, 인터류킨-2, 인트론 A, 이레사, 이리노테칸, 키트릴, 라파티닙, 렌티난 술페이트, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 류프롤리드 아세테이트, 레날리도마이드, 레바미솔, 레보폴린산 칼슘염, 레보트로이드, 레복실, 로무스틴, 로니다민, 마리놀, 메클로레타민, 메코발라민, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메네스트, 6-메르캅토퓨린, 메스나 (Mesna), 메토트렉세이트, 메트빅스, 밀테포신, 미노사이클린, 미토마이신 C, 미토테인, 미톡산트론, 모드레날 (Modrenal), 미오셋 (Myocet), 네다플라틴, 뉴라스타, 뉴메가, 뉴포젠, 닐루타미드, 놀바덱스, NSC-631570, OCT-43, 옥트레오티드, 온단세트론 HCl, 오라프레드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페디아프레드, 페그아스파르가제, 페가시스 (Pegasys), 펜토스타틴, 피시바닐, 필로카르핀 HCl, 피라루비신, 플리카마이신, 포르피머 나트륨, 프레드니무스틴, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레마린, 프로카르바진, 프로크릿, 레파메티닙 (BAY 86-9766 (RDEA 119)), 랄티트렉세드, 레비프, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 로페론-A, 로무르타이드, 살라겐, 산도스타틴, 사르그라모스팀, 세무스틴, 시조피란, 소부족산, 솔루-메드롤, 스파르포식산, 줄기세포 요법, 스트렙토조신, 염화스트론튬-89, 수니티닙, 신트로이드, 타목시펜, 탐술로신, 타소네르민, 타스토락톤, 탁소텔, 테세류킨, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스트레드, 티오구아닌, 치오테파, 치로트로핀, 틸루드론산, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레오술판, 트레티노인, 트렉살, 트리메틸멜라민, 트리메트렉세이트, 트리프토레린 아세테이트, 트리프토레린 파모에이트, UFT, 우리딘, 발루비신, 베스나리논, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 비루리진, 지네카드, 지노스타틴 스티말라머, 조프란, ABI-007, 아콜비펜, 악티뮨, 아피니택, 아미노프테린, 아르족시펜, 아소프리스닐, 아타메스탄, 아트라센탄, BAY 43-9006 (소라페닙), 아바스틴, CCI-779, CDC-501, 쎄레브렉스, 세툭시맙, 크리스나톨, 시프로테론 아세테이트, 데시타빈, DN-101, 독소루비신-MTC, dSLIM, 두타스테리드, 에도테카린, 에플로르니틴, 엑사테칸, 펜레티니드, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트레린 히드로겔 임플란트 (implant), 홀뮴-166 DOTMP, 이반드론산, 인터페론 감마, 인트론-PEG, 익사베필론, 키홀 림펫 (keyhole limpet) 헤모시아닌, L-651582, 란레오타이드, 라소폭시펜, 리브라, 로나파르닙, 미프록시펜, 미노드로네이트, MS-209, 리포좀 MTP-PE, MX-6, 나파렐린, 네모루비신, 네오바스타트, 놀라트렉세드, 오블리메르센, 온코-TCS, 오시뎀, 파클리탁셀 폴리글루타메이트, 파미드로네이트 2나트륨, PN-401, QS-21, 쿠아제팜, R-1549, 랄록시펜, 란피르나제, 13-시스-레티노산, 사트라플라틴, 세오칼시톨, T-138067, 타쎄바, 탁소프렉신, 탈리도마이드, 티모신 알파 1, 티아조푸린, 티피파르닙, 티라파자민, TLK-286, 토레미펜, TransMID-107R, 발스포다르, 바프레오티드, 바탈라닙, 베르테포르핀, 빈플루닌, Z-100, 졸렌드론산 또는 그의 조합일 수 있고 이로 제한되지 않는다.

한 실시양태에 따르면, 추가의 제약 작용제(들) (또는 "추가의 활성제")은 131I-chTNT, 아바레릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미노글루테치미드, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 바실릭시맙, BAY 1000394, 레파메티닙 (BAY 86-9766 (RDEA 119)), 벨로테칸, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세레린, 부술판, 카바지탁셀, 칼슘 폴리네이트, 칼슘 레보폴리네이트, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르모퍼, 카르무스틴, 카투막소맙, 세레콕시브, 셀모류킨, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 크리산타스파제, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다베포에틴 알파, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데스로렐린, 디브로스피듐 클로라이드, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 에쿨리주맙, 에드레코로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베로리무스, 엑스메스탄, 파드로졸, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 포르메스탄, 포테무스틴, 풀베스트란트, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티닙, 젬시타빈, 겜투주맙, 글루톡심, 고세렐린, 히스타민 2염산염, 히스트레린, 히드록시카르바미드, I-125 씨드, 이반드론산, 이브리튜모맙 튜세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이매티닙, 이미퀴모드, 임프루술판, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이필리무맙, 이리노테칸, 익사베필론, 란레오타이드, 라파티닙, 레날리도마이드, 레노그라스틴, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸 아미노레불리네이트, 메틸테스토스테론, 마이파머티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토테인, 미톡산트론, 네다플라틴, 넬라라빈, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모투주맙, 니무스틴, 니트라크린, 아파투무맙, 오메프라졸, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔리퍼민, 팔라듐-103 씨드, 파미드론산, 파니투무맙, 파조파닙, 페그아스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 페르포스파미드, 피시바닐, 피라루비신, 플레릭사포르, 플리카마이신, 포리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리사카라이드-K, 포르피머 나트륨, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 퀴나골리드, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 라족산, 레고라페닙, 리세드론산, 리툭시맙, 로미뎁신, 로미플로스팀, 사르그라모스팀, 시풀로이셀-T, 시조피란, 소부족산, 나트륨 글리시디다졸, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 타라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 타소네르민, 테세류킨, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시로리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도마이드, 치오테파, 치말파신, 티오구아닌, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라스투주맙, 트레오술판, 트레티노인, 트리로스탄, 트리프토레린, 트로포스파미드, 트립토판, 우베니멕스, 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 보리노스탓, 보로졸, 이트륨-90 유리 미세구, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸렌드론산, 조루비신으로 이루어지는 군 중에서 선택된다.

추가의 제약 작용제는 또한 젬시타빈, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 부티르산나트륨, 5-FU, 독시루비신, 타목시펜, 에토포시드, 트라스투주맙, 게피티닙, 인트론 A, 라파마이신, 17-AAG, UO126, 인슐린, 인슐린 유도체, PPAR 리간드, 술포닐우레아 약물, α-글루코시다제 억제제, 비구아니드, PTP-1B 억제제, DPP-IV 억제제, 11-베타-HSD 억제제, GLP-1, GLP-1 유도체, GIP, GIP 유도체, PACAP, PACAP 유도체, 세크레틴 또는 세크레틴 유도체일 수 있다.

조성물에 첨가될 수 있는 선택적 항-과다증식제는 본원에 참고로 포함된 문헌 [11^th Edition of the Merck Index (1996)]에서 암 화학요법 약물 요법에 열거된 화합물, 예컨대 아스파라기나제, 블레오마이신, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 콜라스파제, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 에피루비신, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 헥사메틸멜라민, 히드록시우레아, 이포스파미드, 이리노테칸, 류코보린, 로무스틴, 메클로레타민, 6-메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카르바진, 랄록시펜, 스트렙토조신, 타목시펜, 티오구아닌, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 빈데신을 포함하고 이로 제한되지 않는다.

본 발명의 조성물에서 사용하기 위한 적합한 다른 항-과다증식제는 본원에 참고로 포함된 문헌 [Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287 (1996)]에 신생물 질환의 치료에 사용되는 것으로 알려진 화합물, 예컨대 아미노글루테치미드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 5-아자시티딘 클라드리빈, 부술판, 디에틸스틸베스트롤, 2',2'-디플루오로데옥시시티딘, 도세탁셀, 에리쓰로히드록시노닐 아데닌, 에티닐 에스트라디올, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 플루다라빈 포스페이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 이다루비신, 인터페론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 미토테인, 파클리탁셀, 펜토스타틴, N-포스포노아세틸-L-아스파르테이트 (PALA), 플리카마이신, 세무스틴, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 치오테파, 트리메틸멜라민, 우리딘 및 비노렐빈을 포함하고 이로 제한되지 않는다.

본 발명의 조성물에서 사용하기 위한 적합한 다른 항-과다증식제는 다른 항암제, 예컨대 에포틸론 및 그의 유도체, 이리노테칸, 랄록시펜 및 토포테칸을 포함하고 이로 제한되지 않는다.

일반적으로, 본 발명의 화합물 또는 조성물과 조합한 세포독성 및/또는 세포증식 억제제의 사용은

(1) 어느 한 작용제 단독의 투여시에 비해 종양의 성장을 감소시킬 때 보다 우수한 효능을 생성하거나 또는 심지어 종양을 제거하고/하거나,

(2) 투여되는 화학치료제의 보다 감소된 양의 투여를 제공하고/하거나,

(3) 단일 작용제 화학요법 및 특정 다른 조합 요법에서 관찰되는 것보다 덜 유해한 약리학적 합병증을 보이면서 환자에서 보다 우수하게 관용되는 화학치료제 처치를 제공하고/하거나,

(4) 포유동물, 특히 인간에서 더 넓은 스펙트럼의 상이한 암 종류의 치료를 제공하고/하거나,

(5) 치료된 환자에서 보다 높은 반응 비율을 제공하고/하거나,

(6) 표준 화학요법 치료에 비해 치료된 환자에서 보다 긴 생존 기간을 제공하고/하거나,

(7) 보다 긴 종양 진행 시간을 제공하고/하거나,

(8) 다른 암 작용제 조합물이 길항 효과를 생성하는 공지의 예에 비해, 적어도 단독으로 사용되는 작용제만큼 우수한 효능 및 내약성 결과를 제시하도록 기능할 것이다.

한 실시양태에 따르면, 본 발명은 상기 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물이 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드인 조합물에 관한 것이다.

한 실시양태에 따르면, 본 발명은 상기 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물이 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드인 조합물에 관한 것이다.

한 실시양태에 따르면, 본 발명은 상기 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물이 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드이고 상기 추가의 활성제가 PI3Kδ-선택적 억제제 GS-1101인 조합물에 관한 것이다.

한 실시양태에 따르면, 본 발명은 상기 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물이 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드이고 상기 추가의 활성제가 BTK 억제제 이브루티닙인 조합물에 관한 것이다.

한 실시양태에 따르면, 본 발명은 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물이 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드이고 상기 추가의 활성제가 레파메티닙 (BAY 86-9766 (RDEA-119))인 조합물에 관한 것이다.

한 실시양태에 따르면, 본 발명은 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물이 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드이고 상기 추가의 활성제가 PI3Kδ-선택적 억제제 GS-1101인 조합물에 관한 것이다.

한 실시양태에 따르면, 본 발명은 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물이 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드이고 상기 추가의 활성제가 BTK 억제제 이브루티닙인 조합물에 관한 것이다.

한 실시양태에 따르면, 본 발명은 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물이 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드이고 상기 추가의 활성제가 IKK 억제제 BAY 화합물 B인 조합물에 관한 것이다.

한 실시양태에 따르면, 본 발명은 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물이 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드이고 상기 추가의 활성제가 레파메티닙 (BAY 86-9766 (RDEA-119))인 조합물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물의 제약 조성물

상기 언급된 바와 같이, 본 발명은

- 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료를 위한, 유일한 활성제로서 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물, 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체를 포함하는 제약 조성물, 및

- a) 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물, 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체; 및

의 조합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료를 위한, 유일한 작용제로서 본원에서 규정되는 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물, 특히 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드, 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료를 위한, 유일한 작용제로서 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 임의의 상기 측면의 특정 실시양태에서, 상기 암은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL)이다.

본 발명의 임의의 상기 측면의 특정 실시양태에서, 상기 암은 여포성 림프종 (FL)이다.

본 발명의 임의의 상기 측면의 특정 실시양태에서, 상기 암은 만성 림프구성 백혈병 (CLL)이다.

본 발명의 임의의 상기 측면의 특정 실시양태에서, 상기 암은 변연부 림프종 (MZL)이다.

본 발명의 임의의 상기 측면의 특정 실시양태에서, 상기 암은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다.

본 발명의 임의의 상기 측면의 특정 실시양태에서, 상기 암은 외투 세포 림프종 (MCL)이다.

본 발명의 임의의 상기 측면의 특정 실시양태에서, 상기 암은 변형성 림프종 (TL)이다.

본 발명의 임의의 상기 측면의 특정 실시양태에서, 상기 암은 말초 T-세포 림프종 (PTCL)이다.

상기 제약 조성물은 하나 이상의 화합물을 함유한다. 이들 조성물은 이를 필요로 하는 환자에 대한 투여에 의해 요구되는 약물학적 효과를 달성하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 목적에서 환자는 특정 병태 또는 질환의 치료를 필요로 하는, 인간을 포함하는 포유동물이다. 따라서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 제약상 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 바람직하게는 담체에 기인하는 임의의 부작용이 활성제의 유익한 효과를 해치지 않도록 하는 활성제의 효과적인 활성과 일치하는 농도에서 환자에게 비교적 비-독성이고 무해한 담체이다. 화합물의 제약상 유효량은 바람직하게는 치료되는 특정 병태에 대한 결과를 생성하거나 영향을 발휘하는 양이다. 본 발명의 화합물은 속방형, 서방형 및 시한 방출 (timed release) 제제, 경구, 비경구, 국소, 비내, 안내, 눈, 설하, 직장내, 질내 등을 비롯한 임의의 효과적인 통상적인 단위 투여 형태를 사용하여 관련 기술 분야에 공지된 제약상 허용되는 담체와 함께 투여될 수 있다.

경구 투여를 위해, 화합물은 고체 또는 액체 제제, 예컨대 캡슐, 알약, 정제, 트로키, 로젠지, 용융, 분말, 용액, 현탁액, 또는 에멀젼으로 제제화될 수 있고, 제약 조성물 제조를 위한 관련 기술 분야에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 고체 단위 투여 형태는 예를 들어, 계면활성제, 윤활제, 및 불활성 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 인산칼슘, 및 옥수수 전분을 포함하는 통상적인 경질 또는 연질 외피의 젤라틴 종류일 수 있는 캡슐일 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 결합제 (binder), 예컨대 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴, 투여 후 정제의 붕괴 및 용해를 돕기 위해 의도되는 붕해제, 예컨대 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분, 및 구아 검, 검 트라가칸트, 아카시아; 정제 과립의 유동을 개선하고 정제 다이 (die) 및 펀치의 표면에 정제 물질의 부착을 방지하기 위해 의도된 윤활제, 예를 들어 활석, 스테아르산, 또는 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트, 정제의 심미적 품질을 향상시키고 환자에게 보다 허용되도록 만들기 위해 의도되는 염료, 착색제, 및 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일 (oil of wintergreen), 또는 체리 향미와 조합된 통상적인 정제 베이스, 예컨대 락토스, 수크로스 및 옥수수전분을 사용하여 타정할 수 있다. 경구 액체 투여 형태에서 사용하기 위한 적합한 부형제는 제약상 허용되는 계면활성제, 현탁제 또는 유화제를 첨가하거나 첨가하지 않은 상태에서, 인산이칼슘 및 희석제, 예컨대 물 및 알콜, 예를 들어, 에탄올, 벤질 알콜, 및 폴리에틸렌 알콜을 포함한다. 다양한 다른 물질은 코팅으로서 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변경하기 위해 다른 방식으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 알약 또는 캡슐은 셀락 (shellac), 당 또는 둘 모두로 코팅될 수 있다.

분산가능 분말 및 과립은 수성 현탁액의 제조에 적합하다. 이들은 활성제를 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 앞에서 언급된 것에 의해 예시된다.

추가의 부형제, 예를 들어 상기 설명된 감미제, 향미 및 착색제도 또한 존재할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유형 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유성상은 식물성 기름, 예컨대 액체 파라핀, 또는 식물성 기름의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 (1) 천연 생성 검, 예컨대 검 아카시아 및 검 트라가칸트, (2) 천연 생성 포스파티드, 예컨대 대두 및 레시틴, (3) 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트, (4) 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트의 축합 생성물일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.

유성 현탁액은 활성제를 식물성 기름, 예를 들어, 땅콩 기름, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 광물유, 예컨대 액체 파라핀 내에 현탁함으로써 제제화할 수 있다. 유성 현탁액은 농조화제, 예를 들어, 밀납, 경질 파라핀, 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들어, 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 하나 이상의 착색제; 하나 이상의 향미제; 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.

시럽 및 엘릭시르 (elixir)는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스를 사용하여 제제화할 수 있다. 상기 제제는 또한 완화제 (demulcent), 및 방부제, 예컨대 메틸 및 프로필 파라벤 및 향미 및 착색제를 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 제약상 허용되는 계면활성제, 예컨대 비누 또는 세제, 현탁제, 예컨대 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 또는 카르복시메틸셀룰로스, 또는 유화제 및 다른 제약 아쥬반트를 첨가하거나 첨가하지 않으면서 멸균 액체 또는 액체, 예컨대 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 알콜, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 또는 헥사데실 알콜, 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 케탈, 예컨대 2,2-디메틸-1,1-디옥솔란-4-메탄올, 에테르, 예컨대 폴리(에틸렌 글리콜) 400, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는, 지방산 글리세리드, 또는 아세틸화 지방산 글리세리드의 혼합물일 수 있는 제약학적 담체와 함께 바람직하게는 생리학상 허용되는 희석제 내의 주사용 투여량의 화합물로서 비경구로, 즉, 피하, 정맥내, 안내, 활막내, 근육내, 또는 복강내 투여될 수 있다.

본 발명의 비경구 제제에서 사용될 수 있는 오일의 예는 석유, 동물, 식물, 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어, 낙화생유, 대두유, 참기름, 면실유, 옥수수유, 올리브 오일, 바셀린 및 광물유이다. 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산, 이소스테아르산 및 미리스트산을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르는 예를 들어, 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 적합한 비누는 지방산 알칼리 금속, 암모늄, 및 트리에탄올아민 염을 포함하고, 적합한 세제는 양이온성 세제, 예를 들어 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드, 및 알킬아민 아세테이트; 음이온성 세제, 예를 들어, 알킬, 아릴, 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르, 및 모노글리세리드 술페이트, 및 술포숙시네이트; 비-이온성 세제, 예를 들어, 지방 아민 옥시드, 지방산 알칸올아미드, 및 폴리(옥시에틸렌-옥시프로필렌) 또는 에틸렌 옥시드 또는 프로필렌 옥시드 공중합체; 및 양쪽성 세제, 예를 들어, 알킬-베타-아미도프로피오네이트, 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄 염, 및 혼합물을 포함한다.

본 발명의 비경구 조성물은 대개 용액 내에 약 0.5% 내지 약 25 중량%의 활성제를 함유할 것이다. 방부제 및 완충제가 또한 유리하게 사용될 수 있다. 주사 부위의 자극을 최소화하거나 제거하기 위해, 상기 조성물은 친수성-친지성 균형 (HLB)이 바람직하게는 약 12 내지 약 17인 비-이온성 계면활성제를 포함할 수 있다. 상기 제제 내의 계면활성제의 양은 바람직하게는 약 5% 내지 약 15 중량%이다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분일 수 있거나 또는 요구되는 HLB를 갖는 2 이상의 성분의 혼합물일 수 있다.

비경구 제제에 사용되는 예시적인 계면활성제는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르의 클래스, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트 및 프로필렌 옥시드와 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성된 에틸렌 옥시드와 소수성 염기의 고분자량 애덕트 (adduct)이다.

제약 조성물은 멸균 주사용 수성 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아; 천연 생성 포스파티드, 예컨대 레시틴, 알킬렌 옥시드와 지방산, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트의 축합 생성물, 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜, 예를 들어, 헵타데카-에틸렌옥시세탄올의 축합 생성물, 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트의 축합 생성물일 수 있는 분산 또는 습윤제를 사용하여 공지의 방법에 따라 제제화할 수 있다.

멸균 주사용 제제는 또한 비-독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 내의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 희석제 및 용매는 예를 들어, 물, 링거 (Ringer) 용액, 등장성 염화나트륨 용액 및 등장성 글루코스 용액이다. 추가로, 멸균 고정된 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함하는 임의의 무자극의 고정된 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 지방산, 예컨대 올레산이 주사용 제제의 제조에 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 약물의 직장 투여를 위해 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약물을 통상적인 온도에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출할 적합한 비-자극 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 상기 물질은 예를 들어, 코코아 버터 (cocoa butter) 및 폴리에틸렌 글리콜이다.

본 발명의 방법에 사용되는 또 다른 제제는 경피 전달 장치 ("패치 (patch)")를 사용한다. 상기 경피 패치는 제어된 양으로 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 제조 및 사용은 관련 기술 분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 본원에 참고로 포함된 US 특허 5,023,252 (1991년 6월 11일 등록) 참조). 상기 패치는 제약 작용제의 연속적, 박동형 (pulsatile), 또는 주문형 (on demand) 전달을 위해 제조될 수 있다.

비경구 투여를 위한 제어 방출 제제는 관련 기술 분야에 공지된 리포좀, 중합성 미세구 및 중합성 겔 제제를 포함한다.

기계적 전달 장치를 통해 제약 조성물을 환자에게 도입하는 것이 바람직하거나 필요할 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 기계적 전달 장치의 제조 및 사용은 공지되어 있다. 예를 들어, 약물을 뇌에 직접 투여하기 위한 직접적인 기술은 대체로 약물 전달 카테터 (catheter)를 혈액-뇌 장벽을 우회하기 위해 환자의 뇌실 시스템 내에 배치하는 것을 수반한다. 신체의 특정 해부학적 영역으로 작용제를 수송하기 위해 사용되는 하나의 그러한 이식가능한 전달 시스템은 1991년 4월 30일 등록된 US 특허 5,011,472에 기재되어 있다.

본 발명의 조성물은 또한 필요하거나 요구되는, 일반적으로 담체 또는 희석제로 언급되는 다른 통상적인 제약상 허용되는 배합 성분을 포함할 수 있다. 상기 조성물을 적절한 투여 형태로 제조하기 위한 통상적인 절차가 사용될 수 있다. 상기 성분 및 절차는 각각 본원에 참고로 포함된 다음 참고문헌에 기재된 것을 포함한다: [Powell, M.F. et al., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations " PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311]; [Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6), 324-349]; 및 [Nema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171].

그의 의도된 투여 경로를 위해 조성물을 제제화하기 위해 적절하게 사용할 수 있는 흔히 사용되는 제약학적 성분은 다음을 포함한다:

산성화제 (그 예는 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 질산을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

알칼리화제 (그 예는 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트롤라민을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

흡착제 (그 예는 분말 셀룰로스 및 활성탄을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

에어로솔 추진제 (그 예는 이산화탄소, CCl₂F₂, F₂ClC-CClF₂ 및 CClF₃을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

공기 대체제 (그 예는 질소 및 아르곤을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

항진균 방부제 (그 예는 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산나트륨을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

항미생물 방부제 (그 예는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알콜, 페닐수은질산 및 치메로살을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

항산화제 (그 예는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

결합 물질 (그 예는 블록 (block) 중합체, 천연 및 합성 고무, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리실록산 및 스티렌-부타디엔 공중합체를 포함하고 이로 제한되지 않는다);

완충제 (그 예는 메타인산칼륨, 인산이칼슘, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨 무수물 및 시트르산나트륨 이수화물을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

담체 작용제 (그 예는 아카시아 시럽, 방향족 시럽, 방향족 엘릭시르, 체리 시럽, 코코아 시럽, 오렌지 시럽, 시럽, 옥수수유, 광물유, 낙화생유, 참기름, 정균성 염화나트륨 주사 및 정균 주사용수를 포함하고 이로 제한되지 않는다);

킬레이팅제 (그 예는 에데테이트 2나트륨 및 에데트산을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

염료 (그 예는 FD&C 레드 (Red) No. 3, FD&C 레드 No. 20, FD&C 옐로우 (Yellow) No. 6, FD&C 블루 (Blue) No. 2, D&C 그린 (Green) No. 5, D&C 오렌지 (Orange) No. 5, D&C 레드 No. 8, 카라멜 및 산화철 레드를 포함하고 이로 제한되지 않는다);

정화제 (그 예는 벤토나이트를 포함하고 이로 제한되지 않는다);

유화제 (그 예는 아카시아, 세토마크로골, 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 50 모노스테아레이트를 포함하고 이로 제한되지 않는다);

캡슐화제 (그 예는 젤라틴 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하고 이로 제한되지 않는다);

향미제 (그 예는 아니스 오일, 계피유, 코코아, 멘톨, 오렌지 오일, 페퍼민트 오일 및 바닐린을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

보습제 (그 예는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

연마제 (그 예는 광물유 및 글리세린을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

오일 (그 예는 땅콩기름, 광물유, 올리브 오일, 낙화생유, 참기름 및 식물성 기름을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

연고 기제 (그 예는 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜 연고, 바셀린, 친수성 바셀린, 백색 연고, 황색 연고, 및 장미향수 연고를 포함하고 이로 제한되지 않는다);

투과 증진제 ( 경피 전달) (그 예는 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알콜, 일가 또는 다가 알콜, 포화 또는 불포화 지방 알콜, 포화 또는 불포화 지방 에스테르, 포화 또는 불포화 디카르복실산, 정유 (essential oil), 포스파티딜 유도체, 세팔린, 테르펜, 아미드, 에테르, 케톤 및 우레아를 포함하고 이로 제한되지 않는다);

가소화제 (그 예는 디에틸 프탈레이트 및 글리세롤을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

용매 (그 예는 에탄올, 옥수수유, 면실유, 글리세롤, 이소프로판올, 광물유, 올레산, 낙화생유, 정제수, 주사용수, 주사용 멸균수 및 관류용 멸균수를 포함하고 이로 제한되지 않는다);

경화제 (그 예는 세틸 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 미세결정질 왁스, 파라핀, 스테아릴 알콜, 백납 및 황랍을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

좌제 기제 (그 예는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 (혼합물)을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

계면활성제 (그 예는 벤즈알코늄 클로라이드, 노녹시놀 10, 옥스톡시놀 9, 폴리소르베이트 80, 나트륨 라우릴 술페이트및 소르비탄 모노-팔미테이트를 포함하고 이로 제한되지 않는다);

현탁제 (그 예는 아가, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카올린, 메틸셀룰로스, 트라가칸트 및 비검 (veegum)을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

감미제 (그 예는 아스파르탐, 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 사카린 나트륨, 소르비톨 및 수크로스를 포함하고 이로 제한되지 않는다);

정제 부착방지제 (그 예는 스테아르산마그네슘 및 활석을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

정제 결합제 (그 예는 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 압축 당, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 메틸셀룰로스, 비-가교결합 폴리비닐 피롤리돈, 및 예비젤라틴화 전분을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

정제 및 캡슐제 희석제 (그 예는 이염기성 인산칼슘, 카올린, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 침강 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산나트륨, 소르비톨 및 전분을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

정제 코팅제 (그 예는 액체 글루코스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 셀락을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

정제 직접 압축 부형제 (그 예는 이염기성 인산칼슘을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

정제 붕해제 (그 예는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴아크릴린 칼륨, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 전분을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

정제 활택제 (그 예는 콜로이드 실리카, 옥수수 전분 및 활석을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

정제 윤활제 (그 예는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 광물유, 스테아르산 및 스테아르산아연을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

정제/캡슐 불투명화제 (그 예는 이산화티탄을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

정제 연마제 (그 예는 카누바 왁스 및 백납을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

농조화제 (그 예는 밀납, 세틸 알콜 및 파라핀을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

장도조절제 (그 예는 덱스트로스 및 염화나트륨을 포함하고 이로 제한되지 않는다);

점도 증가제 (그 예는 알긴산, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 알긴산나트륨 및 트라가칸트를 포함하고 이로 제한되지 않는다);

습윤제 (그 예는 헵타데카에틸렌 옥시세탄올, 레시틴, 소르비톨 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 포함하고 이로 제한되지 않는다).

본 발명에 따른 제약 조성물은 다음과 같이 설명할 수 있다:

멸균 IV 용액 : 본 발명의 바람직한 화합물의 5 mg/mL 용액은 멸균, 주사용수를 사용하여 제조할 수 있고, 필요한 경우에 pH를 조정한다. 용액을 투여를 위해 멸균 5% 덱스트로스를 사용하여 1 - 2 mg/mL로 희석하고, 약 60분에 걸쳐 IV 주입으로서 투여한다.

IV 투여를 위한 동결건조 분말 : 멸균 제제는 (i) 동결건조 분말로서 100 - 1000 mg의 본 발명의 바람직한 화합물, (ii) 32 -327 mg/mL 시트르산나트륨, 및 (iii) 300 - 3000 mg 덱스트란 40을 사용하여 제조할 수 있다. 제제를 멸균, 주사용 염수 또는 덱스트로스 5%를 사용하여 10 내지 20 mg/mL의 농도로 재구성하고, 이를 염수 또는 덱스트로스 5%를 사용하여 0.2 - 0.4 mg/mL로 추가로 희석하고, IV 볼러스 (bolus) 또는 15 - 60분에 걸쳐 IV 주입에 의해 투여한다.

근육내 현탁액 : 근육내 주사를 위해 다음 용액 또는 현탁액을 제조할 수 있다:

50 mg/mL의 본 발명의 바람직한 수불용성 화합물,

5 mg/mL 나트륨 카르복시메틸셀룰로스,

4 mg/mL TWEEN 80,

9 mg/mL 염화나트륨,

9 mg/mL 벤질 알콜.

경질 외피 캡슐 : 많은 수의 단위 캡슐은 표준 2-피스 (piece) 경질 젤라틴 캡슐을 각각 100 mg의 분말화 활성제, 150 mg의 락토스, 50 mg의 셀룰로스 및 6 mg의 스테아르산마그네슘으로 채움으로써 제조한다.

연질 젤라틴 캡슐 : 소화가능 오일, 예컨대 대두유, 면실유 또는 올리브 오일 내의 활성제의 혼합물을 제조하고, 양변위 (positive displacement) 펌프에 의해 용융 젤라틴 내로 주입하여 100 mg의 활성제를 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성한다. 캡슐을 세척하고 건조시킨다. 수혼화성 의약 혼합물을 제조하기 위해 활성제를 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 소르비톨의 혼합물 내에 용해시킬 수 있다.

정제 : 투여량 단위가 100 mg의 활성제, 0.2 mg의 콜로이드 이산화규소, 5 mg의 스테아르산마그네슘, 275 mg의 미세결정질 셀룰로스, 11 mg의 전분, 및 98.8 mg의 락토스를 함유하도록 많은 수의 정제를 통상적인 절차에 의해 제조한다. 좋은 맛 (palatability)을 증가시키거나, 기품 (elegance) 및 안정성을 개선하거나 흡수를 지연시키기 위해 적절한 수성 및 비-수성 코팅을 적용할 수 있다.

속방형 정제/캡슐 : 이들은 통상적인 및 신규한 과정에 의해 제조된 고체 경구 투여 형태이다. 이들 단위는 의약의 즉시 용해 및 전달을 위해 물 없이 경구로 섭취된다. 활성제는 당, 젤라틴, 펙틴 및 감미제와 같은 성분을 함유하는 액체 내에 혼합된다. 이들 액체를 동결 건조 및 고체 상태 추출 기술에 의해 고체 정제 또는 캐플릿 (caplet)로 고화시킨다. 약물 화합물을, 물을 필요로 하지 않으면서 즉시 방출을 위해 의도된 다공성 매트리스를 생산하기 위해 점탄성 및 열탄성 당 및 중합체 또는 발포성 성분과 함께 압축할 수 있다.

비- 호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비- 호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈 병 ( CLL ), 변연부 림프종 ( MZL ), 미만성 거대 B-세포 림프종 ( DLBCL ), 외투 세포 림프종 ( MCL ), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 방법

본 발명은 또한 포유동물에서 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 유일한 활성제로서 본원에서 규정되는 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물, 또는 이를 포함하는 제약 조성물을 투여하거나, 또는 a) 상기 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 b) 본원에서 규정되는 하나 이상의 추가의 활성제의 조합물을 투여하는 것을 포함한다.

상기 규정된 바와 같은 암, 예를 들어 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방 방법의 실시양태는 상기 설명한 바와 같은 화합물/조합물의 실시양태에서 설명된 바와 같다.

본 발명은 포유동물의 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)을 치료하기 위해 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 화합물은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방에서 세포 증식 및/또는 세포 분할의 억제, 차단, 감소, 저하 등, 및/또는 아폽토시스의 생성을 위해 사용될 수 있다. 상기 방법은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방에 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 조합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 다형체, 대사물질, 수화물, 용매화물 또는 에스테르 등을 그를 필요로 하는 인간을 포함하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.

상기 장애는 인간에 있어서 잘 특성화되었지만, 또한 다른 포유동물에서 유사한 병인으로 존재하고, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 치료할 수 있다.

상기 문서 전체에 걸쳐 언급되는 용어 "치료하기" 또는 "치료"는 일반적으로 통용되는 의미, 예를 들어, 질환 또는 장애, 예컨대 암종과 싸우거나, 이를 완화하거나, 감소시키거나, 경감시키기 위한 대상체의 관리 또는 돌봄을 의미한다.

용량 및 투여

표준 독성 시험에 의해 및 포유동물에서 상기 확인된 병태의 치료의 결정을 위한 표준 약리학적 검정에 의해, 및 상기 결과와 상기 병태의 치료를 위해 사용되는 알려진 의약의 결과의 비교에 의해 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료 또는 예방에 유용한 화합물을 평가하기 위해 알려진 표준 실험실 기술을 기초로 하여, 본 발명의 화합물의 효과적인 투여량은 적응증 치료를 위해 쉽게 결정될 수 있다. 병태의 치료시에 투여되는 활성제의 양은 사용된 특정 화합물 및 투여 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료되는 환자의 연령 및 성별, 및 치료되는 병태의 특성 및 정도와 같은 고려사항에 따라 크게 상이할 수 있다.

투여되는 활성제의 총량은 일반적으로 약 0.001 내지 약 200 mg/kg 체중/일, 및 바람직하게는 약 0.01 내지 약 20 mg/kg 체중/일 범위일 것이다. 임상적으로 유용한 투여 스케쥴은 1일 1 내지 3회 내지 4주마다 1회 투여일 것이다. 추가로, 환자에게 특정 기간 동안 약물을 투여하지 않는 "휴약기 (drug holiday)"가 약물 효과와 내약성 사이의 전체 균형을 위해 유익할 수 있다. 단위 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1,500 mg의 활성제를 함유할 수 있고, 1일 1회 이상 또는 1일 1회 미만으로 투여될 수 있다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 포함하는 주사, 및 주입 기술의 사용에 의한 투여를 위한 평균 1일 투여량은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg (총 체중)일 것이다. 평균 1일 직장 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg (총 체중)일 것이다. 평균 1일 질 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg (총 체중)일 것이다. 평균 1일 국소 투여 요법은 바람직하게는 1일 1 내지 4회 투여되는 0.1 내지 200 mg일 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 1일 투여량을 유지하기 위해 필요한 것일 것이다. 평균 1일 흡입 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg (총 체중)일 것이다.

물론, 각각의 환자에 대한 특이적인 초기 및 연속 투여 요법은 담당 진단의사에 의해 결정된 병태의 특성 및 중증도, 사용되는 특이적인 화합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적인 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물, 약물 조합물의 배출 속도 등에 따라 상이할 것이다. 요구되는 치료 방식 및 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 조성물의 투여 횟수는 통상적인 치료 시험을 사용하여 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다.

바이오마커 :

환자 계층화를 위해 사용되는 바이오마커는 상기 화합물에 대한 암 환자의 감수성 및/또는 내성을 예측하고, 이에 따라 내성을 극복하기 위한 본원에서 규정되는 근거-기반 상승적 조합을 제공하기 위한, PI3K 이소형, BTK 및 IKK의 발현, BCR 활성화, NFκB 경로의 BCR 하류 활성화, c-Myc, EZH2이다.

사용된 화합물

하기 실시예를 비롯하여 본원 명세서 전체에 걸쳐서:

1. "화학식 I의 화합물"은 하기 구조의 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 또는 그의 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체를 의미한다:

<화학식 I>

2. "화합물 A"는 하기 구조의 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드 또는 그의 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체를 의미한다:

<화학식 A>

화합물 A의 합성은 그 전부가 본원에 참고로 포함된 유럽 특허 출원 EP 11 161 111.7, 및 WO 2012/136553으로 공개된 PCT 출원 PCT/EP2012/055600에 기재되어 있다.

화합물 A의 합성:

실온의 물 (1.1 L) 내의 화학식 I의 화합물 (400 g)의 현탁액에 32% 염산 수용액을 pH가 3-4에 도달할 때까지 교반하면서 첨가하였다. 추가의 90 mL 물 및 32% 염산을 pH가 1.8 내지 2.0에 도달할 때까지 첨가하였다. 160 mL 에탄올을 혼합물에 첨가한 후, 씨드 결정을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 1740 g의 추가의 에탄올 (2.2 L)을 혼합물에 5 h에 걸쳐 첨가하고, 생성되는 혼합물을 1 h 동안 후속적으로 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 잔류물을 먼저 130 g 물 및 215 g 에탄올의 혼합물로, 이어서 80 g 물 및 255 g 에탄올의 혼합물로, 이어서 320 g 순수 에탄올로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 40℃에서 건조하여 457 g의 생성물 (이론치의 99%)을 얻었다.

화합물 A의 특성화:

화합물 A의 화학 구조는 설명되는 구조 분석을 사용하여 확인하였다.

IR 및 라만 (Raman) 분광분석

장치 및 측정 조건

특징적인 밴드의 지정

표: v ≡ 신축 진동 (stretching vibration); δ ≡ 굽힘 진동 (bending vibration); o.o.p. ≡ 평면을 벗어난 진동을 사용한, 스펙트럼에 대한 특징적인 활성 진동의 지정.

v ≡ 신축 진동; δ ≡ 굽힘 진동; o.o.p. ≡ 평면을 벗어난 진동.

IR 스펙트럼은 도 7에 제시된다.

라만 스펙트럼은 도 8에 제시된다.

UV/ VIS 분광분석

장치 및 측정 조건

UV/vis 스펙트럼은 도 9에 제시된다.

NMR 분광분석

¹ H-NMR-분광분석

장비 및 실험 파라미터:

NMR 신호의 지정을 위한 구조식

화학적 이동, 신호 다중도, 핵의 상대적인 수:

a) 넘버링은 NMR-신호의 지정을 위해 구조식을 참조한다.

b) S = 단일선 bS = 넓은 단일선 D = 이중선

T = 삼중선 M = 다중선

화합물 A의 ¹H-NMR 스펙트럼은 도 10에 제시된다.

¹³ C-NMR-분광분석

장비 및 실험 파라미터

화학적 이동, 신호 다중도, 핵의 상대적인 수:

a) 넘버링은 NMR-신호의 지정을 위해 구조식을 참조한다.

b) S = 단일선 (C) D = 이중선 (CH) T = 삼중선 (CH₂) Q = 사중선 (CH₃)

화합물 A의 ¹³C-NMR 스펙트럼은 도 11 및 도 12에 제시된다.

질량 분광 분석

기기 파라미터

질량 분광분석기 워터스 (Waters) ZQ

이온화 방식 ESI (전기분무-이온화)

용매 CH₃CN/H₂O

스펙트럼의 해석

화합물 A의 질량 스펙트럼은 도 13에 제시된다. 상대 피크 강도에 대해서는 스펙트럼을 참조한다.

원소 분석

원소 분석은 바이엘 인더스트리 서비시스 (Bayer Industry Services, 독일 레버쿠젠)에 의해 수행되었다.

결과

원소 분석은 7% 물을 포함하는 화합물 A과 일치한다.

화합물 "A"의 추가의 제조 방법

1015 g 물 내의 366 g의 화학식 I의 화합물의 현탁액에, 183 g의 염산 수용액 (32%)을 20℃ (±2℃)에서 온도를 유지하면서 pH가 3 내지 4에 도달할 때까지 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 10 min 초과 동안 교반하고, 여과한 후, 필터 케이크를 추가의 82 g의 물로 세척하였다. 염산 수용액 (32%)을 사용하여 여과액의 pH를 1.8 내지 2.0으로 조정하였다. 혼합물을 10 min 동안 실온에서 교반하고, 146 g의 에탄올 (100%)을 첨가하고, 추가로 10 min 동안 교반하였다. 1 g의 씨드 결정을 첨가한 후, 1592 g의 에탄올을 5 h 내에 첨가하였다. 생성되는 물질을 여과에 의해 제거하고, 물-에탄올 혼합물로 세척하고, 진공에서 건조하여 HPLC에 따른 순도 >99%의 410 g (97%)의 화합물 A를 얻었다.

2. "PI3Kδ-선택적 억제제 GS-1101"은 케미텍 (ChemieTec)으로부터 구입한 PI3Kδ-선택적 억제제 CAL-101 (GS-1101)이고, 그 구조는 아래에 제시된다:

3. "BTK 억제제 이브루티닙"은 엔아민으로부터 구입한 BTK 억제제 이브루티닙 (PCI32765)이고, 그 구조는 아래에 제시된다:

4. "IKK 억제제 BAY 화합물 B"는 WO 2003/076447로 공개된 PCT 출원의 실시예 2의 유리 염기 (-)-S-에난티오머이고, 그 구조는 다음과 같다:

실시예

본 발명은 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하지 않는 다음 실시예에서 예시된다:

DLBCL 세포주의 돌연변이 및 단백질 발현 분석

<표 1>

DLBCL 세포주의 유전적 특징

ABC, 활성화된 B-세포 유사; GCB, 배아 (germinal) B-세포 유사; mut, 돌연변이체

실시예 1: 도 1은 B-세포 상의 수용체 하류의 신호전달 경로를 보여준다 (참고문헌 5A 참조).

● 화합물 A는 PR이 0.6 mg/kg에서 사이클 4의 종료시에 도달한 한 경우를 제외하고, 용량 0.8 mg/kg에서 사이클 2의 종료시에 관찰된 부분적 반응과 함께 여포성 NHL에서 6/6 PR을 보였다.

● PI3K델타-선택적 억제제 GS-1101 (DLBCL 환자에서 9/9 PD)과 대조적으로, 39% 종양 감소와 함께 1/3 SD가 DLBCL 환자에서 관찰되었다.

실시예 2: 도 2는 NHL 환자에서 화합물 A의 활성을 보여준다.

NHL에서 범-PI3K 억제제 화합물 A의 초기 임상 효능 (참고문헌 6A 참조):

PD, 질환의 진행; PR, 부분적 반응; SD, 안정한 질환; WT, PIK3CA에 대한 야생형.

실시예 3: 도 3은 DLBCL 세포주에서 PI3K 이소형 , BTK 및 IKK의 차등 발현을 보여준다.

방법: 돌연변이 상태는 공공 데이타베이스로부터 얻었다. 단백질 발현은 PI3K p110α (#4249, 셀 시그날링 (Cell Signaling)); PI3K p110β (#3011, 셀 시그날링), PI3K p110γ (#5405, 셀 시그날링), PI3K p110δ (#ab1678, 아브캄 (Abcam)), BTK (#3533, 셀 시그날링), IKKβ (#2370, 셀 시그날링)에 대한 항체를 사용하여 웨스턴 블롯 (western blot)에 의해 분석하였다.

결론

● PI3Kα, PI3Kβ, 및 PI3Kγ 이소형의 발현은 시험된 8개의 모든 DLBCL 세포주에서 유사한 반면, PI3Kδ의 발현은 상이하였다.

● IKKβ는 모든 DLBCL 세포주에 걸쳐 발현된 반면, BTK는 선택적으로 발현되었다.

실시예 4: DLBCL 세포주에서 PI3K , BTK , 및 IKK 억제제의 항-증식 활성

도 4는 DLBCL 세포주에서 범-PI3K 억제제 화합물 A, PI3Kδ-선택적 억제제 GS-1101, BTK 억제제 이브루티닙, 및 IKK 억제제 BAY 화합물 B의 차등 항-증식 프로파일을 보여준다 (^*>1.0E-05 (M)).

방법: 72-h 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)® 검정 (프로메가 (Promega), Cat.#G7573)에 의해 항-증식 효과를 평가하였다. 간단히 설명하면, 세포를 20 ㎕의 성장 배지 내에 384-웰 플레이트에 250-2000 세포/웰로 (세포주를 기초로 하여) 플레이팅하였다. 검정되는 각각의 세포주에 대해, 세포를 t = 0 시간 및 t = 72시간 시점에 발광의 결정을 위해 별개의 플레이트 내에 플레이팅하였다. 37℃에서 밤새 인큐베이션한 후, t = 0 샘플에 대한 발광 값은 웰당 20 ㎕의 Cell Titer-Glo 용액을 첨가하고, 플레이트를 10분 동안 실온에서 회전식 진탕기로 옮긴 후, 발광 측정 윈도우 (최대 광 검출은 428 nM에서 측정됨)를 사용하여 월락 빅터2 (Wallac Victor2) 1420 다중표지 (Multilabel) HTS 계수기에서 플레이트를 판독함으로써 결정하였다. t = 72 시간 시점의 투여 플레이트를 30 ㎕의 최종 부피로 성장 배지 내에 희석된 화합물로 처리하였다. 이어서, 세포를 72시간 동안 37℃에서 인큐베이팅하였다. t = 72 시간 샘플에 대한 발광 값은 30 ㎕의 프로메가 셀타이터-글로 용액을 첨가하고, 세포를 10분 동안 실온에서 진탕기에 넣은 후, 발광을 빅터 광도계를 사용하여 판독함으로써 결정하였다. 데이타 프로세싱을 위해, 처리 및 비처리 샘플 둘 모두에 대해 t = 0 값을 t = 72 시간 시점에 대해 결정된 값으로부터 차감하였다. 약물 처리군과 대조군 사이의 발광 차이 %는 성장 억제 %를 결정하기 위해 사용하였다.

결론:

종합적으로, 세포주의 하위세트에서 PI3K, BTK, 및 IKK 억제제의 강력한 활성은 표적의 높은 발현과 서로 관련된다.

● Pan-PI3K 억제제 화합물 A는 활성화된 BCR 신호전달을 갖는 세포 (TMD-8 및 HBL-1)에서 특히 활성을 보였다. 이것은 또한 활성화 NFκB 경로를 갖는 DLBCL 세포 (HBL-1 및 OCI-Ly3)에서 효과적이었지만, 완전한 종양 성장 억제 (IC₉₀에 의해 평가된)에 도달하기 위해 더 높은 농도를 필요로 하였고, 이것은 조합 치료가 종양 정체 및 종양 관해를 유도하기 위해 필요할 수 있음을 나타낸다.

● PI3Kδ-선택적 억제제 GS-1101은 하류 돌연변이가 없는 BCR-돌연변이체 세포주에서만 활성을 보였다. BCR 하류의 임의의 돌연변이는 IC₅₀ 값에 대해 >100배 감소된 활성을 유발하였다.

● BTK 억제제 이브루티닙은 활성화 NFκB 경로의 존재시에도 BCR-돌연변이체 세포주에서 활성을 보였다 (IC₅₀ <30 nM). BCR-활성화 돌연변이가 없는 세포주는 극적으로 증가된 IC₅₀ 값 (>1 μΜ) 또는 완전한 불활성을 보였다.

● IKKβ 억제제 BAY 화합물 B는 GCB-DLBCL 세포주에 비해 ABC-DLBCL에서 더 큰 활성을 보였다.

실시예 5: CB17 scid 마우스의 TMD -8 이종이식 모델에서 화합물 A 및 이 브루티닙의 생체 내 효능

방법: 비처리 암컷 5-6주령 CB17.Scid 마우스에게 10 x 10⁶ TMD-8 종양 세포 (50% 마트리겔 (Matrigel) 및 50% 매질 내에 현탁된)를 옆구리 내에 피하 접종하였다. 동물을 종양이 30-35 mm²의 종양 면적에 도달할 때 무작위로 처리군으로 선발하였다. 처리는 도 5의 기호 설명표에 기재된 바와 같이 수행하였다. 종양 면적 및 동물 신체를 매주 3회 기록하였다.

결론: PI3K 억제제 화합물 A는 2일마다 14 mg/kg으로 처리한 TMD-8 모델에서 우수한 종양 성장 억제를 달성하였고, 연구 종료시에 상대적인 종양 면적 (rel TA)을 기초로 한 75%의 TGI (종양 성장 억제)에 도달하였다. BTK 억제제 이브루티닙도 또한 1일 1회 20 mg/kg으로 치리한 TMD-8 종양에서 우수한 종양 성장 억제를 보였고, 70%의 TGI (rel TA)에 도달하였다. 모든 처리는 잘 관용되었다.

종합적으로, PI3K 억제제 화합물 A는 BTK 억제제 이브루티닙에 비해 인간 ABC-DLBCL 모델 TMD-8에서 강력한 항-종양 활성을 보인다.

도 5 참조. 생체 내에서 종양 성장에 대한 화합물 A 및 이브루티닙의 효과. 화합물 A를 10 및 14 mg/kg으로 2일마다 1회 (Q2D) iv 투여하고, 이브루티닙을 12 및 20 mg/kg으로 po 투여하였다. 종양 성장은 매주 3회 캘리퍼스 측정을 사용한 종양 면적의 결정에 의해 모니터링하였다. QD, 1일 1회; SD, 평균의 표준 편차; TGI, 대조군에 비교한 상대적인 종양 성장 억제 (%, 제29일에 연구 종료시의 종양 면적).

실시예 6: DLBCL 세포에서 PI3K 억제제와 BTK , IKK , 및 MEK 억제제의 조합 효과

방법:

조합 연구: 조합 지수 이소볼로그램 (isobologram) 분석을 사용하여 조합 효과를 평가하였다. 효능 파라미터는 72시간 세포 증식 검정에서 중앙 효능 (median effect)이었다. 간단히 설명하면, 세포를 25 ㎕의 배지가 담긴 384-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 24시간 후에, 화합물 A (D1), 또는 조합 파트너 D2 (이브루티닙, BAY 화합물 B, 또는 레파메티닙 (BAY 86-9766 (RDEA-119))), 또는 상이한 비율의 화합물 A + D2의 조합물 (0.8xD1+0.2xD2, 0.6xD1+0.4xD2, 0.4xD1+0.6xD2, 0.2xD1+0.8xD2, 0.1xD1+0.9xD2)을 함유하는 5 ㎕의 실험 배지를 사용하여 7-투여 곡선을 생성하기 위한 연속 3배 희석액을 만들었다. 실험은 삼중으로 수행하였다. 매핑 EC₅₀/IC₅₀ 및 EC₉₀/IC₉₀은 Analyze5 컴퓨터 프로그램을 이용하여 계산하였다. E(I)C₅₀/E(I)C₉₀에서 D1 및 D2의 상응하는 성분 용량을 계산하고, 이소볼로그램을 플로팅하기 위해 사용하였다. 다수의 약물 효과는 초우 (Chou) (참고문헌 7A 참조)에 의해 설명된 바와 같이 분석하고, 조합 지수는 다음 식을 이용하여 계산하였다:

조합 지수 = [D1x]/D1' + [D2x]/D2'

[D1x] 및 [D2x]는 조합물에서, 각각 EC₅₀/IC₅₀ 또는 EC₉₀/IC₉₀에서의 약물 1 및 약물 2 농도를 의미한다. D1' 및 D2'는 단일 작용제로서, 각각 D1 및 D2의 EC₅₀/IC₅₀ 또는 EC₉₀/IC₉₀ 값을 의미한다. 상기 분석에서, 1.0 미만의 값은 상승적 상호작용을 나타내고, 1.0 초과의 값은 길항성 상호작용을 나타내고, 대략 1.0의 값은 상가적 (additive) 상호작용을 나타낸다.

웨스턴 블롯 : 세포 내 경로의 조정은 나타낸 화합물을 단일 작용제로서 또는 조합물로 사용한 처리 24h 후에 웨스턴 블롯에 의해 평가하였다. 본 연구에 사용된 항체는 AKT (#4685, 셀 시그날링), p-AKT (#4060, 셀 시그날링), ERK (#4695, 셀 시그날링), p-ERK (#4376, 셀 시그날링), BTK (#3533, 셀 시그날링), p-BTK (#5082, 셀 시그날링), IκBα (#4812, 셀 시그날링), p-IκBα (#AF4809, R&D), p-IKKα/β (#2078, 셀 시그날링), IKKβ (#2370, 셀 시그날링)이다.

결론:

범-PI3K 억제제 화합물 A와 BTK 억제제 이브루티닙의 조합물:

o BTK 억제에 반응하는 종양 세포주에서 관찰된 상승적 항종양 효과.

o BTK 억제제-내성 종양 세포주에서 관찰된 길항 효과.

o BCR 활성화의 존재시에도, 활성화된 NFκB 경로 (MyD88 또는 CARD11 돌연변이)를 갖는 세포주에서 완전한 종양 성장 억제에 대한 상승적 효과는 관찰되지 않음.

● 범-PI3K 억제제 화합물 A와 IKK 억제제 BAY 화합물 B의 조합물:

o ABC-DLBCL 세포에서 관찰된 상승적 항종양 효과.

o GCB-DLBCL 세포에서, 조합물은 중등도의 상승적 및 길항적 효과를 모두 보유하였다.

● PI3Kδ, BTK, 및 IKK의 억제에 의한 피드백 활성화:

o HBL-1 및 OCI-Ly3 세포 둘 모두에서 BTK 억제제 이브루티닙에 의한 p-ERK의 활성화.

o HBL-1 및 OCI-Ly3 세포 둘 모두에서 IKK 억제제 BAY 화합물 B에 의한 p-IKKα/β의 활성화.

o HBL-1 세포에서 PI3Kδ 억제제 GS-1101에 의한 p-ERK의 활성화.

● MEK 억제제 레파메티닙 (BAY 86-9766 (RDEA-119))과의 매우 강한 상승적 조합은 MyD88- 및 CARD11-돌연변이체 OCI-Ly3 DLBCL 세포주에서 제시되었다.

도 6은 DLBCL 세포주에서 PI3K 억제제 화합물 A와 BTK 억제제 이브루티닙 또는 IKK 억제제 BAY 화합물 B의 조합 효과를 보여준다.

도 6a는 항-증식 효과를 72-h 셀타이터-글로® 검정을 사용하여 조사함을 보여준다. 결과는 이전에 설명된 바와 같이 분석하였다 (참고문헌 7A 참조). 각각의 조합 연구는 2 화합물의 5개의 상이한 농도비에서 수행하고, IC₅₀ 값은 일련의 7-투여 희석을 사용하여 결정하였다. BTK vs IKK 억제제의 차별적 조합 효과는 OCI-Ly3 (도 6b) 및 HBL-1 (도 6c) 세포에서 나타낸 항-포스포 및 항-총 표적 단백질을 사용한 웨스턴 블롯을 이용하여 신호전달 경로의 조절을 분석함으로써 추가로 조사하였다. 도 6d는 MyD88- 및 CARD11-돌연변이체 OCI-Ly3 DLBCL 세포에서 MEK 억제제 레파메티닙 (BAY 86-9766 (RDEA-119))과의 강한 상승적 조합을 보여준다: CI, 조합 지수; NA, 10 μΜ의 2 화합물의 농도에서 달성될 수 없음.

실시예 7: 1차 , 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 림프종 환자에서 화학식 I의 단일 작용제 화합물의 II상 연구

I상 용량-상승 연구 (Patnaik et al., ASH 2012)는 화학식 I의 화합물의 최대 관용 용량 (0.8 mg/kg)을 확립하고, 여포성 림프종에서 유망한 활성 (6/6 PR)을 보고하였다. 본 연구에서, 본 발명자들은 표준 요법 후에 진행된 지연성 또는 공격성 림프종 하위유형의 환자에서 화학식 I의 화합물의 활성 및 안전성을 추가로 조사하였다.

상기 II상 연구에서, 2차 이상의 선행 치료에 대해 재발되거나 난치성인 조직학적으로 확인된 지연성 또는 공격성 림프종의 환자가 적격이었다. 환자에게 28일 주기의 제1, 8 및 15일에 1시간 주입으로서 화학식 I의 화합물을 0.8 mg/kg의 용량으로 투여하였다. 환자는 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 보일 때까지 요법을 지속하였다. 반응은 림프종에 대한 반응 기준 (Cheson et al., JCO 17:1244, 1999) 또는 만성 림프성 백혈병의 진단 및 치료를 위한 지침 (CLL; [Hallek et al., Blood 111:5446-56, 2008])에 따라 2개의 사이클마다 평가하였다.

결과: 2013년 5월 31일에, 총 61명의 림프종 환자 (27명 지연성 및 34명 공격성)를 등록하고, 56명에 대해 연구 치료를 개시하였다. 환자를 성별 (52% 여성), 중간 연령 (68 yr, 범위 22-90) 및 민족성 (76% 백인)에 대해 지연성 및 공격성 코호트 (cohort) 사이에 유사하게 분배하고, 사전에 수차례 치료하였다 (사전 요법의 중간 횟수: 3; 사전 리툭시맙: 84%; 사전 ASCT: 20%). 다른 특징은 85%에서 III-IV기 진행 및 17%에서 B 증상을 포함하였다. 다음 질병명이 제시되었다: 여포성 (FL; n=13); CLL (n= 11); 변연부 (MZL; n=3; 병기 재분류 없음); 미만성 거대 B-세포 (DLBCL; n=17); 외투 세포 (MCL; n=7); 변형성 (n=5); 및 말초 T-세포 (PTCL; n=4). 분석 시점에, 환자에게 1 내지 5 사이클의 치료를 시행하였다. 객관적 반응이 조직학적 하위유형에 걸쳐 관찰되었다 (표 1). 상기 중간 기간 분석시에, 전체 반응 비율 (RR) 및 완전 RR은 각각 FL에서 44% 및 22%, MCL에서 83% 및 17%, 및 PTCL에서 50% 및 0%이었다.

<표 1>

병기 분류된 환자에서 림프종 하위유형에 의한 최고 반응

CR - 완전한 반응; CRu - CR 비확인; PR - 부분 반응; SD - 안정한 질환; PD - 진행성 질환

등급 3 유해 사건 (AE)은 49%의 환자에서 보고되었고, 등급 4 AE (모두 호중구감소증)는 15%의 환자에서 발생하였다. 5% 이상의 환자에서 발생한 등급 3/4 AE는 고혈압 (31%), 호중구감소증 (16%), 고혈당증 (13%), 설사 (5%) 및 피로 (5%)을 포함하였다. 임의의 등급의 고혈당증이 47%에서 발생하였다. 4명의 환자는 인슐린 요법을 필요로 하였지만, 등급 4 고혈당증은 관찰되지 않았다. 임의의 등급의 고혈압은 46%의 환자에서 발생하였다. 8명의 환자는 항고혈압 치료를 필요로 하였지만, 등급 4 고혈압은 보고되지 않았다. 임의의 등급의 설사는 25%의 환자에서 발생하였다. 대장염은 보고되지 않았다. 2명의 간질성 폐렴 사례가 존재하였고, 둘 모두 코르티코스테로이드 투여 후에 해결되었다. AE로 인한 연구 약물의 사용중지는 10명의 환자 (16%)에서 발생하였고, 4명의 환자는 용량 감소를 필요로 하였다. 4명이 사망하였는데; 1명은 진행성 질환으로, 1명은 급성 호흡 부전으로, 1명은 효모균성 뇌막염 (Cryptococcal meningitis)에 의해, 1명은 구제 (salvage) 화학요법의 개시 후에 패혈증으로 사망하였다.

결론: 화학식 I의 신규한 PI3K 억제제 화합물은 단일 작용제로서 임상적으로 활성이고, 1차, 2차, 재발성, 난치성 림프종에서 허용되는 독성 프로파일을 갖는 것으로 보인다. 유망한 활성이 FL, MCL, 및 PTCL에서 관찰되었기 때문에, 예비 효능 결과는 고무적이다. 안전성 프로파일은 선행 연구와 일치하였다.

요약

● 4개의 모든 PI3K 이소형이 일단의 8개의 DLBCL 세포주에서 발현된다.

● 범-PI3K 억제제 화합물 A, PI3Kδ-선택적 억제제 GS-1101, BTK 억제제 이브루티닙 및 IKK 억제제 BAY 화합물 B는 항-증식 활성의 차별적 프로파일을 보여주었다.

o 더 넓고 더 큰 항종양 활성은 PI3Kδ-선택적 억제제 GS-1101, BTK 억제제 이브루티닙, 및 IKK 억제제 BAY 화합물 B에 비해 범-PI3K 억제제 화합물 A에서 관찰된다.

● 14 mg/kg으로 iv Q2D (마우스에서 T_1/2 ~1 h) 투여된 화합물 A는 CD79 돌연변이체 TMD-8 DLBCL 이종이식 모델에서 이브루티닙에 대등한 현저한 항종양 활성을 보였다.

● 세포-특이적 상승적 효과는 IKK 억제제, BTK 억제제, 및 MEK 억제제 BAY 86-9766과 조합한 화합물 A에 대해 관찰되었다.

● 단독요법과 조합 요법 둘 모두에 대해 고려되는 잠재적인 바이오마커:

o 표적 발현

o BCR 활성화

o NFκB 경로의 BCR 하류 활성화

o c-Myc, EZH2

● 추가의 연구는 화합물 A에 대한 보다 효과적인 조합 파트너를 밝혀낼 수 있다.

이들 발견은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료를 위한 개인맞춤형 요법의 개발을 위한 근거를 제공한다.

따라서, 상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL) 환자의 본원에서 규정되는 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물에 대한 감수성 및/또는 내성을 예측하고, 이에 따라 내성을 극복하기 위한 본원에서 규정되는 근거-기반 상승적 조합을 제공하기 위한, PI3K 이소형, BTK 및 IKK의 발현, BCR 활성화, NFκB 경로의 BCR 하류 활성화, c-Myc, EZH2의 변형에 관련되는 바이오마커의 용도에 관한 것이다.

한 실시양태에 따르면, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 1차, 2차, 재발성, 난치성, 지연성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형성 림프종 (TL), 또는 말초 T-세포 림프종 (PTCL) 환자의 본원에서 규정되는 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물에 대한 감수성 및/또는 내성을 예측하고, 이에 따라 내성을 극복하기 위한 본원에서 규정되는 근거-기반 상승적 조합 (환자 계층화)을 제공하기 위한, PI3K 이소형, BTK 및 IKK의 발현, BCR 활성화, NFκB 경로의 BCR 하류 활성화, c-Myc, EZH2의 변형에 관련되는 바이오마커의 용도에 관한 것이다.

한 실시양태에 따르면, 본 발명은 PI3K 이소형, BTK 및 IKK의 발현, BCR 활성화, NFκB 경로의 BCR 하류 활성화, c-Myc, EZH2 중 하나 이상의 성분의 수준을 결정하는 방법에 관한 것이다.

또한, 상기 언급된 바와 같이, 따라서 본 발명은

b) 하나 이상의 추가의 활성제, 특히 항-혈관신생제, 항-과다증식제, 항염증제, 진통제, 면역조절제, 이뇨제, 항부정맥제, 항-고콜레스테롤혈증제, 항-이상지질혈증제, 항-당뇨제 또는 항바이러스제로부터 선택된 활성제, 보다 특히 상기 규정된 바와 같은 PI3Kδ-선택적 억제제 GS-1101, BTK 억제제 이브루티닙, IKK 억제제 BAY 화합물 B, 및 레파메티닙 (BAY 86-9766 (RDEA-119))으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 활성제

의 조합물에 관한 것이다.

참고문헌:

참고문헌

Claims

2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체인 화합물.
제1항에 있어서, 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드인 화합물.
비-호지킨 림프종 (NHL)의 치료 또는 예방을 위한,
a) 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물, 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체 및
b) 화학식
의 PI3Kδ-선택적 억제제 GS-1101, BTK 억제제 이브루티닙, 화학식
의 IKK 억제제 BAY 화합물 B, 및 레파메티닙 (BAY 86-9766 (RDEA-119))으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 활성제
의 조합물이며,
상기 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물은 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드인 조합물.
제3항에 있어서, 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드를 포함하는 조합물.
제3항에 있어서, 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드를 포함하는 조합물.
제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 추가의 활성제가 화학식
의 PI3Kδ-선택적 억제제 GS-1101인 조합물.
제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 추가의 활성제가 BTK 억제제 이브루티닙인 조합물.
제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 추가의 활성제가 화학식
의 IKK 억제제 BAY 화합물 B인 조합물.
제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 추가의 활성제가 레파메티닙 (BAY 86-9766 (RDEA-119))인 조합물.
비-호지킨 림프종 (NHL)의 치료 또는 예방을 위한,
a) 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물, 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체 및
b) 화학식
의 PI3Kδ-선택적 억제제 GS-1101, BTK 억제제 이브루티닙, 화학식
의 IKK 억제제 BAY 화합물 B, 및 레파메티닙 (BAY 86-9766 (RDEA-119))으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 활성제
의 조합물을 포함하는 제약 조성물이며,
상기 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물은 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드인 제약 조성물.
비-호지킨 림프종 (NHL)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한,
a) 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물, 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체 및
b) 화학식
의 PI3Kδ-선택적 억제제 GS-1101, BTK 억제제 이브루티닙, 화학식
의 IKK 억제제 BAY 화합물 B, 및 레파메티닙 (BAY 86-9766 (RDEA-119))으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 활성제
를 포함하는 조합물이며,
상기 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물은 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드인 조합물.
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