JP7085837B2 - 抗her2抗体及び免疫複合体 - Google Patents
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- G01N2333/82—Translation products from oncogenes
Description
本出願は、2014年9月12日出願の米国特許仮出願第62/049,594号の優先権の利益を主張し、参照によりその全体があらゆる目的で本明細書に組み込まれる。
本出願は、電子形式の配列表と共に出願される。配列表は、2015年9月8日に作成された「2015-09-11_01146-0037-00PCT_Sequence_Listing_ST25.txt」と題されるファイル(サイズ:76,207バイト)として提供される。配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
a)配列番号19の配列を含む重鎖、及び配列番号18の配列を含む軽鎖、または
b)配列番号19の配列を含む重鎖、及び配列番号23の配列を含む軽鎖、または
c)配列番号24の配列を含む重鎖、及び配列番号18の配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号28の重鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号25の軽鎖定常領域を含む。
(a)Abが、請求項1~16のいずれか一項に記載の抗体であり、
(b)Lが、リンカーであり、
(c)Dが、細胞傷害性薬剤であり、
(d)pが、1~8の範囲である。
いくつかの実施形態において、細胞傷害性薬剤は、オーリスタチン、マイタンシノイド、カリケアミシン、ピロロベンゾジアゼピン、ネモルビシン誘導体、及び1-(クロロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール(CBI)から選択される。
のピロロベンゾジアゼピンであり、式中、点線が、C1とC2またはC2とC3との間の二重結合の任意の存在を示し、
R2が独立して、H、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH-RD、=C(RD)2、O-SO2-R、CO2R、及びCORから選択され、任意にハロまたはジハロからさらに選択され、RDが独立して、R、CO2R、COR、CHO、CO2H、及びハロから選択され、
R6及びR9が独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR′、NO2、Me3Sn、及びハロから選択され、
R7が独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR′、NO2、Me3Sn、及びハロから選択され、
Qが独立して、O、S、及びNHから選択され、
R11が、H若しくはRのいずれかであるか、またはQがOである場合にはSO3Mであり、式中、Mが金属陽イオンであり、
R及びR′がそれぞれ独立して、任意に置換されるC1~8アルキル、C3~8ヘテロシクリル、及びC5~20アリール基から選択され、任意に基NRR′との関連で、R及びR′が、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に置換される4員、5員、6員、または7員の複素環式環を形成し、
R12、R16、R19、及びR17が、それぞれR2、R6、R9、及びR7について定義される通りであり、
R″が、C3~12アルキレン基であり、その鎖が、任意に置換される1つ以上のヘテロ原子及び/または芳香族環によって分断され得、
X及びX′が独立して、O、S、及びN(H)から選択される。
いくつかの実施形態において、Dは、構造
を有し、式中、nが、0または1である。
を有し、式中、
R1が、H、P(O)3H2、C(O)NRaRb、またはLへの結合から選択され、
R2が、H、P(O)3H2、C(O)NRaRb、またはLへの結合から選択され、
Ra及びRbが独立して、H、及び1つ以上のFで任意に置換されるC1~C6アルキルから選択されるか、
またはRa及びRbが、5員または6員の複素環式基を形成し、
Tが、C3~C12アルキレン、Y、(C1~C6アルキレン)-Y-(C1~C6アルキレン)、(C1~C6アルキレン)-Y-(C1~C6アルキレン)-Y-(C1~C6アルキレン)、(C2~C6アルケニレン)-Y-(C2~C6アルケニレン)、及び(C2~C6アルキニレン)-Y-(C2~C6アルキニレン)から選択されるテザー基であり、
式中、Yが独立して、O、S、NR1、アリール、及びヘテロアリールから選択され、
アルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールが独立してかつ任意に、F、OH、O(C1~C6アルキル)、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OP(O)3H2、及びC1~C6アルキルで置換され、式中、アルキルが、1つ以上のFで任意に置換されるか、
またはアルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールが独立してかつ任意に、Lへの結合で置換され、
D′が、
から選択される薬物部分であり、式中、波線が、Tへの結合部位を示し、
X1及びX2が独立して、O及びNR3から選択され、式中、R3が、H、及び1つ以上のFで任意に置換されるC1~C6アルキルから選択され、
R4が、H、CO2R、またはリンカー(L)への結合であり、式中、Rが、C1~C6アルキル、またはベンジルであり、
R5が、H、またはC1~C6アルキルである。
いくつかの実施形態において、Dは、
から選択される構造を有する。
a)個体に対して、本明細書に記載される免疫複合体、または本明細書に記載される薬学的製剤を用いるネオアジュバント治療を行うことと、
b)癌を根治手術によって除去することと、
c)個体に対して、本明細書に記載される免疫複合体、または本明細書に記載される薬学的製剤を用いるアジュバント治療を行うことと、を含む。
いくつかの実施形態において、HER2陽性癌は、乳癌または胃癌である。
「comprise(含む)」、「comprising(含むこと)」、「include(含む)」、「including(含むこと)」、及び「includes(含む)」という語は、本明細書及び特許請求の範囲内で使用される場合、述べられる特徴、整数、成分、または工程の存在を特定することを意図するものであるが、それらは、1つ以上の他の特徴、整数、成分、工程、またはそれらの群の存在または追加を排除するものではない。
100×分数X/Y
式中、Xは、配列アライメントプログラムALIGN-2によって、そのプログラムのA及びBのアライメントにおいて完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Yは、B中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、Bに対するAのアミノ酸配列同一性%は、Aに対するBのアミノ酸配列同一性%と等しくはならないことが理解されよう。特に別途定めのない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性%値は、直前の段落に記載されるように、ALIGN-2コンピュータプログラムを使用して得られる。
フェニル基が、非置換であり得るか、または-C1~C8アルキル、-O-(C1~C8アルキル)、-アリール、-C(O)R′、-OC(O)R′、-C(O)OR′、-C(O)NH2、-C(O)NHR′、-C(O)N(R′)2-NHC(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)R′、-OH、-ハロゲン、-N3、-NH2、-NH(R′)、-N(R′)2、及び-CNを含むが、これらに限定されない最大4つの基で置換され得、式中、各R′は独立して、H、-C1~C8アルキル、及びアリールから選択される。
一態様において、本発明は、部分的に、HER2に結合する抗体及びかかる抗体を含む免疫複合体に基づく。本発明の抗体及び免疫複合体は、例えば、HER2陽性癌の診断または治療に有用である。
本明細書において、HER2のドメインIに結合する単離抗体が提供される。いくつかの実施形態において、抗体は、HER2へのトラスツズマブ及び/またはペルツズマブ結合を干渉しない。いくつかの実施形態において、抗体は、HER2へのトラスツズマブ結合を干渉せず、かつ/またはHER2へのペルツズマブ結合を干渉しない。本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、抗体は、モノクローナル抗体であってもよい。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体であってもよい。
いくつかの実施形態において、本発明は、(a)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される、少なくとも1、2、3、4、5、または6つのHVRを含む、抗HER2抗体を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-H2を含む抗HER2抗体と、(a)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(c)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(d)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(e)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される、少なくとも1、2、3、4、または5つのHVRを含む、抗HER2抗体と、を提供する。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、1μM以下、100nM以下、50nM以下、10nM以下、5nm以下、1nM以下、0.1nM以下、0.01nM以下、または0.001nM以下の解離定数(Kd)を有し、任意選択で10-13M以下である(例えば10-8M以下、例えば10-8M~10-13M、例えば10-9M~10-13M)。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片には、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、及びscFv断片、ならびに以下に記載される他の断片が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の抗体断片の概説については、Hudson et al.Nat.Med.9:129-134(2003)を参照されたい。scFv断片の概説については、例えば、Pluckthun,in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer-Verlag,New York),pp.269-315(1994)を参照されたく、また、WO93/16185号、ならびに米国特許第5,571,894号及び同第5,587,458号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、in vivo半減期が増加した、Fab及びF(ab’)2断片の考察については、米国特許第5,869,046号を参照されたい。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号、及びMorrison et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984))に記載される。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサル等の非ヒト霊長類に由来する可変領域)、及びヒト定常領域を含む。さらなる実施例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のものから変更された、「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、それらの抗原結合断片が含まれる。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野において既知の種々の技法を使用して生成され得る。ヒト抗体は、一般に、van Dijk and van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74(2001)及びLonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450-459(2008)に記載される。
本発明の抗体は、コンビナトリアルライブラリを、所望の活性(単数または複数)を有する抗体についてスクリーニングすることによって、単離されてもよい。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、かかるライブラリを、所望の結合特性を保有する抗体についてスクリーニングするための、多様な方法が当該技術分野で知られている。かかる方法は、例えば、Hoogenboom et al.in Methods in Molecular Biology 178:1-37(O’Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2001)に概説され、またさらに、例えば、McCafferty et al.,Nature 348:552-554、Clackson et al.,Nature 352:624-628(1991)、Marks et al.,J.Mol.Biol.222:581-597(1992)、Marks and Bradbury,in Methods in Molecular Biology 248:161-175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003)、Sidhu et al.,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004)、Lee et al.,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004)、Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004)、及びLee et al.,J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004)に記載される。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有する、モノクローナル抗体である。ある特定の実施形態において、結合特異性のうちの一方は、HER2に対するものであり、他方は、任意の他の抗原に対するものである。ある特定の実施形態において、結合特異性のうちの一方は、HER2に対するものであり、他方は、CD3に対するものである。例えば、米国特許第5,821,337号を参照されたい。ある特定の実施形態において、二重特異性抗体は、HER2の2つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体をまた使用して、細胞傷害性薬剤を、HER2を発現する細胞に限局させてもよい。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製することができる。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列変異形が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異形は、適切な修飾を、抗体をコードするヌクレオチド配列中に導入することによって、またはペプチド合成によって、調製されてもよい。かかる修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列からの残基の欠失、及び/またはそこへの残基の挿入、及び/または抗体のアミノ酸配列内での残基の置換が含まれる。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを作製して、最終構築物に到達することができるが、但し、その最終構築物が、所望の特性、例えば、抗原結合性を保有することを条件とする。
ある特定の実施形態において、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異形が提供される。置換型突然変異生成に対する目的の部位には、HVR及びFRが含まれる。保存的置換は、表1において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表1において、「例示的な置換」の見出しの下に提供され、またアミノ酸側鎖クラスを参照して以下でさらに説明される。アミノ酸置換が目的の抗体中に導入され、生成物が、所望の活性、例えば、抗原結合の保持/改善、免疫原性の低下、またはADCC若しくはCDCの改善についてスクリーニングされてもよい。
表1
アミノ酸は、次の一般的な側鎖特性に従って分類されてもよい。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile、
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln、
(3)酸性:Asp、Glu、
(4)塩基性:His、Lys、Arg、
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro、
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体を、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように変化させる。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、1つ以上のグリコシル化部位が作成されるか、または除去されるように、アミノ酸配列を変化させることによって、好都合に行われてもよい。
ある特定の実施形態において、1つ以上のアミノ酸修飾が、本明細書に提供される抗体のFc領域に導入され、それによってFc領域変異形を生成してもよい。Fc領域変異形は、1つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば、置換)を含む、ヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 Fc領域)を含んでもよい。
ある特定の実施形態において、抗体の1個以上の残基がシステイン残基で置換されている、システイン操作された抗体、例えば、「THIOMAB(商標)」を作成することが望ましい場合がある。特定の実施形態において、置換残基は、コンジュゲートに利用可能な抗体の部位において生じる。それらの残基をシステインで置換することによって、反応性のチオール基は、抗体の利用可能な部位に位置付けられ、それを使用して、抗体を、薬物部分またはリンカー-薬物部分等の他の部分にコンジュゲートして、本明細書にさらに記載される、免疫複合体を作成してもよい。ある特定の実施形態において、次の残基、すわなち軽鎖のK149(Kabat付番)、軽鎖のV205(Kabat付番)、重鎖のA118(EU付番)、重鎖のA140(EU付番)、重鎖のL174(EU付番)、重鎖のY373(EU付番)、及び重鎖Fc領域のS400(EU付番)のうちの任意の1個以上が、システインで置換されてもよい。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、HC-A140C(EU付番)システイン置換を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、LC-K149C(Kabat付番)システイン置換を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、HC-A118C(EU付番)システイン置換を含む。システイン操作された抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号に記載されるように生成されてもよい。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、当該技術分野で既知であり、かつ容易に入手可能な、追加の非タンパク質性部分を含有するようにさらに修飾されてもよい。抗体の誘導体化に好適な部分には、水溶性ポリマーが含まれるが、これらに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレン(propropylene)グリコールホモポリマー、プロリプロピレン(prolypropylene)オキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性に起因して、製造における利点を有し得る。ポリマーは、任意の分子量のものであってもよく、分岐していても非分岐であってもよい。抗体に結合したポリマーの数は、様々であってもよく、1つを超えるポリマーが結合される場合、それらは、同じ分子または異なる分子であり得る。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/または種類は、改善対象の抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定の条件下で療法において使用されるかどうか等を含むが、これらに限定されない考慮に基づいて決定することができる。
抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載される組み換え法及び組成物を使用して産生されてもよい。一実施形態において、本明細書に記載される抗HER2抗体をコードする単離核酸が提供される。かかる核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/またはVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/または重鎖)をコードし得る。さらなる実施形態において、かかる核酸を含む1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。さらなる実施形態において、かかる核酸を含む宿主細胞が提供される。1つのかかる実施形態において、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクターを含む(例えば、それらで形質転換されている)。一実施形態において、宿主細胞は、真核性、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。一実施形態において、抗HER2抗体を作製する方法が提供され、本方法は、上記抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現に好適な条件下で培養することと、任意選択で、抗体を宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から回収することとを含む。
本明細書に提供される抗HER2抗体は、それらの物理/化学特性及び/または生物活性について、当該技術分野で既知の種々のアッセイによって、特定され、スクリーニングされ、または特徴付けられてもよい。
本発明はまた、化学療法剤若しくは化学療法薬、成長阻害性薬剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、若しくは動物起源の酵素活性毒素、またはそれらの断片)、または放射性同位体(すなわち、放射性物質複合体(radioconjugate))等の、1つ以上の細胞傷害性薬剤にコンジュゲートされる、本明細書中に記載の抗HER2抗体を含む免疫複合体も提供する。
抗体-薬物複合体(ADC)化合物の例示的な実施形態は、腫瘍細胞を標的とする抗体(Ab)、薬物部分(D)、及びAbをDに結合させるリンカー部分(L)を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、リジン及び/またはシステイン等の1個以上のアミノ酸残基によって、リンカー部分(L)に結合される。
Ab-(L-D)p I
を有し、式中、pは、1~約20である。いくつかの実施形態において、抗体にコンジュゲートされ得る薬物部分の数は、遊離システイン残基の数によって限定される。いくつかの実施形態において、遊離システイン残基は、本明細書に記載される方法によって抗体アミノ酸配列中に導入される。式Iの例示的なADCには、1、2、3、または4個の操作されたシステインアミノ酸を有する抗体が含まれるが、これらに限定されない(Lyon,R.et al(2012)Methods in Enzym.502:123-138)。いくつかの実施形態において、1個以上の遊離システイン残基が、操作を使用することなく、抗体においてすでに存在しており、その場合、既存の遊離システイン残基を使用して、抗体を薬物にコンジュゲートしてもよい。いくつかの実施形態において、抗体は、1個以上の遊離システイン残基を生成するために、抗体のコンジュゲート前に還元条件に曝露される。
「リンカー」(L)は、1個以上の薬物部分(D)を抗体(Ab)に連結させて、式Iの抗体-薬物複合体(ADC)を形成させるために使用することができる、二機能性または多機能性部分である。いくつかの実施形態において、抗体-薬物複合体(ADC)は、薬物に及び抗体に共有結合するための反応性官能基を有するリンカーを使用して調製することができる。例えば、いくつかの実施形態において、抗体の(Ab)システインチオールは、リンカーの反応性官能基または薬物-リンカー中間体との結合を形成して、ADCを作製することができる。
を有し、式中、Aは、「ストレッチャー(stretcher)単位」であり、aは、0~1の整数であり、Wは、「アミノ酸単位」であり、wは、0~12の整数であり、Yは「スペーサ単位」であり、yは、0、1、または2であり、Ab、D、及びpは上記式Iで定義されるものである。かかるリンカーの例示的な実施形態は、米国特許第7,498,298号に記載され、それは参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
を有し、式中、Qは、-C1-C8アルキル、-O-(C1-C8アルキル)、-ハロゲン、-ニトロ、または-シアノであり、mは、0~4範囲の整数であり、pは、1~約20の範囲である。いくつかの実施形態において、pは、1~10、1~7、1~5、または1~4の範囲である。
(1)マイタンシン及びマイタンシノイド
いくつかの実施形態において、免疫複合体は、1つ以上のマイタンシノイド分子にコンジュゲートされた抗体を含む。マイタンシノイドは、マイタンシンの誘導体であり、チューブリン重合化を阻害することによって作用する有糸***阻害剤である。マイタンシンは、東アフリカ低木メイテナス・セラタ(east African shrub Maytenus serrata)から最初に単離された(米国特許第3896111号)。その後、ある特定のマイクローブもまた、マイタンシノール及びC-3マイタンシノールエステル等のマイタンシノイドを産生することが発見された(米国特許第4,151,042号)。合成マイタンシノイドは、例えば、米国特許第4,137,230号、同第4,248,870号、同第4,256,746号、同第4,260,608号、同第4,265,814号、同第4,294,757号、同第4,307,016号、同第4,308,268号、同第4,308,269号、同第4,309,428号、同第4,313,946号、同第4,315,929号、同第4,317,821号、同第4,322,348号、同第4,331,598号、同第4,361,650号、同第4,364,866号、同第4,424,219号、同第4,450,254号、同第4,362,663号、及び同第4,371,533号に開示されている。
を有するものが挙げられ、式中、波線は、マイタンシノイド薬物部分の硫黄原子がADCのリンカーに対する共有結合を示す。各Rは独立して、HまたはC1~C6アルキルであり得る。アミド基を硫黄原子に結合させるアルキレン鎖は、メタニル、エタニル、またはプロピルであり得、すなわち、mは、1、2、または3である(US633410、US5208020、Chari et al(1992)Cancer Res.52:127-131、Liu et al(1996)Proc.Natl.Acad.Sci USA 93:8618-8623)。
を有するDM1、DM3、及びDM4が含まれるが、これらに限定されず、式中、波線は、薬物の硫黄原子の、抗体-薬物複合体のリンカー(L)への共有結合を示す。
を有し、式中、Abは抗体であり、nは0、1、または2であり、pは1~約20である。いくつかの実施形態において、pは1~10であるか、pは1~7であるか、pは1~5であるか、またはpは1~4である。
薬物部分は、ドラスタチン、オーリスタチン、ならびにそれらの類似体及び誘導体を含む(US5635483、US5780588、US5767237、US6124431)。オーリスタチンは、海生軟体動物化合物ドラスタチン-10の誘導体である。いかなる特定の理論によっても拘束されることを意図しないが、ドラスタチン及びオーリスタチンは、微小管動態、GTP加水分解、ならびに核***及び細胞***を干渉し(Woyke et al(2001)Antimicrob.Agents and Chemother.45(12):3580-3584)、抗癌活性(米国特許第5663149)及び抗菌活性(Pettit et al(1998)Antimicrob.Agents Chemother.42:2961-2965)を有する。ドラスタチン/オーリスタチン薬物部分は、ペプチド薬物部分のN(アミノ)末端またはC(カルボキシル)末端を介して抗体に結合され得る(WO02/088172、Doronina et al(2003)Nature Biotechnology 21(7):778-784、Francisco et al(2003)Blood 102(4):1458-1465)。
式中、DE及びDFの破線は、抗体または抗体-リンカー成分への共有結合部位を示し、独立して各位置において、
R2が、H及びC1~C8アルキルから選択され、
R3が、H、C1~C8アルキル、C3~C8炭素環、アリール、C1~C8アルキル-アリール、C1~C8アルキル-(C3~C8炭素環)、C3~C8複素環、及びC1~C8アルキル-(C3~C8複素環)から選択され、
R4が、H、C1~C8アルキル、C3~C8炭素環、アリール、C1~C8アルキル-アリール、C1~C8アルキル-(C3~C8炭素環)、C3~C8複素環、及びC1~C8アルキル-(C3~C8複素環)から選択され、
R5が、H及びメチルから選択されるか、
またはR4及びR5が結合して炭素環を形成し、式-(CRaRb)n-を有し、式中、Ra及びRbが独立して、H、C1~C8アルキル、及びC3~C8炭素環から選択され、nが、2、3、4、5、及び6から選択され、
R6が、H及びC1~C8アルキルから選択され、
R7が、H、C1~C8アルキル、C3~C8炭素環、アリール、C1~C8アルキル-アリール、C1~C8アルキル-(C3~C8炭素環)、C3~C8複素環、及びC1~C8アルキル-(C3~C8複素環)から選択され、
各R8が独立して、H、OH、C1~C8アルキル、C3~C8炭素環、及びO-(C1~C8アルキル)から選択され、
R9が、H及びC1~C8アルキルから選択され、
R10が、アリールまたはC3~C8複素環から選択され、
Zが、O、S、NH、またはNR12であり、式中、R12が、C1~C8アルキルであり、
R11が、H、C1~C20アルキル、アリール、C3~C8複素環、-(R13O)m-R14、または-(R13O)m-CH(R15)2から選択され、
mが、1~1000の範囲の整数であり、
R13が、C2~C8アルキルであり、
R14が、HまたはC1~C8アルキルであり、
それぞれ存在するR15が独立して、H、COOH、-(CH2)n-N(R16)2、-(CH2)n-SO3H、または-(CH2)n-SO3-C1~C8アルキルであり、
それぞれ存在するR16が独立して、H、C1~C8アルキル、または-(CH2)n-COOHであり、
R18が、-C(R8)2-C(R8)2-アリール、-C(R8)2-C(R8)2-(C3~C8複素環)、及び-C(R8)2-C(R8)2-(C3~C8炭素環)から選択され、
nが、0~6の範囲の整数である。
いくつかの実施形態において、免疫複合体は、1つ以上のカリケアミシン分子にコンジュゲートされた抗体を含む。カリケアミシンファミリーの抗生物質、及びそれらの類似体は、ピコモル以下の濃度で二重鎖DNA切断を生成することができる(Hinman et al.,(1993)Cancer Research 53:3336-3342、Lode et al.,(1998)Cancer Research 58:2925-2928)。カリケアミシンは、細胞内作用部位を有するが、ある特定の例では、血漿膜を容易に横断しない。したがって、いくつかの実施形態において、抗体媒介性内在化によるこれらの薬剤の細胞取り込みによって、それらの細胞傷害性効果を大幅に増強され得る。カリケアミシン薬物部分を有する抗体-薬物複合体を調製する方法の非限定的な例は、例えば、US5712374、US5714586、US5739116、及びUS5767285に記載されている。
を有する化合物であり、式中、Xが、BrまたはIであり、
Lが、リンカーであり、Rが、水素、C1~6アルキル、または-C(=O)C1~6アルキルであり、Raが、水素またはC1~6アルキルである。
いくつかの実施形態において、ADCは、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)を含む。いくつかの実施形態において、PBD二量体は、特異的なDNA配列を認識し、それに結合する。天然生成物アントラマイシンであるPBDは、1965年に最初に報告された(Leimgruber,et al.,(1965)J.Am.Chem.Soc.,87:5793-5795、Leimgruber,et al.,(1965)J.Am.Chem.Chem.Soc.,87:5791-5793)。それ以来、三環式PBD足場の二量体を含む、自然発生及び類似体の両方のいくつかのPBDが、報告されてきている(Thurston,et al.,(1994)Chem.Rev.1994,433-465(US6884799、US7049311、US7067511、US7265105、US7511032、US7528126、US7557099)。いかなる特定の理論にも拘束されることを意図せずに、二量体構造が、B型DNAの副溝との等螺旋性(isohelicity)に適切な三次元形状を付与し、それによって結合部位において滑り嵌めがもたらされると考えられている(Kohn,In Antibiotics III.Springer-Verlag,New York,pp.3-11(1975)、Hurley and Needham-VanDevanter,(1986)Acc.Chem.Res.,19:230-237)。C2アリール置換基を有する二量体PBD化合物は、細胞傷害性薬剤として有用であることが示されてきた(Hartley et al(2010)Cancer Res.70(17):6849-6858、Antonow(2010)J.Med.Chem.53(7):2927-2941、Howard et al(2009)Bioorganic and Med.Chem.Letters 19(22):6463-6466)。
のもの、ならびにその塩及び溶媒和物であり、式中、
波線は、リンカーへの共有結合部位を示し、
点線は、C1とC2との間またはC2とC3の間の二重結合の任意の存在を示し、
R2が独立して、H、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH-RD、=C(RD)2、O-SO2-R、CO2R、及びCORから選択され、任意にハロまたはジハロからさらに選択され、RDが独立して、R、CO2R、COR、CHO、CO2H、及びハロから選択され、
R6及びR9が独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR′、NO2、Me3Sn、及びハロから選択され、
R7が独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR′、NO2、Me3Sn、及びハロから選択され、
Qが独立して、O、S、及びNHから選択され、
R11が、H若しくはRのいずれかであるか、またはQがOである場合にはSO3Mであり、式中、Mが金属陽イオンであり、
R及びR′がそれぞれ独立して、任意に置換されるC1-8アルキル、C1-12アルキル、C3-8ヘテロシクリル、C3-20ヘテロシクリル、及びC5-20アリール基から選択され、任意に基NRR′との関連で、R及びR′が、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に置換される4員、5員、6員、または7員の複素環式環を形成し、
R12、R16、R19、及びR17が、それぞれR2、R6、R9、及びR7について定義される通りであり、
R″は、C3-12アルキレン基であり、その鎖は、1個以上のヘテロ原子、例えば、O、S、N(H)、NMe、及び/または芳香族環、例えば、ベンゼンまたはピリジンによって分断され得、それらの環は、任意に置換されており、
X及びX′が独立して、O、S、及びN(H)から選択される。
いくつかの実施形態において、=CH-RDは、立体配置(I)にある。
の構造を有し、式中、RE及びRE”はそれぞれ独立して、HまたはRDから選択され、式中、RDは、上記のように定義され、
式中、nが、0または1である。
の構造を有し、式中、Ar1及びAr2はそれぞれ独立して、任意に置換されるC5-20アリールであり、Ar1及びAr2は、同じであっても異なってもよく、
式中、nが、0または1である。
の構造を有し、式中、Ar1及びAr2はそれぞれ独立して、任意に置換されるC5-20アリールであり、Ar1及びAr2は、同じであっても異なってもよく、
式中、nが、0または1である。
のもの、ならびにその塩及び溶媒和物であり、式中、
波線は、リンカーへの共有結合部位を示し、
OHに接続された波線は、SまたはR配置を示し、
RV1及びRV2は独立して、H、メチル、エチル、及びフェニル(このフェニルは、特に4位において、フルオロで任意に置換されてもよい)、C5-6ヘテロシクリルから選択され、式中、RV1及びRV2は、同じであっても異なってもよく、
nは、0または1である。
(式中、
Xは、CH2(n=1~5)、N、またはOであり、
Z及びZ’は独立して、OR及びNR2から選択され、式中、Rは、1~5個の炭素原子を含有する第一級、第二級、または第三級アルキル鎖であり、
R1、R’1、R2及びR’2はそれぞれ独立して、H、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C5-20アリール(置換アリールを含む)、C5-20ヘテロアリール基、-NH2、-NHMe、-OH、及び-SHから選択され、いくつかの実施形態において、アルキル、アルケニル、及びアルキニル鎖は、最大5個の炭素原子を含み、
R3及びR’3は独立して、H、OR、NHR、及びNR2から選択され、式中、Rは、1~5個の炭素原子を含有する第一級、第二級、または第三級アルキル鎖であり、
R4及びR’4は独立して、H、Me、及びOMeから選択され、
R5は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C5-20アリール(ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルキル、ヘテロシクリルによって置換されたアリールを含む)、及びC5-20ヘテロアリール基から選択され、いくつかの実施形態において、アルキル、アルケニル、及びアルキニル鎖は、最大5個の炭素原子を含み、
R11は、H、C1-C8アルキル、または保護基(アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)、またはバリン-シトルリン-PAB等の自己犠牲単位を含む部分等)であり、
R12はは、H、C1-C8アルキル、または保護基であり、
R1、R’1、R2、R’2、R5、またはR12のうちの1つの水素、またはA環の間の-OCH2CH2(X)nCH2CH2O-スペーサの水素は、ADCのリンカーに接続された結合と置き換えられている)。
nは、0~12である。いくつかの実施形態において、nは、2~10である。いくつかの実施形態において、nは、4~8である。いくつかの実施形態において、nは、4、5、6、7、及び8から選択される。
にコンジュゲートすることによって作製され、それによってモノメチルジスルフィドN10結合されたPBD抗体-薬物複合体:
を産生することができる。例えば、PCT公開第2013/055987号を参照されたい。
いくつかの実施形態において、ADCは、アントラシクリンを含む。アントラシクリンは、細胞傷害性活性を示す抗生物質化合物である。いかなる特定の理論によっても拘束されることを意図しないが、試験では、アントラシクリンが、1)薬物分子の、細胞のDNAへのインターカレーションによってDNA依存的核酸合成を阻害すること、2)次に細胞巨大分子と反応して細胞への損傷を引き起こすフリーラジカルの薬物による産生、及び/または3)薬物分子と細胞膜との相互作用を含む、多くの異なる機序によって、細胞を死滅させるように動作し得ることを示した(例えば、C.Peterson et al.,″Transport And Storage Of Anthracycline In Experimental Systems And Human Leukemia″in Anthracycline Antibiotics In Cancer Therapy、N.R.Bachur,″Free Radical Damage″id.at pp.97-102を参照されたい)。それらは細胞傷害性であるため、潜在的アントラシクリンは、白血病、乳癌、肺癌、卵巣腺癌、及び肉腫等の多くの癌の治療に使用されてきた(例えば、P.H-Wiernik,in Anthracycline:Current Status And New Developments p11を参照されたい)。
に示され、式中、R1は、水素原子、ヒドロキシ、またはメトキシ基であり、R2は、C1~C5アルコキシ基、またはその薬学的に許容される塩であり、
L1及びZは一緒に、本明細書に記載されるリンカー(L)であり、
Tは、本明細書に記載される抗体(Ab)であり、
mは、1~約20である。いくつかの実施形態において、mは、1~10、1~7、1~5、または1~4である。
に示され、式中、R1は、水素原子、ヒドロキシ、またはメトキシ基であり、R2は、C1~C5アルコキシ基、またはその薬学的に許容される塩であり、
L2及びZは一緒に、本明細書に記載されるリンカー(L)であり、
Tは、本明細書に記載される抗体(Ab)であり、
mは、1~約20である。いくつかの実施形態において、mは、1~10、1~7、1~5、または1~4である。
のうちの1つを有し得、式中、波線は、リンカー(L)への結合を示す。
PNU-159682-val-cit-PAB-スペーサ(R1R2)-Abが含まれるが、これらに限定されず、式中、
R1及びR2は独立して、H及びC1~C6アルキル、及び
PNU-159682-マレイミド-Abから選択される。
それによってジスルフィド結合されたPNU-159682抗体-薬物複合体:
を産生することができる。
いくつかの実施形態において、ADCは、1-(クロロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール(CBI)を含む。5-アミノ-1-(クロロメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール(アミノCBI)クラスのDNA小溝アルキル化剤は、有力な細胞傷害性薬剤であり(Atwell,et al(1999)J.Med.Chem.,42:3400)、癌療法のために設計された多くのクラスのプロドラッグ中のエフェクター単位として利用されてきた。これらは、抗体複合体(Jeffrey,et al.(2005)J.Med.Chem.,48:1344)、ニトロベンジルカルバメートに基づく遺伝子療法のためのプロドラッグ(Hay,et al(2003)J.Med.Chem.46:2456)、及び低酸素活性化プロドラッグとしての対応するニトロ-CBI誘導体(Tercel,et al(2011)Angew.Chem.,Int.Ed.,50:2606-2609)を含んでいた。CBI及びピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン(PBD)ファルマコフォアは、アルキル鎖によって一緒に結合された(Tercel et al(2003)J.Med.Chem 46:2132-2151)。
を含み、式中、
R1が、H、P(O)3H2、C(O)NRaRb、またはLへの結合から選択され、
R2が、H、P(O)3H2、C(O)NRaRb、またはLへの結合から選択され、
Ra及びRbが独立して、H及び1つ以上のFで任意に置換されたC1~C6アルキルから選択されるか、またはRa及びRbは、5員または6員複素環基を形成し、
Tが、C3~C12アルキレン、Y、(C1~C6アルキレン)-Y-(C1~C6アルキレン)、(C1~C6アルキレン)-Y-(C1~C6アルキレン)-Y-(C1~C6アルキレン)、(C2~C6アルケニレン)-Y-(C2~C6アルケニレン)、及び(C2~C6アルキニレン)-Y-(C2~C6アルキニレン)から選択されるテザー基であり、
式中、Yが独立して、O、S、NR1、アリール、及びヘテロアリールから選択され、
アルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールが独立してかつ任意に、F、OH、O(C1~C6アルキル)、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OP(O)3H2、及びC1~C6アルキルで置換され、式中、アルキルが、1つ以上のFで任意に置換されるか、
またはアルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールが独立してかつ任意に、Lへの結合で置換され、
D′が、
から選択される薬物部分であり、式中、波線が、Tへの結合部位を示し、
X1及びX2が独立して、O及びNR3から選択され、式中、R3が、H、及び1つ以上のFで任意に置換されるC1~C6アルキルから選択され、
R4が、H、CO2R、またはリンカー(L)への結合であり、式中、Rが、C1~C6アルキル、またはベンジルであり、
R5が、H、またはC1~C6アルキルである。
表A リンカー-CBI二量体及びCBI/PBDヘテロ二量体薬物中間体51-86
表B PBD二量体薬物中間体87-88
表C CBI二量体ペプチド模倣体リンカー薬物中間体89-90
CBI-PBD-2-プロピルピリジルジスルフィド83、
CBI-PBD(ピペラジン-カルバメートプロドラッグ)-2-プロピルピリジルジスルフィド81、
CBI-PBD-(リン酸塩)-2-プロピルピリジルジスルフィド82、
CBI-PBD-(リン酸塩)-2-プロピル、ニトロピリジルジスルフィド85、及び
CBI-PBD-(リン酸塩)-ペプチド模倣体リンカー86が含まれるが、これらに限定されない。
CBI-CBI(リン酸塩)-アセタール-マレイミド78、
CBI-CBI(リン酸塩)-ペプチド模倣体PABリンカー89、及び
CBI-CBI(リン酸塩)-ペプチド模倣体EDAリンカー90が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、免疫複合体は、1つ以上のアマトキシン分子にコンジュゲートされた抗体を含む。アマトキシンは、8個のアミノ酸からなる環状ペプチドである。それらは、タマゴテングダケ(Amanita phalloide)マッシュルームから単離され得るか、または合成的に調製され得る。アマトキシンは、哺乳動物細胞のDNA依存的RNAポリメラーゼIIを特異的に阻害し、それにより影響を受ける細胞の転写及びタンパク質生合成も阻害する。細胞内の転写の阻害により、成長及び増殖が停止する。例えば、Moldenhauer et al.JNCI 104:1-13(2012)、WO2010115629、WO2012041504、WO2012119787、WO2014043403、WO2014135282、及びWO2012119787(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)を参照されたい。いくつかの実施形態において、1つ以上のアマトキシン分子は、1つ以上のα-アマニチン分子である。
薬物部分は、ゲルダナマイシン(Mandler et al(2000)J.Nat.Cancer Inst.92(19):1573-1581、Mandler et al(2000)Bioorganic&Med.Chem.Letters 10:1025-1028、Mandler et al(2002)Bioconjugate Chem.13:786-791)、ならびに、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素A鎖(緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)由来)、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデシンA鎖、α-サルシン、シナアブラギリ(Aleurites fordii)タンパク質、ジアンシンタンパク質、アメリカヤマゴボウ(Phytolaca americana)タンパク質(PAPI、PAPII、及びPAP-S)、ニガウリ(momordica charantia)阻害剤、クルシン、クロチン、サボンソウ(sapaonaria officinalis)阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、及びトリコテセンが含まれるが、これらに限定されない酵素的活性毒素及びその断片も含む。例えば、WO93/21232を参照されたい。
薬物負荷は、式Iの分子における1抗体当たりの薬物部分の平均数である、pによって表される。薬物負荷は、1抗体当たり1~20個の薬物部分(D)の範囲であり得る。式IのADCは、1~20個の範囲の薬物部分とコンジュゲートされた抗体の集団を含む。複合反応からADCを調製する際の1抗体当たりの薬物部分の平均数は、質量分析法、ELISAアッセイ、及びHPLC等の従来の手段によって特徴付けられてもよい。また、pの単位でのADCの定量分布が決定されてもよい。いくつかの事例において、pがある特定の値である同種のADCを、他の薬物負荷を有するADCから分離し、精製し、かつ特徴付けることは、逆相HPLCまたは電気泳動等の手段によって達成されてもよい。
式IのADCは、(1)抗体の求核基と二価リンカー試薬とを反応させて共有結合によってAb-Lを形成し、続いて薬物部分Dと反応させることと、(2)薬物部分の求核基と二価リンカー試薬とを反応させて、共有結合を介してD-Lを形成し、続いて抗体の求核基と反応させることとを含む、当業者に既知の有機化学反応、条件、及び試薬を用いるいくつかの経路によって調製されてもよい。後者の経路を介して式IのADCを調製するための例示的な方法は、US7498298に記載され、それは参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
トラスツズマブ-MCC-DM1(T-DM1)
本発明は、トラスツズマブ-MCC-DM1(T-DM1、トラスツズマブエムタンシンとも称される)、構造:
を有する抗体-薬物複合体(Cas Reg.No.139504-50-0)による治療的処置を含み、式中、Trは、リンカー部分MCCを介してマイタンシノイド薬物部分DM1に結合されたトラスツズマブである(US5208020、US6441163)。薬物対抗体の比または薬物負荷は、トラスツズマブ-MCC-DM1の上記構造においてpによって表され、1~約8の整数値の範囲である。トラスツズマブ-MCC-DM1は、様々に負荷されかつ結合された抗体-薬物複合体の全ての混合物を含むが、この場合1、2、3、4、5、6、7、及び8つの薬物部分が、抗体トラスツズマブに共有結合される(US7097840、US8337856、US2005/0276812、US2005/0166993)。
ペルツズマブ組成物は、本明細書の以上で定義される主要種ペルツズマブ抗体と、その1つ以上の変異形との混合物を含む。ペルツズマブ主要種抗体の本明細書における好ましい実施形態は、配列番号32の軽鎖アミノ酸配列、及び配列番号31の重鎖アミノ酸配列を含むものである(それらの配列の脱アミド化変異形及び/または酸化変異形を含む)。いくつかの実施形態において、この組成物は、主要種ペルツズマブ抗体と、アミノ末端リーダー伸長を含むそのアミノ酸配列変異形との混合物を含み、例えば、配列番号34の軽鎖アミノ酸配列、及び配列番号33の重鎖アミノ酸配列を含む。好ましくは、アミノ末端リーダー伸長は、抗体変異形の軽鎖上(例えば、抗体変異形の1つまたは2つの軽鎖上)にある。主要種HER2抗体または抗体変異形は、全長抗体または抗体断片(例えば、F(ab′)2断片のFab)であり得るが、両方が全長抗体であることが好ましい。本明細書における抗体変異形は、その重鎖または軽鎖のうちの任意の1つ以上にアミノ末端リーダー伸長を含み得る。好ましくは、アミノ末端リーダー伸長は、抗体の1つまたは2つの軽鎖上にある。アミノ末端リーダー伸長は、好ましくは、VHS--を含むか、またはそれからなる。組成物中のアミノ末端リーダー伸長の存在は、N末端配列分析、電荷異質性についてのアッセイ(例えば、陽イオン交換クロマトグラフィーまたはキャピラリーゾーン電気泳動)、質量分析等が含まれるが、これらに限定されない様々な分析技法によって検出され得る。組成物中の抗体変異形の量は、一般に、変異形を検出するために使用される任意のアッセイ(好ましくはN末端配列分析)の検出限界を構成する量~主要種抗体の量未満の量の範囲である。一般に、組成物中の抗体分子の約20%以下(例えば、約1%~約15%、例えば、5%~約15%)が、アミノ末端リーダー伸長を含む。かかる量のパーセンテージは、好ましくは、定量的N末端配列分析または陽イオン交換分析を使用して(好ましくは高分解能、弱陽イオン交換カラム、例えば、PROPAC WCX-10(商標)陽イオン交換カラムを使用して)決定される。アミノ末端リーダー伸長変異形とは別に、その重鎖の一方または両方にC末端リシン残基を含む抗体、脱アミド化抗体変異形等が含まれるが、これらに限定されない主要種抗体及び/または変異形のさらなるアミノ酸配列変化が企図される。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗HER2抗体のいずれも、生体試料中のHER2の存在の検出に有用である。本明細書で使用される「検出すること」という用語は、定量または定性検出を包含する。「生体試料」は、例えば、細胞または組織(例えば、癌性であるかまたは癌性である可能性がある乳組織を含む生検材料)を含む。
本明細書に記載されるHER2抗体または免疫複合体の医薬製剤抗は、所望の程度の純度を有するかかる抗体または免疫複合体と、1つ以上の任意の薬学的に許容される担体(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))とを混合することによって、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製される。薬学的に許容される担体は、一般に、用いられる投薬量及び濃度で、レシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等の緩衝液、アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤、防腐剤(塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム等、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール、メチル若しくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3-ペンタノール、及びm-クレゾール等)、低分子量(約10残基未満)のポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免役グロブリン等のタンパク質、ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジン等のアミノ酸、単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物、EDTA等のキレート薬剤、ショ糖、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトール等の糖類、ナトリウム等の塩形成対イオン、金属複合体(例えば、Zn-タンパク質複合体)、ならびに/またはポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤が含まれるが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体には、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、rHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)等のヒト可溶性PH-20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質等の、介在性(insterstitial)薬物分散剤がさらに含まれる。rHuPH20を含むある特定の例示的なsHASEGP及び使用方法は、米国特許公開第2005/0260186号、同第2006/0104968号に記載される。一態様において、sHASEGPは、コンドロイチナーゼ等の1つ以上の追加のグリコサミノグリカナーゼと組み合わされる。
本明細書に提供される抗HER2抗体または免疫複合体のいずれも、方法、例えば、治療方法において使用され得る。
hu7C2.v.2.2.LA抗体-薬物複合体(hu7C2 ADC)ならびに本明細書における治療方法に有用なトラスツズマブ-MCC-DM1、及び/またはペルツズマブを含有する製品または「キット」が提供される。いくつかの実施形態において、このキットは、hu7C2 ADCを含む容器を含む。いくつかの実施形態において、このキットは、トラスツズマブ-MCC-DM1を含む容器をさらに含む。いくつかの実施形態において、このキットは、ペルツズマブを含む容器をさらに含む。いくつかの実施形態において、キットは、トラスツズマブ-MCC-DM1を含む容器と、ペルツズマブを含む容器と、をさらに含む。いくつかの実施形態において、このキットは、hu7C2 ADC、トラスツズマブ-MCC-DM1、及びペルツズマブのうちの2つ以上を同じ容器に含む。このキットは、容器上の、または容器と関連したラベルまたは添付文書をさらに含んでもよい。「添付文書」という用語は、かかる治療薬の適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌症についての情報、及び/またはその使用に関する警告を含有する、治療薬の商用のパッケージに通例含まれる指示書を指すように使用される。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の多様な材料から形成され得る。容器は、hu7C2 ADC、任意にトラスツズマブ-MCC-DM1及び/若しくはペルツズマブ、または本明細書における治療方法での使用に有効なその製剤を保有し得、また無菌アクセスポートを有し得る(例えば容器は、静脈注射用溶液バッグまたは皮下注射針によって貫通可能な栓を有するバイアルであり得る)。ラベルまたは添付文書は、組成物が本明細書に記載されて特許請求される治療方法で使用されることを表示する。製品は、薬学的に許容される緩衝剤、例えば、注入用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液を含む容器をさらに含んでもよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的な観点及びユーザの観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
以下は、本発明の方法及び組成物の実施例である。以上に提供される一般的説明を考慮すると、種々の他の実施形態が実施され得ることが理解される。
抗HER2マウス抗体7C2は、HER2のドメインI内のエピトープに結合する。例えば、PCT公開第98/17797号を参照されたい。このエピトープは、HER2のドメインIVに結合するトラスツズマブによって結合されるエピトープ、及びHER2のドメインIIに結合するペルツズマブによって結合されるエピトープとは異なる。図3、16、及び18を参照されたい。ドメインIVを結合することによって、トラスツズマブは、リガンド独立的HER2-HER3複合体を崩壊させ、それによって下流シグナル伝達が阻害される(例えば、PI3K/AKT)。対照的に、ドメインIIへのペルツズマブ結合は、他のHERファミリーメンバー(例えば、HER3、HER1、またはHER4)とのリガンド駆動HER2相互作用を阻止し、したがって下流シグナル伝達を阻止する。ドメインIにMAb 7C2が結合しても、ドメインIV及びIIそれぞれへのトラスツズマブまたはペルツズマブ結合が干渉されず、それによりMAb 7C2 ADCとトラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン(T-DM-1)、及び/またはペルツズマブとを合わせる能力がもたらされる。
残基番号は、Kabatに従う(Kabat et al.,Sequences of proteins of immunological interest,5th Ed.,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991))。
7C2のヒト化。7C2のヒト化に使用されるヒトアクセプターフレームワークは、ヒトVLκIVコンセンサス(VLKIV)及びヒトVHIコンセンサスに基づく。マウス7C2のVL及びVHドメインは、ヒトVLKIV及びVHIドメインと整列され、超可変領域が特定され、ヒトアクセプターフレームワークに移植されて7C2.v1.1を生成した。7C2.v1.1の一価親和性は、SPRによって評価されるように、mu7C2.B9よりも2.5倍減少する(表2を参照されたい)。
表2:7C2 CDR移植された抗体の親和性
表3:親和性が改善された変異形の動態
表4:hu7C2変異形親和性の要約
抗体を大量に産生する場合、抗体は、CHO細胞内で産生された。重鎖及び軽鎖をコードするベクターを、CHO細胞に形質移入し、IgGを、タンパク質A親和性クロマトグラフィーによって細胞培養培地から精製した。
以下の式:
を有するピリジルジスルフィドPNUアミドリンカー薬物中間体((2S,4S)-4-[[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-メトキシ-1-メチル-3,4,4a,6,7,9,9a,10a-オクタヒドロ-1H-ピラノ[1,2]オキサゾロ[3,4-b][1,4]オキサジン-3-イル]オキシ]-2,5,12-トリヒドロキシ-7-メトキシ-6,11-ジオキソ-N-[2-(2-ピリジルジスルファニル)エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-テトラセン-2-カルボキシアミド;「LD-51」)は、次のように合成された。US8389697号の実施例3に従い、WO1998/02446、及びUS8470984の実施例1に報告されるように調製されたPNU-159682(15.3mg、0.02038mmol)を含む3mLのメタノール及び2mLのH2Oの溶液に、NaIO4(5.1mg、0.0238mmol)を含む1mLのH2Oの溶液を添加した。出発物質が検出不可能になるまで、反応混合物を室温で3時間撹拌した(TLC及びHPLC分析)。溶媒を減圧下で除去し、赤色の粗固体(2S,4S)-2,5,12-トリヒドロキシ-7-メトキシ-4-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-メトキシ-1-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ[4′,3′:4,5][1,3]オキサゾロ[2,3-c][1,4]オキサジン-3-イル]オキシ}-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-2-カルボン酸51aを、さらに精製することなく次の工程で使用した。MS(ESI):628[M+H]+。
以下の式:
を有するCBI-PBD二量体(ピペラジン-カルバメートプロドラッグ)-2-プロピルピリジルジスルフィドリンカー薬物中間体(2-(2-ピリジルジスルファニル)プロピル3-[6-[1-(クロロメチル)-5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)オキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[e]インドール-3-イル]-6-オキソ-ヘキシオキシ]-6-ヒドロキシ-2-メトキシ-11-オキソ-6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-カルボキシレート、表Aの化合物81)、及び以下の式:
を有するCBI-PBD二量体(リン酸塩)-2-プロピルピリジルジスルフィドリンカー薬物中間体(2-(2-ピリジルジスルファニル)プロピル3-[6-[1-(クロロメチル)-5-ホスホノオキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[e]インドール-3-イル]-6-オキソ-ヘキシオキシ]-6-ヒドロキシ-2-メトキシ-11-オキソ-6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-カルボキシレート、表Aの化合物82)は、次のように合成された。試薬及び中間製剤を含む反応スキームについては、図9及び10を参照されたい。この合成はまた、2-(2-ピリジルジスルファニル)プロピル3-[6-[1-(クロロメチル)-5-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[e]インドール-3-イル]-6-オキソ-ヘキシオキシ]-6-ヒドロキシ-2-メトキシ-11-オキソ-6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-カルボキシレート(「CBI-PBD-2-プロピルピリジルジスルフィド」)を産生するために好適である。
以下の式:
を有するを有するCBI-CBI二量体([(1S)-1-(クロロメチル)-3-[(E)-3-[4-[(E)-3-[(1S)-1-(クロロメチル)-5-ホスホノオキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[e]インドール-3-イル]-3-オキソ-プロプ-1-エニル]-2-[2-[2-(2,5-ジオキソピロール-1-イル)エトキシ]エトキシ]フェニル]プロプ-2-エノイル]-1,2-ジヒドロベンゾ[e]インドール-5-イル]リン酸二水素、表Aの化合物78)は、以下のように合成された。試薬及び中間製剤を含む反応スキームについては、図11を参照されたい。
Hu7C2抗体-薬物複合体(ADC)は、hu7C2.v.2.2.LAを、選択された薬物-部分に対して重鎖A118C突然変異(チオ-hu7C2-HC A118C)または軽鎖K149C突然変異(チオ-hu7C2-LC-K149C)でコンジュゲートすることによって産生される。最初に単離されるため、抗体中の操作されたシステイン残基は、細胞チオール(例えば、グルタチオン)との混合ジスルフィドとして存在し、そのためコンジュゲートには使用不可能である。これらの抗体の部分還元(例えば、DTTによる)、精製、及びデヒドロアスコルビン酸(DHAA)での再酸化により、例えば、Junutula et al.(2008)Nat.Biotechnol.26:925-932及びUS2011/0301334で以前に説明されたように、コンジュゲートに使用可能な遊離システインスルフィドリル基を有する抗体がもたらされる。簡潔に述べると、抗体を薬物-リンカー部分と組み合わせて、抗体の遊離システイン残基に薬物-リンカー部分をコンジュゲートさせることができる。数時間後、ADCを精製する。各ADCの薬物負荷(1抗体当たりの薬物部分の平均数)を決定した。それは1.4~2.0の範囲内であった。
CRL nu/nuマウス(Charles River Laboratory)に、MMTV-Her2 Fo5トランスジェニック***腫瘍の約2×2mm断片を移植した。腫瘍が100~250mm3の平均腫瘍体積に到達したとき、動物を7つの群(1群当たり各8~10匹を含む)に分けた。マウスは、静脈内尾静脈注入を介して、以下の治療薬、(1)ビヒクル(20mM L-ヒスチジン、240mMスクロース、0.02%のTween-20、pH5.5)、(2)チオ-hu7C2-HC-A118C-ジスルフィド-PBD、0.3mg/kg、(3)チオ-hu7C2-HC-A118C-ジスルフィド-PBD、1mg/kg、(4)チオ-hu7C2-LC-K149C-ジスルフィド-PBD、0.3mg/kg、(5)チオ-hu7C2-LC-K149C-ジスルフィド-PBD、1mg/kg、(6)チオ-対照Ab-HC-A118C-ジスルフィド-PBD、1mg/kg、または(7)チオ-対照Ab-LC-K149C-ジスルフィド-PBD、1mg/kgのうちの1つの単回投与を1日目に受けた。試験期間中、腫瘍及び体重の測定を1週間に少なくとも1回行った。腫瘍が1000~2000mm3に到達したとき、またはマウスがその体重の20%以上を喪失した場合、マウスを安楽死させた。腫瘍体積を、カリパスを使用して2次元(長さ及び幅)で測定し、その腫瘍体積を、式:腫瘍サイズ(mm3)=(より大きい測定値×より小さい測定値2)×0.5を使用して算出した。
表5:MMTV-Her2 Fo5トランスジェニック***腫瘍移植異種移植片
モデルにおけるhu7C2 ADCの有効性
CRL nu/nuマウス(Charles River Laboratory)に、MMTV-Her2 Fo5トランスジェニック***腫瘍の約2×2mm断片を移植した。腫瘍が100~250mm3の平均腫瘍体積に到達したとき、動物を9群に分けた(各群当たり8~10匹の動物)。マウスは、静脈内尾静脈注入を介して、以下の治療薬、(1)ビヒクル(20mMのL-ヒスチジン、240mMのスクロース、0.02%のTween-20、pH5.5)、(2)チオ-hu7C2-LC-K149C-CBI二量体、1mg/kg、(3)チオ-hu7C2-LC-K149C-CBI二量体、3mg/kg、(4)チオ-hu7C2-LC-K149C-CBI二量体、6mg/kg、(5)チオ-hu7C2-LC-K149C-ジスルフィド-CBI-PBD、1mg/kg、(6)チオ-hu7C2-LC-K149C-ジスルフィド-CBI-PBD、3mg/kg、(7)チオ-hu7C2-LC-K149C-ジスルフィド-CBI-PBD、6mg/kg、(8)チオ-対照Ab-LC-K149C-CBI二量体、6mg/kg、または(9)チオ-対照Ab-LC-K149C-ジスルフィド-CBI-PBD、6mg/kgのうちの1つの単回投与を1日目に受けた。試験期間中、腫瘍及び体重の測定を1週間に少なくとも1回行った。腫瘍が1000~2000mm3に到達したとき、またはマウスがその体重の20%以上を喪失した場合、マウスを安楽死させた。腫瘍体積を、カリパスを使用して2次元(長さ及び幅)で測定し、その腫瘍体積を、式:腫瘍サイズ(mm3)=(より大きい測定値×より小さい測定値2)×0.5を使用して算出した。
表6:MMTV-Her2 Fo5トランスジェニック***腫瘍移植異種移植片
モデルにおけるhu7C2 ADCの有効性
CRL nu/nuマウス(Charles River Laboratory)に、MMTV-Her2 Fo5トランスジェニック***腫瘍の約2×2mm断片を移植した。腫瘍が100~250mm3の平均腫瘍体積に到達したとき、動物を7つの群(1群当たり各8~10匹を含む)に分けた。マウスは、静脈内尾静脈注入を介して、以下の治療薬、(1)ビヒクル(20mMのL-ヒスチジン、240mMのスクロース、0.02%のTween-20、pH5.5)、(2)チオ-hu7C2-LC-K149C-ジスルフィド-PNU、1mg/kg、(3)チオ-hu7C2-LC-K149C-ジスルフィド-PNU、3mg/kg、(4)チオ-対照Ab-LC-K149C-ジスルフィド-PNU、1mg/kg、(5)チオ-対照Ab-LC-K149C-ジスルフィド-PNU、3mg/kg、(6)トラスツズマブ-MCC-DM1(T-DM1、トラスツズマブエムタンシン、アド-トラスツズマブエムタンシン)、3mg/kg、または(7)T-DM1、10mg/kgのうちの1つの単回投与を1日目に受けた。試験期間中、腫瘍及び体重の測定を1週間に少なくとも1回行った。腫瘍が1000~2000mm3に到達したとき、またはマウスがその体重の20%以上を喪失した場合、マウスを安楽死させた。腫瘍体積を、カリパスを使用して2次元(長さ及び幅)で測定し、その腫瘍体積を、式:腫瘍サイズ(mm3)=(より大きい測定値×より小さい測定値2)×0.5を使用して算出した。
表7:MMTV-Her2 Fo5トランスジェニック***腫瘍移植異種移植片
モデルにおけるhu7C2 ADCの有効性
CRL nu/nuマウス(Charles River Laboratory)に、MMTV-Her2 Fo5トランスジェニック***腫瘍の約2×2mm断片を移植した。腫瘍が100~250mm3の平均腫瘍体積に到達したとき、動物を9群に分けた(各群当たり8~10匹の動物)。マウスは、静脈内尾静脈注入を介して、以下の治療薬、(1)ビヒクル(20mMのL-ヒスチジン、240mMのスクロース、0.02%のTween-20、pH5.5)、(2)チオ-hu7C2-HC-A118C-マレイミド-PNU、約1mg/kg(IV群に一致する薬物用量)、(3)チオ-hu7C2-LC-K149C-マレイミド-PNU、0.3mg/kg、(4)チオ-hu7C2-LC-K149C-マレイミド-PNU、1mg/kg、(5)チオ-hu7C2-LC-K149C-マレイミド-PNU、3mg/kg、(6)チオ-対照Ab-LC-K149C-マレイミド-PNU、3mg/kg、(7)チオ-hu7C2-LC-K149C-CBI二量体、0.3mg/kg、(8)チオ-hu7C2-LC-K149C-CBI二量体、1mg/kg、または(9)チオ-対照Ab-LC-K149C-CBI二量体、1mg/kgのうちの1つの単回投与を1日目に受けた。試験期間中、腫瘍及び体重の測定を1週間に少なくとも1回行った。腫瘍が1000~2000mm3に到達したとき、またはマウスがその体重の20%以上を喪失した場合、マウスを安楽死させた。腫瘍体積を、カリパスを使用して2次元(長さ及び幅)で測定し、その腫瘍体積を、式:腫瘍サイズ(mm3)=(より大きい測定値×より小さい測定値2)×0.5を使用して算出した。
表8:MMTV-Her2 Fo5トランスジェニック***腫瘍移植異種移植片
モデルにおけるhu7C2 ADCの有効性
SCIDベージュマウス(C.B-17 SCID.bg、Charles River Laboratories)では、HBSS/マトリゲルに懸濁した1匹当たり300万個の細胞を、0.2mLの体積で胸部***脂肪体に播種した。腫瘍が100~250mm3の平均腫瘍体積に到達したとき、動物を9群に分けた(各群当たり8~10匹の動物)。マウスは、静脈内尾静脈注入を介して、以下の治療薬、(1)ビヒクル(20mMのL-ヒスチジン、240mMのスクロース、0.02%のTween-20、pH5.5)、(2)チオ-hu7C2-LC-K149C-マレイミド-PNU、0.3mg/kg、(3)チオ-hu7C2-LC-K149C-マレイミド-PNU、1mg/kg、(4)チオ-hu7C2-LC-K149C-マレイミド-PNU、3mg/kg、(5)チオ-hu7C2-LC-K149C-ジスルフィド-PNU、0.3mg/kg、(6)チオ-hu7C2-LC-K149C-ジスルフィド-PNU、1mg/kg、(7)チオ-hu7C2-LC-K149C-ジスルフィド-PNU、3mg/kg、(8)チオ-対照Ab-LC-K149C-マレイミド-PNU、3mg/kg、(9)チオ-対照Ab-LC-K149C-ジスルフィド-PNU、3mg/kgのうちの1つの単回投与を1日目に受けた。試験期間中、腫瘍及び体重の測定を1週間に少なくとも1回行った。腫瘍が1000~2000mm3に到達したとき、またはマウスがその体重の20%以上を喪失した場合、マウスを安楽死させた。腫瘍体積を、カリパスを使用して2次元(長さ及び幅)で測定し、その腫瘍体積を、式:腫瘍サイズ(mm3)=(より大きい測定値×より小さい測定値2)×0.5を使用して算出した。
実施例9:KPL4乳癌細胞株異種移植片モデルにおけるhu7C2抗体薬物複合体の有効性
CRL nu/nuマウス(Charles River Laboratory)に、MMTV-Her2 Fo5トランスジェニック***腫瘍の約2×2mm断片を移植した。腫瘍が100~250mm3の平均腫瘍体積に到達したとき、動物を7つの群(1群当たり各8~10匹を含む)に分けた。マウスは、静脈内尾静脈注入を介して、以下の治療薬、(1)ビヒクル(20mMのL-ヒスチジン、240mMのスクロース、0.02%のTween-20、pH5.5)、(2)チオ-hu7C2-LC-K149C-ジスルフィド-CBI-PBD、2mg/kg、(3)チオ-hu7C2-LC-K149C-ジスルフィド-CBI-PBD、5mg/kg、(4)チオ-対照Ab-LC-K149C-ジスルフィド-CBI-PBD、5mg/kg、(5)チオ-hu7C2-LC-K149C-ジスルフィド-CBI-PBD(リン酸塩)、2mg/kg、(6)チオ-hu7C2-LC-K149C-ジスルフィド-CBI-PBD(リン酸塩)、5mg/kg、または(7)チオ-対照Ab-LC-K149C-ジスルフィド-CBI-PBD(リン酸塩)、5mg/kgのうちの1つの単回投与を0日目に受けた。試験期間中、腫瘍及び体重の測定を1週間に少なくとも1回行った。腫瘍が1000~2000mm3に到達したとき、またはマウスがその体重の20%以上を喪失した場合、マウスを安楽死させた。腫瘍体積を、カリパスを使用して2次元(長さ及び幅)で測定し、その腫瘍体積を、式:腫瘍サイズ(mm3)=(より大きい測定値×より小さい測定値2)×0.5を使用して算出した。
表10:MMTV-Her2 Fo5トランスジェニック***腫瘍移植異種移植片モデルにおけるhu7C2 ADCの有効性
HCC1569ヒト乳癌細胞株を、ATCC(American Type Culture Collection(Manassas,VA))から入手し、下位系HCC1569X2を、マウスで最適に成長させるためにGenentechにおいて生成した。
実施例11:HCC1569X2移植異種移植片モデルにおけるhu7C2抗体薬物複合体の有効性
方法
7C2/HER2複合体の発現、精製、及び結晶化-7C2 Fabは、大腸菌内で発現し、タンパク質Gセファロース親和性樹脂(GE)、SPセファロース陽イオン交換クロマトグラフィー、及びサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を使用して精製された。HER2細胞外ドメイン(ECD)は、CHO細胞内で発現され、制御された細孔ガラスビーズに結合されたトラスツズマブ抗体を使用する親和性クロマトグラフィーに続いて、DEAE陽イオン交換及びサイズ排除クロマトグラフィーによって精製された。
表12:x線回折データ収集及び構造精密化の統計(括弧内の値は、最後の分解能シェルのものである)
7C2 Fab/HER2複合体の結晶構造を、2.75Å分解能で決定した。各非対称単位細胞は、1つのFab/HER2複合体を含有する。構造は、7C2 FabがHER2 ECDのドメインIに結合することを明らかにした(図19A)。結合エピトープは、以前に特徴付けられた、それぞれドメインIV及びIIに位置する治療抗体トラスツズマブ(Tmab)またはペルツズマブ(Pmab)のFab断片とHER2 ECDとの複合体のものとは異なる。例えば、Cho et al.,2003,Nature,421:756-60、Eigenbrot et al.,2010,PNAS,107:15039-44、及びFranklin et al.,2004,Caner Cell,5:17-28を参照されたい。実際に、7C2 Fab/HER2 ECD複合体構造と、Tmab/HER2 ECD複合体及びPmab/HER2 ECD複合体の構造とをオーバーレイすると、3つのFabが、独立した非重複エピトープを有し、互いにHER2への結合を空間的に干渉しないことが示される(図19A)。Tmab/HER2 ECD複合体、Pmab/HER2 ECD複合体、及び7C2 Fab/HER2 ECD複合体内でHER2 ECD構造を重ね合わせることにより、最小限の構造的相違が示された(図19B)。この観察によって、HER2 ECDが比較的剛性であることを示唆されたが、このことは、文献内の以前の報告と一致する。例えば、Cho et al.,2003,Nature,421:756-60、Eigenbrot et al.,2010,PNAS,107:15039-44、及びFranklin et al.,2004,Caner Cell,5:17-28を参照されたい。
Claims (89)
- HER2に結合する単離抗体であって、(a)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-H1と、(b)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-H2と、(c)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR-H3と、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1と、(e)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR-L2と、(f)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR-L3と、を含み、表面プラズモン共鳴によって決定された、≦5nMの解離定数(KD)でHER2に結合し、ヒト化抗体である、前記単離抗体。
- 配列番号11の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号10の配列を含む軽鎖可変領域と、を含む、HER2に結合する単離抗体。
- HER2に結合する単離抗体であって、(a)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-H1と、(b)配列番号20または21のアミノ酸配列を含むHVR-H2と、(c)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR-H3と、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1と、(e)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR-L2と、(f)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR-L3と、を含み、表面プラズモン共鳴によって決定された、≦5nMの解離定数(KD)でHER2に結合し、ヒト化抗体である、前記単離抗体。
- HER2に結合する単離抗体であって、(a)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-H1と、(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2と、(c)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H3と、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1と、(e)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR-L2と、(f)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR-L3と、を含み、表面プラズモン共鳴によって決定された、≦10nMの解離定数(KD)でHER2に結合し、ヒト化抗体である、前記単離抗体。
- モノクローナル抗体である、請求項1~4のいずれか一項に記載の抗体。
- HER2に結合する抗体断片である、請求項1~5のいずれか一項に記載の抗体。
- HER2が、配列番号1のアミノ酸23~1255を含むヒトHER2である、請求項1~6のいずれか一項に記載の抗体。
- HER2の細胞外ドメインIに結合する、請求項1~7のいずれか一項に記載の抗体。
- HER2の細胞外ドメインIが、配列番号35の配列を有する、請求項8に記載の抗体。
- IgG1抗体である、請求項1~5および7~9のいずれか一項に記載の抗体。
- IgG2aまたはIgG2b抗体である、請求項1~5および7~9のいずれか一項に記載の抗体。
- A118C及びS400Cから選択される重鎖定常領域内に少なくとも1つの突然変異を含む、請求項1~5および7~11のいずれか一項に記載の抗体。
- K149C及びV205Cから選択される軽鎖定常領域内に少なくとも1つの突然変異を含む、請求項1~5および7~12のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号28または26の重鎖定常領域を含む、請求項1~5および7~9のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号25または27の軽鎖定常領域を含む、請求項1~5および7~9のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号19の配列を含む重鎖と、配列番号18の配列を含む軽鎖と、を含む、HER2に結合する単離抗体。
- HER2に結合する単離抗体であって、配列番号19の配列を含む重鎖と、配列番号23の配列を含む軽鎖と、を含む、前記単離抗体。
- HER2に結合する単離抗体であって、配列番号24の配列を含む重鎖と、配列番号18の配列を含む軽鎖と、を含む、前記単離抗体。
- 二重特異性抗体である、請求項1~18のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1~19のいずれか一項に記載の抗体をコードする、単離核酸。
- 請求項20に記載の核酸を含む、宿主細胞。
- 前記抗体が産生されるように、請求項21に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗体の産生方法。
- 抗体を単離することをさらに含む、請求項22に記載の方法。
- 請求項1~19のいずれか一項に記載の抗体と、細胞傷害性薬剤と、を含む、免疫複合体。
- 式Ab-(L-D)pを有し、式中、
(a)Abが、請求項1~19のいずれか一項に記載の抗体であり、
(b)Lが、リンカーであり、
(c)Dが、細胞傷害性薬剤であり、
(d)pが、1~8の範囲である、請求項24に記載の免疫複合体。 - pが、1.3~2または2~5の範囲である、請求項25に記載の免疫複合体。
- pが、2である、請求項25に記載の免疫複合体。
- 請求項2または16に記載の抗体、および細胞傷害性薬剤を含む、免疫複合体。
- 前記細胞傷害性薬剤が、オーリスタチン、マイタンシノイド、カリケアミシン、ピロロベンゾジアゼピン、ネモルビシン誘導体、及び1-(クロロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール(CBI)から選択される、請求項24または請求項25に記載の免疫複合体。
- 前記細胞傷害性薬剤が、式A、
のピロロベンゾジアゼピンであり、式中、点線が、C1とC2またはC2とC3との間の二重結合の任意の存在を示し、
R2が独立して、H、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH-RD、=C(RD)2、O-SO2-R、CO2R、及びCORから選択され、任意にハロまたはジハロからさらに選択され、RDが独立して、R、CO2R、COR、CHO、CO2H、及びハロから選択され、
R6及びR9が独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR′、NO2、Me3Sn、及びハロから選択され、
R7が独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR′、NO2、Me3Sn、及びハロから選択され、
Qが独立して、O、S、及びNHから選択され、
R11が、H若しくはRのいずれかであるか、またはQがOである場合にはSO3Mであり、式中、Mが金属陽イオンであり、
R及びR′がそれぞれ独立して、任意に置換されるC1~8アルキル、C3~8ヘテロシクリル、及びC5~20アリール基から選択され、任意に基NRR′との関連で、R及びR′が、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に置換される4員、5員、6員、または7員の複素環式環を形成し、
R12、R16、R19、及びR17が、それぞれR2、R6、R9、及びR7について定義される通りであり、
R″が、C3~12アルキレン基であり、その鎖が、任意に置換される1つ以上のヘテロ原子及び/または芳香族環によって分断され得、
X及びX′が独立して、O、S、及びN(H)から選択される、請求項24または請求項25に記載の免疫複合体。 - 前記細胞傷害性薬剤が、ネモルビシン誘導体である、請求項24または請求項25に記載の免疫複合体。
- 前記細胞傷害性薬剤が、1-(クロロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール(CBI)を含む、請求項24または請求項25に記載の免疫複合体。
- 前記細胞傷害性薬剤が、式:
を有し、式中、
R1が、H、P(O)3H2、C(O)NRaRb、またはLへの結合から選択され、
R2が、H、P(O)3H2、C(O)NRaRb、またはLへの結合から選択され、
Ra及びRbが独立して、H、及び1つ以上のFで任意に置換されるC1~C6アルキルから選択されるか、
またはRa及びRbが、5員または6員の複素環式基を形成し、
Tが、C3~C12アルキレン、Y、(C1~C6アルキレン)-Y-(C1~C6アルキレン)、(C1~C6アルキレン)-Y-(C1~C6アルキレン)-Y-(C1~C6アルキレン)、(C2~C6アルケニレン)-Y-(C2~C6アルケニレン)、及び(C2~C6アルキニレン)-Y-(C2~C6アルキニレン)から選択されるテザー基であり、
式中、Yが独立して、O、S、NR1、アリール、及びヘテロアリールから選択され、
アルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールが独立してかつ任意に、F、OH、O(C1~C6アルキル)、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OP(O)3H2、及びC1~C6アルキルで置換され、式中、アルキルが、1つ以上のFで任意に置換されるか、
またはアルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールが独立してかつ任意に、Lへの結合で置換され、
D′が、
から選択される薬物部分であり、式中、波線が、Tへの結合部位を示し、
X1及びX2が独立して、O及びNR3から選択され、式中、R3が、H、及び1つ以上のFで任意に置換されるC1~C6アルキルから選択され、
R4が、H、CO2R、またはリンカー(L)への結合であり、式中、Rが、C1~C6アルキル、またはベンジルであり、
R5が、H、またはC1~C6アルキルである、請求項34に記載の免疫複合体。 - 前記リンカーが、プロテアーゼによって切断可能である、請求項25~36のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記リンカーが、酸不安定性である、請求項25~36のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記リンカーが、ヒドラゾンを含む、請求項38に記載の免疫複合体。
- 前記リンカーが、ジスルフィドを含む、請求項25~36のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- pが、1.3~2の範囲である、請求項25~44のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- pが、2~5の範囲である、請求項25~44のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 請求項24~46のいずれか一項に記載の免疫複合体と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的製剤。
- 請求項1~19のいずれか一項に記載の抗体と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的製剤。
- 追加の治療剤をさらに含む、請求項47または48に記載の薬学的製剤。
- 前記追加の治療剤が、HER2に結合する抗体または免疫複合体である、請求項49に記載の薬学的製剤。
- 前記追加の治療剤が、(i)HER2のドメインIIに結合する抗体若しくは免疫複合体、及び/または(ii)ドメインIV若しくはHER2に結合する抗体若しくは免疫複合体である、請求項50に記載の薬学的製剤。
- 前記追加の治療剤が、(i)エピトープ2C4に結合する抗体若しくは免疫複合体、及び/または(ii)エピトープ4D5に結合する抗体若しくは免疫複合体である、請求項50に記載の薬学的製剤。
- 前記追加の治療剤が、トラスツズマブ、トラスツズマブ-MCC-DM1(T-DM1)、及びペルツズマブから選択される、請求項49に記載の薬学的製剤。
- 追加の治療剤が、(1)トラスツズマブまたはT-DM1、及び(2)ペルツズマブを含む、請求項49に記載の薬学的製剤。
- 有効量の、請求項24~46のいずれか一項に記載の免疫複合体、または請求項47~54のいずれか一項に記載の薬学的製剤を含む、HER2陽性癌を有する個体を治療するための医薬。
- 前記HER2陽性癌が、胃癌である、請求項55に記載の医薬。
- 前記HER2陽性癌が、乳癌である、請求項55に記載の医薬。
- 前記HER2陽性乳癌が、早期乳癌である、請求項57に記載の医薬。
- 前記HER2陽性乳癌が、転移性乳癌である、請求項57に記載の医薬。
- 追加の治療剤が、さらに投与される、請求項55~59のいずれか一項に記載の医薬。
- HER2陽性癌を有する個体を治療するための医薬であって、有効量の、請求項24~46のいずれか一項に記載の免疫複合体、及び少なくとも1つの追加の治療剤を含む、前記医薬。
- 前記追加の治療剤が、HER2に結合する抗体または免疫複合体である、請求項61に記載の医薬。
- 前記追加の治療剤が、(i)HER2のドメインIIに結合する抗体若しくは免疫複合体、及び/または(ii)ドメインIV若しくはHER2に結合する抗体若しくは免疫複合体である、請求項62に記載の医薬。
- 前記追加の治療剤が、(i)エピトープ2C4に結合する抗体若しくは免疫複合体、及び/または(ii)エピトープ4D5に結合する抗体若しくは免疫複合体である、請求項62に記載の医薬。
- 前記追加の治療剤が、トラスツズマブ、トラスツズマブ-MCC-DM1(T-DM1)、及びペルツズマブから選択される、請求項61に記載の医薬。
- 前記追加の治療剤が、(1)トラスツズマブまたはT-DM1、及び(2)ペルツズマブである、請求項61に記載の医薬。
- 前記HER2陽性癌が、乳癌または胃癌である、請求項61~66のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記HER2陽性乳癌が、転移性乳癌である、請求項67に記載の医薬。
- 前記追加の治療剤が、T-DM1である、請求項68に記載の医薬。
- 前記追加の治療剤が、トラスツズマブ、ペルツズマブ、または化学療法剤である、請求項68に記載の医薬。
- 前記HER2陽性乳癌が、早期乳癌である、請求項67に記載の医薬。
- 前記HER2陽性癌が、再発癌である、請求項55~71のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記再発癌が、局所性再発癌である、請求項72に記載の医薬。
- 前記HER2陽性癌が、進行癌である、請求項55~70のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記HER2陽性癌が、切除不可能である、請求項55~74のいずれか一項に記載の医薬。
- 請求項24~46のいずれか一項に記載の免疫複合体、または請求項47~54のいずれか一項に記載の薬学的製剤を含む、HER2陽性癌を有する個体を治療するための医薬であって、治療が:
a)前記個体に対して、請求項24~46のいずれか一項に記載の免疫複合体、または請求項47~54のいずれか一項に記載の薬学的製剤を用いるネオアジュバント治療を行うことと、
b)前記癌を根治手術によって除去することと、
c)前記個体に対して、請求項24~46のいずれか一項に記載の免疫複合体、または請求項47~54のいずれか一項に記載の薬学的製剤を用いるアジュバント治療を行うことと、を含む、前記医薬。 - 前記HER2陽性癌が、胃癌である、請求項76に記載の医薬。
- 前記HER2陽性癌が、乳癌である、請求項76に記載の医薬。
- 請求項24~46のいずれか一項に記載の免疫複合体を含む、HER2陽性細胞の増殖を阻害するための医薬であって、前記免疫複合体が、前記細胞の表面上のHER2に結合することを許容する条件下で前記細胞に曝露され、それによって前記細胞の増殖を阻害する、前記医薬。
- 前記細胞が、乳癌細胞または胃癌細胞である、請求項79に記載の医薬。
- 標識にコンジュゲートされる、請求項1~19のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記標識が、陽電子放出体である、請求項81に記載の抗体。
- 前記陽電子放出体が、89Zrである、請求項82に記載の抗体。
- 生体試料中のヒトHER2のインビトロにおける検出方法であって、前記生体試料を、請求項1~19及び81~83のいずれか一項に記載の抗HER2抗体と、天然に存在するヒトHER2に前記抗HER2抗体が結合することを許容する条件下で接触させることと、前記生体試料中で、前記抗HER2抗体と天然に存在するヒトHER2との間の複合体が形成されるかどうかを検出することと、を含む、前記方法。
- 前記生体試料が、乳癌または胃癌試料である、請求項84に記載の方法。
- HER2陽性癌の検出方法であって、当該方法は、HER2陽性癌を有するか、またはそれを有することが疑われるとともに、標識された抗HER2抗体を投与された対象において前記標識された抗HER2抗体を検出することを含み、前記標識された抗HER2抗体が、請求項1~19のいずれか一項に記載の抗HER2抗体を含み、前記標識された抗HER2抗体を検出することが、前記対象におけるHER2陽性癌を示す、前記方法。
- 前記標識された抗HER2抗体が、陽電子放出体にコンジュゲートされた抗HER2抗体を含む、請求項86に記載の方法。
- 前記陽電子放出体が、89Zrである、請求項87に記載の方法。
- HER2陽性癌を有するか、またはそれを有することが疑われる対象においてHER2陽性癌を検出するためのキットであって、請求項1~19のいずれか一項に記載の抗HER2抗体を含む標識された抗HER2抗体を含み、前記対象において前記標識された抗HER2抗体を検出することが前記対象におけるHER2陽性癌を示す、前記キット。
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