JP2018532713A - Pimキナーゼ阻害剤の塩 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、とりわけ、N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドのリン酸塩、例えば、以下に示す塩を対象とする。
本発明は、化合物1の二塩酸塩をさらに提供する。いくつかの実施形態において、二塩酸塩の固体形態は、図4に示されているようなXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態において、二塩酸塩の固体形態は、約213℃の融点を有する。いくつかの実施形態において、二塩酸塩の固体形態は、約213℃において吸熱事象を有する。いくつかの実施形態において、二塩酸塩の固体形態は、実質的に図5に表示されているようなDSCサーモグラムによって特性決定される。いくつかの実施形態において、二塩酸塩の固体形態は、実質的に図6に表示されているようなTGAサーモグラムによって特性決定される。
本発明は、化合物1のマレイン酸塩をさらに提供する。いくつかの実施形態において、マレイン酸塩の固体は、図24に示されているようなXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態において、マレイン酸塩の固体は、約202℃の融点を有する。いくつかの実施形態において、マレイン酸塩の固体は、約202℃において吸熱事象を有する。いくつかの実施形態において、マレイン酸塩の固体は、実質的に図25に表示されているようなDSCサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、マレイン酸塩は、実質的に図26に表示されているようなTGAサーモグラムを有する。
本発明は、化合物1のアジピン酸塩をさらに提供する。いくつかの実施形態において、アジピン酸塩の固体形態は、図27に示されているようなXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態において、アジピン酸塩の固体形態は、約182℃の融点を有する。いくつかの実施形態において、アジピン酸塩の固体形態は、約150℃または約182℃において吸熱事象を有する。いくつかの実施形態において、アジピン酸塩の固体形態は、実質的に図28に表示されているようなDSCサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、アジピン酸塩は、実質的に図29に表示されているようなTGAサーモグラムを有する。
本発明は、化合物1の臭化水素酸塩をさらに提供する。いくつかの実施形態において、臭化水素酸塩の固体形態は、図32に示されているようなXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態において、臭化水素酸塩の固体形態は、約247℃の融点を有する。いくつかの実施形態において、臭化水素酸塩の固体形態は、実質的に図33に表示されているようなDSCサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、臭化水素酸塩の固体形態は、実質的に図34に表示されているようなTGAサーモグラムを有する。
本発明は、化合物1の(R)−(−)−マンデル酸塩をさらに提供する。いくつかの実施形態において、(R)−(−)−マンデル酸塩の固体形態は、図33に示されているようなXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態において、(R)−(−)−マンデル酸塩の固体形態は、約224℃の融点を有する。いくつかの実施形態において、(R)−(−)−マンデル酸塩の固体形態は、約223℃または約225℃において吸熱事象を有する。いくつかの実施形態において、(R)−(−)−マンデル酸塩の固体形態は、実質的に図34に表示されているようなDSCサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、(R)−(−)−マンデル酸塩の固体形態は、実質的に図35に表示されているようなTGAサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態において、化合物1の塩は、サリチル酸塩である。いくつかの実施形態において、サリチル酸塩の固体形態は、図36に示されているようなXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態において、サリチル酸塩の固体形態は、約180℃または約208℃において吸熱事象を有する。いくつかの実施形態において、サリチル酸塩の固体形態は、実質的に図37に表示されているようなDSCサーモグラムを有する。
本発明は、化合物1の安息香酸塩をさらに提供する。いくつかの実施形態において、安息香酸塩の固体形態は、図38に示されているようなXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態において、化合物1の安息香酸塩は、結晶性固体である。いくつかの実施形態において、化合物1の安息香酸塩の結晶性固体は、約11.6、約14.9、約16.9、約18.8、約21.5、約23.2、約23.7、及び約24.9度から選択される2θにおいて少なくとも1つの特徴的なXRPDピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物1の安息香酸塩の結晶性固体は、約11.6、約14.9、約16.9、約18.8、約21.5、約23.2、約23.7、及び約24.9度から選択される2θにおいて少なくとも2つの特徴的なXRPDピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物1の安息香酸塩の結晶性固体は、約11.6、約14.9、約16.9、約18.8、約21.5、約23.2、約23.7、及び約24.9度から選択される2θにおいて少なくとも3つの特徴的なXRPDピークを有する。
概して、本発明のリン酸塩は、N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(本明細書において「化合物1」または「化合物1の遊離塩基」と称される)をリン酸と合わせることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、リン酸は、化合物1の遊離塩基に対してモル過剰で与えられる。いくつかの実施形態において、化合物1の遊離塩基とリン酸とを合わせることは、溶媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、溶媒は、水、メタノール、2−プロパノール、またはこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、合わせることは、高温、例えば、約40〜約80、約50〜約70、または約55〜約65℃などで実施され得る。いくつかの実施形態において、合わせることから得られる化合物1のリン酸塩生成物は、実質的に結晶性である。いくつかの実施形態において、結晶性生成物は、形態I、II、III、IV、V、及びVIの1以上を含む。いくつかの実施形態において、結晶性生成物は、形態Iを含む。いくつかの実施形態において、結晶性生成物は、形態Iを実質的に含む。いくつかの実施形態において、リン酸を化合物1と合わせることから得られる化合物1のリン酸塩生成物は、実質的に無定形であり、または無定形固体を含有する。
式中、TBSは、tert−ブチル(ジメチル)シリルであり、Bocは、tert−ブチルオキシカルボニルである。
化合物10を過酸化水素尿素及びメチルトリオキソレニウム(VII)と反応させて化合物11を形成することと;
化合物11を塩化ホスホリルと反応させて化合物12を形成することと;
化合物12を過酸化水素尿素及びメチルトリオキソレミウム(rhemium)(VII)と反応させて化合物13を形成することと;
化合物13を無水酢酸と反応させて化合物14を形成することと;
化合物14を炭酸カリウムと反応させて化合物15を形成することと;
化合物15をピリジン−三酸化硫黄と、N,N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させて、化合物16を形成することと;
化合物16をギ酸と、RuCl(p−シメン)[(R,R)−Ts−DPEN]及びトリエチルアミン(TEA)の存在下で反応させて、化合物17を形成することと;
化合物17をtert−ブチルジメチルシリルクロリド及び1H−イミダゾールと反応させて化合物18を形成することと;
化合物18をn−ブチルリチウムと、2,2,6,6−テトラメチルピペリジンの存在下で合わせ、続いて、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)を添加して、化合物19を形成することと;
化合物19をアンモニア及びヨウ素と反応させて化合物20を形成することと;
化合物20を化合物9またはその塩酸塩と、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)の存在下で反応させて、化合物21を形成することと;
化合物21をアセトアルドキシムと反応させて化合物22を形成することと;
化合物22をテトラ−N−ブチルアンモニウムブロミド(TBAB)と、水酸化ナトリウムの存在下で混合して、化合物23を形成することと;
化合物23を化合物24とカップリングして化合物25を形成することと;
化合物25を塩化水素と反応させて化合物1の二塩酸塩を形成することと;
化合物1の二塩酸塩を炭酸ナトリウムと合わせて化合物1の遊離塩基を形成することと;
化合物1の遊離塩基をリン酸と合わせて化合物1のリン酸塩を形成することと
を含む、上記方法を提供する。
化合物19をアンモニア及びヨウ素と反応させて化合物20を形成することと;
化合物20を化合物9またはその塩酸塩と、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)の存在下で反応させて、化合物21を形成することと;
化合物21をアセトアルドキシムと反応させて化合物22を形成することと;
化合物22をテトラ−N−ブチルアンモニウムブロミド(TBAB)と、水酸化ナトリウムの存在下で混合して、化合物23を形成することと;
化合物23を化合物24とカップリングして化合物25を形成することと;
化合物25を塩化水素と反応させて化合物1の二塩酸塩を形成することと;
化合物1の二塩酸塩を炭酸ナトリウムと合わせて化合物1の遊離塩基を形成することと;
化合物1の遊離塩基をリン酸と合わせて化合物1のリン酸塩を形成することと
を含む、上記方法を提供する。
化合物10を過酸化水素尿素及びメチルトリオキソレニウム(VII)と反応させて化合物11を形成することと;
化合物11を塩化ホスホリルと反応させて化合物12を形成することと;
化合物12を過酸化水素尿素及びメチルトリオキソレミウム(rhemium)(VII)と反応させて化合物13を形成することと;
化合物13を無水酢酸と反応させて化合物14を形成することと;
化合物14を炭酸カリウムと反応させて化合物15を形成することと;
化合物15をピリジン−三酸化硫黄と、N,N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させて、化合物16を形成することと;
化合物16をギ酸と、RuCl(p−シメン)[(R,R)−Ts−DPEN]及びトリエチルアミン(TEA)の存在下で反応させて、化合物17を形成することと;
化合物17をtert−ブチルジメチルシリルクロリド及び1H−イミダゾールと反応させて化合物18を形成することと;
化合物18をn−ブチルリチウムと、2,2,6,6−テトラメチルピペリジンの存在下で合わせ、続いて、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)を添加して、化合物19を形成することと;
化合物19をアンモニア及びヨウ素と反応させて化合物20を形成することと
を含む、上記方法を提供する。
形態Iは、例えば、N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドリン酸塩を含む溶液から固体形態を沈殿させることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、溶液は、2−プロパノールを含む溶媒を含む。他の実施形態において、溶液は、アセトニトリル及び/またはエタノールを含む溶媒を含む。沈殿させることは、任意の好適な温度で、例えば、約室温または高温で実施され得る。沈殿させることは、例えば、蒸発、逆溶媒の添加、または冷却によって溶液を濃縮する任意の手段によって実施され得る。
二塩酸塩は、例えば、N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(化合物1の遊離塩基)を塩酸と合わせることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、合わせることは、溶媒、例えば、2−プロパノール及び/または酢酸2−プロピルを含む溶媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、塩酸は、化合物1の遊離塩基に対してモル過剰で与えられる。いくつかの実施形態において、化合物1の遊離塩基対塩酸のモル比は、約1:2〜約1:2.5である。いくつかの実施形態において、化合物1の遊離塩基対塩酸の比は、約1:2.34である。
本明細書に記載されている化合物1及び塩は、Pimキナーゼファミリーの1以上のメンバーの活性を阻害することができ、そのため、Pimキナーゼの活性に関連する疾患及び障害を処置する際に有用である。例えば、化合物1及びその塩は、Pim1、Pim2及びPim3の1以上を阻害することができる。そのため、本開示は、個体(例えば、患者)においてPimキナーゼ関連疾患または障害を処置することにおいて、該処置を必要とする個体に治療有効量または用量の化合物1のリン酸塩、またはその実施形態のいずれか、またはその医薬組成物を投与することによって処置する方法を提供する。本開示はまた、Pimキナーゼ関連疾患または障害を処置する際の使用のための、化合物1のリン酸塩、またはその実施形態のいずれか、またはその医薬組成物も提供する。また、Pimキナーゼ関連疾患または障害を処置するための薬剤の製造における、化合物1のリン酸塩、またはその実施形態のいずれか、またはその医薬組成物の使用も提供する。
がん細胞の成長及び生存は、複数のシグナル伝達経路に影響され得る。そのため、かかる状態を処置するために、活性度を調節するキナーゼにおいて異なる優先度を示す異なるキナーゼ阻害剤を組み合わせることが有用である。1を超えるシグナル伝達経路(または所与のシグナル伝達経路に関与する1を超える生体分子)を標的化することで、薬物耐性が細胞集団にて生じる尤度を低減させ、かつ/または処置の毒性を低減させ得る。
本発明の塩は、医薬組成物の形態で投与され得る。そのため、本開示は、本発明の塩、またはその実施形態のいずれかと、少なくとも1の薬学的に許容可能な担体とを含む組成物を提供する。これらの組成物は、医薬分野において周知の方法で調製され得、局所または全身のいずれの処置が示唆されるか、及び処置される領域に応じて種々の経路によって投与され得る。投与は、局所(経皮、表皮、眼、ならびに、鼻腔内、膣内及び直腸送達を含めた粘膜を含む)、肺(例えば、ネブライザによるものを含む、粉末もしくはエアロゾルの吸入または吹送;気管内もしくは鼻腔内)、経口または非経口であってよい。非経口投与として、静脈内、動脈内、皮下、腹膜内、筋肉内、または、注射もしくは点滴;または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態であり得、または例えば、連続灌流ポンプによるものであってよい。局所投与のための医薬組成物および製剤として、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐剤、スプレー、液体及び粉末を挙げることができる。従来の医薬担体、水性、粉末または油性基材、増粘剤などが必要であるまたは望ましい場合がある。
N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドリン酸塩の不斉合成
1LのRBF中の(7R)−7−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−カルボニトリル(20)(実施例5を参照されたい、54.0g、173mmol)(HPLCにより99.2%の純度)の無水ジメチルスルホキシド(DMSO、162mL)撹拌溶液に、((3R,4R,5S)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−メチルピペリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル塩酸塩(9(HCl))(米国特許出願公開第2014/0200227号、段落[0769]を参照されたい、70.0g、182.0mmol、1.05当量)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、121mL、694mmol、4当量)を室温で添加した。得られた反応混合物を100℃(油浴)で6時間加熱した。LCMS及びHPLCが、反応が完了したことを示したら(≧98.5%の転化率)、反応混合物を水浴で室温まで冷却し、水(400mL)で希釈し、t−ブチルメチルエーテル(TBME)で2回(700及び400mL)抽出した。有機層を塩水(500mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、真空濃縮した。残渣を濾過クロマトグラフィによって精製し(330gのシリカゲルカラム;5%のEtOAc/ヘキサンで4分かけて、続いて25%のEtOAc/ヘキサンで6分かけて溶離し、所望の生成物、[(3R,4R,5S)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−((7R)−7−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−シアノ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(21)(100.6g、HPLCにより98.1%の純度、92%の収率)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.48 (s, 1H), 6.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 6.9, 5.2 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.48 − 3.36 (m, 1H), 3.23 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.74 (dt, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 2.32 (td, J = 12.9, 8.0 Hz, 1H), 1.82 (ddd, J = 13.3, 8.1, 4.3 Hz, 1H), 1.75 − 1.60 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.08 (s, 6H), 0.06 (s, 3H) ppm;LCMS(EI)m/z617.4(C32H57N4O4Si2,(M+H)+)。
2LのRBF中の[(3R,4R,5S)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−((7R)−7−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−シアノ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(21)(65.0g、105mmol)のエタノール(195mL)撹拌溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンによって錯化されたPd(dppf)2Cl2(1:1);1.721g、2.107mmol、0.02当量)、アセトアルドキシム(32.8mL、527mmol、5.0当量)、及び水(65mL)を室温で添加した。得られた反応混合物を脱気し、N2で3回再充填した後に加熱して6時間還流した(油浴;およそ90℃の温度)。追加量のアセトアルドキシム(32.8mL、527mmol、5.0当量)を添加した。反応混合物を次いで加熱して別途16時間還流した(油浴;およそ90℃の温度)。LCMS及びHPLCが、反応が完了したことを示したら(≧96.5%の転化率)、熱い反応混合物を水(390mL)で処理した後、室温まで徐々に冷却した。得られたスラリーを室温でさらに30分間撹拌した後、濾過によって収集した。湿潤ケーキを水(3×100mL)で洗浄した後、アセトニトリル及び水の混合物(400mL;アセトニトリル対水:体積で1対3)中で再スラリー化した。固体を濾過によって収集し、水(3×100mL)で洗浄し、室内真空下で室温において一晩乾燥して、所望の生成物、((3R,4R,5S)−1−((7R)−3−(アミノカルボニル)−7−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−メチルピペリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(22)を淡褐色粉末として得て、これをさらに精製することなく後の反応において直接使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 6.8, 4.7 Hz, 1H), 3.48 − 3.36 (m, 1H), 3.23 − 3.07 (m, 3H), 3.01 − 2.88 (m, 1H), 2.82 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.74 − 2.58 (m, 2H), 2.35 (dt, J = 12.3, 6.0 Hz, 1H), 1.84 (dt, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 1.72 − 1.56 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.14 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H);LCMS(EI)m/z635.4(C32H59N4O5Si2,(M+H)+)。
0℃で、2Lの3口RBF中の((3R,4R,5S)−1−((7R)−3−(アミノカルボニル)−7−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−メチルピペリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(22)(66.9g、105mmol)のテトラヒドロフラン(THF、470.0mL)撹拌溶液に、テトラ−N−ブチルアンモニウムブロミド(34.30g、105.4mmol、1.0当量)と、3.0M水酸化ナトリウムの水(158.0mL、474.1mmol、4.5当量)溶液とを添加した。1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(21.52g、73.75mmol、0.7当量)を次いで44分かけて分けて添加して、反応温度を5〜10℃に制御した。得られた暗褐色溶液を5〜10℃でさらに20分間撹拌した。LCMSが、反応が完了したことを示したら、反応混合物をMTBE(100mL)で希釈し、Na2S2O3(300mL)及び水(200mL)の10%水溶液でクエンチした。2相を分離し、水相をMTBE(2×600mL)で抽出した。合わせた有機層を水(500mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、真空濃縮して、粗生成物を褐色の泡状固体(63.7g)として得た。粗生成物を濾過クロマトグラフィによって精製し(330gのシリカゲルカラム;20%のEtOAc/ヘキサンで6分間、続いて45%のEtOAc/ヘキサンで8分間溶離し、続いてヘプタン(180mL)から再結晶して、所望の生成物、((3R,4R,5S)−1−(3−アミノ−7−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−メチルピペリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(23)(2ステップで46.2g、HPLCにより100.0%の純度、72%の収率)をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.80 (s, 1H), 6.61 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 6.8, 3.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.52 (td, J = 9.8, 4.6 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.04 − 2.84 (m, 3H), 2.85 − 2.68 (m, 2H), 2.48 − 2.42 (m, 1H), 2.23 (dq, J = 13.2, 6.9 Hz, 1H), 1.79 (dq, J = 12.6, 4.4 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (s, 18H), 0.10 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), −0.00 (s, 3H);LCMS(EI)m/z607.4(C31H59N4O4Si2,(M+H)+).
((3R,4R,5S)−1−(3−アミノ−7−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−メチルピペリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(23)(100.0g、164.8mmol)及び6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボン酸(24)(米国特許出願公開第2014/0200227号、段落[0625]を参照されたい、50.05g、197.7mmol、1.2当量)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF、320.0mL)撹拌溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、137.8mL、790.8mmol、4.8当量)を室温で添加した。室温で10分間撹拌した後、反応混合物をN,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、150.3g、395.4mmol、2.4当量)で分けて処理し、温度を15〜30℃で制御した。反応混合物を次いで室温で30分間撹拌した。LCMS及びHPLCが、反応が完了したことを示したら、反応混合物を撹拌しながら水(1300mL)中に濾過した。得られたスラリーを室温でさらに30分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、50%のアセトニトリル及び水の混合物(50体積%;2×200mL)で洗浄した。湿潤固体を次いでアセトニトリル(420mL)で処理し、得られたスラリーを、透明な溶液が生成するまで70℃で加熱した。水(320mL)を70℃で溶液にゆっくりと添加し、得られた混合物を室温まで徐々に冷却し、室温で30分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、アセトニトリル及び水の混合物(50体積%;320mL)で洗浄し、真空オーブンにおいて50℃で一晩乾燥して、所望の生成物、{(3R,4R,5S)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−[(7R)−7−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−({[6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル]−5−メチルピペリジン−3−イル}カルバミン酸tert−ブチル(25)(131.8g、HPLCにより99.7%の純度、95%の収率)を白色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.39 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.67 − 7.55 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 6.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 6.8, 4.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 9.3, 5.9 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 10.8 Hz, 4H), 2.82 (dt, J = 15.8, 8.1 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.40 − 2.26 (m, 1H), 1.92 − 1.79 (m, 1H), 1.54 (s, 0H), 1.32 (s, 9H), 0.87 (s, 11H), 0.84 (s, 9H), 0.71 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 0.14 (s, 4H), 0.07 (s, 3H), 0.04 (s, 4H), 0.01 (s, 3H);LCMS(EI)m/z842.4(C43H63F3N5O5Si2,(M+H)+).
4.0M塩化水素の1,4−ジオキサン(13.9L、55600mmol、15.0当量)溶液を、{(3R,4R,5S)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−[(7R)−7−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−({[6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル]−5−メチルピペリジン−3−イル}カルバミン酸tert−ブチル(25)(3121.0g、3706.0mmol)のメタノール(19.5L)スラリーに室温で添加した。内部温度は、1,4−ジオキサン中のHCL溶液の添加の間に17.3℃から36.8℃まで上昇した。得られた淡黄色溶液を室温で22時間撹拌し、固体(2HCl塩)が2時間以内に溶液から沈殿し始めた。LCMS及びHPLCが、反応が完了したことを示したら、固体を濾過によって収集し、ヘプタン(5L)で洗浄し、フィルタにおいて真空下で一晩乾燥し、所望の生成物、N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド二塩酸塩(化合物1の二塩酸塩)(2150.0g、HPLCにより99.1%の純度、98%の収率)を白色粉末として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.57 (s, 3H), 8.36 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 15.1, 8.5, 6.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 5.27 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.29 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.13 (q, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), 3.09 − 2.97 (m, 2H), 2.77 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.56 − 2.50 (m, 1H), 1.95 (dq, J = 14.9, 7.7, 7.2 Hz, 1H), 1.66 − 1.50 (m, 1H), 0.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H);LCMS(EI)m/z514.2(C26H27F3N5O3,(M+H)+).
200Lのガラス反応器を、オーバーヘッド撹拌、冷却器、温度計、添加漏斗、及び窒素入口と共に組み立てて、装置を窒素でパージした。炭酸ナトリウム(18,264g)及び飲料水(86.2L)を反応器に投入し、溶液が得られるまで約50分間撹拌した。塩化メチレン(107.8L)を反応器に投入した。N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド二塩酸塩(化合物1の二塩酸塩)(4300g)を、温度を約27℃で維持しながら、約27分かけて反応器に投入し、反応混合物を、透明な溶液が得られるまで約23℃で約22時間撹拌した。相を分離し、水相を塩化メチレン(26.9L)で抽出した。合わせた有機相を飲料水(洗浄あたり26.9L)で2回洗浄し、約54℃において減圧下で濃縮して、所望の生成物、N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(化合物1の遊離塩基、3838g)を淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく後の反応において直接使用した。LCMS(EI)m/z514.2(C26H27F3N5O3,(M+H)+)。
100Lのガラス反応器を、オーバーヘッド撹拌、冷却器、温度計、添加漏斗、及び窒素入口と共に組み立てて、装置を窒素でパージした。別個に、リン酸溶液を、85%のH3PO4(980g)の水溶液及び2−プロパノール(IPA、5.7L)を室温で十分に混合することによって調製した。リン酸溶液を、インラインフィルタを通して研磨濾過した。別個に、メタノール(19.0L)、USP精製水(1.9L)、及び2−プロパノールを、インラインフィルタを通して研磨濾過した。濾過したメタノール(19.0L)、N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(化合物1の遊離塩基)(3800g)、濾過したUSP精製水(1.9L)、及び濾過した2−プロパノール(15.2L)を反応器に逐次的に投入した。反応混合物を約56℃に加熱した。濾過したリン酸溶液(5.8L)を、温度を約59℃に維持しながら、約45分かけて反応器に投入した。温度を約62℃に維持しながら、容器を濯き、濾過した2−プロパノール(5.8L)との反応混合物とした。濾過した2−プロパノール(15.2L)を、温度を約58℃に維持しながら投入し、反応混合物を約57℃で約1.5時間撹拌した。反応混合物を約26℃に冷却し、約17℃で約3.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルタケーキを、濾過した2−プロパノール(22.8L)及び濾過したヘプタン(インラインフィルタを通して22.8Lのヘプタンを研磨濾過することによって別個に調製した)によって逐次的に洗浄した。生成物をフィルタにおいて乾燥し、次いで減圧下で20〜54℃において乾燥して、所望の生成物、N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドリン酸塩(化合物1のリン酸塩)(3952g、HPLCにより>99.0%の純度、87.3%の収率)を白色からオフホワイトの白色結晶性固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.43 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 15.2, 8.4, 6.7 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (s, 2H), 4.82 (dd, J = 6.9, 4.5 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.18 − 2.99 (m, 3H), 2.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.79 − 2.67 (m, 1H), 2.59 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 1.92 − 1.74 (m, 1H), 1.58 − 1.39 (m, 1H), 0.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm;13C NMR (100 MHz, DMSO−d6) δ 163.1, 160.5, 159.5 (dd, JCF = 249.4, 6.6 Hz), 159.0 (d, JCF = 261.8 Hz), 146.0 (d, JCF = 4.2), 144.6, 136.1 (JCF = 18.6), 140.8, 132.8 (t, JCF = 10.6 Hz), 130.6, 128.5, 126.2 (d, JCF = 20.5), 125.4 (d, JCF = 6.4), 112.4 (d, JCF = 20.8 Hz), 110.7 (td, JCF = 19.5, 3.6 Hz), 74.9, 72.8, 55.7, 54.0, 52.4, 37.7, 33.1, 26.9, 14.4 ppm;19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ −117.26 (m, 1F), −113.77 (m, 2F) ppm;LCMS(EI)m/z514.2(C26H27F3N5O3,(M+H)+).
化合物1のリン酸塩形態IのX線粉末回折(XRPD)
結晶性N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドリン酸塩、(実施例1を参照されたい、ステップ7)の形態IをXRPDによって特性決定した。X線粉末回折(XRPD)をRigaku MiniFlex X線粉末回折計(XRPD)から得た。XRPDについての一般的な実験手順は以下であった:(1)Kβフィルタによる1.054056Åでの銅からのX線放射;(2)30KV、15mAでのX線出力;及び(3)サンプル粉末を、ゼロバックグラウンドのサンプルホルダにおいて分散させた。XRPDについての一般的な測定条件は以下であった:開始角度:3度;停止角度:45度;サンプリング:0.02度;及び走査速度:2度/分。XRPDパターンを図1に示し、XRPDデータを表1に与える。
化合物1のリン酸塩(形態I)の示差走査熱量測定(DSC)
結晶性固体、N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドリン酸塩(実施例1、ステップ7を参照されたい)をDSCによって特性決定した。DSCを、オートサンプラを有するTA Instruments Differential Scanning Calorimetry,Model Q200から得た。DSC機器の条件は以下の通りであった:10℃/分で30℃から350℃;Tzeroアルミニウムサンプルパン及び蓋;ならびに50mL/分での窒素ガス流。DSCサーモグラムを図2に示す。DSCサーモグラムにより、247.1℃のピーク温度を有する238.8℃の開始温度での主な吸熱事象(溶融/分解であるとされている)、及び198.4℃にピーク温度を有する193.1℃の開始温度での小さな吸熱事象が明らかになった。それぞれが主な吸熱ピークが249.7〜254.7℃の範囲内で生じるサーモグラムを有する、形態Iの複数のロットをDSCによって特性決定した。
化合物1のリン酸塩(形態I)の熱重量分析(TGA)
結晶性固体、N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドリン酸塩(実施例1、ステップ7を参照されたい)をTGAによって特性決定した。TGAをTA Instrument Thermogravimetric Analyzer,Model Q500から得た。TGAの一般的な実験条件は以下であった:20℃/分で20℃から600℃までの傾斜;窒素パージ、40mL/分でのガス流、続いて残りのパージ流;60mL/分でのサンプルパージ流;白金サンプルパン。TGAサーモグラムを図3に示す。200℃において約2%の重量減少が観察され、水分及び残存溶媒の減少と関連するとされた。形態Iの種々の合成ロットのカールフィッシャー分析を行い、各実験により、1.40〜1.50%の範囲内の含水率が、形態Iが、水和物、例えば、半水和物であってよいことを示唆していることが明らかになった。
(7R)−7−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−カルボニトリル(20)の不斉合成
化合物1のリン酸塩形態Iの安定性研究
化合物1のリン酸塩形態Iを種々の異なる環境条件に供して安定性を評価した。結果を以下の表2に示す。データから分かるように、形態Iは、熱及び水分の存在下でも高い安定性を有する。210℃における加熱のみが、別の固体形態に転換する可能性があることを示したが、この転換は、40℃/75%RHへの4日間の曝露下で可逆性であった。
化合物1のリン酸塩形態Iの調製
手順A−イソプロパノール:
化合物1(25.68mg、0.05mmol)のイソプロパノール(0.5mL)溶液に、0.056mLの、リン酸(0.12mmol、1.12当量)のイソプロパノール0.1M溶液を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。得られた沈殿を濾過によって収集し、フィルタケーキを空気乾燥して形態Iを生成した。
化合物1(50.35mg、0.216mmol、1当量)を0.1mLのアセトニトリルと合わせ、混合物を2分間撹拌して透明な溶液を得た。得られた溶液に、0.108mLの、リン酸(0.108mmol、1.1当量)のイソプロパノール1M溶液を添加し、粘性スラリーを得た。反応混合物を78℃に加熱し、2時間撹拌し(注:スラリー)、この時間の後に反応混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。得られた沈殿を濾過によって収集し、フィルタケーキを乾燥して形態Iを得た。
化合物1(50.30mg、0.216mmol、1当量)を1.2mLのエタノールと合わせ、混合物を撹拌して透明な溶液を得た。得られた溶液に、0.108mLの、リン酸(0.108mmol、1.1当量)のイソプロパノール1M溶液を添加して、スラリーを得た。得られた反応混合物を79℃に加熱し、2時間撹拌し、この時間の後、反応混合物を81〜83℃で2時間撹拌した(注:スラリー)。反応混合物を室温まで冷却し、2時間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって分離し、フィルタケーキを乾燥して形態Iを得た(55mg、91.8%)。
化合物1(50mg、0.216mmol、1当量)を0.5mLのメタノールと合わせ、透明な溶液を得た。得られた溶液に、0.95mLの、リン酸(0.95mmol、1.25当量)のイソプロパノール1M溶液を添加し、粘性スラリーを得た。メタノール(0.5mL)を添加し、混合物を1時間撹拌し、この時間の後、反応混合物を78℃に加熱し、該温度で2時間撹拌した(注:スラリー)。得られた沈殿を濾過によって収集し、フィルタケーキを乾燥して形態Iを得た(42.6mg、91.7%)。
25℃及び50℃における相平衡条件下での化合物1のリン酸塩形態Iの安定性研究。
相平衡研究を、相の同定のための主たる結晶形態の情報を与えるように設計した。化合物1のリン酸塩(形態I)を、代表的な溶媒群において、IKA(登録商標)ETS−D5温度コントローラ及びIKA(登録商標)RCTベーシック安全制御によって制御された、25±1℃(クロロホルム、DMF、1,4−ジオキサン、メタノール及びメタノール/20%の水、2−メトキシエタノール及び2−メトキシエタノール/20%の水、MIBK、THF及びTHF/20%の水、アセトン、n−BuOH及びn−BuOH/20%の水、EtOH及びEtOH/20%の水、酢酸イソブチル、1−プロパノール及び1−プロパノール/20%の水、イソプロパノール、水、及びMEK)で、ならびに50±1℃(クロロホルム、DMF、1,4−ジオキサン、メタノール及びメタノール/20%の水、2−メトキシエタノール及び2−メトキシエタノール/20%の水、MIBK、THF及びTHF/20%の水、アセトン、n−BuOH及びn−BuOH/20%の水、EtOH及びEtOH/20%の水、EtOAc、ギ酸エチル、1−プロパノール及び1−プロパノール/20%の水、イソプロパノール、IPA/MeOH/水(1.73/0.79/0.08)、IPA/水(3/2)、水)で平衡化した。
化合物1のリン酸塩形態IIの調製及び特性決定。
化合物1のホスフェート形態I(実施例1において調製、20mL)のDMF中の飽和溶液を25±1℃で撹拌することなく空気下で蒸発させて固体を得て、これをXRPD、DSC及びTGAによって形態IIとして特性決定した。
化合物1のリン酸塩形態IIIの調製及び特性決定。
化合物1のホスフェート(形態I)のDMF中の20mLの飽和溶液を、50±1℃で攪拌することなく空気下で蒸発させて固体を得て、これをXRPD、DSC及びTGAによって形態IIIとして特性決定した。
化合物1のリン酸塩形態IVの調製及び特性決定。
化合物1のホスフェート形態Iの水中の20mLの飽和溶液を、50±1℃で攪拌することなく空気下で蒸発させて固体を得て、これをXRPD、DSC及びTGAによって形態IVとして特性決定した。
化合物1のリン酸塩形態Vの調製及び特性決定。
35℃で調製した、化合物1のホスフェートの水中の100mLの飽和溶液を4〜5℃にクエンチ冷却し、該温度で1時間保持して薄いスラリーを得て、これを濾過して1時間空気乾燥した。固体を化合物1のホスフェート形態Vとし、XRPD、DSC及びTGAによって特性決定した。
化合物1のリン酸塩形態VIの調製及び特性決定。
150mLの水に化合物1のホスフェートを添加してスラリーを得て、これを2時間撹拌して懸濁液を得た。懸濁液を濾過し、濾液を4〜5℃に冷却し、4〜5℃で3日間保持した。懸濁液を濾過して結晶固体を単離し、これをXRPD、DSC及びTGAによって形態VIとして特性決定した。
逆溶媒添加を使用した化合物1のホスフェートの多形の研究
化合物1のホスフェートの飽和溶液を、化合物1のホスフェート(形態I)をDMF、MeOH、MeOH/20%の水及びDMSOにそれぞれ添加することによって調製した。逆溶媒を添加して沈殿を誘発させた。MTBE、IPAc、EtOAc、MeCN、MIBK、MEK及びトルエンを逆溶媒として選択した。逆溶媒添加においていずれの粒子状固体も生成しなかった実験をさらには研究しなかった。
逆添加を使用した化合物1のホスフェートの多形の研究
化合物1のホスフェートの飽和溶液を、表9に列挙したDMF、MeOH、MeOH/20%の水及びDMSOにおいて調製し、より大きな体積の混和性逆溶媒(すなわちMTBE、IPAc、EtOAc、MeCN)に添加した。逆溶媒への添加の際にいずれの粒子状固体も生成しなかった実験をさらには研究しなかった。形態IIをMeOH/MeCN、水性MeOH/MeCN、及び水性MeOH/IPAcから同定したことを除いて、形態Iをほとんどの溶媒から同定した。無定形固体をMeOH/MTBE、MeOH/EtOAc及びMeOH/MIBKから同定した。
クエンチ冷却を使用した化合物1のホスフェートの研究
35℃で調製した化合物1のホスフェートの飽和溶液を約−20℃〜−25℃までクエンチ冷却し、より高いエネルギーの結晶形態の沈殿を誘発した。代表的な溶媒を、25℃及び50℃で測定した溶解度データ(実施例7を参照されたい)に基づいて選択した。研究した溶媒及び実験から得られた結晶形態を表10に示す。形態Iを水性THF及び水性EtOHから同定した。形態V及び形態VIを水から同定した。
加熱及び冷却サイクルを使用した化合物1のホスフェートの多形の研究
この実験を、安定な結晶形態を探すように設計した。飽和溶液を50℃で調製し、全ての溶媒について透明な溶液が得られるようにプログラミングされた循環浴を使用することによってゆっくりと浴において冷却した。透明な溶液に約10mgの化合物1のホスフェート形態Iを添加してスラリーを得た。得られたスラリーを次いで50℃において2時間にわたって加熱し、次いで5℃まで2時間かけて冷却した。このプロセスを3日間繰り返し、固体をさらなる分析用に濾過した。結果を表11に表す。形態Iを全てのサンプルについて同定した。
蒸発を使用した化合物1のホスフェートの多形の研究
蒸発の研究を実施して、無制御の沈殿の間の主たる結晶形態を同定した。いずれの粒子状固体も結果として生じない(すなわち透明な薄膜及び油)実験をさらには研究しなかった(非適用)。XRPDを使用して、IKA(登録商標)ETS−D5温度コントローラ及びIKA(登録商標)RCTベーシック安全制御によって制御された25±1℃及び50±1℃において蒸発サンプルの結晶形態の固体状態のモルフォロジーを特性決定した。
IPA/MeOH/水/DMSO中の化合物1のホスフェート結晶性固体の競合安定性研究
化合物1のホスフェート固体形態の変換を評価するために、競合スラリー実験を以下のように実施した:表14に列挙されている溶媒中の化合物1のホスフェート形態Iの飽和溶液(1.5mL)に形態I(6mg)を添加し、続いて撹拌して、濁った溶液を得て、次いで形態II〜形態VIの各々6mgを混合物に添加した。スラリーを室温で2日間撹拌し、XRPDによって分析した。表14に示す結果は、化合物1のホスフェート形態Iが、IPA/メタノール/水/DMSO混合物のいずれかにおいて最も安定な形態であると思われることを明らかにした。
化合物1のホスフェート結晶性固形のカールフィッシャー滴定
化合物1のホスフェート多形態I〜VIのカールフィッシャー滴定の結果を表15に表す。
化合物1の二塩酸塩の調製及び特性決定
化合物1(55.2mg、0.107mmol)を0.7mLのイソプロピルアルコール(IPA)と合わせ、2分間撹拌して透明な溶液を得た。塩酸溶液(0.25mL、0.25mmol、2.34当量;IPAc中3.7M HClからIPA/IPAc中1M HCl)を添加しスラリーを得て、これを50℃で加熱して15分間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、一晩撹拌し、濾過し、真空下で乾燥して(6時間)最終生成物を得た(61.8mg、98%)。
化合物1の一塩酸塩の調製及び特性決定
化合物1の遊離塩基(実施例1、ステップ6を参照されたい;0.05mmol、25.68mg)のイソプロパノール(0.5mL、0.1M)溶液に0.056mLの塩酸(0.056mmol、1.12当量、IPA/IPAc中の1.0M溶液をIPAc(酢酸イソプロピル)中の3.7M HClから調製した)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。得られた沈殿を濾過によって除去し、フィルタケーキをMTBEで洗浄し、固体を真空下で一晩乾燥して表題塩を得た。
化合物1のマレイン酸塩の調製及び特性決定
1.0mLの体積のイソプロパノールを化合物1の遊離塩基(50.30mg、0.216mmol、1当量)に添加した。得られた混合物を撹拌して透明な溶液を得た。マレイン酸(14.2mg.0.122mmol、1.21当量)をこの溶液に添加し、得られた反応混合物を撹拌して透明な溶液を得た。撹拌を1時間継続した。この溶液に、IPA/ヘプタンからの1mgの結晶(種)を添加し、得られた混合物を撹拌してスラリーを得た。スラリーを3時間連続して撹拌した。沈殿を濾過によって除去し、フィルタケーキをMTBEで洗浄し、真空下で一晩乾燥して表題塩を得た(56.8mg、89.2%)。
化合物1のアジピン酸塩の調製及び特性決定
0.6mLの体積のイソプロパノールを化合物1の遊離塩基(37.8mg、0.216mmol.1当量)に添加し、得られた混合物を1分間撹拌して、透明な溶液を得た。アジピン酸(26.8mg、0.183mmol、2.49当量)を該溶液に添加し、得られたスラリーを室温で5分間撹拌した。反応混合物を50℃に加熱し、該温度で15分間撹拌した(注:透明な溶液)。反応混合物を室温まで冷却し、3時間撹拌した。ヘプタン(0.2mL)を添加し、反応混合物を撹拌してスラリーを得て、これを一晩連続して撹拌した。沈殿を濾過によって除去し、フィルタケーキをMTBEで洗浄し、収集し、真空下で一晩乾燥して、表題塩を得た(36.5mg、84.5%の収率)。
化合物1の臭化水素酸塩の調製及び特性決定
化合物1の遊離塩基(0.05mmol、25.68mg)のイソプロパノール(0.5mL)中の0.1M溶液に0.12mLの臭化水素酸(0.12mmol、2.4当量、イソプロパノール/水中1.0M溶液)を添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、スラリーを得た。沈殿を濾過によって除去し、フィルタケーキをMTBEで洗浄し、真空下で一晩乾燥して所望の生成物を得た。
化合物1のマンデル酸塩の調製及び特性決定
化合物1の遊離塩基(0.05mmol、25.68mg)のIPA(0.5mL)中の0.1M溶液にマンデル酸(8.1mg、0.053mmol、1.06当量)を添加した。混合物を一晩撹拌した。スラリーを濾過し、MTBEで洗浄して化合物1のマンデレート塩を得て、これをXRPD、DSC及びTGAによって分析した。
化合物1のサリチル酸塩
化合物1の遊離塩基(0.05mmol、25.68mg)のイソプロピルアルコール(IPA)(0.5mL)中の0.1M溶液にサリチル酸(0.058mmol、8.01mg、1.16当量)を添加した。得られた反応混合物を一晩撹拌し、スラリーを形成した。沈殿を濾過によって除去し、フィルタケーキをメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)で洗浄して、化合物1のサリチル酸塩を得て、これをXRPD及びDSCによって特性決定した。
化合物1の安息香酸塩
化合物1の遊離塩基(0.05mmol、25.68mg)のイソプロピルアルコール(IPA)(0.5mL)中の0.1M溶液に安息香酸(7.05mg、0.0577mmol、1.16当量)を添加した。得られた反応混合物を一晩撹拌してスラリーを形成した。沈殿を濾過によって除去し、フィルタケーキをメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)で洗浄して、化合物1の安息香酸塩を得て、これをXRPDによって分析した。
化合物1のベンゼンスルホン酸塩
化合物1の遊離塩基(0.05mmol、25.68mg)のイソプロピルアルコール(IPA)(0.5mL)中の0.1M溶液にベンゼンスルホン酸(0.11mL、イソプロピルアルコール中0.5M、0.055mmol、1.1当量)を添加した。得られた反応混合物を一晩撹拌し、スラリーを得た。沈殿を濾過によって除去し、化合物1のベシレート塩を得て、これをXRPDによって特性決定した。
化合物1のL−ピログルタミン酸塩
化合物1の遊離塩基(0.05mmol、25.68mg)のイソプロピルアルコール(IPA)(0.5mL)中の0.1M溶液にL−ピログルタミン酸(7.25mg、0.056mmol、1.12当量)を添加した。得られた反応混合物を5時間撹拌し、この時間の後、ヘプタン(0.3mL)を添加した。反応混合物を一晩連続的に撹拌してスラリーを形成した。沈殿を濾過によって除去し、フィルタケーキをメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)で洗浄して、化合物1のL−ピログルタミン酸塩を得て、これをXRPDによって特性決定した。
化合物1のメタンスルホン酸塩
化合物1の遊離塩基(0.05mmol、25.68mg)のイソプロピルアルコール(IPA)(0.5mL)中の0.1M溶液にメタンスルホン酸(0.055mmol、1.1当量、0.055mL、EtOH中1.0M溶液)を添加した。得られた反応混合物を5時間撹拌し、この時間の後、ヘプタン(0.3mL)を反応混合物に添加した。反応混合物を24時間連続的に撹拌してスラリーを得た。沈殿を濾過によって除去して化合物1のメシレート塩を得て、これをXRPDによって分析した。
化合物1の(1S)−(+)−10−カンファースルホン酸塩
化合物1の遊離塩基(0.05mmol、25.68mg)のイソプロピルアルコール(IPA)(0.5mL)中の0.1M溶液に(1S)−(+)−10−カンファースルホン酸(0.055mmol、1.1当量、0.11mL、IPA中0.5M溶液)(CAS登録番号3144−16−9;Aldrichカタログ番号C2107−500G)を添加した。得られた反応混合物を5時間撹拌し、この時間の後、ヘプタン(0.3mL)を反応混合物に添加した。反応混合物を一晩連続的に撹拌してスラリーを得た。沈殿を濾過によって除去して化合物1のカムシレート塩を得て、これをXRPDによって分析した。
化合物1のフマル酸塩
化合物1の遊離塩基(0.05mmol、25.68mg)のイソプロピルアルコール(IPA)(0.5mL)中の0.1M溶液にマレイン酸(6.69mg、0.058mmol、1.16当量)を添加した。反応混合物を5時間撹拌し、この時間の後、ヘプタン(0.3mL)を反応混合物に添加した。反応混合物を一晩連続的に撹拌してスラリーを得た。沈殿を濾過によって除去して化合物1のフマレート塩を得て、これをXRPDによって分析した。
化合物1の硫酸塩
化合物1の遊離塩基(0.05mmol、25.68mg)のIPA(0.5mL)中の0.1M溶液に硫酸(0.055mmol、1.1当量、0.055mL、IPA中1.0M溶液)を添加した。反応混合物を一晩撹拌してスラリーを得た。沈殿を濾過によって除去して化合物1のサルフェート塩を得て、これをXRPDによって特性決定した。
化合物1のL−酒石酸塩
化合物1の遊離塩基(0.05mmol、25.68mg)のイソプロピルアルコール(IPA)(0.5mL)中の0.1M溶液にL−酒石酸(8.71mg、0.058mmol、1.16当量)を添加した。反応混合物を5時間撹拌し、この時間の後、ヘプタン(0.3mL)を反応混合物に添加した。反応混合物を一晩連続して撹拌してスラリーを得た。沈殿を濾過によって除去して化合物1のL−タートレート塩を得て、これをXRPDによって分析した。
化合物1のD−酒石酸塩
化合物1の遊離塩基(0.05mmol、25.68mg)のIPA(0.5mL)中の0.1M溶液にD−酒石酸(8.64mg、0.058mmol、1.16当量)を添加した。反応混合物を5時間撹拌し、この時間の後、ヘプタン(0.3mL)を反応混合物に添加した。反応混合物を一晩連続的に撹拌してスラリーを得た。沈殿を濾過によって除去して化合物1のD−タートレート塩を得て、これをXRPDによって分析した。
Pim酵素アッセイ
Pim−1及びPim−3キナーゼアッセイ−20μLの反応を、0.05μMのビオチン標識BADペプチド基質(AnaSpec62269)、1mM ATP、及び2.5pM(Pim−1、Invitrogen PV3503)または1.25pM(Pim−3、Millipore 14−738)の酵素を含有する、アッセイ緩衝剤(50mM Tris、pH7.5、0.01%のTween−20、5mM MgCl2、0.01%のBSA、5mM DTT)中0.8μLの化合物/DMSOが点在している白色384ウェルポリスチレンプレートにおいて25℃で1時間行うことができる。反応を、666倍希釈したPhospho−Bad(Ser112)抗体(Cell Signaling9291)、及びProtein−Aアクセプタビーズ(PerkinElmer 6760137)と併せてのストレプトアビジンドナービーズ(PerkinElmer6760002)を各々15μg/mLで補充した10μLの停止緩衝剤(150mM Tris、pH=7.5、150mM NaCl、75mM EDTA、0.01%のTween−20、0.3%のBSA)の添加によって停止する。ビーズによる停止緩衝剤の補充、及び停止反応を、明るさを減少させて行う。停止反応の前に、ビーズを含む停止緩衝剤を暗所において室温で1時間プレインキュベートする。反応を停止した後、プレートを暗所において室温で1時間インキュベートした後、PHERAstarFSプレートリーダ(BMG Labtech)において明るさを減少させて読み取る。
Pim細胞及び全血アッセイ
Pim細胞増殖アッセイ
KMS12BM及びMOLM16細胞をDSMZ(Germany)から購入し、供給者の推奨に従って維持した。試験化合物の抗増殖活性度を測定するために、細胞を、試験化合物(複数可)と共にまたはこれを用いずに、96−ウェル超低結合プレート(Corning)内のそれぞれの培地(2×103細胞/200μL/ウェル)に置いた。3〜4日後、PBS(10μL)中の[3H]−チミジン(1μCi/ウェル)(PerkinElmer)を次いでさらに12時間にわたって細胞培養物に添加した後、混入した放射能をGF/Bフィルタ(Packard Bioscience)を通しての水による濾過によって分離し、TopCount(Packard Bioscience)による液体シンチレーション計数によって測定した。
細胞中のpBADのレベルに対する試験化合物の効果を測定するために、KMS12BM細胞(DSMZ、Germany)を、5μLの濃度範囲の試験化合物(複数可)の存在または非存在下で、96ウェルのv底ポリプロピレンプレート(Greiner)中に、RPMI及び10%のFBS(4×105細胞/ウェル/100μL)によってプレーティングした。37℃及び5%のCO2において2.5時間後、細胞を、PMSF、HALT、及びプロテアーゼ阻害剤(Thermo,EMD Calbiochem)を含有する100μLの細胞抽出緩衝剤(Cell Signaling Technology)に溶解した。細胞溶解物中のpBADタンパク質を、ヒトpBAD S112 ELISAキット(Cell Signaling Technology)によって定量した。IC50の決定を、GraphPad Prism5.0ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度のlogに対してパーセント阻害の曲線を適合させることによって実施した。
アッセイデータ
化合物1のリン酸塩及び化合物1の二塩酸塩の両方を実施例A及びBの上記のアッセイにおいて試験した。データを表30において以下に示す。
Claims (101)
- 式:
- 結晶性である、請求項1に記載の塩の固体形態。
- 水和されている、請求項2に記載の固体形態。
- 半水和物である、請求項3に記載の固体形態。
- 形態Iを有する、請求項2に記載の固体形態。
- 約4.6、約9.4、約13.1、約16.2、約17.4、約17.9、約18.8、約19.4、約21.1、約23.0、約24.8、及び約25.2度から選択される2θにおいて3つ以上の特徴的なXRPDピークを有する、請求項5に記載の固体形態。
- 実質的に図1に表示されているようなXRPDパターンを有する、請求項5に記載の固体形態。
- 約250℃の融点を有する、請求項5に記載の固体形態。
- 実質的に図2に表示されているようなDSCサーモグラムを有する、請求項5に記載の固体形態。
- 実質的に図3に表示されているようなTGAサーモグラムを有する、請求項5に記載の固体形態。
- 形態IIを有する、請求項2に記載の固体形態。
- 約4.7、約9.4、約18.8、約21.7、約24.8、及び約33.3度から選択される2θにおいて少なくとも3つの特徴的なXRPDピークを有する、請求項11に記載の固体形態。
- 実質的に図7に表示されているようなXRPDパターンを有する、請求項11に記載の固体形態。
- 形態IIIを有する、請求項2に記載の固体形態。
- 約4.6、約9.4、約13.3、約16.3、約18.9、約19.2、約21.2、約22.5、約23.1、約24.9、及び約26.7度から選択される2θにおいて少なくとも3つの特徴的なXRPDピークを有する、請求項14に記載の固体形態。
- 実質的に図10に表示されているようなXRPDパターンを有する、請求項14に記載の固体形態。
- 形態IVを有する、請求項2に記載の固体形態。
- 約4.1、約13.3、約16.4、約17.7、約18.6、約19.8、約21.4、及び約23.3度から選択される2θにおいて少なくとも3つの特徴的なXRPDピークを有する、請求項17に記載の固体形態。
- 実質的に図13に表示されているようなXRPDパターンを有する、請求項17に記載の固体形態。
- 形態Vを有する、請求項2に記載の固体形態。
- 約7.3、約10.9、約16.4、約18.5、約19.8、約22.6、及び約26.1度から選択される2θにおいて少なくとも3つの特徴的なXRPDピークを有する、請求項20に記載の固体形態。
- 実質的に図16に示されているようなXRPDパターンを有する、請求項20に記載の固体形態。
- 形態VIを有する、請求項2に記載の固体形態。
- 約6.5、約8.3、約10.7、約13.2、約17.3、及び約19.1度から選択される2θにおいて少なくとも3つの特徴的なXRPDピークを有する、請求項23に記載の固体形態。
- 実質的に図19に示されているようなXRPDパターンを有する、請求項23に記載の固体形態。
- N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドの塩酸塩である塩。
- 二塩酸塩である、請求項26に記載の塩。
- 請求項27に記載の塩の固体形態。
- 結晶性である、請求項28に記載の固体形態。
- 実質的に図4に示されているようなXRPDパターンを有する、請求項29に記載の固体形態。
- 約213℃の融点を有する、請求項29に記載の固体形態。
- 一塩酸塩である、請求項26に記載の塩。
- 請求項32に記載の塩の固体形態。
- 結晶性である、請求項33に記載の固体形態。
- 実質的に図22に示されているようなXRPDパターンを有する、請求項34に記載の固体形態。
- 約209℃の融点を有する、請求項34に記載の固体形態。
- N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドのマレイン酸塩である塩。
- N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドのアジピン酸塩である塩。
- N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドの臭化水素酸塩である塩。
- N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドの(R)−(−)−マンデル酸塩である塩。
- N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドのサリチル酸塩である塩。
- N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドの安息香酸塩である塩。
- N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩である塩。
- N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドのL−ピログルタミン酸塩である塩。
- N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドのメタンスルホン酸塩である塩。
- N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドの(1S)−(+)−10−カンファースルホン酸塩である塩。
- N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドのフマル酸塩である塩。
- N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドの硫酸塩である塩。
- N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドのL−酒石酸塩である塩。
- N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドのD−酒石酸塩である塩。
- 請求項1〜50のいずれか一項に記載の塩または固体形態と、少なくとも1の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 請求項51に記載の医薬組成物を含む固体経口剤形。
- Pimキナーゼを請求項1〜50のいずれか一項に記載の塩または固体形態と接触させることを含む、Pimキナーゼを阻害する方法。
- 前記PimがPim1キナーゼである、請求項53に記載の方法。
- 前記PimがPim2キナーゼである、請求項53に記載の方法。
- 前記PimがPim3キナーゼである、請求項53に記載の方法。
- がんを処置する方法であって、これを必要とする患者に、治療有効量の、請求項1〜50のいずれか一項に記載の塩または固体形態を投与することを含む、前記方法。
- Pimキナーゼ(例えば、Pim1、Pim2及びPim3の少なくとも1)の活性度が、前記がんにおいて上方調節される、請求項53に記載の方法。
- 前記がんが、前立腺がん、結腸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、子宮がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頸部のがん、甲状腺がん、膠芽細胞腫、肉腫、膀胱がん、リンパ腫、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫である、請求項58に記載の方法。
- 骨髄増殖性障害を処置する方法であって、これを必要とする患者に、治療有効量の、請求項1〜50のいずれか一項に記載の塩または固体形態を投与することを含む、前記方法。
- 免疫障害を処置する方法であって、これを必要とする患者に、治療有効量の、請求項1〜50のいずれか一項に記載の塩または固体形態を投与することを含む、前記方法。
- 前記免疫障害が自己免疫疾患である、請求項61に記載の方法。
- アテローム性動脈硬化症を処置する方法であって、これを必要とする患者に、治療有効量の、請求項1〜50のいずれか一項に記載の塩または固体形態を投与することを含む、前記方法。
- 血管形成または腫瘍転移を低減する方法であって、これを必要とする患者に、治療有効量の、請求項1〜50のいずれか一項に記載の塩または固体形態を投与することを含む、前記方法。
- N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドリン酸塩を調製する方法であって:N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(化合物1の遊離塩基)をリン酸と合わせることを含む、前記方法。
- 前記合わせることが、メタノール及び2−プロパノールの存在下で実施される、請求項65に記載の方法。
- 前記N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(化合物1の遊離塩基)を、N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド二塩酸塩(化合物1の二塩酸塩)を炭酸ナトリウムと合わせることによって調製することをさらに含む、請求項65に記載の方法。
- 前記N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド二塩酸塩(化合物1の二塩酸塩)を、{(3R,4R,5S)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−[(7R)−7−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−({[6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル]−5−メチルピペリジン−3−イル}カルバミン酸tert−ブチル(25):
- 前記{(3R,4R,5S)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−[(7R)−7−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−({[6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル]−5−メチルピペリジン−3−イル}カルバミン酸tert−ブチル(25)を、((3R,4R,5S)−1−(3−アミノ−7−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−メチルピペリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(23):
- 前記((3R,4R,5S)−1−(3−アミノ−7−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−メチルピペリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(23)を、((3R,4R,5S)−1−((7R)−3−(アミノカルボニル)−7−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−メチルピペリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(22):
- 前記混合が、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインの存在下で実施される、請求項70に記載の方法。
- 前記((3R,4R,5S)−1−((7R)−3−(アミノカルボニル)−7−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−メチルピペリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(22)を、[(3R,4R,5S)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−((7R)−7−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−シアノ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(21):
- 前記アセトアルドキシムと反応させることが、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンによって錯化されたPd(dppf)2Cl2の存在下で実施される、請求項72に記載の方法。
- 前記[(3R,4R,5S)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−((7R)−7−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−シアノ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(21)を、(7R)−7−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−カルボニトリル(20):
- 以下から選択される中間体化合物であって:
- (R)−7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−カルボニトリル(20):
- 前記(R)−7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−カルバルデヒド(19)を、(R)−7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン(18):
- 前記(R)−7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン(18)を、(R)−4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−オール(17):
- 前記(R)−4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−オール(17)を、4−クロロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7(6H)−オン(16):
- 前記4−クロロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7(6H)−オン(16)を、4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−オール(15):
- 前記4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−オール(15)を、4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イルアセテート(14):
を炭酸カリウムと反応させることによって調製することをさらに含む、請求項80に記載の方法。 - 前記4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イルアセテート(14)が、4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン1−オキシド(13):
- 前記4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン1−オキシド(13)を、4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン(12):
- 前記4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン(12)を、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン1−オキシド(11):
- 前記6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン1−オキシド(11)を、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン(10):
- 以下から選択される中間体化合物であって:
- 請求項2〜10のいずれか一項に記載の固体形態を調製する方法であって、N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドリン酸塩を含む溶液から前記固体形態を沈殿させることを含む、前記方法。
- 前記溶液が、2−プロパノールを含む溶媒を含む、請求項87に記載の方法。
- 前記溶液が、アセトニトリル、エタノール、または両方を含む溶媒を含む、請求項87に記載の方法。
- 請求項11〜13のいずれか一項に記載の固体形態を調製する方法であって、N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドリン酸塩のジメチルホルムアミド(DMF)を含む溶媒の溶液から、前記固体形態を沈殿させることを含む、前記方法。
- 前記沈殿させることが、約室温で実施される、請求項90に記載の方法。
- 請求項14〜16のいずれか一項に記載の固体形態を調製する方法であって、N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドリン酸塩の、ジメチルホルムアミド(DMF)を含む溶媒の溶液から前記固体形態を沈殿させることを含み、前記沈殿させることが、高温で実施される、前記方法。
- 請求項17〜19のいずれか一項に記載の固体形態を調製する方法であって、N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドリン酸塩の水溶液から前記固体形態を沈殿させることを含む、前記方法。
- 前記沈殿させることが、高温で実施される、請求項93に記載の方法。
- 請求項20〜22のいずれか一項に記載の固体形態を調製する方法であって、N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドリン酸塩の水溶液から、前記溶液を冷却することによって、前記固体形態を沈殿させることを含む、前記方法。
- 前記溶液が、約30〜約40℃の温度から約4〜5℃の温度まで冷却される、請求項95に記載の方法。
- 請求項23〜25のいずれか一項に記載の固体形態を調製する方法であって、N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドリン酸塩の水中スラリーを濾過して濾液を得、次いで前記濾液を冷却することを含む、前記方法。
- 請求項26、27、及び32のいずれか一項に記載の固体形態を調製する方法であって、N−{(7R)−4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(化合物1の遊離塩基)を塩酸と合わせることを含む、前記方法。
- 前記塩酸が、前記化合物1の遊離塩基に対してモル過剰で与えられる、請求項98に記載の方法。
- 化合物1の遊離塩基対塩酸のモル比が、約1:2〜約1:2.5である、請求項98に記載の方法。
- 前記化合物1の遊離塩基対塩酸の比が、約1:1〜約1:1.5である、請求項98に記載の方法。
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