JP2017527625A - 選択的jak3及び/又はjak1キナーゼ阻害剤である芳香族複素環式化合物の調製方法及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
ここで、R1はハロゲン又はC1−C6アルキル基であり;
R2は水素、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6のハロアルキル基、C1−C6のアルキルカルボニル基及びC1−C6アルキルアミノ基から選択される一つ又は複数の置換基であり;
R3は水素又はハロゲンであり;
R4は水素又はC1−C4アルキル基であり;
XはNH、O又はSであり;
YはCO又はS(O)2であり;
Zは共有結合、CH2又は (CH2)2であり;
nは1〜4の整数であり;
環Aはベンゼン環、ピリジン環又はピペリジン環である。
ここで、R1はハロゲン又はC1−C6アルキル基であり;
R2は水素、ヒドロキシ基、シアノ基、フッ素、メチル基、エチル基、メトキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、アセチル基及びジメチルアミノ基から選択される一つ又は複数の置換基であり;
R3は水素又はハロゲンであり;
R4は水素又はメチル基であり;
XはNH又はOであり;
YはCO又はS(O)2であり;
Zは共有結合、CH2又は (CH2)2であり;
nは1〜4の整数であり;
環Aはベンゼン環、ピリジン環又はピペリジン環である。
ここで、R1はハロゲン又はC1−C6アルキル基であり;
R2は水素、ヒドロキシ基、シアノ基、フッ素、メチル基、エチル基、メトキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、アセチル基及びジメチルアミノ基から選択される一つ又は複数の置換基であり;
R3は水素又はフッ素であり;
R4はメチル基であり;
XはNHであり;
YはCOであり;
Zは共有結合であり;
nは1〜4の整数であり;
環Aはベンゼン環、ピリジン環である。
ここで、R1は塩素、フッ素又はメチル基であり;
R2は水素、ヒドロキシ基、シアノ基、フッ素、メチル基、エチル基、メトキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、アセチル基及びジメチルアミノ基から選択される一つ又は複数の置換基であり;
R3は水素又はフッ素であり;
R4はメチル基であり;
XはNHであり;
YはCOであり;
Zは共有結合であり;
nは1〜4の整数であり;
環Aはベンゼン環である。
ここで、R1は塩素であり;
R2は水素、ヒドロキシ基、シアノ基、フッ素、メチル基、エチル基、メトキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、アセチル基及びジメチルアミノ基から選択される一つ又は複数の置換基であり;
R3は水素又はフッ素であり;
R4はメチル基であり;
XはNHであり;
YはCOであり;
Zは共有結合であり;
nは1〜4の整数であり;
環Aはベンゼン環である。
ここで、R1は塩素であり;
R2はシアノ基、フッ素及びトリフルオロメチル基から選択される一つ又は複数の置換基であり;
R3は水素又はフッ素であり;
R4はメチル基であり;
XはNHであり;
YはCOであり;
Zは共有結合であり;
nは1であり;
環Aはベンゼン環である。
ここで、R1は塩素であり;
R2はシアノ基から選択される一つ又は複数の置換基であり;
R3は水素又はフッ素であり;
R4はメチル基であり;
XはNHであり;
YはCOであり;
Zは共有結合であり;
nは1であり;
環Aはベンゼン環である。
(a) 中間体III(a)は、市場から直接に購入され、又は以下のような例示的な合成方法によって調製することができる。
2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロアニリンの調製
N−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−N−メチルアクリルアミドの調製
N−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−N−メチルアクリルアミドの調製
3−(4−シアノベンズアミド)プロピルカルバミン酸t−ブチルの調製
N−(3−アミノプロピル)−4−シアノベンズアミドの調製
4−シアノ−N−(3−(2, 5−ジクロロピリミジニル−4−アミノ)プロピル)ベンズアミドの調製
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−シアノベンズアミドの調製
N−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)アクリルアミドの調製
N−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)アクリルアミドの調製
3−(4−トリフルオロメチルベンズアミド)プロピルカルバミン酸t−ブチルの調製
N−(3−アミノプロピル)−4−トリフルオロメチルベンズアミドの調製
N−(3−(2, 5−ジクロロピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−トリフルオロメチルベンズアミドの調製
N−(3−(2−(3−アクリルアミド−4−フルオロ−フェニルアミノ)−5−クロロピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−トリフルオロメチルベンズアミドの調製
3−(4−フルオロベンズアミド)プロピルカルバミン酸t−ブチルの調製
N−(3−アミノプロピル)−4−フルオロベンズアミドの調製
N−(3−(2, 5−ジクロロピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−フルオロベンズアミドの調製
N−(3−(2−(3−アクリルアミド−4−フルオロ−フェニルアミノ)−5−クロロピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−フルオロベンズアミドの調製
N−(3−(2−クロロ−5−メチルピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−フルオロベンズアミドの調製
4−フルオロ−N−(3−(2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)−5−メチルピリミジニル−4−アミノ)プロピル)ベンズアミドの調製
N−(3−(2−クロロ−5−メチルピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−トリフルオロメチルベンズアミドの調製
N−(3−(2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)−5−メチルピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−トリフルオロメチルベンズアミドの調製
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−トリフルオロメチルベンズアミドの調製
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−フルオロベンズアミドの調製
3−(1−メチルピペリジニル−4−カルボキサミド)プロピルカルバミン酸t−ブチルの調製
N−(3−アミノプロピル)−1−メチルピペリジニル−4−カルボキサミドの調製
N−(3−(2, 5−ジクロロピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−1−メチルピペリジニル−4−カルボキサミドの調製
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−1−メチルピペリジニル−4−カルボキサミドの調製
N−(3−(2−(3−アクリルアミド−4−フルオロフェニルアミノ)−5−クロロピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−シアノベンズアミドの調製
3−(4−ジメチルアミノベンズアミド)プロピルカルバミン酸t−ブチルの調製
N−(3−アミノプロピル)−4−ジメチルアミノベンズアミドの調製
N−(3−(2, 5−ジクロロピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−ジメチルアミノベンズアミドの調製
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−ジメチルアミノベンズアミドの調製
3−(2, 4, 6−トリフルオロベンズアミド)プロピルカルバミン酸t−ブチルの調製
N−(3−アミノプロピル)−2, 4, 6−トリフルオロベンズアミドの調製
N−(3−(2, 5−ジクロロピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−2, 4, 6−トリフルオロベンズアミドの調製
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−2, 4, 6−トリフルオロベンズアミドの調製
3−(4−メトキシベンズアミド)プロピルカルバミン酸t−ブチルの調製
N−(3−アミノプロピル)−4−メトキシベンズアミドの調製
N−(3−(2, 5−ジクロロピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−メトキシベンズアミドの調製
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−メトキシベンズアミドの調製
3−(2−シアノニコチンアミド)プロピルカルバミン酸t−ブチルの調製
N−(3−アミノプロピル)−6−シアノニコチンアミドの調製
6−シアノ−N−(3−(2, 5−ジクロロピリミジニル−4−アミノ)プロピル)ニコチンアミドの調製
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−6−シアノニコチンアミドの調製
3−(4−ヒドロキシベンズアミド)プロピルカルバミン酸t−ブチルの調製
N−(3−アミノプロピル)−4−ヒドロキシベンズアミドの調製
N−(3−(2, 5−ジクロロピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−ヒドロキシベンズアミドの調製
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−ヒドロキシベンズアミドの調製
3−(4−シアノ−2−フルオロベンズアミド)プロピルカルバミン酸t−ブチルの調製
N−(3−アミノプロピル)−4−シアノ−2−フルオロベンズアミドの調製
4−シアノ−N−(3−(2, 5−ジクロロピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−2−フルオロベンズアミドの調製
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−シアノ−2−フルオロベンズアミドの調製
3−(4−シアノ−3−フルオロベンズアミド)プロピルカルバミン酸t−ブチルの調製
N−(3−アミノプロピル)−4−シアノ−3−フルオロベンズアミドの調製
4−シアノ−N−(3−(2, 5−ジクロロピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−3−フルオロベンズアミドの調製
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−シアノ−3−フルオロベンズアミドの調製
N−(3−(2−クロロ−5−メチルピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−シアノベンズアミドの調製
4−シアノ−N−(3−(2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)−5−メチルピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−ベンズアミドの調製
N−(3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジニル−4−アミノ)プロピル) 4−シアノベンズアミドの調製
4−シアノ−N−(3−(5−フルオロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)ベンズアミドの調製
3−(2−(4−シアノフェニル)アセトアミド)プロピルカルバミン酸t−ブチルの調製
N−(3−アミノプロピル)−2−(4−シアノフェニル)アセトアミドの調製
2−(4−シアノフェニル)−N−(3−(2, 5−ジクロロピリミジニル−4−アミノ)プロピル)アセトアミドの調製
N−(5−(5−クロロ−4−(3−(2−(4−シアノフェニル)アセトアミド)プロピルアミノ)ピリミジニル−2−アミノ)−2−フルオロフェニル)−N−メチルアクリルアミドの調製
3−(4−シアノベンゼンスルホンアミド)プロピルカルバミン酸t−ブチルの調製
N−(3−アミノプロピル)−4−シアノベンゼンスルホンアミドの調製
4−シアノ−N−(3−(2, 5−ジクロロピリミジニル−4−アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミドの調製
N−(5−(5−クロロ−4−(3−(4−シアノベンゼンスルホンアミド)プロピルアミノ)ピリミジニル−2−アミノ)−2−フルオロフェニル)−N−メチルアクリルアミドの調製
4−シアノ−N−(3−ヒドロキシ基プロピル)ベンズアミドの調製
4−シアノ−N−(3−(2, 5−ジクロロピリミジニル−4−オキシ)プロピル)ベンズアミドの調製
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−オキシ)プロピル)−4−シアノベンズアミドの調製
3−(イソニコチンアミド)プロピルカルバミン酸t−ブチルの調製
N−(3−アミノプロピル)−イソニコチンアミドの調製
N−(3−(2, 5−ジクロロピリミジニル−4−アミノ)プロピル)イソニコチンアミドの調製
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)イソニコチンアミドの調製
3−(4−エチルベンズアミド)プロピルカルバミン酸t−ブチルの調製
N−(3−アミノプロピル)−4−エチルベンズアミドの調製
N−(3−(2, 5−ジクロロピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−エチルベンズアミドの調製
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−エチルベンズアミドの調製
3−(4−メチルベンズアミド)プロピルカルバミン酸t−ブチルの調製
N−(3−アミノプロピル)−4−メチルベンズアミドの調製
N−(3−(2, 5−ジクロロピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−メチルベンズアミドの調製
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−メチルベンズアミドの調製
3−ベンズアミドプロピルカルバミン酸t−ブチルの調製
N−(3−アミノプロピル)ベンズアミドの調製
N−(3−(2, 5−ジクロロピリミジニル−4−アミノ)プロピル)ベンズアミドの調製
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)ベンズアミドの調製
3−(3−トリフルオロメチルベンズアミド)プロピルカルバミン酸t−ブチルの調製
N−(3−アミノプロピル)−3−トリフルオロメチルベンズアミドの調製
N−(3−(2, 5−ジクロロピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−3−トリフルオロメチルベンズアミドの調製
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−3−トリフルオロメチルベンズアミドの調製
3−(3−シアノベンズアミド)プロピルカルバミン酸t−ブチルの調製
N−(3−アミノプロピル)−3−シアノベンズアミドの調製
N−(3−(2, 5−ジクロロピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−3−シアノベンズアミドの調製
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−3−シアノベンズアミドの調製
3−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンズアミド)プロピルカルバミン酸t−ブチルの調製
N−(3−アミノプロピル)−3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンズアミドの調製
N−(3−(2, 5−ジクロロピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンズアミドの調製
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンズアミドの調製
3−(2, 3, 4, 5−テトラフルオロベンズアミド)プロピルカルバミン酸t−ブチルの調製
N−(3−アミノプロピル)− 2, 3, 4, 5−テトラフルオロベンズアミドの調製
N−(3−(2, 5−ジクロロピリミジニル−4−アミノ)プロピル)− 2, 3, 4, 5−テトラフルオロベンズアミドの調製
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−2, 3, 4, 5−テトラフルオロベンズアミドの調製
3−(4−アセチルベンズアミド)プロピルカルバミン酸t−ブチルの調製
4−アセチル−N−(3−アミノプロピル)ベンズアミドの調製
4−アセチル−N−(3−(2, 5−ジクロロピリミジニル−4−アミノ)プロピル)ベンズアミドの調製
4−アセチル−N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)ベンズアミドの調製
3−(4−ジフルオロメチルベンズアミド)プロピルカルバミン酸t−ブチルの調製
N−(3−アミノプロピル)−4−ジフルオロメチルベンズアミドの調製
N−(3−(2, 5−ジクロロピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−ジフルオロメチルベンズアミドの調製
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−ジフルオロメチルベンズアミドの調製
6−(4−シアノベンズアミド)へキシルカルバミン酸t−ブチルの調製
N−(6−アミノへキシル)−4−シアノベンズアミドの調製
4−シアノ−N−(6−(2, 5−ジクロロピリミジニル−4−アミノ)へキシル)ベンズアミドの調製
N−(6−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)へキシル)− 4−シアノベンズアミドの調製
この検出方法は、本発明に記載の化合物のインビトロ酵素学的活性の評価方法、細胞成長活性の評価方法および細胞内活性の評価方法を含むインビトロ活性評価のために用いられる。
この検出は、異なる化合物が、JAK、ITK、BLK、TBK1及びVEGFRなどのキナーゼに対するインビトロ酵素学的阻害活性の特徴、サブタイプ選択的特徴並びに細胞モデルの細胞成長活性及びシグナル経路調節活性を含む生物学的活性に与える影響を総合的に評価することを目的とする。
実験の主要な原理
インビトロ酵素学的活性の検出の基本的な原理は、蛍光標識される特異的基質を用いて、キナーゼの作用でリン酸化し、リン酸化される基質とリン酸化されていない基質とが異なる波長で異なる強さの蛍光シグナル(445 nmと520 nm)を生成することである。異なる試験化合物を加える場合、キナーゼ活性に対する阻害が基質のリン酸化の程度と表現され、これにより異なる蛍光シグナルを示し、これに基づいて、化合物のキナーゼ対する阻害活性を計算する。基本的な検出原理は、図1に示すとおりである。
酵素学的阻害活性の検出は、GST標識されるヒト組換えJAKsキナーゼであるJAK1/PV4774、JAK2/ PV4210、JAK3/PV3855、TYK2/PV4790及その相応する特異的基質であるTyr6(Z'−LYTE(R) Kinase Assay Kit−Tyrosine 6 Peptide,JAK1/PV4122)、Tyr4(Z'−LYTE(R) Kinase Assay Kit−Tyrosine 4 Peptide,JAK2/PV3193)、Tyr4(Z'−LYTE(R) Kinase Assay Kit−Tyrosine 4 Peptide,JAK3/PV3193)、Tyr3(Z'−LYTE(R) Kinase Assay Kit−Tyrosine 4 Peptide,TYK2/PV3192)を利用する。検出試薬は、全て発色剤Aである(Development reagent A,PV3297)。上記の全ての材料は、何れもInvitrogen社から購入される。
実験の主要な過程
実験の過程は、検出試薬仕様書に要求されるフローに従って行う(Invitrogen)。フローは、以下の通りである:
(1)実験準備:要求に従ってキナーゼ反応緩衝液(作動液)を調製し、キナーゼ反応緩衝液で試験化合物を異なる濃度勾配に希釈した(JAK1、JAK2、TYK2を検出し、化合物の最高濃度は共に10 μMである。JAK3を検出し、化合物の最高濃度は1 μMである。)。
(2)酵素学的反応系は10 μLであって、試験化合物2.5 μL、キナーゼ反応緩衝液5 μL及びATP溶液2.5 μL(キットより提供される)を含み、均一に混合した後、室温で1時間反応した。
(3)検出反応と同時に試験化合物を添加しない溶媒対照、ATPを添加しない陰性対照及びリン酸化基質を添加した陽性対照を含む対照反応が設けられている。すべての検出は、3回繰り返した。
(4)酵素学的反応が完了した後、予め調製された発色反応緩衝液5 μLを加え、室温で1時間反応した。その後、停止緩衝液5 μLを加えて反応を停止させた。
(5)蛍光検出器(Ascent Fluoroskan FL reader,Thermo Labsystems)でウェル当たりの蛍光シグナルを検出し、励起波長は400nmであり、検出された発光波長はそれぞれ445 nm及び520 nmである。基質のリン酸化された割合は蛍光シグナルの強度C445/F520を参考した。
(6)試験化合物の酵素学的阻害率の計算式:阻害率(%)= 1−検出ウェルにおける基質のリン酸化/溶媒対照ウェルのリン酸化率。異なる濃度勾配の試験化合物に対して、リン酸化阻害率をそれぞれ計算した後、IC50計算機で酵素学的半数阻害濃度(IC50)を計算した。
上記実験方法によれば、Xeljanz(クエン酸トファシチニブ)を陽性対照化合物とし、本発明に記載の化合物をインビトロJAKs酵素学的評価(JAK3及びJAK2を検出し、試験化合物の濃度は30 nMである。JAK1を検出し、試験化合物の濃度は300 nMである。)を行った。データを以下の表にまとめる(表2)。
先に述べたように、JAKsキナーゼの発現分布は、分布特異性を有し、免疫系細胞に加え、他の細胞型においても発現される。JAK3は、主にTリンパ細胞で発現され、他のサブタイプにおいてより広く分布している。JAKキナーゼは異なるサイトカインシグナルを媒介することにより、標的細胞の成長活性に対して潜在的な影響を有する。JAKsキナーゼ阻害剤は異なるサブタイプのJAKsを阻害することにより、モデル細胞の成長に異なる作用効果を生ずる可能性がある。
実験の主要な原理
JAKs活性は、免疫細胞の成長に有意な影響を与える。活性化・増殖されたTリンパ細胞は、その成長が細胞成長因子受容体IL−2並びにその下流のJAK1、3キナーゼ活性に依存する。
本実験は、マウスTリンパ細胞系CTLL−2を採用し、該細胞系の増殖成長がIL−2に大きく依存し、一般的には、外因性IL−2の活性力価を評価するために用いられる。JAK1/3キナーゼ活性を阻害することにより、インビトロ培養条件下でCTLL−2細胞の増殖を阻害することができる。Tリンパ細胞の活性化・増殖も種々の免疫性疾患の重要な病理学的特徴である。そのため、このモデルは同時に病理学的な相関性を有する。
MTS検出方法を採用して、試験化合物で処理した細胞の吸光度値の変化を比較することにより、試験化合物のモデル細胞に対する成長阻害活性を了解し、さらに、化合物のJAK1/3経路の潜在的な阻害活性を評価する。
実験の主要な過程
MTSは、一般的な実験操作フローに従い、実験は、96ウェルプレートで行われる。
モデル細胞は、適切な濃度(約20,000個/ウェル)で96ウェル培養プレートに播種し、24時間後、異なる濃度勾配の試験化合物(最高濃度10 μM)を加え、同時に溶媒対照(DMSO)及び陰性対照ウェルを設置し、ウェルを3回繰り返して設置する。細胞を24時間培養し続けた後、検出する。
CTLL−2は、懸濁細胞であり、培養が完了した後、直接に培養ウェルに予め調製したMTSとPMSとの混合液(20:1の割合で混合)20 μLを加え、37℃のインキュベーターで2時間培養した後、マイクロプレートリーダーで検出する(490 nm)。
陰性対照のバックグラウンド値を差し引いた後、試験化合物の細胞成長に与える影響を、試験ウェルと溶媒対照ウェルとのOD値の差を比較することによって算出する。異なる濃度勾配の試験化合物について、それぞれモデル細胞に対する成長率を計算し、その成長半数阻害濃度(GI50)を計算する。
実験の主要な原理
HeLa細胞は、ヒト子宮頸癌細胞系であり、上皮型の腫瘍細胞系に属する。HUVECは、ヒト臍帯静脈血管内皮細胞であり、内皮初代細胞に属する。この両方の細胞は全てJAK3以外の他のサブタイプを発現する。
JAKキナーゼの活性変化は、免疫細胞以外の他の細胞細胞型の成長に有意な影響を与えなく、上記二つの細胞モデルを用いて主に試験化合物にJAKキナーゼ以外の細胞成長に影響する他のキナーゼターゲット又は非選択的細胞毒性作用が存在するかどうかを評価する。
実験は、培養した細胞モデルを採用し、異なる濃度の試験化合物と規定の時間共インキュベーションした後、MTS方法により試験化合物処理の細胞成長に与える影響を検出する。
実験の主要な過程
MTSは、一般的な実験操作フローに従い、実験は、96ウェルプレートで行われる。
モデル細胞は、適切な濃度(約5000個/ウェル)で96ウェル培養プレートに播種し、24時間後、異なる濃度勾配の試験化合物(最高濃度40 μM)を加え、同時に溶媒対照(DMSO)及び陰性対照ウェルを設置し、ウェルを3回繰り返して設置する。細胞を72時間培養し続けた後、検出する。
培養ウェルにおける全ての培養液を吸出し、ウェルあたり新鮮な培地100 μL及び予め調製したMTSとPMSとの混合液(20:1の割合で混合)20 μLを加え、37℃のインキュベーターで2時間培養した後、マイクロプレートリーダーで検出する(490 nm)。
試験化合物の細胞成長率及びGI50の計算方法以上の通りである。
上記実験方法により、本発明に記載の化合物を細胞学的評価を行う(CTLL−2細胞を検出し、試験化合物の濃度は300 nMである。HeLa及びHUVEC細胞を検出し、試験化合物の濃度は10 μMである。)。データを以下の表にまとめる(表4)。
細胞学的実験方法により、Xeljanzを陽性対照化合物とし、本発明の化合物を選択してインビトロJAKs酵素学的IC50及び異なる細胞株的GI50測定を行う。結果を以下の表に示す(表5)。
サイトカイン、JAKキナーゼ及びSTATタンパク質のシグナル経路は複雑なネットワークシステムであり、異なるサイトカインが特定のJAKサブタイプホモダイマー又は異なるサブタイプからなるヘテロダイマーを活性化させることにより、さらに異なるSTATタンパク質メンバーのリン酸化を促進する。異なる細胞モデル上で、特定のサイトカイン刺激により、関連するJAKサブタイプに特定に関連する下流のSTATのリン酸化シグナルを検出ことができ、JAK阻害剤は、関連するキナーゼの活性を阻害することによりこの経路の活性を阻害し、これにより、試験化合物の異なるJAKサブタイプの細胞内阻害活性を評価することができる。
実験の主要な原理
U937は、単核細胞系であり、サイトカインIFNγはJAK1/2ヘテロダイマーを活性化させることにより下流のSTAT5aのリン酸化を引き起こし、JAK1/2の活性を阻害することにより、さらにSTAT5aのリン酸化を阻害する。これに基づき、STAT5のリン酸化レベルの変化を検出することにより、試験化合物のJAK1/2に対する細胞内阻害活性を評価することができる。
THP−1は単核細胞系であり、サイトカインIL−4はJAK1/3ヘテロダイマーを活性化させることにより、下流のSTAT6のリン酸化を引き起こし、JAK阻害剤化合物はJAK1/3の活性を阻害することにより、さらにSTAT6のリン酸化を阻害する。STAT6のリン酸化レベルの変化を検出することにより、化合物のJAK1/3に対する細胞内阻害活性を評価することができる。
CTLL−2はTリンパ細胞系であり、その増殖及び成長はサイトカインIL−2に依頼し、サイトカインIL−2はJAK1/3ヘテロダイマーを活性化させることにより、下流のSTAT5のリン酸化を引き起こし、JAK阻害剤化合物は、JAK1/3の活性を阻害することにより、STAT5のリン酸化を阻害する。STAT5のリン酸化レベルの変化を検出することにより、化合物のJAK1/3に対する細胞内阻害活性を評価することができる。
UT−7/EPOは、巨細胞白血病患者骨髓からのEPOで誘導培養して形成された細胞系であり、サイトカインEPOに有意な反応を有し、EPOシグナルはJAK2ホモダイマーを介して伝達し、下流のSTAT5のリン酸化を引き起こし、JAK阻害剤化合物はJAK2の活性を阻害することにより、さらに、STAT5のリン酸化を阻害する。STAT5のリン酸化のレベルの変化を検出ことにより、化合物のJAK2に対する細胞内阻害活性を評価することができる。
ヒト末梢血細胞(hPBC)は、CD3抗体を介して共刺激・活性化した後、サイトカインIL−2に依頼する増殖を形成し、該成長シグナル経路は、JAK1/3ヘテロダイマーにより媒介し、下流のSTAT5のリン酸化を引き起こす。STAT5のリン酸化レベルの変化を検出ことにより、化合物のJAK1/3に対する細胞内阻害活性を評価することができる。
実験の主要な過程
ウェスタンブロッティング(WB)
(1)化合物の処理:実験は6ウェルプレートを用いて、U937、THP−1細胞をそれぞれ適切な密度まで培養し、異なる濃度の試験化合物を加え、一晩培養し(16時間)、対応するIFNγ、IL−4(10 ng/mL)を加え、30分間後、遠心分離によって対応する細胞を回収する。
(2)タンパク質の抽出及びWBの検出:タンパク質を抽出した後、定量し、タンパク質をPAGEで電気泳動した後、膜に転写し、WBの検出は、標準実験フローに従って行われる。ハイブリダイゼーションに用いられる二次抗体は、それぞれSTAT5(#9363)、STAT6(#9362)及び対応するリン酸化STAT5(#9351)、STAT6(#9361)を含み、抗体仕様書で推奨される方法に従って検出する。
(3)シグナルの検出:ハイブリダイゼーションシグナルの検出は、X線撮影を用いて、走査後の階調シグナルがデジタルシグナルに変換し、それぞれリン酸化STATs及びSTATsの相対シグナル強度を計算し、さらに、化合物のSTATsに対するリン酸化阻害活性を評価する。
フローサイトメトリー(FCS)
(1)化合物の処理:実験は6ウェルプレートを用いて、THP−1、CTLL−2、UT7/EPO並びにインビトロ活性化されたボランティア末梢血細胞(hPBC)をそれぞれ適切な密度まで培養し、異なる濃度の試験化合物を加え、一晩培養し(16時間)、対応するIFNγ、IL−4、IL−2、EPO(10 ng/mL)を加え、30分間後、遠心分離によって対応する細胞を回収する。
(2)細胞固定及び蛍光標識:細胞はパラホルムアルデヒドで固定され(30分間)、その後、冷凍メタノールで膜透過処理を行う(15分間)。細胞をPBS緩衝液で洗浄した後、懸濁液とし、100:1の割合で抗リン酸化STAT5、STAT6抗体(Mouse anti-Human p−STAT5 (pY694)−Fluor(R)488; Mouse anti−Rabbit p−STAT6 (pY641)−Fluor(R)488)を加え、暗所で30分間インキュベートし、PBSで清洗した後、試料懸濁液とする。
(3)フローサイトメトリーの検出:検出はGuava(R)easyCyteフローサイトメトリーを採用し、機器仕様書に従って検出操作を行い、適切な細胞群計量サンプルの中央値蛍光シグナル(MFI)を選択し、これに基づき、実験における陰性(刺激因子を加えていない)及び陽性対照(刺激因子及び溶媒対照を加え)サンプルのシグナルを参考し、それぞれ異なる化合物処理濃度でのリン酸化STATsの相対シグナル強度を計算し、さらに、評価化合物のSTATsに対するリン酸化阻害活性のIC50値を計算する。
上記の実験方法により、本発明の化合物を選択してWB及びフローサイトメトリーの検出を行い、そのうち、一部の化合物は特定の細胞モデルにおけるSTATsのリン酸化に対してIC50値を阻害する。データを以下の表にまとめる(表6)。
目的:この試験は、チキンコラーゲン誘発ウィスターラット関節炎モデルを用いて、インビボで実施例7及び実施例22の化合物を投与し、ラット関節炎発症指数の変化を観察することにより試験化合物のラット関節炎に対する治療作用を評価する。
実験動物:36匹のメスのウィスターラットであり、研究が始まった時、体重180−200 gであり、広州中山大学動物実験センターから購入される。四つの群(群あたり8匹)は関節炎モデルに用いられ、もう一つの群(4匹)は正常対照として用いられる。
実験材料:チキンII型コラーゲン、フロイント完全アジュバント(Freund’s complete adjuvant)であり、全て北京博蕾徳科技発展有限公司から購入される。陽性対照物:メトトレキサート(methotrexat,MTX)である。
被験薬物:実施例7及び実施例22の試験化合物である。
調製方法:使用直前にまず0.2% CMC−Na+0.1% Tween−80無菌水を溶媒として調製し、所望の濃度になるように被験化合物を加え、超音波処理して均一に混合すればよい。
試験方法:
CIAモデル:チキンコラーゲン及び等体積のフロイント完全アジュバントを十分に乳化させ、0日目、ラット尾の根部に皮下注射して感作させ(250 μL/匹)、7日目に、再び尾の根部に注射して(100 μL/匹)免疫強化を行う。関節炎発症(約13日目)後、ラットを無作為に4つの群に分け、群あたり8匹である。初回免疫後14日目から投与し、14日連続投与する。目視でラットの四肢を観察し、関節炎の重症度を0−4段階で得点付ける。0=正常;1=軽度の症状であるが、足関節又は手首に赤い腫れなどの現象が現れる;2=足関節又は手首で中程度に赤く腫れる;3=爪先(指)を含めて爪全体で、ひどくて赤く腫れる;4=関節がひどく腫れて機能障害を伴う。各ラットの最高得点は16点である。同時に動物後肢足趾部の厚さ及び足容積を計量する。
薬物治療:実施例7の化合物を強制経口投与し、40 mg/kg,2回/日;実施例22の化合物を強制経口投与し、40 mg/kg,2回/日。陽性対照は、MTX 5 mg/kg腹腔内注射を用いて、週あたり2回である。溶媒強制経口投与を陰性対照として用いられる。投与後14日目に、投与前のデータと比べて、実験結果を以下の表に示す(表7)。
1、溶媒群と比較し、実施例7の化合物(40 mg/kg)を強制経口投与する場合、ラット関節炎の腫れ度合いを著しく抑制することができ、各指標の阻害率は全て陽性対照薬物であるメトトレキサートよりも優れている。実施例22の化合物(40 mg/kg)を強制経口投与することは、ラット関節炎の発症に一定の抑制作用を有する。
2、メトトレキサート投与群は溶媒群と比較し、動物の体重が減少され、メトトレキサートが試験ラットに対して一定の毒性を有することを反映する。実施例7及び22の試験化合物群は、ラットの体重増加が全て溶媒群よりも優れ、実施例7及び22の化合物が明らかな毒性を有していないことを提示し、実施例7の化合物の総合的な薬効/安全性指標が陽性対照薬物MTXよりも優れている。
Claims (21)
- 一般式(I)
R2は水素、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6のハロアルキル基、C1−C6のアルキルカルボニル基及びC1−C6アルキルアミノ基から選択される一つ又は複数の置換基であり;
R3は水素又はハロゲンであり;
R4は水素又はC1−C4アルキル基であり;
XはNH、O又はSであり;
YはCO又はS(O)2であり;
Zは共有結合、CH2又は (CH2)2であり;
nは1〜4の整数であり;
環Aはベンゼン環、ピリジン環又はピペリジン環である。)
で表される化合物、又はそのプロドラッグ、立体異性体、薬学的に許容される塩又は水和物。 - R1はハロゲン又はC1−C6アルキル基であり;
R2は水素、ヒドロキシ基、シアノ基、フッ素、メチル基、エチル基、メトキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、アセチル基及びジメチルアミノ基から選択される一つ又は複数の置換基であり;
R3は水素又はハロゲンであり;
R4は水素又はメチル基であり;
XはNH又はOであり;
YはCO又はS(O)2であり;
Zは共有結合、CH2又は (CH2)2であり;
nは1〜4の整数であり;
環Aはベンゼン環、ピリジン環又はピペリジン環である請求項1に記載の一般式(I)で表される化合物。 - R1はハロゲン又はC1−C6アルキル基であり;
R2は水素、ヒドロキシ基、シアノ基、フッ素、メチル基、エチル基、メトキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、アセチル基及びジメチルアミノ基から選択される一つ又は複数の置換基であり;
R3は水素又はフッ素であり;
R4はメチル基であり;
XはNHであり;
YはCOであり;
Zは共有結合であり;
nは1〜4の整数であり;
環Aはベンゼン環、ピリジン環である請求項1に記載の一般式(I)で表される化合物。 - R1は塩素、フッ素又はメチル基であり;
R2は水素、ヒドロキシ基、シアノ基、フッ素、メチル基、エチル基、メトキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、アセチル基及びジメチルアミノ基から選択される一つ又は複数の置換基であり;
R3は水素又はフッ素であり;
R4はメチル基であり;
XはNHであり;
YはCOであり;
Zは共有結合であり;
nは1〜4の整数であり;
環Aはベンゼン環である請求項1に記載の一般式(I)で表される化合物。 - R1は塩素であり;
R2は水素、ヒドロキシ基、シアノ基、フッ素、メチル基、エチル基、メトキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、アセチル基及びジメチルアミノ基から選択される一つ又は複数の置換基であり;
R3は水素又はフッ素であり;
R4はメチル基であり;
XはNHであり;
YはCOであり;
Zは共有結合であり;
nは1〜4の整数であり;
環Aはベンゼン環である請求項1に記載の一般式(I)で表される化合物。 - R1は塩素であり;
R2はシアノ基、フッ素及びトリフルオロメチル基から選択される一つ又は複数の置換基であり;
R3は水素又はフッ素であり;
R4はメチル基であり;
XはNHであり;
YはCOであり;
Zは共有結合であり;
nは1であり;
環Aはベンゼン環である請求項1に記載の一般式(I)で表される化合物。 - R1は塩素であり;
R2はシアノ基から選択される一つ又は複数の置換基であり;
R3は水素又はフッ素であり;
R4はメチル基であり;
XはNHであり;
YはCOであり;
Zは共有結合であり;
nは1であり;
環Aはベンゼン環である請求項1に記載の一般式(I)で表される化合物。 - 前記化合物は
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−シアノベンズアミド;
N−(3−(2−(3−アクリルアミド−4−フルオロ−フェニルアミノ)−5−クロロピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−トリフルオロメチルベンズアミド;
N−(3−(2−(3−アクリルアミド−4−フルオロ−フェニルアミノ)−5−クロロピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−フルオロベンズアミド;
4−フルオロ−N−(3−(2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)−5−メチルピリミジニル−4−アミノ)プロピル)ベンズアミド;
N−(3−(2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)−5−メチルピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−トリフルオロメチルベンズアミド;
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−トリフルオロメチルベンズアミド;
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−フルオロベンズアミド;
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−1−メチルピペリジニル−4−カルボキサミド;
N−(3−(2−(3−アクリルアミド−4−フルオロフェニルアミノ)−5−クロロピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−シアノベンズアミド;
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−ジメチルアミノベンズアミド;
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−2, 4, 6−トリフルオロベンズアミド;
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−メトキシベンズアミド;
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−6−シアノニコチンアミド;
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−ヒドロキシベンズアミド;
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−シアノ−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−シアノ−3−フルオロベンズアミド;
4−シアノ−N−(3−(2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)−5−メチルピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−ベンズアミド;
4−シアノ−N−(3−(5−フルオロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)ベンズアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(3−(2−(4−シアノフェニル)アセチルアミノ)プロピルアミノ)ピリミジニル−2−アミノ)−2−フルオロフェニル)−N−メチルアクリロイル;
N−(5−(5−クロロ−4−(3−(4−シアノフェニルスルホニルアミノ)プロピルアミノ)ピリミジニル−2−アミノ)−2−フルオロフェニル)−N−メチルアクリロイル;
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−オキシ)プロピル)−4−シアノベンズアミド;
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−イソニコチンアミド;
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−エチルベンズアミド;
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−メチルベンズアミド;
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)ベンズアミド;
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−3−トリフルオロメチルベンズアミド;
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−3−シアノベンズアミド;
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンズアミド;
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−2, 3, 4, 5−テトラフルオロベンズアミド;
4−アセチル−N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)ベンズアミド;
N−(3−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)プロピル)−4−ジフルオロメチルベンズアミド;及び
N−(6−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニルアミノ)ピリミジニル−4−アミノ)へキシル)−4−シアノベンズアミドから選択される請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の一般式(I)で表される化合物の調製方法であって、一般式(IV)
(ここで、R1はハロゲン又はC1−C6アルキル基であり;
R2は水素、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6のハロアルキル基、C1−C6のアルキルカルボニル基及びC1−C6アルキルアミノ基から選択される一つ又は複数の置換基であり;
R3は水素又はハロゲンであり;
R4は水素又はC1−C4アルキル基であり;
XはNH、O又はSであり;
YはCO又はS(O)2であり;
Zは共有結合、CH2又は (CH2)2であり;
nは1〜4の整数であり;
環Aはベンゼン環、ピリジン環又はピペリジン環である。) - 前記触媒は、トリフルオロ酢酸、塩酸及びメタンスルホン酸から選択される請求項9に記載の調製方法。
- 前記有機溶媒は、イソプロパノール及びn−ブタノールから選択される請求項9に記載の調製方法。
- 一般式(IV)で表される化合物の調製方法であって、
で表される化合物とを有機溶媒及びアルカリの作用で反応させて一般式(IV)で表される化合物を形成することを含む、調製方法。
(ここで、R1はハロゲン又はC1−C6アルキル基であり;
R2は水素、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6のハロアルキル基、C1−C6のアルキルカルボニル基及びC1−C6アルキルアミノ基から選択される一つ又は複数の置換基であり;
XはNH又はOであり;
YはCO又はS(O)2であり;
Zは共有結合、CH2又は(CH2)2であり、
nは1〜4の整数であり;
環Aはベンゼン環、ピリジン環又はピペリジン環である。) - 前記アルカリは、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンから選択される請求項12に記載の調製方法。
- 前記有機溶媒はエタノール、メタノール及びn−ブタノールから選択される請求項9に記載の調製方法。
- 活性成分として請求項1に記載の一般式(I)で表される化合物、並びに薬用可能な担体、アジュバント又は希釈剤を含む、JAK3及び/又はJAK1キナーゼ活性異常に関連する疾患を治療するための医薬組成物。
- 錠剤、カプセル、粉剤、シロップ、液剤、懸濁剤、注射剤又はペースト剤の製剤形態である請求項15に記載の医薬組成物。
- 自己免疫性疾患、炎症性疾患、癌、骨髄増殖性疾患、骨再吸収疾患又は臓器移植拒絶疾患を治療又は予防するための医薬の調製における請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 関節リウマチ、乾癬、クローン病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、I型糖尿病、アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、白血病、リンパ腫疾患を治療又は予防するための医薬の調製における請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 自己免疫性疾患、炎症性疾患、癌、骨髄増殖性疾患、骨再吸収疾患及び臓器移植拒絶疾患を治療又は予防するための医薬の調製における請求項15〜16のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 関節リウマチ、乾癬、クローン病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、I型糖尿病、アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、白血病、リンパ腫疾患を治療又は予防するための医薬の調製における請求項15〜16のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 前記製剤形態の単位用量は0.0001〜200mgである請求項16に記載の医薬組成物。
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