BR112013013127B1 - Processo para a preparação de derivados de morfolinil antraciclina, compostos derivados de morfolinil antraciclina e composição farmacêutica compreendendo estes compostos - Google Patents

Processo para a preparação de derivados de morfolinil antraciclina, compostos derivados de morfolinil antraciclina e composição farmacêutica compreendendo estes compostos Download PDF

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Nerviano Medical Sciences S.R.L.
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Abstract

processo para a preparação de derivados de morfolinil antraciclina a presente invenção fornece um processo para a preparação de um derivado de morfolinil antraciclina com bons rendimentos e pureza, incluindo 3?-deamino-3?-4?-anidro-[2?(s)-metoxi-3?(r)-hidroxi-4?-morfolinil] doxorubicina (1).

Description

[001]Este pedido não provisório depositado sob a 37 CFR § 1.53 (b), reivindica o benefício sobre a 35 USC § 119 (e) do pedido provisional U.S. n ° de série 61/418, 949, depositado em 02 de dezembro de 2010, que são incorporados por referência em sua totalidade.
[002]A invenção se refere a um processo para a preparação de derivados de morfolinil antraciclina caracterizado pelo fato de que o anel morfolino é ligado com um átomo de oxigênio na posição C-4' do resíduo de açúcar.
[003]Estes derivados de morfolinil antraciclina, o processo para a sua preparação, as composições farmacêuticas que as compreende e a sua utilização como agentes terapêuticos, particularmente no tratamento de câncer, são descritos e reivindicados no pedido de patente internacional WO 98/02446.
[004]As morfolinil antraciclinas são análogos semi-sintéticos das antraciclinas e são dotadas de notável atividade antitumoral (ver: Bioactive Molecules Vol.6, ED. J.W. Lown, Elsevier 1988; Curr Pharm Des. Mar 5(3):217-27, 1999.).
[005]Estes compostos podem ser preparados de acordo com processos químicos conhecidos, pela reação de um derivado N-óxido de um derivado morfolinil antraciclina, com um sal de ferro na presença de um agente complexante de ferro, tal como descrito no pedido de patente internacional WO 98/02446 acima referido.
[006]Conjugados de anticorpos de morfolinil antraciclinas tem atingido a atividade antitumoral (WO 2009/099741; WO 2010/009124).
[007]Verificou-se agora, surpreendentemente, que os referidos derivados de morfolinil antraciclina podem ser vantajosamente preparados através de um novo processo que permite que os produtos desejados sejam obtidos com elevados rendimentos e pureza.
[008]Por conseguinte, é um primeiro objeto da presente invenção um processo para a preparação de um derivado de morfolinil antraciclina de fórmula (I)
Figure img0001
em que RI é hidrogênio, OH ou OCH3, R2 é hidrogênio, ou OH e R3 é hidrogênio ou OC1-C5 alquila, ou uma adição de sal de ácido farmaceu- ticamente aceitável, cujo processo compreende: (i) reação de cloreto cianúrico com um derivado de n-óxido de antraciclina de fórmula (II):
Figure img0002
em que R1, R2 e R3 são como definidos acima, e (ii) opcionalmente, converter o composto resultante de fórmula (I) em um sal ácido de adição farmaceuticamente aceitável,
[009]Exemplos de derivados de morfolinil antraciclina específicos de fórmula (1) são os compostos indicados a seguir: 3’-deamino-3”-4’-anidro-[2”(S)-metoxi-3”(R) -hidroxi-4”-morfolinil] doxorrubicina (1); 3’-deamino-3”-4’-anidro-[2”(S)-metoxi-3”(R) -hidroxi-4”-morfolinil] idarrubicina (2); 3’-deamino-3”-4’-anidro-[2”(S)-metoxi-3”(R) -hidroxi-4”-morpholinyl] daunorru- bicina (3); 3’-deamino-3”-4’-anidro-[2”(S)-metoxi-3”(R) -hidroxi-4”-morfolinil] carminomi- cina (4); e 3’-deamino-3”-4’-anidro-[2”(S)-etoxi-3”(R) -hidroxi-4”-morfolinil] doxorrubicina (5), ou um sal ácido de adição farmaceuticamente aceitável.
[0010]Um derivado de morfolinil antraciclina exemplar específico de fórmula (I) é 3'- deamino-3 ", 4 '-anidro-[2" (S)-metoxi-3 "(R)-hidroxi-4"-morfolinil]-doxorrubicina (1). A fórmula (I) é um metabólito de nemorubicina, e também é conhecido como PNU- 159682, (Quintieri et al (2005) Clinical Cancer Research, 11 (4): 1608-1617; Beulz- Riche et al (2001) Fundamental &Clinical Pharmacology, 15 (6) :373-378, EP 0.889.898, WO 2004/082689, WO 2004/082579). A fórmula do PNU-159682 (1) é mais citotóxica do que nemorubicina e doxorrubicina in vitro e é eficaz em modelos de tumor in vivo. O conjugado anticorpo-droga compreende a fórmula PNU-159682 (1) fornecendo a morte das células alvo (WO 2010/009124.
Figure img0003
[0011]O termo "OC1-C5 alquila"refere-se a grupos hidrocarbila alifáticos, sa turados, de cadeia linear ou ramificada com desde 1 até 5 átomos de carbono e ligado ao resto da molécula através do átomo de oxigênio.
[0012]A reação de ciclização do Exemplo 1 continua com a formação de um único isômero. A reação é tipicamente realizada em solventes apróticos, tais como diclorometano, clorofórmio, acetona, 1,4-dioxano, dimetilformamida, 1,2-dicloroetano ou acetonitrila e na presença de uma base, tal como trietilamina, 4-dimetilaminopiri- dina, carbonato de sódio, carbonato de césio ou carbonato de potássio. A reação é geralmente realizada desde 0°C até à temperatura ambiente e de 5 a 60 minutos. Exemplos de condições são acetonitrila como solvente e carbonato de potássio como base, à temperatura ambiente durante 30 minutos.
[0013]O composto de partida N-óxido de fórmula (II) pode ser preparado por oxidação do dimetildioxirano de um derivado de morfolinil antraciclina, tal como descrito em GB 2 296 495 A.
[0014]Os seguintes derivados de morfolinil antraciclina, genericamente des critos e reivindicados no pedido de patente internacional WO 98/02446, bem como as composições farmacêuticas que os contêm e sua utilização como agentes terapêuti- cos, particularmente no tratamento do câncer, são novos:
Figure img0004
Figure img0005
[0015]As vias adequadas de administração incluem a administração parenteral. Para administração por via parenteral uma formulação líquida pode ser preparada utilizando o composto ativo e um diluente estéril ou veículo que pode ser tanto dissolvido no composto ativo ou proporcionar uma suspensão do mesmo. A formulação parenteral pode ser preparada na forma de um sólido estéril para reconstituição antes da administração com um veículo apropriado tal como soro fisiológico, água estéril ou outro veículo estéril.
[0016]Os compostos da invenção são úteis em métodos de tratamento de doenças hiperproliferativas, tais como a leucemia, o adenocarcinoma do cólon e outros tumores sólidos e doenças malignas hematológicas.
[0017]Uma quantidade terapeuticamente eficaz é administrada a um paciente com uma doença hiperproliferativa, tal como um tumor, para atenuar ou melhorar o estado do paciente. Uma quantidade suficiente para inibir a progressão da doença, por exemplo, o crescimento do tumor, pode ser administrado. A dosagem a ser administrada pode ser determinada utilizando faixas de dosagem conhecidas de doxorrubicina e daunorrubicina modificada por referência à atividade demonstrada pelos compostos da presente invenção in vitroe em ensaio de anti-tumoral in vivo. A dosagem adequada é geralmente na faixa de 0,01 a 100 mg/ m2, dependendo da natureza e da gravidade da doença a ser tratada e da condição geral do paciente. Atividade biológica: ensaio de proliferação celular in vitro
[0018]O ovário humano A2780 e células MCF-7 do câncer de mama humano (1250 células / poço) foram semeadas em 384 placas - poço brancas em meio completo (RPMI1640 ou EMEM plus 10% de soro fetal bovino) e tratados com os compostos dissolvidos em DMSO a 0,1%, 24 horas após a sementeira. As células foram incubadas a 37°C e 5% de CO2 e, após 72 horas, as placas foram processadas utilizando o ensaio CellTiter-Glo ® (Promega), seguindo as instruções do fabricante.
[0019]CellTiter-Glo ® é um método homogêneo baseado na quantificação do ATP presente, um indicador de células metabolicamente ativas. O ATP é quantificado utilizando um sistema baseado em luciferase e D-luciferina resultando na geração de luz. O sinal luminescente é proporcional ao número de células presentes na cultura.
[0020]Uma quantidade de 25 μL/poço de solução do reagente é adicionado a cada poço e depois de 5 minutos de agitação as microplacas estão vermelhas por um luminômetro para estabelecer os valores de IC50. O sinal luminescente é proporcional ao número de células presentes na cultura. Tabela 1: A atividade citotóxica in vitro (IC50) dos compostos de fórmula (I)
Figure img0006
Figure img0007
[0021]Os seguintes exemplos ilustram, mas não limitam o escopo da invenção. EXEMPLO 1 3’-deamino-3”-4’-anidro-[2”(S)-metoxi-3”(R)-hidroxi-4”-morfolinil] doxorrubi- cina (1).
Figure img0008
[0022]A uma solução de N-óxido de S’-deamino-S’ [2(S)-metoxi-4-morfolinil]- doxorrubicina (preparado como descrito em GB 296495 A) (50,0 mg, 0,076 mmol), 12,5 ml de acetonitrila seca, carbonato de potássio em pó (31,5 mg, 0,228 mmol) e cloreto cianúrico (2,4,6-tricloro-l,3,5-triazina, CAS Reg.. No. 108-77-0, 28,0 mg, 0,152 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada vigorosamente no escuro à temperatura ambiente durante 20 minutos, até que nenhum material de partida foi de- tectável (análise TLC, EtOH:CH2Cl2 = 1:9). Uma solução de 3-amino-1,2-propanodiol (42,0 mg, 0,46 mmol) em água (1 ml) foi então adicionada à mistura de reação e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (4x30 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna (EtOH: CH2Cl2 = 0.2 : 9.8) sobre gel de sílica (malha 230-400), produzindo 24,4 mg de 3'-deamino-3 ", 4 '-anidro-[2"(S)-metoxi-3 "(R)-hidroxi-4"-morfolinil]-doxorrubicina (1) como um sólido vermelho (rendimento = 50%). H NMR (500 MHz, ACETONITRILA-d3) δ ppm 1,29 (d, J =6,41 Hz, 3 H) 1,68 (dt, J =15.02, 5,86 Hz, 1 H) 1,89 (dt, J =15.02, 5,50 Hz, 1 H) 2,07 - 2,13 (m, 1 H) 2,46 (dt, J =14,66, 2,02 Hz, 1 H) 2,69 - 2,75 (m, 1 H) 2,76 - 2,81 (m, 1 H) 2,95 (d, J =18,50 Hz, 1 H) 3,8 (t, J =5,50 Hz, 1 H) 3,14 (dd, J =18,59, 1,92 Hz, 1 H) 3,37 (s, 3 H) 3,41 - 3,47 (m, 1 H) 3,52 - 3,58 (m, 1 H) 3,73 (ddd, J =11,50, 8,11,2,93 Hz, 1 H) 4,01 (s, 3 H) 4,02 - 4,08 (m, 2 H) 4,25 (d, J = 2,93 Hz, 1 H) 4,53 (d, J = 2,93 Hz, 1 H) 4,61 (s, 1 H) 4,63 - 4,75 (m, 2 H) 5,22 (dd, J =3,94, 2,11 Hz, 1 H) 5,36 (t, J =5,59 Hz, 1 H) 7,54 (d, J =8,06 Hz, 1 H) 7,84 (t, J =8,06 Hz, 1 H) 7,96 (dd, J =7,69, 0,73 Hz, 1 H). MS (ESI): 642 [M+H]+.Tempo de Retenção = 4,88
[0023]De acordo com a mesma metodologia utilizada para a preparação do 3'-deamino-3", 4'-anidro-[2"(S)-metoxi-3"(R)-hidroxi-4"-morfolinil]-doxorrubicina (1), mas utilizando os seus derivados substituídos apropriados, os compostos seguintes foram preparados: 3’-deamino-3”-4’-anidro-[2”(S)-metoxi-3”(R) -hidroxi-4”-morfolinil] idarrubicina (2).
Figure img0009
3,06 - 3.11 (m, 1H), 2,91 - 2,98 (m, 1H), 2,67 - 2,81 (m, 2H), 2,44 (dt, J = 14,8, 2,1 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,06 (dd, J = 14,6 ,4,4 Hz, 1H), 1,85 - 1,91 (m, 1H), 1,71 (dt, J= 15,0,5,9 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS calc: 596,2127; MS encontrado: 596,2117. MS (ESI): 596 [M+H]+. Tempo de Retenção = 6,32 min 3’-deamino-3”-4’-anidro-[2”(S)-metoxi-3”(R)-hidroxi-4”-morfolinil] daunorrubi- cina (3)
Figure img0010
1H NMR (ACETONITRILA-ds) δ: 7,94 - 7,99 (m, 1H), 7,84 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,35 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 5,19 (m, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,54 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 6,6, 1,7 Hz, 1H), 3,97 - 4,05 (m, 4H), 3,74 (, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,44 (q, J = 6,1 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,02 - 3,10 (m, 1H), 2,88 - 3,01 (m, 1H), 2,64 - 2.86 (m, 2H), 2,43 (dt, J = 14,8, 2,1 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,05 (dd, J = 14,7, 4,3 Hz, 1H), 1,88 (dt, J = 15,1, 5,7 Hz, 1H), 1.70 (dt, J= 15,1, 5,8 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 3H) MS calc: 626,2232; MS encontrado: 626,2208. MS (ESI): 626 [M+H]+Tempo de Retenção = 5.66 min 3‘-deamino-3”-4’-anidro-[2”(S)-metoxi-3”(R)-hidroxi-4”-morfolinil] carminomi- cina (4)
Figure img0011
1H NMR (ACETONITRILA-ds) δ: 7,81 - 7,91 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 5,24 - 540 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 4,54 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,26 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,06 - 4,14 (m, 1H), 4,04 (dd, J = 7,1, 1,8 Hz, 1 H), 3,74 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,07 - 3,11 (m, 1H), 2,94 - 2,98 (m, 1H), 2,69 - 2,80 (m, 2H), 2,42 - 2,46 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,99 - 2,11 (m, 1H), 1,85 - 1,92 (m, 1 H), 1,66 - 1,75 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,56 Hz, 2 H). MS calc: 612,2076; MS encontrado: 612,2054. MS (ESI): 612 [M+H]+. Tempo de Retenção = 6.28 min 3‘-deamino-3”-4’-anidro-[2”(S)-etoxi-3”(R)-hidroxi-4”-morfolinil] doxorrubicina (5).
Figure img0012
1H NMR (ACETONITRILA-ds) δ: 7,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,36 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,21 (br. s., 1H), 4,69 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,04 - 4,04 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,70 - 3,82 (m, 2H), 3,37 - 3,60 (m, 3H), 3,13 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 3,08 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 2,66 - 2,83 (m, 2H), 2,46 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,07 - 2,12 (m, 1H), 1,86 - 1,92 (m, 1H), 1,63 - 1,77 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS calc: 656,2338; MS encontrado: 656,2325 MS (ESI): 656 [M+H]+. Tempo de Retenção = 5.22 min
Método Analítico HPLC/MS
[0024]O equipamento HPLC consistiu em um sistema Waters 2795 Alliance HT ® equipado com um detector PDA Waters 2996 e Micromass mod. ZQ espectrômetro de massa quadrupolo único, equipado com uma fonte de íons eletrospray (ESI). Instrumento de controle, aquisição de dados e processamento de dados foram fornecidos pela Capacitar e software MassLynx 4.0. O HPLC foi realizado a 30°C, a uma taxa de fluxo de 1,0 mL / min usando uma coluna Waters X-Terra MS C18 -3,5 | J, M (4,6 x 50 mm). A fase móvel A foi de acetato de amônio 5 mM de pH = 5,2 com tampão de acetonitrila (95:5), e a fase móvel B foi H2O/acetonitrila (5:95), o gradiente foi de 10 a 90% de B em 8 minutos, em seguida, rampa até 100% B em 1.0 minutos. O espectrômetro de massa foi operado em positivo e no modo de íons negativos, a voltagem capilar foi estabelecida em 3,5 kV (ES +) e 28 V (ES ~), a temperatura da fonte era de 120°C; cone foi de 14 V (ES +) e 2,8 kV (ES); varredura completa, faixa de massa de 100 a 1000 m / z foi criada.

Claims (9)

1. Processo para a preparação de um derivado de morfolinil antraciclina de fórmula (I):
Figure img0013
em que: RI é hidrogênio, OH ou OCH3; R2 é hidrogênio ou OH; e R3 é hidrogênio ou OalquilaC1-C5, ou um sal ácido de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo; o referido processo CARACTERIZADO pelo fato de que compreende reagir cloreto cianúrico e um derivado de N-óxido de antraciclina de fórmula (II):
Figure img0014
em que R1, R2 e R3 são conforme definidos acima; e por meio do qual o derivado de morfolinil antraciclina de fórmula (I) é formado.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a reação de um composto de fórmula (II) para fornecer um composto de fórmula (I) é realizada em um solvente aprótico selecionado dentre diclorometano, clorofórmio, acetona, 1,4-dioxano, dimetilformamida, 1,2-dicloroetano e acetonitrila.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de fórmula (I) é 3’-deamino-3”-4’-anidro-[2”(S)-metoxi-3”(R)- hidroxi-4”-morfolinil]doxorubicina.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda converter o produto resultante de fórmula (I) em um sal ácido de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a reação de um composto de fórmula (II) para fornecer um composto da fórmula (I) é realizada na presença de uma base selecionada dentre trietilamina, 4- dimetilaminopiridina, carbonato de sódio, carbonato de césio e carbonato de potássio.
6. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir de: 3’-deamino-3”-4’-anidro-[2”(S)-metoxi-3”(R)-hidroxi-4”-morfolinil]idarubicina (2); 3’-deamino-3”-4’-anidro-[2”(S)-metoxi-3”(R)-hidroxi-4”- morfolinil]daunorubicina (3); 3’-deamino-3”-4’-anidro-[2”(S)-metoxy-3”(R)-hidroxi-4”- morfolinil]carminomicina (4); e 3’-deamino-3”-4’-anidro-[2”(S)-etoxi-3”(R)-hidroxi-4”-morfolinil]doxorubicina (5), ou um sal ácido de adição farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que é preparado por um processo compreendendo a etapa na qual cloreto cianúrico é reagido com um derivado de N-óxido de antraciclina de fórmula (II):
Figure img0015
em que: Ri é hidrogênio, OH ou OCH3; R2 é hidrogênio ou OH; e R3 é hidrogênio ou OalquilaCi-C5.
8. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto conforme definido na reivindicação 6.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso em terapia.
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