CN113636993B - (5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺或其盐的制备方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种(5‑氟‑2,3‑二氢苯并呋喃‑4‑基)甲胺或其盐的制备方法，其以4‑氟‑3‑甲基苯酚为起始原料，经溴化、O‑烷基化、环合、溴化、叠氮化或氨解、还原等步骤进行制备。本发明反应路线合成过程简单、操作方便、收率较高、对环境友好，制备获得的(5‑氟‑2,3‑二氢苯并呋喃‑4‑基)甲胺可以用于制药和精细化工的中间体。

Description

(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺或其盐的制备方法及其 中间体
技术领域
本发明属于医药化工领域，特别涉及一种(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺或其盐的制备方法及其制备中间体。
背景技术
(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺是一类重要的中间体化合物，可用于合成重要的药物和农业化学品。目前主要的文献报道采用如下路线合成制备(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺：
Figure BDA0003058875850000011
在上述合成路线中，以3-溴-4-氟苯酚为起始原料，与2-溴-1,1-二乙氧基乙烷反应得到2-溴-4-(2,2-二乙氧基乙氧基)-1-氟苯(A5.1)，再经PPA环合反应制备得到4-溴-5-氟苯并呋喃(A5.2a与区域异构体A5.2b)，其再与Zn(CN)2、Pd(PPh3)4反应制备得到5-氟苯并呋喃-4-甲腈(A5.3)，之后同时进行加氢还原和氨基保护以得到((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(A5.4)，最后一步脱去氨基保护基以得到(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(A5)。发明人在重现该条路线时，发现该路线存在诸多缺陷，例如：环合反应会产生位置异构体(A5.2a和A5.2b)，由于位置异构体分子量相同、物质极性相差很小，位置异构体杂质难以精制除去，需要经过多次柱层析分离。此外，氰化过程中需要加入氰化锌以及催化剂Pd(PPh3)4。氰化锌可以吸收潮湿空气中的二氧化碳，生成碳酸锌而释出氢氰酸，其具有剧毒且在分解时可能释放出有毒气体和蒸气，而催化剂Pd(PPh3)4也容易残留。并且，上述路线中4步反应的后处理都需要进行柱层析分离纯化。因此，该条反应路线较为冗长、原料试剂高毒且价格昂贵、后处理需要多次进行柱层析纯化，因而不适合工业化生产。
因此，现有技术中迫切需要一种操作简便、原料廉价易得、环境友好且后处理简单的制备(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺的方法。
发明内容
鉴于现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺的制备方法，所述制备方法具有反应步骤合适、操作简便、反应原料廉价易得、对环境友好、后处理简便、收率较高等优点。所述制备方法的整体路线可参见以下方案1(以下化合物编号参照方案1中所列化合物编号)：
Figure BDA0003058875850000021
方案1
在一个方面中，本发明提供了一种(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(8)或其盐的制备方法，其包括如下反应步骤：
1)以4-氟-3-甲基苯酚(1)为初始原料，将其溴化以得到2-溴-4-氟-5-甲基苯酚(2)；
2)将2-溴-4-氟-5-甲基苯酚(2)与2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(3)进行O-烷基化反应以得到1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯(4)；
3)将1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯(4)环化以得到7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃(5)；
4)将7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃(5)溴化以得到7-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃(6)；
5)采用以下5.1或5.2中任一项的两步反应制备得到(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(8)或其盐：
5.1)在叠氮化物的存在下将7-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃(6)叠氮化以得到7-溴-5-氟-4-叠氮基甲基-苯并呋喃(7)，然后将其氢化以得到(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(8)或其盐；或
5.2)将7-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃(6)氨解以得到7-溴-4-(氨基甲基)-5-氟苯并呋喃(9)，然后将其氢化以得到(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(8)或其盐。
在一个实施方式中，上述步骤1)是将溴化试剂缓慢滴加至4-氟-3-甲基苯酚(1)与反应溶剂的混合物中以进行，并任选地具有以下一项或多项特征：
反应温度为-78℃至-10℃；
溴化试剂选自溴素、三溴氧磷、五溴化磷、三溴化磷、二溴代三烷基膦、二溴代二苯基膦、NBS、二溴海因中的至少一种；
4-氟-3-甲基苯酚(1)与溴化试剂的摩尔比为1：(1-2)；
反应溶剂选自氯代烷烃类、醚类、C1-C4醇、乙腈、DMF中的至少一种；和/或
反应时间为1-5h。
在一个实施方式中，上述步骤2)是在碱和反应溶剂的存在下，将2-溴-4-氟-5-甲基苯酚(2)与2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(3)进行O-烷基化反应以进行，并任选地具有以下一项或多项特征：
反应温度为70-150℃；
2-溴-4-氟-3-甲基苯酚(2)与2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(3)的摩尔比为1：(1-2)；
2-溴-4-氟-3-甲基苯酚(2)与碱的摩尔比为1：(1-3)；
所述碱选自无机碱或有机碱，且无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种，有机碱选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、DBU中的至少一种；
反应溶剂选自DMF、乙腈、DMSO、甲苯或二甲苯中的至少一种；和/或
反应时间为1-20h。
在一个实施方式中，上述步骤3)是将1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯(4)滴加至多聚磷酸和反应溶剂的混合物中以进行，并任选地具有以下一项或多项特征：
反应温度为50-120℃；
1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯(4)与多聚磷酸的摩尔比为1：(1-5)；
反应溶剂为甲苯、二甲苯中的至少一种；和/或
反应时间为1-20h。
在一个实施方式中，上述步骤4)是在反应溶剂、过氧化物引发剂和溴化试剂的存在下将7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃(5)溴化以进行，并任选地具有以下一项或多项特征：
反应温度为50-120℃；
反应在惰性环境下进行，任选地所述惰性环境徐选自氮气或氩气；
反应溶剂选自氯代烷烃类、醚类、C1-C4醇、乙腈、乙酸乙酯、DMF中的至少一种；
过氧化物引发剂选自酰类过氧化物、氢过氧化物、二烷基过氧化物、酯类过氧化物中的至少一种，并进一步优选过氧化苯甲酰、过氧化月桂酰、异丙苯过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧化二叔丁基、过氧化二异丙苯、过氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化叔戊酸叔丁基酯；
溴化试剂选自溴素、三溴氧磷、五溴化磷、三溴化磷、二溴代三烷基膦、二溴代二苯基膦、NBS、二溴海因中的至少一种；
7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃(5)与过氧化物引发剂的摩尔比为1：(0.1-0.5)；
7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃(5)与溴化试剂的摩尔比为1：(1-2)；和/或
反应时间为1-20h。
在一个实施方式中，上述步骤5.1)中的叠氮化是将叠氮化物与7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃(5)在水和反应溶剂中反应以进行，并任选地具有以下一项或多项特征：
反应温度为20-80℃；
叠氮化物选自叠氮化钠或叠氮化钾；
7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃(5)与叠氮化物的摩尔比为1:(1-2)；
反应溶剂为氯代烷烃类、醚类、C1-C4醇、乙腈、DMF、乙酸乙酯、DMSO、酮类溶剂的至少一种；和/或
反应时间为1-20h。
在一个实施方式中，上述步骤5.1)中的氢化是在催化剂的存在下，将7-溴-5-氟-4-叠氮基甲基-苯并呋喃(7)加压氢化以进行，并任选地具有以下一项或多项特征：
氢气加压压力为0.2-3Mpa；
反应温度为40-100℃；
反应溶剂选自C1-C4醇，醚类，氯代烷烃类，进一步优选甲醇或乙醇；
催化剂选自钯催化剂或雷尼镍中的至少一种；
7-溴-5-氟-4-叠氮基甲基-苯并呋喃(7)与催化剂的质量比为(10-50)：1；和/或
反应时间为24-48h。
在一个实施方式中，上述步骤5.2)中的氨解是在氨-醇溶液中进行，并任选地具有以下一项或多项特征：
反应温度为-30℃-25℃；
反应溶剂选自C1-C4醇，进一步优选甲醇或乙醇；
氨-醇溶液中的氨浓度为5N-10N，或加压条件下的更高浓度；和/或
反应时间为1-48h。
反应温度为室温或环境温度；和/或
反应时间为1-24h。
在一个实施方式中，上述步骤5.2)中的氢化是在催化剂的存在下，将7-溴-4-(氨基甲基)-5-氟苯并呋喃(9)加压氢化以进行，并任选地具有以下一项或多项特征：
氢气加压压力为0.2-3Mpa；
反应温度为40-100℃；
反应溶剂选自C1-C4醇，醚类，氯代烷烃类，进一步优选甲醇或乙醇；
催化剂选自钯催化剂或雷尼镍中的至少一种；
7-溴-4-(氨基甲基)-5-氟苯并呋喃(9)与催化剂的质量比为(10-20)：1；和/或
反应时间为24-48h。
在一个实施方式中，所述(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺的盐选自无机酸盐和有机酸盐。在一个实施方式中，无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐和磷酸盐等；有机酸盐选自乙酸盐、丙酸盐、羟基乙酸盐、2-羟基丙酸盐、双羟萘酸盐、2-氧代丙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、2-丁烯二酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸。在一个优选实施方式中，所述(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺的盐选自氢溴酸盐。
在另一方面中，本发明提供了以下化合物：4-氟-3-甲基苯酚(1)、2-溴-4-氟-5-甲基苯酚(2)、1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯(4)、7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃(5)、7-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃(6)、7-溴-5-氟-4-叠氮基甲基-苯并呋喃(7)和/或7-溴-4-(氨基甲基)-5-氟苯并呋喃(9)，以及它们作为制备(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺或其盐的中间体的用途。
本发明的制备方法具有但不限于以下优点：
1、通过在苯酚原料的邻位进行溴化占位，避免了后续环化反应中形成不同的区域异构体杂质，简化后处理的同时提高工艺的可放大性
2、避免了现有技术中采用的氰化步骤以及相应的昂贵、高毒和/或难以除去的氰化锌试剂以及Pd(PPh3)4催化剂等，采用的试剂以及反应条件对环境友好且廉价易得。
3、每步反应的后处理均较为简便，避免了柱层析分离等繁琐程序，适合工业化生产。
附图说明
图1为2-溴-4-氟-5-甲基苯酚(2)的核磁氢谱和氟谱谱图。
图2为1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯(4)的核磁氢谱谱图。
图3为7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃(5)的核磁氢谱谱图。
图4为7-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃(6)的核磁氢谱谱图。
图5为7-溴-5-氟-4-叠氮基甲基-苯并呋喃(7)的核磁氢谱谱图。
图6为7-溴-4-(氨基甲基)-5-氟苯并呋喃(9)的核磁氢谱谱图。
图7为(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(8)氢溴酸盐的核磁氢谱谱图。
具体实施方式
在以下部分对本发明制备方法的具体细节等进行了示例说明。应当理解的是，所述示例说明仅为了便于本领域技术人员更好地理解和实践本发明，并不构成对本发明保护范围的限制。本领域技术人员结合化学领域的常规实践，可以对其中的一处或多处细节进行调整和/或修饰，且所述调整和/或修饰后的技术方案同样落入本发明的范围内。
在一个方面中，本发明提供了一种(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(8)或其盐的制备方法，其包括如下反应步骤：
1)以4-氟-3-甲基苯酚(1)为初始原料，将其溴化以得到2-溴-4-氟-5-甲基苯酚(2)；
2)将2-溴-4-氟-5-甲基苯酚(2)与2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(3)进行O-烷基化反应以得到1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯(4)；
3)将1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯(4)环化以得到7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃(5)；
4)将7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃(5)溴化以得到7-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃(6)；
5)采用以下5.1或5.2中任一项的两步反应制备得到(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(8)或其盐：
5.1)在叠氮化物的存在下将7-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃(6)叠氮化以得到7-溴-5-氟-4-叠氮基甲基-苯并呋喃(7)，然后将其氢化以得到(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(8)或其盐；或
5.2)将7-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃(6)氨解以得到7-溴-4-(氨基甲基)-5-氟苯并呋喃(9)，然后将其氢化以得到(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(8)或其盐。
以下将参考上述方案1图示以及制备方法对各步骤进行示例描述。
步骤1)
将4-氟-3-甲基苯酚与反应溶剂混合并降温至-70℃至-40℃，缓慢滴加溴化试剂，控制滴加时间在1-2h内，防止滴加速度过快产生多取代溴化物，等滴加结束后监测反应体系。待反应结束后，未反应的溴化试剂的处理可加入饱和的硫代硫酸钠和水、饱和的硫代硫酸钠和饱和的碳酸氢钠，饱和的亚硫酸氢钠和水中的至少一种或其混合物，再加入二氯甲烷，采用本领域常规的后处理方式进行。
在一个实施方式中，所述溴化试剂选自溴素、三溴氧磷、五溴化磷、三溴化磷、二溴代三烷基膦、二溴代二苯基膦、NBS、二溴海因中的至少一种，优选溴素、三溴氧磷、NBS。
在一个实施方式中，所述4-氟-3-甲基苯酚与溴化试剂的摩尔比为1：(1-2)，进一步优选1：(1-1.5)。
在一个实施方式中，所述反应溶剂选自氯代烷烃类、醚类、C1-C4醇、乙腈、DMF中的至少一种，优选氯代烷烃类，进一步优选二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷。
在一个实施方式中，所述反应时间优选为1-5h，进一步优选为1-2h。
步骤2)
将反应溶剂、2-溴-4-氟-3-甲基苯酚、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷和碱混合以进行O-烷基化反应。将反应体系加热至70-150℃，反应时间为1-20h。待反应结束后监测反应体系，依次加入水、甲基叔丁基醚，采用本领域常规的后处理方式进行处理。
在一个实施方式中，所述2-溴-4-氟-3-甲基苯酚与2-溴-1,1-二乙氧基乙烷的摩尔比为1：(1-2)，进一步优选1：(1-1.5)。
在一个实施方式中，所述2-溴-4-氟-3-甲基苯酚与碱的摩尔比为1：(1-3)，进一步优选1：(1-2)。
在一个实施方式中，所述碱选自无机碱或有机碱。无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种。有机碱选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、DBU中的至少一种或其混合物。
在一个实施方式中，所述反应溶剂选自DMF、乙腈、DMSO、甲苯或二甲苯中的至少一种或其混合物。
在一个实施方式中，所述反应温度优选为80-120℃，所述反应时间优选为10-20h。
步骤3)
将多聚磷酸(PPA)与反应溶剂加热至50-120℃，缓慢滴加1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯和反应溶剂的混合体系，将反应体系加热至50-120℃，反应1-20h。待反应结束后监测反应体系，依次加入水、己烷，采用本领域常规的后处理方式进行处理。
在一个实施方式中，所述1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯与PPA的摩尔比为1：(1-5)，优选为1：(1-2)。
在一个实施方式中，所述反应溶剂为甲苯、二甲苯中的至少一种或其混合物。
在一个实施方式中，所述反应温度优选为50-100℃，所述反应时间优选为10-20h。
步骤4)
依次加入7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃、反应溶剂、过氧化物引发剂和溴化试剂，将反应体系加热至50-120℃，惰性环境下反应1-20h。待反应结束后监测反应体系，加入水、乙酸乙酯，采用本领域常规的后处理方式进行处理。
在一个实施方式中，所述反应溶剂选自氯代烷烃类、醚类、C1-C4醇、乙腈、乙酸乙酯、DMF中的至少一种，进一步优选二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯。
在一个实施方式中，所述过氧化物引发剂选自酰类过氧化物、氢过氧化物、二烷基过氧化物、酯类过氧化物，进一步优选过氧化苯甲酰、过氧化月桂酰、异丙苯过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧化二叔丁基、过氧化二异丙苯、过氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化叔戊酸叔丁基酯。
在一个实施方式中，所述溴化试剂选自溴素、三溴氧磷、五溴化磷、三溴化磷、二溴代三烷基膦、二溴代二苯基膦、NBS、二溴海因中的至少一种。优选溴素、NBS、二溴海因。
在一个实施方式中，所述惰性环境选自氮气，氩气。
在一个实施方式中，所述7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃与过氧化物引发剂的摩尔比为1：(0.1-0.5)，进一步优选1：(0.1-0.3)。
在一个实施方式中，所述7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃与溴化试剂的摩尔比为1：(1-2)，进一步优选1：(1-1.5)。
在一个实施方式中，所述反应温度优选为80-120℃，反应时间优选为10-20h。
步骤5.1)叠氮化
依次加入水、叠氮化物和反应溶剂，20-50℃下搅拌均匀，逐步添加7-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃，20-25℃下搅拌1-20h。待反应结束后监测反应体系，加水、甲基叔丁基醚，采用本领域常规的后处理方式进行处理。
在一个实施方式中，所述叠氮化物选自叠氮化钠，叠氮化钾。
在一个实施方式中，所述7-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃与叠氮化物的摩尔比为1:(1-2)，进一步优选1：(1-1.5)。
在一个实施方式中，所述反应温度为20-80℃，反应时间为10-20h。
在一个实施方式中，所述反应溶剂为氯代烷烃类、醚类、C1-C4醇、乙腈、DMF、乙酸乙酯、DMSO、酮类溶剂中的至少一种，进一步优选DMF、乙腈、丙酮、2-甲基丁酮。
步骤5.1)氢化
在高压釜中，依次加入反应溶剂，催化剂和7-溴-5-氟-4-叠氮基甲基-苯并呋喃，氮气置换后，氢气加压至0.2-3Mpa，将反应加热至40-100℃，反应24-48h。待反应结束后监测反应体系，过滤催化剂，采用本领域常规的后处理方式进行处理。
在一个实施方式中，所述反应溶剂选自C1-C4醇、醚类、氯代烷烃类等常用溶剂，进一步优选甲醇、乙醇。
在一个实施方式中，所述催化剂选自钯催化剂或雷尼镍，进一步优选钯催化剂，所述7-溴-5-氟-4-叠氮基甲基-苯并呋喃与催化剂的质量比为(10-20)：1，进一步优选10：1。
步骤5.2)氨解
将7-溴-4-溴甲基-5-氟苯并呋喃溶于四氢呋喃中，在-20℃滴入到自制或市售高浓度的氨-甲醇溶液中。体系密封，搅拌下反应。
在一个实施方式中，所述反应温度为室温或环境温度，反应时间为1-48h。
步骤5.2)氢化
在高压釜中，依次加入反应溶剂，催化剂和7-溴-4-(氨基甲基)-5-氟苯并呋喃，氮气置换后，氢气加压至0.2-3Mpa，将反应加热至40-100℃，反应24-48h。待反应结束后监测反应体系，过滤催化剂，采用本领域常规的后处理方式进行处理。
在一个实施方式中，所述反应溶剂选自C1-C4醇，醚类，氯代烷烃类等常用溶剂，进一步优选甲醇、乙醇。
在一个实施方式中，所述催化剂选自钯催化剂或雷尼镍，进一步优选钯催化剂，所述7-溴-4-(氨基甲基)-5-氟苯并呋喃与催化剂的质量比为(10-50)：1，进一步优选10：1。
实施例
下列实施例中，所用的化合物通过市售或自制的方法获得。
实施例1—2-溴-4-氟-5-甲基苯酚(2)的合成
将4-氟-3-甲基苯酚(400g，3.17mol)在8L二氯甲烷中的溶液冷却至-70℃，并保持在-60℃下逐滴加入Br2(527g，3.33mol)，反应持续2小时，监测反应无反应原料剩余。加入1L饱和Na2S2O3溶液和3L水，将反应液缓慢升至室温，分离，用二氯甲烷(1L*2)萃取水相，合并有机层，后处理，浓缩得到705g产品，用正己烷打浆得到533g产品，收率82％。
核磁数据1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm),δ7.10(d,1H),6.82(d,1H),2.19(s,3H)。
实施例2—1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯(4)的合成
向2L DMF中的2-溴-4-氟-3-甲基苯酚(530g，2.59mol)溶液中加入碳酸钾(713g，5.17mol)和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(662g，3.36mol)。将混合物加热至120℃并反应16h，监测反应无反应原料剩余。将反应冷却至室温，将混合物倒入5L水中，然后用甲基叔丁基醚(4L*3)萃取，将合并的有机相用4L水和4L盐水洗涤，干燥浓缩，得到粗品902g。
核磁数据1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm),δ7.16(d,1H),6.70(d,1H),4.82(t,1H),3.96(d,2H),3.79(m,2H),3.54(m,2H),2.18(s,3H),1.21(t,6H)。
实施例3—7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃(5)的合成
将多聚磷酸(1893g，5.60mol)在3L甲苯中的混合物加热至90℃，将1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯(900g，2.80mol)在600ml甲苯中的溶液逐滴加入。将反应加热至100℃并持续16h，监测反应无反应原料剩余，然后冷却至室温并倒入5L水中，用正己烷(4L*3)提取。将合并的有机相用4L水和4L盐水洗涤，干燥浓缩以得到粗品700g，再与800g硅胶混合，用石油醚洗涤得到产品320g，实施例2-3的两步收率为54％。
核磁数据1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm),δ7.67(s,1H),7.16(d,1H),6.81(s,1H),2.35(s,3H)。
实施例4—7-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃(6)的合成
依次加入7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃(320g，1.40mol)、6.5L乙酸乙酯，然后加入过氧化苯甲酰(33.9g，0.14mol)和NBS(324g，1.82mol)。将烧瓶通风3次，然后加热至80℃并在氮气下反应20小时。监测反应无反应原料剩余，冷却至室温，倒入3L水中。分离有机相，用乙酸乙酯(2L*2)萃取水相。将合并的有机相用3L水和3L盐水洗涤，干燥浓缩得到粗品580g，用甲醇-正己烷精制得到产品320g，收率74％。
核磁数据1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm),δ7.79(s,1H),7.23(d,1H),6.98(s,1H),4.68(s,2H)。
实施例5—7-溴-5-氟-4-叠氮基甲基苯并呋喃(7)的合成
依次加入0.96L水、81.3g叠氮化钠(1.25mol，1.2eq)和1.92L丙酮。将混合物在室温下搅拌，并逐步添加7-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃(320g，1.04mol)。室温搅拌18h，监测反应无反应原料剩余，加入2L水，用甲基叔丁基醚(3L*3)萃取，将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥浓缩得产品265g，收率94％。
核磁数据1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)δ7.77(s,1H),7.28(d,1H),6.96(s,1H),4.56(s,2H)。
实施例6—(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(8)的合成
在高压釜中加入1L甲醇、17g 10％Pd/C和170g 7-溴-5-氟-4叠氮基甲基苯并呋喃。氮气置换3次，氢气加压至3Mpa。将混合物加热至60℃并反应48小时。待反应结束后，过滤催化剂，浓缩滤液得到氢溴酸盐形式的产品156g，收率92％。
核磁数据1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)δ6.94(t,1H),6.74(dd,1H),4.59(t,2H),4.11(s,2H),3.29(t,2H)。
实施例7—7-溴-4-(氨基甲基)-5-氟苯并呋喃(9)的合成
将13.0g 7-溴-4-溴甲基-5-氟苯并呋喃溶于35ml四氢呋喃中，滴入10N氨-甲醇溶液中。加完后，反应液在室温密封搅拌过夜，浓缩，粗品用100ml乙酸乙酯打浆，过滤，干燥，得白色固体产物10.2g，收率75％。
核磁数据1H NMR(300MHz,CD3OD,ppm)δ8.05(d,1H),7.48(d,1H),7.25(d,2H),4.40(s,2H)。
实施例8—(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(8)的合成
参考实施例6中的操作进行加压氢化，得到产品。
核磁数据1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)δ6.94(t,1H),6.74(dd,1H),4.59(t,2H),4.11(s,2H),3.29(t,2H)。
包括本申请中引用的所有专利、专利申请和出版物在内的每个参考文献通过引用整体并入本文，如同它们中的每一个被单独并入一样。此外，将会理解的是，在本发明的上述教导中，本领域技术人员可以对本发明进行某些改变或修饰，并且这些等同物仍将在由申请所附权利要求所限定的本发明的范围内。

Claims (12)

1.一种(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺或其盐的制备方法，其包括如下反应步骤：
1)以4-氟-3-甲基苯酚为初始原料，将其溴化以得到2-溴-4-氟-5-甲基苯酚；
2)将2-溴-4-氟-5-甲基苯酚与2-溴-1,1-二乙氧基乙烷进行O-烷基化反应以得到1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯；
3)将1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯环化以得到7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃；
4)将7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃溴化以得到7-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃；
5)采用以下5.1或5.2中任一项的两步反应制备得到(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺或其盐：
5.1)在叠氮化物的存在下将7-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃叠氮化以得到7-溴-5-氟-4-叠氮基甲基-苯并呋喃，然后将其氢化以得到(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺或其盐；或
5.2)将7-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃氨解以得到7-溴-4-(氨基甲基)-5-氟苯并呋喃，然后将其氢化以得到(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺或其盐。
2.权利要求1所述的制备方法，其中步骤1)是将溴化试剂缓慢滴加至4-氟-3-甲基苯酚与反应溶剂的混合物中以进行，并任选地具有以下一项或多项特征：
反应温度为-78℃至-10℃；
溴化试剂选自溴素、三溴氧磷、五溴化磷、三溴化磷、二溴代三烷基膦、二溴代二苯基膦、NBS、二溴海因中的至少一种；
4-氟-3-甲基苯酚与溴化试剂的摩尔比为1：(1-2)；
反应溶剂选自氯代烷烃类、醚类、C1-C4醇、乙腈、DMF中的至少一种；和/或
反应时间为1-5h。
3.权利要求1-2中任一项所述的制备方法，其中步骤2)是在碱和反应溶剂的存在下，将2-溴-4-氟-5-甲基苯酚与2-溴-1,1-二乙氧基乙烷进行O-烷基化反应以进行，并任选地具有以下一项或多项特征：
反应温度为70-150℃；
2-溴-4-氟-5-甲基苯酚与2-溴-1,1-二乙氧基乙烷的摩尔比为1：(1-2)；
2-溴-4-氟-5-甲基苯酚与碱的摩尔比为1：(1-3)；
所述碱选自无机碱或有机碱，且无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种，有机碱选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、DBU中的至少一种；
反应溶剂选自DMF、乙腈、DMSO、甲苯或二甲苯中的至少一种；和/或
反应时间为1-20h。
4.权利要求1-2中任一项所述的制备方法，其中步骤3)是将1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯滴加至多聚磷酸和反应溶剂的混合物中以进行，并任选地具有以下一项或多项特征：
反应温度为50-120℃；
1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯与多聚磷酸的摩尔比为1：(1-5)；
反应溶剂为甲苯、二甲苯中的至少一种；和/或
反应时间为1-20h。
5.权利要求1-2中任一项所述的制备方法，其中步骤4)是在反应溶剂、过氧化物引发剂和溴化试剂的存在下将7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃溴化以进行，并任选地具有以下一项或多项特征：
反应温度为50-120℃；
反应在惰性环境下进行，任选地所述惰性环境选自氮气或氩气；
反应溶剂选自氯代烷烃类、醚类、C1-C4醇、乙腈、乙酸乙酯、DMF中的至少一种；
过氧化物引发剂选自酰类过氧化物、氢过氧化物、二烷基过氧化物、酯类过氧化物中的至少一种；
溴化试剂选自溴素、三溴氧磷、五溴化磷、三溴化磷、二溴代三烷基膦、二溴代二苯基膦、NBS、二溴海因中的至少一种；
7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃与过氧化物引发剂的摩尔比为1：(0.1-0.5)；
7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃与溴化试剂的摩尔比为1：(1-2)；和/或
反应时间为1-20h。
6.权利要求1-2中任一项所述的制备方法，其中步骤5.1)中的叠氮化是将叠氮化物与7-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃在水和反应溶剂中反应以进行，并任选地具有以下一项或多项特征：
反应温度为20-80℃；
叠氮化物选自叠氮化钠或叠氮化钾；
7-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃与叠氮化物的摩尔比为1:(1-2)；
反应溶剂为氯代烷烃类、醚类、C1-C4醇、乙腈、DMF、乙酸乙酯、DMSO、酮类溶剂的至少一种；和/或
反应时间为1-20h。
7.权利要求1-2中任一项所述的制备方法，其中步骤5.1)中的氢化是在催化剂的存在下，将7-溴-5-氟-4-叠氮基甲基-苯并呋喃在反应溶剂中加压氢化以进行，并任选地具有以下一项或多项特征：
氢气加压压力为0.2-3Mpa；
反应温度为40-100℃；
反应溶剂选自C1-C4醇、THF、氯代烷烃类；
催化剂选自钯催化剂或雷尼镍中的至少一种；
7-溴-5-氟-4-叠氮基甲基-苯并呋喃与催化剂的质量比为(10-50)：1；和/或
反应时间为24-48h。
8.权利要求1-2中任一项所述的制备方法，其中步骤5.2)中的氨解是在氨-醇溶液中进行，并任选地具有以下一项或多项特征：
反应温度为-30-25℃；
醇选自C1-C4醇；
氨-醇溶液中的氨浓度为5N-10N；和/或
反应时间为1-48h。
9.权利要求1-2中任一项所述的制备方法，其中步骤5.2)中的氢化是在催化剂的存在下，将7-溴-4-(氨基甲基)-5-氟苯并呋喃在反应溶剂中加压氢化以进行，并任选地具有以下一项或多项特征：
氢气加压压力为0.2-3Mpa；
反应温度为40-100℃；
反应溶剂选自C1-C4醇；
催化剂选自钯催化剂或雷尼镍中的至少一种；
7-溴-4-(氨基甲基)-5-氟苯并呋喃与催化剂的质量比为(10-50)：1；和/或
反应时间为24-48h。
10.权利要求1-2中任一项所述的制备方法，其中所述(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺的盐为氢溴酸盐。
11.4-氟-3-甲基苯酚、2-溴-4-氟-5-甲基苯酚、1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯、7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃、7-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃、7-溴-5-氟-4-叠氮基甲基-苯并呋喃和/或7-溴-4-(氨基甲基)-5-氟苯并呋喃作为采用权利要求1所述的制备方法制备(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺或其盐的中间体的用途。
12.用于制备(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺或其盐的中间体化合物，其选自：1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯、7-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃、7-溴-5-氟-4-叠氮基甲基苯并呋喃和7-溴-4-(氨基甲基)-5-氟苯并呋喃。
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