JP2018535931A - 二重ＤＹＲＫ１／ＣＬＫ１阻害剤としての新規イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体 - Google Patents

二重ＤＹＲＫ１／ＣＬＫ１阻害剤としての新規イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体 Download PDF

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Abstract

ガン、神経変性障害及び代謝障害を処置するために有用な式（Ｉ）で示される化合物（式Ｉ）。

Description

本発明は、新規イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体に、それらを調製するためのプロセスに、及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
本発明の化合物は新規であり、そして、腫瘍学の分野で非常に価値のある薬理学的特徴を有する。
本発明は、ガン、神経変性障害及び代謝障害の処置における、二重ＤＹＲＫ１／ＣＬＫ１阻害剤の使用に関する。
ガンにおいて、二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼＤＹＲＫ１Ａ及びＤＹＲＫ１Ｂは、ガン細胞の増殖、遊走及び転移を増強する幾つかの経路を制御し、細胞死に対する抵抗性を誘導し、そして、従来のかつ標的化された抗ガン療法に対する応答を抑制することが示されている［非特許文献１〜４］。このガン進行の調節及び治療に対する抵抗性に関与しているＤＹＲＫ１Ａの報告されている基質は、転写因子ＧＬＩ１、ＳＴＡＴ３及びＦＯＸＯ１を含む［非特許文献５〜７］。また、ＤＹＲＫ１Ａは、タンパク質Ｓｐｒｏｕｔｙ２との相互作用を介してＥＧＦＲ及びＦＧＦＲ等のガン関連チロシンキナーゼ受容体を安定化すると考えられている［非特許文献８、９］。ＤＹＲＫ１Ａ、及びＤＹＲＫ１Ｂも、化学療法剤及び標的化療法によるガン細胞の処置に応答する細胞の静止状態を誘導するのに必要であることが示されている。静止したガン細胞は、大部分の抗ガン薬及び放射線に対して比較的非感受性であることが知られているので、これは重要である［非特許文献１０、１１］。例えば、ＤＹＲＫ１Ａは、ＤＲＥＡＭマルチサブユニットタンパク質複合体を活性化し、これは細胞の静止を維持し、そして、アポトーシスから保護する［非特許文献１２］。ＤＹＲＫ１Ｂは、Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ１のリン酸化を介して、化学療法に応答する細胞周期の終了を防ぐことが示されている［非特許文献１３］。また、ＤＹＲＫ１Ｂは、活性酸素種の含量の減少を通して化学療法から保護することが示されている［非特許文献１４］。
したがって、ＤＹＲＫ１Ａ／ＤＹＲＫ１Ｂ阻害剤の使用が、抵抗性と戦うためのストラテジとして、単独で使用されるか又は従来の療法、放射線若しくは標的化療法と組み合わせて使用されるかのいずれかの場合、多種多様のガンにおいて新規抗ガン処置を構成することは明らかである。
神経障害におけるＤＹＲＫ１Ａの役割は、十分に確立されている。ＤＹＲＫ１Ａは、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病等の神経変性障害に、並びにダウン症候群、精神遅滞及び運動障害に関連している［非特許文献１、１５、１６］。ＤＹＲＫ１Ａは、アルツハイマー病でみられる神経毒性の神経原線維変化を形成し及び神経変性につながる微小管結合タンパク質ＴＡＵをリン酸化する主なキナーゼとして同定されている［非特許文献１７］。また、ＤＹＲＫ１Ａは、神経変性及び認知症を引き起こすのに十分なＴＡＵアイソフォーム間の不均衡につながるＴＡＵ ＲＮＡ前駆体のスプライシングを変化させる［非特許文献１８］。したがって、ＤＹＲＫ１Ａが、３コピーのＤＹＲＫ１Ａ遺伝子が２１番染色体に存在するダウン症候群患者における、アルツハイマー様神経変性疾患の発症に因果的に関与していると考えられるのは驚くべきことではない。これら個体では、ＤＹＲＫ１Ａ活性の増大が、未成熟神経分化、及び成熟ニューロンの減少も引き起こす［非特許文献１９］。
したがって、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の使用は、神経変性障害（特に、アルツハイマー病）、並びにダウン症候群等の他の神経学的病態を処置するための新規治療アプローチを提供することは明らかである。
ＣＤＣ２様キナーゼ（ＣＬＫ）ファミリーは、スプライセオソーム複合体の機能の調節において重要な４つのアイソフォーム（ＣＬＫ１〜4）を含有する［非特許文献２０］。低分子核内ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）及び多数の関連するタンパク質で構成されるこの複合体は、ｍＲＮＡ前駆体のスプライシングを調節して、成熟タンパク質をコードしているｍＲＮＡを与える。ＣＬＫ１は、構成因子であるセリン−アルギニンリッチ（ＳＲ）タンパク質のリン酸化を介してスプライセオソームの活性を調節することが知られている［非特許文献２１］。この方法でスプライセオソームの活性を制御することによって、多くの遺伝子が１つ超のｍＲＮＡを発現することができ、翻訳されたタンパク質における多様性につながる。同じ遺伝子から転写される選択的なタンパク質アイソフォームは、多くの場合、異なる活性及び生理学的機能を有する。選択的スプライシングの調節解除はガンと関連しており、この場合、多数のガン関連タンパク質が選択的にスプライシングされることが知られている［非特許文献２２］。ガンにおいて選択的にスプライシングされるタンパク質の例は、細胞周期を通してガン細胞の進行にとって重要なＣｙｃｌｉｎ Ｄ１である［非特許文献２３］。
したがって、ＣＬＫ１阻害剤の使用が、単独で使用されるか又は従来の療法、放射線若しくは標的化療法と組み合わせて使用されるかのいずれかの場合、多種多様なガンにおいて新規抗ガン処置を構成することは明らかである。
また、ＣＬＫ１によって調節される選択的スプライシングは、スプライセオソームのＳＲタンパク質のリン酸化を介して、アルツハイマー病及びパーキンソン病を含む神経変性疾患において役割を果たしていることが記載されている［非特許文献２４］。アルツハイマー病の場合、ＣＬＫ１は、神経変性及び認知症を引き起こすのに十分なＴＡＵアイソフォーム間の不均衡につながる微小管結合タンパク質ＴＡＵの選択的スプライシングを調節することが知られている［非特許文献１８］。
したがって、ＣＬＫ１阻害剤の使用が、神経変性障害（特に、アルツハイマー病）、並びにパーキンソン病等の他の神経学的病態を処置するための新規治療アプローチを提供することは明らかである。
したがって、ガン及び神経系疾患の両方の処置において、ＤＹＲＫ１及びＣＬＫ１キナーゼを強力に阻害する一方で、他の密接に関連するキナーゼには影響を与えない化合物が間違いなく差し迫って必要とされている。ＤＹＲＫ１及びＣＬＫ１キナーゼは、ＣＤＫ及びＧＳＫキナーゼを含むＣＭＧＣグループのメンバーであり、その慢性的阻害は、患者に対して毒性を引き起こすと考えられている。例えば、臨床で観察されるＣＤＫ阻害による一般的な毒性は、従来の細胞傷害性療法で観察されるものと類似しており、そして、血液毒性（白血球減少症及び血小板減少症）、胃腸毒性（吐き気及び下痢）及び疲労を含む［非特許文献２５］。本発明は、ＤＹＲＫ１及びＣＬＫ１に対する選択性がこれら他のキナーゼよりも高く、したがって、これら病状の処置において使用するのに好適であるＤＹＲＫ１／ＣＬＫ１阻害剤の新規クラスについて記載する。
１型及び２型の糖尿病は、いずれも、機能性膵インスリン産生ベータ細胞の欠損を含む。したがって、機能性ベータ細胞塊の回復は、世界中で３億８０００万人が罹患しているこれら疾患の重要な処置目標である。最近の研究では、ＤＹＲＫ１Ａ阻害がインビトロ及びインビボにおいてヒトベータ細胞の増殖を促進し、そして、長期間にわたる処置の後、グルコース依存性インスリン分泌を増大させ得ることが示されている［非特許文献２６、２７］。これら所見は、明らかに、強力かつ選択的なＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の使用が、糖尿病及び肥満を含む代謝障害を処置及び／又は予防するための新規治療アプローチを提供することを示唆している。
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本発明は、より特には、式（Ｉ）：
Figure 2018535931
（式中、
◆Ｒ１は、シアノ基、ハロゲン原子、又は１〜３個のハロゲン原子によって場合により置換されている直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆Ｒ２は、水素、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、Ｃｙ１、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−［Ｏ］ｎ−Ｃｙ１基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン−［Ｏ］ｎ−Ｃｙ１基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ−Ｃｙ１基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｓ−Ｃｙ１基、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ２−Ｃｙ１基、又は−Ｃｙ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１基を表し、本明細書中に定義されたアルキル及びアルキレン部分は、直鎖又は分枝鎖であってもよいことが理解され、
◆Ｒは、水素、又は直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆ｎは、０又は１に等しい整数であり、
◆Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、−ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ３、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ３、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃｙ３を表し、
◆Ｒ４及びＲ５は、それぞれ他方とは独立して、水素又はハロゲン原子を表し、
◆Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ他方とは独立して、水素、又は直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆Ｃｙ１、Ｃｙ２及びＣｙ３は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール又はヘテロアリール基を表し、
「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味し、
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族部分を有し、かつ、酸素、イオウ及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜１０個の環員で構成される任意の単環式又は二環式の基を意味し、
「シクロアルキル」は、縮合、架橋又はスピロの環系を含んでもよい、３〜１１個の環員を含有する任意の単環式又は二環式の、非芳香族の、炭素環式の基を意味し、
「ヘテロシクロアルキル」は、縮合、架橋又はスピロの環系を含んでもよい、３〜１０個の環員で構成され、かつ、酸素、イオウ、ＳＯ、ＳＯ２及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する任意の単環式若しくは二環式の、非芳香族の、縮合又はスピロの基を意味し、
「−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−」は、共有結合（−Ｃ０アルキレン−）、又は１、２、３、４、５若しくは６個の炭素原子を含有するアルキレン基のいずれかを指す
ことが理解され、
このように定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンは、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は適切な場合、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又はハロゲンから選択される１〜４個の基によって置換されていることが可能であり、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子、又は置換されている直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことが理解される）
で示される化合物に、そららのエナンチオマー及びジアステレオ異性体に、並びにそれらの薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩に関する。
薬学的に許容し得る酸の中でも、何ら限定を意図するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等に言及し得る。
薬学的に許容し得る塩基の中でも、何ら限定を意図するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン等に言及し得る。
有利には、Ｒ１は、メチル又はシアノ基を表す。
本発明の別の実施態様では、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ水素原子を表す。
好ましくは、Ｒ３は、ＮＨ２基を表す。
或いは、Ｒ３は、水素原子を表す。
一実施態様では、Ｒ２は、水素、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃｙ１基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン−［Ｏ］ｎ−Ｃｙ１基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ−Ｃｙ１基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｓ−Ｃｙ１基、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ２−Ｃｙ１基、又は−Ｃｙ２−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１基を表し、本明細書中に定義されたアルキル及びアルキレン部分は、直鎖又は分枝鎖であってもよいことが理解される。
本発明の別の実施態様では、Ｒ２は、Ｃｙ１、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１基、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ２−Ｃｙ１基、又は−Ｃｙ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１基を表す。より好ましくは、Ｒ２は：
シクロアルキル基、
又は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、若しくは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−フェニル基、
或いは、−シクロアルキレン−フェニル基、若しくは−シクロアルキレン−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−フェニル基
を表し、
このように定義されたシクロアルキル、シクロアルキレン及びフェニル基は、既に言及された定義により場合により置換されていてもよい。ハロゲン、メトキシ及びメチル基は、前述の基にとって好ましい置換基である。
第３の実施態様では、Ｒ２は直鎖又は分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、このように定義されたアルキル基は、既に言及した定義により場合により置換されていてもよい。ハロゲン及びＣＨ３−Ｓ−は、アルキル基にとって好ましい置換基である。
第４の実施態様では、Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃｙ１基を表す。より好ましくは、Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−ピリジニル基を表し、このように定義されたピリジニル基は、既に言及した定義により場合により置換されていてもよい。ハロゲン、及び直鎖又は分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル基は、ピリジニル基にとって好ましい置換基である。
本発明による好ましい化合物は、以下の群：
４−［２−メチル−３−（３−フェニルシクロブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン、
４−［３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン、
４−（３−｛２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
４−｛３−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルシクロプロピル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン、
４−［３−（３−フルオロシクロブチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン、
４−（３−ヘキシル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
４−（３−シクロブチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
４−［３−（２−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン、
４−［３−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン、
４−（３−エチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
４−［２−メチル−３−（２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン、
４−｛３−［２−（２−メトキシシクロヘキシル）エチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン、
４−（２−メチル−３−ペンチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
４−（３−シクロヘキシル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
４−｛２−メチル−３−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン、
４−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンジルシクロプロピル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン、
４−｛２−メチル−３−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン、
４−（３−｛２−［（６−クロロピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
４−（３−｛（２Ｒ）−２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
４−［２−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン、
３−シクロペンチル−５−（２，６−ジアミノピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
４−（３−シクロプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
それらのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びにそれらの薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩
に含まれる。
また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を調製するためのプロセスであって、そこでは、出発物質として式（ＩＩ）：
Figure 2018535931
（式中、Ａは、ハロゲン原子、又は１〜３個のハロゲン原子によって場合により置換されている直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表し、そして、Ｒ２は、式（Ｉ）に定義されたとおりである）
で示される化合物が使用され、
式（ＩＩ）で示される化合物が、式（ＩＩＩ）：
Figure 2018535931
（式中：
ＲＢ１及びＲＢ２は、水素、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲＢ１及びＲＢ２は、これらを担持する酸素原子と共に、場合によりメチル化されている環を形成し、
ＲＢ３は、水素又は基ＮＨ２を表し、
Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）に定義されたとおりである）
で示される化合物とのカップリングに供されて、式（ＩＶ）：
Figure 2018535931
（式中、Ａは、ハロゲン原子、又は１〜３個のハロゲン原子によって場合により置換されている直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、ＲＢ３は、水素又は基ＮＨ２を表し、そして、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）に定義されたとおりである）
で示される化合物を得、
式（ＩＶ）で示される化合物が：
Ａがハロゲンを表す場合、Ｅｔ４ＮＣＮとの反応で、式（Ｉ）（式中、Ｒ１＝−ＣＮ）で示される化合物を得てもよいか、又は
Ｒ２が直鎖若しくは分枝鎖ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を表す場合、芳香族求核置換に供されて、及び／若しくは
酸誘導体の存在下でアシル化に供されて、
式（Ｉ）で示される化合物を得てもよく、
式（Ｉ）で示される化合物が、従来の分離技術により精製されてもよく、それは、所望により、それらの薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩に変換され、そして、それは、従来の分離技術によりそれらの異性体に場合により分離され、
合成の必要性により、上記プロセスの過程の適切であると考えられる任意の時点で、試薬又は合成の中間体の特定の基（ヒドロキシ、アミノ．．．）を保護し、次いで、脱保護してもよいことが理解される
ことを特徴とする、プロセスに関する。
また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を調製するための代替的なプロセスであって、そこでは、出発物質として式（ＩＩ’）：
Figure 2018535931
（式中、Ａ’は、１〜３個のハロゲン原子によって場合により置換されている直鎖又は分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、そして、Ｘは、ハロゲン原子を表す）
で示される化合物が使用され、
式（ＩＩ’）で示される化合物が、式（ＩＩＩ）：
Figure 2018535931
（式中：
ＲＢ１及びＲＢ２は、水素、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲＢ１及びＲＢ２は、これらを担持する酸素原子と共に、場合によりメチル化されている環を形成し、
ＲＢ３は、水素又は基ＮＨ２を表し、
Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）に定義されたとおりである）
で示される化合物とのカップリングに供されて、式(ＩＶ’）：
Figure 2018535931
（式中：
Ａ’は、１〜３個のハロゲン原子によって場合により置換されている直鎖又は分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
ＲＢ３は、水素又は基ＮＨ２を表し、
Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）に定義されたとおりである）
で示される化合物を得、
式（ＩＶ’）で示される化合物が：
Ａ）式Ｒ２−ＮＨ２（式中、Ｒ２は、式（Ｉ）に定義されたとおりである）で示される化合物の存在下で求核置換に供されて、式（Ｖ’）：
Figure 2018535931
（式中：
Ａ’は、１〜３個のハロゲン原子によって場合により置換されている直鎖又は分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
ＲＢ３は、水素又は基ＮＨ２を表し、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）に定義されたとおりである）
で示される化合物を得、
式（Ｖ’）で示される化合物が酸性媒体中、分子内反応（閉環）を受けて、式（Ｉ）で示される化合物を得るか、
Ｂ）又は、式（ＶＩ’）：
Figure 2018535931
（式中：
Ｒは、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、場合により置換されているアリール、又は直鎖若しくは分枝鎖ポリハロゲン化（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、
Ａ’は、１〜３個のハロゲン原子によって場合により置換されている直鎖又は分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
ＲＢ３は、水素又は基ＮＨ２を表し、
Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）に定義されたとおりである）
で示される対応するイミノスルホナート誘導体に変換され、
式（ＶＩ’）で示される化合物が、更に、式Ｒ２−ＮＨ２（式中、Ｒ２は、式（Ｉ）に定義されたとおりである）で示される化合物の存在下で求核置換に供されて、式（ＶＩＩ’）：
Figure 2018535931
（式中：
Ａ’は、１〜３個のハロゲン原子によって場合により置換されている直鎖又は分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
ＲＢ３は、水素又は基ＮＨ２を表し、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）に定義されたとおりである）
で示される化合物を得、
式（ＶＩＩ’）で示される化合物が分子内有機金属カップリング反応を受けて、式（Ｉ）（式中、Ｒ１の定義は、Ａ’のうちの１つに限定される）で示される化合物を得るか
のいずれかであり、
式（Ｉ）で示される化合物が、従来の分離技術により精製されてもよく、それは、所望により、それらの薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩に変換され、そして、それは、従来の分離技術によりそれらの異性体に場合により分離され、
合成の必要性により、上記プロセスの過程の適切であると考えられる任意の時点で、試薬又は合成の中間体の特定の基（ヒドロキシ、アミノ．．．）を保護し、次いで、脱保護してもよいことが理解される
ことを特徴とする、プロセスに関する。
式（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）で示される化合物、及びアミンＲ２−ＮＨ２は、市販されているか、又は当技術分野における当業者によって、文献に記載されている従来の化学反応を使用して得ることができるかのいずれかである。
本発明の化合物の薬理学的試験は、これらが、ＤＹＲＫ１及びＣＬＫ１に対する選択性がＣＤＫ９等の他のキナーゼよりも高い、強力なＤＹＲＫ１／ＣＬＫ１阻害剤であることを示した。
より特には、本発明による化合物は、化学療法抵抗性又は放射線抵抗性のガンの処置において有用である。
想定されるガン処置の中でも、何ら限定を意図するものではないが、血液ガン（リンパ腫及び白血病）及び固形腫瘍（癌腫、肉腫又は芽細胞腫を含む）に言及し得る。より好ましくは、急性巨核芽球性白血病（ＡＭＫＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、卵巣ガン、膵臓ガン、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、骨肉腫（ＯＳ）、結腸直腸癌腫（ＣＲＣ）、神経芽細胞腫及び膠芽腫に言及し得る。
別の実施態様では、本発明の化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病、並びにダウン症候群、精神遅滞及び運動障害等の神経変性障害の処置において有用である。
或いは、本発明の化合物は、糖尿病及び肥満を含む代謝障害の処置及び／又は予防において使用することができる。
また、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物であって、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせる、医薬組成物に関する。
本発明による医薬組成物の中でも、より特には、経口、非経口、鼻腔内、経皮（pre-cutaneous）若しくは経皮（trans-cutaneous）、直腸内、舌下、眼内又は呼吸器投与（特に、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、サシェ剤、パケット剤、カプセル剤、グロセット（glossettes）、ロゼンジ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、及び飲用可能な又は注射可能なアンプル）に好適なものに言及し得る。
投薬量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、治療適応症の又は任意の関連する処置の性質により変動し、そして、１回以上の投与で２４時間あたり０．０１mg〜５ｇの範囲である。
更に、本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物と、遺伝毒性剤、有糸***毒、代謝拮抗剤、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤、シグナル伝達経路阻害剤、ホスファターゼ阻害剤、アポトーシス誘導剤及び抗体から選択される抗ガン剤との組み合わせに、そして、また、その種の組み合わせを含む医薬組成物、及びガンの処置において使用するための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
式（Ｉ）で示される化合物と抗ガン剤との組み合わせを、同時に又は逐次的に投与してもよい。投与経路は、好ましくは、経口経路であり、そして、対応する医薬組成物は、活性成分の即時又は遅延放出を可能にし得る。更に、化合物の組み合わせを、それぞれが活性成分のうちの１つを含有する２つの別々の医薬組成物の形態で、又は活性成分が混合されている単一の医薬組成物の形態で投与してもよい。
また、本発明の化合物は、ガンの処置において放射線療法と組み合わせて使用してもよい。
略語のリスト
略語 名称
Ａｃ アセチル
ＣＤＩ １，１−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｅｑ． 当量
Ｅｔ エチル
ＨＰＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍｅ メチル
ｎＢｕ ｎ−ブチル
ｎＢｕＰＡｄ2 ｎ−ブチルジアダマンチル（ademantyl）ホスフィン
Ｐｈ フェニル
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ｔＢｕ tert−ブチル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
以下の調製物及び実施例は、本発明を説明するものであって、いかなる方法でもそれを限定するものではない。
一般手順Ｉ
Figure 2018535931
工程Ａ：
適切なハロゲン化物誘導体の１当量、Ｎ−［６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］カルバミン酸tert−ブチル（調製物１） １．２当量及びＫ２ＣＯ３ ３当量を、１，２−ジメトキシエタン−水 ７：１（８mL/mmol）中に溶解した。次に、酢酸パラジウム ０．０５当量及びｎＢｕＰＡｄ２ ０．１当量を加え、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、マイクロ波反応器中、窒素下で１００℃にて加熱した。ｃｅｌｉｔｅを反応混合物に加え、揮発物を減圧下でエバポレートした。固体の残留物を、溶離剤として１％ ＮＨ３−及びＤＣＭを含有するＭｅＯＨを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
工程Ｂ：
工程Ａで得られた生成物を、更なる変換が観察されなくなるまで、ＤＣＭ（５mL/mmol）とＴＦＡ（５mL/mmol）の混合物中で撹拌した。揮発物を減圧下でエバポレートし、固体の残留物をアンモニア溶液（メタノール中 ７Ｎ、２０mL/mmol）中に溶解し、そして、揮発物を減圧下で再びエバポレートした。粗生成物を、溶離剤として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して精製した。
一般手順ＩＩ
Figure 2018535931
工程Ａ：
適切なアミド（調製物２ａ、調製物２ｂ、調製物２ｃ又は調製物２ｄ）の１．０当量及び２，６−ルチジン ５．０当量を、乾燥ＤＣＭ（調製物２に対して０．１０Ｍ溶液）中に溶解した。ＤＣＭ溶液を窒素下で０℃まで冷却し、ノナフルオロブタンスルホン酸無水物 ５．０当量（１．５Ｍ）のＤＣＭ溶液を滴下して加えた。反応混合物を１時間かけて室温に至るまで放温し、次に、適切なアミンの５当量を一度に加え、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。ＤＣＭ混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、溶離剤としてジクロロメタン及びメタノール性アンモニアを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、アミジン中間体を得た。
工程Ｂ：
工程Ａからのアミジン中間体 １当量を、１，２−ジメトキシエタン（０．１５Ｍ溶液）中に溶解した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２０．２当量、ＰＢｕＡｄ２ ０．４当量及びＫ３ＰＯ４ ２当量を加え、反応混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、マイクロ波反応器中、窒素下で１１５℃にて撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶離剤としてジクロロメタン及びメタノール性アンモニアを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、適切なＢＯＣ−保護された実施例を得た。
工程Ｃ：
一般手順Ｉ、工程Ｂに従って、工程Ｂの生成物から出発して、適切な実施例を得た。
一般手順ＩＩＩ
Figure 2018535931
工程Ａ：
窒素下、調製物３ａ又は調製物３ｂ（１当量）の乾燥ＤＭＦ（０．２５Ｍ）中溶液に、水素化ナトリウム ３当量を加え、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。適切なハロゲン化アリールの２当量を添加後、混合物を５０℃で５時間撹拌した。この時点で、期待される生成物の形成がＨＰＬＣ−ＭＳにより観察されなかった場合、反応温度を１２０℃まで上げ、そして、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌を続けた。冷却水を反応混合物に加えた後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４無水物で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ＢＯＣ−保護された実施例を得た。
工程Ｂ：
一般手順Ｉ、工程Ｂに従って、工程Ａの生成物から出発して、適切な実施例を得た。
一般手順ＩＶ
Figure 2018535931
工程Ａ：
Ｎ−［６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−ピリジル］カルバミン酸tert−ブチル（調製物３ａ） １当量、適切なフェノール誘導体の２当量、ＰＰｈ３ ２当量及びアゾジカルボン酸ジtertブチル ２当量を、ＴＨＦ（１０mL/mmolの調製物３ａ）中に溶解した。そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで６０℃で撹拌した。ｃｅｌｉｔｅを反応混合物に加え、揮発物を減圧下でエバポレートした。固体の残留物を、溶離剤として１％ ＮＨ３−及びＤＣＭを含有するＭｅＯＨを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、適切なＢＯＣ−保護された実施例を得た。
工程Ｂ：
一般手順Ｉ、工程Ｂに従って、工程Ａの生成物から出発して、適切な実施例を得た。
一般手順Ｖ
Figure 2018535931
工程Ａ：
２，６−ジブロモ−３−ニトロ−ピリジン １当量、Ｋ２ＣＯ３３．２当量及び適切なアミン １．０５当量の１，２−ジクロロエタン（ブロモピリジンについて０．１７Ｍ）中混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで５０℃で撹拌した。水を混合物に加え、水相を分離し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、適切な２−アミノ−３−ニトロ−６−ブロモピリジンを得た。
工程Ｂ：
適切な２−アミノ−３−ニトロ−６−ブロモピリジンの１当量、Ｆｅ粉末 ５当量及びＮＨ４Ｃｌ ０．２当量を、更なる変換が観察されなくなるまで、ＥｔＯＨと水（３：１、２−アミノ−３−ニトロ−６−ブロモピリジンについて０．１Ｍ）の混合物中で９０℃にて撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、適切な２，３−ジアミノ−６−ブロモピリジンを得、それを更に精製することなく用いた。
工程Ｃ：
適切なＮ２−置換 ２，３−ジアミノ−６−ブロモピリジンの１当量とＣＤＩ １．５当量の混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、乾燥ＴＨＦ（２，３−ジアミノ−６−ブロモピリジンについて０．０５Ｍ溶液）中で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、適切な５−ブロモ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得た。
工程Ｄ：
３−置換−５−ブロモ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン １当量とＰＯＣｌ３（５ml）の混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、１０８℃で撹拌した。ＰＯＣｌ３を減圧下で除去した。ジクロロメタン及びブラインを加え、有機相を分離し、そして、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、適切な３−置換−５−ブロモ−２−クロロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得た。
工程Ｅ：
適切な３−置換−５−ブロモ−２−クロロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから出発し、調製物３ａについて記載されている手順に従って、適切な３−置換−５−（２，６−ビス（tert−ブトキシカルバモイル）ピリジン−４−イル）−２−クロロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得た。
工程Ｆ：
適切な３−置換−５−（２，６−ビス（tert−ブトキシカルバモイル）ピリジン−４−イル）−２−クロロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの１当量とテトラエチルアンモニウムシアニド １．０５当量の混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、ＤＭＳＯ（イミダゾピリジンについて０．０３Ｍ溶液）中で撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、固体を濾別し、水相をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４無水物で乾燥し、そして、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、適切な３−置換−５−（２，６−ビス（tert−ブトキシカルバモイル）ピリジン−４−イル）−２−シアノ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得た。
工程Ｇ：
一般手順Ｉ、工程Ｂに従って、工程Ｆの生成物から出発して、適切な実施例を得た。
一般手順ＶＩ
Figure 2018535931
工程Ａ：
６−クロロ−２−メチルアミノ−３−アミノピリジン（調製物４） １当量及び適切な酢酸誘導体の２．５当量を、トルエン（１mL/mmol）中に溶解し、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで８５℃で撹拌した。揮発物を減圧下でエバポレートし、そして、固体の残留物を溶離剤としてメタノール及びＤＣＭを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、５−クロロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得た
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 3.95 (s, 3H) 又は５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 3.9 (s, 3H)。
工程Ｂ：
工程Ａで得られた生成物の１当量、Ｎ−［６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］カルバミン酸tert−ブチル（調製物１） １．３当量及びＫ３ＰＯ４ ２当量を１，２−ジメトキシエタン（６mL/mmol）中に溶解し、次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４０．１当量を加え、得られた混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、マイクロ波照射を用いて窒素下で１００℃にて加熱した。ｃｅｌｉｔｅを反応混合物に加え、揮発物を減圧下でエバポレートした。固体の残留物を、溶離剤としてＭｅＯＨ及びＤＣＭを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、ＢＯＣ−保護された実施例を得た。
工程Ｃ：
一般手順Ｉ、工程Ｂに従って、工程Ｂの生成物から出発して、適切な実施例を得た。
一般手順ＶＩＩ
Figure 2018535931
適切な酸クロリド誘導体の１．０５当量を、４−（３−ブチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（実施例１４８） １当量及びトリエチルアミン ３当量のＴＨＦ（１６mL/mmolの実施例１４８）中溶液に−７８℃で滴下して加えた。得られた混合物を室温まで放温し、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。揮発物を減圧下でエバポレートし、粗生成物を溶離剤として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して精製して、適切な実施例を得た。
一般手順ＶＩＩＩ
工程Ａ：
３−アセトアミノ−２−フルオロ−６−ブロモピリジン１当量と適切なアミンの５当量のエタノール（アミンについて２Ｍ）中混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、５０℃で撹拌した。溶媒及び過剰のアミンを減圧下で除去し、粗３−アセトアミノ−２−アミノ−６−ブロモピリジン誘導体を、更に精製することなく次の工程で用いた。
工程Ｂ：
粗３−アセトアミノ−２−アミノ−６−ブロモピリジン誘導体の酢酸（出発の３−アセトアミノ−２−フルオロ−６−ブロモピリジン １．２mL/mmol）中溶液を、更なる変換が観察されなくなるまで、１２０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、有機相を１０％ Ｋ２ＣＯ３、ブラインで洗浄し、それをＭｇＳＯ４無水物で乾燥し、減圧下でエバポレートして乾固させた。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、適切な３−置換 ５−ブロモ−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体を得た。
一般手順ＩＸ
Figure 2018535931
適切なアリールハロゲン化物誘導体 １当量の１，２−ジメトキシエタン−水 ７：１（８mL/mmol）中溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン １．１当量、Ｋ３ＰＯ４３当量、Ｐｄ（ＯＡｃ）２ ０．０５当量及びｎＢｕＰＡｄ２０．１当量加を加え、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、アルゴン雰囲気下で９０℃にて撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、溶離剤として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して精製して、適切な実施例を得た。
一般手順Ｘ
Figure 2018535931
工程Ａ：
適切な３−置換 ５−ブロモ−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体の１当量、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン ２．４当量、Ｐｄ（ＯＡｃ）２ ０．１当量、ビス（１−アダマンチル）−ブチル−ホスファン ０．２当量及びＫ３ＰＯ４３当量の混合物を、１，２−ジメトキシエタン（イミダゾピリジン誘導体について０．２５Ｍ溶液）中に分散し、得られた混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで窒素雰囲気下で９０℃にて撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、ｃｅｌｉｔｅを１，２−ジクロロエタンで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、そして、粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、適切な３−置換−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得た。
工程Ｂ：
３−置換−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの１当量、４−ブロモピリジン誘導体の１．０５当量、Ｐｄ（ＯＡｃ）２０．１当量、ビス（１−アダマンチル）−ブチル−ホスファン ０．２当量及びＫ３ＰＯ４ ４当量の混合物を、１，２−ジメトキシエタン（イミダゾピリジン誘導体について０．１７Ｍ溶液）中に分散した。反応混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで窒素雰囲気下、９０℃で撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、ｃｅｌｉｔｅを１，２−ジクロロエタンで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、そして、粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、期待される生成物を得た。
調製物１：Ｎ−［６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］カルバミン酸tert−ブチル
J. Org. Chem., 2004, 69, 543-548に従って調製した（４−ブロモ−６−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル １０９．７ｇ（２８３mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン １０７．７ｇ（４２４mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２ ０．２９ｇ（１．２７mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン ０．７０ｇ（１．２７mmol）及びＫＯＡｃ ８３．２ｇ（８４８mmol）を、事前に脱気した１，４−ジオキサン（１１００mL）に加え、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、アルゴン雰囲気下で８０℃にて撹拌した。次に、反応混合物を濾過し；固体をジオキサンで洗浄した。炭（５．５ｇ）を濾液に加え、それを還流温度で２分間撹拌した。混合物を濾過し、温かい１，４−ジオキサンで洗浄し、揮発物を減圧下でエバポレートした。残留物をtert−ブチル−メチル−エーテルから結晶化させて、調製物１を白色の結晶質固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ：8.16 (brs, 2H), 7.92 (s, 2H), 1.54 (s, 18H), 1.34 (s, 12H)。
調製物２ａ Ｎ−［６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［６−クロロ−５−（アセチルアミノ）−２−ピリジル］−２−ピリジル］カルバミン酸tert−ブチル
工程Ａ：Ｎ−（６−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジル）アセトアミド
６−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−アミン ３１．４ｇ（１５１．３mmol）を氷酢酸（２００ml）中に溶解し、無水酢酸 １５mL（１５８．９mmol）をこの溶液に滴下して加え、反応混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、有機相を１０％ Ｋ２ＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧下で溶媒を除去して、Ｎ−（６−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジル）アセトアミドを得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＝２４７．０； ２４９．０
工程Ｂ：Ｎ−［６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［６−クロロ−５−（アセチルアミノ）−２−ピリジル］−２−ピリジル］カルバミン酸tert−ブチル
Ｎ−（６−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジル）アセトアミド １３．１ｇ（５２．５mmol）、Ｎ−［６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］カルバミン酸tert−ブチル（調製物１） ２４．０ｇ（５５．１３mmol）及びＫ３ＰＯ４３３．４ｇ（１５７．３mmol）を、１，２−ジメトキシエタン−水 ４：１（２５０mL）中に溶解した。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） ３０４mg（０．２６mmol）を加え、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、窒素下で９０℃にて加熱した。次に、混合物を水（２５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、揮発物を減圧下で除去し、そして、残留物をＥｔＯＡｃから再結晶化して、Ｎ−［６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［６−クロロ−５−（アセチルアミノ）−２−ピリジル］−２−ピリジル］カルバミン酸tert−ブチルを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：9.80 (s, 1H), 9.51 (s, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.92 (d, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.49 (s, 18H)。
調製物２ｂ Ｎ−［６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［６−クロロ−５−（ペンタノイルアミノ）−２−ピリジル］−２−ピリジル］カルバミン酸tert−ブチル
工程Ａ：Ｎ−（６−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジル）ペンタンアミド
６−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−アミン ３．０ｇ（１４．５mmol）及びトリエチルアミン ２．４mL（１７．４mmol）を、ＤＣＭ ６０mL中に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、塩化ペンタノイル ２．１ml（１７．４mmol）を３０分間かけて滴下して加えた。添加が完了したら、反応混合物を室温まで放温し、それを、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、Ｎ−（６−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジル）ペンタンアミドを淡いピンク色の固体として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＝２８９．０； ２９１．０
工程Ｂ：Ｎ−［６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［６−クロロ−５−（ペンタノイルアミノ）−２−ピリジル］−２−ピリジル］カルバミン酸tert−ブチル
調製物２ａの工程Ｂに従って、Ｎ−（６−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジル）ペンタンアミドから出発して、Ｎ−［６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［６−クロロ−５−（ペンタノイルアミノ）−２−ピリジル］−２−ピリジル］カルバミン酸tert−ブチルを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：9.70 (s, 1H), 9.45 (s, 2H), 8.37 (d, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 2.47 (t, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.49 (s, 18H), 1.36(m, 2H), 0.91(t, 3H)。
調製物２ｃ Ｎ−［６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［６−クロロ−５−（プロパノイルアミノ）−２−ピリジル］−２−ピリジル］カルバミン酸tert−ブチル
工程Ａ：Ｎ−（６−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジル）プロパンアミド
６−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−アミン ３．０ｇ（１４．５mmol）及びトリエチルアミン ２．４mL（１７．４mmol）をＤＣＭ（６０ml）中に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、プロパノイルクロリド（１．５ml）を３０分間かけて滴下して加えた。添加が完了したら、反応混合物を室温に至るまで放温し、それを、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、Ｎ−（６−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジル）プロパンアミドを得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＝２６１．０； ２６３．０
工程Ｂ：Ｎ−［６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［６−クロロ−５−（プロパノイルアミノ）−２−ピリジル］−２−ピリジル］カルバミン酸tert−ブチル
調製物２ａの工程Ｂに従って、Ｎ−（６−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジル）プロパンアミドから出発して、Ｎ−［６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［６−クロロ−５−（プロパノイルアミノ）−２−ピリジル］−２−ピリジル］カルバミン酸tert−ブチルを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：9.68 (s, 1H), 9.45 (s, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 2.48 (q, 2H), 1.49 (s, 18H), 1.11 (t, 3H)。
調製物２ｄ Ｎ−［６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［６−クロロ−５−（ブタノイルアミノ）−２−ピリジル］−２−ピリジル］カルバミン酸tert−ブチル
工程Ａ：Ｎ−（６−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジル）ブタンアミド
６−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−アミン ３ｇ（１４．４６mmol）及びトリエチルアミン ２．４ml（１７．３５mmol、１．２当量）をＤＣＭ（６０ml）中に溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、ブタノイルクロリド １．８ml（１７．３５mmol、１．２当量）を３０分間かけて滴下して加えた。添加が完了したら、反応混合物を室温に至るまで放温し、それを、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。残留物を溶離剤としてＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、Ｎ−（６−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジル）ブタンアミドを得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＝２７５．０； ２７７．０
工程Ｂ：Ｎ−［６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［６−クロロ−５−（ブタノイルアミノ）−２−ピリジル］−２−ピリジル］カルバミン酸tert−ブチル
調製物２ａの工程Ｂに従って、Ｎ−（６−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジル）ブタンアミドから出発して、Ｎ−［６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［６−クロロ−５−（ブタノイル（butiroyl）アミノ）−２−ピリジル］−２−ピリジル］カルバミン酸tert−ブチルを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：9.70 (s, 1H), 9.46 (s, 2H), 8.37 (d, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 2.45 (t, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.49 (s, 18H), 0.95 (t, 3H)。
調製物３ａ Ｎ−［６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−ピリジル］カルバミン酸tert−ブチル
５−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン １当量、Ｎ−［６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］カルバミン酸tert−ブチル（調製物１） １．１当量、Ｐｄ（ＯＡｃ）２０．１当量、ＰＢｕＡｄ２ ０．２当量及びＫ２ＣＯ３ ３．０当量を、ＤＭＥ（０．２Ｍ）中に懸濁し、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、マイクロ波反応器中、窒素下で１００℃にて撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン及びメタノール性アンモニアを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、Ｎ−［６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−ピリジル］カルバミン酸tert−ブチルを白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：9.34 (s, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.68 (d, 1H), 4.97 (t, 1H), 4.34 (t, 2H), 3.81 (q, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.49 (s, 18H)。
調製物３ｂ Ｎ−［６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［３−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−ピリジル］カルバミン酸tert−ブチル
工程Ａ：３−アミノ−２−フルオロ−６−ブロモピリジン
３−アミノ−２−フルオロピリジン １当量をＤＣＭ（０．６Ｍ溶液）中に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド １．０５当量を加え、そして、反応混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。水を加え、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４無水物で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−アミノ−２−フルオロ−６−ブロモピリジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：7.22 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 5.62 (brs, 2H)。
工程Ｂ：３−アセトアミノ−２−フルオロ−６−ブロモピリジン
３−アミノ−２−フルオロ−６−ブロモピリジン １当量の酢酸（０．９Ｍ）中溶液に、無水酢酸 １．０５当量を加え、反応混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＤＣＭ中に溶解し、そして、１０％ Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４無水物で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−アセトアミノ−２−フルオロ−６−ブロモピリジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：10.03 (brs, 1H), 8.42 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 2.11 (s, 3H)。
工程Ｃ：３−アセトアミノ−２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−ブロモピリジン
３−アセトアミノ−２−フルオロ−６−ブロモピリジン １当量、１−アミノプロパン−２−オール ２．２当量及びトリエチルアミン（フルオロピリジン ０．２７mL/mmol）の混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで６０℃で撹拌した。溶媒及び過剰のアミンを減圧下で除去し、粗３−アセトアミノ−２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−ブロモピリジンを、精製することなく次の工程で用いた。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８８．２
工程Ｄ：５−ブロモ−３−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
３−アセトアミノ−２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−ブロモピリジン １当量の酢酸（粗アミド １３．６mL/g）中溶液を、更なる変換が観察されなくなるまで１３０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ（残留物 ０．２７ｇ／ｇ）を含有するメタノール：水（５：１、残留物 ７mL／ｇ）中に溶解し、混合物を周囲温度で２時間撹拌し、そして、水に注いだ。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥して、５−ブロモ−３−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：7.87 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.19-3.94 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.21 (d, 3H)。
工程Ｅ：
５−ブロモ−３−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン １当量、Ｎ−［６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］カルバミン酸tert−ブチル（調製物１） １．０当量、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） ０．０５当量及びＫ３ＰＯ４３当量を、ＤＭＥ（ブロモ化合物について５mL/mmol）中に懸濁し、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、マイクロ波反応器中、窒素下で１００℃にて撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン及びメタノール性アンモニアを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、Ｎ−［６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［３−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−ピリジル］カルバミン酸tert−ブチルを白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：9.42 (s, 2H), 8.10 (s, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.50 (s, 18H), 1.19 (d, 3H)。
調製物４ ６−クロロ−Ｎ２−メチル−ピリジン−２，３−ジアミン
工程Ａ：６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−アミン
２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン ３．８６ｇ（２０mmol）をＤＣＭ（８０ml）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３６．９ｇ（５０mmol、２．５当量）を加え、反応混合物を−２０℃まで冷却した。この温度で、メチルアミン ３．１ml（エタノール中 ３３％溶液、２８．６mmol、１．４３当量）を滴下して加え、次に、冷却を停止し、反応混合物を周囲温度に至るまで放温し、それを、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次に、減圧下で濃縮して、６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−アミンを固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：8.72 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 3.08 (d, 3H)。
工程Ｂ：６−クロロ−２−メチルアミノ−３−アミノピリジン
６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−アミン ３．０ｇ（１６mmol）をエタノール ３０mlと水 １５mlの混合物中に溶解し、次に、鉄粉末 ４．４７ｇ（８０mmol、５当量）を加えた。この混合物に氷酢酸 １．２mlを滴下して加え、次に、反応混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を溶離剤としてＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、６−クロロ−２−メチルアミノ−３−アミノピリジンを得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１５８．２
調製物５ ４−（３−ブチル−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ２−トリフェニルメチル−ピリジン−２，６−ジアミン
トリエチルアミン ８．３５mL（６．０７ｇ、６０．０mmol）及びトリフェニルメチルクロリド ８．３６ｇ（３０．０mmol）を、４−（３−ブチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（実施例１４８） ２．９６ｇ（１０．０mmol）のＴＨＦ（１００mL）中の撹拌した溶液に室温で加え、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。揮発物を減圧下でエバポレートし、粗生成物を溶離剤として水及びＭｅＣＮを用いる逆相フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、４−（３−ブチル−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ２，Ｎ６−ジ（トリフェニルメチル）−ピリジン−２，６−ジアミンを中間体として得た。この中間体を、メタノール（４００mL）中に溶解し、ＴＦＡ（２０mL）を室温で加え、そして、混合物を、ビス−トリフェニルメチル化された中間体の総量が所望の生成物に変換するまで、室温で撹拌した。次に、ＮＨ４ＨＣＯ３ １６．０ｇ（２０２．４mmol）を撹拌しながら加え、形成された沈殿物を濾過により除去して、粗生成物を得、これをメタノールから再結晶化して、４−（３−ブチル−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ２−トリフェニルメチル−ピリジン−２，６−ジアミン（調製物５）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ：7.84 (d, 1H), 7.42-7.35 (m, 6H), 7.33-7.25 (m, 6H), 7.23-7.16 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.26 (brs, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.45 (brs, 2H), 4.12 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)。
調製物６ａ ５−ブロモ−３−ブチル−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 2018535931
一般手順ＶＩＩＩに従い、適切なアミン誘導体としてブチルアミンを用いて、５−ブロモ−３−ブチル−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：7.89 (d, 1H), 7.38(d, 1H), 4.18 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.71 (quint, 2H), 1.38-1.22 (m, 2H), 0.91 (t, 3H)。
調製物６ｂ ５−ブロモ−３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
一般手順ＶＩＩＩに従い、適切なアミン誘導体として（２−アミノエチル）−シクロヘキサンを用いて、５−ブロモ−３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：7.88 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.79 (d, 2H), 1.66 (d, 2H), 1.62-1.57 (m, 1H), 1.59 (q, 2H), 1.29-1.08 (m, 4H), 0.94(q, 2H)。
調製物６ｃ ５−ブロモ−３−（シクロプロピルメチル）−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
一般手順ＶＩＩＩに従い、適切なアミン誘導体としてシクロプロピル−メチルアミンを用いて、５−ブロモ−３−（シクロプロピルメチル）−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：7.77 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.10 (d, 2H), 2.66 (s, 3H), m1.33-1.19 (m, 1H), 0.64-0.43 (m, 4H)。
調製物６ｄ ５−ブロモ−３−ブタ−３−エニル−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
一般手順ＶＩＩＩに従い、適切なアミン誘導体として１−アミノ−３−ブテンを用いて、５−ブロモ−３−ブタ−３−エニル−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：7.88 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.86-5.71 (m, 1H), 5.01-4.94 (m, 2H), 4.26 (t, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.52 (q, 2H)。
調製物６ｅ ５−ブロモ−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
一般手順ＶＩＩＩに従い、適切なアミン誘導体として３，３−ジフルオロ−シクロブタンアミンを用いて、５−ブロモ−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：7.91 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 5.05-4.92 (m, 1H), 3.88-3.69 (m, 2H), 3.22-3.09 (m, 2H), 2.60 (s, 3H)。
調製物６ｆ ５−ブロモ−３−シクロプロピル−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
一般手順ＶＩＩＩに従い、適切なアミン誘導体としてシクロプロピルアミンを用いて、５−ブロモ−３−シクロプロピル−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：7.86 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.18-1.11 (m, 4H)。
実施例１ ４−（３−シクロペンチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順Ｉに従い、適切なハロゲン化物として６−クロロ−３−シクロペンチル−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから出発して、実施例１を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６の計算値 ３０８．１７４９、実測値：３０９．１８２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ ４−（２−メチル−３−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順Ｉに従い、適切なハロゲン化物として３−プロピル−６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから出発して、実施例２を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ６の計算値 ２８２．１５９３、実測値：２８３．１６６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３ ２−［５−（２，６−ジアミノピリジン−４−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］エタノール
一般手順Ｉに従い、適切なハロゲン化物として６−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから出発して、実施例３を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ６Ｏの計算値 ２８４．１３８６、実測値：２８５．１４７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４ ４−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順Ｉに従い、適切なハロゲン化物として６−クロロ−２，３−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから出発して、実施例４を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１４Ｎ６の計算値 ２５４．１２８０、実測値：２５５．１３６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５ ４−［２−メチル−３−（ピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順Ｉに従い、適切なハロゲン化物として６−クロロ−３−（４−ピリジルメチル）−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから出発して、実施例５を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ７の計算値 ３３１．１５４５、実測値：３３２．１６２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６ ４−［２−メチル−３−（ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順Ｉに従い、適切なハロゲン化物として６−クロロ−３−（２−ピリジルメチル）−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから出発して、実施例６を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ７の計算値 ３３１．１５４５、実測値：３３２．１６２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７ ４−［２−メチル−３−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順Ｉに従い、適切なハロゲン化物として６−クロロ−３−（３−ピリジルメチル）−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから出発して、実施例７を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ７の計算値 ３３１．１５４５、実測値：３３２．１６２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８ ４−（３−ベンジル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順Ｉに従い、適切なハロゲン化物として３−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから出発して、実施例８を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ６の計算値 ３３０．１５９３、実測値：３３１．１６７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９ ４−（３−シクロプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとしてシクロプロピルアミンを用いて、実施例９を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ６の計算値 ２８０．１４３６、実測値：２８１．１５１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０ ４−［３−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして４−フルオロベンジルアミンを用いて、実施例１０を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ６Ｆの計算値 ３４８．１４９９、実測値：３４９．１５６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１ ４−［３−（シクロプロピルメチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとしてシクロプロピルメチルアミンを用いて、実施例１１を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６の計算値 ２９４．１５９３、実測値：２９５．１６６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２ ４−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミンを用いて、実施例１２を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６の計算値 ３５６．１７４９、実測値：３５７．１８２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３ １−｛３−［５−（２，６−ジアミノピリジン−４−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして１−（３−アミノプロピル）ピロリジン−２−オンを用いて、実施例１３を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ７Ｏの計算値 ３６５．１９６４、実測値：３６６．２０３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４ ４−［３−（ブタ−３−エン−１−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして４−アミノ−１−ブテンを用いて、実施例１４を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６の計算値 ２９４．１５９３、実測値：２９５．１６７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５ ４−［３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして（２−アミノエチル）−シクロヘキサンを用いて、実施例１５を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ６の計算値 ３５０．２２１９、実測値：３５１．２２９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６ ４−［２−メチル−３−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−アミンを用いて、実施例１６を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６の計算値 ３７６．２３７５、実測値：３７７．２４５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７ ４−［３−（２−シクロプロピルエチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−シクロプロピルエタンアミンを用いて、実施例１７を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６の計算値 ３０８．１７４９、実測値：３０９．１８２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８ ４−［３−（２−エチルブチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−エチルブタン−１−アミンを用いて、実施例１８を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６の計算値 ３２４．２０６２、実測値：３２５．２１３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９ ４−｛３−［２−（フラン−２−イル）エチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−（２−フリル）エタンアミンを用いて、実施例１９を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ６Ｏの計算値 ３３４．１５４２、実測値：３３５．１６１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０ ４−［２−メチル−３−（チオフェン−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−チエニルメタンアミンを用いて、実施例２０を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ６Ｓの計算値 ３３６．１１５７、実測値：３３７．１２２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１ ４−｛２−メチル−３−［２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−（１−フェニルピラゾール−４−イル）エタンアミンを用いて、実施例２１を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ８の計算値 ４１０．１９６７、実測値：４１１．２０３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２ ４−｛２−メチル−３−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして１−アダマンチルメタンアミンを用いて、実施例２２を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６の計算値 ３８８．２３７５、実測値：３８９．２５４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３ ４−（３−シクロブチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとしてシクロブチルアミンを用いて、実施例２３を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６の計算値 ２９４．１５９３、実測値：２９５．１６６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４ Ｎ−（４−｛２−［５−（２，６−ジアミノピリジン−４−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］エチル｝フェニル）アセトアミド
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとしてＮ−［４−（２−アミノエチル）フェニル］アセトアミドを用いて、実施例２４を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７Ｏの計算値 ４０１．１９６４、実測値：４０２．２０３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５ ４−（３−tert−ブチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとしてtert−ブチルアミンを用いて、実施例２５を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６の計算値 ２９６．１４７９、実測値：２４０．１１２５ ［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８］＋。フラグメントイオン式：Ｃ１２Ｈ１２Ｎ６ 分子イオンは、広範囲にわたるフラグメンテーションにより検出されなかった。
実施例２６ ４−｛２−メチル−３−［２−（チオフェン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−チエニルエタンアミンを用いて、実施例２６を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ６Ｓの計算値 ３５０．１３１４、実測値：３５１．１３８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７ ４−｛２−メチル−３−［２−（ナフタレン−１−イルオキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−（ナフタレン−１−イルオキシ）エタンアミンを用いて、実施例２７を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６Ｏの計算値 ４１０．１８５５、実測値：４１１．１９２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８ ４−［２−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２，２，２−トリフルオロエチルアミンを用いて、実施例２８を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ１３Ｎ６Ｆ３の計算値 ３２２．１１５４、実測値：３２３．１２３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９ ４−｛２−メチル−３−［２−（チオフェン−３−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして３−チエニルエタンアミンを用いて、実施例２９を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ６Ｓの計算値 ３５０．１３１４、実測値：３５１．１３７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０ ４−［３−（２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２，２−ジメチルプロパン−１−アミンを用いて、実施例３０を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６の計算値 ３１０．１９０６、実測値：３１１．２０１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１ ４−［２−メチル−３−（２−メチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−メチルプロパン−１−アミンを用いて、実施例３１を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６の計算値 ２９６．１７４９、実測値：２９７．１８２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２ ４−｛２−メチル−３−［（１Ｒ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして（１Ｒ）−１−（２−メチル−４−ピリジル）エタンアミンを用いて、実施例３２を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ７の計算値 ３５９．１８５８、実測値：３６０．１９３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３ ４−［３−（ブタン−２−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとしてブタン−２−アミンを用いて、実施例３３を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６の計算値 ２９６．１７４９、実測値：２９７．１８２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４ ４−［２−メチル−３−（２−メチルブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−メチルブタン−１−アミンを用いて、実施例３４を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６の計算値 ３１０．１９０６、実測値：３１１．１９８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５ ４−［５−（２，６−ジアミノピリジン−４−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして４−アミノピペリジン−１−カルボン酸エチルを用いて、実施例３５を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２５Ｎ７Ｏ２の計算値 ３９５．２０７０、実測値：３９６．２１５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６ ４−［２−メチル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−アミンを用いて、実施例３６を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ７の計算値 ３７１．１８５８、実測値：３７２．１９３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７ ３−［５−（２，６−ジアミノピリジン−４−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］プロパン−１，２−ジオール
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして３−アミノプロパン−１，２−ジオールを用いて、実施例３７を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ６Ｏ２の計算値 ３１４．１４９１、実測値：３１５．１５５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８ １−｛４−［５−（２，６−ジアミノピリジン−４−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして１−（４−アミノ−１−ピペリジル）−２−メチル−プロパン−１−オンを用いて、実施例３８を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ７Ｏの計算値 ３９３．２２７７、実測値：３９４．２３５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９ ４−［３−（４−クロロ−２−メトキシベンジル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）メタンアミンを用いて、実施例３９を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ６ＯＣｌの計算値 ３９４．１３０９、実測値：３９５．１３８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０ ４−｛［５−（２，６−ジアミノピリジン−４−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾニトリル
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして４−（アミノメチル）ベンゾニトリルを用いて、実施例４０を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１７Ｎ７の計算値 ３５５．１５４５、実測値：３５６．１６１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１ ４−［２−メチル−３−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとしてテトラヒドロフラン−３−イルメタンアミンを用いて、実施例４１を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６Ｏの計算値 ３２４．１６９９、実測値：３２５．１７８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２ ４−［３−（フラン−３−イルメチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして３−フリルメタンアミンを用いて、実施例４２を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ６Ｏの計算値 ３２０．１３８６、実測値：３２１．１４６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３ ４−｛３−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メタンアミンを用いて、実施例４３を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ６ＯＦ２の計算値 ３９６．１５１０、実測値：３９７．１５８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４ ４−｛２−メチル−３−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして３−メチルスルファニルプロパン−１−アミンを用いて、実施例４４を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６Ｓの計算値 ３２８．１４７０、実測値：３２９．１５５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５ ４−｛２−メチル−３−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンを用いて、実施例４５を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ８の計算値 ３６２．１９６７、実測値：３６３．２０３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６ ４−［３−（２，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして（２，５−ジフルオロフェニル）メタンアミンを用いて、実施例４６を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ６Ｆ２の計算値 ３６６．１４０５、実測値：３６７．１４８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４７ ４−［３−（２−クロロベンジル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして（２−クロロフェニル）メタンアミンを用いて、実施例４７を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ６Ｃｌの計算値 ３６４．１２０３、実測値：３６５．１２７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８ ４−［３−（３−クロロベンジル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして（３−クロロフェニル）メタンアミンを用いて、実施例４８を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ６Ｃｌの計算値 ３６４．１２０３、実測値：３６５．１２７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４９ ４−［２−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとしてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを用いて、実施例４９を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６Ｏの計算値 ３２４．１２６９９、実測値：３２５．１７９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５０ ４−｛３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタンアミンを用いて、実施例５０を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１６Ｎ６ＯＦ４の計算値 ４３２．１３２２、実測値：４３３．１４１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５１ ４−［２−メチル−３−（プロパ−２−エン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとしてプロパ−２−エン−１−アミンを用いて、実施例５１を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ６の計算値 ２８０．１４３６、実測値：２８１．１５２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５２ ４−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして３，３−ジメチルブタン−１−アミンを用いて、実施例５２を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６の計算値 ３２４．２０６２、実測値：３２５．２１５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５３ ４−［２−メチル−３−（プロパン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとしてプロパン−２−アミンを用いて、実施例５３を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ６の計算値 ２８２．１５９３、実測値：２８３．１６７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５４ ４−（３−シクロヘキシル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとしてシクロヘキサンアミンを用いて、実施例５４を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６の計算値 ３２３．１９２１、実測値：３２３．１９９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５５ ４−［３−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして１−シクロヘキシルメタンアミンを用いて、実施例５５を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６の計算値 ３３６．２０６２、実測値：３３７．２１５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５６ ４−｛２−メチル−３−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして１−アダマンチルアミンを用いて、実施例５６を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値 ３７４．２２１９、実測値：３７５．２３０７。
実施例５７ ４−［３−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして（２，５−ジクロロフェニル）メタンアミンを用いて、実施例５７を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ６Ｃｌ２の計算値 ３９８．０８１４、実測値：３９９．０８９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５８ ４−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−（３，４−ジクロロフェニル）エタンアミンを用いて、実施例５８を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ６Ｃｌ２の計算値 ４１２．０９７０、実測値：４１３．１０５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５９ ４−｛３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−（２，４−ジクロロフェニル）エタンアミンを用いて、実施例５９を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ６Ｃｌ２の計算値 ４１２．０９７、実測値：４１３．１０５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６０ ４−［２−メチル−３−（２−フェニルプロパン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
及び
実施例６１ ４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−フェニルプロパン−２−アミンを用いて、実施例６０を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６の計算値 ３５８．１９０６、実測値：３５９．１９８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 同じ反応から、実施例６１も単離した。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１２Ｎ６の計算値 ２４０．１１２３、実測値：２４１．１２０６。［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６２ ４−［２−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンを用いて、実施例６２を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６の計算値 ３７０．１９０６、実測値：３７１．１９８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６３ ４−｛２−メチル−３−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−（ｏ−トリル）エタンアミンを用いて、実施例６３を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６の計算値 ３５８．１９０６、実測値：３５９．１９８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６４ ４−［２−メチル−３−（ペンタン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとしてペンタン−２−アミンを用いて、実施例６４を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６の計算値 ３１０．１９０６、実測値：３１１．１９８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６５ ４−（２−メチル−３−ペンチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとしてペンタン−１−アミンを用いて、実施例６５を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６の計算値 ３１０．１９０６、実測値：３１１．１９８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６６ ４−［２−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとしてテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミンを用いて、実施例６６を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６Ｓの計算値 ３４０．１４７、実測値：３４１．１５４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６７ ４−［２−メチル−３−（１−フェニルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして１−フェニルプロパン−１−アミンを用いて、実施例６７を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６の計算値 ３５８．１９０６、実測値：３５９．１９７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６８ ４−［２−メチル−３−（ペンタン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとしてペンタン−３−アミンを用いて、実施例６８を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６の計算値 ３１０．１９０６、実測値：３１１．１９８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６９ ４−｛３−［３−（２−メトキシフェニル）プロピル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして３−（２−メトキシフェニル）プロパン−１−アミンを用いて、実施例６９を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏの計算値 ３８８．２０１２、実測値：３８９．２０９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７０ ４−［５−（２，６−ジアミノピリジン−４−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ブタン−１−オール
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして４−アミノブタン−１−オールを用いて、実施例７０を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６Ｏの計算値 ３１２．１６９９、実測値：３１３．１７６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７１ ４−［２−メチル−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミンを用いて、実施例７１を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ６Ｆ３の計算値 ３５０．１４６７、実測値：３５１．１５３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７２ ４−｛３−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして（２−メトキシ−４−ピリジル）メタンアミンを用いて、実施例７２を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７Ｏの計算値 ３６１．１６５１、実測値：３６２．１７２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７３ ４−｛３−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エタンアミンを用いて、実施例７３を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ２の計算値 ３８８．１６４８、実測値：３８９．１７２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７４ ４−｛３−［（２，２−ジクロロシクロプロピル）メチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして（２，２−ジクロロシクロプロピル）メタンアミンを用いて、実施例７４を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ６Ｃｌ２の計算値 ３６２．０８１４、実測値：３６３．０８８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７５ ４−［２−メチル−３−（３−メチルブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして３−メチルブタン−１−アミンを用いて、実施例７５を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６の計算値 ３１０．１９０６、実測値：３１１．１９９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７６ ４−［２−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとしてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメタンアミンを用いて、実施例７６を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｏの計算値 ３３８．１８５５、実測値：３３９．１９４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７７ ４−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エタンアミンを用いて、実施例７７を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ２の計算値 ４０２．１８０４、実測値：４０３．１８８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７８ ４−｛２−メチル−３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエタンアミンを用いて、実施例７８を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏの計算値 ３５２．２０１２、実測値：３５３．２０８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７９ ４−（２−メチル−３−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミンを用いて、実施例７９を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ６Ｆ３の計算値 ４１２．１６２３、実測値：４１３．１７０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８０ ４−［２−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとしてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンアミンを用いて、実施例８０を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｏの計算値 ３３８．１８５５、実測値：３３９．１９２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８１ ４−｛３−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−（２−メトキシフェニル）エタンアミンを用いて、実施例８１を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏの計算値 ３７４．１８５５、実測値：３７５．１９２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８２ ４−｛３−［１−（フラン−２−イル）プロパン−２−イル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして１−（２−フリル）プロパン−２−アミンを用いて、実施例８２を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏの計算値 ３４８．１６９９、実測値：３４９．１７７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８３ ４−［２−メチル−３−（２−フェニルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−フェニル−エチルアミンを用いて、実施例８３を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６の計算値 ３４４．１７４９、実測値：３４５．１８２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８４ ４−｛３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして（２−フルオロ−４−ピリジル）メタンアミンを用いて、実施例８４を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ７Ｆの計算値 ３４９．１４５１、実測値：３５０．１５３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８５ ４−｛２−メチル−３−［２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−テトラヒドロフラン−２−イルエタンアミンを用いて、実施例８５を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｏの計算値 ３３８．１８５５、実測値：３３９．１９３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８６ ４−｛２−メチル−３−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして１−（２−メチルシクロプロピル）メタンアミンを用いて、実施例８６を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６の計算値 ３０８．１７４９、実測値：３０９．１８２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８７ ４−（２−メチル−３−｛２−［３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−（３−イソプロポキシフェニル）エタンアミンを用いて、実施例８７を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏの計算値 ４０２．２１６８、実測値：４０３．２１５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８８ ４−｛３−［（１−エチルシクロプロピル）メチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして１−（１−エチルシクロプロピル）メタンアミンを用いて、実施例８８を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６の計算値 ３２２．１９０６、実測値：３２３．１９８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８９ ４−［３−（シクロペンチルメチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとしてシクロペンチルメタンアミンを用いて、実施例８９を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６の計算値 ３２２．１９０６、実測値：３２３．１９８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９０ ４−｛３−［２−（３−エトキシフェニル）エチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−（３−エトキシフェニル）エタンアミンを用いて、実施例９０を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏの計算値 ３８８．２０１２、実測値：３８９．１９５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９１ ４−（２−メチル−３−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミンを用いて、実施例９１を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ６Ｆ３の計算値 ４１２．１６２３、実測値：４１３．１６８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９２ ４−［３−（２−シクロペンチルエチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−シクロペンチルエタンアミンを用いて、実施例９２を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６の計算値 ３３６．２０６２、実測値：３３７．２０１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９３ ４−［３−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして５−メトキシテトラリン−２−アミンを用いて、実施例９３を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏの計算値 ４００．２０１２、実測値：４０１．１９６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９４ ４−（３−ヘキシル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとしてヘキサン−１−アミンを用いて、実施例９４を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６の計算値 ３２４．２０６２、実測値：３２５．２０１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９５ ４−｛３−［２−（２−メトキシシクロヘキシル）エチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−（２−メトキシシクロヘキシル）エタンアミンを用いて、実施例９５を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｏの計算値 ３８０．２３２５、実測値：３８１．２３７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９６ ４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−（４−フルオロフェニル）エタンアミンを用いて、実施例９６を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ６Ｆの計算値 ３６２．１６５５、実測値：３６３．１７２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９７ ４−｛２−メチル−３−［（２−フェニルシクロプロピル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして１−（２−フェニルシクロプロピル）メタンアミンを用いて、実施例９７を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６の計算値 ３７０．１９０６、実測値：３７１．１９７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９８ ４−［３−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして５−メトキシインダン−２−アミンを用いて、実施例９８を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏの計算値 ３８６．１８５５、実測値：３８７．１８１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９９ ４−｛３−［（２，２−ジメチルシクロプロピル）メチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして１−（２，２−ジメチルシクロプロピル）メタンアミンを用いて、実施例９９を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６の計算値 ３２２．１９０６、実測値：３２３．１９７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１００ ４−［２−メチル−３−（３−フェニルシクロブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして３−フェニルシクロブタンアミンを用いて、実施例１００を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６の計算値 ３７０．１９０６、実測値：３７１．１９７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０１ ４−［３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして３，３−ジフルオロシクロブタンアミンを用いて、実施例１０１を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ６Ｆ２の計算値 ３３０．１４０５、実測値：３３１．１４６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０２ ４−｛２−メチル−３−［２−（２−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−（２−メチルシクロヘキシル）エタンアミンを用いて、実施例１０２を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６の計算値 ３６４．２３７５、実測値：２つのジアステレオ異性体について、３６５．２４４７及び３６５．２４３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３ ４−［３−（３−フルオロシクロブチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして３−フルオロシクロブタンアミンを用いて、実施例１０３を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ６Ｆの計算値 ３１２．１４９９、実測値：３１３．１５６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０４ ４−｛２−メチル−３−［（２Ｒ）−１−フェノキシプロパン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
及び
実施例１０５ ４−｛２−メチル−３−［（２Ｓ）−１−フェノキシプロパン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして１−フェノキシプロパン−２−アミンを用いて、実施例１０４と実施例１０５の混合物を得た。エナンチオマーを、溶離剤としてＭｅＯＨ＋０．１％ ＤＥＡを用いるＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＫカラムで分離して、実施例１０４を最初に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏの計算値 ３７４．１８５５、実測値：３７５．１９１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ１）。実施例１０５を２番目に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏの計算値 ３７４．１８４４、実測値：３７５．１９１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＝９８．４％（Ｅ２）
実施例１０６ ４−｛２−メチル−３−［（２Ｒ）−２−フェノキシプロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
及び
実施例１０７ ４−｛２−メチル−３−［（２Ｓ）−２−フェノキシプロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−フェノキシプロパン−１−アミンを用いて、実施例１０６と実施例１０７の混合物を得た。エナンチオマーを、溶離剤としてＭｅＯＨ＋０．１％ ＤＥＡを用いるＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＫカラムで分離して、実施例１０６を最初に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏの計算値 ３７４．１８５５、実測値：３７５．１９２４。［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ１）。実施例１０７を２番目に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏの計算値 ３７４．１８５５、実測値：３７５．１９２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ２）
実施例１０８ ４−［２−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミンを用いて、実施例１０８を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１５Ｎ６Ｆ３の計算値 ３３６．１３１、実測値：３３７．１３８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０９ ４−（２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
及び
実施例１１０ ４−（２−メチル−３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして［１，２−trans−２−フェニルシクロプロピル］メタンアミンを用いて、実施例１０９と実施例１１０の混合物を得た。エナンチオマーを、溶離剤として４０：６０ １−ＰｒＯＨ／ヘプタン＋０．１％ ＤＥＡを用いるＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈカラムで分離して、実施例１０９を最初に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６の計算値 ３７０．１９０６、実測値：３７１．１９８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ１）。実施例１１０を２番目に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６の計算値 ３７０．１９０６、実測値：３７１．１９８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ２）。
実施例１１１ ４−｛２−メチル−３−［（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして（Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−アミンを用いて、実施例１１１を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６の計算値 ３５６．１７４９、実測値：３５７．１８２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１２ ４−［３−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イルメチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
及び
実施例１１３ ４−［３−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イルメチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして１−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イルメタンアミンを用いて、実施例１１２と実施例１１３の混合物を得た。エナンチオマーを、溶離剤として５０：５０ ＥｔＯＨ／ヘプタン＋０．１％ ＤＥＡを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−Ｈカラムで分離して、実施例１１２を最初に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６の計算値 ３５６．１７４９、実測値：３５７．１８１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ ＞９９．８％（Ｅ１）。実施例１１３を２番目に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６の計算値 ３５６．１７４９、実測値：３５７．１８１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＝９９．６％（Ｅ２）。
実施例１１４ ４−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとしてインダン−２−イルメタンアミンを用いて、実施例１１４を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６の計算値 ３７０．１９０６、実測値：３７１．１９６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１５ ４−［３−（２，２−ジフルオロエチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２，２−ジフルオロエタンアミンを用いて、実施例１１５を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ１４Ｎ６Ｆ２の計算値 ３０４．１２４８、実測値：３０５．１３１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１６ ４−［２−メチル−３−（２−メチル−２−フェノキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−メチル−２−フェノキシ−プロパン−１−アミンを用いて、実施例１１６を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏの計算値 ３８８．２０１２、実測値：３８９．２０６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１７ ４−｛３−［（２Ｓ）−２−（２−クロロフェノキシ）プロピル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
及び
実施例１１８ ４−｛３−［（２Ｒ）−２−（２−クロロフェノキシ）プロピル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−（２−クロロフェノキシ）プロパン−１−アミンを用いて、実施例１１７と実施例１１８の混合物を得た。エナンチオマーを、溶離剤として５０：５０ ＥｔＯＨ／ヘプタン＋０．１％ ＤＥＡを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−Ｈカラムで分離して、実施例１１７を最初に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６ＯＣｌの計算値 ４０８．１４６５、実測値：４０９．１５５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ１）。実施例１１８を２番目に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６ＯＣｌの計算値 ４０８．１４６５、実測値：４０９．１５３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＝９９．８％（Ｅ２）。
実施例１１９ ４−｛２−メチル−３−［（２Ｓ）−２−フェノキシブチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
及び
実施例１２０ ４−｛２−メチル−３−［（２Ｒ）−２−フェノキシブチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−フェノキシブタン−１−アミンを用いて、実施例１１９と実施例１２０の混合物を得た。エナンチオマーを、溶離剤として４０：６０ ＥｔＯＨ／ヘプタン＋０．０５％ ＤＥＡを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−Ｖカラムで分離して、実施例１１９を最初に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏの計算値 ３８８．２０１２、実測値：３８９．２０８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ１）。実施例１２０を２番目に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏの計算値 ３８８．２０１２、実測値：３８９．２０９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＝９９．２％（Ｅ２）。
実施例１２１ ４−（２−メチル−３−｛（２Ｒ）−２−［メチル（フェニル）アミノ］プロピル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
及び
実施例１２２ ４−（２−メチル−３−｛（２Ｓ）−２−［メチル（フェニル）アミノ］プロピル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとしてＮ２−メチル−Ｎ２−フェニル−プロパン−１，２−ジアミンを用いて、実施例１２１と実施例１２２の混合物を得た。エナンチオマーを、溶離剤として２０：８０ ＥｔＯＨ／ヘプタン＋０．１％ ＤＥＡを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラムで分離して、実施例１２２を最初に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ７の計算値 ３８７．２１７１、実測値：３８８．２２５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ１）。実施例１２１を２番目に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ７の計算値 ３８７．２１７１、実測値：３８８．２２３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ２）
実施例１２３ ４−｛３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
及び
実施例１２４ ４−｛３−［（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−（３−フルオロフェノキシ）プロパン−１−アミンを用いて、実施例１２３と実施例１２４の混合物を得た。エナンチオマーを、溶離剤としてＥｔＯＨ＋０．１％ ＤＥＡを用いるＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈカラムで分離して、実施例１２３を最初に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６ＯＦの計算値 ３９２．１７６１、実測値：３９３．１８５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ１）。実施例１２４を２番目に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６ＯＦの計算値 ３９２．１７６１、実測値：３９３．１８２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＝９９．８％（Ｅ２）。
実施例１２５ ４−｛３−［（２Ｓ）−２−（３−メトキシフェノキシ）プロピル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
及び
実施例１２６ ４−｛３−［（２Ｒ）−２−（３−メトキシフェノキシ）プロピル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−（３−メトキシフェノキシ）プロパン−１−アミンを用いて、実施例１２５と実施例１２６の混合物を得た。エナンチオマーを、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−Ｈカラムで分離して、実施例１２５を最初に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２の計算値 ４０４．１９６１、実測値：４０５．２０４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ１）。実施例１２６を２番目に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２の計算値 ４０４．１９６１、実測値：４０５．２０４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＝９９．６％（Ｅ２）。
実施例１２７ ４−｛２−メチル−３−［（２Ｓ）−２−（３−メチルフェノキシ）プロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
及び
実施例１２８ ４−｛２−メチル−３−［（２Ｒ）−２−（３−メチルフェノキシ）プロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−（３−メチルフェノキシ）プロパン−１−アミンを用いて、実施例１２７と実施例１２８の混合物を得た。エナンチオマーを、溶離剤として５０：５０ ＥｔＯＨ／ヘプタン＋０．０５％ ＤＥＡを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−Ｖカラムで分離して、実施例１２７を最初に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏの計算値 ３８８．２０１２、実測値：３８９．２０８８． ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ１）。実施例１２８を２番目に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏの計算値 ３８８．２０１２、実測値：３８９．２０７９。［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＝９９．２％（Ｅ２）。
実施例１２９ ４−｛３−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
及び
実施例１３０ ４−｛３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−（４−フルオロフェノキシ）プロパン−１−アミンを用いて、実施例１２９と実施例１３０の混合物を得た。エナンチオマーを、溶離剤として５０：５０ ＥｔＯＨ／ヘプタン＋０．０５％ ＤＥＡを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−Ｖカラムで分離して、実施例１２９を最初に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６ＯＦの計算値 ３９２．１７６１、実測値：３９３．１８３２。［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ１）。実施例１３０を２番目に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６ＯＦの計算値 ３９２．１７６１、実測値：３９３．１８３４。［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＝９９．８％（Ｅ２）。
実施例１３１ ４−｛２−メチル−３−［（２Ｓ）−２−（２−メチルフェノキシ）プロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
及び
実施例１３２ ４−｛２−メチル−３−［（２Ｒ）−２−（２−メチルフェノキシ）プロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−（２−メチルフェノキシ）プロパン−１−アミンを用いて、実施例１３１と実施例１３２の混合物を得た。エナンチオマーを、溶離剤としてＥｔＯＨ＋０．０５％ ＤＥＡを用いるＯＪカラムで分離して、実施例１３１を最初に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏの計算値 ３８８．２０１２、実測値：３８９．２１０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ１）。実施例１３２を２番目に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏの計算値 ３８８．２０１２、実測値：３８９．２０８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＝９９．０％（Ｅ２）。
実施例１３３ ４−｛３−［（２Ｓ）−２−（２−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
及び
実施例１３４ ４−｛３−［（２Ｒ）−２−（２−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−（２−フルオロフェノキシ）プロパン−１−アミンを用いて、実施例１３３と実施例１３４の混合物を得た。エナンチオマーを、溶離剤として７０：３０ ＥｔＯＨ／ヘプタン＋０．０５％ ＤＥＡを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−Ｖカラムで分離して、実施例１３３を最初に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６ＯＦの計算値 ３９２．１７６１、実測値：３９３．１８３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ１）。実施例１３４を２番目に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６ＯＦの計算値 ３９２．１７６１、実測値：３９３．１８５２。［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＝９９．６％（Ｅ２）。
実施例１３５ ４−｛２−メチル−３−［（２Ｓ）−２−（フェニルスルファニル）プロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
及び
実施例１３６ ４−｛２−メチル−３−［（２Ｒ）−２−（フェニルスルファニル）プロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−フェニルスルファニルプロパン−１−アミンを用いて、実施例１３５と実施例１３６の混合物を得た。エナンチオマーを、溶離剤として４０：６０ ＥｔＯＨ／ヘプタン＋０．０５％ ＤＥＡを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−Ｖカラムで分離して、実施例１３５を最初に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｓの計算値 ３９０．１６２７、実測値：３９１．１７０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ１）。実施例１３６を２番目に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｓの計算値 ３９０．１６２７、実測値：３９１．１７１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＝９９．４％（Ｅ２）。
実施例１３７ ４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルシクロプロピル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
及び
実施例１３８ ４−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルシクロプロピル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
並びに
実施例１３９ ４−｛３−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルシクロプロピル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
及び
実施例１４０ ４−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンジルシクロプロピル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−ベンジルシクロプロパンアミンを用いて、cis−生成物の混合物（実施例１３７、実施例１３８）及びtrans−生成物の混合物（実施例１３９、実施例１４０）を得た。これらの混合物のエナンチオマーを、溶離剤として５０：５０ ＥｔＯＨ／ヘプタン＋０．０５％ ＤＥＡを用いるＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤカラムで分離した。
本発明者らは、実施例１３７を、cis−混合物の最初に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６の計算値 ３７０．１９０６、実測値：３７１．１９６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ１）。実施例１３８を、cis−混合物の２番目に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６の計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７０．１９０６、実測値：３７１．１９８１ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ２）。
本発明者らは、実施例１３９を、trans−混合物の最初に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６の計算値 ３７０．１９０６、実測値：３７１．１９８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＝９９．６％（Ｅ１）。実施例１４０を、trans−混合物の２番目に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６の計算値 ３７０．１９０６、実測値：３７１．１９８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＝９９．８％（Ｅ２）。
実施例１４１ ４−｛３−［（２Ｓ）−２−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
及び
実施例１４２ ４−｛３−［（２Ｒ）−２−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−（２−メトキシフェノキシ）プロパン−１−アミンを用いて、実施例１４１と実施例１４２の混合物を得た。エナンチオマーを、溶離剤として５０：５０ １−ＰｒＯＨ／ヘプタン＋０．１％ ＤＥＡを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−Ｈカラムで分離して、実施例１４１を最初に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２の計算値 ４０４．１９６１、実測値：４０５．２０４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。実施例１４２を２番目に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２の計算値 ４０４．１９６１、実測値：４０５．２０３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４３ ４−［２−メチル−３−（３−フェノキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして３−フェノキシプロパン−１−アミンを用いて、実施例１４３を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏの計算値 ３７４．１８５５、実測値：３７５．１９４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４４ ４−（２，３−ジブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ｂから出発し、適切なアミンとしてブタン−１−アミンを用いて、実施例１４４を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ６の計算値 ３３８．２２１９、実測値：３３９．２２８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４５ ４−（２−ブチル−３−シクロペンチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ｂから出発して、適切なアミンとしてシクロペンタンアミンを用いて、実施例１４５を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ６の計算値 ３５０．２２１９ 実測値：３５１．２２７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４６ ４−［２−ブチル−３−（２−フェノキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ｂから出発して、適切なアミンとして２−フェノキシエタンアミンを用いて、実施例１４６を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏの計算値 ４０２．２１６８ 実測値：４０３．２２３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４７ ４−（２−ブチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ｂから出発して、適切なアミンとしてメタンアミンを用いて、実施例１４７を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６の計算値 ２９６．１７４９、実測値：２９７．１８２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４８ ４−（３−ブチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとしてブタン−１−アミンを用いて、実施例１４８を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６の計算値 ２９６．１７４９、実測値：２９７．１８４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４９ ４−｛３−［（１Ｒ）−１−（２−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして（１Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−ピリジル）エタンアミンを用いて、実施例１４９を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ７Ｆの計算値 ３６３．１６０８、実測値：３６４．１６７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５０ ４−［３−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして３−メトキシプロパン−１−アミンを用いて、実施例１５０を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６Ｏの計算値 ３１２．１６９９、実測値：３１３．１７６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５１ ４−［３−（４−メトキシブチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして４−メトキシブタン−１−アミンを用いて、実施例１５１を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６Ｏの計算値 ３２６．１８５５、実測値：３２７．１９１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５２ ４−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−（３−メトキシフェニル）エタンアミンを用いて、実施例１５２を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏの計算値 ３７４．１８５５、実測値：３７５．１９１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５３ ４−［２−メチル−３−（２−フェノキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとして２−フェノキシエタンアミンを用いて、実施例１５３を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏの計算値 ３６０．１６９９、実測値：３６１．１７７４。［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５４ ４−（３−エチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとしてエタンアミンを用いて、実施例１５４を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ６の計算値 ２６８．１４３６、実測値：２６９．１５１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５５ ４−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ａから出発して、適切なアミンとしてノルボルナン−２−アミンを用いて、実施例１５５を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６の計算値 ３３４．１９０６、実測値：３３５．１９８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５６ ４−（３−シクロペンチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ｃから出発して、適切なアミンとしてシクロペンタンアミンを用いて、実施例１５６を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６の計算値 ３２２．１９０６、実測値：３２３．１９９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５７ ４−（３−ブチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ｃから出発して、適切なアミンとしてブタン−１−アミンを用いて、実施例１５７を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６の計算値 ３１０．１９０６、実測値：３１１．１９８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５８ ４−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ｃから出発して、適切なアミンとしてインダン−２−アミンを用いて、実施例１５８を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６の計算値 ３７０．１９０６、実測値：３７１．１９９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５９ ４−（２−エチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ｃから出発して、適切なアミンとしてメタンアミンを用いて、実施例１５９を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ６の計算値 ２６８．１４３６、実測値：２６９．１５１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６０ ４−（３−シクロペンチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ｄから出発して、適切なアミンとしてシクロペンタンアミンを用いて、実施例１６０を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６の計算値 ３３６．２０６２ 実測値：３３７．２１５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６１ ４−（３−ブチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ｄから出発して、適切なアミンとしてブタン−１−アミンを用いて、実施例１６１を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６の計算値 ３２４．２０６２、実測値：３２５．２１４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６２ ４−［３−（２−フェノキシエチル）−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ｄから出発して、適切なアミンとして２−フェノキシエタンアミンを用いて、実施例１６２を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏの計算値 ３８８．２０１２ 実測値：３８９．２０８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６３ ４−（３−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩに従い、調製物２ｄから出発して、適切なアミンとしてメタンアミンを用いて、実施例１６３を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ６の計算値 ２８２．１５９３、実測値：２８３．１６６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６４ ４−（３−｛２−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩＩに従い、調製物３ａから出発して、適切なハロゲン化アリールとして２−フルオロ−５−クロロピリジンを用いて、実施例１６４を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ７ＯＣｌの計算値 ３９５．１２６１、実測値：３９６．１３２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６５ ４−（３−｛２−［（６−クロロピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩＩに従い、調製物３ａから出発して、適切なハロゲン化アリールとして２−フルオロ−６−クロロピリジンを用いて、実施例１６５を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ７ＯＣｌの計算値 ３９５．１２６１、実測値：３９６．１３３１。［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６６ ４−（３−｛２−［（３−クロロピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩＩに従い、調製物３ａから出発して、適切なハロゲン化アリールとして２−フルオロ−３−クロロピリジンを用いて、実施例１６６を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ７ＯＣｌの計算値 ３９５．１２６１、実測値：３９６．１３１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６７ ４−（３−｛２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩＩに従い、調製物３ａから出発して、適切なハロゲン化アリールとして２，６−ジフルオロピリジンを用いて、実施例１６７を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ７ＯＦの計算値 ３７９．１５５７、実測値：３８０．１６３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６８ ４−（３−｛２−［（６−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩＩに従い、調製物３ａから出発して、適切なハロゲン化アリールとして２−フルオロ−６−ブロモピリジンを用いて、実施例１６８を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ７ＯＢｒの計算値 ４３９．０７５６、実測値：４４０．０８２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６９ ４−（３−｛２−［（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩＩに従い、調製物３ａから出発して、適切なハロゲン化アリールとして２−フルオロ−３−ブロモピリジンを用いて、実施例１６９を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ７ＯＢｒの計算値 ４３９．０７５６、実測値：４４０．０８１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７０ ４−（３−｛２−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩＩに従い、調製物３ａから出発して、適切なハロゲン化アリールとして２−フルオロ−５−ブロモピリジンを用いて、実施例１７０を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ７ＯＢｒの計算値 ４３９．０７５６、実測値：４４０．０８１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７１ ４−（３−｛２−［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩＩに従い、調製物３ａから出発して、適切なハロゲン化アリールとして２，５−ジフルオロピリジンを用いて、実施例１７１を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ７ＯＦの計算値 ３７９．１５５７、実測値：３８０．１６１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７２ ４−［３−（２−｛［６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩＩに従い、調製物３ａから出発して、適切なハロゲン化アリールとして２−フルオロ−６−フルオロメチルピリジンを用いて、実施例１７２を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ７Ｏの計算値 ３９３．１７１３、実測値：３９４．１７８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７３ ４−［３−（２−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩＩに従い、調製物３ａから出発して、適切なハロゲン化アリールとして２−フルオロ−６−ジフルオロメチルピリジンを用いて、実施例１７３を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ７Ｏの計算値 ４１１．１６１９、実測値：４１２．１６８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７４ ４−｛２−メチル−３−［（２Ｓ）−２−（ピリジン−２−イルオキシ）プロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
及び
実施例１７５ ４−｛２−メチル−３−［（２Ｒ）−２−（ピリジン−２−イルオキシ）プロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩＩに従い、調製物３ｂから出発して、適切なハロゲン化アリールとして２−フルオロピリジンを用いて、実施例１７４と実施例１７５の混合物を得た。エナンチオマーを、溶離剤として５０：５０ ＥｔＯＨ／ヘプタン＋０．０５％ ＤＥＡを用いるＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＫカラムで分離して、実施例１７４を最初に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ７Ｏの計算値 ３７５．１８０８、実測値：３７６．１８６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ１）。実施例１７５を２番目に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ７Ｏの計算値 ３７５．１８０８、実測値：３７６．１８７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ２）。
実施例１７６ ４−（３−｛（２Ｓ）−２−［（６−クロロピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
及び
実施例１７７ ４−（３−｛（２Ｒ）−２−［（６−クロロピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩＩに従い、調製物３ｂから出発して、適切なハロゲン化アリールとして２−フルオロ−６−クロロピリジンを用いて、実施例１７６と実施例１７７の混合物を得た。エナンチオマーを、溶離剤としてＥｔＯＨ＋０．０５％ ＤＥＡを用いるＯＪカラムで分離して、実施例１７６を先に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ７ＯＣｌの計算値 ４０９．１４１８、実測値：４１０．１４６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ１）。実施例１７７を後に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ７ＯＣｌの計算値 ４０９．１４１８、実測値：４１０．１４８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＝９８．８％（Ｅ２）
実施例１７８ ４−（３−｛（２Ｓ）−２−［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
及び
実施例１７９ ４−（３−｛（２Ｒ）−２−［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩＩに従い、調製物３ｂから出発して、適切なハロゲン化アリールとして２，５−ジフルオロピリジンを用いて、実施例１７８と実施例１７９の混合物を得た。エナンチオマーを、溶離剤として５０：５０ １−ＰｒＯＨ／ヘプタン＋０．１％ ＤＥＡを用いるＡＳカラムで分離して、実施例１７８を先に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ７Ｏの計算値 ３９３．１７１３、実測値：３９４．１７８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＝９９．４％（Ｅ１）。実施例１７９を後に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ７Ｏの計算値 ３９３．１７１３、実測値：３９４．１７７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＝９８．６％（Ｅ２）。
実施例１８０ ４−（３−｛（２Ｓ）−２−［（６−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
及び
実施例１８１ ４−（３−｛（２Ｒ）−２−［（６−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩＩに従い、調製物３ｂから出発して、適切なハロゲン化アリールとして２−フルオロ−６−ブロモピリジンを用いて、実施例１８０と実施例１８１の混合物を得た。エナンチオマーを、溶離剤として４０：６０ ＥｔＯＨ／ヘプタン＋０．１％ ＤＥＡを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−Ｈカラムで分離して、実施例１８０を先に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ７ＯＢｒの計算値 ４５３．０９１３、実測値：４５４．０９７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ１）。実施例１８１を後に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ７ＯＢｒの計算値 ４５３．０９１３、実測値：４５４．０９６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＝９９．０％（Ｅ２）。
実施例１８２ ４−（３−｛（２Ｓ）−２−［（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
及び
実施例１８３ ４−（３−｛（２Ｒ）−２−［（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩＩに従い、調製物３ｂから出発して、適切なハロゲン化アリールとして２−フルオロ−３−ブロモピリジンを用いて、実施例１８２と実施例１８３の混合物を得た。エナンチオマーを、溶離剤として７０：３０ ２−ＰｒＯＨ／ヘプタン＋０．１％ ＤＥＡを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−Ｈカラムで分離して、実施例１８２を先に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ７ＯＢｒの計算値 ４５３．０９１３、実測値：４５４．０９６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ１）。実施例１８３を後に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ７ＯＢｒの計算値 ４５３．０９１３、実測値：４５４．０９６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＝９９．０％（Ｅ２）。
実施例１８４ ４−（３−｛（２Ｓ）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
及び
実施例１８５ ４−（３−｛（２Ｒ）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩＩに従い、調製物３ｂから出発して、適切なハロゲン化アリールとして２−フルオロ−５−クロロピリジンを用いて、実施例１８４と実施例１８５の混合物を得た。エナンチオマーを、溶離剤として５０：５０ ＥｔＯＨ／ヘプタン＋０．０５％ ＤＥＡを用いるＯＪカラムで分離して、実施例１８４を先に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ７ＯＣｌの計算値 ４０９．１４１８、実測値：４１０．１４６９。［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ１）。実施例１８５を後に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏの計算値 ４０９．１４１８、実測値：４１０．１４７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ９９．８％（Ｅ２）。
実施例１８６ ４−（３−｛（２Ｓ）−２−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
及び
実施例１８７ ４−（３−｛（２Ｒ）−２−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩＩに従い、調製物３ｂから出発して、適切なハロゲン化アリールとして２−フルオロ−５−ブロモピリジンを用いて、実施例１８６と実施例１８７の混合物を得た。エナンチオマーを、溶離剤として６０：４０ ＥｔＯＨ／ヘプタン＋０．０５％ ＤＥＡを用いるＯＪカラムで分離して、実施例１８６を先に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ７ＯＢｒの計算値 ４５３．０９１３ 実測値：４５４．０９６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ１）。実施例１８７を後に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ７ＯＢｒの計算値 ４５３．０９１３ 実測値：４５４．０９８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＝９９．２％（Ｅ２）。
実施例１８８ ４−（３−｛（２Ｓ）−２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
及び
実施例１８９ ４−（３−｛（２Ｒ）−２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩＩに従い、調製物３ｂから出発して、適切なハロゲン化アリールとして２，６−ジフルオロピリジンを用いて、実施例１８８と実施例１８９の混合物を得た。エナンチオマーを、溶離剤としてＥｔＯＨ＋０．１％ ＤＥＡを用いるＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈカラムで分離して、実施例１８８を先に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ７ＯＦの計算値 ３９３．１７１３、実測値：３９４．１７７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ１）。実施例１８９を後に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ７ＯＦの計算値 ３９３．１７１３、実測値：３９４．１７７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＝９９．６％（Ｅ２）。
実施例１９０ ４−（３−｛（２Ｓ）−２−［（３−クロロピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
及び
実施例１９１ ４−（３−｛（２Ｒ）−２−［（３−クロロピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩＩに従い、調製物３ｂから出発して、適切なハロゲン化アリールとして２−フルオロ−３−クロロピリジンを用いて、実施例１９０と実施例１９１の混合物を得た。エナンチオマーを、溶離剤として７０：３０ ２−ＰｒＯＨ／ヘプタン＋０．０５％ ＤＥＡを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−Ｖカラムで分離して、実施例１９０を先に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ７ＯＣｌの計算値 ４０９．１４１８、実測値：４１０．１４７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ１）。実施例１９１を後に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ７ＯＣｌの計算値 ４０９．１４１８、実測値：４１０．１４９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ２）
実施例１９２ ４−（３−｛（２Ｓ）−２−［（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
及び
実施例１９３ ４−（３−｛（２Ｒ）−２−［（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＩＩに従い、調製物３ｂから出発して、適切なハロゲン化アリールとして２，３，６−トリフルオロピリジンを用いて、実施例１９２と実施例１９３の混合物を得た。エナンチオマーを、溶離剤として６０：４０ ＥｔＯＨ／ヘプタン＋０．０５％ ＤＥＡを用いるＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＫカラムで分離して、実施例１９２を先に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ７Ｏの計算値 ４１１．１６９９、実測値：４１２．１６９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ１）。実施例１９３を後に溶離するエナンチオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ７Ｏの計算値 ４１１．１６１９、実測値：４１２．１７００ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｅｅ＞９９．８％（Ｅ２）。
実施例１９４ ４−［２−メチル−３−（２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＶに従い、調製物３ａから出発して、適切なフェノール類似体として６−トリフルオロメチル−２−ピリドンを用いて、実施例１９４を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ７ＯＦ３の計算値 ４２９．１５２５、実測値：４３０．１６０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９５ ４−（２−メチル−３−｛２−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＶに従い、調製物３ａから出発して、適切なフェノール類似体として６−メチル−２−ピリドンを用いて、実施例１９５を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ７Ｏの計算値 ３７５．１８０８、実測値：３７６．１８７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９６ ４−（３−｛２−［（６−アミノピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＶに従い、調製物３ａから出発して、適切なフェノール類似体として６−アミノ−２−ピリドンを用いて、実施例１９６を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ８Ｏの計算値 ３７６．１７６０、実測値：３７７．１８２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９７ ６−｛２−［５−（２，６−ジアミノピリジン−４−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］エトキシ｝ピリジン−２−カルボニトリル
一般手順ＩＶに従い、調製物３ａから出発して、適切なフェノール類似体として６−シアノ−２−ピリドンを用いて、実施例１９７を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ８Ｏの計算値 ３８６．１６０４、実測値：３８７．１６５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９８ ４−｛３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＶに従い、調製物３ａから出発して、適切なフェノール類似体として４−フルオロフェノールを用いて、実施例１９８を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ６ＯＦの計算値 ３７８．１６０４、実測値：３７９．１６８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９９ ４−｛３−［２−（３−フルオロフェノキシ）エチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＶに従い、調製物３ａから出発して、適切なフェノール類似体として３−フルオロフェノールを用いて、実施例１９９を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ６ＯＦの計算値 ３７８．１６０４、実測値：３７９．１６２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２００ ４−｛３−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＶに従い、調製物３ａから出発して、適切なフェノール類似体として３−クロロフェノールを用いて、実施例２００を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ６ＯＣｌの計算値 ３９４．１３０９、実測値：３９５．１３０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０１ ４−｛２−メチル−３−［２−（３−メチルフェノキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＶに従い、調製物３ａから出発して、適切なフェノール類似体として３−メチルフェノールを用いて、実施例２０１を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏの計算値 ３７４．１８５５、実測値：３７５．１９０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０２ ４−｛３−［２−（３−メトキシフェノキシ）エチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＶに従い、調製物３ａから出発して、適切なフェノール類似体として３−メトキシフェノールを用いて、実施例２０２を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２の計算値 ３９０．１８０４、実測値：３９１．１８１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０３ ４−｛３−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＶに従い、調製物３ａから出発して、適切なフェノール類似体として２−フルオロフェノールを用いて、実施例２０３を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ６ＯＦの計算値 ３７８．１６０４、実測値：３７９．１６８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０４ ４−｛３−［２−（２−クロロフェノキシ）エチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＶに従い、調製物３ａから出発して、適切なフェノール類似体として２−クロロフェノールを用いて、実施例２０４を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ６ＯＣｌの計算値 ３９４．１３０９、実測値：３９５．１３８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０５ ４−｛２−メチル−３−［２−（２−メチルフェノキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＶに従い、調製物３ａから出発して、適切なフェノール類似体として２−メチルフェノールを用いて、実施例２０５を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏの計算値 ３７４．１８５５、実測値：３７５．１９２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０６ ４−｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＶに従い、調製物３ａから出発して、適切なフェノール類似体として２−メトキシフェノールを用いて、実施例２０６を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２の計算値 ３９０．１８０４、実測値：３９１．１８８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０７ ４−｛３−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＶに従い、調製物３ａから出発して、適切なフェノール類似体として４−クロロフェノールを用いて、実施例２０７を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ６ＯＣｌの計算値 ３９４．１３０９、実測値：３９５．１３８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０８ ４−｛２−メチル−３−［２−（４−メチルフェノキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＶに従い、調製物３ａから出発して、適切なフェノール類似体として４−メチルフェノールを用いて、実施例２０８を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏの計算値 ３７４．１８５５、実測値：３７５．１９３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０９ ４−｛３−［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＶに従い、調製物３ａから出発して、適切なフェノール類似体として４−メトキシフェノールを用いて、実施例２０９を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２の計算値 ３９０．１８０４、実測値：３９１．１８８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１０ ４−｛３−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）エチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＶに従い、調製物３ａから出発して、適切なフェノール類似体として１Ｈ−インドール−５−オールを用いて、実施例２１０を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ７Ｏの計算値 ３９９．１８０８、実測値：４００．１８４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１１ ４−｛３−［２−（２−メトキシ−５−メチルフェノキシ）エチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＶに従い、調製物３ａから出発して、適切なフェノール類似体として２−メトキシ−５−メチルフェノールを用いて、実施例２１１を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２の計算値 ４０４．１９６１、実測値：４０５．２０２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１２ ４−｛３−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＶに従い、調製物３ａから出発して、適切なフェノール類似体として２，６−ジフルオロフェノールを用いて、実施例２１２を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ６ＯＦ２の計算値 ３９６．１５１０、実測値：３９７．１５７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１３ ４−｛３−［２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）エチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＶに従い、調製物３ａから出発して、適切なフェノール類似体として２，６−ジメトキシフェノールを用いて、実施例２１３を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ３の計算値 ４２０．１９１０、実測値：４２１．１９７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１４ ４−（２−メチル−３−｛２−［２−（プロパン−２−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＶに従い、調製物３ａから出発して、適切なフェノール類似体として２−イソプロポキシフェノールを用いて、実施例２１４を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ２の計算値 ４１８．２１１７、実測値：４１９．２１９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１５ ４−｛３−［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＶに従い、調製物３ａから出発して、適切なフェノール類似体として２−エトキシフェノールを用いて、実施例２１５を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２の計算値 ４０４．１９６１、実測値：４０５．２０３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１６ ４−｛２−メチル−３−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＶに従い、調製物３ａから出発して、適切なフェノール類似体として３−ヒドロキシピリジンを用いて、実施例２１６を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７Ｏの計算値 ３６１．１６５１、実測値：３６２．１７２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１７ ４−｛２−メチル−３−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＶに従い、調製物３ａから出発して、適切なフェノール類似体として２−ピリドンを用いて、実施例２１７を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７Ｏの計算値 ３６１．１６５１、実測値：３６２．１７３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１８ ４−（２−メチル−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ］エチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＶに従い、調製物３ａから出発して、適切なフェノール類似体として１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オールを用いて、実施例２１８を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ８Ｏの計算値 ３６４．１７６０、実測値：３６５．１８２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１９ ４−｛２−メチル−３−［２−（ピリミジン−２−イルオキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＩＶに従い、調製物３ａから出発して、適切なフェノール類似体としてピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用いて、実施例２１９を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ８Ｏの計算値 ３６２．１６０４、実測値：３６３．１６７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２０ ４−（２−クロロ−３−シクロペンチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順Ｖに従い、適切なアミンとしてシクロペンタンアミンを用い、工程Ｆを省略して、実施例２２０を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ６Ｃｌの計算値 ３２８．１２０３、実測値：３２９．１２７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２１ ３−シクロペンチル−５−（２，６−ジアミノピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
一般手順Ｖに従い、適切なアミンとしてシクロペンタンアミンを用いて、実施例２２１を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ７の計算値 ３１９．１５４５、実測値：３２０．１６２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２２ ５−（２，６−ジアミノピリジン−４−イル）−３−（２−フェノキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
一般手順Ｖに従い、適切なアミンとして２−フェノキシエタンアミンを用いて、実施例２２２を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１７Ｎ７Ｏの計算値 ３７１．１４９５、実測値：３７２．１５７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２３ ５−（２，６−ジアミノピリジン−４−イル）−３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
一般手順Ｖに従い、適切なアミンとしてエタンアミンを用いて、実施例２２３を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ１３Ｎ７の計算値 ２７９．１２３２、実測値：２８０．１３１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２４ ３−シクロプロピル−５−（２，６−ジアミノピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
一般手順Ｖに従い、適切なアミンとしてシクロプロパンアミンを用いて、実施例２２４を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ７の計算値 ２９１．１２３２、実測値：２９２．１３０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２５ ５−（２，６−ジアミノピリジン−４−イル）−３−（プロパ−２−エン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
一般手順Ｖに従い、適切なアミンとしてプロパ−２−エン−１−アミンを用いて、実施例２２５を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ７の計算値 ２９１．１２３２、実測値：２９２．１３００ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２６ ５−（２，６−ジアミノピリジン−４−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
一般手順Ｖに従い、適切なアミンとして４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミンを用いて、実施例２２６を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１４Ｎ７Ｆ３の計算値 ３６１．１２６３、実測値：３６２．１３３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２７ ５−（２，６−ジアミノピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
一般手順Ｖに従い、適切なアミンとしてメタンアミンを用いて、実施例２２７を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１１Ｎ７の計算値 ２６５．１０７６、実測値：２６６．１１３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２８ ４−［２−（ジフルオロメチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＶＩに従い、調製物４から出発して、適切な酢酸誘導体としてジフルオロ酢酸エチルを用いて、実施例２２８を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１２Ｎ６Ｆ２の計算値 ２９０．１０９２、実測値：２９１．１１６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２９ ４−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
一般手順ＶＩに従い、調製物４から出発して、適切な酢酸誘導体としてトリフルオロ酢酸を用いて、実施例２２９を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１１Ｎ６Ｆ３の計算値 ３０８．０９９７、実測値：３０９．１０７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３０ Ｎ−［６−アミノ−４−（３−ブチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２−フェノキシアセトアミド
４−（３−ブチル−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ２−トリフェニルメチル−ピリジン−２，６−ジアミン（調製物５） ２００mg（０．３７mmol、１当量）及びトリエチルアミン １５５μL（１．１１mmol、３当量）の乾燥ＴＨＦ（４mL）中溶液に、２−クロロアセチルクロリド ４１μＬ（０．５１mmol、１．４当量）を加え、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を乾燥ＤＭＦ（５mL）中に溶解し、次に、フェノール ７０mg（０．７４mmol、２当量）及び炭酸カリウム １５４mg（１．１１mmol、３当量）を加えた。得られた混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。それをブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、最初に溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１．２％ ＮＨ３）を用いるシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、この間にトリチル基も除去し、続いて、溶離剤として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーで精製して、実施例２３０を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ２の計算値 ４３０．２１１７、実測値：４３１．２１９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３１ Ｎ−ベンジル−４−（３−ブチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
４−（３−ブチル−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ２−トリフェニルメチル−ピリジン−２，６−ジアミン（調製物５） ２６９mg（０．５mmol、１当量）及びベンズアルデヒド １５９mg（１．５mmol、３当量）のＤＭＦ／ＭｅＯＨ（３／２mL）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム １１３mg（３mmol、６当量）を少量ずつ加えた。得られた混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、酢酸（１００μL）の存在下で６０℃で撹拌した。ｐＨを２Ｍ ＨＣｌ水溶液で５にセットし、得られた混合物を、更なる変換（脱トリチル化）が観察されなくなるまで撹拌した。混合物を１０％ Ｋ２ＣＯ３水溶液で中和し、ブラインで希釈し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して精製して、実施例２３１を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６の計算値 ３８６．２２１９、実測値：３８７．２２９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３２ Ｎ−［６−アミノ−４−（３−ブチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２−シクロヘキシルアセトアミド
一般手順ＶＩＩに従い、実施例１４８から出発して、適切な酸クロリドとしてシクロヘキシルアセチルクロリドを用いて、実施例２３２を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ６Ｏの計算値 ４２０．２６３８、実測値：４２１．２７１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３３ Ｎ−［６−アミノ−４−（３−ブチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２−クロロベンズアミド
一般手順ＶＩＩに従い、実施例１４８から出発して、適切な酸クロリドとして２−クロロベンゾイルクロリドを用いて、実施例２３３を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ６ＯＣｌの計算値 ４３４．１６２２、実測値：４３５．１７０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３４ Ｎ−［６−アミノ−４−（３−ブチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド
一般手順ＶＩＩに従い、実施例１４８から出発して、適切な酸クロリドとしてシクロヘキサノイルクロリドを用いて、実施例２３４を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６Ｏの計算値 ４０６．２４８１、実測値：４０７．２５５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３５ Ｎ−［６−アミノ−４−（３−ブチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２−フェニルアセトアミド
一般手順ＶＩＩに従い、実施例１４８から出発して、適切な酸クロリドとしてフェニルアセチルクロリドを用いて、実施例２３５を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏの計算値 ４１４．２１６８、実測値：４１５．２２４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３６ ４−（３−ブチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン
一般手順ＩＸに従い、調製物６ａから出発して、実施例２３６を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ５の計算値 ２８１．１６４０、実測値：２８２．１７１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３７ ４−［３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−アミン
一般手順ＩＸに従い、調製物６ｂから出発して、実施例２３７を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５の計算値 ３３５．２１１０、実測値：３３６．２１８４。［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３８ ４−［３−（シクロプロピルメチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−アミン
一般手順ＩＸに従い、調製物６ｃから出発して、実施例２３８を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５の計算値 ２７９．１４８４、実測値：２８０．１５６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３９ ４−［３−（ブタ−３−エン−１−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−アミン
一般手順ＩＸに従い、調製物６ｄから出発して、実施例２３９を得た。ＨＲＭＳ（ＩＴ−ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５の計算値 ２７９．１４８４、実測値：２８０．１５５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４０ ４−［３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−６−フルオロピリジン−２−アミン
一般手順Ｘに従い、調製物７ａから出発して、適切なハロゲン化アリールとして６−アミノ−４−ブロモ−２−フルオロピリジンを用いて、実施例２４０を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ５の計算値 ３３３．１２０１、実測値：３３４．１２７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４１ ４−（３−シクロプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，６−ジフルオロピリジン−２−アミン
一般手順Ｘに従い、調製物６ｅから出発して、適切なハロゲン化アリールとして６−アミノ−４−ブロモ−２，５−ジフルオロピリジンを用いて、実施例２４１を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２Ｎ５の計算値 ３０１．１１３９、実測値：３０２．１２０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４２ ４−（３−シクロプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，５−ジフルオロピリジン−２，６−ジアミン
一般手順Ｘに従い、調製物６ｆから出発して、適切なハロゲン化アリールとして４−ブロモ−２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジンを用いて、実施例２４２を得た。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ、ＥＳＩ） ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１４Ｆ２Ｎ６の計算値 ３１６．１２４８、実測値：３１７．１３１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
薬理学的試験
実施例Ａ：キナーゼＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
ヒトキナーゼの酵素活性の阻害を、３８４ウェル反応プレートにおいて、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイで評価した。このアッセイでは、Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製の完全長ヒトキナーゼ（ＤＹＲＫ１Ａ（ＮＭ＿００１３９６, ｒｅｆ. ０４−１３０；２．０ng/μL）、ＤＹＲＫ１Ｂ （ＮＭ＿００４７１４, ｒｅｆ. ０４−１３１；１．２ng/μL）、ＣＬＫ１（ＮＭ＿００１１６２４０７, ｒｅｆ. ０４−１２６；０．７ng/μL）、ＣＤＫ９（ＮＭ＿００１２６１, ｒｅｆ. ０４−１１０；０．９ng/μL）、又はＧＳＫ３β（ＮＭ＿００１１４６１５６, ｒｅｆ. ０４−１４１；２．０ng/μL））を、５０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．４）、１mM ＥＧＴＡ、１０mM ＭｇＣｌ２、２mM ＤＴＴ及び０．０１％ Ｔｗｅｅｎ２０で構成される反応バッファ中、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ａ２３８３、１０μM）及びＵＬｉｇｈｔ（商標）標識ヒトミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）ペプチド基質（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＴＲＦ０１０９、１００nM）と共に、室温で４０分間（ＤＹＲＫ１Ａ及びＤＹＲＫ１Ｂ）又は１００分間（ＣＬＫ１、ＣＤＫ９及びＧＳＫ３β）インキュベートした。０．１nM〜３０μMの濃度範囲で、本発明の試験化合物を反応バッファに添加した。ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ Ｅ７８８９、１０mM）を添加して反応を停止させた後、ＭＢＰ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＴＲＦ０２０１、１nM）中のホスホ−Ｔｈｒ２３２を認識するユーロピウム標識マウスモノクローナル抗体を添加した。１時間後、６２０nm及び６５０nm（３４０nmで励起）において蛍光リーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して反応プレートを読み取った：ユーロピウムドナーフルオロフォアが３４０nmの光によって励起された場合、アクセプタへのエネルギー転移（６２０nm）が生じ、次いで、それは、６６５nmの光を発する。したがって、ＤＹＲＫ１Ａキナーゼ活性の活性（ひいては阻害）は、発光の相対強度によって測定される。キナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度として、濃度−活性曲線からＩＣ５０を計算した。結果を表１に提示する。
実施例Ｂ：キナーゼＡＤＰアッセイ
ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ａ７６９９）を使用してペプチド基質であるＷｏｏｄｔｉｄｅ（Ｚｉｎｎｓｓｅｒ Ａｎａｌｙｔｉｃ）のリン酸化中に産生されるＡＤＰの蓄積を使用して、Ｈｉｓ−ＴＥＶ−ＤＹＲＫ１Ａキナーゼドメイン（ａａ １２７〜４８５）の活性を測定した。１５mM Ｈｅｐｅｓ；２０mM ＮａＣｌ；１mM ＥＧＴＡ；１０mM ＭｇＣｌ２；０．０２％ Ｔｗｅｅｎ２０及び０．１mg/mL ウシ−ｙ−グロブリンを含有するアッセイバッファ（ｐＨ ７．４）中で酵素反応を実施した。２０nM ＤＹＲＫ１Ａ酵素、４０μM ペプチド基質及び２０μM ＡＴＰの存在下、３０℃で１０分間、ある濃度範囲で反応バッファに本発明の試験化合物を添加した。検出試薬（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ ９０−００８３）、ＡＤＰ Ｈｕｎｔｅｒ Ｐｌｕｓ Ｒｅａｇｅｎｔ Ａ、次いで、ＡＤＰ Ｈｕｎｔｅｒ Ｐｌｕｓ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｂを添加した。続いて、３０℃で２０分間インキュベートした後、ＡＤＰ Ｈｕｎｔｅｒ Ｐｌｕｓ Ｓｔｏｐ Ｓｏｌｕｔｉｏｎを添加した。５９０nmで蛍光強度を測定した。キナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度として、濃度−活性曲線からＩＣ５０を計算した。結果を表１に提示する。
実施例Ｃ：細胞ＤＹＲＫ１Ａ自己リン酸化アッセイ
０日目に、ヒトＵ２−ＯＳ骨肉腫細胞を１２ウェル培養プレートに播種し（１００，０００細胞／ウェル）、そして、５０ユニット/mL ペニシリン、５０μg/mL ストレプトマイシン、１０mM Ｈｅｐｅｓバッファ（ｐＨ＝７．４）及び１０％ ウシ胎児血清（ＦＣＳ、Ｓｉｇｍａ Ｆ７５２４）を添加した、ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）（Ｇｉｂｃｏ ３６６００）を含有するＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ（改変）培地 １mL中、５％ ＣＯ２の存在下、３７℃でインキュベートした。１日目に、ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）（Ｇｉｂｃｏ ５１９８５）、ＨＡタグを有する完全長野性型ヒトＤＹＲＫ１Ａ（ＮＭ＿００１３９６）をコードしている配列を含有するｐｃＤＮＡ３．１プラスミド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ） １５０ng、０．３％ ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １８３２４−０２０）及び０．６％ Ｐｌｕｓ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ カタログ番号 １１５１４−０１５）を含有するＯｐｔｉｍｅｍ培地 ５００μLに培地を交換した。５時間後、ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）（Ｇｉｂｃｏ ３６６００）を含有するＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ（改変）培地 ９００μLに培地を交換した。２日目に、細胞を、ある濃度範囲の本発明の試験化合物に５時間曝露した。次いで、リン酸緩衝生理食塩水で細胞を洗浄し、そして、１５０mM ＮａＣｌ、２０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ ７．４）、１％ ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１mM ＥＧＴＡ、１mM ＥＤＴＡ、並びにプロテアーゼ（１％v/v；５３９１３４；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）及びホスファターゼ（１％v/v；５２４６２５；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）阻害剤カクテル（５０μL 溶解バッファ／ウェル）からなる溶解バッファ中に細胞を溶解させた。ウェスタンブロッティング又はＭｅｓｏｓｃａｌｅ ＥＬＩＳＡプラットフォームのいずれかを使用して、ホスホ−Ｓｅｒ５２０−ＤＹＲＫ１Ａの相対レベルをアッセイした。ウェスタンブロットによる分析については、５％v/v β−メルカプトエタノールを含有するＬａｅｍｍｌｉサンプルバッファ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）で溶解物を希釈し、９５℃で５分間加熱し、そして、Ｔｒｉｓ−グリシンゲル又はＮｕＰａｇｅ Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓゲル（Ｎｏｖｅｘ;Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で分離した。ビオチン化分子量標準（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）が全てのゲルに含まれていた。タンパク質をニトロセルロースメンブレン（Ｈｙｂｏｎｄ，ＥＣＬ；Ａｍｅｒｓｈａｍ）に転写し、これを５％ ミルクを含有するＴｒｉｓ緩衝生理食塩水／０．１％ ｔｗｅｅｎ ２０（ＴＢＳＴ）でブロッキングし、そして、４℃で一晩、抗ホスホ−Ｓｅｒ５２０−ＤＹＲＫ１Ａ抗体（Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃ ＳＥ６９７４−７５；５％ ＢＳＡ中 ０．２３μg/mL）又は抗ＤＹＲＫ１Ａ抗体（Ａｂｎｏｖａ Ｈ００００１８５９；５％ ミルク中 ０．５μg/mL）でプロービングした。ペルオキシダーゼ結合二次抗体を５％ ミルクで希釈し、そして、２０℃で１時間、メンブレンに適用した。ＥＣＬ ｐｌｕｓ ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｋｉｔ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用して化学発光検出を実施し、そして、ＥＣＬ ｐｌｕｓ ｈｙｐｅｒｆｉｌｍ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）で記録した。Ｂｉｏ−Ｒａｄ ＧＳ−８００較正濃度計を使用してブロットをスキャンし、そして、ＴｏｔａｌＬａｂソフトウェア（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用してウェスタンブロットの定量分析を実施した。各濃度におけるホスホＳｅｒ５２０−ＤＹＲＫ１Ａシグナルと全ＤＹＲＫ１Ａシグナルとの間の比をプロットした用量−応答曲線から、ホスホ−Ｓｅｒ５２０−ＤＹＲＫ１Ａの阻害についてのＩＣ５０値を計算した。Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ ＥＬＩＳＡによる分析については、抗ＨＡ補捉抗体（Ｎｏｖｕｓ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＮＢ６００−３６４；１５μg/mL）を予め結合させたＢＳＡブロックしたＥＬＩＳＡプレート中に、ＲＴで振盪しながら１時間、溶解物を転写した。次いで、抗ホスホ−Ｓｅｒ５２０−ＤＹＲＫ１Ａ抗体（Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃ ＳＥ６９７４−７５；２．３〜３．０mg/mL）及び抗ＤＹＲＫ１Ａ抗体（Ａｂｎｏｖａ Ｈ００００１８５９；３μg/mL）をＲＴで１時間添加し、続いて、Ｓｕｌｆａ−ＴＡＧ抗ウサギ検出抗体（ｒｅｆ ＭＳＤ Ｒ３２ＡＢ；１μg/mL）及びＳｕｌｆａ−ＴＡＧ抗マウス検出抗体（ｒｅｆ ＭＳＤ Ｒ３２−ＡＣ−１；１μg/mL）を添加した。更に１時間後、Ｒｅａｄ Ｂｕｆｆｅｒを添加し、そして、Ｓｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ ２４００（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ）でプレートを読み取った。用量−応答曲線からホスホ−Ｓｅｒ５２０−ＤＹＲＫ１Ａの阻害についてのＩＣ５０値を計算した。結果は、本発明の化合物が細胞ＤＹＲＫ１Ａ Ｓｅｒ５２０自己リン酸化の強力な阻害剤であることを示した。結果を表１に提示する。
実施例Ｄ：ＤＹＲＫ１Ａ自己リン酸化の阻害についての腫瘍異種移植片における薬力学的アッセイ
ＤＹＲＫ１Ａ自己リン酸化の阻害の薬力学的試験については、雌ＳＣＩＤマウスにＲＳ４;１１ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞を皮下注射した。腫瘍が２００〜３００mm3のサイズに達した場合、マウスを３つの均質な群に無作為化し、そして、用量１００mg/kgに至るまでの本発明の化合物を単回経口投与した。処置後の様々な時点（典型的には２時間及び６時間）で、処置マウス及び対照マウスを犠牲にし、腫瘍を切除し、そして、１５０mM ＮａＣｌ、２０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ ７．４）、１％ ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１mM ＥＧＴＡ、１mM ＥＤＴＡ、並びにプロテアーゼ（１％v/v；５３９１３４;Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）及びホスファターゼ（１％v/v；５２４６２５;Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）阻害剤カクテルからなる組織溶解バッファ中にタンパク質を抽出した。ウェスタンブロッティングを使用して、ホスホ−Ｓｅｒ５２０−ＤＹＲＫ１Ａの相対レベルをアッセイした。このために、５％v/v β−メルカプトエタノールを含有するＬａｅｍｍｌｉサンプルバッファ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）で溶解物を希釈し、９５℃で５分間加熱し、そして、Ｔｒｉｓ−グリシンゲル又はＮｕＰａｇｅ Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓゲル（Ｎｏｖｅｘ;Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で分離した。ビオチン化分子量標準（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）が全てのゲルに含まれていた。タンパク質をニトロセルロースメンブレン（Ｈｙｂｏｎｄ, ＥＣＬ; Ａｍｅｒｓｈａｍ）に転写し、これを５％ ミルクを含有するＴｒｉｓ緩衝生理食塩水／０．１％ ｔｗｅｅｎ ２０（ＴＢＳＴ）でブロッキングし、そして、４℃で一晩、抗ホスホ−Ｓｅｒ５２０−ＤＹＲＫ１Ａ抗体（Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃ ＳＥ６９７４−７５；５％ ＢＳＡ中 ０．２３μg/mL）又は抗ＤＹＲＫ１Ａ抗体（Ａｂｎｏｖａ Ｈ００００１８５９；５％ ミルク中 ０．５μg/mL）でプロービングした。ペルオキシダーゼ結合二次抗体を５％ ミルクで希釈し、そして、２０℃で１時間、メンブレンに適用した。ＥＣＬ ｐｌｕｓ ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｋｉｔ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用して化学発光検出を実施し、そして、ＥＣＬ ｐｌｕｓ ｈｙｐｅｒｆｉｌｍ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）で記録した。Ｂｉｏ−Ｒａｄ ＧＳ−８００較正濃度計を使用してブロットをスキャンし、そして、ＴｏｔａｌＬａｂソフトウェア（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用してウェスタンブロットの定量分析を実施した。各用量におけるホスホ−Ｓｅｒ５２０−ＤＹＲＫ１Ａシグナルと全ＤＹＲＫ１Ａシグナルとの間の比を使用して、対照腫瘍と比較したホスホ−Ｓｅｒ５２０−ＤＹＲＫ１Ａの阻害率を計算した。結果は、本発明の化合物が腫瘍ＤＹＲＫ１Ａ Ｓｅｒ５２０自己リン酸化の強力な阻害剤であることを示した。
Figure 2018535931
実施例Ｅ：腫瘍異種移植片における有効性試験
抗腫瘍有効性試験のために、雌ヌードｂａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウスに、Ａ２７８０ヒト卵巣癌腫細胞を皮下注射した。腫瘍が約１５０mm3のサイズに達した場合、マウスを８つの均質な群に無作為化し、そして、１日１回、２週間、用量７５mg/kgに至るまでの濃度の本発明の化合物を経口的に処置した。ノギスを使用して腫瘍サイズを少なくとも１週間に２回測定することによって抗腫瘍有効性をモニタリングし、そして、可能性のある一般毒性を記録するために体重を記録した。所与の日における腫瘍成長阻害率（ＴＧＩ）を、式：（１−［ＲＴＶ（処置）／ＲＴＶ（未処置）］）×１００（式中、ＲＴＶ＝処置の開始時に対する、所与の日における相対腫瘍体積）を使用して計算した。結果は、本発明の化合物が腫瘍成長の強力な阻害剤であることを示した。
Figure 2018535931
Figure 2018535931

Figure 2018535931

Figure 2018535931

Figure 2018535931

Figure 2018535931

Figure 2018535931

Figure 2018535931

Figure 2018535931
実施例Ｆ：医薬組成物：錠剤
実施例１〜２４２から選択される化合物 ５mgの用量を含有する１０００個の錠剤
５ｇ
小麦デンプン ２０ｇ
トウモロコシデンプン ２０ｇ
乳糖 ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｇ
シリカ １ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ

Claims (33)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2018535931
    （式中、
    ◆Ｒ１は、シアノ基、ハロゲン原子、又は１〜３個のハロゲン原子によって場合により置換されている直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
    ◆Ｒ２は、水素、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、Ｃｙ１、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−［Ｏ］ｎ−Ｃｙ１基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン−［Ｏ］ｎ−Ｃｙ１基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ−Ｃｙ１基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｓ−Ｃｙ１基、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ２−Ｃｙ１基、又は−Ｃｙ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１基を表し、以上に定義されたアルキル及びアルキレン部分は、直鎖又は分枝鎖であってもよいことが理解され、
    ◆Ｒは、水素、又は直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
    ◆ｎは、０又は１に等しい整数であり、
    ◆Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、−ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ３、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ３、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃｙ３を表し、
    ◆Ｒ４及びＲ５は、それぞれ他方とは独立して、水素又はハロゲン原子を表し、
    ◆Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ他方とは独立して、水素、又は直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
    ◆Ｃｙ１、Ｃｙ２及びＣｙ３は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール又はヘテロアリール基を表し、
    「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味し、
    「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族部分を有し、かつ、酸素、イオウ及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜１０個の環員で構成される任意の単環式又は二環式の基を意味し、
    「シクロアルキル」は、縮合、架橋又はスピロの環系を含んでもよい、３〜１１個の環員を含有する任意の単環式又は二環式の、非芳香族の、炭素環式の基を意味し、
    「ヘテロシクロアルキル」は、縮合、架橋又はスピロの環系を含んでもよい、３〜１０個の環員で構成され、かつ、酸素、イオウ、ＳＯ、ＳＯ２及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する任意の単環式若しくは二環式の、非芳香族の、縮合又はスピロの基を意味し、
    「−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−」は、共有結合（−Ｃ０アルキレン−）、又は１、２、３、４、５若しくは６個の炭素原子を含有するアルキレン基のいずれかを指す
    ことが理解され、
    このように定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンは、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は適切な場合、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又はハロゲンから選択される１〜４個の基によって置換されていることが可能であり、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子、又は置換されている直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことが理解される）
    で示される化合物、それらのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びにそれらの薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩。
  2. Ｒ１が、メチル又はシアノ基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  3. Ｒ４及びＲ５が、それぞれ水素原子を表す、請求項１又は２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  4. Ｒ３が、ＮＨ２基を表す、請求項１〜３のうちの一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  5. Ｒ３が、水素原子を表す、請求項１〜３のうちの一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  6. Ｒ２が、水素、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃｙ１基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン−［Ｏ］ｎ−Ｃｙ１基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ−Ｃｙ１基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｓ−Ｃｙ１基、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ２−Ｃｙ１基、又は−Ｃｙ２−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１基を表し、以上に定義されたアルキル及びアルキレン部分は、直鎖又は分枝鎖であってもよいことが理解される、請求項１〜５のうちの一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  7. Ｒ２が、Ｃｙ１、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１基、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ２−Ｃｙ１基、又は−Ｃｙ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１基を表す、請求項１〜５のうちの一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  8. Ｒ２が：
    シクロアルキル基、
    又は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、若しくは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−フェニル基、
    或いは、−シクロアルキレン−フェニル基、若しくは−シクロアルキレン−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−フェニル基
    を表し、
    このように定義されたシクロアルキル、シクロアルキレン及びフェニル基が、既に言及された定義により場合により置換されていてもよい、請求項７記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  9. Ｒ２が、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、このように定義されたアルキル基が、式（Ｉ）の定義により場合により置換されていてもよい、請求項１〜５のうちの一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  10. Ｒ２が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃｙ１基を表す、請求項１〜５のうちの一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  11. Ｒ２が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−ピリジニル基を表し、このように定義されたピリジニル基が、式（Ｉ）の定義により場合により置換されていてもよい、請求項１０記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  12. 以下の群：
    ４−［２−メチル−３−（３−フェニルシクロブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン、
    ４−［３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン、
    ４−（３−｛２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
    ４−｛３−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルシクロプロピル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン、
    ４−［３−（３−フルオロシクロブチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン、
    ４−（３−ヘキシル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
    ４−（３−シクロブチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
    ４−［３−（２−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン、
    ４−［３−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン、
    ４−（３−エチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
    ４−［２−メチル−３−（２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン、
    ４−｛３−［２−（２−メトキシシクロヘキシル）エチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン、
    ４−（２−メチル−３−ペンチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
    ４−（３−シクロヘキシル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
    ４−｛２−メチル−３−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン、
    ４−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンジルシクロプロピル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン、
    ４−｛２−メチル−３−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン、
    ４−（３−｛２−［（６−クロロピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
    ４−（３−｛（２Ｒ）−２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
    ４−［２−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン、
    ３−シクロペンチル−５−（２，６−ジアミノピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
    ４−（３−シクロプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
    から選択される請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びにそれらの薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩。
  13. ４−（３−エチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
    である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  14. ４−（２−メチル−３−ペンチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
    である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  15. ４−｛２−メチル−３−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２，６−ジアミン
    である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  16. ４−［２−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２，６−ジアミン
    である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  17. ４−（３−シクロプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
    である、式（Ｉ）で示される化合物。
  18. 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物を調製するためのプロセスであって、そこでは、出発物質として式（ＩＩ）：
    Figure 2018535931
    （式中、Ａは、ハロゲン原子、又は１〜３個のハロゲン原子によって場合により置換されている直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表し、そして、Ｒ２は、式（Ｉ）に定義されたとおりである）
    で示される化合物が使用され、
    式（ＩＩ）で示される化合物が、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2018535931
    （式中：
    ＲＢ１及びＲＢ２は、水素、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲＢ１及びＲＢ２は、これらを担持する酸素原子と共に、場合によりメチル化されている環を形成し、
    ＲＢ３は、水素又は基ＮＨ２を表し、
    Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）に定義されたとおりである）
    で示される化合物とのカップリングに供されて、式（ＩＶ）：
    Figure 2018535931
    （式中、Ａは、ハロゲン原子、又は１〜３個のハロゲン原子によって場合により置換されている直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、ＲＢ３は、水素又は基ＮＨ２を表し、そして、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）に定義されたとおりである）
    で示される化合物を得、
    式（ＩＶ）で示される化合物が、
    Ａがハロゲンを表す場合、Ｅｔ４ＮＣＮとの反応で、式（Ｉ）（式中、Ｒ１＝−ＣＮ）で示される化合物を得てもよいか、又は
    Ｒ２が直鎖若しくは分枝鎖ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を表す場合、芳香族求核置換に供されて、及び／若しくは
    酸誘導体の存在下でアシル化に供されて、
    式（Ｉ）で示される化合物を得てもよく、
    式（Ｉ）で示される化合物が、従来の分離技術により精製されてもよく、それは、所望により、それらの薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩に変換され、そして、それは、従来の分離技術によりそれらの異性体に場合により分離され、
    合成の必要性により、上記プロセスの過程の適切であると考えられる任意の時点で、試薬又は合成の中間体の特定の基（ヒドロキシ、アミノ．．．）を保護し、次いで、脱保護してもよいことが理解される
    ことを特徴とする、プロセス。
  19. 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物を調製するためのプロセスであって、そこでは、出発物質として式（ＩＩ’）：
    Figure 2018535931
    （式中、Ａ’は、１〜３個のハロゲン原子によって場合により置換されている直鎖又は分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、そして、Ｘは、ハロゲン原子を表す）
    で示される化合物が使用され、
    式（ＩＩ’）で示される化合物が、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2018535931
    （式中：
    ＲＢ１及びＲＢ２は、水素、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲＢ１及びＲＢ２は、これらを担持する酸素原子と共に、場合によりメチル化されている環を形成し、
    ＲＢ３は、水素又は基ＮＨ２を表し、
    Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）に定義されたとおりである）
    で示される化合物とのカップリングに供されて、式(ＩＶ’）：
    Figure 2018535931
    （式中：
    Ａ’は、１〜３個のハロゲン原子によって場合により置換されている直鎖又は分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
    ＲＢ３は、水素又は基ＮＨ２を表し、
    Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）に定義されたとおりである）
    で示される化合物を得、
    式（ＩＶ’）で示される化合物が：
    Ａ）式Ｒ２−ＮＨ２（式中、Ｒ２は、式（Ｉ）に定義されたとおりである）で示される化合物の存在下で求核置換に供されて、式（Ｖ’）：
    Figure 2018535931
    （式中：
    Ａ’は、１〜３個のハロゲン原子によって場合により置換されている直鎖又は分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
    ＲＢ３は、水素又は基ＮＨ２を表し、
    Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）に定義されたとおりである）
    で示される化合物を得、
    式（Ｖ’）で示される化合物が酸性媒体中、分子内反応（閉環）を受けて、式（Ｉ）で示される化合物を得るか、
    Ｂ）又は、式（ＶＩ’）：
    Figure 2018535931
    （式中：
    Ｒは、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、場合により置換されているアリール、又は直鎖若しくは分枝鎖ポリハロゲン化（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、
    Ａ’は、１〜３個のハロゲン原子によって場合により置換されている直鎖又は分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
    ＲＢ３は、水素又は基ＮＨ２を表し、
    Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）に定義されたとおりである）
    で示される対応するイミノスルホナート誘導体に変換され、
    式（ＶＩ’）で示される化合物が、更に、式Ｒ２−ＮＨ２（式中、Ｒ２は、式（Ｉ）に定義されたとおりである）で示される化合物の存在下で求核置換に供されて、式（ＶＩＩ’）：
    Figure 2018535931
    （式中：
    Ａ’は、１〜３個のハロゲン原子によって場合により置換されている直鎖又は分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
    ＲＢ３は、水素又は基ＮＨ２を表し、
    Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）に定義されたとおりである）
    で示される化合物を得、
    式（ＶＩＩ’）で示される化合物が分子内有機金属カップリング反応を受けて、式（Ｉ）（式中、Ｒ１の定義は、Ａ’のうちの１つに限定される）で示される化合物を得るか
    のいずれかであり、
    式（Ｉ）で示される化合物が、従来の分離技術により精製されてもよく、それは、所望により、それらの薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩に変換され、そして、それは、従来の分離技術によりそれらの異性体に場合により分離され、
    合成の必要性により、上記プロセスの過程の適切であると考えられる任意の時点で、試薬又は合成の中間体の特定の基（ヒドロキシ、アミノ．．．）を保護し、次いで、脱保護してもよいことが理解される
    ことを特徴とする、プロセス。
  20. 請求項１〜１７のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る酸若しくは塩基との付加塩を含む医薬組成物であって、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせる、医薬組成物。
  21. ガン、神経変性障害又は代謝障害の処置において使用するための、請求項２０記載の医薬組成物。
  22. ガンが、急性巨核芽球性白血病（ＡＭＫＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、卵巣ガン、膵臓ガン、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、骨肉腫（ＯＳ）、結腸直腸癌腫（ＣＲＣ）、神経芽細胞腫及び膠芽腫から選択される、請求項２１記載の医薬組成物。
  23. 神経変性障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病、ダウン症候群、精神遅滞、並びに運動障害から選択される、請求項２１記載の医薬組成物。
  24. ガン、神経変性障害又は代謝障害を処置することを意図する医薬の製造における、請求項２０記載の医薬組成物の使用。
  25. ガンが、急性巨核芽球性白血病（ＡＭＫＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、卵巣ガン、膵臓ガン、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、骨肉腫（ＯＳ）、結腸直腸癌腫（ＣＲＣ）、神経芽細胞腫及び膠芽腫から選択される、請求項２４記載の使用。
  26. 神経変性障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病、ダウン症候群、精神遅滞、並びに運動障害から選択される、請求項２４記載の使用。
  27. ガン、神経変性障害又は代謝障害の処置において使用するための、請求項１〜１７のうちの一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る酸若しくは塩基との付加塩。
  28. ガン、神経変性障害又は代謝障害を処置することを意図する医薬の製造における、請求項１〜１７のうちの一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る酸若しくは塩基との付加塩の使用。
  29. 請求項１〜１７のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物と、遺伝毒性剤、有糸***毒、代謝拮抗剤、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤、シグナル伝達経路阻害剤、ホスファターゼ阻害剤、アポトーシス誘導剤及び抗体から選択される抗ガン剤との組み合わせ。
  30. 請求項２９記載の組み合わせを含む医薬組成物であって、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせる、医薬組成物。
  31. ガンの処置において使用するための、請求項２９記載の組み合わせ。
  32. ガンの処置において使用するための医薬の製造における、請求項２９記載の組み合わせの使用。
  33. 放射線療法を必要とするガンの処置において使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
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