JP2012531418A - 補体タンパク質に結合する二重特異性抗体 - Google Patents

補体タンパク質に結合する二重特異性抗体 Download PDF

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Abstract

本開示は、２つ以上の異なるエピトープと結合することができる二重特異性抗体に関する。たとえば、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、２つ以上の異なるタンパク質と結合することができ、タンパク質のうちの少なくとも２つは、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ、Ｃ５ａに対する細胞受容体（たとえばＣ５ａＲ１またはＣ５Ｌ２）、Ｃ５ｂ−９複合体、およびＣ５ｂ−６、Ｃ５ｂ−７、またはＣ５ｂ−８などの終末補体の構成成分または中間体から選択される。本明細書中に記載の二重特異性抗体は、たとえば、終末補体（たとえば、Ｃ５ｂ−９複合体のアセンブリおよび／もしくは活性）ならびに／またはＣ５ａアナフィラトキシン媒介性炎症（たとえば、炎症性免疫細胞のＣ５ａ媒介性化学走性）を阻害するために有用である。したがって、二重特異性抗体は、様々な補体経路関連障害を治療する方法において使用することができる。

Description

関連出願への相互参照
本願は、２００９年６月２３日に出願された米国仮特許出願６１／２１９，６４４号、および２００９年６月２３日に出願された米国仮特許出願６１／２８８，００１号の利益を主張し、各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
配列表
本願は、ＥＦＳ−Ｗｅｂによって提出された配列表を含み、これは、その全体が本明細書中に参考として援用される。このＡＳＣＩＩコピーは、２０１０年６月２２日に作成され、ＡＬＸＮ１４９ＷＯ１．ｔｘｔという名前であり、サイズは、２５，９５１バイトである。
技術分野
本発明の分野は、医学、免疫学、分子生物学、およびタンパク質化学である。
背景
補体系は、身体の他の免疫系と併せて作用して、細胞およびウイルス病原体の侵入に対して防御する。少なくとも２５個の補体タンパク質が存在し、これらは血漿タンパク質および膜補因子の複雑な集まりとして見つかる。血漿タンパク質は、脊椎動物の血清中のグロブリンの約１０％を構成する。補体成分は、一連の複雑であるが正確な酵素切断および膜結合事象において相互作用することによって、その免疫防御機能を達成する。生じる補体カスケードにより、オプソニン、免疫調節、および溶解の機能を有する産物の産生がもたらされる。補体の活性化に関連する生物学的活性の簡潔な要約は、たとえばＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１６版中に提供されている。
補体カスケードは、古典経路（ＣＰ）、レクチン経路、または代替経路（ＡＰ）を介して進行することができる。レクチン経路は、典型的には、マンノース結合レクチン（ＭＢＬ）と高マンノース基質との結合を用いて開始される。ＡＰは抗体非依存性である場合があり、病原体表面上の特定の分子によって開始することができる。ＣＰは、典型的には、標的細胞上の抗原性部位の抗体認識およびそれとの結合によって開始される。これらの経路は、補体成分Ｃ３が活性プロテアーゼによって切断されてＣ３ａおよびＣ３ｂを与える点である、Ｃ３転換酵素に収束する。
ＡＰ Ｃ３転換酵素は、血液の血漿画分中に豊富な補体成分Ｃ３の自発的加水分解によって開始される。「チックオーバー（ｔｉｃｋｏｖｅｒ）」としても公知であるこのプロセスは、Ｃ３中のチオエステル結合の自発的切断によりＣ３ｉまたはＣ３（Ｈ２Ｏ）を形成することで起こる。チックオーバーは、活性化されたＣ３の結合を支持する表面および／または中性もしくは正電荷の特徴を有するよう面（たとえば細菌細胞表面）の存在によって促進される。このＣ３（Ｈ２Ｏ）の形成により血漿タンパク質Ｂ因子の結合が可能となり、立ち代って、これは、Ｄ因子がＢ因子をＢａおよびＢｂに切断することを可能にする。Ｂｂ断片はＣ３と結合されたまま保たれて、Ｃ３（Ｈ２Ｏ）Ｂｂを含有する複合体を形成し、これが「液相」または「開始」Ｃ３転換酵素である。液相Ｃ３転換酵素は、少量でしか産生されないが、複数のＣ３タンパク質をＣ３ａおよびＣ３ｂに切断することができ、Ｃ３ｂの産生、および続く表面（たとえば細菌表面）とのその共有結合をもたらす。表面結合したＣ３ｂと結合したＢ因子はＤ因子によって切断され、それにより、Ｃ３ｂ、Ｂｂを含有する表面結合したＡＰ Ｃ３転換酵素複合体が形成される。（たとえばＭｕｌｌｅｒ−Ｅｂｅｒｈａｒｄ（１９８８年）Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ、５７巻：３２１〜３４７頁を参照）。
ＡＰ Ｃ５転換酵素、すなわち（Ｃ３ｂ）２、Ｂｂは、第２のＣ３ｂ単量体をＡＰ Ｃ３転換酵素に加えた際に形成される。（たとえば、Ｍｅｄｉｃｕｓら（１９７６年）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ、１４４巻：１０７６〜１０９３頁およびＦｅａｒｏｎら（１９７５年）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ、１４２巻：８５６〜８６３頁を参照）。第２のＣ３ｂ分子の役割は、Ｃ５と結合し、それをＢｂによる切断のために提示することである。（たとえばＩｓｅｎｍａｎら（１９８０年）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１２４巻：３２６〜３３１頁を参照）。ＡＰ Ｃ３およびＣ５転換酵素は、たとえばＭｅｄｉｃｕｓら（１９７６年）、上記に記載のように、三量体タンパク質プロパージンを加えることによって安定化される。しかし、プロパージン結合は、機能的な代替経路Ｃ３またはＣ５転換酵素を形成するために必須ではない。（たとえば、Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒら（１９７８年）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、７５巻：３９４８〜３９５２頁およびＳｉｓｓｏｎｓら（１９８０年）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、７７巻：５５９〜５６２頁を参照）。
Ｃ１ｑ、Ｃ１ｒ、およびＣ１ｓの複合体である補体成分Ｃ１と、標的抗原（たとえば微生物抗原）と結合している抗体との相互作用の際に、ＣＰ Ｃ３転換酵素が形成される。Ｃ１のＣ１ｑ部分と抗体−抗原の複合体との結合により、Ｃ１ｒを活性化させる、Ｃ１のコンホメーション変化が引き起こされる。その後、活性Ｃ１ｒがＣ１関連のＣ１ｓを切断することによって、活性セリンプロテアーゼが生じる。活性Ｃ１ｓは補体成分Ｃ４をＣ４ｂおよびＣ４ａに切断する。Ｃ３ｂと同様、新しく生じたＣ４ｂ断片は、標的表面（たとえば微生物細胞表面）上の適切な分子とアミドまたはエステル結合を容易に形成する、反応性の高いチオールを含有する。また、Ｃ１ｓは補体成分Ｃ２をＣ２ｂおよびＣ２ａに切断する。Ｃ４ｂおよびＣ２ａによって形成される複合体はＣＰ Ｃ３転換酵素であり、これは、Ｃ３をＣ３ａおよびＣ３ｂにプロセシングすることができる。ＣＰ Ｃ５転換酵素、すなわちＣ４ｂ、Ｃ２ａ、Ｃ３ｂは、Ｃ３ｂ単量体をＣＰ Ｃ３転換酵素に加えた際に形成される。（たとえば、Ｍｕｌｌｅｒ−Ｅｂｅｒｈａｒｄ（１９８８年）、上記およびＣｏｏｐｅｒら（１９７０年）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ、１３２巻：７７５〜７９３頁を参照）。
Ｃ３およびＣ５転換酵素におけるその役割に加えて、Ｃ３ｂはまた、マクロファージおよび樹状細胞などの抗原提示細胞の表面上に存在する補体受容体とのその相互作用を介して、オプソニンとしても機能する。Ｃ３ｂのオプソニン機能は、一般に、補体系の最も重要な抗感染機能のうちの１つであるとみなされている。Ｃ３ｂ機能を遮断する遺伝子病変を有する患者は、幅広い病原性生物による感染症に懸かり易い一方で、補体カスケードシーケンスの後の方に病変を有する患者、すなわち、Ｃ５機能を遮断する病変を有する患者は、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ感染症のみにより罹り易く、その場合でも若干のみ罹り易いことが見出されている。
ＡＰおよびＣＰ Ｃ５転換酵素は、Ｃ５をＣ５ａおよびＣ５ｂに切断する。Ｃ５の切断により、強力なアナフィラトキシンかつ化学走性因子であるＣ５ａ、および溶解性終末補体複合体Ｃ５ｂ−９の形成を可能にするＣ５ｂが放出される。Ｃ５ｂは、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８と組み合わさって、標的細胞の表面でＣ５ｂ−８複合を形成する。いくつかのＣ９分子の結合の後、膜侵襲複合体（ＭＡＣ、Ｃ５ｂ−９、終末補体複合体−ＴＣＣ）が形成される。十分な数のＭＡＣが標的細胞膜内に挿入されると、これらが作る開口部（ＭＡＣ孔）が標的細胞の迅速な浸透圧溶解を媒介する。
適正に機能している補体系は感染微生物に対する頑強な防御を提供する一方で、補体経路の不適切な制御または活性化は、たとえば、関節リウマチ（ＲＡ）、ループス腎炎、喘息、虚血−再灌流傷害、非定型溶血性***症候群（ａＨＵＳ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、黄斑変性症（たとえば加齢黄斑変性症（ＡＭＤ））、溶血、肝酵素上昇、および低血小板（ＨＥＬＬＰ）症候群、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自然胎児死亡（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｆｅｔａｌ ｌｏｓｓ）、寡免疫性（Ｐａｕｃｉ−ｉｍｍｕｎｅ）血管炎、表皮水疱症、再発性胎児死亡（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｆｅｔａｌ ｌｏｓｓ）、多発性硬化症（ＭＳ）、外傷性脳傷害、ならびに心筋梗塞、心肺バイパスおよび血液透析から生じる傷害を含めた、様々な障害の病因に関連づけられている。（たとえばＨｏｌｅｒｓら（２００８年）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、２２３巻：３００〜３１６頁を参照）。補体の活性化の下方制御は、様々な動物モデルにおいていくつかの疾患の適応症の治療に有効であることが実証されている。たとえば、Ｒｏｔｈｅｒら（２００７年）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２５巻（１１号）：１２５６〜１２６４頁、Ｗａｎｇら（１９９６年）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、９３巻：８５６３〜８５６８頁、Ｗａｎｇら（１９９５年）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、９２巻：８９５５〜８９５９頁、Ｒｉｎｄｅｒら（１９９５年）Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．、９６巻：１５６４〜１５７２頁、Ｋｒｏｓｈｕｓら（１９９５年）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、６０巻：１１９４〜１２０２頁、Ｈｏｍｅｉｓｔｅｒら（１９９３年）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５０巻：１０５５〜１０６４頁、Ｗｅｉｓｍａｎら（１９９０年）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４９巻：１４６〜１５１頁、Ａｍｓｔｅｒｄａｍら（１９９５年）Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２６８巻：Ｈ４４８〜Ｈ４５７頁、およびＲａｂｉｎｏｖｉｃｉら（１９９２年）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１４９巻：１７４４〜１７５０頁を参照されたい。
本開示は、ヒト補体成分タンパク質と結合する二重特異性抗体に関する。本明細書中に記載の二重特異性抗体は、２個以上（たとえば、２、３、４、５、もしくは６個またはそれより多く）の異なるエピトープと結合することができる。たとえば、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、２個以上（たとえば、２、３、４、５、もしくは６個またはそれより多く）の異なるタンパク質と結合することができ、タンパク質のうちの少なくとも２つは、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ、Ｃ５ａに対する細胞受容体（たとえばＣ５ａＲ１またはＣ５Ｌ２）、および終末補体複合体、たとえばＣ５ｂ−６、Ｃ５ｂ−７、Ｃ５ｂ−８、またはＣ５ｂ−９の構成成分または中間体から選択される。たとえば、一部の実施形態では、二重特異性抗体は、Ｃ５ａ、Ｃ５ａＲ、Ｃ５ｂ、Ｃ５Ｌ２、Ｃ５ｂ−６、Ｃ５ｂ−７、Ｃ５ｂ−８、およびＣ５ｂ−９からなる群から選択される２つの異なるタンパク質と結合することができる。二重特異性抗体は、終末補体（たとえば、Ｃ５ｂ−９ ＴＣＣのアセンブリおよび／もしくは活性）ならびに／またはＣ５ａアナフィラトキシン媒介性炎症を阻害するために有用である。したがって、二重特異性抗体は、それだけには限定されないが、非定型溶血性***症候群（ａＨＵＳ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）、溶血、肝酵素上昇、および低血小板（ＨＥＬＬＰ）、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、重症筋無力症（ＭＧ）、寒冷凝集素疾患（ＣＡＤ）、皮膚筋炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、または本明細書中に記載されているおよび／もしくは当分野で公知の任意の他の補体関連障害などの、様々な補体経路関連障害を治療する方法において使用することができる。
本明細書中に記載の二重特異性抗体は、いくつかの利点、たとえば、完全長または成熟Ｃ５と結合し、その切断を阻害する抗体を超える利点を特長とする。そのような抗Ｃ５抗体と同様、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、Ｃ５活性化のうちの一方または両方のアームの下流効果を阻害することができる。すなわち、一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、Ｃ５の切断からもたらさられるＣ５ａ媒介性炎症反応およびＣ５ｂ（ＭＡＣ）依存性細胞溶解を阻害することができる。しかし、ヒト血漿中のＣ５の濃度は約０．３７μＭであるため（ＲａｗａｌおよびＰａｎｇｂｕｒｎ（２００１年）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１６６巻（４号）：２６３５〜２６４２頁）、ヒトにおいてＣ５を有効に阻害するためには、抗Ｃ５抗体の高濃度および／または頻繁な投与の使用が多くの場合必要である。Ｃ５とは異なり、断片Ｃ５ａおよびＣ５ｂは血液中ではるかにより低い濃度で存在し、多くの場合、たとえば、喘息患者の肺、ＲＡ患者の関節、またはＡＭＤに罹患している患者の眼のドルーゼンなどの、局所的補体活性化の特定の領域に限定されている。
さらに、本開示は、実施例の実験データにおいて、抗Ｃ５抗体は補体をｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで阻害することにおいて非常に有効である一方で（たとえばＨｉｌｌｍｅｎら（２００４年）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、３５０巻（６号）：５５２頁を参照）、抗体は血液中の高濃度のＣ５が原因で標的媒介性クリアランスに特に感受性があることを証明する記載をしている。この発見は、二重特異性抗体（たとえば、Ｃ５ａおよびＣ５ｂなどのＭＡＣの構成成分と結合する二重特異性抗体）は、抗原媒介性抗体クリアランスの寄与が低下しているために、抗Ｃ５抗体と比較して、血液中でより長い半減期を有する可能性が非常に高いことを示している。上述のように、断片Ｃ５ａおよびＣ５ｂはそれぞれＣ５よりもはるかに低い濃度で存在し、多くの場合、補体活性化の特定の領域で産生される。したがって、そのより長い半減期を考慮して、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、抗Ｃ５抗体よりもはるかに低い用量および／または低い頻度でヒトに投与し、ヒトにおいて同じまたはより高いＣ５の阻害を有効に提供することができる。また、抗Ｃ５抗体の用量と比較してより低い用量の二重特異性抗体を投与する能力は、たとえば、皮下投与、筋肉内投与、肺内送達、および生物学的に分解性ミクロスフェアの使用を介した投与などのさらなる送達経路も可能にする。
また、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、２つの異なる抗体の組合せの使用を超えるいくつかの利点も提供する。たとえば、１つの分子であるＣ５ａおよびＣ５ｂと結合する二重特異性抗体は、別々の抗Ｃ５ａ抗体および抗Ｃ５ｂ抗体を生成するために必要な２つの異なるプロセスと比較して、１つのプロセス開発のみを必要とする。さらに、２つの異なる抗体（たとえば抗Ｃ５ａ抗体および抗Ｃ５ｂ抗体）のカクテルの投与は、顕著により複雑な臨床評価を必要とする可能性が高いであろう。たとえば、それぞれの別々の抗体の安全性研究ならびに薬物動態学（ＰＫ）および薬力学的（ＰＤ）パラメータを、２つの抗体間の同等性を確実にするのみでなく、抗体の意図する標的（たとえばＣ５ａおよびＣ５ｂ）の両方の中和が経時的に維持されていることを確実にするために評価する必要があるであろう。さらに、活性Ｃ５断片（Ｃ５ａおよびＣ５ｂ）またはその受容体のみを標的化することは、二重特異性抗体のクリアランスが、ネイティブの非常に豊富な血漿Ｃ５タンパク質の正常なクリアランスまたは代謝回転によって顕著に影響を受ける可能性が低いことを意味する。
一態様では、本開示は、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ、Ｃ５ａに対する細胞受容体（たとえばＣ５ａＲ１もしくはＣ５Ｌ２）、ＴＣＣの構成成分または中間体、あるいはＴＣＣ（Ｃ５ｂ−９）自体のうちの少なくとも２つと結合する二重特異性抗体を特長とする。ＴＣＣの構成成分は、たとえば、Ｃ５ｂ、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、またはその生物学的に活性のある断片であってもよい。ＴＣＣの中間体は、たとえば、Ｃ５ｂ−６、Ｃ５ｂ−７、またはＣ５ｂ−８であってもよい。一部の実施形態では、抗体はＣ５ｂ−９と結合する。
別の態様では、本開示は、（ａ）Ｃ５ａおよびＣ５ａＲ１、（ｂ）Ｃ５ａおよびＣ５ｂ、（ｃ）Ｃ５ｂおよびＣ５ａＲ１、（ｄ）Ｃ５ａおよびＣ５Ｌ２、（ｅ）Ｃ５ｂおよびＣ５Ｌ２、（ｆ）Ｃ５ａＲ１およびＣ５Ｌ２、（ｇ）Ｃ５ｂ−６およびＣ５ａ、（ｈ）Ｃ５ｂ−６およびＣ５ｂ、（ｉ）Ｃ５ｂ−６およびＣ５ａＲ１、または（ｊ）Ｃ５ｂ−６およびＣ５Ｌ２と結合する二重特異性抗体を特長とする。
別の態様では、本開示は、少なくとも２つの異なる抗原結合部位を含有する（または２つからなる）二重特異性抗体を特長とし、少なくとも１つの抗原結合部位がＣ５ａと結合し、少なくとも１つの抗原結合部位がＣ５ｂまたはＣ５ａＲと結合する。また、本開示は、少なくとも２つの異なる抗原結合部位を含有する（または２つからなる）抗体も特長とし、少なくとも１つの抗原結合部位がＣ５ｂと結合し、少なくとも１つの抗原結合部位がＣ５ａＲと結合する。本開示はさらに、少なくとも２つの異なる抗原結合部位を含有する抗体を特長とし、（ｉ）少なくとも１つの抗原結合部位がＣ５ａまたはＣ５ｂと結合し、（ｉｉ）少なくとも１つの抗原結合部位がＣ５ａＲ１またはＣ５Ｌ２などのＣ５ａに対する細胞受容体と結合する。また、本開示は、少なくとも２つの異なる抗原結合部位を含有する（または２つからなる）抗体も特長とし、（ｉ）少なくとも１つの抗原結合部位がＣ５ａ、Ｃ５ｂ、またはＣ５ａに対する細胞受容体と結合し、（ｉｉ）少なくとも１つの抗原結合部位がＣ５ｂ−６と結合する。一部の実施形態では、これらの抗体のうちの任意のものは、２個または２個より多く（たとえば、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０個またはそれより多く）の抗原結合部位を含有することができる。
別の態様では、本開示は、Ｃ５ａ、Ｃ５ａＲ１、Ｃ５ｂ、Ｃ５Ｌ２、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ５ｂ−６、Ｃ５ｂ−７、Ｃ５ｂ−８、およびＣ５ｂ−９のうちの少なくとも２つに対する結合特異性を有する二重特異性抗体を特長とする。一部の実施形態では、抗体は、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ、Ｃ５ａＲ１、およびＣ５ｂ−６のうちの少なくとも２つに対する結合特異性を有する。
本明細書中に記載の抗体のうちの任意のものの一部の実施形態では、抗体は完全長および成熟Ｃ５と結合しない。一部の実施形態では、抗体は、複合体形成していないＣ５ｂ、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、およびＣ９と結合しない。
さらに別の態様では、本開示は、（ｉ）Ｃ５ａと結合する第１の抗原結合部位、および（ｉｉ）Ｃ５ａに対する細胞受容体と結合する第２の抗原結合部位を含有するまたはそれからなる二重特異性抗体を特長とする。第１の抗原結合部位は脱アルギニンＣ５ａと結合することができる。第１の抗原結合部位は哺乳動物Ｃ５ａ（たとえばヒトＣ５ａ）と結合することができる。第１の抗原結合部位は、配列番号１に示したアミノ酸配列に対して少なくとも７０（たとえば、少なくとも７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、またはさらには１００）％同一であるアミノ酸配列を含有するまたはそれからなるヒトＣ５ａタンパク質と結合することができる。第１の抗原結合部位は、配列番号２〜１４のいずれか１つに示したアミノ酸配列を含有するまたはそれからなるヒトＣ５ａタンパク質の断片と結合することができる。第１の抗原結合部位は、配列番号１〜１４のいずれか１つに示した、少なくとも４個（たとえば、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５個またはそれより多く）の連続したアミノ酸を含むエピトープと結合することができる。一部の実施形態では、Ｃ５ａに対する細胞受容体はＣ５ａＲ１である。Ｃ５ａＲ１は、哺乳動物（たとえばヒト）形態のＣ５ａＲ１であってもよい。第２の抗原結合部位は、配列番号１７に示したアミノ酸配列に対して少なくとも７０（たとえば、少なくとも７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、またはさらには１００）％同一であるアミノ酸配列を含むヒトＣ５ａＲ１タンパク質と結合することができる。第２の抗原結合部位は、配列番号１８〜２２のいずれか１つに示したアミノ酸配列を含むヒトＣ５ａＲ１タンパク質の断片と結合することができる。第２の抗原結合部位は、配列番号１７〜２２のいずれか１つに示した、少なくとも４個（たとえば、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５個またはそれより多く）の連続したアミノ酸を含むエピトープと結合することができる。一部の実施形態では、Ｃ５ａに対する細胞受容体はＣ５Ｌ２である。Ｃ５Ｌ２は、哺乳動物（たとえばヒト）形態のＣ５Ｌ２であってもよい。第２の抗原結合部位は、配列番号２３に示したアミノ酸配列に対して少なくとも７０（たとえば、少なくとも７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、またはさらには１００）％同一であるアミノ酸配列を含むヒトＣ５Ｌ２タンパク質と結合することができる。一部の実施形態では、第２の抗原結合部位は、配列番号２３の少なくとも４個（たとえば、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５個またはそれより多く）の連続したアミノ酸を含有するエピトープでヒトＣ５Ｌ２の断片と結合することができる。第２の抗原結合部位は、配列番号２４〜２７のいずれか１つに示したアミノ酸配列を含むヒトＣ５Ｌ２タンパク質の断片と結合することができる。第２の抗原結合部位は、配列番号２４〜２７のいずれか１つに示した、少なくとも４個（たとえば、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５個またはそれより多く）の連続したアミノ酸を含むエピトープと結合することができる。一部の実施形態では、抗体は完全長および成熟Ｃ５と結合しない。
別の態様では、本開示は、（ｉ）Ｃ５ａと結合する第１の抗原結合部位、および（ｉｉ）Ｃ５ｂと結合する第２の抗原結合部位を含有するまたはそれからなる二重特異性抗体を特長とする。第１の抗原結合部位は脱アルギニンＣ５ａと結合することができる。第１の抗原結合部位は哺乳動物Ｃ５ａ（たとえばヒトＣ５ａ）と結合することができる。第１の抗原結合部位は、配列番号１に示したアミノ酸配列に対して少なくとも７０（たとえば、少なくとも７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、またはさらには１００）％同一であるアミノ酸配列を含有するまたはそれからなるヒトＣ５ａタンパク質と結合することができる。第１の抗原結合部位は、配列番号２〜１４のいずれか１つに示したアミノ酸配列を含有するまたはそれからなるヒトＣ５ａタンパク質の断片と結合することができる。第１の抗原結合部位は、配列番号１〜１４のいずれか１つに示した、少なくとも４個（たとえば、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５個またはそれより多く）の連続したアミノ酸を含むエピトープと結合することができる。一部の実施形態では、第２の抗原結合部位は、哺乳動物（たとえばヒト）形態のＣ５ｂと結合する。ヒトＣ５ｂは、配列番号１５または１６に示したアミノ酸配列に対して少なくとも７０（たとえば、少なくとも７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、またはさらには１００）％同一であるアミノ酸配列を含有するまたはそれからなることができる。第２の抗原結合部位は、配列番号１５または１６に示した、少なくとも４個（たとえば、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５個またはそれより多く）の連続したアミノ酸を含有するまたはそれからなるエピトープと結合することができる。一部の実施形態では、抗体は完全長および成熟Ｃ５と結合しない。
さらに別の態様では、本開示は、（ｉ）Ｃ５ｂと結合する第１の抗原結合部位、および（ｉｉ）Ｃ５ａに対する細胞受容体と結合する第２の抗原結合部位を含有するまたはそれからなる二重特異性抗体を特長とする。一部の実施形態では、第２の抗原結合部位は、哺乳動物（たとえばヒト）形態のＣ５ｂと結合する。ヒトＣ５ｂは、配列番号１５または１６に示したアミノ酸配列に対して少なくとも７０（たとえば、少なくとも７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、またはさらには１００）％同一であるアミノ酸配列を含有するまたはそれからなることができる。第１の抗原結合部位は、配列番号１５または１６に示した、少なくとも４個（たとえば、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５個またはそれより多く）の連続したアミノ酸を含有するまたはそれからなるエピトープと結合することができる。一部の実施形態では、抗体は完全長および成熟Ｃ５と結合しない。一部の実施形態では、Ｃ５ａに対する細胞受容体はＣ５ａＲ１である。Ｃ５ａＲ１は、哺乳動物（たとえばヒト）形態のＣ５ａＲ１であってもよい。第２の抗原結合部位は、配列番号１７に示したアミノ酸配列に対して少なくとも７０（たとえば、少なくとも７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、またはさらには１００）％同一であるアミノ酸配列を含むヒトＣ５ａＲ１タンパク質と結合することができる。第２の抗原結合部位は、配列番号１８〜２２のいずれか１つに示したアミノ酸配列を含むヒトＣ５ａＲ１タンパク質の断片と結合することができる。第２の抗原結合部位は、配列番号１７〜２２のいずれか１つに示した、少なくとも４個（たとえば、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５個またはそれより多く）の連続したアミノ酸を含むエピトープと結合することができる。一部の実施形態では、Ｃ５ａに対する細胞受容体はＣ５Ｌ２である。Ｃ５Ｌ２は、哺乳動物（たとえばヒト）形態のＣ５Ｌ２であってもよい。第２の抗原結合部位は、配列番号２３に示したアミノ酸配列に対して少なくとも７０（たとえば、少なくとも７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、またはさらには１００）％同一であるアミノ酸配列を含むヒトＣ５Ｌ２タンパク質と結合することができる。一部の実施形態では、第２の抗原結合部位は、配列番号２３の少なくとも４個（たとえば、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５個またはそれより多く）の連続したアミノ酸を含有するエピトープでヒトＣ５Ｌ２の断片と結合することができる。第２の抗原結合部位は、配列番号２４〜２７のいずれか１つに示したアミノ酸配列を含むヒトＣ５Ｌ２タンパク質の断片と結合することができる。第２の抗原結合部位は、配列番号２４〜２７のいずれか１つに示した、少なくとも４個（たとえば、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５個またはそれより多く）の連続したアミノ酸を含むエピトープと結合することができる。
別の態様では、本開示は、（ｉ）Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ、またはＣ５ａに対する細胞受容体と結合する第１の抗原結合部位、および（ｉｉ）ＴＣＣの構成成分、ＴＣＣの中間体、またはＣ５ｂ−９と結合する第２の抗原結合部位を含有するまたはそれからなる二重特異性抗体を提供する。第１または第２の抗原結合部位が結合することができるＴＣＣ構成成分、ＴＣＣ中間体、および適切なエピトープは、本明細書中に記載されている。一部の実施形態では、第１の抗原結合部位がＣ５ｂと結合する場合は、第２の抗原結合部位が結合するＴＣＣの構成成分はＣ５ｂではない。一部の実施形態では、第１の抗原結合部位はＣ５ｂの第１のエピトープと結合し、第２の抗原結合部位はＣ５ｂの第２のエピトープと結合し、第１および第２のエピトープは同一ではない。たとえば、Ｃ５ｂの第１および第２のエピトープは、重複しなくてもよく、または２つの異なるアミノ酸配列から構成されていてもよい。
一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、それぞれ同じ標的（たとえば、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ、Ｃ５ａＲ１、Ｃ５Ｌ２、Ｃ５ｂ−６、Ｃ５ｂ−７、Ｃ５ｂ−８、Ｃ５ｂ−９、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、またはＣ９）と結合する第１および第２の抗原結合部位を含有することができ、それぞれの抗原結合部位は標的の異なるエピトープと結合する。たとえば、一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、Ｃ５ａと結合する第１の抗原結合部位、および、第１の抗原結合部位が結合するエピトープと同一でない、または重複しないエピトープでＣ５ａと結合する第２の抗原結合部位を含有することができる。
一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、Ｃ５ａに対する細胞受容体の細胞外部分と結合する。たとえば、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、Ｃ５ａＲ１および／またはＣ５Ｌ２の細胞外領域と結合することができる。
一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、Ｃ５ａとＣ５ａに対する細胞受容体（たとえばＣ５ａＲ１またはＣ５Ｌ２）との間の相互作用を阻害することができる。一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、ＴＣＣのアセンブリまたは活性を阻害することができる。一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、Ｃ５ａに対する受容体を発現する細胞のＣ５ａ依存性化学走性を阻害することができる。一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、Ｃ５ｂとＣ６、Ｃ５ｂ−６とＣ７、Ｃ５ｂ−７とＣ８、またはＣ５ｂ−８とＣ９との間の相互作用を阻害することができる。一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、細胞の補体依存性溶解をｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害することができる。
一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、少なくとも１０８（たとえば、少なくとも１０９、１０１０、または１０１１）Ｍ−１のＫａで同族抗原と結合することができる。たとえば、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、少なくとも１０８Ｍ−１のＫａでＣ５ａと結合することができる。別の例では、二重特異性抗体は、少なくとも１０８Ｍ−１のＫａでＣ５ａＲ１またはＣ５Ｌ２と結合することができる。さらに別の例では、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、少なくとも１０８Ｍ−１のＫａでＣ５ｂと結合することができる。さらに別の例では、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、少なくとも１０８Ｍ−１のＫａでＣ５ｂ−６と結合することができる。
一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９からなる群から選択される終末補体タンパク質中に存在する抗原と結合する第３の抗原結合部位を、さらに含有することができる。一部の実施形態では、二重特異性抗体は、完全長または成熟Ｃ５と結合する抗原結合部位を含有することができる。
一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、モノクローナル、単鎖、ヒト化、組換え、キメラ、キメラ化、脱免疫化、完全ヒト、二特異性抗体、細胞内抗体、またはＦ（ａｂ’）２断片であってもよい。二重特異性抗体は、単鎖二特異性抗体、タンデム単鎖Ｆｖ断片、タンデム単鎖二特異性抗体、または単鎖二特異性抗体および免疫グロブリン重鎖定常領域の少なくとも一部分を含む融合タンパク質であってもよい。二重特異性抗体は二重可変ドメイン免疫グロブリン（ＤＶＤ−Ｉｇ）分子であってもよい。二重特異性抗体は、互いに会合している（たとえば、共有的にまたは非共有的に一緒に連結されている）２つの異なる単一特異性抗体を含有するか、またはそれであってもよい。
一部の実施形態では、本明細書中に記載の任意の二重特異性抗体は、糖などの異種部分（たとえば、抗体はグリコシル化することができる）または検出可能な標識を含有することができる。検出可能な標識には、たとえば、蛍光標識、発光性標識、重金属標識、放射性標識、および酵素標識が含まれる。蛍光標識は、たとえば、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ＤｙＬｉｇｈｔ４８８、フィコエリスリン（ＰＥ）、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）、ＰｅｒＣＰ、ＰＥ−Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）７００、Ｃｙ５、アロフィコシアニン、およびＣｙ７からなる群から選択され得る。酵素標識は、たとえば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、またはルシフェラーゼであってもよい。放射性標識は、たとえば、３２Ｐ、３３Ｐ、１４Ｃ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓ、および３Ｈからなる群から選択される１つであってもよい。
別の態様では、本開示は、本明細書中に記載の二重特異性抗体のうちの任意のものおよび薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を特長とする。
さらに別の態様では、本開示は、被験体において終末補体を阻害または予防する方法を特長とする。方法は、抗体を、それを必要としている被験体に、被験体において終末補体を阻害するために有効な量で投与するステップを含み、抗体は、終末補体を阻害することができる、本明細書中に記載の任意の二重特異性抗体である。たとえば、二重特異性抗体は、ＴＣＣの構成成分（たとえば、Ｃ５ｂ、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、もしくはＣ９）、ＴＣＣの中間体（たとえば、Ｃ５ｂ−６、Ｃ５ｂ−７、もしくはＣ５ｂ−８）、またはＣ５ｂ−９と結合するものであってもよい。
別の態様では、本開示は、被験体においてＣ５ａ依存性化学走性を阻害または予防する方法を特長とする。この方法は、抗体を、それを必要としている被験体に、被験体においてＣ５ａ依存性化学走性を阻害するために有効な量で投与するステップを含む。抗体は、Ｃ５ａ依存性化学走性を阻害することができる、本明細書中に記載の任意の二重特異性抗体であってもよい。たとえば、二重特異性抗体は、Ｃ５ａまたはＣ５ａＲ１と結合するものであってもよい。抗体は医薬組成物として投与することができる。
別の態様では、本開示は、被験体において補体関連障害を治療または予防する方法を提供し、この方法は、抗体を、それを必要としている被験体に、被験体において補体関連障害を治療するために有効な量で投与することを含む。抗体は、たとえば本明細書中に記載の二重特異性抗体であってもよい。たとえば、抗体は、（ｉ）Ｃ５ａおよびＣ５ｂ、（ｉｉ）Ｃ５ｂおよびＣ５ａに対する受容体、（ｉｉｉ）Ｃ５ａおよびＴＣＣ（すなわちＣ５ｂ−９）の構成成分もしくは中間体、（ｉｖ）Ｃ５ａに対する受容体およびＴＣＣ（すなわちＣ５ｂ−９）の構成成分もしくは中間体、または（ｖ）Ｃ５ｂおよびＴＣＣ（すなわちＣ５ｂ−９）の構成成分もしくは中間体と結合するものであってもよい。抗体は医薬組成物として投与することができる。
本明細書中に記載の方法のうちの任意のものの一部の実施形態では、被験体は、補体関連障害に罹患している、その罹患が疑われる、またはそれを発症するリスクがある被験体であってもよい。補体関連障害は、たとえば、たとえば関節リウマチ、喘息、虚血−再灌流傷害、非定型溶血性***症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、発作性夜間ヘモグロビン尿症、デンスデポジット病、加齢黄斑変性症、自然胎児死亡、寡免疫性血管炎、表皮水疱症、再発性胎児死亡、多発性硬化症、外傷性脳傷害、または本明細書中に記載もしくは当分野で公知の任意の他のＡＰ関連障害などの代替補体経路関連障害であってもよい。
一部の実施形態では、被験体は、たとえば、重症筋無力症、寒冷凝集素病、皮膚筋炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、抗リン脂質症候群、劇症型抗リン脂質症候群、または本明細書中に記載もしくは医学分野で公知の任意の他のＣＰ関連障害などの古典的補体経路関連障害に罹患している、その罹患が疑われる、またはそれを発症するリスクがある。
本明細書中に記載の方法のうちの任意のものは、被験体を、補体関連障害に罹患している、その罹患が疑われる、またはそれを発症するリスクがあると同定するステップをさらに含むことができる。方法のうちの任意のものは、抗体を投与した後に、被験体を補体関連障害の１つまたは複数の症状の改善について監視すること含むことができる。
本明細書中に記載の方法の一部の実施形態では、抗体は被験体に静脈内投与することができる。一部の実施形態では（たとえば、呼吸器の状態を治療する実施形態では）、肺を通して抗体を被験体に投与することができる。一部の実施形態では、抗体は皮下または筋肉内で投与することができる。
本明細書中に記載の方法の一部の実施形態では、被験体は哺乳動物である。一部の実施形態では、被験体はヒトである。
さらに別の態様では、本開示は、本明細書中に記載の二重特異性抗体のうちの任意のものを産生する方法も特長とする。本方法は、たとえば、二重特異性抗体を発現する細胞を、抗体が細胞によって発現されることを可能にする条件下で培養すること含むことができる。また、本方法は、二重特異性抗体を細胞からまたは細胞を培養した培地から単離することも含むことができる。培養細胞は、二重特異性抗体をコードしているヌクレオチド配列を含有する核酸発現ベクターを含有することができる。ベクターは、細胞ゲノム内に組み込まれてもよく、またはエピソームであってもよい。細胞は、たとえば、細菌細胞、真菌細胞（たとえば酵母細胞）、昆虫細胞、または哺乳動物細胞であってもよい。細胞はヒト細胞であってもよい。一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体を産生する方法は、抗体を化学的に合成することを含む。
別の態様では、本開示は、その複数個が本明細書中に記載の二重特異性抗体を発現する、培養細胞の集団を特長とする。集団は、２つ以上の複数個の細胞を含むことができ、それぞれの複数個は、異なる二重特異性抗体を発現する細胞を含む。
２つ以上の原子または分子単位間（たとえば、２つの異なる単一特異性抗体または単一特異性抗体の抗原結合断片間）の相互作用のコンテキストにおいて本明細書中で使用する「会合している」には、２つ以上の原子または分子単位の任意の共有結合もしくは非共有結合、または物理的混合物が含まれる。共有結合（１つまたは複数の価電子対を共有する２つの原子）の化学的性質は当分野で公知であり、たとえば、ジスルフィド結合またはペプチド結合が含まれる。非共有結合とは、価電子対の共有を含まない、原子または分子間の化学結合である。たとえば、非共有的相互作用には、たとえば、疎水性相互作用、水素結合相互作用、イオン結合、ファンデルワールス結合、または双極子間相互作用が含まれる。そのような非共有的相互作用の例には、たとえば、結合対相互作用（ストレプトアビジンとビオチンとの間の相互作用などの、結合対の第１および第２のメンバーの相互作用）が含まれる。たとえば、二重特異性抗体は、アビジン／ストレプトアビジン結合対によって非共有的に一緒に連結された、第１の単一特異性抗体および第２の単一特異性抗体を含有する、またはそれであってもよい。
別段に定義しない限りは、本明細書中で使用するすべての技術用語および科学用語は、本開示が関する分野の技術者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。矛盾する場合は、定義を含めて本文書が支配する。好ましい方法および材料を以下に記載するが、本明細書中に記載のものと類似または均等な方法および材料も、本明細書中に開示した方法および組成物の実施または試験に使用することができる。本明細書中で言及したすべての出版物、特許出願、特許、および他の参考文献は、その全体で参考として組み込まれている。
本開示の他の特長および利点、たとえば、被験体において補体関連障害を治療する方法は、以下の説明、実施例、および特許請求の範囲から明らかであろう。
図１は、ヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）マウスモデルにおけるヒト化抗ヒトＣ５抗体の時間依存性ベータ相クリアランスを示す折れ線グラフである。Ｙ軸は、マウスの血清中に残るヒト化抗体の、初期投与量の百分率を表す。Ｘ軸は時間を日数で表す。 図２は、患者におけるヒト化抗ヒトＣ５抗体およびその標的抗原Ｃ５のクリアランスの基本経路を示す模式図である。遊離抗体「Ａ」は、遊離（複合体形成していない）抗体をいい、「Ｃ」は、複合体形成していないまたは遊離のＣ５をいう。抗体：Ｃ５の複合体は「ＣＡ」によって表す。抗体とＣ５との会合の速度定数は「ｋ３」によって表し、複合体の解離の速度定数は「ｋ４」によって表す。抗体：Ｃ５の複合体は、「ｋ６」によって表される速度定数を有する免疫複合体クリアランスによって排出することができる。また、遊離抗体は、異なる速度定数「ｋ５」によって表されるように排出される。Ｃ５は速度定数ｋ１で構成的に発現され、速度定数「ｋ２」で排出される。 図３は、患者におけるヒト化抗ヒトＣ５抗体のクリアランスの単純化した一連の経路を示す模式図である。「ｍＡｂ」とはヒト化抗体をいう。「Ｃ」は遊離Ｃ５をいう。この単純化した経路では、免疫複合体クリアランスは速度定数「ｋ７」を有する。遊離抗体クリアランスは１次方程式Ａ＝Ａ０×ｅ（−ｋ８ｔ）（方程式２、以下を参照）によって支配され、「ｔ」は時間を表し、「ｋ８」は速度定数である。免疫複合体クリアランスは０次方程式Ａ＝Ａ０−ｋ７ｔ（方程式３、以下を参照）によって支配され、Ａ０は０時間での遊離抗体の濃度である。同時プロセスの統合反応速度方程式は、Ａ＝Ａ０×ｅ（−ｋ８ｔ）−ｋ７ｔ（方程式４、以下を参照）として示す。
本開示は、終末補体（たとえば、Ｃ５ｂ−９ ＴＣＣのアセンブリおよび／もしくは活性）ならびにＣ５ａアナフィラトキシン媒介性炎症の一方または両方を阻害するために有用な二重特異性抗体を提供する。いかなる様式でも限定することを意図しないが、例示的な二重特異性抗体、コンジュゲート、医薬組成物および配合物、ならびに前述のうちの任意のものを使用する方法を以下に詳述し、実施例中に例示する。
抗体
本明細書中に記載の二重特異性抗体分子は、２個以上（たとえば、２、３、４、５、もしくは６個またはそれより多く）の異なるエピトープと結合するものである。たとえば、二重特異性抗体は、２個以上（たとえば、２、３、４、５、もしくは６個またはそれより多く）の異なるタンパク質と結合することができ、タンパク質のうちの少なくとも２つは、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ、Ｃ５ａに対する受容体（たとえばＣ５ａＲ１またはＣ５Ｌ２）、およびＣ５ｂ−６、Ｃ５ｂ−７、Ｃ５ｂ−８、またはＣ５ｂ−９などのＴＣＣの構成成分または中間体から選択される。たとえば、二重特異性抗体は、Ｃ５ａおよびＣ５ｂと結合するものであってもよい。二重特異性抗体は、Ｃ５ａＲおよびＣ５ａと結合するものであってもよい。別の例では、二重特異性抗体は、Ｃ５ａＲ１およびＣ５ｂと結合するものであってもよい。一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、Ｃ５ａ、Ｃ５ａＲ１、Ｃ５Ｌ２、Ｃ５ｂ、Ｃ５ｂ−６、Ｃ５ｂ−７、Ｃ５ｂ−８、およびＣ５ｂ−９からなる群から選択される２つの異なるタンパク質と結合する。一部の実施形態では、二重特異性抗体は完全長および成熟Ｃ５と結合しない。
本明細書中に記載の抗体は、いくつかの診断的および／または治療的な応用で使用することができる。たとえば、Ｃ５ｂ、Ｃ５ｂ−６、Ｃ５ｂ−７、Ｃ５ｂ−８、および／またはＣ５ｂ−９と結合する本明細書中に記載の二重特異性抗体は、終末補体をｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで阻害するために有用である。一部の実施形態では、Ｃ５ａおよびＣ５ａＲ１の一方または両方と結合する抗体は、Ｃ５ａアナフィラトキシン関連炎症反応を阻害するために有用である。したがって、本明細書中に記載の抗体は、被験体において、いかなる様式でも限定されないが、ＰＮＨ、溶血性***症候群（ＨＵＳ）、ＡＭＤ、喘息、および敗血症などの様々な補体関連状態の１つまたは複数の症状を予防、治療、または寛解させるために有用である。
一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体の少なくとも１つの抗原結合部位は、Ｃ５ａと結合するが、完全長のネイティブＣ５とは結合しない。完全長Ｃ５（たとえばＣ５のアミノ酸配列）は、たとえばＨａｖｉｌａｎｄら（１９９１年）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１４６巻（１号）：３６２〜８頁に記載されている。（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＡＡ５１９２５も参照）。Ｐｒｏ−Ｃ５は１６７６個のアミノ酸残基の前駆タンパク質である。最初の１８個のペプチド（−１８から−１と符番）は、前駆タンパク質から切断されるシグナルペプチドを構成する。残りの１６５８個のアミノ酸タンパク質は２箇所で切断されて、アルファおよびベータ鎖を形成する。第１の切断事象はアミノ酸残基６５５と６５６の間で起こる。第２の切断はアミノ酸残基６５９から６６０の間で起こる。２つの切断事象は３つの別個のポリペプチド断片の形成をもたらす：（ｉ）ベータ鎖と呼ばれる、アミノ酸１〜６５５を含む断片、（ｉｉ）アルファ鎖と呼ばれる、アミノ酸６６０〜１６５８を含む断片、および（ｉｉｉ）アミノ酸６５６〜６５９からなるテトラペプチド断片。アルファ鎖およびベータ鎖のポリペプチド断片はジスルフィド結合を介して互いに接続され、成熟Ｃ５タンパク質を構成する。ＣＰまたはＡＰ Ｃ５転換酵素は、アルファ鎖を残基７３３と７３４の間で切断することによって成熟Ｃ５を活性化し、Ｃ５ａ断片（アミノ酸６６０〜７３３）の解放をもたらす。成熟Ｃ５の残りの部分は断片Ｃ５ｂであり、これは、ベータ鎖とジスルフィド結合したアルファ鎖の残基７３４〜１６５８を含有する。
ｉｎ ｖｉｖｏで、Ｃ５ａは、血清酵素カルボキシペプチダーゼＢによって、カルボキシ末端のアルギニン残基を失った「Ｃ５ａデス−Ａｒｇ」と呼ばれる７３個のアミノ酸の形態に迅速に代謝される。したがって、一部の実施形態では、Ｃ５ａと結合する抗原結合部位は脱アルギニンＣ５ａとも結合する。一部の実施形態では、Ｃ５ａと結合する抗原結合部位は脱アルギニンＣ５ａとは結合しない。
一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体の少なくとも１つの抗原結合部位は、Ｃ５ａ中に存在するネオエピトープ、すなわち、成熟Ｃ５のアルファ鎖断片からＣ５ａが解放された際に曝露されるエピトープと結合することができる。Ｃ５ａ（たとえばＣ５ａ中に存在するネオエピトープ）と結合する抗体は当分野で公知であり、そのような抗体を産生する方法もそうである。たとえば、Ｃ５ａと結合する抗体は、たとえば、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／１５７３１、Ａｍｅｓら（１９９４年）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１５２巻（９号）：４５７２〜４５８１頁、Ｉｎｏｕｅ（１９８９年）Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｉｎｆｌａｍｍ、６巻（３号）：２１９〜２２２頁、および米国特許第６，８６６，８４５号のうちの任意の１つに記載のＣ５ａネオエピトープ特異的抗体の結合特異性を有することができる。別の例では、Ｃ５ａと結合する二重特異性抗体は、それだけには限定されないが、ｓｃ−５２６３３（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ）、Ｉ５２−１４８６（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ／ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ａｂ１１８７７（Ａｂｃａｍ、マサチューセッツ州Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）、およびＨＭ２０７９（クローン２９５２、ＨｙＣｕｌｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、オランダ）などの、市販のＣ５ａネオエピトープ特異的抗体の結合特異性を有することができる。一部の実施形態では、Ｃ５ａと結合する二重特異性抗体は、前述のＣ５ａネオエピトープ特異的抗体のうちの任意のものの結合を交差遮断することができる。
本明細書中で使用する用語「交差遮断抗体」とは、対象抗体の非存在下における参照抗体とエピトープとの結合の量と比較して、参照抗体とエピトープとの結合の量を下げる、対象の二重特異性抗体をいう。対象の二重特異性抗体が参照抗体とエピトープとの結合を交差遮断するかどうかを決定するための適切な方法は、当分野で公知である。
一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体の少なくとも１つの抗原結合部位は、哺乳動物（たとえばヒト）形態のＣ５ａと結合することができる。たとえば、抗原結合部位は、アミノ酸配列：ＴＬＱＫＫＩＥＥＩＡＡＫＹＫＨＳＶＶＫＫＣＣＹＤＧＡＣＶＮＮＤＥＴＣＥＱＲＡＡＲＩＳＬＧＰＲＣＩＫＡＦＴＥＣＣＶＶＡＳＱＬＲＡＮＩＳＨＫＤＭＱＬＧＲ（配列番号１）を有するヒトＣ５ａタンパク質と結合することができる。抗原結合部位は、アミノ酸配列：ＣＣＹＤＧＡＣＶＮＮＤＥＴＣＥＱＲＡＡＲ（配列番号２）；ＫＣＣＹＤＧＡＣＶＮＮＤＥＴＣＥＱＲ（配列番号３）；ＶＮＮＤＥＴＣＥＱＲ（配列番号４）；ＶＮＮＤＥＴ（配列番号５）；ＡＡＲＩＳＬＧＰＲ（配列番号６）；ＣＣＹＤＧＡＣＶＮＮＤＥＴＣＥＱＲＡＡ（配列番号７）；ＣＣＹＤＧＡＣＶＮＮＤＥＴＣＥＱＲＡ（配列番号８）；ＣＣＹＤＧＡＣＶＮＮＤＥＴＣＥＱＲ（配列番号９）；ＣＣＹＤＧＡＣＶＮＮＤＥＴＣＥＱ（配列番号１０）；ＣＣＹＤＧＡＣＶＮＮＤＥＴＣＥ（配列番号１１）；ＣＹＤＧＡＣＶＮＮＤＥＴＣＥＱＲＡＡＲ（配列番号１２）；ＹＤＧＡＣＶＮＮＤＥＴＣＥＱＲＡＡＲ（配列番号１３）；またはＣＹＤＧＡＣＶＮＮＤＥＴＣＥＱＲＡＡＲ（配列番号１４）内のエピトープまたはそれと重複するエピトープで、ヒトＣ５ａと結合することができる。一部の実施形態では、抗原結合部位は、配列番号１〜１４のいずれか１つに示した、少なくとも４個（たとえば、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７個もしくはそれより多く）の連続したアミノ酸を含有するまたはそれからなるアミノ酸配列を含有するヒトＣ５ａタンパク質またはその断片と結合することができる。本明細書中に記載の抗体が結合することができるさらなるＣ５ａタンパク質断片および適切なＣ５ａに特異的な抗原結合部位を作製する方法は、たとえば、その開示が全体で本明細書中に参考として組み込まれている米国特許第４，６８６，１００号に記載されている。
本明細書中で使用する抗体の「抗原結合部位」とは、抗原と特異的な物理的接触を行う抗体分子の表面をいう。抗原結合部位は、典型的には、免疫グロブリンの超可変領域内の６個の超可変ループまたは相補性決定領域（ＣＤＲ）から構成され、３個のＣＤＲは免疫グロブリン分子の軽鎖からのものであり、３個のＣＤＲは重鎖からのものである。軽鎖および重鎖ポリペプチドの超可変領域内のＣＤＲの正確な境界は、様々な方法に応じて異なって定義されている。一部の実施形態では、軽鎖または重鎖可変ドメイン内のＣＤＲの位置は、Ｋａｂａｔら（１９９１年）「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．」、ＮＩＨ公開第９１−３２４２号、Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤによって定義されるものであってもよい。そのような場合、ＣＤＲは、「Ｋａｂａｔ ＣＤＲ（たとえば「Ｋａｂａｔ ＬＣＤＲ２」または「Ｋａｂａｔ ＨＣＤＲ１」）と呼ぶことができる。一部の実施形態では、軽鎖または重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Ｃｈｏｔｈｉａら（１９８９年）Ｎａｔｕｒｅ、３４２巻：８７７〜８８３頁によって定義されるものであってもよい。したがって、これらの領域は、それぞれ「Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ」（たとえば「Ｃｈｏｔｈｉａ ＬＣＤＲ２」または「Ｃｈｏｔｈｉａ ＨＣＤＲ３」）と呼ぶことができる。
一部の実施形態では、二重特異性抗体とＣ５ａとの結合は、Ｃ５ａの生物活性を阻害することができる。Ｃ５ａ活性を測定する方法には、たとえば、化学走性アッセイ、ＲＩＡ、またはＥＬＩＳＡが含まれる（たとえば、ＷａｒｄおよびＺｖａｉｆｌｅｒ（１９７１年）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．、５０巻（３号）：６０６〜１６頁ならびにＷｕｒｚｎｅｒら（１９９１年）Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｉｎｆｌａｍｍ．、８巻：３２８〜３４０頁を参照）。一部の実施形態では、抗体とＣ５ａとの結合は、Ｃ５ａとＣ５ａＲ１との間の相互作用を阻害することができる。Ｃ５ａとＣ５ａＲ１との間の相互作用を検出および／または測定するための適切な方法（抗体の存在下および非存在下において）は当分野で公知であり、たとえば、ＭａｒｙおよびＢｏｕｌａｙ（１９９３年）Ｅｕｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ、５１巻（５号）：２８２〜２８７頁、Ｋａｎｅｋｏら（１９９５年）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、８６巻（１号）：１４９〜１５４頁、Ｇｉａｎｎｉｎｉら（１９９５年）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２７０巻（３２号）：１９１６６〜１９１７２頁、ならびに米国特許第２００６０１６０７２６号に記載されている。たとえば、検出可能に標識した（たとえば放射性標識した）Ｃ５ａとＣ５ａＲ１を発現する末梢血単核球との結合は、抗体の存在下および非存在下において評価することができる。抗体の非存在下における結合の量と比較した、抗体の存在下においてＣ５ａＲ１と結合する検出可能に標識したＣ５ａの量の減少は、抗体がＣ５ａとＣ５ａＲ１との間の相互作用を阻害することの指標である。一部の実施形態では、抗体とＣ５ａとの結合は、Ｃ５ａとＣ５Ｌ２との間の相互作用を阻害することができる（以下を参照）。Ｃ５ａとＣ５Ｌ２との間の相互作用を検出および／または測定する方法は当分野で公知であり、たとえば、Ｗａｒｄ（２００９年）Ｊ Ｍｏｌ Ｍｅｄ、８７巻（４号）：３７５〜３７８頁およびＣｈｅｎら（２００７年）Ｎａｔｕｒｅ、４４６巻（７１３２号）：２０３〜２０７頁に記載されている（以下を参照）。
一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体の少なくとも１つの抗原結合部位は、Ｃ５ｂと結合するが、完全長のネイティブＣ５と結合しない。Ｃ５ｂの構造は上述されており、また、たとえば、Ｍｕｌｌｅｒ−Ｅｂｅｒｈａｒｄ（１９８５年）Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｓｙｍｐ、５０巻：２３５〜２４６頁、ＹａｍａｍｏｔｏおよびＧｅｗｕｒｚ（１９７８年）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１２０巻（６号）：２００８〜２０１５頁、ならびにＨａｖｉｌａｎｄら（１９９１年）、上記にも詳述されている。Ｃ５ｂは、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８と組み合わさって、標的細胞の表面でＣ５ｂ−８複合体を形成する。一連の組合せ中に形成されるタンパク質複合体中間体には、Ｃ５ｂ−６（Ｃ５ｂおよびＣ６が含まれる）、Ｃ５ｂ−７（Ｃ５ｂ、Ｃ６、およびＣ７が含まれる）、ならびにＣ５ｂ−８（Ｃ５ｂ、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８が含まれる）が含まれる。いくつかのＣ９分子の結合の後、膜侵襲複合体（ＭＡＣ、Ｃ５ｂ−９終末補体複合体（ＴＣＣ））が形成される。十分な数のＭＡＣが標的細胞膜内に挿入されると、これらが作る、標的細胞の迅速な浸透圧溶解を媒介する開口部（ＭＡＣ孔）。
一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体とＣ５ｂとの結合は、Ｃ５ｂとＣ６との間の相互作用を阻害することができる。一部の実施形態では、抗体とＣ５ｂとの結合は、Ｃ５ｂ−９ ＭＡＣ−ＴＣＣのアセンブリまたは活性を阻害することができる。一部の実施形態では、二重特異性抗体とＣ５ｂとの結合は、補体依存性細胞溶解（たとえば、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏ）を阻害することができる。抗体が補体依存性溶解を阻害するかどうかを評価するための適切な方法には、たとえば、溶血性アッセイまたは可溶性Ｃ５ｂ−９の活性を検出するための他の機能的アッセイが含まれる。たとえば、抗体の存在下における補体の細胞溶解能力の低下は、ＫａｂａｔおよびＭａｙｅｒ（編）、「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版」、１３５〜２４０頁、Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ、ＩＬ、ＣＣ Ｔｈｏｍａｓ（１９６１年）、１３５〜１３９頁によって記載されている溶血アッセイ、またはたとえばＨｉｌｌｍｅｎら（２００４年）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、３５０巻（６号）：５５２頁に記載されているニワトリ赤血球溶血方法などのそのアッセイの慣用の変形によって測定することができる。
Ｃ５ｂと結合する抗体およびそのような抗体を作製する方法は当分野で公知である。たとえば米国特許第６，３５５，２４５号を参照されたい。市販の抗Ｃ５ｂ抗体は、たとえば、Ｈｙｃｕｌｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（カタログ番号：ＨＭ２０８０、クローン５６８）およびＡｂｃａｍ（商標）（ａｂ４６１５１またはａｂ４６１６８）を含めて、いくつかの販売業者から入手可能である。
一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体の少なくとも１つの抗原結合部位は、哺乳動物（たとえばヒト）形態のＣ５ｂと結合することができる。たとえば、抗原結合部位は、アミノ酸配列：
Figure 2012531418
 を有するヒトＣ５ｂタンパク質の一部分と結合することができる。抗原結合部位は、アミノ酸配列：
Figure 2012531418
Figure 2012531418
 を有するヒトＣ５ｂタンパク質の一部分と結合することができる。一部の実施形態では、抗原結合部位は、配列番号１５または配列番号１６に示した、少なくとも４個（たとえば、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０個またはそれより多く）の連続したアミノ酸を含有するまたはそれからなるアミノ酸配列を含有するヒトＣ５ｂタンパク質またはその断片と結合することができる。
本明細書中に記載の二重特異性抗体が結合することができる、ヒトＣ５ｂまたはＣ５ａのさらなる例示的な小断片は、たとえば、その開示が本明細書中に参考として組み込まれている米国特許第６，３５５，２４５号に開示されている。
一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体の少なくとも１つの抗原結合部位は、ヒトＣ５ａに対する受容体と結合する。たとえば、抗体の少なくとも１つの抗原結合部位は、Ｃ５ａＲ（Ｃ５ａＲ１もしくはＣＤ８８）またはＣ５Ｌ２（ＧＰＲ７７）と結合することができる。
一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体の少なくとも１つの抗原結合部位は、Ｃ５ａＲ１と（たとえばＣ５ａＲ１の細胞外領域と）結合する。Ｃ５ａＲ１は、たとえば、ＧｅｒａｒｄおよびＧｅｒａｒｄ（１９９１年）Ｎａｔｕｒｅ、３４９巻（６３１０号）：６１４〜６１７頁、Ｂａｏら（１９９２年）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、１３巻：４３７〜４４０頁、ならびに米国特許出願公開第２００５０２４４４０６号に詳述されている。たとえば、Ｃ５ａＲ１は、７回膜貫通Ｇタンパク質−共役型受容体のファミリーに属し、高い親和性でＣ５ａと結合する。Ｃ５ａ／Ｃ５ａＲ１の相互作用は約１ｎＭのＫｄを有する。Ｃ５ａＲ１は延長されたＮ末端細胞外ドメインを含有する。Ｃ５ａＲ１構造は７回膜貫通受容体ファミリーに従い、細胞外Ｎ末端に続いて細胞内および細胞外のループとして交互するヘリックス間ドメインによって接続された７回膜貫通ヘリックスがあり、細胞内Ｃ末端ドメインで終わる。Ｃ５ａＲ１は、たとえば、平滑筋細胞、内皮細胞、ならびにそれだけには限定されないが好中球およびマクロファージを含めた様々なリンパ球を含めた多くの細胞種上に見つけることができる。（たとえば、Ｓｏｒｕｒｉら（２００３年）Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ、８８巻（１号）：４７〜５２頁、Ｚｗｉｒｎｅｒら（１９９９年）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ、３６巻（１３〜１４号）：８７７〜８８４頁、およびＫｉａｆａｒｄら（２００７年）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ、２１２巻（２号）：１２９〜１３９頁を参照。Ｃ５ａとＣ５ａＲ（Ｃ５ａＲ１またはＣＤ８８）との結合は、たとえば、いくつかの骨髄系列細胞（たとえば、好中球、好酸球、好塩基球、マクロファージ、および単球）の化学走性ならびに血管透過性の増加を含めた、いくつかの炎症誘発効果を始動させる。高レベルのＣ５ａＲ１の活性化により、リンパ球の脱顆粒およびＮＡＤＰＨオキシダーゼの活性化がもたらされる。Ｃ５ａ／Ｃ５ａＲ１は、たとえば、敗血症、敗血症性ショック、ＳＩＲＳ（全身性／重篤な炎症反応症候群）、ＭＯＦ（多臓器不全）、ＡＲＤＳ（急性呼吸窮迫症候群）、関節リウマチ、および再発性妊娠損失を含めた、いくつかの障害の病因に関連づけられている。（たとえば、そのそれぞれの開示が本明細書中にその全体で参考として組み込まれている、Ｒｉｔｔｉｒｓｃｈら（２００８年）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ、１４巻：５５１〜５５７頁、Ｇｉｒａｒｄｉら（２００３年）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ、１１２巻：１６４４〜１６５４頁、Ａｔｋｉｎｓｏｎ（２００３年）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ、１１２巻：１６３９〜１６４１頁、米国特許第７，４５５，８３７号、米国特許出願公開第２００７００６５４３３号、第２００７０２７４９８９号、および第２００７０１２３４６６号を参照）。ヒトＣ５ａＲ１の例示的なアミノ酸配列は、本明細書中に提供されており、たとえばＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１７２７に記載されている。
一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体の少なくとも１つの抗原結合部位は、哺乳動物（たとえばヒト）Ｃ５ａＲ１と結合することができる。ヒトＣ５ａＲ１は、たとえば、アミノ酸配列：
Figure 2012531418
 を有することができる。一部の実施形態では、抗原結合部位は、アミノ酸配列：ＳＩＶＱＨＨＨＷＰＦＧＧＡＡＣＳ（配列番号１８）；ＲＶＶＲＥＥＹＦＰＰＫＶＬＣＧＶＤＹＳＨＤＫＲＲＥＲＡＶＡＩＶＲ（配列番号１９）；またはＭＳＦＬＥＰＳＳＰＴＦＬＬＬＮＫＬＤＳ（配列番号２０）内のエピトープまたはそれと重複するエピトープで、ヒトＣ５ａＲ１と結合することができる。一部の実施形態では、抗原結合部位は、配列番号１７〜２０のいずれか１つに示した、少なくとも４個（たとえば、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７個もしくはそれより多く）の連続したアミノ酸を含有するまたはそれからなるヒトＣ５ａＲ１タンパク質またはその断片と結合することができる。
一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体の少なくとも１つの抗原結合部位は、ヒトＣ５ａＲ１のアミノ末端と結合する。たとえば、抗原結合部位は、アミノ酸配列：ＭＮＳＦＮＹＴＴＰＤＹＧＨＹＤＤＫＤＴＬＤＬＮＴＰＶＤＫＴ（配列番号２１）またはＤＹＧＨＹＤＤＫＤＴＬＤＬＮＴＰＶＤＫＴ（配列番号２２）内のエピトープまたはそれと重複するエピトープと結合することができる。一部の実施形態では、抗原結合部位は、配列番号２１または２２の任意の１つに示した、少なくとも４個（たとえば、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７個もしくはそれより多く）の連続したアミノ酸を含有するまたはそれからなるヒトＣ５ａＲ１タンパク質と結合する。一部の実施形態では、抗原結合部位は、配列番号１７のアミノ酸２４〜３０を含有するアミノ酸配列内のエピトープまたはそれと重複するエピトープで、ヒトＣ５ａＲ１タンパク質と結合する。
一部の実施形態では、抗体とＣ５ａＲ１との結合は、Ｃ５ａＲ１の活性を拮抗することができる。一部の実施形態では、二重特異性抗体とＣ５ａＲ１との結合は、Ｃ５ａとＣ５ａＲ１との間の相互作用を阻害することができる。Ｃ５ａとＣ５ａＲ１との間の相互作用を検出および／または測定する方法は本明細書中に記載されている。Ｃ５ａＲ１の活性（またはその阻害）を測定する方法は当分野で公知であり、たとえば、たとえば米国特許出願公開第２００５０２４４４０６号に記載のＣ５ａに向けられたｉｎ ｖｉｔｒｏ好中球化学走性アッセイが含まれる。
例示的なＣ５ａＲ１抗体、および抗体を作製する方法は、たとえば、そのそれぞれの開示がその全体で本明細書中に参考として組み込まれている米国特許出願公開第２００５０２４４４０６号および米国特許第７，４５５，８３７号に記載されている。
一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体の少なくとも１つの抗原結合部位は、Ｃ５ａ受容体Ｃ５Ｌ２と結合する。Ｃ５Ｌ２はＣ５ａに対する高親和性の受容体であり、たとえば顆粒球および未成熟樹状細胞上で発現される。Ｃ５ａＲとは異なり、Ｃ５Ｌ２はＧタンパク質とカップリングしていない。（たとえば、Ｍｏｎｋら（２００７年）Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ、１５２巻：４２９〜４４８頁およびＨｕｂｅｒ−Ｌａｎｇら（２００５年）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１７４巻：１１０４〜１１１０頁を参照）。一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体の少なくとも１つの抗原結合部位は、哺乳動物（たとえばヒト）Ｃ５Ｌ２と結合することができる。ヒトＣ５Ｌ２は、たとえば、アミノ酸配列：
Figure 2012531418
 を有することができる。一部の実施形態では、抗原結合部位は、配列番号２３に示した、少なくとも４個（たとえば、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７個もしくはそれより多く）の連続したアミノ酸を含有するまたはそれからなるヒトＣ５Ｌ２タンパク質またはその断片と結合することができる。一部の実施形態では、抗原結合部位は、アミノ酸配列：ＰＩＡＲＧＧＨＷＰＹＧＡＶＧＣＲ（配列番号２４）；ＲＲＬＨＱＥＨＦＰＡＲＬＱＣＶＶＤＹＧＧＳＳＳＴＥＮＡＶＴＡＩＲ（配列番号２５）；ＬＴＶＡＡＰＮＳＡＬＬＡＲＡＬＲＡＥ（配列番号２６）またはＭＧＮＤＳＶＳＹＥＹＧＤＹＳＤＬＳＤＲＰＶＤＣＬＤＧＡＣＬＡＩＤＰＬＲ（配列番号２７）内のエピトープまたはそれと重複するエピトープで、ヒトＣ５Ｌ２と結合することができる。一部の実施形態では、抗原結合部位は、配列番号２４〜２７のいずれか１つに示した、少なくとも４個（たとえば、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７個もしくはそれより多く）の連続したアミノ酸を含有するまたはそれからなるヒトＣ５Ｌ２タンパク質またはその断片と結合することができる。
一部の実施形態では、二重特異性抗体とＣ５Ｌ２との結合は、Ｃ５ａとＣ５Ｌ２との間の相互作用を阻害することができる。Ｃ５ａとＣ５Ｌ２との間の相互作用を検出および／または測定する方法は本明細書中に記載されており、たとえば、Ｓｃｏｌａら（２００７年）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２８２巻（６号）：３６６４〜３６７１頁ならびにＣａｉｎおよびＭｏｎｋ（２００２年）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２７７巻（９号）：７１６５〜７１６９頁に記載されている。
一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体の少なくとも１つの抗原結合部位は、終末Ｃ５ｂ−９補体複合体（ＴＣＣ）の構成成分、たとえば、Ｃ５ｂ、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、またはＣ９と結合する。一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体の少なくとも１つの抗原結合部位は、ＴＣＣの中間体またはＴＣＣ自体中に存在するネオエピトープ、すなわち、ＴＣＣの中間体またはＴＣＣ自体が形成される際に溶媒に提示されるネオエピトープと結合する。上述のように、ＴＣＣの中間体には、たとえば、Ｃ５ｂ−６、Ｃ５ｂ−７、Ｃ５ｂ−８、およびＣ５ｂ−９が含まれる。したがって、一部の実施形態では、抗原結合部位は、Ｃ５ｂ−６中間体と結合することができるが、複合体形成していないＣ５ｂまたは複合体形成していないＣ６と結合することはできない。一部の実施形態では、抗原結合部位は、Ｃ５ｂ−６中間体と結合するが、Ｃ５ｂ−７、Ｃ５ｂ−８、Ｃ５ｂ−９、および前述のものの任意の組合せとは結合しない。一部の実施形態では、抗体とＣ５ｂ−６との結合が、Ｃ５ｂ−６とＣ７との間の相互作用を阻害する。一部の実施形態では、抗体とＣ５ｂ−６との結合は、ＴＣＣの形成を阻害する。ＴＣＣおよび／またはその中間体（たとえばＣ５ｂ−６およびＣ７）の様々なメンバー間の相互作用を検出するための適切な方法は、たとえば、ＤｉＳｃｉｐｉｏ（１９９２年）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２６７巻（２４号）：１７０８７〜１７０９４頁、Ｐｏｄａｃｋら（１９８０年）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ、１５１巻：３０１〜３０３頁、Ｐｏｄａｃｋら（１９７８年）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１２０巻：１８４１〜１８４８頁、ＤｉＳｃｉｐｉｏら（１９８８年）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２６３巻：５４９〜５６０頁に記載されている。ＴＣＣの形成または活性を検出する方法は当分野で周知であり、たとえば、溶血性アッセイおよびＣ５ｂ−９ネオエピトープ特異的抗体の使用が含まれる。
Ｃ５ｂ−６中間体上に存在するネオエピトープと結合する抗体、ならびにそのような抗体を作製および同定する方法は、たとえば、Ｐｏｄａｃｋら（１９７８年）、上記およびＭｏｌｌｎｅｓら（１９８９年）Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｉｎｆｌａｍｍ、６巻（３号）：２２３〜２３５頁に記載されている。
一部の実施形態では、二重特異性抗体の抗原結合部位は、Ｃ５ｂ、Ｃ６、およびＣ７を含有する複合体であるＣ５ｂ−７中に存在するネオエピトープと結合する。一部の実施形態では、二重特異性抗体の抗原結合部位は、Ｃ５ｂ、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８を含有する複合体であるＣ５ｂ−８中に存在するネオエピトープと結合する。前述の抗体、および抗体を産生する方法は、たとえばＭｏｌｌｎｅｓら（１９８９年）、上記に記載されている。抗体は、ＴＣＣのアセンブリおよび／もしくは活性を阻害するために有用な場合がある。
一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体のうちの任意のものは、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、および完全長のネイティブＣ５からなる群から選択される終末補体タンパク質と結合する第３の抗原結合部位を含有することができる。一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体のうちの任意のものは、（ｉ）Ｃ５ａおよびＣ５または（ｉｉ）Ｃ５ｂおよびＣ５と結合する少なくとも１つの抗原結合部位を含有することができる。言い換えれば、Ｃ５ａと結合する抗原結合部位は完全長または成熟Ｃ５とも結合することができ、Ｃ５ｂと結合する抗原結合部位は完全長または成熟Ｃ５とも結合することができる。
一部の実施形態では、二重特異性抗体は、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ、および／またはＣ５ａＲと特異的に結合する。用語「特異的結合」または「特異的に結合する」とは２つの分子が、生理条件下で比較的安定な複合体（たとえば、二重特異性抗体とＣ５ａ、Ｃ５ｂ、またはＣ５ａＲとの間の複合体）を形成することをいう。典型的には、結合は、会合定数（Ｋａ）が１０６Ｍ−１よりも高い場合に特異的であるとみなされる。したがって、二重特異性抗体は、少なくとも１０６（またはそれより高い）（たとえば、少なくとも１０７もしくはそれより高い、１０８、１０９、１０１０、１０１１、１０１２、１０１３、１０１４、もしくは１０１５またはそれより高い）Ｍ−１のＫａでタンパク質（たとえば、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ、またはＣ５ａＲ）と特異的に結合することができる。
抗体（たとえば本明細書中に記載の二重特異性抗体）がタンパク質抗原と結合するかどうか、および／またはタンパク質抗原に対する抗体の親和性を決定する方法は、当分野で公知である。たとえば、抗体とタンパク質抗原との結合は、それだけには限定されないが、ウエスタンブロット、ドットブロット、表面プラズモン共鳴方法（たとえば、ＢＩＡｃｏｒｅシステム、Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ＡＢ、スウェーデンＵｐｐｓａｌａおよびニュージャージー州Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｏｃｔｅｔ）、または酵素連結免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）アッセイなどの様々な技法を用いて検出および／または定量することができる。たとえば、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９８８年）「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ」、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｂｅｎｎｙ Ｋ． Ｃ． Ｌｏ（２００４年）「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ： Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ」、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（ＩＳＢＮ：１５８８２９０９２１）、Ｂｏｒｒｅｂａｅｋ（１９９２年）「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ」、Ｗ．Ｈ． Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．、ＮＹ、Ｂｏｒｒｅｂａｅｋ（１９９５年）「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ」、第２版、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ、Ｏｘｆｏｒｄ、Ｊｏｈｎｅら（１９９３年）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈ、１６０巻：１９１〜１９８頁、Ｊｏｎｓｓｏｎら（１９９３年）Ａｎｎ． Ｂｉｏｌ． Ｃｌｉｎ、５１巻：１９〜２６頁、ならびにＪｏｎｓｓｏｎら（１９９１年）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、１１巻：６２０〜６２７頁を参照されたい。また、米国特許第６，３５５，２４５号も参照されたい。
本明細書中で使用する用語「二重特異性抗体」とは、その少なくとも２つがＣ５ａ、Ｃ５ｂ、またはＣ５ａＲ（上記参照）である２つ以上の異なるタンパク質と結合する、完全またはインタクトな抗体分子（たとえば、ＩｇＭ、ＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４が含まれる）、ＩｇＡ、ＩｇＤ、またはＩｇＥ）ならびに任意のその断片をいう。用語、二重特異性抗体には、たとえば、キメラ化またはキメラ抗体、ヒト化抗体、脱免疫化ヒト抗体、および完全ヒト抗体が含まれる。また、二重特異性抗体には、たとえば、Ｆ（ａｂ’）２断片または２つ以上の単一特異性抗体断片（たとえば、２つ以上のｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、もしくはＦｄ免疫グロブリン断片）のコンジュゲートも含まれる。さらに、二重特異性細胞内抗体、ミニボディー、三特異性抗体、および二特異性抗体（たとえば、そのそれぞれの開示が本明細書中にその全体で参考として組み込まれている、Ｔｏｄｏｒｏｖｓｋａら（２００１年）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ、２４８巻（１号）：４７〜６６頁、ＨｕｄｓｏｎおよびＫｏｒｔｔ（１９９９年）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ、２３１巻（１号）：１７７〜１８９頁、Ｐｏｌｊａｋ（１９９４年）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、２巻（１２号）：１１２１〜１１２３頁、ＲｏｎｄｏｎおよびＭａｒａｓｃｏ（１９９７年）Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、５１巻：２５７〜２８３頁を参照）も二重特異性抗体の定義に含まれ、本明細書中に記載の方法における使用に適合している。また、用語、二重特異性抗体には、たとえば、Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ（２００５年）Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ、２６巻（１号）：１〜９頁、Ｋｕｆｅｒら（２００４年）Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、２２巻：２３８〜２４４頁、およびＫｒｉａｎｇｋｕｍら（２００１年）Ｂｉｏｍｏｌ Ｅｎｇ、１８巻：３１〜４０頁に記載されている、タンデム単鎖抗体、単鎖二特異性抗体、タンデム単鎖二特異性抗体、および単鎖二特異性抗体と重鎖定常領域の少なくとも一部分（たとえば、重鎖ポリペプチドのＣＨ１またはＣＨ３領域）とを含有する融合タンパク質も包含される。
また、用語「二重特異性抗体」には、６個未満の正準ＣＤＲからなる少なくとも１つの抗原結合部位を含有する抗体、たとえば、１つの抗原結合部位の結合特異性が、６個ではなく３、４または５個のＣＤＲによって決定される二重特異性抗体も包含される。結合親和性および特異性が可変ドメインのうちのどれか一方によって主に貢献される抗体の例は、当分野で公知である。Ｊｅｆｆｒｅｙら［（１９９３年）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、９０巻：１０３１０〜１０３１４頁］は、主に抗体重鎖によってジゴキシンと結合する抗ジゴキシン抗体を開示している。したがって、当業者は、単一の可変ドメインを含有し、たとえば本開示によるＣ５ａ、Ｃ５ｂ、またはＣ５ａＲと結合する抗体を同定することができる。
一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、「ラクダ科」抗体からの少なくとも１つの抗原結合部位を含有することができる。ラクダ科抗体は、重鎖を含むが軽鎖を欠く。たとえばＭｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ（２００１年）Ｊ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、７４巻：２７７〜３０２頁を参照されたい。したがって、ラクダ科抗体からの可変重鎖領域は、対象の抗原と特異的に結合するために必要な最小限の構造的エレメントを含有する。ラクダ科可変重鎖領域は、高い親和性で同族抗原と結合することが見出されている。たとえば、Ｄｅｓｍｙｔｅｒら（２００１年）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２７６巻：２６２８５〜９０頁、Ｄｕｍｏｕｌｉｎら（２００３年）Ｎａｔｕｒｅ、４２４巻：７８３〜７８８頁、Ｃｈａｎら（２００８年）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８年）４７巻（４２号）：１１０４１〜５４頁、および米国特許第７，３７１，８４９号を参照されたい。
多種多様な二重特異性抗体の様式が抗体工学の分野で公知であり、二重特異性抗体を作製する方法は当業者の活動範囲内に十分ある。伝統的には、二重特異性抗体の組換え産生は、２つの免疫グロブリン重鎖／軽鎖の対の同時発現に基づいており、２つの重鎖が異なる特異性を有する（ＭｉｌｓｔｅｉｎおよびＣｕｅｌｌｏ（１９８３年）Ｎａｔｕｒｅ、３０５巻：５３７〜５３９頁）。所望の結合特異性を有する抗体可変ドメイン（抗体−抗原結合部位）を免疫グロブリン定常ドメイン配列と融合させることができる。融合体は、免疫グロブリン重鎖定常ドメイン、たとえば、少なくともヒンジの一部、ＣＨ２、およびＣＨ３領域を含むことができる。免疫グロブリン重鎖融合体、および所望する場合は免疫グロブリン軽鎖をコードしているＤＮＡを別々の発現ベクター内に挿入し、適切な宿主生物内に同時トランスフェクションさせる。二重特異性抗体を作製するための例示的な現在公知の方法のさらなる詳細には、たとえば、Ｓｕｒｅｓｈら（１９８６年）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、１２１巻：２１０頁、ＰＣＴ公開ＷＯ９６／２７０１１号、Ｂｒｅｎｎａｎら（１９８５年）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２９巻：８１頁、Ｓｈａｌａｂｙら、Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．（１９９２年）１７５巻：２１７〜２２５頁、Ｋｏｓｔｅｌｎｙら（１９９２年）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１４８巻（５号）：１５４７〜１５５３頁、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒら（１９９３年）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、９０巻：６４４４〜６４４８頁、Ｇｒｕｂｅｒら（１９９４年）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１５２巻：５３６８頁、およびＴｕｔｔら（１９９１年）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１４７巻：６０頁を参照されたい。また、二重特異性抗体には、架橋結合した抗体またはヘテロコンジュゲート抗体も含まれる。ヘテロコンジュゲート抗体は、任意の好都合な架橋結合方法を用いて作製し得る。適切な架橋結合剤は当分野で周知であり、いくつかの架橋結合技法と共に米国特許第４，６７６，９８０号に開示されている。
米国特許第５，５３４，２５４号は、たとえば、ペプチドカプラー、キレート化剤、または化学的もしくはジスルフィドカップリングによって一緒に連結された単鎖Ｆｖ断片を含めた、いくつかの異なる種類の二重特異性抗体を記載している。別の例では、ＳｅｇａｌおよびＢａｓｔ［（１９９５年）Ｃｕｒｒ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ、補遺１４巻：２．１３．１〜２．１３．１６頁］は、２つの単一特異性抗体を化学的に架橋結合することで二重特異性抗体を形成する方法を記載している。上述のように、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、たとえば、たとえば（ａ）Ｃ５ａに特異的な抗体、（ｂ）Ｃ５ｂに特異的な抗体、（ｃ）Ｃ５ａＲ１に特異的な抗体、（ｄ）Ｃ５Ｌ２に特異的な抗体、（ｅ）Ｃ５ｂ−６に特異的な抗体、（ｆ）Ｃ５ｂ−７に特異的な抗体、（ｇ）Ｃ５ｂ−８に特異的な抗体、および（ｈ）Ｃ５ｂ−９に特異的な抗体から選択される２つの単鎖抗体をコンジュゲートさせることによって、形成することができる。一部の実施形態では、二重特異性抗体は、Ｃ５ａもしくはＣ５ｂ（またはその抗原結合断片）に対するモノクローナル抗体とＣ５ａＲ１に特異的な抗体またはその抗原結合断片とを含有する融合タンパク質であってもよい。一部の実施形態では、二重特異性抗体は、Ｃ５ａに特異的なモノクローナル抗体またはその断片とＣ５ｂに特異的な第２のモノクローナル抗体またはその断片とを含有する融合タンパク質である。一部の実施形態では、二重特異性抗体は、ＴＣＣの構成成分または中間体に特異的なモノクローナル抗体またはその断片とＣ５ａまたはＣ５ａに対する受容体（たとえばＣ５ａＲ１もしくはＣ５Ｌ２）に特異的なモノクローナル抗体とを含有する融合タンパク質である。
また、二重特異性抗体断片を組換え細胞培養物から直接作製および単離する様々な技法も記載されている。たとえば、二重特異性抗体は、ロイシンジッパーを用いて産生されている。（たとえば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙら（１９９２年）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１４８巻（５号）：１５４７〜１５５３頁ならびにｄｅ ＫｒｕｉｆおよびＬｏｇｔｅｎｂｅｒｇ（１９９６年）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２７１巻（１３号）：７６３０〜７６３４頁を参照）。ＦｏｓおよびＪｕｎタンパク質からのロイシンジッパーペプチドを、遺伝子融合によって２つの異なる抗体のＦａｂ’部分に連結させ得る。抗体ホモ二量体をヒンジ領域で還元させて単量体を形成し、その後、再度酸化させて抗体ヘテロ二量体を形成し得る。
一部の実施形態では、二重特異性抗体は、リンカー（たとえばポリペプチドリンカー）によって共有的に一緒に繋ぎ止められた２つの異なるｓｃＦｖ断片を含有する、タンデム単鎖（ｓｃ）Ｆｖ断片であってもよい。たとえば、Ｒｅｎ−Ｈｅｉｄｅｎｒｅｉｃｈら（２００４年）Ｃａｎｃｅｒ、１００巻：１０９５〜１１０３頁およびＫｏｒｎら（２００４年）Ｊ Ｇｅｎｅ Ｍｅｄ、６巻：６４２〜６５１頁を参照されたい。一部の実施形態では、リンカーは、たとえばＧｒｏｓｓｅ−Ｈｏｖｅｓｔら（２００４年）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、１０１巻：６８５８〜６８６３頁に記載のように、ＣＨ１ドメインなどの重鎖ポリペプチド定常領域の全体または一部を含有することができる、またはそれであってもよい。一部の実施形態では、２つの抗体断片は、たとえば、それぞれ米国特許第７，１１２，３２４号および第５，５２５，４９１号に記載されているように、ポリグリシン−セリンまたはポリセリン−グリシンリンカーによって共有的に一緒に繋ぎ止めることができる。抗体工学およびリンカーに関する開示がその全体で本明細書中に参考として組み込まれている米国特許第５，２５８，４９８号も参照されたい。二重特異性タンデムｓｃＦｖ抗体を作製する方法は、たとえば、Ｍａｌｅｔｚら（２００１年）Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ、９３巻：４０９〜４１６頁、Ｈａｙｄｅｎら（１９９４年）Ｔｈｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１巻：３〜１５頁、およびＨｏｎｅｍａｎｎら（２００４年）Ｌｅｕｋｅｍｉａ、１８巻：６３６〜６４４頁に記載されている。あるいは、抗体は、たとえばＺａｐａｔａら（１９９５年）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．、８巻（１０号）：１０５７〜１０６２頁に記載のように「直鎖抗体」であってもよい。手短に述べると、これらの抗体は、抗原結合領域の対を形成するタンデムＦｄセグメント（ＶＨ−ＣＨ１−ＶＨ−ＣＨ１）の対を含む。
また、二重特異性抗体は二特異性抗体であることもできる。たとえばＨｏｌｌｉｎｇｅｒら（１９９３年）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、９０巻：６４４４〜６４４８頁によって記載されている二特異性抗体の技術により、二重特異性抗体断片を作製する代替機構が提供されている。断片は、同じ鎖上の２つのドメイン間の対合を可能にするには短すぎるリンカーによって軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を接続された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。したがって、１つの断片のＶＨおよびＶＬドメインは別の断片の相補的ＶＬおよびＶＨドメインと対合することが強いられ、それにより、２つの抗原結合部位が形成される。（たとえば、Ｚｈｕら（１９９６年）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１４巻：１９２〜１９６頁およびＨｅｌｆｒｉｃｈら（１９９８年）Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ、７６巻：２３２〜２３９頁も参照）。二重特異性単鎖二特異性抗体（ｓｃＤｂ）およびｓｃＤｂを作製する方法は、たとえば、Ｂｒｕｓｓｅｌｂａｃｈら（１９９９年）Ｔｕｍｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ、４巻：１１５〜１２３頁、Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖら（１９９９年）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ、２９３巻：４１〜５６頁、およびＮｅｔｔｌｅｂｅｃｋら（２００１年）Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ、３巻：８８２〜８９１頁に記載されている。
また、本開示には、Ｗｕら（２００７年）Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、２５巻（１１号）：１２９０〜１２９７頁に記載されている四価の二重可変ドメイン免疫グロブリン（ＤＶＤ−Ｉｇ）分子などの、二重特異性抗体の変異体も包含される。ＤＶＤ−Ｉｇ分子は、２つの異なる親抗体からの２つの異なる軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）が組換えＤＮＡ技法によってタンデムで直接または短いリンカーを介して連結されており、それに軽鎖定常ドメインが続くように、設計されている。たとえば、ＤＶＤ−Ｉｇ軽鎖ポリペプチドは、タンデムで、（ａ）Ｃ５ａと結合する抗体からのＶＬ、および（ｂ）Ｃ５ｂと結合する抗体からのＶＬを含有することができる。同様に、重鎖は、タンデムで連結された２つの異なる重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、その後に定常ドメインＣＨ１およびＦｃ領域が続く。たとえば、ＤＶＤ−Ｉｇ重鎖ポリペプチドは、タンデムで、（ａ）Ｃ５ａと結合する抗体からのＶＨ、および（ｂ）Ｃ５ｂと結合する抗体からのＶＨを含有することができる。この場合、細胞中での２本の鎖の発現の結果、４つ、すなわち、Ｃ５ａと特異的に結合する２つおよびＣ５ｂと特異的に結合する２つの抗原結合部位を含有するヘテロ四量体がもたらされる。Ｃ５ａに対する受容体（たとえばＣ５ａＲ１もしくはＣ５Ｌ２）またはＴＣＣの構成成分もしくは中間体（たとえば、Ｃ５ｂ−６、Ｃ５ｂ−７、Ｃ５ｂ−８、もしくはＣ５ｂ−９）と結合する抗体からのＶＬまたはＶＨも、本開示によるＤＶＤ−Ｉｇ分子の調製に使用できることを理解されたい。２つの親抗体からＤＶＤ−Ｉｇ分子を作製する方法は、たとえば、そのそれぞれの開示が本明細書中にその全体で参考として組み込まれているＰＣＴ公開ＷＯ０８／０２４１８８号およびＷＯ０７／０２４７１５号にさらに記載されている。また、たとえば、その開示が全体で参考として組み込まれている米国特許出願公開第２００７０００４９０９号に記載の二重特異性様式も包含される。
本明細書中に記載の二重特異性抗体分子を形成するために使用する抗体（たとえばモノクローナル抗体）またはその断片は、たとえば、キメラ抗体、ヒト化抗体、再ヒト化（ｒｅｈｕｍａｎｉｚｅｄ）抗体、脱免疫化抗体、完全ヒト抗体、およびその抗原結合断片であってもよい。キメラ抗体は抗体工学の分野で周知の組換えプロセスによって産生し、非ヒト哺乳動物の可変領域およびヒトの定常領域を有する。ヒト化抗体は、キメラ抗体よりもヒト抗体の配列により密に関連する。ヒト化可変ドメインは、非ヒト起源の１つまたは複数のＣＤＲのアミノ酸配列をヒトフレームワーク領域（ＦＲ）中に移植して構築され、たとえば、Ｊｏｎｅｓら（１９９６年）Ｎａｔｕｒｅ、３２１巻：５２２〜５２５頁、Ｒｉｅｃｈｍａｎら（１９８８年）Ｎａｔｕｒｅ、３３２巻：３２３〜３２７頁および米国特許第５，５３０，１０１号に記載されている。ヒト化抗体は、生殖系列でない１つまたは複数のヒトフレームワーク領域を含有する抗体であってもよい。たとえば、ヒト化抗体は、体細胞超変異の対象となり、したがってもはやそれ自体で生殖系列でなくなった、１つまたは複数のフレームワーク領域を含有することができる。（たとえばＡｂｂａｓ、Ｌｉｃｈｔｍａｎ、およびＰｏｂｅｒ（２０００年）「Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」、第４版、Ｗ．Ｂ． Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ（ＩＳＢＮ：０７２１６８２３３２）を参照）。一部の実施形態では、ヒト化抗体は、ヒト生殖系列フレームワーク領域、たとえば、ヒト生殖系列ＶＨ領域、ヒト生殖系列Ｄ領域、およびヒト生殖系列Ｊ領域（たとえばヒト生殖系列ＪＨ領域）を含有する。ＭＲＣ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ ＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇはオンラインＶＢａｓｅデータベースシステムを維持しており、これには多数のヒト生殖系列フレームワーク領域のアミノ酸配列が含まれる。たとえば、Ｗｅｌｓｃｈｏｆら（１９９５年）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ、１７９巻：２０３〜２１４頁、Ｃｈｏｔｈｉａら（１９９２年）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ、２２７巻：７７６〜７９８頁、Ｗｉｌｌｉａｍｓら（１９９６年）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ、２６４巻：２２０〜２３２頁、Ｍａｒｋｓら（１９９１年）Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２１巻：９８５〜９９１頁、およびＴｏｍｌｉｎｓｏｎら（１９９５年）ＥＭＢＯ Ｊ．、１４巻：４６２８〜４６３８頁を参照されたい。また、適切なヒト生殖系列フレームワーク領域のレパートリーのアミノ酸配列は、米国保健社会福祉省および国立衛生研究所によって部分的に維持されているＪＯＩＮＳＯＬＶＥＲ（登録商標）生殖系列データベース（たとえば、ＪＯＩＮＳＯＬＶＥＲ（登録商標）Ｋａｂａｔ データベースまたはＪＯＩＮＳＯＬＶＥＲ（登録商標）ＩＭＧＴデータベース）から入手することもできる。たとえばＳｏｕｔｏ−Ｃａｒｎｅｉｒｏら（２００４年）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７２巻：６７９０〜６８０２頁を参照されたい。
完全ヒト抗体とは、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域（存在する場合）を有する抗体である。ヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基（たとえば、ｉｎ ｖｉｔｒｏのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発またはｉｎ ｖｉｖｏの体細胞突然変異によって導入された突然変異）を含むことができる。しかし、用語「ヒト抗体」には、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上に移植された抗体（すなわちヒト化抗体）は含まれない。完全ヒト抗体またはヒト抗体は、ヒト抗体遺伝子（可変（Ｖ）、多様性（Ｄ）、連結（Ｊ）、および定常（Ｃ）のエクソンを保有）を保有するトランスジェニックマウス、またはヒト細胞に由来し得る。たとえば、免疫化後に、内在性免疫グロブリン産生の非存在下でヒト抗体の完全レパートリーを産生することができるトランスジェニック動物（たとえばマウス）を生成することが可能である。（たとえば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら（１９９３年）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、９０巻：２５５１頁、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら（１９９３年）Ｎａｔｕｒｅ、３６２巻：２５５〜２５８頁、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎら（１９９３年）Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、７巻：３３頁、およびＤｕｃｈｏｓａｌら（１９９２年）Ｎａｔｕｒｅ、３５５巻：２５８頁を参照）。トランスジェニックマウス株は、再編成されていないヒト免疫グロブリン遺伝子からの遺伝子配列を含有するように操作することができる。ヒト配列は、ヒト抗体の重鎖および軽鎖の両方をコードしていてよく、ヒトに類似の広い抗体レパートリーを提供するために再編成されて、マウス中で正しく機能するであろう。トランスジェニックマウスは、標的タンパク質（たとえば、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ、またはＣ５ａＲ）を用いて免疫化することができる。
上述の完全および部分的ヒト抗体は、その完全にネズミまたは非ヒト由来の抗体対応物よりも免疫原性が低い。したがって、これらの分子（またはその誘導体）はすべて、免疫またはアレルギー性応答を誘起する可能性が低い。その結果、これらは、本明細書中に記載の二重特異性抗体を用いた治療において必要であり得る、ヒトにおけるｉｎ ｖｉｖｏ投与、特に反復または長期投与が必要な場合に、より良好に適している。
二重特異性抗体を産生する方法
上述のように、二重特異性抗体は、分子生物学およびタンパク質化学の分野で公知の様々な技法を用いて産生することができる。たとえば、二重特異性抗体の重鎖および軽鎖ポリペプチドの一方または両方をコードしている核酸を、たとえば、プロモーター配列、リボソーム結合部位、転写開始および停止配列、翻訳開始および停止配列、転写ターミネーターシグナル、ポリアデニル化シグナル、ならびにエンハンサーまたは活性化配列を含めた転写および翻訳調節配列を含有する発現ベクター内に、挿入することができる。調節配列には、プロモーターならびに転写開始および停止配列が含まれる。さらに、発現ベクターは、２つの異なる生物中、たとえば、発現のために哺乳動物または昆虫細胞中かつクローニングおよび増幅のために原核宿主中で維持できるように、複数の複製系を含むことができる。
哺乳動物細胞中でクローニングした重鎖および軽鎖ポリペプチドを核酸から発現させるための、いくつかの可能なベクター系が利用可能である。１つのベクターのクラスは、所望の遺伝子配列を宿主細胞ゲノム内に組み込むことに依存する。ＤＮＡを安定に組み込んだ細胞は、Ｅ．ｃｏｌｉ ｇｐｔ（ＭｕｌｌｉｇａｎおよびＢｅｒｇ（１９８１年）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、７８巻：２０７２頁）またはＴｎ５ ｎｅｏ（ＳｏｕｔｈｅｒｎおよびＢｅｒｇ（１９８２年）Ｍｏｌ． Ａｐｐｌ． Ｇｅｎｅｔ．、１巻：３２７頁）などの薬物耐性遺伝子を同時に導入することによって選択することができる。選択マーカー遺伝子は、発現させるＤＮＡ遺伝子配列に連結させるか、または同時トランスフェクションによって同じ細胞内に導入することができる（Ｗｉｇｌｅｒら（１９７９年）Ｃｅｌｌ、１６巻：７７頁）。２つ目のベクターのクラスでは、染色体外プラスミドに自己複製能力を与えるＤＮＡエレメントを利用する。これらのベクターは、ウシパピローマウイルス（Ｓａｒｖｅｒら（１９８２年）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、７９巻：７１４７頁）、ポリオーマウイルス（Ｄｅａｎｓら（１９８４年）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８１巻：１２９２頁）、またはＳＶ４０ウイルス（ＬｕｓｋｙおよびＢｏｔｃｈａｎ（１９８１年）Ｎａｔｕｒｅ、２９３巻：７９頁）などの動物ウイルスに由来することができる。
発現ベクターは、続く核酸の発現に適した様式で細胞内に導入することができる。導入の方法は、以下に記述する標的細胞種によって大部分が指示される。例示的な方法には、ＣａＰＯ４沈降、リポソーム融合、リポフェクチン、電気穿孔、ウイルス感染症、デキストラン媒介性トランスフェクション、ポリブレン媒介性トランスフェクション、プロトプラスト融合、および直接微量注入が含まれる。
二重特異性抗体を発現させるために適した宿主細胞には、酵母、細菌、昆虫、植物、および哺乳動物細胞が含まれる。Ｅ．ｃｏｌｉなどの細菌、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅおよびＰｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓなどの真菌、ＳＦ９などの昆虫細胞、哺乳動物細胞系（たとえばヒト細胞系）、ならびに初代細胞系（たとえば初代哺乳動物細胞）が特に関心が持たれる。
一部の実施形態では、二重特異性抗体は、トランスジェニック動物（たとえばトランスジェニック哺乳動物）中で発現させ、それから精製することができる。たとえば、Ｈｏｕｄｅｂｉｎｅ（２００２年）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、１３巻（６号）：６２５〜６２９頁、ｖａｎ Ｋｕｉｋ−Ｒｏｍｅｉｊｎら（２０００年）Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ Ｒｅｓ、９巻（２号）：１５５〜１５９頁、およびＰｏｌｌｏｃｋら（１９９９年）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ、２３１巻（１〜２号）：１４７〜１５７頁に記載のようにＣ５ａおよびＣ５ｂと結合する二重特異性抗体をトランスジェニック非ヒト哺乳動物（たとえば、げっ歯類、ヒツジまたはヤギ）中で産生させ、乳から単離することができる。
本明細書中に記載の二重特異性抗体は、抗体をコードしている核酸を含有する発現ベクターで形質転換させた宿主細胞を、タンパク質の発現を可能にするために十分な条件下および時間の間、培養することによって、細胞から産生させることができる。そのようなタンパク質発現の条件は、発現ベクターおよび宿主細胞の選択に応じて変動し、日常的な実験を介して当業者によって容易に確定されるであろう。たとえば、Ｅ．ｃｏｌｉ中で発現された抗体は、封入体から再折り畳みさせることができる（たとえばＨｏｕら（１９９８年）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ、１０巻：３１９〜３０頁を参照）。細菌発現系およびその使用方法は当分野で周知である（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｗｉｌｅｙ ＆ ＳｏｎｓおよびＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ − Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ − 第３版、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００１年）を参照）。コドン、適切な発現ベクターおよび適切な宿主細胞の選択はいくつかの要因に応じて変動し、必要に応じて容易に最適化し得る。本明細書中に記載の二重特異性抗体は、それだけには限定されないが、酵母、バキュロウイルス、およびｉｎ ｖｉｔｒｏ発現系を含めた哺乳動物細胞中または他の発現系中で発現させることができる（たとえばＫａｓｚｕｂｓｋａら（２０００年）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、１８巻：２１３〜２２０頁を参照）。
発現後、二重特異性抗体を単離することができる。本明細書中に記載のタンパク質のうちの任意のもの（たとえば二重特異性抗体）のうちの任意のものに適用する用語「精製した」または「単離した」とは、それが天然に付随する構成成分（たとえば、タンパク質または他の天然に存在する生物学的分子もしくは有機分子）、たとえば、タンパク質を発現する原核生物中の他のタンパク質、脂質、および核酸から分離または精製されたポリペプチドをいう。典型的には、試料中の全タンパク質の少なくとも６０（たとえば、少なくとも６５、７０、７５、８０、８５、９０、９２、９５、９７、または９９）重量％を構成する場合に、ポリペプチドは精製されている。
二重特異性抗体は、どのような他の構成成分が試料中に存在するかに応じて、当業者に公知の様々な方法で単離または精製することができる。標準の精製方法には、電気泳動、分子学的、免疫学的、ならびに、イオン交換、疎水性、親和性、および逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーを含めたクロマトグラフィーの技法が含まれる。たとえば、Ｃ５ａおよびＣ５ａＲと結合する二重特異性抗体は、標準の抗抗体カラム、または、たとえばタンパク質Ａもしくはタンパク質Ｇカラムを用いて精製することができる。また、タンパク質濃縮と併せた限外濾過およびダイアフィルトレーション技法も有用である。たとえばＳｃｏｐｅｓ（１９９４年）「Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、第３版」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｃｉｔｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい。必要な精製の度合は、所望の使用に応じて変動する。一部の例では、発現されたその抗体の精製は必要ない。
精製した抗体の収率または純度を決定する方法は当分野で公知であり、たとえば、ブラッドフォードアッセイ、ＵＶ分光分析、ビウレットタンパク質アッセイ、ローリータンパク質アッセイ、アミドブラックタンパク質アッセイ、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、質量分析（ＭＳ）、およびゲル電気泳動方法（たとえば、クマシーブルーまたはコロイド銀染色などのタンパク質染色を用いる）が含まれる。
一部の実施形態では、内毒素を二重特異性抗体の調製物から除去することができる。内毒素をタンパク質試料から除去する方法は当分野で公知であり、実施例中に例示されている。たとえば、内毒素は、それだけには限定されないが、ＰｒｏｔｅｏＳｐｉｎ（商標）内毒素除去キット（Ｎｏｒｇｅｎ Ｂｉｏｔｅｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｄｅｔｏｘｉ−Ｇｅｌ内毒素除去ゲル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｐｉｅｒｃｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、ＭｉｒａＣＬＥＡＮ（登録商標）内毒素除去キット（Ｍｉｒｕｓ）、またはＡｃｒｏｄｉｓｃ（商標）−Ｍｕｓｔａｎｇ（登録商標）Ｅ膜（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を含めた、様々な市販の試薬を用いてタンパク質試料から除去することができる。
試料中に存在する内毒素の量（精製の前および後の両方）を検出および／または測定する方法は当分野で公知であり、市販のキットが入手可能である。たとえば、タンパク質試料中の内毒素の濃度は、ＱＣＬ−１０００色素原キット（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ）、Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ｏｆ Ｃａｐｅ Ｃｏｄ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄから入手可能なＰｙｒｏｔｅｌｌ（登録商標）、Ｐｙｒｏｔｅｌｌ（登録商標）−Ｔ、Ｐｙｒｏｃｈｒｏｍｅ（登録商標）、Ｃｈｒｏｍｏ−ＬＡＬ、およびＣＳＥキットなどのカブトガニ血球抽出物（ＬＡＬ）に基づくキットを用いて決定することができる。
二重特異性抗体の修飾
二重特異性抗体は、その発現および精製後に修飾することができる。修飾は、共有的または非共有的な修飾であってもよい。そのような修飾は、たとえば、ポリペプチドの標的アミノ酸残基を、選択された側鎖または末端残基と反応することができる有機誘導化剤と反応させることによって、二重特異性抗体内に導入することができる。修飾に適した部位は、たとえば、二重特異性抗体の構造解析またはアミノ酸配列分析を含めた様々な基準のうちの任意のものを用いて選択することができる。
一部の実施形態では、二重特異性抗体は、異種部分とコンジュゲートさせることができる。異種部分は、たとえば、異種ポリペプチド、治療剤（たとえば、毒素もしくは薬物）、または検出可能な標識、たとえば、それだけには限定されないが、放射性標識、酵素標識、蛍光標識、もしくは発光性標識であってもよい。適切な異種ポリペプチドには、たとえば、抗体の精製に使用するための抗原性タグ（たとえば、ＦＬＡＧ、ポリヒスチジン、赤血球凝集素（ＨＡ）、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、またはマルトース結合タンパク質（ＭＢＰ））が含まれる。また、異種ポリペプチドには、診断的または検出可能なマーカーとして有用なポリペプチド、たとえば、ルシフェラーゼ、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、またはクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）も含まれる。異種部分がポリペプチドである場合、その部分は、本明細書中に記載の二重特異性抗体内に融合タンパク質として組み込ませることができる。
適切な放射性標識には、たとえば、３２Ｐ、３３Ｐ、１４Ｃ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓ、および３Ｈが含まれる。適切な蛍光標識には、それだけには限定されないが、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ＤｙＬｉｇｈｔ４８８、フィコエリスリン（ＰＥ）、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）、ＰｅｒＣＰ、ＰＥ−Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）７００、Ｃｙ５、アロフィコシアニン、およびＣｙ７が含まれる。発光性標識には、たとえば、様々な発光性ランタニド（たとえば、ユーロピウムまたはテルビウム）のキレートのうちの任意のものが含まれる。たとえば、適切なユーロピウムキレートには、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）またはテトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）のユーロピウムキレートが含まれる。酵素標識には、たとえば、アルカリホスファターゼ、ＣＡＴ、ルシフェラーゼ、および西洋ワサビペルオキシダーゼが含まれる。
２つのタンパク質（たとえば、二重特異性抗体および異種部分）は、いくつかの公知の化学的架橋結合剤のうちの任意のものを用いて架橋結合させることができる。そのような架橋結合剤の例は、「ヒンダード」ジスルフィド結合が含まれる連結を介して２つのアミノ酸残基を連結するものである。これらの連結では、架橋結合単位内のジスルフィド結合は、たとえば、還元グルタチオンまたは酵素ジスルフィドレダクターゼの作用による還元から保護されている（ジスルフィド結合のいずれかの側上のヒンダー基による）。１つの適切な試薬、４−スクシンイミジルオキシカルボニル−α−メチル−α（２−ピリジルジチオ）トルエン（ＳＭＰＴ）は、２つのタンパク質間で、タンパク質の一方上の末端リシンおよび他方上の末端システインを利用して、そのような連結を形成する。それぞれのタンパク質上の異なるカップリング部分によって架橋結合するヘテロ二官能性試薬も使用することができる。他の有用な架橋結合剤には、それだけには限定されないが、２つのアミノ基（たとえばＮ−５−アジド−２−ニトロベンゾイルオキシスクシンイミド）、２つのスルフヒドリル基（たとえば１，４−ビス−マレイミドブタン）、アミノ基およびスルフヒドリル基（たとえばｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）、アミノ基およびカルボキシル基（たとえば４−［ｐ−アジドサリチルアミド］ブチルアミン）、ならびにアミノ基およびアルギニンの側鎖中に存在するグアニジニウム基（たとえばｐ−アジドフェニルグリオキサール一水和物）を連結する試薬が含まれる。
一部の実施形態では、放射性標識は、二重特異性抗体のアミノ酸主鎖と直接コンジュゲートさせることができる。あるいは、放射性標識は、より大きな分子の一部（たとえば、遊離アミノ基と結合して関連タンパク質のメタ−ヨードフェニル（ｍＩＰ）誘導体を形成するメタ−［１２５Ｉ］ヨードフェニル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（［１２５Ｉ］ｍＩＰＮＨＳ）中の１２５Ｉ（たとえばＲｏｇｅｒｓら（１９９７年）Ｊ． Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ．、３８巻：１２２１〜１２２９頁を参照）またはキレート（たとえば、ＤＯＴＡもしくはＤＴＰＡと）として含めることができ、立ち代ってこれはタンパク質主鎖と結合されている。放射性標識またはそれを含有するより大きな分子／キレートを本明細書中に記載の二重特異性抗体とコンジュゲートさせる方法は、当分野で公知である。そのような方法は、タンパク質を、放射性標識と、放射性標識またはキレートとタンパク質との結合を促進する条件下（たとえば、ｐＨ、塩濃度、および／または温度）でインキュベートすることを含む（たとえば米国特許第６，００１，３２９号を参照）。
蛍光標識（場合によっては「フルオロフォア」と呼ばれる）をタンパク質（たとえば二重特異性抗体）とコンジュゲートさせる方法は、タンパク質化学の分野で公知である。たとえば、フルオロフォアは、フルオロフォアと付着したスクシンイミジル（ＮＨＳ）エステルまたはテトラフルオロフェニル（ＴＦＰ）エステル部分を用いて、タンパク質の遊離アミノ基（たとえばリシンのもの）またはスルフヒドリル基（たとえばシステイン）とコンジュゲートさせることができる。一部の実施形態では、フルオロフォアは、スルホ−ＳＭＣＣなどのヘテロ二官能性架橋結合剤部分とコンジュゲートさせることができる。適切なコンジュゲーション方法は、二重特異性抗体タンパク質を、フルオロフォアと、フルオロフォアとタンパク質との結合を促進する条件下でインキュベートすることを含む。たとえばＷｅｌｃｈおよびＲｅｄｖａｎｌｙ（２００３年）「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ： Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（ＩＳＢＮ ０４７１４９５６０３）を参照されたい。
一部の実施形態では、二重特異性抗体は、たとえば、循環中、たとえば、血液、血清、または他の組織中の抗体の安定化および／または保持を改善させる部分を用いて修飾することができる。たとえば、二重特異性抗体は、たとえば、Ｌｅｅら（１９９９年）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ． Ｃｈｅｍ、１０巻（６号）：９７３〜８頁、Ｋｉｎｓｔｌｅｒら（２００２年）Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｉｅｓ Ｒｅｖｉｅｗｓ、５４巻：４７７〜４８５頁、およびＲｏｂｅｒｔｓら（２００２年）Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、５４巻：４５９〜４７６頁に記載のようにＰＥＧ化することができる。安定化部分は、抗体の安定性または保持を少なくとも１．５（たとえば、少なくとも２、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、もしくは５０またはそれより高い）倍改善させることができる。
一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体をグリコシル化することができる。一部の実施形態では、抗体のグリコシル化が低下しているまたは存在しないように、本明細書中に記載の二重特異性抗体を酵素的または化学的処理に供するか、または細胞から産生させることができる。グリコシル化が低下した抗体を産生する方法は当分野で公知であり、たとえば、米国特許第６，９３３，３６８号、Ｗｒｉｇｈｔら（１９９１年）ＥＭＢＯ Ｊ、１０巻（１０号）：２７１７〜２７２３頁、およびＣｏら（１９９３年）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ、３０巻：１３６１頁に記載されている。
医薬組成物
本明細書中に記載の二重特異性抗体を含有する組成物は、たとえば、補体関連障害を治療または予防するために被験体に投与するための医薬組成物として配合することができる。医薬組成物は、一般に、薬学的に許容される担体を含む。本明細書中で使用する「薬学的に許容される担体」とは、生理的に適合性のある任意かつすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などをいい、かつそれらが含まれる。組成物は、薬学的に許容される塩、たとえば、酸付加塩または塩基付加塩を含むことができる（たとえばＢｅｒｇｅら（１９７７年）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６６巻：１〜１９頁を参照）。
組成物は、標準の方法に従って配合することができる。医薬配合物は当分野で十分に確立されており、たとえば、Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００年）「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２）、Ａｎｓｅｌら（１９９９年）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０５７２７）、およびＫｉｂｂｅ（２０００年）「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ」、第３版（ＩＳＢＮ：０９１７３３０９６Ｘ）にさらに記載されている。一部の実施形態では、組成物は、たとえば、適切な濃度で緩衝されており、２〜８℃（たとえば４℃）での貯蔵に適した溶液として配合することができる。一部の実施形態では、組成物は、０℃未満（たとえば−２０℃または−８０℃）の温度での貯蔵のために配合することができる。一部の実施形態では、組成物は、２年間まで（たとえば、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１年間、１１／２年間、または２年間）の間、２〜８℃（たとえば４℃）での貯蔵のために配合することができる。したがって、一部の実施形態では、本明細書中に記載の組成物は、少なくとも１年間、２〜８℃（たとえば４℃）での貯蔵に安定である。
医薬組成物は様々な形態であってもよい。これらの形態には、たとえば、液体液剤（たとえば、注射用および輸液用の液剤）、分散剤または懸濁剤、錠剤、丸薬、散剤、リポソームならびに坐薬などの、液体、半固体および固体の剤形が含まれる。好ましい形態は、部分的に、意図する投与様式および治療的な応用に依存する。たとえば、全身性または局所送達を意図する二重特異性抗体を含有する組成物は、注射用および輸液用の液剤の形態であってもよい。したがって、組成物は、非経口様式（たとえば、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内注射）による投与のために配合することができる。本明細書中で使用する「非経口投与」、「非経口的に投与した」、および他の文法的に等価な語句とは、経腸および局所投与以外の投与様式、通常は注射によるものをいい、それだけには限定されないが、静脈内、鼻腔内、眼内、肺の、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、肺内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、脳内、頭蓋内、頸動脈内および胸骨内の注射および輸液が含まれる（以下を参照）。
組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散液、リポソーム、または高濃度での安定な貯蔵に適した他の規則的な構造として配合することができる。無菌的な注射用液剤は、所要量の本明細書中に記載の抗体を、適切な溶媒中に、必要に応じて上記列挙した成分のうちの１つまたは組合せと共に取り込ませ、続いて滅菌濾過することによって、調製することができる。一般に、分散剤は、本明細書中に記載の抗体を、基本分散媒および上記列挙したものからの所要の他の成分を含有する無菌的なビヒクル内に取り込ませることによって、調製する。無菌的な注射用液剤を調製するための無菌的な散剤の場合は、調製方法には、以前に滅菌濾過したその溶液から本明細書中に記載の抗体および任意の追加の所望の成分（以下を参照）の粉末を与える、真空乾燥および凍結乾燥が含まれる。溶液の適正な流動性は、たとえば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、分散液の場合は所要の粒子径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、維持することができる。注射用組成物の持続吸収は、組成物中に吸収を遅延させる試薬、たとえば、モノステアリン酸塩、およびゼラチンを含めることによってもたらすことができる。
特定の実施形態では、本明細書中に記載の抗体は、移植片および微小カプセル封入送達系を含めた徐放性配合物などの、化合物を迅速な放出に対して保護する担体を用いて調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの、生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような配合物を調製するための多くの方法が当分野で公知である。たとえばＪ．Ｒ． Ｒｏｂｉｎｓｏｎ（１９７８年）「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書中に記載の抗体は、ヒトなどの哺乳動物への肺内投与（たとえば噴霧器を介した投与）に適した組成物中で配合することができる。そのような組成物を調製する方法は当分野で周知であり、そのそれぞれの開示が本明細書中にその全体で参考として組み込まれている、たとえば、米国特許出願公開第２００８０２０２５１３号、米国特許第７，１１２，３４１号および第６，０１９，９６８号、ならびにＰＣＴ公開ＷＯ００／０６１１７８号およびＷＯ０６／１２２２５７号に記載されている。ドライパウダー吸入器の配合物および配合物を投与するための適切な系は、たとえば、米国特許出願公開第２００７０２３５０２９号、ＰＣＴ公開ＷＯ００／６９８８７号、および米国特許第５，９９７，８４８号に記載されている。
抗体をコードしている核酸は、薬剤を細胞内で発現および産生させるために使用することができる核酸を送達するための遺伝子治療プロトコールの一部として使用する、遺伝子構築物内に組み込むことができる（以下を参照）。そのような構成成分の発現構築体は、任意の治療上有効な担体、たとえば、構成成分遺伝子を細胞にｉｎ ｖｉｖｏで有効に送達することができる任意の配合物または組成物中で投与し得る。手法には、対象遺伝子を、組換えレトロウイルス、アデノウイルス、アデノ関連ウイルス、レンチウイルス、および単純ヘルペスウイルス−１（ＨＳＶ−１）、または組換え細菌もしくは真核プラスミドを含めたウイルスベクター中に挿入することが含まれる。ウイルスベクターは細胞を直接トランスフェクションすることができ、プラスミドＤＮＡは、たとえば、陽イオンリポソーム（リポフェクチン）または誘導体化（たとえば抗体とコンジュゲート）、ポリリシンコンジュゲート、グラミシジンＳ、人工ウイルスエンベロープまたは他のそのような細胞内担体、およびｉｎ ｖｉｖｏで実施する遺伝子構築物の直接注入またはＣａＰＯ４沈降の助けを用いて、送達することができる（たとえばＷＯ０４／０６０４０７号を参照）。（また、以下の「ｅｘ ｖｉｖｏ手法」も参照）。適切なレトロウイルスの例には、当業者に公知のｐＬＪ、ｐＺＩＰ、ｐＷＥおよびｐＥＭが含まれる（たとえば、Ｅｇｌｉｔｉｓら（１９８５年）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３０巻：１３９５〜１３９８頁、ＤａｎｏｓおよびＭｕｌｌｉｇａｎ（１９８８年）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８５巻：６４６０〜６４６４頁、Ｗｉｌｓｏｎら（１９８８年）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８５巻：３０１４〜３０１８頁、Ａｒｍｅｎｔａｎｏら（１９９０年）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８７巻：６１４１〜６１４５頁、Ｈｕｂｅｒら（１９９１年）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８８巻：８０３９〜８０４３頁、Ｆｅｒｒｙら（１９９１年）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８８巻：８３７７〜８３８１頁、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙら（１９９１年）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５４巻：１８０２〜１８０５頁、ｖａｎ Ｂｅｕｓｅｃｈｅｍら（１９９２年）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８９巻：７６４０〜７６４４頁、Ｋａｙら（１９９２年）Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ、３巻：６４１〜６４７頁、Ｄａｉら（１９９２年）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８９巻：１０８９２〜１０８９５頁、Ｈｗｕら（１９９３年）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５０巻：４１０４〜４１１５頁、米国特許第４，８６８，１１６号および第４，９８０，２８６号、ＰＣＴ公開ＷＯ８９／０７１３６、ＷＯ８９／０２４６８、ＷＯ８９／０５３４５号、およびＷＯ９２／０７５７３を参照）。別のウイルス遺伝子送達系では、アデノウイルス由来のベクターを利用する（たとえば、Ｂｅｒｋｎｅｒら（１９８８年）ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、６巻：６１６頁、Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄら（１９９１年）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５２巻：４３１〜４３４頁、およびＲｏｓｅｎｆｅｌｄら（１９９２年）Ｃｅｌｌ、６８巻：１４３〜１５５頁を参照）。アデノウイルス株Ａｄ型５ｄｌ３２４またはアデノウイルスの他の株（たとえば、Ａｄ２、Ａｄ３、Ａｄ７など）に由来する適切なアデノウイルスベクターは、当業者に公知である。対象遺伝子の送達に有用なさらに別のウイルスベクター系は、アデノ関連ウイルス（ＡＡＶ）である。たとえば、Ｆｌｏｔｔｅら（１９９２年）Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ、７巻：３４９〜３５６頁、Ｓａｍｕｌｓｋｉら（１９８９年）Ｊ Ｖｉｒｏｌ．、６３巻：３８２２〜３８２８頁、およびＭｃＬａｕｇｈｌｉｎら（１９８９年）Ｊ Ｖｉｒｏｌ、６２巻：１９６３〜１９７３頁を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、被験体において補体関連障害（たとえばＡＰ関連障害、またはＣＰ関連障害）を治療または予防に有用な１つまたは複数の追加の活性薬剤を用いて配合することができる。被験体において補体関連障害を治療するための追加の薬剤は、治療する特定の障害に応じて変動するが、それだけには限定されないが、血圧降下剤（たとえばアンジオテンシン変換酵素阻害剤）［たとえばＨＥＬＬＰ症候群の治療に使用するため］、抗凝固剤、コルチコステロイド（たとえばプレドニゾン）、または免疫抑制剤（たとえば、ビンクリスチンもしくはシクロスポリンＡ）を含むことができる。抗凝固剤の例には、たとえば、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ）、ヘパリン、フェニンジオン、フォンダパリヌクス、イドラパリナックス、およびトロンビン阻害剤（たとえば、アルガトロバン、レピルジン、ビバリルジン、またはダビガトラン）が含まれる。また、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、補体関連障害を治療するために線維素溶解剤（たとえば、アンクロッド、ε−アミノカプロン酸、抗プラスミン−ａ１、プロスタサイクリン、およびデフィブロチド）を用いて配合することもできる。一部の実施形態では、二重特異性抗体は、ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡレダクターゼの阻害剤などの脂質低下剤を用いて配合することができる。一部の実施形態では、二重特異性抗体は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（商標）、Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ、マサチューセッツ州Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）などの抗ＣＤ２０剤を用いて、またはそれと共に使用するために配合することができる。一部の実施形態では、たとえば、ＲＡを治療するために、二重特異性抗体は、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ、Ｉｎｃ．）およびメトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｔｒｅｘａｌｌ（登録商標））の一方または両方を用いて配合することができる。一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、非ステロイド性抗炎症性薬（ＮＳＡＩＤ）を用いて配合することができる。多くの様々なＮＳＡＩＤが利用可能であり、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ（登録商標）、Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）、Ｎｕｐｒｉｎ（登録商標））およびナプロキセン（Ａｌｌｅｖｅ（登録商標））を含めた一部は市販薬であり、メロキシカム（Ｍｏｂｉｃ（登録商標））、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（登録商標））、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（登録商標））、トレメンチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（登録商標））、コリンサリチル酸マグネシウム（Ｔｒｉｌａｓａｔｅ（登録商標））、ジクロフェナク（Ｃａｔａｆｌａｍ（登録商標）、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）、Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ（登録商標））、ジフルシナル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（登録商標））、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈｉｃｉｎ）（Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（登録商標）、Ｏｒｕｖａｉｌ（登録商標））、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（登録商標））、およびピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標））を含めた多くの他のものは、処方によりにより入手可能である。一部の実施形態では、二重特異性抗体は、血圧降下剤、抗癲癇発作剤（たとえば硫酸マグネシウム）、または抗血栓剤と共に使用するために配合することができる。血圧降下剤には、たとえば、ラベタロール、ヒドララジン、ニフェジピン、カルシウムチャネルアンタゴニスト、ニトログリセリン、またはニトロフェリシアン化ナトリウムが含まれる。（たとえばＭｉｈｕら（２００７年）Ｊ Ｇａｓｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ、１６巻（４号）：４１９〜４２４頁を参照）。抗血栓剤には、たとえば、ヘパリン、抗トロンビン、プロスタサイクリン、または低用量アスピリンが含まれる。
一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、静脈内ガンマグロブリン療法（ＩＶＩＧ）、血漿瀉血、血漿置換え、または血漿交換と共に被験体に投与するために配合することができる。一部の実施形態では、二重特異性抗体は、腎臓移植の前、その間、またはその後に使用するために配合することができる。
二重特異性抗体を第２の活性薬剤と組み合わせて使用する場合、薬剤は別々または一緒に配合することができる。たとえば、それぞれの医薬組成物を、たとえば投与の直前に混合し、一緒に投与することができるか、または、別々に、たとえば、同じもしくは異なる時点で投与することができる（以下を参照）。
上述のように、組成物は、治療上有効な量の本明細書中に記載の二重特異性抗体が含まれるように配合することができる。一部の実施形態では、組成物は、構成成分が全体として補体関連障害（たとえば、代替補体経路関連補体障害または古典的補体経路関連障害）の治療または予防に治療上有効であるように、治療量以下の量の二重特異性抗体および治療量以下の量の１つまたは複数の追加の活性薬剤が含まれるように配合することができる。一部の実施形態では、組成物は、たとえば、本開示によるＣ５ａＲおよびＣ５ａと結合する第１の二重特異性抗体ならびにＣ５ｂおよびＣ５ａと結合する第２の二重特異性抗体が、抗体が全体として補体関連障害の治療に治療上有効な濃度であるように、それぞれ治療量以下の用量で含まれるように配合することができる。治療上有効な用量の治療用抗体などの薬剤を決定する方法は当分野で公知であり、本明細書中に記載されている。
治療方法
上述の組成物（たとえば、本明細書中に記載の二重特異性抗体のうちの任意のものまたはその医薬組成物）は、とりわけ、被験体において様々な補体関連障害（たとえば、ＡＰ関連障害またはＣＰ関連障害）を治療または予防する方法において有用である。組成物は、投与経路に部分的に依存する様々な方法を用いて、被験体、たとえばヒト被験体に投与することができる。経路は、たとえば、静脈内注射もしくは輸液（ＩＶ）、皮下注射（ＳＣ）、腹腔内（ＩＰ）、肺内、眼内、または筋肉内注射であってもよい。
投与は、たとえば、局所動注、注射、または移植片によって達成することができる。移植片は、シラスティック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜などの膜または線維を含めた、多孔性、非多孔性、またはゼラチン質の物質であってもよい。移植片は、被験体への組成物の持続または周期的放出のために構成することができる。（たとえば、そのそれぞれの開示が本明細書中にその全体で参考として組み込まれている、米国特許出願公開第２００８０２４１２２３号、米国特許第５，５０１，８５６号、第４，８６３，４５７号、および第３，７１０，７９５号、ＥＰ４８８４０１号、ならびにＥＰ４３０５３９号を参照）。組成物は、たとえば拡散性、浸食性、または対流性の系に基づく埋め込み型装置、たとえば、浸透圧ポンプ、生分解性移植片、電気拡散系、電気浸透系、蒸気圧ポンプ、電解ポンプ、発泡ポンプ、圧電ポンプ、侵食に基づく系、または電気機械系によって、被験体に送達することができる。
被験体において補体関連障害を治療または予防することができる適切な用量の、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、たとえば、治療する被験体の年齢、性別、および重量ならびに使用する特定の阻害化合物を含めた様々な要因に依存する場合がある。たとえば、ＲＡに罹患している被験体を治療するためには、同じ被験体を治療するために必要なＣ５ａおよびＣ５ａＲ１と結合する抗体の用量と比較して、異なる用量のＣ５ａおよびＣ５ｂと結合する抗体が必要であり得る。被験体に投与する用量に影響を与える他の要因には、たとえば、補体関連障害の種類または重篤度が含まれる。たとえば、ＲＡに罹患している被験体は、ＡＭＤに罹患している被験体とは異なる用量のＣ５ａおよびＣ５ｂと結合する抗体の投与を必要とし得る。他の要因には、たとえば、被験体が同時にまたは以前に患っている他の医学的障害、被験体の全体的な健康、被験体の遺伝的素因、食生活、投与時間、***速度、薬物の組合せ、および被験体に投与する任意の他の追加の治療剤が含まれる場合がある。任意の特定の被験体の具体的な用量および治療レジメンは、治療する医療従事者（たとえば、医師または看護師）の判断に依存することを理解されたい。
本明細書中に記載の抗体は、固定用量として、または１キログラムあたりのミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の用量で投与することができる。一部の実施形態では、用量は、組成物中の活性抗体のうちの１つまたは複数に対する抗体の産生または他の宿主免疫応答を低下または回避するように選択することもできる。いかなる様式でも限定することを意図しないが、抗体の例示的な用量には、たとえば、１〜１００μｇ／ｋｇ、０．５〜５０μｇ／ｋｇ、０．１〜１００μｇ／ｋｇ、０．５〜２５μｇ／ｋｇ、１〜２０μｇ／ｋｇ、および１〜１０μｇ／ｋｇ、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、０．５〜２５ｍｇ／ｋｇ、１〜２０ｍｇ／ｋｇ、および１〜１０ｍｇ／ｋｇが含まれる。本明細書中に記載の抗体の例示的な用量には、それだけには限定されないが、０．１μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１．０μｇ／ｋｇ、２．０μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、および８μｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、および８ｍｇ／ｋｇが含まれる。
医薬組成物は、治療上有効な量の本明細書中に記載の抗体を含むことができる。そのような有効量は、部分的に、投与した抗体の効果、または複数の薬剤を使用する場合は抗体と１つもしくは複数の追加の活性薬剤とのコンビナトリアル効果に基づいて、当業者が容易に決定することができる。また、治療上有効な量の本明細書中に記載の抗体は、個体の病状、年齢、性別、および重量、ならびに抗体（および１つまたは複数の追加の活性薬剤）が個体において所望の応答、たとえば少なくとも１つの状態パラメータの寛解、たとえば補体関連障害の少なくとも１つの症状の寛解を誘発する能力などの要因に応じても変動する場合がある。たとえば、治療上有効な量の、Ｃ５ａおよびＣ５ｂと結合する抗体は、当分野で公知または本明細書中に記載の特定の障害、および／または特定の障害の症状のうちの任意の１つを、阻害する（重篤度を軽減させるもしくは発症を排除する）および／または予防することができる。また、治療上有効な量とは、組成物の任意の毒性または有害の効果よりも治療上有益な効果が勝るものでもある。
本明細書中に記載の二重特異性抗体のうちの任意のものの適切なヒト用量は、たとえば第Ｉ相用量漸増研究でさらに評価することができる。たとえば、ｖａｎ Ｇｕｒｐら（２００８年）Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、８巻（８号）：１７１１〜１７１８頁、Ｈａｎｏｕｓｋａら（２００７年）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、１３巻（２号、パート１）：５２３〜５３１頁、およびＨｅｔｈｅｒｉｎｇｔｏｎら（２００６年）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、５０巻（１０号）：３４９９〜３５００頁を参照されたい。
本明細書中で使用する用語「治療上有効な量」もしくは「治療上有効な用量」、または類似の用語は、所望の生物学的または医学的応答（たとえば、補体関連障害の１つまたは複数の症状の改善）を誘発する薬剤の量を意味することを意図する。一部の実施形態では、本明細書中に記載する組成物は、治療上有効な量の、Ｃ５ａおよびＣ５ｂと特異的に結合する抗体を含有する。一部の実施形態では、本明細書中に記載する組成物は、治療上有効な量の、Ｃ５ａおよびＣ５ａＲ１と特異的に結合する抗体を含有する。一部の実施形態では、本明細書中に記載する組成物は、治療上有効な量の、Ｃ５ｂおよびＣ５ａＲと特異的に結合する抗体を含有する。一部の実施形態では、本明細書中に記載する組成物は、治療上有効な量の、（ｉ）Ｃ５ａまたはＣ５ａに対する細胞受容体および（ｉｉ）たとえばＣ５ｂ−６、Ｃ５ｂ−７、Ｃ５ｂ−８、またはＣ５ｂ−９を含めたＴＣＣの構成成分または中間体と特異的に結合する抗体を含有する。一部の実施形態では、組成物は、組成物が全体として治療上有効であるように、本明細書中に記載の抗体のうちの任意のものおよび１つまたは複数（たとえば、３、４、５、６、７、８、９、１０、もしくは１１個またはそれより多く）の追加の治療剤を含有する。たとえば、組成物は、本明細書中に記載の二重特異性抗体および免疫抑制剤を含有することができ、抗体および薬剤は、それぞれ、組み合わせた場合に被験体において補体関連障害を治療または予防するために治療上有効な濃度である。
そのような組成物の毒性および治療上の有効性は、細胞培養物または実験動物（たとえば、本明細書中に記載の補体関連障害のうちの任意のものの動物モデル）における公知の医薬手順によって決定することができる。これらの手順は、たとえば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効な用量）を決定するために使用することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比が治療指数であり、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表現することができる。高い治療指数を示す二重特異性抗体（たとえば、Ｃ５ａおよびＣ５ｂと結合する抗体、Ｃ５ａおよびＣ５ａＲと結合する抗体、Ｃ５ｂおよびＣ５ａＲと結合する抗体、Ｃ５ａおよびＴＣＣの構成成分または中間体と結合する抗体）が好ましい。毒性の副作用を示す組成物を使用してもよいが、そのような化合物を患部組織の部位に標的化する送達系を設計し、正常細胞に対する潜在的な損傷を最小限にし、それによって副作用を低下させるために注意すべきである。
細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトで使用するための用量の範囲を公式化するために使用することができる。そのような抗体の用量は、一般に、毒性がわずかであるまたはないＥＤ５０が含まれる、二重特異性抗体の循環濃度の範囲内にある。用量は、用いる剤形および利用する投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。本明細書中に記載のように（たとえば、補体関連障害を治療または予防するために）使用する二重特異性抗体では、治療上有効な用量は、細胞培養アッセイから最初に推定することができる。用量は、細胞培養物中で決定されたＩＣ５０（すなわち、症状の最大半量阻害が達成される試験化合物の濃度）が含まれる循環血漿濃度範囲を達成するために、動物モデルにおいて公式化することができる。そのような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる。血漿中のレベルは、たとえば、高速液体クロマトグラフィーまたはＥＬＩＳＡによって測定し得る。
一部の実施形態では、方法は、補体関連障害の他の療法と併せて行うことができる。たとえば、組成物は、血漿瀉血、ＩＶＩＧ療法、血漿置換え、または血漿交換と同時、その前、またはその後に、被験体に投与することができる。たとえばＡｐｐｅｌら（２００５年）Ｊ Ａｍ． Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ．、１６巻：１３９２〜１４０４頁を参照されたい。一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、ＩＶＩＧと併せて投与しない。一部の実施形態では、組成物は、腎臓移植と同時、その前、またはその後に、被験体に投与することができる。
本明細書中で使用する「被験体」は、任意の哺乳動物であってもよい。たとえば、被験体は、ヒト、非ヒト霊長類（たとえば、サル、ヒヒ、もしくはチンパンジー）、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、スナネズミ、ハムスター、ラット、またはマウスであってもよい。一部の実施形態では、被験体は幼児（たとえばヒト幼児）である。
本明細書中で使用する、「予防を必要としている」、「治療を必要としている」、または「それを必要としている」被験体とは、適切な医療従事者（たとえば、医師、看護師、またはヒトの場合は臨床看護師、非ヒト哺乳動物の場合は獣医師）の判断によって、所定の治療（Ｃ５ａおよびＣ５ｂと結合する抗体、Ｃ５ａおよびＣ５ａＲと結合する抗体、またはＣ５ｂおよびＣ５ａＲと結合する抗体を含む組成物を用いた治療が適度に有益である被験体をいう。
上述のように、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、たとえば、ＡＰ関連障害および／またはＣＰ関連障害などの様々な補体関連障害を治療するために使用することができる。そのような障害には、それだけには限定されないが、関節リウマチ（ＲＡ）、抗リン脂質抗体症候群、ループス腎炎、喘息、虚血−再灌流傷害、非定型溶血性***症候群（ａＨＵＳ）、典型的または感染性溶血性***症候群（ｔＨＵＳ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、多巣性運動神経障害（ＭＭＮ）、多発性硬化症（ＭＳ）、デゴス病、黄斑変性症（たとえば加齢黄斑変性症（ＡＭＤ））、溶血、肝酵素上昇、および低血小板（ＨＥＬＬＰ）症候群、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自然胎児死亡、寡免疫性血管炎、表皮水疱症、再発性胎児死亡、ならびに外傷性脳傷害が含まれる。（たとえば、Ｈｏｌｅｒｓ（２００８年）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、２２３巻：３００〜３１６頁ならびにＨｏｌｅｒｓおよびＴｈｕｒｍａｎ（２００４年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、４１巻：１４７〜１５２頁を参照されたい）。一部の実施形態では、補体関連障害は、それだけには限定されないが、心血管障害、心筋炎、脳血管障害、末梢（たとえば筋骨格）血管障害、腎血管障害、腸間膜／腸血管障害、移植片および／または再移植片への血管再生、血管炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病性腎炎、全身性エリテマトーデス関連血管炎、関節リウマチに関連する血管炎、免疫複合体血管炎、高安病、拡張型心筋症、糖尿病性血管障害、川崎病（動脈炎）、静脈ガス栓塞（ＶＧＥ）、ならびにステント留置、回転式粥腫切除術、および経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄などの、補体関連血管障害である。（たとえば米国特許出願公開第２００７０１７２４８３号を参照）。さらなる補体関連障害には、それだけには限定されないが、ＭＧ、ＣＡＤ、皮膚筋炎、グレーブス病、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、ギラン−バレー症候群、移植片拒絶（たとえば、移植片拒絶、たとえば、腎臓、肝臓、心臓、骨髄、または皮膚の移植片拒絶）、全身性炎症反応敗血症、敗血症性ショック、脊髄損傷、糸球体腎炎、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、ＡＩＨＡ、ＩＴＰ、グッドパスチャー症候群、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、および劇症型ＡＰＳ（ＣＡＰＳ）が含まれる。
本明細書中で使用する「補体関連障害を発症するリスクがある」被験体（たとえば、ＡＰ関連障害またはＣＰ関連障害）とは、障害を発症する１つまたは複数（たとえば、２、３、４、５、６、７、もしくは８つまたはそれより多く）の危険因子を有する被験体である。危険因子は特定の補体関連障害に応じて変動するが、医学分野で周知である。たとえば、ＤＤＤを発症する危険因子には、たとえば、状態を発症する素因、すなわち、状態の家族歴または状態を発症する遺伝的素因、たとえば、補体因子Ｈ（ＣＦＨ）、補体因子Ｈ関連５（ＣＦＨＲ５）、および／もしくは補体成分Ｃ３（Ｃ３）をコードしている遺伝子中の１つもしくは複数の突然変異が含まれる。そのようなＤＤＤ関連突然変異および被験体が突然変異のうちの１つまたは複数を保有しているかどうかを決定する方法は当分野で公知であり、たとえば、Ｌｉｃｈｔら（２００６年）Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．、７０巻：４２〜５０頁、Ｚｉｐｆｅｌら（２００６年）「Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｉｎ ｍｅｍｂｒａｎｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ」、Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、Ｂｅｒｌｉｎ、１９９〜２２１頁、Ａｕｌｔら（１９９７年）Ｊ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、２７２巻：２５１６８〜７５頁、Ａｂｒｅｒａ−Ａｂｅｌｅｄａら（２００６年）Ｊ Ｍｅｄ． Ｇｅｎｅｔ、４３巻：５８２〜５８９頁、Ｐｏｚｎａｎｓｋｙら（１９８９年）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４３巻：１２５４〜１２５８頁、Ｊａｎｓｅｎら（１９９８年）Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．、５３巻：３３１〜３４９頁、およびＨｅｇａｓｙら（２００２年）Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ、１６１巻：２０２７〜２０３４頁に記載されている。したがって、ＤＤＤを発症するリスクがあるヒトは、たとえば、ＣＦＨをコードしている遺伝子中に１つもしくは複数のＤＤＤ関連突然変異を有するヒト、または疾患を発症する家族歴を有するヒトであってもよい。
ＴＴＰの危険因子は医学分野で周知であり、たとえば、状態を発症する素因、すなわち、状態の家族歴または状態を発症する遺伝的素因、たとえば、ＡＤＡＭＴＳ１３遺伝子中の１つもしくは複数の突然変異が含まれる。ＴＴＰに関連するＡＤＡＭＴＳ１３の突然変異は、たとえば、Ｌｅｖｙら（２００１年）Ｎａｔｕｒｅ、４１３巻：４８８〜４９４頁、Ｋｏｋａｍｅら（２００４年）Ｓｅｍｉｎ． Ｈｅｍａｔｏｌ．、４１巻：３４〜４０頁、Ｌｉｃｈｔら（２００４年）Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．、６６巻：９５５〜９５８頁、およびＮｏｒｉｓら（２００５年）Ｊ． Ａｍ． Ｓｏｃ． Ｎｅｐｈｒｏｌ．、１６巻：１１７７〜１１８３頁中に詳細に総説されている。また、ＴＴＰの危険因子には、ＴＴＰまたはＴＴＰの再発を誘発することが公知の状態または薬剤、たとえば、それだけには限定されないが、癌、細菌感染症（たとえばＢａｒｔｏｎｅｌｌａ ｓｐ．感染症）、ウイルス感染症（たとえば、ＨＩＶおよびカポジ肉腫ウイルス）、妊娠、または手術も含まれる。たとえば、Ａｖｅｒｙら（１９９８年）Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ、５８巻：１４８〜１４９頁およびＴｓａｉ、上記を参照）。また、ＴＴＰまたはＴＴＰの再発は、たとえば、チクロピジン、ＦＫ５０６、コルチコステロイド、タモキシフェン、またはシクロスポリンＡを含めた、特定の治療剤（薬物）の使用にも関連づけられている（たとえばＧｏｒｄｏｎら（１９９７年）Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ、３４巻（２号）：１４０〜１４７頁を参照）。本明細書中以降、ＴＴＰのそのような徴候は、適切な場合は、たとえば、「感染症関連ＴＴＰ」、「妊娠関連ＴＴＰ」、または「薬物関連ＴＴＰ」と呼び得る。したがって、ＴＴＰを発症するリスクがあるヒトは、たとえば、ＡＤＡＭＴＳ１３遺伝子中に１つまたは複数のＴＴＰ関連突然変異を有するヒトであってもよい。再発性のＴＴＰを発症するリスクがあるヒトは、たとえば、過去にＴＴＰに罹患し、感染症に罹患している、妊娠している、または手術を受けているヒトであってもよい。
ａＨＵＳの危険因子は医学分野で周知であり、たとえば、状態を発症する素因、すなわち、状態の家族歴または状態を発症する遺伝的素因、たとえば、補体因子Ｈ（ＣＦＨ）、膜補因子タンパク質（ＭＣＰ、ＣＤ４６）、Ｃ４ｂ−結合タンパク質、補体因子Ｂ（ＣＦＢ）、もしくは補体因子Ｉ（ＣＦＩ）中の１つもしくは複数の突然変異が含まれる。（たとえば、Ｗａｒｗｉｃｋｅｒら（１９９８年）Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．、５３巻：８３６〜８４４頁、Ｒｉｃｈａｒｄｓら（２００１年）Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ、６８巻：４８５〜４９０頁、Ｃａｐｒｉｏｌｉら（２００１年）Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ、１２巻：２９７〜３０７頁、Ｎｅｕｍａｎら（２００３年）Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ、４０巻：６７６〜６８１頁、Ｒｉｃｈａｒｄｓら（２００６年）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、１００巻：１２９６６〜１２９７１頁、Ｆｒｅｍｅａｕｘ−Ｂａｃｃｈｉら（２００５年）Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ、１７巻：２０１７〜２０２５頁、Ｅｓｐａｒｚａ−Ｇｏｒｄｉｌｌｏら（２００５年）Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ、１４巻：７０３〜７１２頁、Ｇｏｉｃｏｅｃｈｅａ ｄｅ Ｊｏｒｇｅら（２００７年）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、１０４巻（１号）：２４０〜２４５頁、Ｂｌｏｍら（２００８年）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１８０巻（９号）：６３８５〜９１頁、およびＦｒｅｍｅａｕｘ−Ｂａｃｃｈｉら（２００４年）Ｊ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｇｅｎｅｔ、４１巻：ｅ８４頁を参照）。（Ｋａｖａｎａｇｈら（２００６年）上記も参照）。また、危険因子には、たとえば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ感染症、妊娠、癌、抗癌剤（たとえば、キニーネ、マイトマイシンＣ、シスプラチン、またはブレオマイシン）への曝露、免疫治療剤（たとえば、シクロスポリン、ＯＫＴ３、またはインターフェロン）への曝露、抗血小板剤（たとえば、チクロピジンまたはクロピドグレル）への曝露、ＨＩＶ感染症、移植、自己免疫疾患、ならびに複合メチルマロン酸尿症およびホモシスチン尿症（ｃｂｌＣ）も含まれる。たとえば、Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｅｓｃｕら（２００４年）Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ、４３巻：９７６〜９８２頁、Ｇｅｏｒｇｅ（２００３年）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌ、１０巻：３３９〜３４４頁、Ｇｏｔｔｓｃｈａｌｌら（１９９４年）Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ、４７巻：２８３〜２８９頁、Ｖａｌａｖａａｒａら（１９８５年）Ｃａｎｃｅｒ、５５巻：４７〜５０頁、Ｍｉｒａｌｂｅｌｌら（１９９６年）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ、１４巻：５７９〜５８５頁、Ｄｒａｇｏｎ−Ｄｕｒｅｙら（２００５年）Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ、１６巻：５５５〜６３頁、およびＢｅｃｋｅｒら（２００４年）Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ、３９巻：Ｓ２６７〜Ｓ２７５頁を参照されたい。
ＨＥＬＬＰの危険因子は医学分野で周知であり、たとえば、経産婦妊娠、２５歳を超える母年齢、白色人種、以前の妊娠での子癇前症またはＨＥＬＬＰの発症、および不良な妊娠結果の前歴が含まれる。（たとえば、Ｓａｈｉｎら（２００１年）Ｎａｇｏｙａ Ｍｅｄ Ｊ、４４巻（３号）：１４５〜１５２頁、Ｓｕｌｌｉｖａｎら（１９９４年）Ａｍ Ｊ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ、１７１巻：９４０〜９４３頁、およびＰａｄｄｅｎら（１９９９年）Ａｍ Ｆａｍ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、６０巻（３号）：８２９〜８３６頁を参照）。たとえば、１回目の妊娠中に子癇前症を発症した妊娠白人女性は、２回目の妊娠中、またはその後にＨＥＬＬＰ症候群を発症するリスクがある女性である可能性がある。
ＣＡＤの危険因子は医学分野で周知であり、たとえば、ＣＡＤまたはＣＡＤの再発を誘発することが公知の状態または薬剤、たとえば、それだけには限定されないが、新生物または感染症（たとえば、細菌およびウイルスの感染症）が含まれる。ＣＡＤの発症に関連していることが公知の状態には、たとえば、ＨＩＶ感染症（およびＡＩＤＳ）、Ｃ型肝炎感染症、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ感染症、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）感染症、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症、風疹、または感染性単核球症が含まれる。ＣＡＤに関連する新生物には、それだけには限定されないが非ホジキンリンパ腫が含まれる。本明細書中以降、ＣＡＤのそのような徴候は、適切な場合は、たとえば、「感染症関連ＣＡＤ」または「新生物関連ＣＡＤ」と呼び得る。したがって、ＣＡＤを発症するリスクがあるヒトは、たとえば、ＨＩＶ感染症、風疹、またはリンパ腫に罹患しているヒトであってもよい。また、たとえば、Ｇｅｒｔｚ（２００６年）Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ、１巻：１９〜２３頁、Ｈｏｒｗｉｔｚら（１９７７年）Ｂｌｏｏｄ、５０巻：１９５〜２０２頁、ＦｉｎｌａｎｄおよびＢａｒｎｅｓ（１９５８年）ＡＭＡ Ａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ、１９１巻：４６２〜４６６頁、Ｗａｎｇら（２００４年）Ａｃｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒ Ｔａｉｗａｎ、４５巻：２９３〜２９５頁、Ｍｉｃｈａｕｘら（１９９８年）Ａｎｎ Ｈｅｍａｔｏｌ、７６巻：２０１〜２０４頁、ならびにＣｈａｎｇら（２００４年）Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔ Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ、１５２巻：６６〜６９頁も参照されたい。
ＭＧの危険因子は医学分野で周知であり、たとえば、状態を発症する素因、すなわち、状態の家族歴または状態を発症する遺伝的素因、たとえば家族性ＭＧが含まれる。たとえば、一部のＨＬＡ型は、ＭＧを発症する危険性の増加に関連している。ＭＧの危険因子には、それだけには限定されないがＤ−ペニシラミンなどの特定のＭＧ誘発薬の摂取または曝露が含まれる。たとえば、Ｄｒｏｓｏｓら（１９９３年）Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、１１巻（４号）：３８７〜９１頁およびＫａｅｓｅｒら（１９８４年）Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃａｎｄ、補遺１００巻：３９〜４７頁を参照されたい。ＭＧは突発性である可能性があるため、ＭＧを伴う１つまたは複数の症状を以前に経験した被験体は、再発の危険性にある可能性がある。したがって、ＭＧを発症するリスクがあるヒトは、たとえば、ＭＧの家族歴を有するヒトおよび／またはＤ−ペニシラミンなどのＭＧ誘発薬を摂取したもしくはそれを投与されたヒトであってもよい。
本明細書中で使用する「ＣＡＰＳを発症するリスクがある」被験体とは、障害を発症する１つまたは複数（たとえば、２、３、４、５、６、７、もしくは８つまたはそれより多く）の危険因子を有する被験体である。ＣＡＰＳの発症の約６０％は、感染症などの誘発事象が先行する。したがって、ＣＡＰＳの危険因子には、それだけには限定されないが、特定の癌（たとえば、胃癌、卵巣癌、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、腺癌、および肺癌）、妊娠、産褥、移植、原発性ＡＰＳ、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、手術（たとえば眼手術）、ならびに特定の感染症などの、ＣＡＰＳを誘発することが公知の状態が含まれる。感染症には、たとえば、パルボウイルスＢ１９感染症およびＣ型肝炎感染症が含まれる。本明細書中以降、ＣＡＰＳのそのような徴候は、たとえば、「癌関連ＣＡＰＳ」、「移植関連ＣＡＰＳ」、「ＲＡ関連ＣＡＰＳ」、「感染症関連ＣＡＰＳ」、または「ＳＬＥ関連ＣＡＰＳ」と呼び得る。たとえば、Ｓｏｌｔｅｓｚら（２０００年）Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉａ （Ｂｕｄｅｐ）、３０巻（４号）：３０３〜３１１頁、Ｉｄｅｇｕｃｈｉら（２００７年）Ｌｕｐｕｓ、１６巻（１号）：５９〜６４頁、Ｍａｎｎｅｒら（２００８年）Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ． Ｓｃｉ．、３３５巻（５号）：３９４〜７頁、Ｍｉｅｓｂａｃｈら（２００６年）Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｖ．、６巻（２号）：９４〜７頁、Ｇｏｍｅｚ−Ｐｕｅｒｔａら（２００６年）Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｖ．、６巻（２号）：８５〜８頁、Ｇｏｍｅｚ−Ｐｕｅｒｔａら（２００６年）Ｓｅｍｉｎ． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、３５巻（５号）：３２２〜３２頁、Ｋａｓａｍｏｎら（２００５年）Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉａ、９０巻（３号）：５０〜５３頁、Ａｔｈｅｒｓｏｎら（１９９８年）Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、７７巻（３号）：１９５〜２０７頁、およびＣａｎｐｏｌａｔら（２００８年）Ｃｌｉｎ Ｐｅｄｉａｔｒ、４７巻（６号）：５９３〜７頁を参照されたい。したがって、ＣＡＰＳを発症するリスクがあるヒトは、たとえば、原発性ＣＡＰＳおよび／またはＣＡＰＳに関連することが公知の癌を有するヒトであってもよい。
上記から、「補体関連障害を発症するリスクがある」被験体（たとえば、ＡＰ関連障害またはＣＰ関連障害）は、対象種内のすべての被験体ではないことが明らかとなる。
「補体関連障害の罹患が疑われる」被験体（たとえば代替補体経路関連障害）とは、疾患の１つまたは複数（たとえば、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０個またはそれより多く）の症状を有する被験体である。これらの障害の症状は特定の障害に応じて変動するが、医学分野の技術者には公知である。たとえば、ＤＤＤの症状には、たとえば、血尿およびタンパク尿症の一方または両方、急性腎炎症候群、ドルーゼン発症および／または視覚機能障害、後天性部分的リポジストロフィーおよびその合併症、ならびに、代替補体経路のＣ３転換酵素であるＣ３ｂＢｂに対して向けられた自己抗体である血清Ｃ３腎炎因子（Ｃ３ＮｅＦ）の存在が含まれる。（たとえばＡｐｐｅｌら（２００５年）、上記を参照）。ａＨＵＳの症状には、たとえば、重篤な高血圧、タンパク尿症、***、嗜眠／疲労、易刺激性、血小板減少症、微小血管症性溶血性貧血、および腎機能障害（たとえば急性腎不全）が含まれる。ＴＴＰの症状には、たとえば、微小血栓、血小板減少症、発熱、低ＡＤＡＭＴＳ１３メタロプロテイナーゼ発現または活性、変動性中枢神経系異常、腎不全、微小血管症性溶血性貧血、挫傷、紫斑病、嘔気および嘔吐（たとえば、胃腸管中の虚血または中枢神経系の関与から生じる）、心虚血による胸痛、癲癇発作、ならびに筋肉および関節痛が含まれる。ＲＡの症状には、たとえば、硬直、腫脹、疲労、貧血、減量、発熱、および多くの場合、機能を失わせる疼痛が含まれる場合がある。関節リウマチの一部の一般的な症状には、１時間以上持続する覚醒時の関節硬直、特定の指または手首関節の腫脹、関節周囲の軟組織の腫脹、および関節の両側の腫脹が含まれる。腫脹は、疼痛を伴ってまたは伴わずに起こる場合があり、進行的に悪化するか、または進行する前に何年も変化がない場合がある。ＨＥＬＬＰの症状は医学分野で公知であり、たとえば、倦怠感、上腹部痛、嘔気、嘔吐、頭痛、右上腹部痛、高血圧、タンパク尿症、かすみ目、胃腸管系出血、低血糖症、錯感覚、肝酵素上昇／肝臓損傷、貧血（溶血性貧血）、および低血小板数が含まれ、これらのうちの任意のものが妊娠または最近の妊娠と組み合わせられる。（たとえば、Ｔｏｍｓｅｎ（１９９５年）Ａｍ Ｊ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ、１７２巻：１８７６〜１８９０頁、Ｓｉｂａｉ（１９８６年）Ａｍ Ｊ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ、１６２巻：３１１〜３１６頁、およびＰａｄｄｅｎ（１９９９年）、上記を参照）。ＰＮＨの症状には、たとえば、溶血性貧血（赤血球数の減少）、ヘモグロビン尿症（睡眠後に特に明白な、尿中のヘモグロビンの存在）、およびヘモグロビン尿症（血流中にヘモグロビンの存在）が含まれる。ＰＮＨに罹患した被験体は、本明細書中で暗色の尿、嚥下障害、疲労、***機能不全、血栓症、および再発性腹痛の発症と定義される発作を有することが公知である。
ＣＡＰＳの症状は医学分野で周知であり、たとえば、複数の小血管閉塞の組織病理学的証拠、抗リン脂質抗体の存在（通常は高い力価で）、血管血栓、重篤な多臓器不全、悪性高血圧、急性呼吸窮迫症候群、播種性血管内血液凝固、微小血管症性溶血性貧血、***赤血球、および血小板減少症が含まれる。ＣＡＰＳは、ＣＡＰＳに罹患している患者は、一般に、主に実質性器官に影響を与える迅速なびまん性小血管虚血および血栓によって特徴付けられている、重篤な多臓器不全または不全を示すという点で、ＡＰＳから区別することができる。対照的に、ＡＰＳは、単一の静脈または動脈の中程度から大きな血管閉塞に関連している。ＭＧの症状には、たとえば、下垂（一方または両方の眼）、複視、不安定な歩行、抑うつまたは歪んだ表情、ならびに咀嚼、会話、または嚥下の困難を含めた、易疲労感および様々な筋衰弱関連状態が含まれる。一部の例では、被験体は、呼吸器筋肉の部分的または完全な麻痺を提示する場合がある。ＣＡＤの症状には、たとえば、疼痛、発熱、顔面蒼白、貧血、四肢への血流の低下（たとえば壊疽を伴う）、および腎臓病または急性腎不全が含まれる。一部の実施形態では、症状は、低温への曝露の後に続く場合がある。
上記から、「補体関連障害の罹患が疑われる」被験体は、対象種内のすべての被験体ではないことが明らかとなる。
一部の実施形態では、方法は、被験体を、被験体において補体関連障害に罹患している、その罹患が疑われる、またはそれを発症するリスクがある被験体であると同定することを含むことができる。被験体を同定する適切な方法は当分野で公知である。たとえば、ヒト被験体がＣＦＨ、ＣＦＨＲ５、またはＣ３遺伝子中にＤＤＤ関連突然変異を有するかどうかを決定するための適切な方法（たとえば、配列決定技法またはマイクロアレイの使用）は、たとえば、Ｌｉｃｈｔら（２００６年）Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．、７０巻：４２〜５０頁、Ｚｉｐｆｅｌら（２００６年）、上記、Ａｕｌｔら（１９９７年）Ｊ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、２７２巻：２５１６８〜７５頁、Ａｂｒｅｒａ−Ａｂｅｌｅｄａら（２００６年）Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ、４３巻：５８２〜５８９頁、Ｐｏｚｎａｎｓｋｙら（１９８９年）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４３巻：１２５４〜１２５８頁、Ｊａｎｓｅｎら（１９９８年）Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．、５３巻：３３１〜３４９頁、およびＨｅｇａｓｙら（２００２年）Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ、１６１巻：２０２７〜２０３４頁に記載されている。また、特徴的なＤＤＤ関連高電子密度沈着物の存在を検出する方法も当分野で周知である。たとえば、医療従事者は、組織生検を患者の腎臓から得て、組織を電子顕微鏡観察に供することができる。また、医療従事者は、抗Ｃ３抗体を用いてＣ３の存在を検出するために免疫蛍光によって、および／または膜増殖性糸球体腎炎が存在するかどうかを決定するために光学顕微鏡観察によって、組織を検査し得る。たとえば、Ｗａｌｋｅｒら（２００７年）Ｍｏｄ． Ｐａｔｈｏｌ．、２０巻：６０５〜６１６頁およびＨａｂｉｂら（１９７５年）Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．、７巻：２０４〜２１５頁を参照されたい。一部の実施形態では、被験体をＤＤＤに罹患している被験体であると同定することには、血液試料をＣ３ＮｅＦの存在についてアッセイすることが含まれる場合がある。血液中のＣ３ＮｅＦの存在を検出する方法は、たとえばＳｃｈｗｅｒｔｚら（２００１年）Ｐｅｄｉａｔｒ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１２巻：１６６〜１７２頁に記載されている。
一部の実施形態では、医療従事者は、被験体の血清中の補体の活性化が増加しているかどうかを決定することができる。補体の活性化の増加の指標には、たとえば、ＣＨ５０の低下、Ｃ３の減少、およびＣ３ｄｇ／Ｃ３ｄの増加が含まれる。たとえばＡｐｐｅｌら（２００５年）、上記を参照されたい。一部の実施形態では、医療従事者は、ドルーゼンおよび／またはＡＭＤなどの他の視覚的病理の発症の証拠について、被験体の眼を検査することができる。たとえば、医療従事者は、それだけには限定されないが、暗順応、網膜電図検査、および電気眼振図法などの、網膜機能の試験を使用することができる（たとえばＣｏｌｖｉｌｌｅら（２００３年）Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ．、４２巻：Ｅ２〜５頁を参照）。
また、被験体を、ＴＴＰに罹患している、その罹患が疑われる、またはそれを発症するリスクがある被験体であると同定する方法も、当分野で公知である。たとえば、Ｍｉｙａｔａらは、被験体から得られた生体試料中のＡＤＡＭＴＳ１３活性を測定するための様々なアッセイを記載している（Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌ（２００７年）１４巻（３号）：２７７〜２８３頁）。適切なＡＤＡＭＴＳ１３活性アッセイ、およびヒト被験体における表現型が正常な範囲のＡＤＡＭＴＳ１３活性は、たとえば、Ｔｓａｉ（２００３年）Ｊ． Ａｍ． Ｓｏｃ． Ｎｅｐｈｒｏｌ、１４巻：１０７２〜１０８１頁、Ｆｕｒｌａｎら（１９９８年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．、３３９巻：１５７８〜１５８４頁、Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら（２００４年）Ｂｌｏｏｄ、１０３巻：１３０５〜１３１０頁、およびＭｏｒｉら（２００２年）Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ、４２巻：５７２〜５８０頁に記載されている。被験体から得られた生体試料中のＡＤＡＭＴＳ１３の阻害剤（たとえば、ＡＤＡＭＴＳ１３と結合する自己抗体）の存在を検出する方法は、当分野で公知である。たとえば、患者からの血清試料をＴＴＰに罹患していない被験体からの血清試料と混合して、抗ＡＤＡＭＴＳ１３抗体の存在を検出することができる。別の例では、免疫グロブリンタンパク質を患者血清から単離し、ｉｎ ｖｉｔｒｏのＡＤＡＭＴＳ１３活性アッセイにおいて使用して、抗ＡＤＡＭＴＳ１３抗体が存在するかどうかを決定することができる。たとえばＤｏｎｇら（２００８年）Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ．、８３巻（１０号）：８１５〜８１７頁を参照。一部の実施形態では、ＴＴＰを発症する危険性は、患者がＡＤＡＭＴＳ１３遺伝子中に１つまたは複数の突然変異を保有するかどうかを評価することによって、決定することができる。ＡＤＡＭＴＳ１３遺伝子中の突然変異を検出する適切な方法（たとえば、核酸アレイまたはＤＮＡ配列決定）は当分野で公知であり、たとえば、Ｌｅｖｙら、上記、Ｋｏｋａｍｅら、上記、Ｌｉｃｈｔら、上記、およびＮｏｒｉｓら、上記に記載されている。
さらに、被験体を、ａＨＵＳに罹患している、その罹患が疑われる、またはそれを発症するリスクがある被験体であると同定する方法が、当分野で公知である。たとえば、実験室試験を行って、ヒト被験体が血小板減少症、微小血管症性溶血性貧血、または急性腎不全に罹患しているかを決定することができる。血小板減少症は、（ｉ）１５０，０００個／ｍｍ３（たとえば６０，０００個／ｍｍ３未満）の血小板数、（ｉｉ）循環中の血小板破壊の増強を反映する、血小板生存時間の低下、および（ｉｉｉ）血小板新生の二次活性化と一貫性のある、末梢血スメアで観察される巨大血小板のうちの１つまたは複数として、医療従事者によって診断することができる。微小血管症性溶血性貧血は、（ｉ）１０ｍｇ／ｄＬ未満（たとえば６．５ｍｇ／ｄＬ未満）のヘモグロビン濃度、（ｉｉ）増加した血清乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）濃度（＞４６０Ｕ／Ｌ）、（ｉｉｉ）高ビリルビン血症、網状赤血球増加症、循環遊離ヘモグロビン、および低いまたは検出不可能なハプトグロビン濃度、ならびに（ｉｖ）陰性のクームス試験を伴う末梢血スメア中にバールまたはヘルメット細胞の典型的な側面を伴った断片化赤血球（***赤血球）の検出のうちの１つまたは複数として、医療従事者によって診断することができる。（たとえば、Ｋａｐｌａｎら（１９９２年）「Ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ Ｕｒｅｍｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ Ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ Ｐｕｒｐｕｒａ」、Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ（ＩＳＢＮ ０８２４７８６６３７）およびＺｉｐｆｅｌ（２００５年）「Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ（ＩＳＢＮ ３７６４３７１６６８）を参照）。
また、被験体は、Ｃ３およびＣ４の血中濃度を補体の活性化または調節不全の測度として評価することによって、ａＨＵＳに罹患していると同定することもできる。さらに、前述の開示から、被験体は、ＣＦＩ、ＣＦＢ、ＣＦＨ、またはＭＣＰなどのａＨＵＳに関連する遺伝子中に１つまたは複数の突然変異を保有すると同定することによって、被験体を遺伝的ａＨＵＳに罹患していると同定できることが明らかである（上記）。遺伝子中の突然変異を検出するための適切な方法には、たとえば、ＤＮＡ配列決定および核酸アレイ技法が含まれる。（たとえば、Ｂｒｅｓｌｉｎら（２００６年）Ｃｌｉｎ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ、１巻：８８〜９９頁およびＧｏｉｃｏｅｃｈｅａ ｄｅ Ｊｏｒｇｅら（２００７年）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、１０４巻：２４０〜２４５頁を参照）。
また、被験体をＲＡに罹患している、その罹患が疑われる、またはそれを発症するリスクがある被験体として診断する方法も、医学分野で公知である。たとえば、医療従事者は、対称分布の炎症を同定するために、手、手首、足、および膝の小さな関節を検査することができる。また、従事者は、感染症または痛風による関節炎を含めた他の種類の関節の炎症を排除するための、いくつかの試験も行い得る。さらに、関節リウマチは、罹患している患者の血液循環中の異常抗体に関連している。たとえば、「リウマチ因子」と呼ばれる抗体が患者の約８０％で見つかる。別の例では、抗シトルリン抗体が関節リウマチに罹患している多くの患者中に存在し、したがって、これは、説明のできない関節の炎症を有する患者を評価する場合に、関節リウマチの診断に有用である。たとえば、ｖａｎ Ｖｅｎｒｏｏｉｊら（２００８年）Ａｎｎ ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ、１１４３巻：２６８〜２８５頁およびＨａｂｉｂら（２００７年）Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ、３７巻（８号）：８４９〜８５７頁を参照されたい。また、「抗核抗体」（ＡＮＡ）と呼ばれる別の抗体も、関節リウマチに罹患している患者中で頻繁に見つかる。たとえば、Ｂｅｎｕｃｃｉら（２００８年）Ｃｌｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ、２７巻（１号）：９１〜９５頁、Ｊｕｌｋｕｎｅｎら（２００５年）Ｓｃａｎ Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ、３４巻（２号）：１２２〜１２４頁、およびＭｉｙａｗａｋｉら（２００５年）Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ、３２巻（８号）：１４８８〜１４９４頁を参照されたい。
また、医療従事者は、被験体においてＲＡを診断することを助けるために、赤血球沈降速度も検査することができる。沈降速度は、関節の炎症の粗い測度として使用することができ、通常は疾患の再燃中にはより速く、寛解中にはより遅い。身体内に存在する炎症の度合を測定するために使用できる別の血液試験は、Ｃ反応性タンパク質である。
さらに、関節Ｘ線も、被験体を関節リウマチに罹患していると診断するために使用することができる。ＲＡが進行するにつれて、Ｘ線は、関節中の関節リウマチに典型的な骨侵食を示すことができる。また、関節Ｘ線は、疾患および関節損傷の進行を経時的に監視するために有用な場合がある。骨スキャン、放射性試験手順が、炎症性の関節を実証することができる。
被験体を、ＨＥＬＬＰに罹患している、その罹患が疑われる、またはそれを発症するリスクがある被験体であると同定する方法は、医学分野で公知である。ＨＥＬＬＰ症候群の顕著な特徴的症状には、溶血、肝酵素上昇、および低血小板数が含まれる。したがって、様々な試験を被験体からの血液で行って、溶血のレベル、様々な肝酵素のうちの任意のものの濃度、および血液中の血小板レベルを決定することができる。たとえば、***赤血球および／または上昇した遊離ヘモグロビン、ビリルビン、もしくは血清ＬＤＨレベルの存在は、血管内溶血の指標である。ルーチン的な実験室試験を用いて、血小板数ならびにそれだけには限定されないがアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）などの肝酵素の血液レベルを決定することができる。また、被験体をＨＥＬＬＰ症候群に罹患していると同定するための適切な方法は、たとえば、Ｓｉｂａｉら（１９９３年）、上記、Ｍａｒｔｉｎら（１９９０年）、上記、Ｐａｄｄｅｎ（１９９９年）、上記、ならびにＧｌｅｉｃｈｅｒおよびＢｕｔｔｉｎｏ（１９９８年）「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ」、第３版、Ａｐｐｌｅｔｏｎ ＆ Ｌａｎｇｅ（ＩＳＢＮ ０８３８５７６７７Ｘ）にも記載されている。
被験体を、ＰＮＨに罹患している、その罹患が疑われる、またはそれを発症するリスクがあると同定する方法は、医学分野で公知である。溶血の実験室評価には、通常、血液学、血清学、および尿の試験が含まれる。血液学的試験には、赤血球（ＲＢＣ）の形態学的異常のための血液スメアの検査、および全血中の網状赤血球数の測定（ＲＢＣ損失の骨髄補償を決定するため）が含まれる。血清学的試験には、溶血の直接の測度として、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ、広く行われている）、および遊離ヘモグロビン（広く行われていない）が含まれる。ＬＤＨレベルは、他の器官の組織損傷が存在しない場合は、溶血を有する患者の診断および監視に有用な場合がある。他の血清学的試験には、それぞれ分解産物または除去のリザーブの測度としてのビリルビンまたはハプトグロビンが含まれる。尿試験には、ビリルビン、ヘモシデリン、および遊離ヘモグロビンが含まれ、一般に、溶血の全体の重篤度を測定するため、および溶血のルーチン的な監視ではなく溶血の血管内対血管外の病因学を差別化するために使用する。さらに、任意の付随する貧血の程度を決定するために、ＲＢＣ数、ＲＢＣヘモグロビン、およびヘマトクリットを一般に行う。
被験体をＭＧに罹患していると同定する適切な方法は、定性的であっても定量的であってもよい。たとえば、医療従事者は、身体検査を用いて被験体の運動機能の状態を検査することができる。他の定性的試験には、たとえば、１つまたは複数の症状（たとえば下垂）が低温によって改善されるかどうかを決定するためにアイスパックを被験体の眼（眼球ＭＧの場合）に施用する、アイスパック試験が含まれる（たとえばＳｅｔｈｉら（１９８７年）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、３７巻（８号）：１３８３〜１３８５頁を参照）。他の試験には、たとえば、ＭＧの症状が安静後に改善される傾向に基づく「睡眠試験」が含まれる。一部の実施形態では、定量的または半定量的な試験は、医療従事者によって、被験体がＭＧに罹患している、その罹患が疑われる、またはそれを発症するリスクがあるかどうかを決定するために用いることができる。たとえば、医療従事者は、被験体から得られた血清試料中のＭＧ関連自己抗体の存在または量を検出するための試験を行うことができる。ＭＧ関連自己抗体には、たとえば、アセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）、筋肉特異的受容体チロシンキナーゼ（ＭｕＳＫ）、および／または横紋筋タンパク質と結合し、その活性を変調する抗体が含まれる。（たとえばＣｏｎｔｉ−Ｆｉｎｅら（２００６年）、上記を参照）。生体試料中のＭＧ関連抗体の存在または量の検出に有用な適切なアッセイは当分野で公知であり、たとえば、Ｈｏｃｈら（２００１年）Ｎａｔ Ｍｅｄ、７巻：３６５〜３６８頁、Ｖｉｎｃｅｎｔら（２００４年）Ｓｅｍｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ．、２４巻：１２５〜１３３頁、ＭｃＣｏｎｖｉｌｌｅら（２００４年）Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．、５５巻：５８０〜５８４頁、Ｂｏｎｅｖａら（２００６年）Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．、１７７巻：１１９〜１３１頁、およびＲｏｍｉら（２００５年）Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ．、６２巻：４４２〜４４６頁に記載されている。
ＭＧを診断するためのさらなる方法には、たとえば、電気診断試験（たとえば単線維筋電図検査）、および、被験体にアセチルコリンエステラーゼ阻害剤エドロホニウムを注射し、被験体を１つまたは複数の症状の改善について監視することを含むＴｅｎｓｉｌｏｎ（またはエドロホニウム）試験が含まれる。たとえば、Ｐａｓｃｕｚｚｉ（２００３年）Ｓｅｍｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ、２３巻（１号）：８３〜８８頁、Ｋａｔｉｒｊｉら（２００２年）Ｎｅｕｒｏｌ Ｃｌｉｎ、２０巻：５５７〜５８６頁、および「Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ． Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ、１５巻：２２９〜２５３頁を参照されたい。
被験体は、赤血球上のＩ抗原と結合する凝集性自己抗体の存在または量（力価）を検出するアッセイを用いて、ＣＡＤに罹患していると同定することができる。抗体は、モノクローナル（たとえば、モノクローナルＩｇＭもしくはＩｇＡ）またはポリクローナルであってもよい。これらの抗体を検出するための適切な方法は、たとえば、ＣｈｒｉｓｔｅｎｓｏｎおよびＤａｃｉｅ（１９５７年）Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ、３巻：１５３〜１６４頁ならびにＣｈｒｉｓｔｅｎｓｏｎら（１９５７年）Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ、３巻：２６２〜２７５頁に記載されている。また、被験体は、全血球数（ＣＢＣ）、尿検査、生化学的研究、および血液の溶血を試験するためのクームス試験のうちの１つまたは複数を用いて、ＣＡＤに罹患していると診断することもできる。たとえば、生化学的研究を、ラクターゼデヒドロゲナーゼレベルの上昇、コンジュゲートしていないビリルビンレベルの上昇、低ハプトグロビンレベル、および／または遊離血漿ヘモグロビンの存在を検出するために使用することができ、これらはすべて急性溶血の指標である可能性がある。ＣＡＤを検出するために使用することができる他の試験には、血清中の補体レベルの検出が含まれる。たとえば、溶血の急性期の消費が原因で、測定した血漿補体レベル（たとえば、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４）はＣＡＤにおいて減少している。
典型的（または感染性）ＨＵＳは、ａＨＵＳとは異なり、多くの場合、多くの場合は志賀毒素産生微生物の感染症から生じる血性の性質の下痢の前駆症状によって、識別可能である。被験体は、志賀毒素および／または志賀毒素もしくはＬＰＳに対する血清抗体が個体の大便から検出される場合に、典型的ＨＵＳに罹患していると同定することができる。抗志賀毒素抗体またはＬＰＳを試験する適切な方法は当分野で公知である。たとえば、ヒトにおいて志賀毒素Ｓｔｘ１およびＳｔｘ２またはＬＰＳと結合する抗体を検出する方法は、たとえばＬｕｄｗｉｇら（２００１年）Ｊ Ｃｌｉｎ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、３９巻（６号）：２２７２〜２２７９頁に記載されている。
一部の実施形態では、本明細書中に記載の二重特異性抗体は、単独療法として被験体に投与することができる。あるいは、上述のように、抗体は、別の治療、たとえば、当分野で公知または本明細書中に記載のＤＤＤ、ＴＴＰ、ａＨＵＳ、ＰＮＨ、ＲＡ、ＨＥＬＬＰ、ＭＧ、ＣＡＤ、ＣＡＰＳ、ｔＨＵＳ、または任意の他の補体関連障害の別の治療との組合せ療法として、被験体に投与することができる。たとえば、組合せ療法は、被験体（たとえばヒト患者）に、ＤＤＤに罹患している、またはそれを発症するリスクがある被験体に治療上の利点をもたらす１つまたは複数の追加の薬剤（たとえば、抗凝血剤、血圧降下剤、またはコルチコステロイド）を投与することを含むことができる。一部の実施形態では、組合せ療法は、ＲＡの治療に使用するために、被験体（たとえばヒト患者）に二重特異性抗体およびＲｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）などの免疫抑制剤を投与することを含むことができる。一部の実施形態では、二重特異性抗体および１つまたは複数の追加の活性薬剤を同時に投与する。他の実施形態では、二重特異性抗体を最初に投与し、１つまたは複数の追加の活性薬剤を２番目に投与する。一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の活性薬剤を最初に投与し、二重特異性抗体を２番目に投与する。
本明細書中に記載の二重特異性抗体は、以前または同時に投与した療法を置き換えるまたは増大させることができる。たとえば、Ｃ５ａおよびＣ５ｂと結合する抗体で治療した際、１つまたは複数の追加の活性薬剤の投与を停止または減弱させる、たとえば、より低いレベルで投与することができる。一部の実施形態では、以前の療法の投与を維持することができる。一部の実施形態では、二重特異性抗体のレベルが治療効果をもたらすために十分なレベルに達するまで、以前の療法を維持する。２つの療法は、組み合わせて投与することができる。
被験体（たとえばヒト患者）を、本明細書中に定義した補体関連障害の改善について監視することとは、被験体を、疾患パラメータ、たとえば疾患の１つまたは複数の症状改善の変化について評価することを意味する。そのような症状には、当分野で公知および／または本明細書中に記載の補体関連障害の症状のうちの任意のものが含まれる。一部の実施形態では、評価は、投与の少なくとも１時間、たとえば、少なくとも２、４、６、８、１２、２４、もしくは４８時間、または少なくとも１日間、２日間、４日間、１０日間、１３日間、２０日間もしくはそれより長く、または少なくとも１週間、２週間、４週間、１０週間、１３週間、２０週間もしくはそれより長くの後に行う。被験体は、治療開始の前、治療中、または治療の１つもしくは複数のエレメントを投与した後の時期のうちの１つまたは複数で評価することができる。評価は、さらなる治療の必要性の評価、たとえば、用量、投与の頻度、または治療の持続期間を変更すべきかどうかの評価を含むことができる。また、これは、選択した治療モダリティーを追加または降下させる、たとえば、本明細書中に記載の補体関連障害のうちの任意のものの治療のうちの任意のものを追加または降下させる必要性の評価も含むことができる。
ｅｘ ｖｉｖｏ手法。補体関連障害（たとえば、ＡＰ関連障害またはＣＰ関連障害）を治療または予防するためのｅｘ ｖｉｖｏ戦略は、被験体から得られた１つまたは複数の細胞を、本明細書中に記載の二重特異性抗体をコードしているポリヌクレオチドでトランスフェクションまたはトランスダクションすることを含むことができる。たとえば、細胞を、Ｃ５ａおよびＣ５ｂと結合する抗体の重鎖および軽鎖をコードしている単一のベクターでトランスフェクションすることができるか、または、細胞を、抗体の重鎖をコードしている第１のベクターおよび軽鎖をコードしている第２のベクターでトランスフェクションすることができる。
その後、トランスフェクションまたはトランスダクションした細胞を被験体に戻す。細胞は、それだけには限定されないが、造血細胞（たとえば、骨髄細胞、マクロファージ、単球、樹状細胞、Ｔ細胞、もしくはＢ細胞）、線維芽細胞、上皮細胞、内皮細胞、ケラチノサイト、または筋肉細胞を含めた、広範囲の種類のうちの任意のものであってもよい。そのような細胞は、それらが被験体中で生存している限りは、二重特異性抗体の供給源（たとえば、持続的または周期的な供給源）として作用することができる。一部の実施形態では、ベクターおよび／または細胞は、二重特異性抗体の誘導可能または抑制可能な発現のために構成することができる（たとえば、Ｓｃｈｏｃｋｅｔｔら（１９９６年）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、９３巻：５１７３〜５１７６頁および米国特許第７，０５６，８９７号を参照）。
好ましくは、細胞は被験体（自己）から得るが、被験体以外の同じ種の被験体（アロジェネイック）から潜在的に得ることができる。
細胞を被験体から得て、細胞をトランスダクションまたはトランスフェクションする適切な方法は、分子生物学の分野で公知である。たとえば、トランスダクションステップは、リン酸カルシウム、リポフェクション、電気穿孔、ウイルス感染症（上記参照）、および微粒子銃遺伝子移入を含めた、ｅｘ ｖｉｖｏ遺伝子治療に使用される任意の標準の手段によって達成することができる。（たとえば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら（上記）およびＡｕｓｕｂｅｌら（１９９２年）「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓを参照）。あるいは、リポソームまたはポリマー微粒子を使用することができる。トランスダクションが成功した細胞は、たとえば、コード配列または薬物耐性遺伝子の発現について選択することができる。
キット
また、本開示は、ラベルを備えた容器、および１つまたは複数の二重特異性抗体を含有する組成物が含まれる製品またはキットも特長とする。たとえば、キットは、本明細書中に記載の二重特異性抗体のうちの任意のものの１つまたは複数を含有することができる。ラベルは、組成物を、それだけには限定されないが、ＤＤＤ、ａＨＵＳ、ＴＴＰ、ＨＥＬＬＰ、ＲＡ、ＰＮＨ、ＡＭＤ、ｔＨＵＳ、ＭＧ、ＣＡＤ、ＣＡＰＳ、または当分野で公知および／もしくは本明細書中に記載の任意の他の補体経路関連障害などの補体関連障害（たとえば、ＡＰまたはＣＰ関連障害）に罹患している、その罹患が疑われる、またはそれを発症するリスクがある被験体（たとえばヒト）に投与することを示す。キットは、任意選択で、組成物を被験体に投与する手段を含むことができる。たとえば、キットは１つまたは複数のシリンジを含むことができる。
一部の実施形態では、キットは、本明細書中に記載のうちの任意のものなどの１つまたは複数の追加の活性薬剤がさらにを含むことができる。たとえば、キットは、１つまたは複数のコルチコステロイド、血圧降下剤、免疫抑制剤、および抗癲癇発作剤を含むことができる。
以下の実施例は、本発明を限定するためではなく、例示することを意図する。
（実施例１）
二重特異性抗体を用いた血栓性血小板減少性紫斑病の治療
ヒト患者は、医療従事者によって遺伝性ＴＴＰを有すると同定される。週に１回、４週間の間、患者に、Ｃ５ａおよびＣ５ｂと結合する二重特異性抗体を含有する組成物を静脈輸液によって投与する。患者および医療従事者は、初期治療中にＴＴＰの少なくとも２つの公知の症状の実質的な改善を観察する。４週間の初期治療の１週間後、ＴＴＰが寛解していることを医療従事者が決定するまで、患者は静脈内投与する抗体の「維持量」を２週間毎に受ける。
（実施例２）
二重特異性抗体を用いたデンスデポジット病の治療
ＤＤＤを示しているヒト患者に、Ｃ５ａＲ１およびＣ５ｂと結合する二重特異性抗体を含有する組成物を２週間毎に静脈内投与する。患者および医療従事者は、初期治療中に患者のＤＤＤ症状の全体的な重篤度に実質的な低下を観察する。患者は、ＤＤＤが寛解していることを医療従事者が決定するまで同じ治療レジメンを維持する。
（実施例３）
マウスにおけるヒト化抗Ｃ５抗体のクリアランスに対するヒトＣ５の効果
内在性ＦｃＲｎを欠き、ｈＦｃＲｎについてトランスジェニックであるヒト化新生児Ｆｃ受容体（ｈＦｃＲｎ）マウスモデル（ｍＦｃＲｎ−／−ｈＦｃＲｎ＋／＋、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、メイン州Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ）における、ヒト化抗Ｃ５抗体のクリアランスに対するヒトＣ５の効果を決定するために、以下の実験を行った。ヒト化ＦｃＲｎモデルは、たとえば、Ｐｅｔｋｏｖａら（２００６年）Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１８巻（１２号）：１７５９〜１７６９頁およびＯｉａｏら（２００８年）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、１０５巻（２７号）：９３３７〜９３４２頁に記載されている。２００μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の１００μｇのヒト化抗ヒトＣ５抗体を、静脈内（ｉ．ｖ．）注射によって、８匹のｈＦｃＲｎトランスジェニックマウスのそれぞれに投与した。血清をそれぞれのマウスから投与後の１、３、７、１４、２１、２８、および３５日目に採取した。血清中のヒト化抗体の濃度をＥＬＩＳＡによって測定した。手短に述べると、アッセイプレートを抗ヒトκ軽鎖捕捉抗体でコーティングし、次いで洗浄して結合していない捕捉抗体を除去した。その後、プレートのウェルを、血清中に存在する場合はヒト化抗ヒトＣ５抗体と捕捉抗体との結合を可能にする条件下で、血清試料と接触させた。それぞれのウェルと結合したヒト化抗体の相対量は、検出可能に標識した抗ヒトＩｇＧ抗体を用いて検出した。
マウスにおける抗体の半減期は、ＥＬＩＳＡ測定値および以下の方程式を用いて計算した（式中、Ｔは評価する時間であり、Ａ０は抗体の初期濃度であり、Ａｔは時間Ｔで決定された血清中の抗体の濃度である）。
半減期（Ｔ１／２）＝Ｔ×［（ｌｎ２）／ｌｎ（Ａ０／Ａｔ）］（方程式１）
実験の結果を図１に示す。ｈＦｃＲｎマウスモデルにおけるヒト化抗Ｃ５抗体の半減期は１２．５６±１．７３日間であった。
ｈＦｃＲｎモデルを用いてヒト化抗体の半減期に対するヒトＣ５の効果を決定するために、マウスに、２５０μＬのＰＢＳ中で、（ｉ）１：４のモル比の抗体：ヒトＣ５で複合体形成した５０μｇのヒト化抗体（６匹のマウス）、（ｉｉ）１：４のモル比の抗体：ヒトＣ５で複合体形成した５０μｇのヒト化抗体、およびさらに２００μｇのヒトＣ５（ＰＢＳの２００μＬ）をｉ．ｖ．注射によって（６匹のマウス）、（ｉｉｉ）１：２のモル比の抗体：ヒトＣ５で複合体形成した５０μｇのヒト化抗体（６匹のマウス）、または（ｉｖ）５０μｇのヒト化抗体単独（６匹のマウス）のうちの１つを投与した。血清をマウスから上述のように投与後の１、３、７、１４、２１、２８、および３５日目に採取し、それぞれの条件下でのヒト化抗体の半減期を上述のように決定した。
ヒトＣ５の非存在におけるヒト化抗ヒトＣ５抗体の半減期は、本実験では１３．４９±０．９３日間であることが決定された。対照的に、マウスに１：２の比でヒトＣ５と共に投与したヒト化抗体の半減期は、９．５８±１．２４日間であると測定された。マウスに１：４の比でヒトＣ５と共に投与したヒト化抗体の半減期は、５．７７±１．８６日間であると決定された。マウスに１：４の抗体−Ｃ５の複合体と共にヒトＣ５をさらに投与することで、４．５５±１．０２日間の抗体の半減期がもたらされた。
これらの結果は、このマウスモデルにおけるヒト化抗Ｃ５抗体のクリアランスがその抗原の濃度に大きく影響されることを示している。言い換えれば、このモデルにおける抗体の半減期は、複合体形成していない抗体の量に依存している。ヒトＣ５は構成的に発現され、約０．３７μＭの濃度で血清中に存在する。Ｃ５とは異なり、断片Ｃ５ａおよびＣ５ｂは血液中にはるかにより低い濃度で存在し、多くの場合、局所的補体活性化の特定の領域に限定されている。本明細書中に提示するデータは、Ｃ５と比較してより低い濃度の断片Ｃ５ａおよびＣ５ｂは、標的媒介性抗体クリアランスの寄与の低下が原因で、抗Ｃ５抗体よりも長い二重特異性抗体（たとえば抗Ｃ５ａ／Ｃ５ｂ抗体）の血液中の半減期を支持することを示している。また、データは、抗Ｃ５抗体と比較してより低い用量および／またはより低い頻度の抗Ｃ５ａ／Ｃ５ｂ二重特異性抗体の投与は、ＰＮＨまたはａＨＵＳなどの補体関連障害に罹患しているヒトにおいて同じまたはより高いＣ５の阻害をもたらすことができることも、示している。
（実施例４）
ヒト化抗Ｃ５抗体のクリアランスの数学的モデリング
実施例３により、抗体よりも過剰のＣ５の存在により抗Ｃ５モノクローナル抗体の半減期の約３倍の低下がもたらされることが実証された。標的（Ｃ５）媒介性クリアランスに注目した単純な数学的モデリングを展開し、この効果の背後にある潜在的な機構を調査するために使用した。ヒト患者においてヒト化抗体のクリアランスの基本経路を引き起こすモデルを図２に示す。遊離抗体（Ａ）およびその抗原Ｃ５（Ｃ）は、その同族の複合体形成した形態と平衡状態にある。抗体とＣ５との会合の速度定数はｋ３によって表し、複合体の解離の速度定数はｋ４によって表す。抗体：Ｃ５の複合体（ＣＡ）は、ｋ６によって表される速度定数で免疫複合体クリアランスによって排出することができる。また、遊離抗体は、異なる速度定数ｋ５によって表されるように排出される。Ｃ５はｋ１の速度定数で構成的に発現され、ｋ２の速度定数で排出される。
このモデルは一連の仮定に基づく。まず、Ｃ５合成の速度（速度定数ｋ１）は一定であり、したがって０次であり、過剰の抗体の存在下では、遊離Ｃ５の濃度は無視できるため、速度定数ｋ２による遊離Ｃ５のクリアランスは無視できる。さらに、遊離抗体のクリアランスは、１次ベータ排出によって調整されると仮定される。また、抗体：Ｃ５の複合体は蓄積されないため、Ｃ５の合成の速度は複合体の排出の速度（速度定数ｋ６による）に制限的であることも仮定された。最後に、このモデルは、免疫複合体から遊離抗体が再利用されないことを仮定している。言い換えれば、複合体は解離または排出され、免疫複合体媒介性クリアランス（速度定数ｋ６）が不可逆的であると仮定される。
これらの仮定に基づいて、抗体クリアランスの単純化した経路を構築した（図３）。図２に示した経路と同様、単純化した経路は、２つの抗体クリアランスの様式、すなわち、（ｉ）速度定数ｋ８を有する遊離抗体クリアランスおよび（ｉｉ）速度定数ｋ７を有する免疫複合体クリアランスからなる。遊離抗体クリアランスを支配する一次方程式は以下のとおりである（式中、Ａは測定時の抗体の濃度であり、Ａ０は抗体の初期濃度であり、ｔはＡを測定する時間である）。
Ａ＝Ａ０×ｅ（−ｋ８ｔ）（方程式２）
免疫複合体クリアランスを支配する０次方程式は、以下の方程式によって表される。
Ａ＝Ａ０−ｋ７ｔ（方程式３）
同時プロセスの統合反応速度方程式は以下であると決定された。
Ａ＝Ａ０×ｅ（−ｋ８ｔ）−ｋ７ｔ（方程式４）
初期抗体濃度Ａ０は、１５０ｋＤａの抗体で４００μｇ／ｍＬまたは２．６７μＭであると仮定された。ヒトＣ５の生理的濃度は、１９０ｋＤａのタンパク質で０．３７μＭである。１つの抗体は２つの抗原結合部位を有し、したがって２つのＣ５分子と結合する。遊離抗体の濃度が０である場合にブレークスルーが得られる。たとえば、Ｂｒｏｄｓｋｙら（２００８年）Ｂｌｏｏｄ、１１１巻（４号）：１８４０〜１８４７頁およびＨｉｌｌｍｅｎら（２００４年）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、３５０巻（６号）：５５２〜５５９頁を参照されたい。
Ｃ５は構成的に発現され、血液中で一定濃度に維持され、Ｃ５タンパク質の合成の速度はそのクリアランスの速度に等しい。血液中のヒトＣ５の半減期は約６３時間である（たとえばＳｉｓｓｏｎｓら（１９７７年）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ、５９巻：７０４〜７１５頁を参照）。したがって、Ｃ５のクリアランスまたは産生の速度定数ｋ７は、約０．１８５μＭ／（６３÷２４）日−１または０．０７μＭ日−１である。
一次抗体クリアランスの速度定数ｋ８を決定するために（方程式２）、速度定数と半減期との間の関係性は、以下の方程式によって表すことができる。
Ｔ１／２＝ｌｎ２／ｋ８（方程式５）
Ｃ５の非存在における抗Ｃ５モノクローナル抗体の半減期は、ＦｃＲｎマウス（実施例３を参照）で得られた値（１２．５６日間）と同じであると仮定された。したがって、方程式５をｋ８について解くと、ｋ８はｌｎ２／Ｔ１／２または（０．６９３）／（１２．５６日間）または０．０５５日−１に等しい。ヒト化抗Ｃ５抗体の半減期に対する免疫複合体クリアランスの計算された影響を、表１に示す。
Figure 2012531418
 表１から、ブレークスルーは１６日間までに達成される。言い換えれば、１２．５６日間の半減期を有する抗体のレベルはＣ５媒介性クリアランス構成成分の効果によって１６日目までに０まで低下する一方で、理論的には、この抗体の開始濃度の約４０％が標的（Ｃ５）媒介性クリアランス構成成分の効果なしに残存していたはずである。実際、上述のモデルによって予測されたクリアランスの速度は、ｉｎ ｖｉｖｏで観察された速度と密に重複している。モデルおよび上述の計算に基づいて、人間におけるヒト化抗体の半減期に対する標的媒介性クリアランス（免疫複合体クリアランス）の寄与は相当な量である。このモデルおよびｉｎ ｖｉｖｏデータは、Ｃ５と比較してより低い濃度の断片Ｃ５ａおよびＣ５ｂは、標的媒介性抗体クリアランスの寄与の低下が原因で、抗Ｃ５抗体よりも長い二重特異性抗体（たとえば抗Ｃ５ａ／Ｃ５ｂ抗体）の血液中の半減期を支持することを強く示している。したがって、抗Ｃ５抗体と比較してより低い用量および／またはより低い頻度の抗Ｃ５ａ／Ｃ５ｂ二重特異性抗体の投与は、補体関連障害に罹患しているヒトにおいて同じまたはより高いＣ５の阻害をもたらす可能性が高い。
本開示は、その具体的な実施形態を参照して記載したが、当業者には、本開示の真の精神および範囲から逸脱せずに、様々な変化を行ってよく、均等物を置換してもよいことが理解されるであろう。さらに、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセスステップまたは複数のステップを本開示の目的、精神および範囲に適応させるために、多くの改変を行い得る。すべてのそのような改変が本開示の範囲内にあることを意図する。
本開示の他の特長および利点、たとえば、被験体において補体関連障害を治療する方法は、以下の説明、実施例、および特許請求の範囲から明らかであろう。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
（ａ）Ｃ５ａおよびＣ５ａＲ１、（ｂ）Ｃ５ａおよびＣ５ｂ、（ｃ）Ｃ５ｂおよびＣ５ａＲ１、（ｄ）Ｃ５ａおよびＣ５Ｌ２、（ｅ）Ｃ５ｂおよびＣ５Ｌ２、（ｆ）Ｃ５ａＲ１およびＣ５Ｌ２、（ｇ）Ｃ５ｂ−６およびＣ５ａ、（ｈ）Ｃ５ｂ−６およびＣ５ｂ、（ｉ）Ｃ５ｂ−６およびＣ５ａＲ１、または（ｊ）Ｃ５ｂ−６およびＣ５Ｌ２と結合する二重特異性抗体。
（項目２）
少なくとも２つの異なる抗原結合部位を含む二重特異性抗体であって、少なくとも１つの抗原結合部位がＣ５ａと結合し、少なくとも１つの抗原結合部位がＣ５ｂまたはＣ５ａＲと結合する二重特異性抗体。
（項目３）
少なくとも２つの異なる抗原結合部位を含む二重特異性抗体であって、少なくとも１つの抗原結合部位がＣ５ｂと結合し、少なくとも１つの抗原結合部位がＣ５ａＲと結合する二重特異性抗体。
（項目４）
少なくとも２つの異なる抗原結合部位を含む二重特異性抗体であって、
（ｉ）少なくとも１つの抗原結合部位がＣ５ａまたはＣ５ｂと結合し、
（ｉｉ）少なくとも１つの抗原結合部位がＣ５ａに対する細胞受容体と結合する
二重特異性抗体。
（項目５）
少なくとも２つの異なる抗原結合部位を含む二重特異性抗体であって、
（ｉ）少なくとも１つの抗原結合部位がＣ５ａ、Ｃ５ｂ、またはＣ５ａに対する細胞受容体と結合し、
（ｉｉ）少なくとも１つの抗原結合部位がＣ５ｂ−６と結合する
二重特異性抗体。
（項目６）
前記細胞受容体がＣ５ａＲ１である、項目４または５に記載の二重特異性抗体。
（項目７）
前記細胞受容体がＣ５Ｌ２である、項目４または５に記載の二重特異性抗体。
（項目８）
Ｃ５ａ、Ｃ５ａＲ１、Ｃ５ｂ、Ｃ５Ｌ２、Ｃ５ｂ−６、Ｃ５ｂ−７、Ｃ５ｂ−８、およびＣ５ｂ−９のうちの少なくとも２つに対する結合特異性を有する二重特異性抗体。
（項目９）
完全長Ｃ５と結合しない、項目１から８のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目１０）
複合体形成していないＣ５ｂおよび複合体形成していないＣ６と結合しない、項目１または５から９のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目１１）
（ｉ）Ｃ５ａと結合する第１の抗原結合部位、および
（ｉｉ）Ｃ５ａに対する細胞受容体と結合する第２の抗原結合部位
を含む二重特異性抗体。
（項目１２）
前記第１の抗原結合部位が脱アルギニンＣ５ａと結合する、項目１１に記載の二重特異性抗体。
（項目１３）
前記第１の抗原結合部位が哺乳動物Ｃ５ａと結合する、項目１１または１２に記載の二重特異性抗体。
（項目１４）
前記哺乳動物Ｃ５ａがヒトＣ５ａである、項目１３に記載の二重特異性抗体。
（項目１５）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号１に示したアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するＣ５ａタンパク質と結合する、項目１１に記載の二重特異性抗体。
（項目１６）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号２〜１４のいずれか１つに示したアミノ酸配列を含むヒトＣ５ａタンパク質の断片と結合する、項目１１に記載の二重特異性抗体。
（項目１７）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号１〜１４のいずれか１つに示した少なくとも４個の連続したアミノ酸を含むエピトープと結合する、項目１１に記載の二重特異性抗体。
（項目１８）
前記細胞受容体がＣ５ａＲ１である、項目１１から１７のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目１９）
Ｃ５ａＲ１が哺乳動物Ｃ５ａＲ１である、項目１８に記載の二重特異性抗体。
（項目２０）
前記哺乳動物Ｃ５ａＲ１がヒトＣ５ａＲ１である、項目１９に記載の二重特異性抗体。
（項目２１）
前記第２の抗原結合部位が、配列番号１７に示したアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＣ５ａＲ１タンパク質と結合する、項目１８に記載の二重特異性抗体。
（項目２２）
前記第２の抗原結合部位が、配列番号１８〜２２のいずれか１つに示したアミノ酸配列を含むヒトＣ５ａＲ１タンパク質の断片と結合する、項目１８に記載の二重特異性抗体。
（項目２３）
前記第２の抗原結合部位が、配列番号１７〜２２のいずれか１つに示した少なくとも４個の連続したアミノ酸を含むエピトープと結合する、項目１８に記載の二重特異性抗体。
（項目２４）
前記細胞受容体がＣ５Ｌ２である、項目１１から１７のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目２５）
Ｃ５Ｌ２が哺乳動物Ｃ５Ｌ２である、項目２４のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目２６）
前記哺乳動物Ｃ５Ｌ２がヒトＣ５Ｌ２である、項目２５に記載の二重特異性抗体。
（項目２７）
前記第２の抗原結合部位が、配列番号２３に示したアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＣ５Ｌ２タンパク質と結合する、項目２４に記載の二重特異性抗体。
（項目２８）
（ｉ）Ｃ５ａと結合する第１の抗原結合部位、および
（ｉｉ）Ｃ５ｂと結合する第２の抗原結合部位
を含む二重特異性抗体。
（項目２９）
前記第１の抗原結合部位が脱アルギニンＣ５ａと結合する、項目２８に記載の二重特異性抗体。
（項目３０）
前記第１の抗原結合部位が哺乳動物Ｃ５ａと結合する、項目２８または２９に記載の二重特異性抗体。
（項目３１）
前記哺乳動物Ｃ５ａがヒトＣ５ａである、項目３０に記載の二重特異性抗体。
（項目３２）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号１に示したアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＣ５ａタンパク質と結合する、項目２８に記載の二重特異性抗体。
（項目３３）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号２〜１４のいずれか１つに示したアミノ酸配列を含むヒトＣ５ａタンパク質の断片と結合する、項目２８に記載の二重特異性抗体。
（項目３４）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号１〜１４のいずれか１つに示した少なくとも４個の連続したアミノ酸を含むエピトープと結合する、項目２８に記載の二重特異性抗体。
（項目３５）
前記第２の抗原結合部位が哺乳動物Ｃ５ｂと結合する、項目２８から３４のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目３６）
前記哺乳動物Ｃ５ｂがヒトＣ５ｂである、項目３５に記載の二重特異性抗体。
（項目３７）
前記第２の抗原結合部位が、配列番号１５または１６に示したアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＣ５ｂタンパク質と結合する、項目２８に記載の二重特異性抗体。
（項目３８）
前記第２の抗原結合部位が、配列番号１５または１６に示した少なくとも４個の連続したアミノ酸を含むエピトープと結合する、項目２８に記載の二重特異性抗体。
（項目３９）
完全長Ｃ５と結合しない、項目２８から３８のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目４０）
（ｉ）Ｃ５ｂと結合する第１の抗原結合部位、および
（ｉｉ）Ｃ５ａに対する細胞受容体と結合する第２の抗原結合部位
を含む二重特異性抗体。
（項目４１）
前記第１の抗原結合部位が哺乳動物Ｃ５ｂと結合する、項目４０に記載の二重特異性抗体。
（項目４２）
前記哺乳動物Ｃ５ｂがヒトＣ５ｂである、項目４１に記載の二重特異性抗体。
（項目４３）
前記第１の抗原結合（ｃｏｍｂｉｎｇ）部位が、配列番号１５または１６に示したアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列と結合する、項目４０に記載の二重特異性抗体。
（項目４４）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号１５または１６に示した少なくとも４個の連続したアミノ酸を含むエピトープと結合する、項目４０に記載の二重特異性抗体。
（項目４５）
前記細胞受容体がＣ５ａＲ１である、項目４０から４４のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目４６）
前記Ｃ５ａＲ１が哺乳動物Ｃ５ａＲ１である、項目４５に記載の二重特異性抗体。
（項目４７）
前記哺乳動物Ｃ５ａＲ１がヒトＣ５ａＲ１である、項目４６に記載の二重特異性抗体。
（項目４８）
前記第２の抗原結合部位が、配列番号１７に示したアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列と結合する、項目４０に記載の二重特異性抗体。
（項目４９）
前記第２の抗原結合部位が、配列番号１８〜２２のいずれか１つに示したアミノ酸配列を含むヒトＣ５ａＲ１タンパク質の断片と結合する、項目４０に記載の二重特異性抗体。
（項目５０）
前記第２の抗原結合部位が、配列番号１７〜２２のいずれか１つに示した少なくとも４個の連続したアミノ酸を含むエピトープと結合する、項目４０に記載の二重特異性抗体。
（項目５１）
前記細胞受容体がＣ５Ｌ２である、項目４０から４４のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目５２）
Ｃ５Ｌ２が哺乳動物Ｃ５Ｌ２である、項目５１のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目５３）
前記哺乳動物Ｃ５Ｌ２がヒトＣ５Ｌ２である、項目５２に記載の二重特異性抗体。
（項目５４）
前記第２の抗原結合部位が、配列番号２３に示したアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列と結合する、項目４０に記載の二重特異性抗体。
（項目５５）
前記第２の抗原結合部位が、配列番号２３の少なくとも４個の連続したアミノ酸を含むエピトープと結合する、項目４０に記載の二重特異性抗体。
（項目５６）
Ｃ５ａとＣ５ａに対する細胞受容体との間の相互作用を阻害する、項目１から５５のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目５７）
前記Ｃ５ｂ−９複合体のアセンブリまたは活性を阻害する、項目１から１０または２８から５５のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目５８）
Ｃ５ａ依存性化学走性を阻害する、項目１から５７のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目５９）
Ｃ５ｂとＣ６との間の相互作用を阻害する、項目１から１０または２８から５７のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目６０）
補体依存性溶解をｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害する、項目１から１０または２８から５９のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目６１）
少なくとも１０ ８ Ｍ −１ のＫ ａ でＣ５ａと結合する、項目１から３９のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目６２）
少なくとも１０ ８ Ｍ −１ のＫ ａ でＣ５ａＲ１と結合する、項目１から６、８、１８から２３、または４５から５０のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目６３）
少なくとも１０ ８ Ｍ −１ のＫ ａ でＣ５ｂと結合する、項目１から１０または２８から５６のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目６４）
完全長Ｃ５またはＣ６、Ｃ７、Ｃ８、およびＣ９からなる群から選択される終末補体タンパク質中に存在する抗原と結合する第３の抗原結合部位をさらに含む、項目１から６３のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目６５）
モノクローナル抗体である、項目１から６４のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目６６）
単鎖抗体である、項目１から６４のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目６７）
ヒト化抗体である、項目１から６６のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目６８）
互いに会合している２つの異なる単一特異性抗体を含む、項目１から６４のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目６９）
組換え抗体、二特異性抗体、細胞内抗体、キメラ化またはキメラ抗体、脱免疫化ヒト抗体、完全ヒト抗体、およびＦ（ａｂ’） ２ 断片からなる群から選択される、項目１から６４のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目７０）
単鎖二特異性抗体、タンデム単鎖Ｆｖ断片、タンデム単鎖二特異性抗体、または単鎖二特異性抗体および免疫グロブリン重鎖定常領域の少なくとも一部分を含む融合タンパク質である、項目１から６４のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目７１）
二重可変ドメイン免疫グロブリンである、項目１から６４のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目７２）
異種部分を含む、項目１から６４のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目７３）
前記異種部分が糖である、項目７２に記載の二重特異性抗体。
（項目７４）
グリコシル化されている、項目７３に記載の二重特異性抗体。
（項目７５）
前記異種部分が検出可能な標識である、項目７４に記載の二重特異性抗体。
（項目７６）
前記検出可能な標識が、蛍光標識、発光性標識、重金属標識、放射性標識、または酵素標識である、項目７５に記載の二重特異性抗体。
（項目７７）
前記蛍光標識が、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ＤｙＬｉｇｈｔ４８８、フィコエリスリン（ＰＥ）、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）、ＰｅｒＣＰ、ＰＥ−Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）７００、Ｃｙ５、アロフィコシアニン、およびＣｙ７からなる群から選択される、項目７６に記載の二重特異性抗体。
（項目７８）
前記酵素標識が、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、またはルシフェラーゼである、項目７６に記載の二重特異性抗体。
（項目７９）
前記放射性標識が、 ３２ Ｐ、 ３３ Ｐ、 １４ Ｃ、 １２５ Ｉ、 １３１ Ｉ、 ３５ Ｓ、および ３ Ｈからなる群から選択される、項目７６に記載の二重特異性抗体。
（項目８０）
項目１から７９のいずれか一項に記載の二重特異性抗体および薬学的に許容される担体を含む組成物。
（項目８１）
項目１１に記載の二重特異性抗体を含む、項目８０に記載の組成物。
（項目８２）
項目２８に記載の二重特異性抗体を含む、項目８０に記載の組成物。
（項目８３）
項目４０に記載の二重特異性抗体を含む、項目８０に記載の組成物。
（項目８４）
被験体において終末補体を阻害するための方法であって、該方法は、該阻害を必要としている被験体に、該被験体において終末補体を阻害するために有効な量の抗体を投与することを含み、ここで、該抗体は、項目１、３、４、５、８から１０、または２８から７９のいずれか一項に記載の二重特異性抗体である、方法。
（項目８５）
被験体において補体関連障害を治療するための方法であって、該方法は、該治療を必要としている被験体に、該被験体において補体関連障害を治療するために有効な量の抗体を投与することを含み、ここで、該抗体は、項目１から７９のいずれか一項に記載の二重特異性抗体である、方法。
（項目８６）
前記補体関連障害が代替補体経路関連障害である、項目８５に記載の方法。
（項目８７）
前記代替補体経路関連障害が、関節リウマチ、喘息、虚血−再灌流傷害、非定型溶血性***症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、発作性夜間ヘモグロビン尿症、デンスデポジット病、加齢黄斑変性症、自然胎児死亡、寡免疫性血管炎、表皮水疱症、再発性胎児死亡、多発性硬化症、および外傷性脳傷害からなる群から選択される、項目８６に記載の方法。
（項目８８）
前記補体関連障害が古典的補体経路関連障害である、項目８５に記載の方法。
（項目８９）
前記古典的補体経路関連障害が、重症筋無力症、寒冷凝集素病、皮膚筋炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、抗リン脂質症候群、および劇症型抗リン脂質症候群からなる群から選択される、項目８８に記載の方法。
（項目９０）
前記被験体を、補体関連障害に罹患している、その罹患が疑われる、またはそれを発症するリスクがあると同定することをさらに含む、項目８５から８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目９１）
前記投与の後、前記被験体を前記補体関連障害の１つまたは複数の症状の改善について監視することをさらに含む、項目８５から９０のいずれか一項に記載の方法。
（項目９２）
前記抗体を前記被験体に静脈内投与する、項目８４から９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目９３）
前記被験体が哺乳動物である、項目８４から９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目９４）
前記哺乳動物がヒトである、項目９３に記載の方法。

Claims (94)

  1. （ａ）Ｃ５ａおよびＣ５ａＲ１、（ｂ）Ｃ５ａおよびＣ５ｂ、（ｃ）Ｃ５ｂおよびＣ５ａＲ１、（ｄ）Ｃ５ａおよびＣ５Ｌ２、（ｅ）Ｃ５ｂおよびＣ５Ｌ２、（ｆ）Ｃ５ａＲ１およびＣ５Ｌ２、（ｇ）Ｃ５ｂ−６およびＣ５ａ、（ｈ）Ｃ５ｂ−６およびＣ５ｂ、（ｉ）Ｃ５ｂ−６およびＣ５ａＲ１、または（ｊ）Ｃ５ｂ−６およびＣ５Ｌ２と結合する二重特異性抗体。
  2. 少なくとも２つの異なる抗原結合部位を含む二重特異性抗体であって、少なくとも１つの抗原結合部位がＣ５ａと結合し、少なくとも１つの抗原結合部位がＣ５ｂまたはＣ５ａＲと結合する二重特異性抗体。
  3. 少なくとも２つの異なる抗原結合部位を含む二重特異性抗体であって、少なくとも１つの抗原結合部位がＣ５ｂと結合し、少なくとも１つの抗原結合部位がＣ５ａＲと結合する二重特異性抗体。
  4. 少なくとも２つの異なる抗原結合部位を含む二重特異性抗体であって、
    （ｉ）少なくとも１つの抗原結合部位がＣ５ａまたはＣ５ｂと結合し、
    （ｉｉ）少なくとも１つの抗原結合部位がＣ５ａに対する細胞受容体と結合する
    二重特異性抗体。
  5. 少なくとも２つの異なる抗原結合部位を含む二重特異性抗体であって、
    （ｉ）少なくとも１つの抗原結合部位がＣ５ａ、Ｃ５ｂ、またはＣ５ａに対する細胞受容体と結合し、
    （ｉｉ）少なくとも１つの抗原結合部位がＣ５ｂ−６と結合する
    二重特異性抗体。
  6. 前記細胞受容体がＣ５ａＲ１である、請求項４または５に記載の二重特異性抗体。
  7. 前記細胞受容体がＣ５Ｌ２である、請求項４または５に記載の二重特異性抗体。
  8. Ｃ５ａ、Ｃ５ａＲ１、Ｃ５ｂ、Ｃ５Ｌ２、Ｃ５ｂ−６、Ｃ５ｂ−７、Ｃ５ｂ−８、およびＣ５ｂ−９のうちの少なくとも２つに対する結合特異性を有する二重特異性抗体。
  9. 完全長Ｃ５と結合しない、請求項１から８のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
  10. 複合体形成していないＣ５ｂおよび複合体形成していないＣ６と結合しない、請求項１または５から９のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
  11. （ｉ）Ｃ５ａと結合する第１の抗原結合部位、および
    （ｉｉ）Ｃ５ａに対する細胞受容体と結合する第２の抗原結合部位
    を含む二重特異性抗体。
  12. 前記第１の抗原結合部位が脱アルギニンＣ５ａと結合する、請求項１１に記載の二重特異性抗体。
  13. 前記第１の抗原結合部位が哺乳動物Ｃ５ａと結合する、請求項１１または１２に記載の二重特異性抗体。
  14. 前記哺乳動物Ｃ５ａがヒトＣ５ａである、請求項１３に記載の二重特異性抗体。
  15. 前記第１の抗原結合部位が、配列番号１に示したアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するＣ５ａタンパク質と結合する、請求項１１に記載の二重特異性抗体。
  16. 前記第１の抗原結合部位が、配列番号２〜１４のいずれか１つに示したアミノ酸配列を含むヒトＣ５ａタンパク質の断片と結合する、請求項１１に記載の二重特異性抗体。
  17. 前記第１の抗原結合部位が、配列番号１〜１４のいずれか１つに示した少なくとも４個の連続したアミノ酸を含むエピトープと結合する、請求項１１に記載の二重特異性抗体。
  18. 前記細胞受容体がＣ５ａＲ１である、請求項１１から１７のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
  19. Ｃ５ａＲ１が哺乳動物Ｃ５ａＲ１である、請求項１８に記載の二重特異性抗体。
  20. 前記哺乳動物Ｃ５ａＲ１がヒトＣ５ａＲ１である、請求項１９に記載の二重特異性抗体。
  21. 前記第２の抗原結合部位が、配列番号１７に示したアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＣ５ａＲ１タンパク質と結合する、請求項１８に記載の二重特異性抗体。
  22. 前記第２の抗原結合部位が、配列番号１８〜２２のいずれか１つに示したアミノ酸配列を含むヒトＣ５ａＲ１タンパク質の断片と結合する、請求項１８に記載の二重特異性抗体。
  23. 前記第２の抗原結合部位が、配列番号１７〜２２のいずれか１つに示した少なくとも４個の連続したアミノ酸を含むエピトープと結合する、請求項１８に記載の二重特異性抗体。
  24. 前記細胞受容体がＣ５Ｌ２である、請求項１１から１７のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
  25. Ｃ５Ｌ２が哺乳動物Ｃ５Ｌ２である、請求項２４のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
  26. 前記哺乳動物Ｃ５Ｌ２がヒトＣ５Ｌ２である、請求項２５に記載の二重特異性抗体。
  27. 前記第２の抗原結合部位が、配列番号２３に示したアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＣ５Ｌ２タンパク質と結合する、請求項２４に記載の二重特異性抗体。
  28. （ｉ）Ｃ５ａと結合する第１の抗原結合部位、および
    （ｉｉ）Ｃ５ｂと結合する第２の抗原結合部位
    を含む二重特異性抗体。
  29. 前記第１の抗原結合部位が脱アルギニンＣ５ａと結合する、請求項２８に記載の二重特異性抗体。
  30. 前記第１の抗原結合部位が哺乳動物Ｃ５ａと結合する、請求項２８または２９に記載の二重特異性抗体。
  31. 前記哺乳動物Ｃ５ａがヒトＣ５ａである、請求項３０に記載の二重特異性抗体。
  32. 前記第１の抗原結合部位が、配列番号１に示したアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＣ５ａタンパク質と結合する、請求項２８に記載の二重特異性抗体。
  33. 前記第１の抗原結合部位が、配列番号２〜１４のいずれか１つに示したアミノ酸配列を含むヒトＣ５ａタンパク質の断片と結合する、請求項２８に記載の二重特異性抗体。
  34. 前記第１の抗原結合部位が、配列番号１〜１４のいずれか１つに示した少なくとも４個の連続したアミノ酸を含むエピトープと結合する、請求項２８に記載の二重特異性抗体。
  35. 前記第２の抗原結合部位が哺乳動物Ｃ５ｂと結合する、請求項２８から３４のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
  36. 前記哺乳動物Ｃ５ｂがヒトＣ５ｂである、請求項３５に記載の二重特異性抗体。
  37. 前記第２の抗原結合部位が、配列番号１５または１６に示したアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＣ５ｂタンパク質と結合する、請求項２８に記載の二重特異性抗体。
  38. 前記第２の抗原結合部位が、配列番号１５または１６に示した少なくとも４個の連続したアミノ酸を含むエピトープと結合する、請求項２８に記載の二重特異性抗体。
  39. 完全長Ｃ５と結合しない、請求項２８から３８のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
  40. （ｉ）Ｃ５ｂと結合する第１の抗原結合部位、および
    （ｉｉ）Ｃ５ａに対する細胞受容体と結合する第２の抗原結合部位
    を含む二重特異性抗体。
  41. 前記第１の抗原結合部位が哺乳動物Ｃ５ｂと結合する、請求項４０に記載の二重特異性抗体。
  42. 前記哺乳動物Ｃ５ｂがヒトＣ５ｂである、請求項４１に記載の二重特異性抗体。
  43. 前記第１の抗原結合（ｃｏｍｂｉｎｇ）部位が、配列番号１５または１６に示したアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列と結合する、請求項４０に記載の二重特異性抗体。
  44. 前記第１の抗原結合部位が、配列番号１５または１６に示した少なくとも４個の連続したアミノ酸を含むエピトープと結合する、請求項４０に記載の二重特異性抗体。
  45. 前記細胞受容体がＣ５ａＲ１である、請求項４０から４４のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
  46. 前記Ｃ５ａＲ１が哺乳動物Ｃ５ａＲ１である、請求項４５に記載の二重特異性抗体。
  47. 前記哺乳動物Ｃ５ａＲ１がヒトＣ５ａＲ１である、請求項４６に記載の二重特異性抗体。
  48. 前記第２の抗原結合部位が、配列番号１７に示したアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列と結合する、請求項４０に記載の二重特異性抗体。
  49. 前記第２の抗原結合部位が、配列番号１８〜２２のいずれか１つに示したアミノ酸配列を含むヒトＣ５ａＲ１タンパク質の断片と結合する、請求項４０に記載の二重特異性抗体。
  50. 前記第２の抗原結合部位が、配列番号１７〜２２のいずれか１つに示した少なくとも４個の連続したアミノ酸を含むエピトープと結合する、請求項４０に記載の二重特異性抗体。
  51. 前記細胞受容体がＣ５Ｌ２である、請求項４０から４４のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
  52. Ｃ５Ｌ２が哺乳動物Ｃ５Ｌ２である、請求項５１のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
  53. 前記哺乳動物Ｃ５Ｌ２がヒトＣ５Ｌ２である、請求項５２に記載の二重特異性抗体。
  54. 前記第２の抗原結合部位が、配列番号２３に示したアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列と結合する、請求項４０に記載の二重特異性抗体。
  55. 前記第２の抗原結合部位が、配列番号２３の少なくとも４個の連続したアミノ酸を含むエピトープと結合する、請求項４０に記載の二重特異性抗体。
  56. Ｃ５ａとＣ５ａに対する細胞受容体との間の相互作用を阻害する、請求項１から５５のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
  57. 前記Ｃ５ｂ−９複合体のアセンブリまたは活性を阻害する、請求項１から１０または２８から５５のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
  58. Ｃ５ａ依存性化学走性を阻害する、請求項１から５７のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
  59. Ｃ５ｂとＣ６との間の相互作用を阻害する、請求項１から１０または２８から５７のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
  60. 補体依存性溶解をｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害する、請求項１から１０または２８から５９のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
  61. 少なくとも１０８Ｍ−１のＫａでＣ５ａと結合する、請求項１から３９のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
  62. 少なくとも１０８Ｍ−１のＫａでＣ５ａＲ１と結合する、請求項１から６、８、１８から２３、または４５から５０のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
  63. 少なくとも１０８Ｍ−１のＫａでＣ５ｂと結合する、請求項１から１０または２８から５６のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
  64. 完全長Ｃ５またはＣ６、Ｃ７、Ｃ８、およびＣ９からなる群から選択される終末補体タンパク質中に存在する抗原と結合する第３の抗原結合部位をさらに含む、請求項１から６３のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
  65. モノクローナル抗体である、請求項１から６４のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
  66. 単鎖抗体である、請求項１から６４のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
  67. ヒト化抗体である、請求項１から６６のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
  68. 互いに会合している２つの異なる単一特異性抗体を含む、請求項１から６４のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
  69. 組換え抗体、二特異性抗体、細胞内抗体、キメラ化またはキメラ抗体、脱免疫化ヒト抗体、完全ヒト抗体、およびＦ（ａｂ’）２断片からなる群から選択される、請求項１から６４のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
  70. 単鎖二特異性抗体、タンデム単鎖Ｆｖ断片、タンデム単鎖二特異性抗体、または単鎖二特異性抗体および免疫グロブリン重鎖定常領域の少なくとも一部分を含む融合タンパク質である、請求項１から６４のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
  71. 二重可変ドメイン免疫グロブリンである、請求項１から６４のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
  72. 異種部分を含む、請求項１から６４のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
  73. 前記異種部分が糖である、請求項７２に記載の二重特異性抗体。
  74. グリコシル化されている、請求項７３に記載の二重特異性抗体。
  75. 前記異種部分が検出可能な標識である、請求項７４に記載の二重特異性抗体。
  76. 前記検出可能な標識が、蛍光標識、発光性標識、重金属標識、放射性標識、または酵素標識である、請求項７５に記載の二重特異性抗体。
  77. 前記蛍光標識が、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ＤｙＬｉｇｈｔ４８８、フィコエリスリン（ＰＥ）、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）、ＰｅｒＣＰ、ＰＥ−Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）７００、Ｃｙ５、アロフィコシアニン、およびＣｙ７からなる群から選択される、請求項７６に記載の二重特異性抗体。
  78. 前記酵素標識が、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、またはルシフェラーゼである、請求項７６に記載の二重特異性抗体。
  79. 前記放射性標識が、３２Ｐ、３３Ｐ、１４Ｃ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓ、および３Ｈからなる群から選択される、請求項７６に記載の二重特異性抗体。
  80. 請求項１から７９のいずれか一項に記載の二重特異性抗体および薬学的に許容される担体を含む組成物。
  81. 請求項１１に記載の二重特異性抗体を含む、請求項８０に記載の組成物。
  82. 請求項２８に記載の二重特異性抗体を含む、請求項８０に記載の組成物。
  83. 請求項４０に記載の二重特異性抗体を含む、請求項８０に記載の組成物。
  84. 被験体において終末補体を阻害するための方法であって、該方法は、該阻害を必要としている被験体に、該被験体において終末補体を阻害するために有効な量の抗体を投与することを含み、ここで、該抗体は、請求項１、３、４、５、８から１０、または２８から７９のいずれか一項に記載の二重特異性抗体である、方法。
  85. 被験体において補体関連障害を治療するための方法であって、該方法は、該治療を必要としている被験体に、該被験体において補体関連障害を治療するために有効な量の抗体を投与することを含み、ここで、該抗体は、請求項１から７９のいずれか一項に記載の二重特異性抗体である、方法。
  86. 前記補体関連障害が代替補体経路関連障害である、請求項８５に記載の方法。
  87. 前記代替補体経路関連障害が、関節リウマチ、喘息、虚血−再灌流傷害、非定型溶血性***症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、発作性夜間ヘモグロビン尿症、デンスデポジット病、加齢黄斑変性症、自然胎児死亡、寡免疫性血管炎、表皮水疱症、再発性胎児死亡、多発性硬化症、および外傷性脳傷害からなる群から選択される、請求項８６に記載の方法。
  88. 前記補体関連障害が古典的補体経路関連障害である、請求項８５に記載の方法。
  89. 前記古典的補体経路関連障害が、重症筋無力症、寒冷凝集素病、皮膚筋炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、抗リン脂質症候群、および劇症型抗リン脂質症候群からなる群から選択される、請求項８８に記載の方法。
  90. 前記被験体を、補体関連障害に罹患している、その罹患が疑われる、またはそれを発症するリスクがあると同定することをさらに含む、請求項８５から８９のいずれか一項に記載の方法。
  91. 前記投与の後、前記被験体を前記補体関連障害の１つまたは複数の症状の改善について監視することをさらに含む、請求項８５から９０のいずれか一項に記載の方法。
  92. 前記抗体を前記被験体に静脈内投与する、請求項８４から９１のいずれか一項に記載の方法。
  93. 前記被験体が哺乳動物である、請求項８４から９１のいずれか一項に記載の方法。
  94. 前記哺乳動物がヒトである、請求項９３に記載の方法。
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