JP2017534253A5

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Publication number: JP2017534253A5
Application number: JP2017513637A
Authority: JP
Filing date: 2015-09-11
Publication date: 2020-11-26
Anticipated expiration: 2035-09-11

Description

いくつかの実施形態において、免疫複合体が提供され、該免疫複合体は、

から選択される構造を含み、式中、Ａｂは、本明細書に記載される抗体である。

ＣＢＩ二量体を含むＡＤＣの実施形態の非限定的な例は、以下の構造を有する。

抗体にコンジュゲートされてＡＤＣを形成することができるＣＢＩ−ＰＢＤヘテロ二量体リンカー−薬物中間体の非限定的な例としては、

ＣＢＩ−ＰＢＤ−２−プロピルピリジルジスルフィド８３、

ＣＢＩ−ＰＢＤ（ピペラジン−カルバメートプロドラッグ）−２−プロピルピリジルジスルフィド８１、

ＣＢＩ−ＰＢＤ−（リン酸塩）−２−プロピルピリジルジスルフィド８２、

ＣＢＩ−ＰＢＤ−（リン酸塩）−２−プロピル、ニトロピリジルジスルフィド８５、及び

ＣＢＩ−ＰＢＤ−（リン酸塩）−ペプチド模倣体リンカー８６が含まれるが、これらに限定されない。

Claims

ＨＥＲ２に結合する単離抗体であって、（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含み、表面プラズモン共鳴によって決定された、≦５ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）でＨＥＲ２に結合し、ヒト化抗体である、前記単離抗体。
配列番号１１の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号１０の配列を含む軽鎖可変領域と、を含む、ＨＥＲ２に結合する単離抗体。
ＨＥＲ２に結合する単離抗体であって、（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号２０または２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含み、表面プラズモン共鳴によって決定された、≦５ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）でＨＥＲ２に結合し、ヒト化抗体である、前記単離抗体。
ＨＥＲ２に結合する単離抗体であって、（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含み、表面プラズモン共鳴によって決定された、≦１０ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）でＨＥＲ２に結合し、ヒト化抗体である、前記単離抗体。
モノクローナル抗体である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗体。
ＨＥＲ２に結合する抗体断片である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗体。
ＨＥＲ２が、配列番号１のアミノ酸２３〜１２５５を含むヒトＨＥＲ２である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の抗体。
ＨＥＲ２の細胞外ドメインＩに結合する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体。
ＨＥＲ２の細胞外ドメインＩが、配列番号３５の配列を有する、請求項８に記載の抗体。
ＩｇＧ１抗体である、請求項１〜５および７〜９のいずれか一項に記載の抗体。
ＩｇＧ２ａまたはＩｇＧ２ｂ抗体である、請求項１〜５および７〜９のいずれか一項に記載の抗体。
Ａ１１８Ｃ及びＳ４００Ｃから選択される重鎖定常領域内に少なくとも１つの突然変異を含む、請求項１〜５および７〜１１のいずれか一項に記載の抗体。
Ｋ１４９Ｃ及びＶ２０５Ｃから選択される軽鎖定常領域内に少なくとも１つの突然変異を含む、請求項１〜５および７〜１２のいずれか一項に記載の抗体。
配列番号２８または２６の重鎖定常領域を含む、請求項１〜５および７〜９のいずれか一項に記載の抗体。
配列番号２５または２７の軽鎖定常領域を含む、請求項１〜５および７〜９のいずれか一項に記載の抗体。
配列番号１９の配列を含む重鎖と、配列番号１８の配列を含む軽鎖と、を含む、ＨＥＲ２に結合する単離抗体。
ＨＥＲ２に結合する単離抗体であって、配列番号１９の配列を含む重鎖と、配列番号２３の配列を含む軽鎖と、を含む、前記単離抗体。
ＨＥＲ２に結合する単離抗体であって、配列番号２４の配列を含む重鎖と、配列番号１８の配列を含む軽鎖と、を含む、前記単離抗体。
二重特異性抗体である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の抗体。
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の抗体をコードする、単離核酸。
請求項２０に記載の核酸を含む、宿主細胞。
前記抗体が産生されるように、請求項２１に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗体の産生方法。
抗体を単離することをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の抗体と、細胞傷害性薬剤と、を含む、免疫複合体。
式Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐを有し、式中、
（ａ）Ａｂが、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の抗体であり、
（ｂ）Ｌが、リンカーであり、
（ｃ）Ｄが、細胞傷害性薬剤であり、
（ｄ）ｐが、１〜８の範囲である、請求項２４に記載の免疫複合体。
ｐが、１．３〜２または２〜５の範囲である、請求項２５に記載の免疫複合体。
ｐが、２である、請求項２５に記載の免疫複合体。
請求項２または１６に記載の抗体、および細胞傷害性薬剤を含む、免疫複合体。
前記細胞傷害性薬剤が、オーリスタチン、マイタンシノイド、カリケアミシン、ピロロベンゾジアゼピン、ネモルビシン誘導体、及び１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（ＣＢＩ）から選択される、請求項２４または請求項２５に記載の免疫複合体。
前記細胞傷害性薬剤が、式Ａ、

のピロロベンゾジアゼピンであり、式中、点線が、Ｃ１とＣ２またはＣ２とＣ３との間の二重結合の任意の存在を示し、
Ｒ^２が独立して、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、ＣＮ、Ｒ、ＯＲ、＝ＣＨ−Ｒ^Ｄ、＝Ｃ（Ｒ^Ｄ）_２、Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ、ＣＯ_２Ｒ、及びＣＯＲから選択され、任意にハロまたはジハロからさらに選択され、Ｒ^Ｄが独立して、Ｒ、ＣＯ_２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＨＯ、ＣＯ_２Ｈ、及びハロから選択され、
Ｒ^６及びＲ^９が独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲＲ′、ＮＯ_２、Ｍｅ_３Ｓｎ、及びハロから選択され、
Ｒ^７が独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲＲ′、ＮＯ_２、Ｍｅ_３Ｓｎ、及びハロから選択され、
Ｑが独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮＨから選択され、
Ｒ^１１が、Ｈ若しくはＲのいずれかであるか、またはＱがＯである場合にはＳＯ_３Ｍであり、式中、Ｍが金属陽イオンであり、
Ｒ及びＲ′がそれぞれ独立して、任意に置換されるＣ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜８ヘテロシクリル、及びＣ_５〜２０アリール基から選択され、任意に基ＮＲＲ′との関連で、Ｒ及びＲ′が、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に置換される４員、５員、６員、または７員の複素環式環を形成し、
Ｒ^１２、Ｒ^１６、Ｒ^１９、及びＲ^１７が、それぞれＲ^２、Ｒ^６、Ｒ^９、及びＲ^７について定義される通りであり、
Ｒ″が、Ｃ_３〜１２アルキレン基であり、その鎖が、任意に置換される１つ以上のヘテロ原子及び／または芳香族環によって分断され得、
Ｘ及びＸ′が独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｈ）から選択される、請求項２４または請求項２５に記載の免疫複合体。
Ｄが、構造

を有し、式中、ｎが、０または１である、請求項３０に記載の免疫複合体。
前記細胞傷害性薬剤が、ネモルビシン誘導体である、請求項２４または請求項２５に記載の免疫複合体。
前記細胞傷害性薬剤が、

から選択される構造を有する、請求項３２に記載の免疫複合体。
前記細胞傷害性薬剤が、１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（ＣＢＩ）を含む、請求項２４または請求項２５に記載の免疫複合体。
前記細胞傷害性薬剤が、式：

を有し、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、Ｐ（Ｏ）_３Ｈ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、またはＬへの結合から選択され、
Ｒ^２が、Ｈ、Ｐ（Ｏ）_３Ｈ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、またはＬへの結合から選択され、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが独立して、Ｈ、及び１つ以上のＦで任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択されるか、
またはＲ^ａ及びＲ^ｂが、５員または６員の複素環式基を形成し、
Ｔが、Ｃ_３〜Ｃ_１２アルキレン、Ｙ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｙ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｙ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｙ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、（Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン）−Ｙ−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン）、及び（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン）−Ｙ−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン）から選択されるテザー基であり、
式中、Ｙが独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^１、アリール、及びヘテロアリールから選択され、
アルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールが独立してかつ任意に、Ｆ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＯＰ（Ｏ）_３Ｈ_２、及びＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換され、式中、アルキルが、１つ以上のＦで任意に置換されるか、
またはアルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールが独立してかつ任意に、Ｌへの結合で置換され、
Ｄ′が、

から選択される薬物部分であり、式中、波線が、Ｔへの結合部位を示し、
Ｘ^１及びＸ^２が独立して、Ｏ及びＮＲ^３から選択され、式中、Ｒ^３が、Ｈ、及び１つ以上のＦで任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ^４が、Ｈ、ＣＯ_２Ｒ、またはリンカー（Ｌ）への結合であり、式中、Ｒが、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはベンジルであり、
Ｒ^５が、Ｈ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項３４に記載の免疫複合体。
前記細胞傷害性薬剤が、

から選択される構造を有する、請求項３５に記載の免疫複合体。
前記リンカーが、プロテアーゼによって切断可能である、請求項２５〜３６のいずれか一項に記載の免疫複合体。
前記リンカーが、酸不安定性である、請求項２５〜３６のいずれか一項に記載の免疫複合体。
前記リンカーが、ヒドラゾンを含む、請求項３８に記載の免疫複合体。
前記リンカーが、ジスルフィドを含む、請求項２５〜３６のいずれか一項に記載の免疫複合体。
から選択される構造を有する、請求項２５または請求項３１に記載の免疫複合体。
から選択される構造を有する、請求項２５または請求項３３に記載の免疫複合体。
から選択される構造を有する、請求項２５または請求項３６に記載の免疫複合体。
前記細胞傷害性薬剤が、構造

を含む、請求項２４または請求項２５に記載の免疫複合体。
ｐが、１．３〜２の範囲である、請求項２５〜４４のいずれか一項に記載の免疫複合体。
ｐが、２〜５の範囲である、請求項２５〜４４のいずれか一項に記載の免疫複合体。
請求項２４〜４６のいずれか一項に記載の免疫複合体と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的製剤。
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の抗体と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的製剤。
追加の治療剤をさらに含む、請求項４７または４８に記載の薬学的製剤。
前記追加の治療剤が、ＨＥＲ２に結合する抗体または免疫複合体である、請求項４９に記載の薬学的製剤。
前記追加の治療剤が、（ｉ）ＨＥＲ２のドメインＩＩに結合する抗体若しくは免疫複合体、及び／または（ｉｉ）ドメインＩＶ若しくはＨＥＲ２に結合する抗体若しくは免疫複合体である、請求項５０に記載の薬学的製剤。
前記追加の治療剤が、（ｉ）エピトープ２Ｃ４に結合する抗体若しくは免疫複合体、及び／または（ｉｉ）エピトープ４Ｄ５に結合する抗体若しくは免疫複合体である、請求項５０に記載の薬学的製剤。
前記追加の治療剤が、トラスツズマブ、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１（Ｔ−ＤＭ１）、及びペルツズマブから選択される、請求項４９に記載の薬学的製剤。
追加の治療剤が、（１）トラスツズマブまたはＴ−ＤＭ１、及び（２）ペルツズマブを含む、請求項４９に記載の薬学的製剤。
有効量の、請求項２４〜４６のいずれか一項に記載の免疫複合体、または請求項４７〜５４のいずれか一項に記載の薬学的製剤を含む、ＨＥＲ２陽性癌を有する個体を治療するための医薬。
前記ＨＥＲ２陽性癌が、胃癌である、請求項５５に記載の医薬。
前記ＨＥＲ２陽性癌が、乳癌である、請求項５５に記載の医薬。
前記ＨＥＲ２陽性乳癌が、早期乳癌である、請求項５７に記載の医薬。
前記ＨＥＲ２陽性乳癌が、転移性乳癌である、請求項５７に記載の医薬。
追加の治療剤が、さらに投与される、請求項５５〜５９のいずれか一項に記載の医薬。
ＨＥＲ２陽性癌を有する個体を治療するための医薬であって、有効量の、請求項２４〜４６のいずれか一項に記載の免疫複合体、及び少なくとも１つの追加の治療剤を含む、前記医薬。
前記追加の治療剤が、ＨＥＲ２に結合する抗体または免疫複合体である、請求項６１に記載の医薬。
前記追加の治療剤が、（ｉ）ＨＥＲ２のドメインＩＩに結合する抗体若しくは免疫複合体、及び／または（ｉｉ）ドメインＩＶ若しくはＨＥＲ２に結合する抗体若しくは免疫複合体である、請求項６２に記載の医薬。
前記追加の治療剤が、（ｉ）エピトープ２Ｃ４に結合する抗体若しくは免疫複合体、及び／または（ｉｉ）エピトープ４Ｄ５に結合する抗体若しくは免疫複合体である、請求項６２に記載の医薬。
前記追加の治療剤が、トラスツズマブ、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１（Ｔ−ＤＭ１）、及びペルツズマブから選択される、請求項６１に記載の医薬。
前記追加の治療剤が、（１）トラスツズマブまたはＴ−ＤＭ１、及び（２）ペルツズマブである、請求項６１に記載の医薬。
前記ＨＥＲ２陽性癌が、乳癌または胃癌である、請求項６１〜６６のいずれか一項に記載の医薬。
前記ＨＥＲ２陽性乳癌が、転移性乳癌である、請求項６７に記載の医薬。
前記追加の治療剤が、Ｔ−ＤＭ１である、請求項６８に記載の医薬。
前記追加の治療剤が、トラスツズマブ、ペルツズマブ、または化学療法剤である、請求項６８に記載の医薬。
前記ＨＥＲ２陽性乳癌が、早期乳癌である、請求項６７に記載の医薬。
前記ＨＥＲ２陽性癌が、再発癌である、請求項５５〜７１のいずれか一項に記載の医薬。
前記再発癌が、局所性再発癌である、請求項７２に記載の医薬。
前記ＨＥＲ２陽性癌が、進行癌である、請求項５５〜７０のいずれか一項に記載の医薬。
前記ＨＥＲ２陽性癌が、切除不可能である、請求項５５〜７４のいずれか一項に記載の医薬。
請求項２４〜４６のいずれか一項に記載の免疫複合体、または請求項４７〜５４のいずれか一項に記載の薬学的製剤を含む、ＨＥＲ２陽性癌を有する個体を治療するための医薬であって、治療が：
ａ）前記個体に対して、請求項２４〜４６のいずれか一項に記載の免疫複合体、または請求項４７〜５４のいずれか一項に記載の薬学的製剤を用いるネオアジュバント治療を行うことと、
ｂ）前記癌を根治手術によって除去することと、
ｃ）前記個体に対して、請求項２４〜４６のいずれか一項に記載の免疫複合体、または請求項４７〜５４のいずれか一項に記載の薬学的製剤を用いるアジュバント治療を行うことと、を含む、前記医薬。
前記ＨＥＲ２陽性癌が、胃癌である、請求項７６に記載の医薬。
前記ＨＥＲ２陽性癌が、乳癌である、請求項７６に記載の医薬。
請求項２４〜４６のいずれか一項に記載の免疫複合体を含む、ＨＥＲ２陽性細胞の増殖を阻害するための医薬であって、前記免疫複合体が、前記細胞の表面上のＨＥＲ２に結合することを許容する条件下で前記細胞に曝露され、それによって前記細胞の増殖を阻害する、前記医薬。
前記細胞が、乳癌細胞または胃癌細胞である、請求項７９に記載の医薬。
標識にコンジュゲートされる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の抗体。
前記標識が、陽電子放出体である、請求項８１に記載の抗体。
前記陽電子放出体が、^８９Ｚｒである、請求項８２に記載の抗体。
生体試料中のヒトＨＥＲ２のインビトロにおける検出方法であって、前記生体試料を、請求項１〜１９及び８１〜８３のいずれか一項に記載の抗ＨＥＲ２抗体と、天然に存在するヒトＨＥＲ２に前記抗ＨＥＲ２抗体が結合することを許容する条件下で接触させることと、前記生体試料中で、前記抗ＨＥＲ２抗体と天然に存在するヒトＨＥＲ２との間の複合体が形成されるかどうかを検出することと、を含む、前記方法。
前記生体試料が、乳癌または胃癌試料である、請求項８４に記載の方法。
ＨＥＲ２陽性癌の検出方法であって、（ｉ）標識された抗ＨＥＲ２抗体を、ＨＥＲ２陽性癌を有するか、またはそれを有することが疑われる対象に投与することであって、前記標識された抗ＨＥＲ２抗体が、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の抗ＨＥＲ２抗体を含む、前記投与することと、（ｉｉ）前記対象において前記標識された抗ＨＥＲ２抗体を検出することであって、前記対象におけるＨＥＲ２陽性癌を示す、前記検出することと、を含む、前記方法。
前記標識された抗ＨＥＲ２抗体が、陽電子放出体にコンジュゲートされた抗ＨＥＲ２抗体を含む、請求項８６に記載の方法。
前記陽電子放出体が、^８９Ｚｒである、請求項８７に記載の方法。
ＨＥＲ２陽性癌を有するか、またはそれを有することが疑われる対象においてＨＥＲ２陽性癌を検出するためのキットであって、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の抗ＨＥＲ２抗体を含む標識された抗ＨＥＲ２抗体を含み、前記対象において前記標識された抗ＨＥＲ２抗体を検出することが前記対象におけるＨＥＲ２陽性癌を示す、前記キット。