RU2671195C2 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРОМАТИЧЕСКОГО ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ, ПРИМЕНЯЕМОГО В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИТОРА КИНАЗ JAK3 и/или JAK1, И ПРИМЕНЕНИЕ АРОМАТИЧЕСКОГО ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ - Google Patents

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРОМАТИЧЕСКОГО ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ, ПРИМЕНЯЕМОГО В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИТОРА КИНАЗ JAK3 и/или JAK1, И ПРИМЕНЕНИЕ АРОМАТИЧЕСКОГО ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ Download PDF

Info

Publication number
RU2671195C2
RU2671195C2 RU2017112299A RU2017112299A RU2671195C2 RU 2671195 C2 RU2671195 C2 RU 2671195C2 RU 2017112299 A RU2017112299 A RU 2017112299A RU 2017112299 A RU2017112299 A RU 2017112299A RU 2671195 C2 RU2671195 C2 RU 2671195C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
fluoro
propyl
phenylamino
methylacrylamido
Prior art date
Application number
RU2017112299A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017112299A3 (ru
RU2017112299A (ru
Inventor
Сяньпин ЛУ
Цзиньди ЮЙ
Цяньцзяо ЯН
Чжибинь ЛИ
Дэсы ПАНЬ
Сун ШАНЬ
Цзянфэй ЧЖУ
Сянхой ВАН
Сянхэн ЛЮ
Чжицян НИН
Original Assignee
Шэньчжэнь Чипскрин Байосайенсиз, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шэньчжэнь Чипскрин Байосайенсиз, Лтд. filed Critical Шэньчжэнь Чипскрин Байосайенсиз, Лтд.
Publication of RU2017112299A3 publication Critical patent/RU2017112299A3/ru
Publication of RU2017112299A publication Critical patent/RU2017112299A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2671195C2 publication Critical patent/RU2671195C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Изобретение относится к новому соединению общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с аномальной активностью киназ JAK3 и/или JAK1, выбранных из аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, раковых заболеваний, миелопролиферативных заболеваний, заболеваний резорбции костной ткани или заболеваний "трансплантат против хозяина".Такими заболеваниями могут быть например, заболевания, выбранные из ревматоидного артрита, псориаза, болезни Крона, системной красной волчанки, рассеянного склероза, диабета I типа, аллергических заболеваний, хронической обструктивной болезни легких, астмы, лейкемии и лимфомы, раковых заболеваний, миелопролиферативных заболеваний, заболеваний резорбции костной ткани и заболеваний "трансплантат против хозяина”. В соединении общей формулы (I)Rпредставляет собой галоген или C1-C6 алкил; Rпредставляет собой один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси, С1-С6 галогеналкила, С1-С6 алкилкарбонила и С1-С6 алкиламино; Rпредставляет собой водород или галоген; Rпредставляет собой водород или C1-C4 алкил; Х представляет собой NH, O или S; Y представляет собой CO или S(O); Z представляет собой ковалентную связь, CHили (CH); n представляет собой целое число от 1 до 4; и кольцо A представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или пиперидиновое кольцо. Изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I), включающим взаимодействие соединения общей формулы (IV) с соединением формулы (V) в органическом растворителе и под воздействием катализатора и к способу получения соединения формулы (IV).8 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 ил., 7 табл., 123 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[01] Настоящее изобретение принадлежит к области медицины и относится к ароматическим гетероциклическим соединениям, обладающим ингибирующей активностью в отношении Янус-киназы 3 (JAK3) и/или Янус-киназы 1 (JAK1). Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений, фармацевтической композиции, содержащей соединение в качестве активного ингредиента, и его фармацевтическому применению. Соединение по настоящему изобретению может быть применено в качестве ингибитора киназы JAK3 и/или JAK1 и использовано для клинических применений, таких как лечение/профилактика заболеваний, связанных с аномальной активностью этих киназ, включая аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, раковые заболевания и другие заболевания.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[02] В 2002 году в общей сложности 518 генов протеинкиназы в человеческом геноме были идентифицированы Manning с соавт., в которых 218 генов тесно связаны с возникновением и развитием заболеваний человека (Manning G. с соавт., 2002, Science, 298: 1912-1934). Среди лекарственных средств, полученных до настоящего времени, не менее 20% фармацевтических препаратов используют ферменты в качестве мишеней, и, в частности, препараты, воздействующие на протеинкиназы, имеют особое значение в клинических применениях.
[03] Протеинкиназа представляет собой тип внутриклеточного мессенджер-зависимого фермента, катализирующего фосфорилирование конкретных белков и осуществляет сигнальные процессы, который главным образом включает тирозиновые протеинкиназы (JAK, Src, Abl, EGFR, FGFR, PDGFR и т.д.), сериновые/треониновые протеинкиназы (PKC, MAPK, Rho-киназы и т.д.), биспецифические протеинкиназы (MAPKK) и фосфатидил инозитол-киназу (PI3K). Процесс фосфорилирования/дефосфорилирования протеинкиназы способен регулировать различные биологические процессы в разных клетках, такие как метаболизм, дифференцировка клеток, выживание клеток, апоптоз, органогенез, ангиогенез и иммунный ответ и т.д. (Shchemelinin I. с соавт., 2006, Folia Biol., 52: 81-100).
[04] JAK-киназы (Янус-киназы, для краткости именуемые как JAK, в том числе 4 известных члена: JAK3, JAK1, TYK2 и JAK2) представляют собой небольшое семейство в суперсемействе интрацитоплазматических нерецепторных тирозиновых протеинкиназ. JAK3 распределена в костном мозге и лимфатической системе, тогда как JAK1, TYK2 и JAK2 широко распространены во множестве тканевых клеток. Когда JAK связываются с цитокиновым рецептором на поверхности клетки, JAK, связанные с рецептором, активируются, и, тем самым, рецептор фосфорилируется, что обеспечивает рекрутирующие ответ сайты, т.е. фосфорилированные JAK STAT-белки, для цитоплазматических сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции, STAT-белков (STAT1~4, STAT5a, STAT5b и STAT6). После димеризации фосфорилированные JAK STAT-белки переносятся в ядро и регулируют экспрессию гена. Этот путь называется сигнальным путем JAK/STAT (O'Shea J. J. с соавт., 2013, N. Engl. J. Med., 368: 161-170).
[05] Сигнальный путь JAK/STAT представляет собой путь передачи сигнала, стимулируемый множеством цитокинов и рецепторов фактора роста. Эти факторы включают интерлейкины (IL-2~7, IL-9, IL-10, IL-15 и IL-21), интерфероны (IFN-α, IFN-β и IFN-γ), эритропоэтин (EPO), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), гормон роста (GH), пролактин (PRL), тромбопоэтин (TPO) и т.д., которые участвуют в пролиферации иммунных клеток и гемопоэтических стволовых клеток и играют ключевую роль в иммунорегуляторных биологических процессах (Ghoreschi K., со соавт., 2009, Immunol. Rev., 228: 273-287). Различные подтипы киназ JAK могут быть активированы различными рецепторами, чтобы достичь различных биологических функций.
[06] JAK1 может связываться с IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-26, IL-28, IFN-α, IFN-γ, IL-6 в семействе gp130 и другими γc-содержащими рецепторами (Rodig S. с соавт., 1998, Cell, 93: 373-383). Эксперимент с выключением гена JAK1 в мышиной модели показал, что этот фермент играет ключевую роль в биологических эффектах таких серий цитокиновых рецепторов, описанных выше (Kisseleva T. с соавт., 2002, Gene, 285: 1-24). JAK1 представляет собой новую мишень для заболеваний, таких как заболевания, связанные с иммунитетом, воспаление и раковые заболевания и т.д. Ингибиторы JAK1 могут быть использованы для лечения/профилактики заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, аутоиммунные заболевания, воспаление и опухоли (Hornakova T., со соавт., 2010, Blood, 115: 3287-3295), такие как лейкемия, лимфома, меланома, артрит, псориаз, болезнь Крона, красная волчанка, синдром приобретенного иммунодефицита, болезнь Бехчета (Hou S. с соавт., Hum. Genet., 132: 1049-1058) и т.д.
[07] Установлено, что JAK2 играет значительную роль в процессах регуляции множества рецепторов, включая EPO, GH, PRL, IL-3, IFN-γ и т.д. (Kisseleva T. с соавт., 2002, Gene, 285: 1-24; Levy D. E. с соавт., 2002, Nat Rev. Mol. Cell Biol., 3: 651-662, O'Shea J. J. с соавт., 2002, Cell, 109 (Suppl.): S121-S131). В мышиной модели выключение гена JAK2 может приводить к гибели анемичных животных (Schindler C. с соавт., 2007, J. Biol. Chem., 282: 20059-20063); в то время как у человека базовая мутация JAK2V617F в гене JAK2 тесно связана с возникновением миелопролиферативных заболеваний, включая истинную полицитемию (PV), эссенциальную тромбоцитемию (ET), идиопатический миелофиброз (IMF) и хроническую миелогенную лейкемию (CML) и т.д. (Ghoreschi K. с соавт., 2009, Immunol. Rev., 228: 273-287). Таким образом, JAK2 стал точной мишенью для лечения/профилактики таких заболеваний.
[08] JAK3 регулирует клеточную сигнализацию посредством связывания с общей цепью гамма (γc) в комплексах цитокиновых рецепторов, таких как IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21. Мутация либо в JAK3, либо в γc может привести к тяжелому комбинированному иммунодефициту (SCID) (Villa A. С соавт., 1996, Blood, 88: 817-823). Аномальная активность JAK3 представлена как значительное уменьшение Т-клеток и NK-клеток и потеря функций В-клеток, что оказывает сильное влияние на нормальные биологические функции иммунной системы и т.д. Исходя из его функциональных характеристик и специального распределения в ткани, JAK3 стал многообещающей фармацевтической мишенью для заболеваний, связанных с иммунной системой, и поэтому его ингибиторы будут иметь большое клиническое значение в лечении/профилактике ревматоидного артрита (RA), болезни Крона, системной красной волчанки, рассеянного склероза, диабета типа I, псориаза, аллергических заболеваний, астмы, хронической обструктивной болезни легких, лейкемии, лимфомы, трансплантации органов и других заболеваний (Papageorgiou A. C. с соавт., 2004, Trends Pharm. Sci., 2004, 25: 558-562).
[09] TYK2 является первым членом семейства JAK и может активироваться множеством рецепторов, такими как интерфероны (IFN), IL-10, IL-6, IL-12, IL-23 и IL-27. У мышей потеря функции TYK2 может приводить к дефициту в сигнальных путях многих цитокиновых рецепторов, что может дополнительно приводить к вирусной инфекции и уменьшать антибактериальную иммунную функцию и тем самым увеличивать вероятность инфекции в легких (Kisseleva T. с соавт., 2002, Gene, 285: 1-24). Кроме того, исследование группы Ларнера А. C. продемонстрировало, что TYK2 пригоден для подавления роста и метастазов рака молочной железы (Zhang Q. с соавт., 2011, J. Interferon Cytokine Res., 31: 671-677); недавно эта группа также сообщила, что TYK2 облегчает регуляцию ожирения путем дифференциации бурой жировой ткани (BAT) у мышей и у человека, так что она может защитить организмы от ожирения или даже обратить его вспять (Derecka M. с соавт., 2012, Cell Metab., 16: 814-824). Это может предоставить новую возможность для пациентов с ожирением, страдающих от рака.
[10] В ноябре 2012 года ингибитор пан-JAK Ксельянз (Тофацитиниб) от Pfizer был одобрен FDA для лечения RA. В октябре 2013 года компанией были раскрыты клинические данные III фазы Ксельянз для лечения псориаза. По сравнению с двойным слепым испытанием Энбрел (Этанерцепт) этот препарат удовлетворял требованиям для исследования по подтверждению не худшего результата лечения. Тем не менее, Ксельянз обладает некоторыми побочными эффектами, например, он может привести к уменьшению количества эритроцитов и лейкоцитов и повышению уровня холестерина. Это может быть связано с его высокой ингибирующей активностью JAK2 и низкой селективностью (Zak M. с соавт., 2012, J. Med. Chem., 55: 6176-6193). Поэтому очень востребовано исследование и обнаружение селективных ингибиторов JAK.
[11] Существует несколько селективных ингибиторов JAK в различных клинических фазах, используемых для лечения заболеваний, связанных с иммунной системой, таких как RA, болезнь Крона, псориаз и миелофиброз, включая селективный ингибитор JAK3 VX-509, селективный ингибитор JAK1 GLPG0634 (Feist E. с соавт., 2013, Rheumatology, 52: 1352-1357) и INCB39110 (http://www.incyte.com/research/pipeline) и т.д. Кроме того, были раскрыты некоторые патенты для селективных ингибиторов с различными структурными типами: 1) селективные ингибиторы JAK3, такие как пирроло[1,2-b]пиридазин (WO2012125887), пиразоло[3,4-d]пиримидин (WO2011048082, WO2011134861, WO2012022681), диаминопиримидины (WO2011029807, WO2012015972), пирроло[2,3-b]пиридин (JP2012012332), диамино-пиридинил-3-формамид (WO2010061971, US20120108566), пирроло[2,3-b]пиразин (WO2011144584, WO2011144585); 2) селективные ингибиторы JAK1, такие как трициклические соединения (WO2011086053), замещенные пиразолы и пирролы (WO2010135650, WO2011112662), анилинофталазины (WO2012037132). Кроме того, были раскрыты патенты для селективных ингибиторов JAK2 и селективных ингибиторов TYK2, а также ингибиторов с обоими подтипами (JAK3/1, JAK1/2), которые не будут дополнительно описаны в настоящей заявке.
[12] Индуцибельная Т-клеточная киназа (ITK), также именуемая как Emt или Tsk, является одной из нерецепторных тирозинкиназ в семействе Tec. ITK экспрессируется в Т-клетках, клетках NKT и тучных клетках. Эта киназа играет ключевую роль в регуляции сигнального пути T-клеточного рецептора (TCR), CD28, CD2, хемокинового рецептора CXCR4 и FcεR и т.д. Секреция цитокинов Th2-типа (включая IL-4, IL-5 и IL-13 и т.д.) играет ключевую роль в регуляции иммунного воспаления. Дефицит ITK оказывает влияние на ответ Th2-клеток и тем самым облегчает хроническую или позднюю воспалительную реакцию (Sahu N. с соавт., 2009, Curr. Top. Med. Chem., 9: 690-703, Lin T. A. с соавт., 2004, Biochemistry, 43: 11056-11062). В-клеточная лимфоидная киназа (BLK) является одной из нерецепторных тирозинкиназ семейства Src, которая экспрессируется в B-лимфоцитах и относится к росту и дифференцировке B-лимфоцитов. Тесное связывание между BLK-киназой или фосфатазой и соответствующими ко-рецепторами оказывает важное влияние на регуляцию сигнального пути B-клеточного рецептора (BCR), например, такая киназа может влиять на апоптоз и замедление образования BCR (Texido G. с соавт. 2000, Mol. Cell Biol., 20: 1227-1233). BLK также имеет важное влияние на активацию NF-κB, опосредованную рецептором пре-В-клеток (Saijo K. с соавт., 2003, Nat. Immunol., 4: 274-279). Недавние исследования продемонстрировали, что BLK связан с патогенезом RA, системной красной волчанки и многих других аутоиммунных заболеваний (Simpfendorfer KR. с соавт., 2012, Hum. Mol. Genet., 21: 3918-3925; Génin E. с соавт. 2013, PLoS One, 8: e61044).
[13] TANK-связывающая киназа1 (TBK1), также именуемая как NAK (киназа, активирующая NF-κB) или T2K, является разновидностью Ser/Thr-протеинкиназы в семействе IKK. TBK1 широко экспрессируется в желудке, толстой кишке, легком, тимусе и печени мыши; а также экспрессируются в лимфоидных и нелимфоидных органах человека, включая селезенку, мозг и почки и т.д. Эта киназа оказывает влияние на регуляцию иммунного ответа на бактерии и вирусы и экспрессию связанных с воспалением факторов, таких как IL-6, TNF-α и IFN-β и т.д. В пути передачи сигналов инсулина TBK1 может опосредовать фосфорилирование Ser994 в инсулиновом рецепторе и липидный метаболизм. Эти результаты показали, что TBK1 играет важную роль в различных иммунобиологических и иммунопатологических механизмах (Yu T. с соавт., 2012, Mediators Inflamm., 2012: 979105-979112; Hammaker D. с соавт., 2012, Rheumatology, 51: 610-618).
[14] Семейство рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR), включающее 3 члена, т.е. VEGFR-1 (Flt1), VEGFR-2 (KDR/Flk1) и VEGFR-3 (Flt4), состоит из 7 внеклеточных областей с иммуноглобулиноподобной структурой, области мембраны и области тирозинкиназы, в которой активность тирозинкиназы активируется посредством связывания между рецептором и лигандом, таким как VEGF A-F и фактор роста плаценты, дополнительно индуцируя различные биологические воздействия в клетках, такие как важные воздействия на рост и дифференцировку клетки (Shibuya M. с соавт., 2010, Genes Cancer, 1: 1119-1123). Другие исследования показали, что VEGFR1 экспрессируется в эндотелиоцитах, моноцитах и макрофагах пациента с RA. VEGFA может активировать VEGFR1 и приводить к пролиферации эндотелиоцитов и ангиопоэзу. Белок VEGFA высоко экспрессируется в синовиальной жидкости, лимфе, сыворотке и синовиальной ткани пациента с RA, а уровень VEGFA положительно коррелирует с RA. VEGFR2 экспрессируется в синовиальной ткани пациента с RA. VEGF A, C и D могут активировать передачу сигналов VEGFR2 и повышать проницаемость сосудов и ангиопоэз. VEGFC может быть обнаружен в различных типах клеток в RA-утолщенном синовиальном внутреннем слое, особенно в периваскулярных клетках и гладкомышечных клетках. VEGFR3 может экспрессироваться в моноцитах, макрофагах, некоторых дендритных клетках, капиллярных сосудах нормальной ткани молочной железы и нейроэндокринных органах. В некоторых исследованиях было обнаружено, что VEGFR3 способствует возникновению аутоиммунных заболеваний, таких как RA, воспалительные заболевания кишечника, язвенные болезни и болезнь Крона и т.д., и опухолей, связанных с лимфоангиогенезом. Однако соответствующий механизм до конца не изучен (D' Aura Swanson C с соавт., 2009, Nat. Rev. Rheumatol., 5: 317-324, Aoki Y. с соавт., 2005, J. Natl. Cancer Inst., 97: 2-3).
[15] Ингибиторы протеинкиназы, описанные в настоящей заявке, могут быть использованы для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с иммунной системой, включая, но не ограничиваясь ими, RA, псориаз, болезнь Крона, системную красную волчанку, рассеянный склероз, диабет типа I, аллергические заболевания, хроническую обструктивную болезнь легких, астму, лейкемию и лимфому и т.д. В то же время эти соединения или фармацевтическая композиция, содержащая соединения в качестве активных ингредиентов, будут иметь максимальную клиническую эффективность для этих заболеваний в безопасном терапевтическом окне.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[16] Один аспект изобретения относится к ароматическим гетероциклическим соединениям, обладающим ингибирующей активностью в отношении JAK3 и/или JAK1, включая их производные, такие как фармацевтически приемлемая соль, гидрат, стереоизомер и пролекарство.
[17] Другой аспект изобретения относится к способу получения соединения, описанного в настоящем документе.
[18] Еще один аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению в качестве активного ингредиента, и клиническому применению соединения или фармацевтической композиции по изобретению в лечении/профилактике заболеваний, связанных с аномальной активностью киназ, таких как JAK, и применению соединения или фармацевтической композиции по изобретению в приготовлении лекарственного средства, используемого для лечения/профилактики заболеваний, связанных с аномальной активностью киназ, таких как JAK.
[19] Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I), включая его пролекарство, стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
Figure 00000001
,
в которой
R1 представляет собой галоген или C1-C6 алкил;
R2 представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси, С1-С6 галогеналкила, С1-С6 алкилкарбонила и С1-С6 алкиламино;
R3 представляет собой водород или галоген;
R4 представляет собой водород или C1-C4 алкил;
Х представляет собой NH, O или S;
Y представляет собой CO или S(O)2;
Z представляет собой ковалентную связь, CH2 или (CH2)2;
n представляет собой целое число от 1 до 4; и
Кольцо A представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или пиперидиновое кольцо.
[20] В одном предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I), включая его пролекарство, стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат, где
R1 представляет собой галоген или C1-C6 алкил;
R2 представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, фтора, метила, этила, метоксила, дифторметила, трифторметила, ацетила и диметиламино;
R3 представляет собой водород или галоген;
R4 представляет собой водород или метил;
Х представляет собой NH или O;
Y представляет собой CO или S(O)2;
Z представляет собой ковалентную связь, CH2 или (CH2)2;
n представляет собой целое число от 1 до 4; и
Кольцо A представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или пиперидиновое кольцо.
[21] В еще одном предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I), включая его пролекарство, стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат, где
R1 представляет собой галоген или C1-C6 алкил;
R2 представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, фтора, метила, этила, метоксила, дифторметила, трифторметила, ацетила и диметиламино;
R3 представляет собой водород или фтор;
R4 представляет собой метил;
Х представляет собой NH;
Y представляет собой CO;
Z представляет собой ковалентную связь;
n представляет собой целое число от 1 до 4; и
Кольцо A представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо.
[22] В еще одном предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I), включая его пролекарство, стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат, где
R1 представляет собой хлор, фтор или метил;
R2 представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, фтора, метила, этила, метоксила, дифторметила, трифторметила, ацетила и диметиламино;
R3 представляет собой водород или фтор;
R4 представляет собой метил;
Х представляет собой NH;
Y представляет собой CO;
Z представляет собой ковалентную связь;
n представляет собой целое число от 1 до 4; и
Кольцо A представляет собой бензольное кольцо.
[23] В еще одном предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I), включая его пролекарство, стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат, где
R1 представляет собой хлор;
R2 представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, фтора, метила, этила, метоксила, дифторметила, трифторметила, ацетила и диметиламино;
R3 представляет собой водород или фтор;
R4 представляет собой метил;
Х представляет собой NH;
Y представляет собой CO;
Z представляет собой ковалентную связь;
n представляет собой целое число от 1 до 4; а также
Кольцо A представляет собой бензольное кольцо.
[24] В одном особенно предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I), включая его пролекарство, стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат, где
R1 представляет собой хлор;
R2 представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из циано, фтора и трифторметила;
R3 представляет собой водород или фтор;
R4 представляет собой метил;
Х представляет собой NH;
Y представляет собой CO;
Z представляет собой ковалентную связь;
n=1;
Кольцо A представляет собой бензольное кольцо.
[25] В одном особенно предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I), включая его пролекарство, стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат, где
R1 представляет собой хлор;
R2 представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из циано;
R3 представляет собой водород или фтор;
R4 представляет собой метил;
Х представляет собой NH;
Y представляет собой CO;
Z представляет собой ковалентную связь;
n=1; и
Кольцо A представляет собой бензольное кольцо.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[26] Фиг. 1 представляет собой принципиальную схему, демонстрирующую принцип анализа активности киназы Z'-LYTE, которая отражает стадии, вовлеченные в тест, включая реакцию между киназой и ее субстратом, хромогенную реакцию и детектирование.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[27] "Галоген", в контексте данного описания, относится к фтору, хлору, брому или йоду и, в частности, к фтору, хлору или брому.
[28] "Алкил", в контексте данного описания, включает линейный, разветвленный или циклический алкил. Предпочтительно, алкил представляет собой С1-С8 алкил или С1-С6 алкил; и особенно предпочтительно, алкил представляет собой C1-C4 алкил; и более предпочтительно, алкил представляет собой метил, этил, пропил или изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил. Алкил в соединении по настоящему изобретению может быть необязательно замещенным или незамещенным, и заместитель может включать алкил, галоген, алкокси, гидрокарбил и гидроксил и т.д. Примеры алкила по настоящему изобретению включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, изогексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил и т.д.
[29] "Алкокси", в контексте данного описания, относится к группе, образованной присоединением вышеуказанного алкила к атому кислорода, в которой атом кислорода способен образовывать связь свободно, такой как метоксил, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, изопропокси, трет-бутокси, циклопропокси и циклогексилокси и т.д.
[30] "Алкилкарбонил", в контексте данного описания, относится к группе, образованной присоединением вышеуказанного алкила к карбонилу, такой как ацетил, пропионил, изопропионил, бутирил, трет-бутирил, циклопропионил и циклогексаноил и т.д.
[31] "Алкиламино", в контексте данного описания, относится к группе, образованной присоединением вышеуказанного алкила к аминогруппе, такой как метиламино, этиламино и 4-диметиламино и т.д.
[32] Термин "фармацевтический" или "фармацевтически приемлемый", в контексте данного описания, может быть понят как подходящий для применения у человека и животных в разумных пределах медицины и переносимый без каких-либо неприемлемых побочных эффектов, включая токсичность, аллергию, стимуляцию, осложнения и так далее.
[33] Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит указанное выше соединение формулы (I), включая его пролекарство, стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат, в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или эксципиент и т.д. Фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или эксципиент относится к любому разбавителю, вспомогательному веществу и носителю, которые могут быть использованы в фармацевтической области, таким как, но не ограничиваясь ими, вещества, перечисленные в "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 8-е изд., 2013.
[34] Соединение, описанное в настоящем изобретении, может быть необязательно использовано в комбинации с одним или несколькими активными ингредиентами, в которых дозировка каждого компонента и их соотношение могут быть определены специалистом в данной области техники на основании конкретного расстройства, конкретного состояния пациента и клинических требований.
[35] Соединение или фармацевтическая композиция, описанные в настоящем изобретении, могут быть получены в любой дозированной форме, которая содержит эксципиент, широко известный для применения в фармацевтической области, такой как, но не ограничиваясь ими, пероральный препарат (таблетка, капсула, порошок, гранула, сироп, драже и т.д.), инъекция, препарат для местного применения и т.д. Состав по настоящему изобретению обычно содержит 0,5-70% по массе активного ингредиента, и предпочтительно 1-20% по массе активного ингредиента.
[36] Соединение формулы (I), описанное в настоящем документе, может быть введено млекопитающим (включая человека) пероральным путем или путем инъекции в клинической практике, и предпочтительно перорально. Доза составляет 0,0001-200 мг/кг массы тела в день, и более предпочтительно 0,01-100 мг/кг массы тела в день, и наиболее предпочтительно 0,1-50 мг/кг массы тела в день. В то же время наилучшая дозировка определяется на основе состояния индивидуума, обычно начиная с более низкой дозы и постепенно увеличивая до более высокой дозы.
[37] В примерах и препаративных примерах настоящего изобретения описанные в настоящем документе соединения и способы их получения далее описаны и проиллюстрированы. Следует понимать, что приведенные ниже препаративные примеры и примеры никоим образом не ограничивают объем изобретения.
[38] Способ получения производного формулы (I) по изобретению будет описан в следующем пути синтеза. Исходные вещества, реагенты, катализаторы и растворители и т.д., используемые в схематическом пути синтеза, могут быть получены способами, хорошо известными специалисту в области органической химии или могут быть коммерчески доступными. Все конечные производные по изобретению могут быть получены способами, описанными на принципиальной схеме или другими подобными способами. Эти способы хорошо известны специалисту в области органической химии. Все переменные факторы, используемые в этих принципиальных схемах, определены, как указано далее или в соответствии с формулой изобретения.
Способ получения:
[39] (а) Промежуточное соединение III(а) может быть приобретено непосредственно или получено согласно следующему иллюстративному способу синтеза:
Figure 00000002
[40] Соединение VIII получают конденсацией между односторонне защищенным диамином VI и соединением VII. В реакции конденсации в качестве катализатора используют пептидный конденсирующий агент, такой как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC) и N,N'-карбонилдиимидазол (CDI) и т.д. Реакцию проводят при температуре в интервале от 0 до 60°С в течение 2-72 часов. Растворитель, используемый в реакции, представляет собой обычный растворитель, такой как бензол, толуол, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, хлороформ, N,N'-диметилформамид и т.д. Если необходимо, может быть добавлено основание, такое как гидроксид натрия, триэтиламин или пиридин и т.д.
[41] Соединение III(a) получают после удаления Вос из полученного соединения VIII под действием кислоты (предпочтительно трифторуксусной кислоты). Реакцию проводят при температуре в интервале 0-60°С в течение 0,5-2 ч. Растворитель, используемый в реакции, представляет собой дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N'-диметилформамид и т.д.
[42] (b) Промежуточное соединение III(b) может быть приобретено непосредственно или получено согласно следующему иллюстративному способу синтеза:
Figure 00000003
[43] Соединение Х получают конденсацией между односторонне защищенным диамином VI и соединением VX. Реакцию проводят при температуре в интервале 0-60°С в течение 0,5-2 ч. Растворитель, используемый в реакции, представляет собой обычный растворитель, такой как бензол, толуол, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, хлороформ, N,N'-диметилформамид и т.д. Обычно в качестве агента, связывающего кислоту, используют триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин; необязательно может быть добавлено неорганическое основание, такое как NaOH, Na2CO3, NaOAc и т.д.
[44] Соединение III(b) получают после удаления Вос из полученного соединения X под действием кислоты (предпочтительно трифторуксусной кислоты). Реакцию проводят при температуре в интервале 0-60°С в течение 0,5-2 ч. Обычный растворитель, используемый в реакции, представляет собой дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N'-диметилформамид и воду и т.д. Используемая кислота может представлять собой трифторуксусную кислоту, хлористоводородную кислоту и т.д.
[45] (C) Промежуточное соединение V может быть получено следующим иллюстративным способом синтеза:
Figure 00000004
[46] Соединение XII получают путем конденсации между соединением XI (коммерчески доступным или полученным) и акрилоилхлоридом в присутствии основания (предпочтительно, диизопропилэтиламина). Нитрогруппу в полученном в результате соединении XII затем восстанавливают порошком железа с получением целевого промежуточного соединения V. Используемое основание может представлять собой диизопропилэтиламин или триэтиламин и т.д.
[47] (D) Соединение формулы (I), описанное в настоящем документе, может быть получено приведенным ниже иллюстративным способом синтеза:
Figure 00000005
[48] Соединение IV получают путем реакции замещения соединения II и соединения III в присутствии триэтиламина, в которой оба соединения II и III могут быть приобретены непосредственно. Реакционная температура представляет собой кипячение в течение 8-16 часов. Растворитель, используемый в реакции, представляет собой этанол, метанол или н-бутанол и т.д. Используемое основание представляет собой триэтиламин или диизопропилэтиламин и т.д.
[49] Соединение I получают путем реакции замещения соединения IV и полученного соединения V, катализируемой кислотой (предпочтительно трифторуксусной кислотой). Реакционная температура представляет собой кипячение в течение 8-16 часов. Растворитель, используемый в реакции, представляет собой изопропанол или н-бутанол и т.д.; и кислота, используемая в реакции, представляет собой трифторуксусную кислоту или хлористоводородную кислоту и т.д.
[50] Соединение формулы I может быть очищено с помощью обычных способов разделения, таких как экстракция, перекристаллизация или колоночная хроматография и т.д.
[51] Репрезентативные соединения, описанные в настоящем изобретении, перечислены в таблице 1. Номер соединения согласуется с "номером примера" в разделе примеров, то есть синтез соединения 1 в таблице 1 описан в "Примере 1", и синтез соединения 30 в таблице 1 описан в "примере 30".
Таблица 1. Репрезентативные соединения по изобретению
Пример Структурная формула Химическое название
7
Figure 00000006
 N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)
пиримидинил-4-амино)пропил)-4-цианобензамид
13
Figure 00000007
 N-(3-(2-(3-акриламидо-4-фтор-фениламино)-5-хлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-трифторметилбензамид
17
Figure 00000008
 N-(3-(2-(3-акриламидо-4-фтор-фениламино)-5-хлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-фторбензамид
19
Figure 00000009
 4-фтор-N-(3-(2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)-5-метилпиримидинил-4-амино)пропил)бензамид
21
Figure 00000010
 N-(3-(2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)-5-метилпиримидинил-4-амино)пропил)-4-трифторметилбензамид
22
Figure 00000011
 N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)
пиримидинил-4-амино)пропил)-4-трифторметилбензамид
23
Figure 00000012
 N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)
пиримидинил-4-амино)пропил)-4-фторбензамид
27
Figure 00000013
 N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)
пиримидинил-4-амино)пропил)-N-метилпиперидинил-4-
формамид
28
Figure 00000014
 N-(3-(2-(3-акриламидо-4-фторфениламино)-5-хлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-цианобензамид
32
Figure 00000015
 N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)
пиримидинил-4-амино)пропил)-4-N,N-диметиламинобензамид
36
Figure 00000016
 N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)
пиримидинил-4-амино)пропил)-2,4,6-трифторбензамид
40
Figure 00000017
 N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)
пиримидинил-4-амино)пропил)-4-метоксилбензамид
44
Figure 00000018
 N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)
пиримидинил-4-амино)пропил)-6-цианоникотинамид
48
Figure 00000019
 N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)
пиримидинил-4-амино)пропил)-4-гидроксибензамид
52
Figure 00000020
 N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)
пиримидинил-4-амино)пропил)-4-циано-2-фторбензамид
56
Figure 00000021
 N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)
пиримидинил-4-амино)пропил)-4-циано-3-фторбензамид
58
Figure 00000022
 4-циано-N-(3-(2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)-5-метилпиримидинил-4-амино)пропил)бензамид
60
Figure 00000023
 4-циано-N-(3-(5-фтор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)
пиримидинил-4-амино)пропил)бензамид
64
Figure 00000024
 N-(5-(5-хлор-4-(3-(2-(4-цианофенил)ацетамино)пропиламино)пиримидинил-2-амино)-2-фторфенил)-N-метилакриламид
68
Figure 00000025
 N-(5-(5-хлор-4-(3-(4-цианофенилсульфонамино)пропиламино)пиримидинил-2-амино)-2-фторфенил)-N-метилакрилоил
71
Figure 00000026
 N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)
пиримидинил-4-оксо)пропил)-4-цианобензамид
75
Figure 00000027
 N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)
пиримидинил-4-амино)пропил)-изоникотинамид
79
Figure 00000028
 N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)
пиримидинил-4-амино)пропил)-4-этилбензамид
83
Figure 00000029
 N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)
пиримидинил-4-амино)пропил)-4-метилбензамид
87
Figure 00000030
 N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)
пиримидинил-4-амино)пропил)бензамид
91
Figure 00000031
 N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)
пиримидинил-4-амино)пропил)-3-трифторметилбензамид
95
Figure 00000032
 N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)
пиримидинил-4-амино)пропил)-3-цианобензамид
103
Figure 00000033
 N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)
пиримидинил-4-амино)пропил)-3-фтор-4-трифторметилбензамид
107
Figure 00000034
 N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)
пиримидинил-4-амино)пропил)-2,3,4,5-тетрафторбензамид
111
Figure 00000035
 4-ацетил-N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)
пиримидинил-4-амино)пропил)бензамид
115
Figure 00000036
 N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)
пиримидинил-4-амино)пропил)-4-дифторметилбензамид
123
Figure 00000037
 N-(6-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)
пиримидинил-4-амино)гексил)-4-цианобензамид
[52] Настоящее изобретение будет дополнительно описано ниже со ссылкой на примеры. Однако объем изобретения не ограничивается этими примерами. Процентное содержание, в контексте данного описания, относится к процентному содержанию по массе, если не указано иное. Все цифровые диапазоны, такие как единицы измерения, условия реакции и физические состояния или процентные содержания соединений, описанные в описании, приведены для ясной ссылки. Ожидаемые результаты могут быть также достигнуты специалистом в данной области техники, когда патент применяется на практике с температурами, концентрациями, количествами и количеством атомов углерода и т.п., находящимися за пределами диапазона или отличающимися от индивидуальных значений.
Пример 1
[53] Получение 2-фтор-N-метил-5-нитроанилина
Figure 00000038
[54] Желтое твердое вещество 2-фтор-N-метил-5-нитроанилина (19,0 г, выход 87,0%) получали следующим образом. 2-фтор-5-нитроанилин (20,0 г, 128,2 ммоль) и параформальдегид (16,0 г, 533,3 ммоль) растворяли в 500 мл метанола и перемешивали при комнатной температуре. Вслед за этим по каплям добавляли 100 мл раствора метоксида натрия (3,4 г, 63 ммоль) в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов реакционный раствор разделяли на две равные части, к которым добавляли NaBH4 (9,7 г, 255,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин. Реакцию контролировали с помощью ЖХ-МС. После реакции смесь выливали в 1 М водный раствор KOH и перемешивали, чтобы осадить твердое вещество. Целевой промежуточный продукт получали фильтрованием. ЖХ-МС (м/з) 171 (М+1).
Пример 2
[55] Получение N-(2-фтор-5-нитрофенил)-N-метилакриламида
Figure 00000039
[56] Желтое масло N-(2-фтор-5-нитрофенил)-N-метилакриламида (12,0 г, выход 83,0%) получали следующим образом. 2-фтор-N-метил-5-нитроанилин (11,0 г, 64,7 ммоль) и DIPEA (23 мл, 129,4 ммоль) растворяли в 100 мл ТГФ и перемешивали при комнатной температуре. Вслед за этим добавляли по каплям акрилоилхлорид (11 мл, 129,4 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа большую часть реакционного растворителя удаляли упариванием. Раствор затем разбавляли добавлением 100 мл этилацетата, промывали насыщенным раствором соли, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого промежуточного продукта. ЖХ-МС (м/з) 225 (М+1).
Пример 3
[57] Получение N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида
Figure 00000040
[58] Коричневое масло N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида (5,6 г, выход 54,0%) получали следующим образом. Порошок железа (20,0 г, 357 ммоль) и NH4Cl (20,0 г, 374 ммоль) растворяли в 200 мл воды, нагревали до 80°С и перемешивали в течение 0,5 часа. Вслед за этим добавляли 20 мл раствора N-(2-фтор-5-нитрофенил)-N-метилакриламида (12,0 г, 53,6 ммоль) в этилацетате. После перемешивания при 80°С в течение 1 ч реакционный раствор доводили до щелочного рН водным раствором NaHCO3. Железный ил отфильтровывали, и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого промежуточного продукта. ЖХ-МС (м/з) 195 (М+1).
Пример 4
[59] Получение трет-бутилового эфира N-(4-циано-бензамино)пропиламиномуравьиной кислоты
Figure 00000041
[60] Белое твердое вещество трет-бутилового эфира N-(4-циано-бензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (850 мг, выход 98,0%) получали следующим образом. Трет-бутиловый эфир 3-аминопропиламиномуравьиной кислоты (500 мг, 2,87 ммоль) растворяли в 20 мл ТГФ, к которому добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (1,0 г, 5,24 ммоль), 1-гидроксибензтриазол (580 мг, 4,30 ммоль), DIPEA (1 мл, 5,63 ммоль) и 4-цианобензойную кислоту (425 мг, 2,89 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Затем значение pH смеси доводили до 8-10 водным раствором NaHCO3. Затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого промежуточного продукта. ЖХ-МС (м/з) 304 (М+1).
Пример 5
[61] Получение N-(3-аминопропил)-4-циано-бензамида
Figure 00000042
[62] Белое твердое вещество N-(3-аминопропил)-4-циано-бензамида (350 мг, выход 62,0%) получали следующим образом. Трет-бутиловый эфир 3-(4-циано-бензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (850 мг, 2,8 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана, к которому добавляли трифторуксусную кислоту (500 мкл, 6,7 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч реакционный раствор доводили до щелочного рН водным раствором NaHCO3. После упаривания досуха добавляли смешанный раствор дихлорметана/метанола (10:1) и затем подвергали воздействию ультразвукового излучения. После фильтрования твердого вещества фильтрат упаривали досуха, получая целевой промежуточный продукт. ЖХ-МС (м/з) 204 (М+1).
Пример 6
[63] Получение 4-циано-N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)бензамида
Figure 00000043
[64] Белое твердое вещество N-(3-аминопропил)-4-циано-бензамида (3,5 г, выход 78,0%) получали следующим образом. 2,4,5-трихлорпиримидин (2,6 г, 14,2 ммоль), N-(3-аминопропил)-4-циано-бензамид (2,6 г, 12,8 ммоль) и триэтиламин (2 мл, 14 ммоль) растворяли в 50 мл этанола. После того как реакционный раствор нагревали до 70°С и перемешивали в течение 4 ч, реакцию завершали. Раствор упаривали досуха и затем промывали диэтиловым эфиром. Целевой промежуточный продукт получали фильтрованием. ЖХ-МС (м/з) 351 (М+1).
Пример 7
[65] Получение N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-циано-бензамида
Figure 00000044
[66] Белое твердое вещество N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-циано-бензамида (3,1 г, выход 60,0%) получали следующим образом. N-(3-аминопропил)-4-циано-бензамид (4,0 г, 11,4 ммоль), N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламид (2,7 г, 13,9 ммоль) и трифторуксусную кислоту (1 мл, 7 ммоль) растворяли в 60 мл изопропанола. После того, как реакционный раствор нагревали до 90°С и перемешивали в течение 24 ч, реакцию завершали. Реакционный раствор выливали в водный раствор NaHCO3 для осаждения твердого вещества. Смесь оставляли стоять и затем фильтровали. Сырой продукт растворяли в этилацетате и подвергали воздействию ультразвукового излучения. После фильтрования получали целевое соединение. 1H-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,80-1,83 (м, 2H, CH2), 3,10-3,12 (м, 2H, CH2), 3,32 (с, 3H, CH3), 3,44-3,46 (м, 2H, CH2), 5,59 (д, J=9,4 Гц, 1H, CH), 6,02-6,08 (м, 1H, CH), 6,18 (д, J=16,0 Гц, 1H, CH), 7,21-7,23 (м, H), 7,26-7,27 (м, 1H, Ar-H), 7,64 (с, 1H, пиримидин-NH), 7,91 (с, 1H, Ar-H), 7,93 (с, 1H, пиримидин-H) 7,95-7,96 (м, 2H, Ar-H), 7,97-7,98 (м, 2H, Ar-H), 8,72 (с, 1H, NH), 9,43 (с, 1H, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 508 (М+1).
Пример 8
[67] Получение N-(2-фтор-5-нитрофенил)акриламида
Figure 00000045
[68] Желтое твердое вещество N-(2-фтор-5-нитрофенил)акриламида (0,3 г, выход 71,4%) получали из 2-фтор-5-нитроанилина (0,3 г, 2,0 ммоль) и акрилоилхлорида (0,27 г, 3 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 2. ЖХ-МС (м/з) 211 (М+1).
Пример 9
[69] Получение N-(5-амино-2-фторфенил)акриламида
Figure 00000046
[70] Коричневое твердое вещество N-(5-амино-2-фторфенил)акриламида (0,1 г, выход 46,7%) получали из N-(2-фтор-5-нитрофенил)акриламида (0,125 г, 4,7 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 3. ЖХ-МС (м/з) 181 (М+1).
Пример 10
[71] Получение трет-бутилового эфира 3-(4-трифторметилбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты
Figure 00000047
[72] Белое твердое вещество трет-бутилового эфира 3-(4-трифторметилбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (0,22 г, выход 90%) получали из трет-бутилового эфира 3-аминопропиламиномуравьиной кислоты (0,4 г, 2,4 ммоль) и 4-трифторметилбензойной кислоты (0,38 г, 2 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 4. ЖХ-МС (м/з) 347 (М+1).
Пример 11
[73] Получение N-(3-аминопропил)-4-трифторметилбензамида
Figure 00000048
[74] Желтую жидкость N-(3-аминопропил)-4-трифторметилбензамида (1,1 г, выход 53%) получали из трет-бутилового эфира 3-(4-трифторметилбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (2,8 г, 8 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 5. ЖХ-МС (м/з) 247 (M+1).
Пример 12
[75] Получение N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-трифторметилбензамида
Figure 00000049
[76] Белое твердое вещество N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-трифторметилбензамида (1,9 г, выход 57%) получали из 2,4,5-трихлорпиримидина (1,46 г, 8 ммоль) и N-(3-аминопропил)-4-трифторметилбензамида (1,9 г, 8 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 6. ЖХ-МС (м/з) 393 (М+1).
Пример 13
[77] Получение N-(3-(2-(3-акриламидо-4-фторфениламино)-5-хлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-трифторметилбензамида
Figure 00000050
[78] Серое твердое вещество N-(3-(2-(3-акриламидо-4-фторфениламино)-5-хлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-трифторметилбензамида (18 мг, выход 33%) получали из N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-трифторметилбензамида (39 мг, 0,1 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)акриламида (20 мг, 0,11 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1H-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,85-1,88 (м, 2H, CH2), 3,32-3,37 (м, 2H, CH2), 3,55-3,58 (м, 2H, CH2), 5,76-5,79 (м, 1H, CH), 6,27-6,32 (м, 1H, CH), 6,61-6,68 (м, 1H, CH), 7,21 (т, J=10,04 Гц, 1H, пиримидин-NH), 7,36-7,40 (м, 1H, Ar-H), 7,82 (д, J=8,16 Гц, 2H, Ar-H), 8,02 (д, J=8,1 Гц, 2H, Ar-H), 8,16 (с, 1H, пиримидин-H), 8,28 (с, 1H, Ar-H), 8,37-8,38 (м, 1H, NH), 8,73-8,76 (м, 1H, NH), 9,99 (с, 1H, бензольное кольцо-NH), 10,28 (с, 1H, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 537 (М+1).
Пример 14
[79] Получение трет-бутилового эфира 3-(4-фторбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты
Figure 00000051
[80] Белое твердое вещество трет-бутилового эфира 3-(4-фторбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (800 мг, выход 94,1%) получали из трет-бутилового эфира 3-аминопропиламиномуравьиной кислоты (500 мг, 2,87 ммоль) и 4-фторбензойной кислоты (400 мг, 2,86 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 4. ЖХ-МС (м/з) 297 (М+1).
Пример 15
[81] Получение N-(3-аминопропил)-4-фторбензамида
Figure 00000052
[82] Белое твердое вещество N-(3-аминопропил)-4-фторбензамида (400 мг, выход 75,2%) получали из трет-бутилового эфира 3-(4-фторбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (800 мг, 2,70 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 5. ЖХ-МС (м/з) 197 (М+1).
Пример 16
[83] Получение N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-фторбензамида
Figure 00000053
[84] Белое твердое вещество N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-фторбензамида (440 мг, выход 63,2%) получали из 2,4,5-трихлорпиримидина (400 мг, 2,19 ммоль) и N-(3-аминопропил)-4-фторбензамида (400 мг, 2,03 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 6. ЖХ-МС (м/з) 343 (М+1).
Пример 17
[85] Получение N-(3-(2-(3-акриламидо-4-фторфениламино)-5-хлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-фторбензамида
Figure 00000054
[86] Белое твердое вещество N-(3-(2-(3-акриламидо-4-фторфениламино)-5-хлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-фторбензамида (8 мг, выход 9,41%) получали из N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-фторбензамида (60 мг, 0,17 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)акриламида (40 мг, 0,22 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1H-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,79-1,83 (м, 2H, CH2), 3,31-3,33 (м, 2H, CH2), 3,49-3,51 (м, 2H, CH2), 5,75 (д, J=11,2 Гц, 1H, CH), 6,26 (д, J=16,99 Гц, 1H, CH), 6,55-6,62 (м, 1H, CH), 7,11 (т, J=9,92 Гц, 1H, Ar-H), 7,22 (т, J=5,66 Гц, 1H, пиримидин-NH), 7,28 (т, J=8,73 Гц, 2H, Ar-H), 7,47 (т, J=4,93 Гц, 1H, Ar-H), 7,88-7,93 (м, 3H, Ar-H, пиримидин-H), 8,31 (д, J=5,12 Гц, 1H, Ar-H), 8,50-8,52 (м, 1H, NH), 9,26 (с, 1Н, бензольное кольцо-NH), 9,85 (с, 1Н, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 487 (М+1).
Пример 18
[87] Получение N-(3-(2-хлор-5-метилпиримидинил-4-амино)пропил)-4-фторбензамида
Figure 00000055
[88] Белое твердое вещество N-(3-(2-хлор-5-метилпиримидинил-4-амино)пропил)-4-фторбензамида (40 мг, выход 52,3%) получали из 2,4-дихлор-5-метилпиримидина (40 мг, 0,25 ммоль) и N-(3-аминопропил)-4-фторбензамида (40 мг, 0,20 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 6. ЖХ-МС (м/з) 323 (М+1).
Пример 19
[89] Получение 4-фтор-N-(3-(2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)-5-метилпиримидинил-4-амино)пропил)бензамида
Figure 00000056
[90] Белое твердое вещество 4-фтор-N-(3-(2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)-5-метилпиримидинил-4-амино)пропил)бензамида (5 мг, выход 8,68%) получали из N-(3-(2-хлор-5-метилпиримидинил-4-амино)пропил)-4-фторбензамида (40 мг, 0,12 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида (40 мг, 0,21 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1H-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,80-1,83 (м, 2H, CH2), 1,92 (с, 3H, CH3), 3,19 (с, 3H, CH3), 3,30-3,32 (м, 2H, CH2), 3,42-3,44 (м, 2H, CH2), 5,58-5,61 (м, 1H, CH), 6,04-6,11 (м, 1H, CH), 6,16-6,21 (м, 1H, CH), 6,72 (т, J=5,17 Гц, 1H, Ar-H), 7,21 (т, J=9,44 Гц, 1H, пиримидин-NH), 7,28 (т, J=8,8 Гц, 2H, Ar-H), 7,66-7,68 (м, 2H, Ar-H, пиримидин-H), 7,88-7,92 (м, 2H, Ar-H), 7,98-7,99 (м, 1H, Ar-H), 8,51 (т, J=5,26 Гц, 1H, NH), 9,09 (с, 1H, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 481 (М+1).
Пример 20
[91] Получение N-(3-(2-хлор-5-метилпиримидинил-4-амино)пропил)-4-трифторметилбензамида
Figure 00000057
[92] Белое твердое вещество N-(3-(2-хлор-5-метилпиримидинил-4-амино)пропил)-4-трифторметилбензамида (0,26 г, выход 72%) получали из 2,4-дихлор-5-метилпиримидина (0,16 г, 1 ммоль) и N-(3-аминопропил)-4-трифторметилбензамида (0,24 г, 1 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 6. ЖХ-МС (м/з) 373 (М+1).
Пример 21
[93] Получение N-(3-(2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)-5-метилпиримидинил-4-амино)пропил)-4-трифторметилбензамида
Figure 00000058
[94] Белое твердое вещество N-(3-(2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)-5-метилпиримидинил-4-амино)пропил)-4-трифторметилбензамида (0,26 г, выход 72%) получали из N-(3-(2-хлор-5-метилпиримидинил-4-амино)пропил)-4-трифторметилбензамида (75 мг, 0,2 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида (70 мг, 0,3 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1H-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,81-1,87 (м, 2H, CH2), 1,93 (с, 3H, CH3), 3,19 (с, 3H, CH3), 3,36-3,38 (м, 2H, CH2), 3,44-3,46 (м, 2H, CH2), 5,58-5,61 (м, 1H, CH), 6,04-6,11 (м, 1H, CH), 6,16-6,21 (м, 1H, CH), 6,73 (т, J=5,64 Гц, 1H, Ar-H), 7,21 (т, J=9,4 Гц, 1H, пиримидин-NH), 7,66-7,68 (м, 2H, Ar-H, пиримидин-H), 7,84 (д, J=8,3 Гц, 2H, Ar-H), 7,98-8,00 (м, 1H, Ar-H), 8,03 (д, J=8,1 Гц, Ar-H), 8,71-9,74 (м, 1H, NH), 9,10 (с, 1H, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 531 (М+1).
Пример 22
[95] Получение N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-трифторметилбензамида
Figure 00000059
[96] Серое твердое вещество N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-трифторметилбензамида (0,23 г, выход 42%) получали из N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-трифторметилбензамида (0,39 г, 1 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида (0,28 г, 1,5 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1H-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,81-1,84 (м, 2H, CH2), 3,31-3,33 (м, 2H, CH2), 3,45-3,47 (м, 2H, CH2), 5,60 (д, J=9,6 Гц, 1H, CH), 6,02-6,08 (м, 1H, CH), 6,18 (д, J=15,1 Гц, 1H, CH), 7,25-7,29 (м, 1H, Ar-H), 7,61-7,67 (м, 3H, Ar-H, пиримидин-NH), 7,82-7,84 (м, 3H, Ar-H, пиримидин-H), 8,00-8,03 (м, 3Н, Ar-Н, NH), 8,71 (с, 1Н, бензольное кольцо-NH), 9,71 (с, 1Н, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 551 (М+1).
Пример 23
[97] Получение N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-фторбензамида
Figure 00000060
[98] Белое твердое вещество N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-фторбензамида (117 мг, выход 40,3%) получали из N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-фторбензамида (200 мг, 0,58 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида (150 мг, 0,77 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1Н-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,78-1,81 (м, 2Н, СН2), 3,28-3,29 (м, 2Н, СН2), 3,32 (с, 3H, CH3), 3,43-3,45 (м, 2H, CH2), 5,59 (д, J=9,8 Гц, 1H, CH), 6,05-6,09 (м, 1H, CH), 6,15-6,20 (м, 1H, CH), 7,22-7,30 (м, 4H, Ar-H), 7,64-7,66 (м, 1H, пиримидин-NH), 7,87-7,91 (м, 3H, Ar-H), 7,96 (с, 1H, пиримидин-Н), 8,50 (т, J=5,2 Гц, 1H, NH), 9,43 (с, 1H, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 501 (М+1).
Пример 24
[99] Получение трет-бутилового эфира 3-(1-метилпиперидинил-4-формамино)пропиламиномуравьиной кислоты
Figure 00000061
[100] Белое твердое вещество трет-бутилового эфира 3-(1-метилпиперидинил-4-формамино)пропиламиномуравьиной кислоты (220 мг, выход 25,6%) получали из трет-бутилового эфира 3-аминопропиламиномуравьиной кислоты (500 мг, 2,87 ммоль) и 1-метилпиперидинил-4-карбоновой кислоты (410 мг, 2,87 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 4. ЖХ-МС (м/з) 300 (М+1).
Пример 25
[101] Получение N-(3-аминопропил)-N-метилпиперидинил-4-формамида
Figure 00000062
[102] Белое твердое вещество N-(3-аминопропил)-1-метилпиперидинил-4-формамида (130 мг, выход 80,1%) получали из трет-бутилового эфира 3-(1-метилпиперидинил-4-формамино)пропиламиномуравьиной кислоты (220 мг, 0,74 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 5. ЖХ-МС (м/з) 200 (М+1).
Пример 26
[103] Получение N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-1-метилпиперидинил-4-формамида
Figure 00000063
[104] Белое твердое вещество N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-1-метилпиперидинил-4-формамида (200 мг, выход 79,6%) получали из 2,4,5-трифторпиримидина (130 мг, 0,71 ммоль) и N-(3-аминопропил)-1-метилпиперидинил-4-формамида (130 мг, 0,65 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 6. ЖХ-МС (м/з) 346 (М+1).
Пример 27
[105] Получение N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-1-метилпиперидинил-4-формамида
Figure 00000064
[106] Белое твердое вещество N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-1-метилпиперидинил-4-формамида (12 мг, выход 11,6%) получали из N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-1-метилпиперидинил-4-формамида (80 мг, 0,23 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида (40 мг, 0,20 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1H-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,52-1,58 (м, 4H, 2 × CH2), 1,74-1,79 (м, 2H, CH2), 1,96-1,99 (м, 1H, CH), 2,11 (с, 3H, CH3), 3,05-3,12 (м, 4H, 2 × CH2), 3,13-3,16 (м, 4H, 2 × CH2), 3,18 (с, 3H, CH3), 5,60 (д, J=9,7 Гц, 1H, CH), 6,03-6,09 (м, 1H, CH), 6,15-6,21 (м, 1H, CH), 7,75-7,30 (м, 2H, Ar-H, пиримидин-NH), 7,64-7,69 (м, 1H, Ar-H), 7,76 (т, J=5,45 Гц, 1H, NH), 7,84-7,88 1H, Ar-H), 7,96 (с, 1H, пиримидин-H), 9,43 (с, 1H, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 504 (М+1).
Пример 28
[107] Получение N-(3-(2-(3-акриламидо-4-фторфениламино)-5-хлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-циано-бензамида
Figure 00000065
[108] Черное твердое вещество N-(3-(2-(3-акриламидо-4-фторфениламино)-5-хлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-циано-бензамида (20 мг, выход 40%) получали из 4-циано-N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)бензамида (35 мг, 0,1 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)акриламида (22 мг, 0,12 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1H-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ, 1,81-1,87 (м, 2Н, СН2), 3,30-3,34 (м, 2Н, СН2), 3,52-3,57 (м, 2Н, СН2), 5,75-5,78 (м, 1H, CH), 6,25-6,30 (м, 1H, CH), 6,59-6,66 (м, 1H, CH), 7,19 (т, J=10,48 Гц, 1H, пиримидин-NH), 7,36-7,40 (м, 1H, Ar-H), 7,92-7,97 (м, 4H, Ar-H), 8,11 (с, 1H, пиримидин-H), 8,34 (д, J=4,6 Гц, 1H, Ar-H), 8,73 (т, J=5,44 Гц, 1H, NH), 9,95 (с, 1H, бензольное кольцо-NH), 10,05 (с, 1H, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 494 (М+1).
Пример 29
[109] Получение трет-бутилового эфира 3-(4-диметиламинобензамино)пропиламиномуравьиной кислоты
Figure 00000066
[110] Белое твердое вещество трет-бутилового эфира 3-(4-диметиламинобензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (840 мг, выход 91,1%) получали из трет-бутилового эфира 3-аминопропиламиномуравьиной кислоты (500 мг, 2,87 ммоль) и 4-диметиламинобензойной кислоты (475 мг, 2,87 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 4. ЖХ-МС (м/з) 322 (М+1).
Пример 30
[111] Получение N-(3-аминопропил)-4-диметиламинобензамида
Figure 00000067
[112] Белое твердое вещество N-(3-аминопропил)-4-диметиламинобензамида (500 мг, выход 86,5%) получали из трет-бутилового эфира 3-(4-диметиламинобензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (840 мг, 2,62 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 5. ЖХ-МС (м/з) 222 (М+1).
Пример 31
[113] Получение N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-диметиламинобензамида
Figure 00000068
[114] Белое твердое вещество N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-диметиламинобензамида (700 мг, выход 84,3%) получали из 2,4,5-трихлорпиримидина (550 мг, 3,00 ммоль) и N-(3-аминопропил)-4-диметиламинобензамида (500 мг, 2,26 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 6. ЖХ-МС (м/з) 368 (М+1).
Пример 32
[115] Получение N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-диметиламинобензамида
Figure 00000069
[116] Белое твердое вещество N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-диметиламинобензамида (49 мг, выход 58,3%) получали из N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-диметиламинобензамида (50 мг, 0,14 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида (30 мг, 0,15 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1H-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,74-1,78 (м, 2H, CH2), 2,95 (с, 6H, 2 × CH3), 3,25-3,60 (м, 2H, CH2), 3,32 (с, 3H, CH3), 3,41-3,43 (м, 2H, CH2), 5,59 (д, J=9,8 Гц, 1H, CH), 6,02-6,09 (м, 1H, CH), 6,16-6,20 (м, 1H, CH), 6,68 (д, J=9,8 Гц, 2H, Ar-H), 7,22-7,27 (м, 1H, Ar-H), 7,31-7,34 (м, 1H, Ar-H), 7,64-7,67 (м, 1H, пиримидин-NH), 7,70 (д, J=8,7 Гц, 2H, Ar-H), 7,89-7,90 (м, 1H, Ar-H), 7,96 (с, 1H, пиримидин-Н), 8,14 (т, J=5,6 Гц, 1H, NH), 9,43 (с, 1H, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 526 (М+1).
Пример 33
[117] Получение трет-бутилового эфира 3-(2,4,6-трифторбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты
Figure 00000070
[118] Белое твердое вещество трет-бутилового эфира 3-(2,4,6-трифторбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (200 мг, выход 60,1%) получали из трет-бутилового эфира 3-аминопропиламиномуравьиной кислоты (174 мг, 1,0 ммоль) и 2,4,6-трифторбензойной кислоты (176 мг, 1,0 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 4. ЖХ-МС (м/з) 333 (М+1).
Пример 34
[119] Получение N-(3-аминопропил)-2,4,6-трифторбензамида
Figure 00000071
[120] Белое твердое вещество N-(3-аминопропил)-2,4,6-трифторбензамида (100 мг, выход 43,1%) получали из трет-бутилового эфира 3-(2,4,6-трифторбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (200 мг, 0,6 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 5. ЖХ-МС (м/з) 233 (М+1).
Пример 35
[121] Получение N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-2,4,6-трифторбензамида
Figure 00000072
[122] Желтое твердое вещество N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-2,4,6-трифторбензамида (120 мг, выход 73,6%) получали из 2,4,5-трихлорпиримидина (100 мг, 0,55 ммоль) и N-(3-аминопропил)-2,4,6-трифторбензамида (100 мг, 0,43 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 6. ЖХ-МС (м/з) 379 (М+1).
Пример 36
[123] Получение N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-2,4,6-трифторбензамида
Figure 00000073
[124] Желтое твердое вещество N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-2,4,6-трифторбензамида (80 мг, выход 58,3%) получали из N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-2,4,6-трифторбензамида (120 мг, 0,32 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида (110 мг, 0,56 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 1,75-1,82 (м, 2H, CH2), 3,19 (с, 3H, CH3), 3,25-3,31 (м, 2H, CH2), 3,44-3,45 (м, 2H, CH2), 5,61 (д, J=9,5 Гц, 1H, CH), 6,04-6,11 (м, 1H, CH), 6,16-6,22 (м, 1H, CH), 7,22-7,28 (м, 4H, Ar-H, пиримидин-NH), 7,67-7,69 (м, 1H, Ar-H), 7,87 (д, J=5,2 Гц, 1H, Ar-H), 7,96 (с, 1H, пиримидин-Н), 8,71 (т, J=5,4 Гц, 1H, NH), 9,40 (с, 1H, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 537 (М+1).
Пример 37
[125] Получение трет-бутилового эфира 3-(4-метоксибензамино)пропиламиномуравьиной кислоты
Figure 00000074
[126] Белое твердое вещество трет-бутилового эфира 3-(4-метоксибензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (800 мг, выход 90,4%) получали из трет-бутилового эфира 3-аминопропиламиномуравьиной кислоты (500 мг, 2,87 ммоль) и 4-метоксибензойной кислоты (437 мг, 2,87 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 4. ЖХ-МС (м/з) 309 (М+1).
Пример 38
[127] Получение N-(3-аминопропил)-4-метоксилбензамида
Figure 00000075
[128] Белое твердое вещество N-(3-аминопропил)-4-метоксилбензамида (500 мг, выход 92,6%) получали из трет-бутилового эфира 3-(4-метоксилбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (800 мг, 2,60 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 5. ЖХ-МС (м/з) 209 (M+1).
Пример 39
[129] Получение N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-метоксилбензамида
Figure 00000076
[130] Белое твердое вещество N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-метоксилбензамида (600 мг, выход 70,3%) получали из 2,4,5-трихлорпиримидина (690 мг, 3,74 ммоль) и N-(3-аминопропил)-4-метоксилбензамида (500 мг, 2,40 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 6. ЖХ-МС (м/з) 355 (М+1).
Пример 40
[131] Получение N -(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-( N -метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-метоксилбензамида
Figure 00000077
[132] Белое твердое вещество N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-метоксилбензамида (10 мг, выход 13,9%) получали из N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-метоксилбензамида (50 мг, 0,14 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида (30 мг, 0,15 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1H-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,77-1,80 (м, 2H, CH2), 3,19 (с, 3H, CH3), 3,28-3,31 (м, 2H, CH2), 3,43-3,45 (м, 2H, CH2), 3,80 (с, 3H, CH3), 5,59 (д, J=9,5 Гц, 1H, CH), 6,03-6,09 (м, 1H, CH), 6,16-6,21 (м, 1H, CH), 6,97 (д, J=8,7 Гц, 2H, Ar-H), 7,21-7,27 (м, 2H, Ar-H, пиримидин-NH), 7,65-7,67 (м, 1H, Ar-H), 7,81 (д, J=8,7 Гц, 2H, Ar-H), 7,89 (д, J=6,4 Гц, 1H, Ar-H), 7,96 (с, 1H, пиримидин-H), 8,31 (т, J=5,2 Гц, 1H, NH), 9,40 (с, 1H, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 513 (М+1).
Пример 41
[133] Получение трет-бутилового эфира 3-(2-циано-никотинамино)пропиламиномуравьиной кислоты
Figure 00000078
[134] Белое твердое вещество трет-бутилового эфира 3-(2-циано-никотинамино)пропиламиномуравьиной кислоты (400 мг, выход 91,3%) получали из трет-бутилового эфира 3-аминопропиламиномуравьиной кислоты (250 мг, 1,44 ммоль) и 6-циано-никотиновой кислоты (212 мг, 1,44 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 4. ЖХ-МС (м/з) 305 (М+1).
Пример 42
[135] Получение N-(3-аминопропил)-6-циано-никотинамида
Figure 00000079
[136] Белое твердое вещество N-(3-аминопропил)-6-циано-никотинамида (240 мг, выход 89,6%) получали из трет-бутилового эфира 3-(2-циано-никотинамино)пропиламиномуравьиной кислоты (400 мг, 1,32 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 5. ЖХ-МС (м/з) 205 (М+1).
Пример 43
[137] Получение 6-циано-N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)никотинамида
Figure 00000080
[138] Белое твердое вещество 6-циано-N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)никотинамида (80 мг, выход 19,3%) получали из 2,4,5-трихлорпиримидина (280 мг, 1,53 ммоль) и N-(3-аминопропил)-6-циано-никотинамида (240 мг, 1,18 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 6. ЖХ-МС (м/з) 351 (М+1).
Пример 44
[139] Получение N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-6-цианоникотинамида
Figure 00000081
[140] Белое твердое вещество N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-6-циано-никотинамида (15 мг, выход 17,4%) получали из 6-циано-N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)никотинамида (60 мг, 0,17 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида (46 мг, 0,24 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1H-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,81-1,88 (м, 2H, CH2), 3,21 (с, 3H, CH3), 3,32-3,36 (м, 2H, CH2), 3,46-3,51 (м, 2H, CH2), 5,61 (д, J=9,8 Гц, 1H, CH), 6,04-6,1 (м, 1H, CH), 6,17-6,22 (м, 1H, CH), 7,29 (т, J=9,3 Гц, 1H, пиримидин-NH), 7,61-7,62 (м, 1H, Ar-H), 7,78 (с, 1H, Ar-H), 7,83 (д, J=5,3 Гц, 1H, Ar-H), 8,06 (с, 1H, пиримидин-H), 8,17 (д, J=7,4 Гц, 1H, Ar-H), 8,36-8,41 (м, 1H, Ar-H), 8,89 (т, J=5,4 Гц, 1H, NH), 9,09 (с, 1H, Ar-H), 9,85 (с, 1H, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 509 (М+1).
Пример 45
[141] Получение трет-бутилового эфира 3-(4-гидроксибензамино)пропиламиномуравьиной кислоты
Figure 00000082
[142] Белое твердое вещество трет-бутилового эфира 3-(4-гидроксибензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (600 мг, выход 71,1%) получали из трет-бутилового эфира 3-аминопропил-трет-бутиламиномуравьиной кислоты (500 мг, 2,87 ммоль) и 4-гидроксибензойной кислоты (440 мг, 2,87 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 4. ЖХ-МС (м/з) 295 (М+1).
Пример 46
[143] Получение N-(3-аминопропил)-4-гидроксибензамида
Figure 00000083
[144] Белое твердое вещество N-(3-аминопропил)-4-гидроксибензамида (300 мг, выход 75,8%) получали из трет-бутилового эфира 3-(4-гидроксибензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (600 мг, 2,04 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 5. ЖХ-МС (м/з) 195 (M+1).
Пример 47
[145] Получение N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-гидроксибензамида
Figure 00000084
[146] Белое твердое вещество N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-гидроксибензамида (200 мг, выход 84,3%) получали из 2,4,5-трихлорпиримидина (300 мг, 1,64 ммоль) и N-(3-аминопропил)-4-гидроксибензамида (300 мг, 1,54 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 6. ЖХ-МС (м/з) 341 (М+1).
Пример 48
[147] Получение N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-гидроксибензамида
Figure 00000085
[148] Белое твердое вещество N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-гидроксибензамида (3 мг, выход 1,3%) получали из N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-гидроксибензамида (200 мг, 0,47 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида (100 мг, 0,52 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1H-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,75-1,81 (м, 2H, CH2), 3,19 (с, 3H, CH3), 3,27-3,29 (м, 2H, CH2), 3,42-3,44 (м, 2H, CH2), 5,59 (д, J=9,4 Гц, 1H, CH), 6,03-6,09 (м, 1H, CH), 6,16-6,20 (м, 1H, CH), 6,78 (д, J=7,9 Гц, 2H, Ar-H), 7,24-7,27 (м, 2H, Ar-H, пиримидин-NH), 7,67-7,69 (м, 1H, Ar-H), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 2H, Ar-H), 7,88-7,90 (м, 1H, Ar-H), 7,96 (с, 1H, пиримидин-H), 8,20 (с, 1H, NH), 9,40 (с, 1Н, бензольное кольцо-NH), 9,89 (с, 1Н, ОН). ЖХ-МС (м/з) 499 (М+1).
Пример 49
[149] Получение трет-бутилового эфира 3-(4-циано-2-фторбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты
Figure 00000086
[150] Белое твердое вещество трет-бутилового эфира 3-(4-циано-2-фторбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (450 мг, выход 70,1%) получали из трет-бутилового эфира 3-аминопропиламиномуравьиной кислоты (348 мг, 2,0 ммоль) и 4-циано-2-фторбензойной кислоты (330 мг, 2,0 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 4. ЖХ-МС (м/з) 322 (М+1).
Пример 50
[151] Получение N-(3-аминопропил)-4-циано-2-фторбензамида
Figure 00000087
[152] Белое твердое вещество N-(3-аминопропил)-4-циано-2-фторбензамида (278 мг, выход 90,0%) получали из трет-бутилового эфира 3-(4-циано-2-фторбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (450 мг, 1,4 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 5. ЖХ-МС (м/з) 222 (М+1).
Пример 51
[153] Получение 4-циано-N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-2-фторбензамида
Figure 00000088
[154] Белое твердое вещество 4-циано-N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-фторбензамида (312 мг, выход 67,4%) получали из 2,4,5-трихлорпиримидина (238 мг, 1,3 ммоль) и N-(3-аминопропил)-4-циано-2-фторбензамида (278 мг, 1,26 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 6. ЖХ-МС (м/з) 368 (М+1).
Пример 52
[155] Получение N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-циано-2-фторбензамида
Figure 00000089
[156] Белое твердое вещество N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-циано-2-фторбензамида (106 мг, выход 49,3%) получали из 4-циано-N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-2-фторбензамида (150 мг, 0,41 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида (87 мг, 0,45 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1H-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,80-1,83 (м, 2H, CH2), 3,20 (с, 3H, CH3), 3,30-3,31 (м, 2H, CH2), 3,45-3,47 (м, 2H, CH2), 5,61 (д, J=9,7 Гц, 1H, CH), 6,04-6,10 (м, 1H, CH), 6,15-6,21 (м, 1H, CH), 7,20-7,25 (м, 2H, Ar-H, пиримидин-NH), 7,62-7,65 (м, 1H, Ar-H), 7,75-7,76 (м, 2H, Ar-H), 7,88-7,94 (м, 2H, Ar-H), 7,96 (с, 1H, пиримидин-H), 8,57 (с, 1H, NH), 9,41 (с, 1H, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 526 (М+1).
Пример 53
[157] Получение трет-бутилового эфира 3-(4-циано-3-фторбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты
Figure 00000090
[158] Белое твердое вещество трет-бутилового эфира 3-(4-циано-3-фторбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (462 мг, выход 71,9%) получали из трет-бутилового эфира 3-аминопропил-трет-бутиламиномуравьиной кислоты (348 мг, 2,0 ммоль) и 4-циано-3-фторбензойной кислоты (330 мг, 2,0 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 4. ЖХ-МС (м/з) 322 (М+1).
Пример 54
[159] Получение N-(3-аминопропил)-4-циано-3-фторбензамида
Figure 00000091
[160] Белое твердое вещество N-(3-аминопропил)-4-циано-3-фторбензамида (275 мг, выход 86,5%) получали из трет-бутилового эфира 3-(4-циано-3-фторбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (462 мг, 1,44 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 5. ЖХ-МС (м/з) 222 (М+1).
Пример 55
[161] Получение 4-циано-N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-3-фторбензамида
Figure 00000092
[162] Белое твердое вещество 4-циано-N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-фторбензамида (340 мг, выход 74,6%) получали из 2,4,5-трифторпиримидина (229 мг, 1,25 ммоль) и N-(3-аминопропил)-4-циано-3-фторбензамида (275 мг, 1,24 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 6. ЖХ-МС (м/з) 368 (M+1).
Пример 56
[163] Получение N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-циано-3-фторбензамида
Figure 00000093
[164] Белое твердое вещество N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-циано-3-фторбензамида (98 мг, выход 45,6%) получали из 4-циано-N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-3-фторбензамида (150 мг, 0,41 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида (87 мг, 0,45 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1H-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,81-1,84 (м, 2H, CH2), 3,19 (с, 3H, CH3), 3,33-3,35 (м, 2H, CH2), 3,45-3,46 (м, 2H, CH2), 5,59 (д, J=9,7 Гц, 1H, CH), 6,02-6,09 (м, 1H, CH), 6,21-6,20 (м, 1H, CH), 7,21-7,25 (м, 2H, Ar-H, пиримидин-NH), 7,63-7,65 (м, 1H, Ar-H), 7,81-7,89 (м, 2H, Ar-H), 7,95 (с, 1H, пиримидин-Н), 8,04-8,12 (м, 2H, Ar-H), 8,76 (т, J=5,6 Гц, 1H, NH), 9,45 (с, 1H, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 526 (М+1).
Пример 57
[165] Получение N-(3-(2-хлор-5-метилпиримидинил-4-амино)пропил)-4-цианобензамида
Figure 00000094
[166] Желтое твердое вещество N-(3-(2-хлор-5-метилпиримидинил-4-амино)пропил)-4-циано-бензамида (100 мг, выход 60,6%) получали из 2,4-дихлор-5-метилпиримидина (82 мг, 0,5 ммоль) и N-(3-аминопропил)-4-циано-бензамида (100 мг, 0,5 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 6. ЖХ-МС (м/з) 330 (М+1).
Пример 58
[167] Получение 4-циано-N-(3-(2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)-5-метилпиримидинил-4-амино)пропил)бензамида
Figure 00000095
[168] Черное твердое вещество 4-циано-N-(3-(2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)-5-метилпиримидинил-4-амино)пропил)бензамида (10 мг, выход 3,3%) получали из N-(3-(2-хлор-5-метилпиримидинил-4-амино)пропил)-4-циано-бензамида (100 мг, 0,61 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида (128 мг, 0,66 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1H-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,82-1,85 (м, 2H, CH2), 1,92 (с, 3H, CH3), 3,19 (с, 3H, CH3), 3,35-3,37 (м, 2H, CH2), 3,43-3,46 (м, 2H, CH2), 5,59 (д, J=9,8 Гц, 1H, CH), 6,04-6,1 (м, 1H, CH), 6,15-6,20 (м, 1H, CH), 6,68 (т, J=5,5 Гц, 1H, Ar-H), 7,19 (т, J=9,5 Гц, 1H, пиримидин-NH), 7,65-7,67 (м, 2H, Ar-H), 7,93-7,99 (м, 5H, Ar-H, пиримидин-H), 8,69 (т, J=5,5 Гц, 1H, NH), 9,04 (с, 1H, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 488 (М+1).
Пример 59
[169] Получение N-(3-(2-хлор-5-фтор-пиримидинил-4-амино)пропил)-4-циано-бензамида
Figure 00000096
[170] Желтое твердое вещество N-(3-(2-хлор-5-фтор-пиримидинил-4-амино)пропил)-4-циано-бензамида (100 мг, выход 60,0%) получали из 2,4-дихлор-5-фтор-пиримидина (83 мг, 0,5 ммоль) и N-(3-аминопропил)-4-циано-бензамида (100 мг, 0,5 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 6. ЖХ-МС (м/з) 334 (М+1).
Пример 60
[171] Получение 4-циано-N-(3-(5-фтор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)бензамида
Figure 00000097
[172] Серое твердое вещество 4-циано-N-(3-(5-фтор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)бензамида (49 мг, выход 58,3%) получали из N-(3-(2-хлор-5-фторпиримидинил-4-амино)пропил)-4-циано-бензамида (100 мг, 0,30 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида (110 мг, 0,56 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1H-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,84-1,85 (м, 2H, CH2), 3,18 (с, 3H, CH3), 3,33-3,35 (м, 2H, CH2), 3,42-3,43 (м, 2H, CH2), 5,59 (д, J=8,6 Гц, 1H, CH), 6,02-6,09 (м, 1H, CH), 6,15-6,20 (м, 1H, CH), 7,20 (т, J=9,1 Гц, 1H, пиримидин-NH), 7,47-7,49 (м, 1H, Ar-H), 7,63-7,64 (м, 1H, Ar-H), 7,88-7,89 (м, 2H, Ar-H), 7,92-7,96 (м, 4H, пиримидин-H, Ar-H), 8,68 (с, 1H, NH), 9,23 (с, 1H, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 492 (М+1).
Пример 61
[173] Получение трет-бутилового эфира 3-(2-(4-цианофенил)ацетамино)пропиламиномуравьиной кислоты
Figure 00000098
[174] Белое твердое вещество трет-бутилового эфира 3-(2-(4-цианофенил)ацетамино)пропиламиномуравьиной кислоты (511 мг, выход 80,6%) получали из трет-бутилового эфира 3-аминопропиламиномуравьной кислоты (348 мг, 2,0 ммоль) и 2-(4-циано-фенил)уксусной кислоты (322 мг, 2,0 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 4. ЖХ-МС (м/з) 318 (М+1).
Пример 62
[175] Получение N-(3-аминопропил)-2-(4-цианофенил)ацетамида
Figure 00000099
[176] Белое твердое вещество N-(3-аминопропил)-2-(4-цианофенил)ацетамида (312 мг, выход 89,4%) получали из трет-бутилового эфира 3-(2-(4-цианофенил)ацетамино)пропиламиномуравьиной кислоты (511 мг, 1,61 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 5. ЖХ-МС (м/з) 218 (М+1).
Пример 63
[177] Получение 2-(4-цианофенил)-N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)ацетамида
Figure 00000100
[178] Белое твердое вещество 2-(4-цианофенил)-N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)ацетамида (360 мг, выход 68,9%) получали из 2,4,5-трихлорпиримидина (265 мг, 1,45 ммоль) и N-(3-аминопропил)-2-(4-цианофенил)ацетамида (312 мг, 1,44 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 6. ЖХ-МС (м/з) 364 (М+1).
Пример 64
[179] Получение N-(5-(5-хлор-4-(3-(2-(4-цианофенил)ацетамино)пропиламино)пиримидинил-2-амино)-2-фторфенил)-N-метилакриламида
Figure 00000101
[180] Белое твердое вещество N-(5-(5-хлор-4-(3-(2-(4-цианофенил)ацетамино)пропиламино)пиримидинил-2-амино)-2-фторфенил)-N-метилакриламида (113 мг, выход 53,1%) получали из 2-(4-цианофенил)-N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)ацетамида (150 мг, 0,41 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида (87 мг, 0,45 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1H-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,67-1,72 (м, 2H, CH2), 3,08-3,11 (м, 2H, CH2), 3,18 (с, 3H, CH3), 3,37-3,38 (м, 2H, CH2), 3,52 (с, 2H, CH2), 5,60 (д, J=10,2 Гц, 1H, CH), 6,03-6,09 (м, 1H, CH), 6,16-6,21 (м, 1H, CH), 7,19-7,22 (м, 1H, Ar-H), 7,26 (т, J=9,3 Гц, 1H, пиримидин-NH), 7,44 (д, J=8,1 Гц, 2H, Ar-H), 7,64-7,66 (м, 1H, Ar-H), 7,74 (д, J=8,2 Гц, 2H, Ar-H), 7,88-7,89 (м, 1H, Ar-H), 7,95 (с, 1H, пиримидин-H), 8,13 (т, J=5,6 Гц, 1H, NH), 9,39 (с, 1H, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 522 (М+1).
Пример 65
[181] Получение трет-бутилового эфира 3-(4-циано-фенилсульфонамино)пропиламиномуравьиной кислоты
Figure 00000102
[182] Белое твердое вещество трет-бутилового эфира 3-(4-циано-фенилсульфонамино)пропиламиномуравьиной кислоты (0,25 г, выход 73,7%) получали следующим образом. 4-циано-бензолсульфонилхлорид (0,2 г, 1,0 ммоль) и N-Boc-1,3-пропандиамин (0,18 г, 1,03 ммоль) растворяли в 5 мл ТГФ и перемешивали при комнатной температуре. Вслед за этим добавляли DIPEA (0,26 г, 2,0 ммоль) и проводили реакцию в течение 4 часов. Реакцию контролировали с помощью ЖХ-МС. После реакции добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, и смесь перемешивали для осаждения твердого вещества. Целевой промежуточный продукт получали фильтрованием. ЖХ-МС (м/з) 340 (М+1).
Пример 66
[183] Получение N-(3-аминопропил)-4-цианофенилсульфонамида
Figure 00000103
[184] Белое твердое вещество N-(3-аминопропил)-4-циано-фенилсульфонамида (150 мг, выход 85,2%) получали из трет-бутилового эфира 3-(4-циано-фенилсульфонамино)пропиламиномуравьиной кислоты (250 мг, 0,74 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 5. ЖХ-МС (м/з) 240 (M+1).
Пример 67
[185] Получение 4-циано-N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)фенилсульфонамида
Figure 00000104
[186] Белое твердое вещество 4-циано-N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)фенилсульфонамида (150 мг, выход 61,9%) получали из 2,4,5-трихлорпиримидина (128 мг, 0,7 ммоль) и N-(3-аминопропил)-4-циано-фенилсульфонамида (150 мг, 0,63 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 6. ЖХ-МС (м/з) 386 (М+1).
Пример 68
[187] Получение 4-циано-N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)бензолсульфонамида
Figure 00000105
[188] Белое твердое вещество N-(5-(5-хлор-4-(3-(4-циано-фенилсульфонамино)пропиламино)пиримидинил-2-амино)-2-фторфенил)-N-метилакриламида (35 мг, выход 30,7%) получали из 4-циано-N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)фенилсульфонамида (80 мг, 0,21 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида (43 мг, 0,22 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1H-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,63-1,70 (м, 2H, CH2), 2,80-2,85 (м, 2H, CH2), 3,17 (с, 3H, CH3), 3,34-3,35 (м, 2H, CH2), 5,60 (д, J=10,3 Гц, 1H, CH), 6,02-6,09 (м, 1H, CH), 6,15-6,20 (м, 1H, CH), 7,13-7,16 (м, 1H, Ar-H), 7,25 (т, J=9,4 Гц, 1H, пиримидин-NH), 7,65-7,67 (м, 1H, Ar-H), 7,81-7,82 (м, 1H, Ar-H), 7,88 (т, J=5,9 Гц, 1H, NH), 7,91 (д, J=8,4 Гц, 2H, Ar-H), 7,94 (с, 1H, пиримидин-H), 8,03 (д, J=8,4 Гц, 2H, Ar-H), 9,38 (с, 1H, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 544 (М+1).
Пример 69
[189] Получение 4-циано-N-(3-гидроксипропил)бензамида
Figure 00000106
[190] Желтую жидкость 4-циано-N-(3-гидроксипропил)бензамида (400 мг, выход 99%) получали из 3-амино-1-пропанола (150 мг, 2 ммоль) и 4-цианобензойной кислоты 294 мг, 2 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 4. ЖХ-МС (м/з) 205 (М+1).
Пример 70
[191] Получение 4-циано-N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-оксо)пропил)бензамида
Figure 00000107
[192] Желтое твердое вещество 4-циано-N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-оксо)пропил)бензамида (120 мг, выход 17%) получали следующим образом. 4-циано-N-(3-гидроксипропил)бензамид (408 мг, 2 ммоль) растворяли в 3 мл ДМФА и перемешивали на ледяной бане. Через 10 мин добавляли NaH (48 мг, 2 ммоль), и смесь продолжали перемешивать. Через 10 мин добавляли 2,4,5-трихлорпиримидин (366 мг, 2 ммоль), и смесь вынимали из ледяной бани и подвергали взаимодействию при комнатной температуре. Реакцию контролировали с помощью ЖХ-МС. После реакции смесь выливали в 200 мл насыщенного раствора соли для осаждения желтого вязкого вещества. Затем водный слой декантировали и добавляли 200 мл РЕ. Вслед за этим смесь подвергали воздействию ультразвукового излучения. Целевой промежуточный продукт получали фильтрованием. ЖХ-МС (м/з) 351 (М+1).
Пример 71
[193] Получение N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-оксо)пропил)-4-циано-бензамида
Figure 00000108
[194] Коричневое твердое вещество N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-оксо)пропил)-4-цианобензамида (20 мг, выход 20,0%) получали из 4-циано-N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-оксо)пропил)бензамида (70 мг, 0,2 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида (50 мг, 0,24 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1H-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,98-2,06 (м, 2H, CH2), 3,18 (с, 3H, CH3), 3,40-3,47 (м, 2H, CH2), 4,45-4,51 (м, 2H, CH2), 5,60 (д, J=9,5 Гц, 1H, CH), 6,03-6,09 (м, 1H, CH), 6,16-6,21 (м, 1H, CH), 7,28 (т, J=9,4 Гц, 1H, пиримидин-NH), 7,64-7,67 (м, 1H, Ar-H), 7,78-7,80 (м, 1H, Ar-H), 7,93 (д, J=8,3 Гц, 2H, Ar-H), 7,98 (д, J=8,3 Гц, 2H, Ar-H), 8,32 (с, 1H, пиримидин-H), 8,77 (т, J=5,3 Гц, 1H, NH), 9,85 (с, 1H, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 509 (М+1).
Пример 72
[195] Получение трет-бутилового эфира 3-(изоникотинамино)пропиламиномуравьиной кислоты
Figure 00000109
[196] Белое твердое вещество трет-бутилового эфира 3-(изоникотинамино)пропиламиномуравьиной кислоты (1,0 г, выход 78,0%) получали из трет-бутилового эфира 3-аминопропиламиноммуравьиной кислоты (800 мг, 4,60 ммоль) и изоникотиноилхлорида (900 мг, 6,38 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 4. ЖХ-МС (м/з) 280 (М+1).
Пример 73
[197] Получение N-(3-аминопропил)-изоникотинамида
Figure 00000110
[198] Белое твердое вещество N-(3-аминопропил)-изоникотинамида (180 мг, выход 28,1%) получали из трет-бутилового эфира 3-(изоникотинамино)пропиламиномуравьиной кислоты (1,0 г, 3,58 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 5. ЖХ-МС (м/з) 180 (M+1).
Пример 74
[199] Получение N-(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-амино)пропил)изоникотинамида
Figure 00000111
[200] Белое твердое вещество N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)изоникотинамида (120 мг, выход 32,8%) получали из 2,4,5-трихлорпиримидина (276 мг, 1,51 ммоль) и N-(3-аминопропил)-изоникотинамида (180 мг, 1,00 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 6. ЖХ-МС (м/з) 326 (М+1).
Пример 75
[201] Получение N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)изоникотинамида
Figure 00000112
[202] Белое твердое вещество N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)изоникотинамида (4,2 мг, выход 2,3%) получали из N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)изоникотинамида (120 мг, 0,36 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида (70 мг, 0,36 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1H-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,80-1,84 (м, 2H, CH2), 3,19 (с, 3H, CH3), 3,26-3,33 (м, 2H, CH2), 3,45-3,47 (м, 2H, CH2), 5,59 (д, J=10,1 Гц, 1H, CH), 6,03-6,09 (м, 1H, CH), 6,15-6,20 (м, 1H, CH), 7,23-7,27 (м, 2H, Ar-H, пиримидин-NH), 7,64-7,66 (м, 1H, Ar-H), 7,72 (д, J=5,6 Гц, 2H, Ar-H), 7,89 (д, J=5,2 Гц, 1H, Ar-H), 7,96 (с, 1H, пиримидин-H), 7,70 (д, J=5,5 Гц, 2H, Ar-H), 8,73 (с, 1H, NH), 9,40 (с, 1H, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 484 (М+1).
Пример 76
[203] Получение трет-бутилового эфира 3-(4-этилфенилформамино)пропиламиномуравьиной кислоты
Figure 00000113
[204] Белое твердое вещество 3-(4-этилбензамино)пропил-трет-бутилкарбамата (800 мг, выход 91,1%) получали из трет-бутилового эфира 3-аминопропил-трет-бутиламиномуравьиной кислоты (500 мг, 2,87 ммоль) и 4-этилбензоилхлорида (530 мг, 3,15 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 4. ЖХ-МС (м/з) 307 (М+1).
Пример 77
[205] Получение N-(3-аминопропил)-4-этилбензамида
Figure 00000114
[206] Белое твердое вещество N-(3-аминопропил)-4-этилбензамида (300 мг, выход 55,7%) получали из трет-бутилового эфира 3-(4-этилбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (800 мг, 2,61 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 5. ЖХ-МС (м/з) 207 (M+1).
Пример 78
[207] Получение N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-этилбензамида
Figure 00000115
[208] Белое твердое вещество N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-этилбензамида (500 мг, выход 97,5%) получали из 2,4,5-трихлорпиримидина (300 мг, 1,64 ммоль) и N-(3-аминопропил)-4-этилбензамида (300 мг, 1,46 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 6. ЖХ-МС (м/з) 353 (М+1).
Пример 79
[209] Получение N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-этилбензамида
Figure 00000116
[210] Белое твердое вещество N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-этилбензамида (86 мг, выход 59,4%) получали из N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-гидроксибензамида (100 мг, 0,28 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида (71 мг, 0,37 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1H-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H, CH3), 1,78-1,81 (м, 2H, CH2), 2,62-2,67 (м, 2H, CH2), 3,19 (с, 3H, CH3), 3,30-3,33 (м, 2H, CH2), 3,44-3,45 (м, 2H, CH2), 5,59 (д, J=10,1 Гц, 1H, CH), 6,03-6,09 (м, 1H, CH), 6,16-6,21 (м, 1H, CH), 7,22-7,29 (м, 4H, Ar-H, пиримидин-NH), 7,65-7,67 (м, 1H, Ar-H), 7,76 (м, J=8,0 Гц, 2H, Ar-H), 7,89 (д, J=5,2 Гц, 1H, Ar-H), 7,96 (с, 1H, пиримидин-H), 8,37 (т, J=5,5 Гц, 1H, NH), 9,39 (с, 1H, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 511 (М+1).
Пример 80
[211] Получение трет-бутилового эфира 3-(4-метилбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты
Figure 00000117
[212] Белое твердое вещество трет-бутилового эфира 3-(4-метилбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (0,45 г, выход 79%) получали из трет-бутилового эфира 3-аминопропиламиномуравьиной кислоты (0,3 г, 1,95 ммоль) и 4-метилбензоилхлорида (0,34 г, 1,95 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 76. ЖХ-МС (м/з) 293 (М+1).
Пример 81
[213] Получение N-(3-аминопропил)-4-метилбензамида
Figure 00000118
[214] Белое твердое вещество N-(3-аминопропил)-4-метилбензамида (290 мг, выход 99%) получали из трет-бутилового эфира 3-(4-метилбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (450 мг, 1,54 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 5. ЖХ-МС (м/з) 193 (М+1).
Пример 82
[215] Получение N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-метилбензамида
Figure 00000119
[216] Белое твердое вещество N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-метилбензамида (400 мг, выход 78,1%) получали из 2,4,5-трихлорпиримидина (300 1,64 ммоль) и N-(3-аминопропил)-4-метилбензамида (290 мг, 1,51 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 6. ЖХ-МС (м/з) 339 (М+1).
Пример 83
[217] Получение N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-метилбензамида
Figure 00000120
[218] Белое твердое вещество N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-метилбензамида (200 мг, выход 34,2%) получали из N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-метилбензамида (400 мг, 1,18 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида (400 мг, 2,06 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1H-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,76-1,83 (м, 2H, CH2), 2,34 (с, 3H, CH3), 3,19 (с, 3H, CH3), 3,29-3,33 (м, 2H, CH2), 3,44-3,45 (м, 2H, CH2), 5,59 (д, J=9,7 Гц, 1H, CH), 6,03-6,10 (м, 1H CH), 6,16-6,21 (м, 1H, CH), 7,22-7,26 (м, 4H, Ar-H, пиримидин-NH), 7,65-7,67 (м, 1H, Ar-H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 2H, Ar-H), 7,89 (д, J=5,2 Гц, 1H, Ar-H), 7,96 (с, 1H, пиримидин-H), 8,38 (т, J=5,4 Гц, 1Н, NH), 9,40 (с, 1Н, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 497 (М+1).
Пример 84
[219] Получение трет-бутилового эфира 3-бензамидопропиламиномуравьиной кислоты
Figure 00000121
[220] Белое твердое вещество трет-бутилового эфира 3-бензамидопропиламиномуравьиной кислоты (700 мг, выход 88,3%) получали из трет-бутилового эфира 3-аминопропиламиномуравьиной кислоты (400 мг, 2,85 ммоль) и бензоилхлорида (500 мг, 3,57 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 76. ЖХ-МС (м/з) 279 (М+1).
Пример 85
[221]. Получение N-(3-аминопропил)бензамида
Figure 00000122
[222] Белое твердое вещество трет-бутилового эфира N-(3-аминопропил)бензамида (375 мг, выход 80,4%) получали из 3-бензамидопропиламиномуравьиной кислоты (700 мг, 2,62 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 5. ЖХ-МС (м/з) 179 (М+1).
Пример 86
[223] Получение N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)бензамида
Figure 00000123
[224] Белое твердое вещество N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)бензамида (556 мг, выход 81,7%) получали из 2,4,5-трихлорпиримидина (550 мг, 3,00 ммоль) и N-(3-аминопропил)бензамида (375 мг, 2,1 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 6. ЖХ-МС (м/з) 325 (М+1).
Пример 87
[225] Получение N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)бензамида
Figure 00000124
[226] Белое твердое вещество N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)бензамида (245 мг, выход 42,8%) получали из N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)бензамида (400 мг, 1,23 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида (280 мг, 1,44 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1H-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,79-1,83 (м, 2H, CH2), 3,19 (с, 3H, CH3), 3,31-3,34 (м, 2H, CH2), 3,44-3,46 (м, 2H, CH2), 5,59 (д, J=9,8 Гц, 1H, CH), 6,03-6,09 (м, 1H, CH), 6,16-6,21 (м, 1H, CH), 7,22-7,27 (м, 2H, Ar-H, пиримидин-NH), 7,45 (д, J=7,5 Гц, 2H, Ar-H), 7,52 (т, J=7,1 Гц, 1H, Ar-H), 7,65-7,67 (м, 1H, Ar-H), 7,83 (д, J=5,2 Гц, 2H, Ar-H), 7,89 (д, J=7,4 Гц, 1H, Ar-H), 7,96 (с, 1H, пиримидин-H), 8,46 (т, J=5,2 Гц, 1H, NH), 9,40 (с, 1H, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 483 (М+1).
Пример 88
[227] Получение трет-бутилового эфира 3-(3-трифторметилбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты
Figure 00000125
[228] Белое твердое вещество трет-бутилового эфира 3-(3-трифторметилбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (640 мг, выход 79,7%) получали из трет-бутилового эфира 3-аминопропиламиномуравьиной (400 мг, 2,32 ммоль) и 3-трифторметилбензоилхлорида (596 мг, 2,87 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 76. ЖХ-МС (м/з) 347 (М+1).
Пример 89
[229] Получение N-(3-аминопропил)-3-трифторметилбензамида
Figure 00000126
[230] Белое твердое вещество N-(3-аминопропил)-3-трифторметилбензамида (300 мг, выход 66,0%) получали из трет-бутилового эфира 3-(3-трифторметилбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (640 мг, 1,84 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 5. ЖХ-МС (м/з) 247 (M+1).
Пример 90
[231] Получение N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-3-трифторметилбензамида
Figure 00000127
[232] Белое твердое вещество N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-3-трифторметилбензамида (480 мг, выход 93,2%) получали из 2,4,5-трихлорпиримидина (360 мг, 2,21 ммоль) и N-(3-аминопропил)-3-трифторметилбензамида (300 мг, 1,47 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 6. ЖХ-МС (м/з) 393 (М+1).
Пример 91
[233] Получение N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-3-трифторметилбензамида
Figure 00000128
[234] Белое твердое вещество N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-3-трифторметилбензамида (240 мг, выход 35,7%) получали из N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-3-трифторметилбензамида (480 мг, 1,22 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида (260 мг, 1,34 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1Н-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,80-1,87 (м, 2Н, СН2), 3,19 (с, 3Н, СН3), 3,32-3,37 (м, 2H, CH2), 3,44-3,48 (м, 2H, CH2), 5,59 (д, J=9,6 Гц, 1H, CH), 6,03-6,09 (м, 1H, CH), 6,16-6,21 (м, 1H, CH), 7,21-7,25 (м, 2H, Ar-H, пиримидин-NH), 7,65-7,67 (м, 1H, Ar-H), 7,71 (т, J=7,8 Гц, 1H, Ar-H), 7,88-7,90 (м, 2H, Ar-H), 7,96 (с, 1H, пиримидин-H), 8,14 (д, J=7,9 Гц, 1H, Ar-H), 8,16 (с, 1Н, Ar-H), 8,72 (т, J=5,4 Гц, 1Н, NH), 9,40 (с, 1Н, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 551 (М+1).
Пример 92
[235] Получение трет-бутилового эфира 3-(3-циано-бензамино)пропиламиномуравьиной кислоты
Figure 00000129
[236] Белое твердое вещество трет-бутилового эфира 3-(3-циано-бензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (740 мг, выход 80,6%) получали из трет-бутилового эфира 3-аминопропиламиномуравьиной кислоты (600 мг, 3,44 ммоль) и 3-циано-бензоилхлорида (500 мг, 3,02 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 76. ЖХ-МС (м/з) 304 (М+1).
Пример 93
[237] Получение N-(3-аминопропил)-3-цианобензамида
Figure 00000130
[238] Белое твердое вещество N-(3-аминопропил)-3-цианобензамида (300 мг, выход 86,5%) получали из трет-бутилового эфира 3-(3-циано-бензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (740 мг, 2,62 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 5. ЖХ-МС (м/з) 204 (M+1).
Пример 94
[239] Получение N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-3-цианобензамида
Figure 00000131
[240] Белое твердое вещество N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-3-цианобензамида (460 мг, выход 89,4%) получали из 2,4,5-трихлорпиримидина (360 мг, 2,21 ммоль) и N-(3-аминопропил)-3-цианобензамида (300 мг, 1,47 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 6. ЖХ-МС (м/з) 350 (М+1).
Пример 95
[241] Получение N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-3-цианобензамида
Figure 00000132
[242] Белое твердое вещество N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-3-цианобензамида (210 мг, выход 31,8%) получали из N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-3-цианобензамида (460 мг, 1,31 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида (280 мг, 1,44 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1H-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,80-1,86 (м, 2H, CH2), 3,19 (с, 3H, CH3), 3,31-3,35 (м, 2H, CH2), 3,44-3,48 (м, 2H, CH2), 5,59 (д, J=10,2 Гц, 1H, CH), 6,03-6,09 (м, 1H, CH), 6,16-6,21 (м, 1H, CH), 7,21-7,26 (м, 2H, Ar-H, пиримидин-NH), 7,64-7,66 (м, 1H, Ar-H), 7,68-7,70 (м, 1H, Ar-H), 7,89-7,90 (м, 1H, Ar-H), 7,96 (с, 1H, пиримидин-H), 7,98 (д, J=7,7 Гц, 1H, Ar-H), 8,13 (д, J=7,9 Гц, 1H, Ar-H), 8,24 (с, 1H, Ar-H), 8,66 (т, J=5,7 Гц, 1H, NH), 9,40 (с, 1H, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 508 (М+1).
Пример 100
[243] Получение трет-бутилового эфира 3-(3-фтор-4-трифторметилбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты
Figure 00000133
[244] Желтое твердое вещество трет-бутилового эфира 3-(3-фтор-4-трифторметилбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты получали (728 мг, выход 100%) получали из трет-бутилового эфира 3-аминопропиламиномуравьиной кислоты (348 мг, 2 ммоль) и 3-фтор-4-трифторметилбензойной кислоты (416 мг, 2 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 4. ЖХ-МС (м/з) 365 (М+1).
Пример 101
[245] Получение N-(3-аминопропил)-3-фтор-4-трифторметилбензамида
Figure 00000134
[246] Белое твердое вещество N-(3-аминопропил)-3-фтор-4-трифторметилбензамида (264 мг, выход 50%) получали из трет-бутилового эфира 3-(3-фтор-4-трифторметилбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (728 мг, 2 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 5. ЖХ-МС (м/з) 265 (М+1).
Пример 102
[247] Получение N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-3-фтор-4-трифторметилбензамида
Figure 00000135
[248] Желтое твердое вещество N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-3-фтор-4-трифторметилбензамида (200 мг, выход 49%) получали из 2,4,5-трихлорпиримидина (183 мг, 1,00 ммоль) и N-(3-аминопропил)-3-фтор-4-трифторметилбензамида (264 мг, 1,00 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 6. ЖХ-МС (м/з) 411 (М+1).
Пример 103
[249] Получение N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-3-фтор-4-трифторметилбензамида
Figure 00000136
[250] Белое твердое вещество N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-3-фтор-4-трифторметилбензамида (50 мг, выход 20%) получали из N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-3-фтор-4-трифторметилбензамида (205 мг, 0,5 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида (110 мг, 0,6 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1H-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,81-1,86 (м, 2H, CH2), 3,19 (с, 3H, CH3), 3,32-3,36 (м, 2H, CH2), 3,45-3,47 (м, 2H, CH2), 5,59 (д, J=9,4 Гц, 1H, CH), 6,02-6,09 (м, 1H, CH), 6,15-6,20 (м, 1H, CH), 7,20-7,24 (м, 2H, Ar-H, пиримидин-NH), 7,64-7,66 (м, 1H, Ar-H), 7,83-7,92 (м, 4H, Ar-H), 7,96 (с, 1H, пиримидин-Н), 8,75 (т, J=5,2 Гц, 1H, NH), 9,40 (с, 1H, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 569 (М+1).
Пример 104
[251] Получение трет-бутилового эфира 3-(2,3,4,5-тетрафторбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты
Figure 00000137
[252] Белое твердое вещество трет-бутилового эфира 3-(2,3,4,5-тетрафторбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (400 мг, выход 57,1%) получали из трет-бутилового эфира 3-аминопропиламиномуравьиной кислоты (348 мг, 2,00 ммоль) и 2,3,4,5-тетрафторбензоилхлорида (848 мг, 4,00 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 76. ЖХ-МС (м/з) 351 (М+1).
Пример 105
[253] Получение N-(3-аминопропил)-2,3,4,5-тетрафторбензамида
Figure 00000138
[254] Белое твердое вещество N-(3-аминопропил)-2,3,4,5-тетрафторбензамида (250 мг, выход 100%) получали из трет-бутилового эфира 3-(2,3,4,5-тетрафторбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (350 мг, 1,00 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 5. ЖХ-МС (м/з) 251 (М+1).
Пример 106
[255] Получение N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-2,3,4,5-тетрафторбензамида
Figure 00000139
[256] Белое твердое вещество N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-2,3,4,5-тетрафторбензамида (200 мг, выход 50%) получали из 2,4,5-трихлорпиримидина (183 мг, 1,00 ммоль) и N-(3-аминопропил)-2,3,4,5-тетрафторбензамида (250 мг, 1,00 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 6. ЖХ-МС (м/з) 397 (М+1).
Пример 107
[257] Получение N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-2,3,4,5-тетрафторбензамида
Figure 00000140
[258] Белое твердое вещество N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-2,3,4,5-тетрафторбензамида (50 мг, выход 18%) получали из N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-2,3,4,5-тетрафторбензамида (200 мг, 0,5 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида (110 мг, 0,6 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1H-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,79-1,82 (м, 2H, CH2), 3,19 (с, 3H, CH3), 3,28-3,30 (м, 2H, CH2), 3,44-3,46 (м, 2H, CH2), 5,60 (д, J=9,8 Гц, 1H, CH), 6,03-6,09 (м, 1H, CH), 6,16-6,21 (м, 1H, CH), 7,23-7,27 (м, 2H, Ar-H, пиримидин-NH), 7,56-7,61 (м, 1H, Ar-H), 7,65-7,67 (м, 1H, Ar-H), 7,88 (д, J=5,4 Гц, 1H, Ar-H), 7,95 (с, 1H, пиримидин-H), 8,52 (с, 1H, NH), 9,40 (с, 1H, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 555 (М+1).
Пример 108
[259] Получение трет-бутилового эфира 3-(4-ацетилбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты
Figure 00000141
[260] Белое твердое вещество трет-бутилового эфира 3-(4-ацетилбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (385 мг, выход 60,2%) получали из трет-бутилового эфира 3-аминопропиламиномуравьиной кислоты (350 мг, 2,01 ммоль) и 4-ацетилбензойной кислоты (328 мг, 2,00 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 4. ЖХ-МС (м/з) 321 (М+1).
Пример 109
[261] Получение 4-ацетил-N-(3-аминопропил)бензамида
Figure 00000142
[262] Белое твердое вещество 4-ацетил-N-(3-аминопропил)бензамида (200 мг, выход 75,8%) получали из трет-бутилового эфира 3-(4-ацетилбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (385 мг, 1,20 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 5. ЖХ-МС (м/з) 221 (М+1).
Пример 110
[263] Получение 4-ацетил-N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)бензамида
Figure 00000143
[264] Белое твердое вещество 4-ацетил-N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)бензамида (120 мг, выход 36,1%) получали из 2,4,5-трихлорпиримидина (180 мг, 0,98 ммоль) и 4-ацетил-N-(3-аминопропил)бензамида (200 мг, 0,91 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 6. ЖХ-МС (м/з) 367 (М+1).
Пример 111
[265] Получение 4-ацетил-N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)бензамида
Figure 00000144
[266] Белое твердое вещество 4-ацетил-N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)бензамида (83 мг, выход 47,9%) получали из 4-ацетил-N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)бензамида (120 мг, 0,33 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида (70 мг, 0,36 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1H-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,79-1,85 (м, 2H, CH2), 2,61 (с, 3H, CH3), 3,19 (с, 3H, CH3), 3,32-3,36 (м, 2H, CH2), 3,45-3,48 (м, 2H, CH2), 5,59 (д, J=9,9 Гц, 1H, CH), 6,02-6,09 (м, 1H, CH), 6,15-6,20 (м, 1H, CH), 7,21-7,28 (м, 2H, пиримидин-NH, Ar-H), 7,64-7,69 (м, 1H, Ar-H), 7,88-7,89 (м, 1H, Ar-H), 7,94 (д, J=8,3 Гц, 2H, Ar-H), 7,96 (с, 1H, пиримидин-H), 8,01 (д, J=8,4 Гц, 2H, Ar-H), 8,65 (т, J=5,3 Гц, 1H, NH), 9,40 (с, 1H, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 525 (М+1).
Пример 112
[267] Получение трет-бутилового эфира 3-(4-дифторметилбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты
Figure 00000145
[268] Белое твердое вещество трет-бутилового эфира 3-(4-дифторметилбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (780 мг, выход 84,3%) получали из трет-бутилового эфира 3-аминопропиламиномуравьиной кислоты (49 мг, 2,82 ммоль) и 4-дифторметилбензойной кислоты (485 мг, 2,82 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 4. ЖХ-МС (м/з) 329 (М+1).
Пример 113
[269] Получение N-(3-аминопропил)-4-дифторметилбензамида
Figure 00000146
[270] Белое твердое вещество N-(3-аминопропил)-4-дифторметилбензамида (180 мг, выход 33,2%) получали из трет-бутилового эфира 3-(4-дифторметилбензамино)пропиламиномуравьиной кислоты (780 мг, 2,38 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 5. ЖХ-МС (м/з) 229 (М+1).
Пример 114
[271] Получение N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-дифторметилбензамида
Figure 00000147
[272] Белое твердое вещество N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-дифторметилбензамида (250 мг, выход 84,5%) получали из 2,4,5-трихлорпиримидина (180 мг, 0,98 ммоль) и N-(3-аминопропил)-4-дифторметилбензамида (180 мг, 0,79 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 6. ЖХ-МС (м/з) 375 (М+1).
Пример 115
[273] Получение N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-дифторметилбензамида
Figure 00000148
[274] Белое твердое вещество N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-дифторметилбензамида (26 мг, выход 23,2%) получали из N-(3-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-дифторметилбензамида (80 мг, 0,21 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида (50 мг, 0,26 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1Н-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,81-1,84 (м, 2Н, СН2), 3,19 (с, 3Н, СН3), 3,32-3,40 (м, 2H, CH2), 3,45-3,47 (м, 2H, CH2), 5,59 (д, J=9,4 Гц, 1H, CH), 6,03-6,09 (м, 1H, CH), 6,16-6,20 (м, 1H, CH), 6,94 (с, 0,4H, CHF2), 7,08 (с, 0,6H, CHF2), 7,22-7,26 (м, 2H, Ar-H, пиримидин-NH), 7,64-7,66 (м, 3H, Ar-H), 7,89-7,90 (м, 1H, Ar-H), 7,95 (д, J=7,3 Гц, 2H, Ar-H), 7,96 (с, 1H, пиримидин-H), 8,59 (с, 1H, NH), 9,40 (с, 1H, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 533 (М+1).
Пример 120
[275] Получение трет-бутилового эфира 6-(4-циано-бензамино)гексиламиномуравьиной кислоты
Figure 00000149
[276] Белое твердое вещество трет-бутилового эфира 6-(4-циано-бензамино)гексиламиномуравьиной кислоты (1300 мг, выход 73,4%) получали из трет-бутилового эфира 6-гексиламиномуравьиной кислоты (1100 мг, 5,09 ммоль) и 4-циано-бензоилхлорида (900 мг, 5,45 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 76. ЖХ-МС (м/з) 346 (М+1).
Пример 121
[277] Получение N-(6-аминогексил)-4-циано-бензамида
Figure 00000150
[278] Белое твердое вещество N-(6-аминогексил)-4-циано-бензамида (700 мг, выход 75,6%) получали из трет-бутилового эфира 6-(4-циано-бензамино)гексиламиномуравьиной кислоты (1300 мг, 3,76 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 5. ЖХ-МС (м/з) 246 (М+1).
Пример 122
[279] Получение 4-циано-N-(6-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)гексил)бензамида
Figure 00000151
[280] Белое твердое вещество 4-циано-N-(6-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)гексил)бензамида (80 мг, выход 49,7%) получали из 2,4,5-трихлорпиримидина (120 мг, 0,66 ммоль) и N-(6-аминогексил)-4-циано-бензамида (100 мг, 0,41 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 6. ЖХ-МС (м/з) 392 (М+1).
Пример 123
[281] Получение N-(6-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)гексил)-4-цианобензамида
Figure 00000152
[282] Белое твердое вещество N-(6-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)гексил)-4-цианобензамида (47 мг, выход 50,3%) получали из 4-циано-N-(6-(2,5-дихлорпиримидинил-4-амино)гексил)бензамида (68 мг, 0,17 ммоль) и N-(5-амино-2-фторфенил)-N-метилакриламида (46 мг, 0,24 ммоль) на основе аналогичных стадий согласно примеру 7. 1H-ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 1,30-1,32 (м, 4H, 2 × CH2), 1,52-1,56 (м, 4H, 2 × CH2), 3,19 (с, 3H, CH3), 3,26-3,29 (м, 2H, CH2), 3,36-3,37 (м, 2H, CH2), 5,60 (д, J=9,9 Гц, 1H, CH), 6,03-6,10 (м, 1H, CH), 6,17-6,21 (м, 1H, CH), 7,22-7,27 (м, 2H, пиримидин-NH, Ar-H), 7,59-7,61 (м, 1H, Ar-H), 7,93-7,98 (м, 6H, пиримидин-NH, Ar-H), 8,64 (с, 1H, NH), 9,38 (с, 1H, бензольное кольцо-NH). ЖХ-МС (м/з) 550 (М+1).
Биологическая оценка in vitro
[283] Данные способы проведения испытаний используют для оценки активности in vitro описанных в настоящем документе соединений, включая анализ ферментативной активности in vitro, анализ активности клеточного роста и анализ внутриклеточной активности.
[284] Данные анализы нацелены на всестороннюю оценку свойств ферментативной ингибирующей активности in vitro различных соединений в отношении киназ, таких как JAK, ITK, BLK и VEGFR и т.д., их характеристик селективности к подтипу и их влияния на биологические активности клеточных моделей, включая активность роста клеток и активность регуляции сигнального пути.
Пример A: детектирование ферментативной активности
Основные принципы
[285] Основной принцип анализа ферментативной активности in vitro основан на различии между интенсивностями сигналов флуоресценции, генерируемых на разных длинах волн (445 нм и 520 нм) от фосфорилированного субстрата и нефосфорилированного субстрата, в котором специфический флуоресцентно-меченый субстрат фосфорилируется киназой. Когда добавляют различные испытуемые соединения, ингибирование активности киназы представляют в виде различных степеней фосфорилирования субстрата и, следовательно, в виде различных интенсивностей сигнала флуоресценции, на основании которых можно вычислить ингибирующую активность соединения в отношении киназы. Основной принцип детектирования проиллюстрирован на фиг. 1.
[286] При детектировании ферментативной ингибирующей активности используют GST-меченые рекомбинантные JAK-киназы человека, включая JAK1/PV4774, JAK2/PV4210, JAK3/PV3855, TYK2/PV4790 и их соответствующие специфические субстраты, включая Tyr6 (набор для анализа киназы Z'-LYTE® Kinase Assay Kit-Tyrosine 6 Peptide, JAK1/PV4122), Tyr4 (набор для анализа киназы Z'-LYTE® Kinase Assay Kit-Tyrosine 4 Peptide, JAK2/PV3193), Tyr4 (набор для анализа киназы Z'-LYTE® Kinase Assay Kit-Tyrosine 4 Peptide, JAK3/PV3193), Tyr3 (набор для анализа киназы Z'-LYTE® Kinase Assay Kit-Tyrosine 4 Peptide, TYK2/PV3192). Во всех тестах в качестве агента испытания использовали проявляющий реагент A (PV3297). Все упомянутые выше материалы приобретали у Invitrogen.
Основные процедуры
[287] Испытание проводят в соответствии с инструкцией производителя (Invitrogen). Конкретная процедура выглядит следующим образом:
[288] (1) Приготовление: буфер для киназной реакции (рабочий раствор) готовят в соответствии с инструкцией; градиент концентрации испытуемого соединения получают путем разбавления с использованием буфера для киназной реакции (самая высокая концентрация соединения составляет 10 мкМ для детектирования JAK1, JAK2 и TYK2, и 1 мкМ для детектирования JAK3, соответственно).
[289] (2) 10 мкл реакционной системы, содержащей 2,5 мкл испытуемого соединения, 5 мкл буфера для киназной реакции и 2,5 мкл раствора АТФ (предоставленного в наборе), смешивают, и реакцию проводят при комнатной температуре в течение 1 часа.
[290] (3) Контрольные образцы, включая контроль растворителем без испытуемого соединения, отрицательный контроль без АТФ и положительный контроль с фосфорилированным субстратом, тестируют совместно с детектированием. Все испытания проводят в трех повторностях.
[291] (4) После ферментативной реакции добавляют 5 мкл предварительно приготовленного проявляющего буфера, и реакцию проводят при комнатной температуре в течение 1 часа. Вслед за этим реакцию завершают добавлением 5 мкл стоп-буфера.
[292]. (5) Сигнал флуоресценции в каждой лунке детектируют с помощью считывающего устройства Ascent Fluoroskan FL (Thermo Labsystems) при длине волны возбуждения 400 нм и длинах волн излучения 445 нм и 520 нм. Доля фосфорилирования субстрата получена с учетом интенсивности сигнала флуоресценции C445/F520.
[293] (6) Степень ферментативного ингибирования испытуемого соединения может быть рассчитана на основе следующего уравнения: Степень ингибирования (%)=1 - доля фосфорилирования субстрата в детекторной лунке/доля фосфорилирования субстрата в лунке контроля растворителем. Полуингибирующую концентрацию (IC50) можно вычислить, используя вычислитель IC50, основанный на степени ингибирования фосфорилирования для испытуемых соединений при различных градиентах концентрации.
[294] Исходя из вышеописанного способа, соединения, описанные в настоящей заявке, ферментативно оценивают in vitro в отношении JAK (концентрация испытуемого соединения составляет 30 нМ для испытания с JAK3 и JAK2, и 300 нМ для испытания с JAK1) с использованием Ксельянз (тофацитиниб цитрат) в качестве положительного контроля. Данные сведены в таблице 2.
Таблица 2. Ферментативные данные репрезентативных соединений по настоящему изобретению для ингибирования JAK
Пример Степень ингибирования % JAK3(RV a )
при 30 нM 		Степень ингибирования % JAK1(RV a )
при 300 нM 		Степень ингибирования % JAK2(RV a )
при 30 нM
7 63(0,84) 56(0,58) 5(0,08)
13 79(0,96) 35(0,40) 0
17 84(0,97) 79(0,93) 1(0,03)
19 59(0,68) 39(0,46) 0
21 71(0,82) 59(0,69) 2(0,07)
22 75(0,82) 18(0,33) 0
23 81(0,88) 19(0,35) 0
27 35(0,59) 42(0,45) ND
28 81(0,85) 34(0,40) 2(0,03)
32 89(0,94) 49(0,57) 2(0,03)
36 104(0,53) 42(0,25) 0
40 89(0,46) 4(0,02) 0
44 113(0,58) 58(0,34) 0
48 109(0,56) 0 0
52 105(0,54) 14(0,08) 0
56 116(0,59) 9(0,05) 0
58 107(0,79) 1(0,01) 0
60 106(0,79) 0 0
64 105(0,78) 13(0,13) 0
68 103(0,76) 15(0,15) 0
71 95(0,70) 7(0,70) 1(0,01)
75 121(0,90) 14(0,14) 0
79 80(0,96) 19(0,22) 0
83 76(0,92) 36(0,42) 2(0,04)
87 82(0,99) 43(0,51) 0
91 82(0,99) 20(0,24) 0
95 84(1,01) 45(0,53) 0
103 86(1,04) 74(0,87) 0
107 84(1,01) 67(0,79) 0
111 82(0,99) 16(0,19) 0
115 81(0,98) 42(0,49) 0
123 79(0,95) 0 0
aRV=отношение между степенью ингибирования испытуемого соединения и степенью ингибирования Ксельянз; ND (нет данных)
[295] Как указано приведенными выше данными в таблице, соединения по изобретению обладают селективной ингибирующей активностью по отношению к киназам JAK3 и/или JAK1 по сравнению с положительным контролем.
[296] Часть соединений по настоящему изобретению подвергают скринингу киназного профиля (KinaseProfiler™)) и анализу ферментативной ингибирующей активности (IC50Profiler™)) путем поручения компании Eurofins (http://www.eurofins.com). Помимо киназ в семействе JAK киназы, для которых проводили скренинг их активности, также включают большую часть киназ Группы 3F и Группы 4 (ITK, BLK, TBK1, VEGFR, ERBB т.д.) и киназ, связанных с кровеносной системой (Zhang J. с соавт., 2009, Nat. Rev. Cancer., 9: 28-39). Концентрация испытуемого соединения для скрининга профиля киназы составляет 1 мкМ, и для определения IC50 используют градиент 9 полулогарифмических градиентов концентрации. Детектирование осуществляют в соответствии со стандартной процедурой компании Eurofins. Вкратце, в соответствии с требованиями различных киназных реакций 0,2 мкл испытуемого соединения (50 мкМ, растворенного в диметилсульфоксиде (ДМСО)) добавляют в реакционный буфер, содержащий специфическую киназу (буферная система, содержащая 20 мМ MOPS, 1 мМ ЭДТА, 0,01% Brij-35, 5% глицерина, 0,1% β-меркаптоэтанола, 1 мг/мл BSA или 50 мМ TRIS, 0,1 мМ EGTA, 0,1 мМ Na3VO4, 0,1% β-меркаптоэтанола, 1 мг/мл BSA в зависимости от типа киназы). Вслед за этим последовательно добавляют киназный специфический субстрат в конечной концентрации 50 мкМ (специфический субстрат, используемый для специфической киназы), 10 мМ ацтетат Mg и изотоп-меченный γ-33P АТФ (радиоактивность приблизительно 500 имп/мин/пмоль) до общего объема 10 мкл для реакционной системы. После инкубации при комнатной температуре в течение 40 мин реакцию завершают добавлением 3% раствора фосфорной кислоты. Затем смесь переносят в низкотемпературную распылительную сушилку фильтровального типа (фильтермат P30) и промывают 75 мМ раствором фосфорной кислоты 3 раза и метанолом один раз. После сушки детектируют радиоактивность. Для конкретной процедуры см. стандартную процедуру, предоставленную компанией Eurofins: http://www.eurofins.com/media/9724077/kinaseprofiler_assay_protocol_guide_eurofins_v64.pdf). Данные сведены в нижеприведенной таблице (Таблица 3).
Таблица 3. IC50 репрезентативных соединений по изобретению для ингибирования в отношении JAK, ITK, BLK, TBK1 и VEGFR (нМ)
При-мер IC 50 (нM)
JAK3 JAK1 JAK2 TYK2 ITK BLK TBK1 Flt1 Flt4
7 11 105 1404 >10000 319 286 162 698 107
22 21 279 >10000 >10000 >10000 1658 >10000 >10000 >10000
23 11 173 1915 ND >10000 855 664 1228 42
ND (нет данных)
[297] Как продемонстрировано данными в приведенной выше таблице, (1) некоторые соединения по изобретению обладают селективной ингибирующей активностью по отношению к киназам JAK3 и/или JAK1. (2) Некоторые соединения по изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении части киназ в семействах ITK, BLK, TBK1 и VEGFR.
Пример В. Анализ активности роста клеток.
[298] Как описано выше, экспрессия JAK-киназы распределяется специфическим образом и, кроме того, в клетках иммунной системы она также экспрессируется в некоторых других типах клеток. JAK3 в основном экспрессируется в Т-клетках, тогда как другие подтипы широко распространены. JAK-киназа потенциально влияет на активность роста клетки-мишени, опосредуя различные сигналы цитокинов. Ингибиторы киназ JAK могут оказывать различное влияние на рост модельных клеток путем ингибирования различных подтипов JAK.
[299] Анализ MTS является стандартным методом детектирования токсичности клеток. Основной принцип основан на способности дегидрогеназы в митохондриях живых клеток восстанавливать новое желтое формазановое соединение MTS до формазана, так что количество живых клеток пропорционально количеству формазанового продукта, путем измерения оптической плотности при 490 нм (OD) как следствие делают предположение о количестве живых клеток в соответствии со значением OD и понимают способность испытуемого соединения ингибировать рост клеток или убивать клетки.
[300] В этом эксперименте влияние соединений по изобретению на активность роста клеток оценивают с помощью MTS-анализа с использованием различных типов моделей клеток, чтобы лучше понять их внутриклеточную активность.
(1) модель клеток CTLL-2
Основные принципы
[301] Активность JAK оказывает значительное влияние на рост иммунных клеток. Для активированных пролиферативных Т-клеток их рост зависит от активности рецептора фактора клеточного роста IL-2 и его нижестоящей киназы JAK1 и JAK3.
[302] В данном эксперименте использовали мышиную Т-клеточную линию CTLL-2. Пролиферация и рост этой клеточной линии сильно зависят от IL-2 и ее обычно используют для оценки активного титра экзогенного IL-2. Путем ингибирования активности киназы JAK1/3 пролиферацию CTLL-2 можно ингибировать в культуре in vitro. Активация и пролиферация Т-клеток также являются важными патологическими характеристиками при различных иммунологических заболеваниях. Таким образом, эта модель также патологически связана.
[303]. Сравнивая изменение оптической плотности, генерируемой клетками, обработанными испытуемыми соединениями, с использованием MTS-анализа, можно реализовать ингибирующую рост активность испытуемых соединений на модельных клетках и, таким образом, может быть оценена потенциальная ингибирующая активность соединений в отношении пути JAK1/3.
Основные процедуры
[304] MTS выполняют в соответствии с обычной процедурой в 96-луночном планшете.
[305] Модельные клетки инокулируют в каждую лунку 96-луночного планшета в соответствующей концентрации (около 20000 клеток/лунка). Спустя 24 ч испытуемые соединения добавляют при различных градиентах концентрации (самая высокая концентрация 10 мкМ). Одновременно выполняют контроль растворителем (ДМСО) и отрицательный контроль. Каждый эксперимент повторяют 3 раза. Клетки детектируют после культивирования в течение еще 24 часов.
[306] CTLL-2 представляет собой суспендированную клетку. После инкубации в каждую лунку непосредственно добавляют 20 мкл предварительно приготовленной смеси MTS и PMS (в соотношении 20:1). После инкубации при 37°С в течение 2 ч ее затем детектируют с помощью микропланшет-ридера (490 нм).
[307] Влияние испытуемого соединения на рост клеток рассчитывают путем сравнения изменения значений OD между исследуемой лункой и лункой для контроля растворителем после вычета фона отрицательного контроля. Для испытуемых соединений при различных градиентах концентрации рассчитывают степень ингибирования роста модельных клеток и их концентрации ингибирования роста наполовину (GI50).
(2) Модель клеток HeLa и HUVEC
Основные принципы
[308] Клетка HeLa представляет собой человеческую клеточную линию рака шейки матки и принадлежит к линии эпителиальных опухолевых клеток; HUVEC представляет собой эндотелиальную клетку пупочной вены человека и принадлежит к первичной эндотелиальной клетке; оба типа клеток экспрессируют все подтипы, за исключением JAK3.
[309] Изменение активности JAK-киназы не оказывает существенного влияния на другие типы клеток, за исключением иммунных клеток, и обе упомянутые выше клеточные модели главным образом используют для того, чтобы оценить существуют ли какие-либо другие киназные мишени помимо JAK-киназ или имеются ли неселективные клеточные токсичности.
[310] В данном эксперименте модель культивируемых клеток инкубируют с испытуемыми соединениями в разных концентрациях в течение определенного периода времени. Влияние обработки испытуемым соединением на рост клеток определяют с использованием MTS-анализа.
Основные процедуры
[311] MTS проводят в соответствии с обычной процедурой в 96-луночном планшете.
[312] Модельные клетки инокулируют в каждую лунку 96-луночного планшета в соответствующей концентрации (около 5000 клеток/лунка). Спустя 24 ч испытуемые соединения добавляют при различных градиентах концентрации (самая высокая конечная концентрация составляет 40 мкМ). Одновременно выполняют контроль растворителем (ДМСО) и отрицательный контроль. Каждый эксперимент повторяют 3 раза. Клетки детектируют после культивирования в течение еще 72 часов.
[313] После того, как всю культуральную среду аспирируют из лунки, в каждую лунку добавляют 100 мкл свежей среды и 20 мкл предварительно приготовленной смеси MTS и PMS (в соотношении 20:1). После инкубации при 37°С в течение 2 ч ее затем детектируют с помощью микропланшет-ридера (490 нм).
[314] Степень ингибирования роста клеток и GI50 испытуемого соединения рассчитывают, как указано выше.
[315]. На основе вышеуказанного способа проводят цитологическую оценку для соединений, описанных в настоящей заявке (для детектирования клеток CTLL-2 концентрация испытуемого соединения составляет 300 нМ, для детектирования клеток HeLa и HUVEC концентрация испытуемого соединения составляет 10 нМ). Данные сведены в нижеприведенной таблице (Таблица 4).
Таблица 4. Степени роста различных клеточных штаммов, обработанных репрезентативными соединениями по изобретению
Пример Степень роста % CTLL-2
при 300 нM 		Степень роста % HeLa
при 10 мкM 		Степень роста % HUVEC
при 10 мкM
7 10 98 94
13 63 1 ND
17 20 1 1
19 67 108 136
21 57 94 102
22 7 78 116
23 4 96 112
27 85 30 6
28 77 81 98
32 16 68 72
36 32 38 ND
40 39 82 ND
44 29 39 ND
48 50 90 ND
52 29 64 ND
56 30 60 ND
58 54 88 ND
60 79 94 ND
64 37 78 ND
68 69 110 ND
71 70 112 ND
75 49 102 ND
79 3 78 ND
83 4 70 ND
87 3 22 ND
91 2 40 ND
95 3 3 ND
103 3 55 ND
107 2 59 ND
111 3 67 ND
115 3 71 ND
123 5 5 ND
ND (нет данных)
[316] Как продемонстрировано данными в приведенной выше таблице, часть соединений по изобретению обладает специфической ингибирующей активностью в отношении клеток CTLL-2.
[317] На основании цитологических экспериментальных методов соединения по изобретению подвергают ферментативному анализу IC50 и анализу GI50 различных клеточных штаммов in vitro, используя Ксельянз в качестве положительного контроля. Результаты суммированы в таблице ниже (Таблица 5).
Таблица 5. GI50 репрезентативных соединений по изобретению в различных клеточных штаммах (мкМ)
Пример CTLL-2
GI 50 (нM) 		HeLa
GI 50 (мкM) 		HUVEC
GI 50 (мкM)
7 116 >40 >40
22 249 >40 >40
23 140 ND >40
Ксельянз 67 >40 >40
ND (нет данных)
[318] Как указано данными в приведенной выше таблице, соединения по изобретению обладают высокоселективной ингибирующей активностью в отношении JAK3-киназы, и эти соединения также обладают благоприятной специфической ингибирующей активностью в отношении клеток CTLL-2 по сравнению с положительным контролем.
Пример C. Анализ внутриклеточной активности.
[319] Цитокины, JAK-киназы и сигнальный путь STAT-белка образуют сложную сеть. Путем активации гомодимера специфического подтипа JAK или гетеродимера различных подтипов различные цитокины способствуют фосфорилированию различных членов белка STAT. В различных клеточных моделях сигналы для фосфорилирования нижестоящего STAT, специфически связанного с соответствующим подтипом JAK, могут быть обнаружены с использованием специфической стимуляции цитокинов, тогда как активность пути подавляется ингибиторами JAK за счет ингибирования активности родственных киназ так, что можно оценить внутриклеточную ингибирующую активность испытуемых соединений в отношении разных подтипов JAK.
[320] В данном эксперименте вестерн-блоттинг (WB) и проточную цитометрию используют для оценки внутриклеточной активности испытуемых соединений путем сравнения относительных уровней сигналов фосфорилированных и нефосфорилированных STAT в 5 клеточных моделях, включая U937, THP-1, CTLL-2, UT-7/EPO и активированные клетки периферической крови человека (hPBC). Первичные антитела и вторичные антитела, используемые в WB-гибридизации в этом эксперименте, приобретают у Cell Signaling Company (http://www.cellsignal.com). Флуоресцентно-меченые антитела, используемые в проточной цитометрии, приобретают у eBiosciences Company (http://www.ebioscience.com).
Основные принципы
[321] U937 представляет собой моноцитарную клеточную линию. Цитокин IFN γ индуцирует фосфорилирование нижестоящего STAT5a путем активации гетеродимера JAK1/2 и ингибирует фосфорилирование STAT5a путем ингибирования активности JAK1/2. На таком основании внутриклеточную ингибирующую активность испытуемых соединений в отношении JAK1/2 можно оценить, определив изменение уровня фосфорилирования STAT5.
[322] THP-1 представляет собой моноцитарную клеточную линию. Цитокин IL-4 индуцирует фосфорилирование нижестоящего STAT6 путем активации гетеродимера JAK1/3, и ингибитор JAK подавляет фосфорилирование STAT6 путем подавления активности JAK1/3. Внутриклеточную ингибирующую активность соединений в отношении JAK1/3 можно оценить, определив изменение уровня фосфорилирования STAT6.
[323] CTLL-2 представляет собой Т-клеточную линию, и ее пролиферация и рост зависят от цитокина IL-2. Цитокин IL-2 индуцирует фосфорилирование нижестоящего STAT5 путем активации гетеродимера JAK1/3, и ингибитор JAK подавляет фосфорилирование STAT5 путем подавления активности JAK1/3. Внутриклеточную ингибирующую активность соединений в отношении JAK1/3 можно оценить, определив изменение уровня фосфорилирования STAT5.
[324] UT-7/EPO представляет собой клеточную линию, образованную из костного мозга пациента, страдающего гигантоклеточной лейкемией, после культивирования с индукцией EPO, и она имеет очевидный ответ на цитокин EPO. Сигнал для ЕРО передается через гомодимер JAK2 и индуцирует фосфорилирование нижестоящего STAT5, тогда как ингибитор JAK подавляет фосфорилирование STAT5 путем подавления активности JAK2. Внутриклеточную ингибирующую активность соединений в отношении JAK2 можно оценить, определив изменение уровня фосфорилирования STAT5.
[325] Зависимая от цитокина IL-2 пролиферация образуется после активации путем совместной стимуляции клеток периферической крови человека (hPBC) с CD3-антителом. Путь сигнала роста опосредуется гетеродимером JAK1/3 и индуцирует фосфорилирование нижестоящего STAT5. Внутриклеточную ингибирующую активность соединений вотношении JAK1/3 можно оценить, определив изменение уровня фосфорилирования STAT5.
Основные процедуры
Вестерн-блотинг (WB)
[326] (1) Обработка соединением: эксперимент проводят в 6-луночном планшете. Клетки U937 и ТНР-1 культивируют до соответствующей плотности, в которую добавляют испытуемое соединение в различных концентрациях. После культивирования в течение ночи (16 часов) добавляют IFN γ или IL-4 (10 нг/мл), соответственно. Клетки собирают центрифугированием через 30 мин.
[327] (2) Извлечение белка и WB-детектирование: после извлечения определяют содержание белка. Белок переносят на мембрану после электрофореза в PAGE. WB-детектирование выполняют в соответствии со стандартной процедурой. Вторичные антитела, используемые для гибридизации, включают STAT5 (#9363), STAT6 (#9362) и соответствующие фосфорилированные STAT5 (#9351), STAT6 (#9361). Детектирование проводят в соответствии с рекомендуемым способом в инструкции антитела.
[328] (3) Детектирование сигнала: сигнал гибридизации детектируют с помощью рентгеновского изображения. Сигнал серой шкалы, полученный путем сканирования, преобразуют в цифровой сигнал, и интенсивности сигналов как для фосфорилированных STAT, так и для STAT рассчитывают для оценки активностей ингибирования фосфорилирования для соединений в отношении STAT.
Проточная цитометрия (FCS)
[329] (1) Обработка соединением: эксперимент проводят в 6-луночном планшете. ТНР-1, CTLL-2, UT7/EPO и активированные in vitro клетки периферической крови (hPBC) от добровольцев культивируют до соответствующей плотности, в которую добавляют испытуемое соединение в различных концентрациях. После культивирования в течение ночи (16 часов) добавляют IFN γ, IL-4, IL-2 и EPO (10 нг/мл), соответственно. Клетки собирают центрифугированием через 30 мин.
[330] (2) Фиксация клеток и флуоресцентное мечение: клетки фиксируют с использованием параформальдегида (30 мин) и затем обрабатывают для мембранной проницаемости в охлажденном метаноле (15 мин). После промывания PBS-буфером клетки суспендируют, в которые добавляют устойчивые к фосфорилированию STAT5- и STAT6-антитела (мышиные против человеческих p-STAT5 (pY694)-Fluor®488; мышиные против кроличьих p-STAT6 (pY641)-Fluor®488) в соотношении 100:1 и инкубируют в темноте в течение 30 мин. После промывания с помощью PBS из клеток готовят суспензию для загрузки.
[331] (3) Детектирование с помощью проточной цитометрии: детектирование проводят с использованием проточного цитометра Guava® easyCyte в соответствии с инструкцией. Среднюю интенсивность флуоресценции (MFI) образца определяют с использованием соответствующей популяции клеток. На таком основании рассчитывают относительные интенсивности сигнала для фосфорилированных STAT, обработанных соединениями в различных концентрациях, по отношению к сигналу отрицательного (без стимуляции фактора) и положительного контроля (как со стимуляцией фактора, так и с контролем растворителем) в эксперименте, чтобы можно было оценить IC50 соединения для ингибирующей активности в отношении фосфорилирования STAT.
[332] Исходя из вышеописанных экспериментальных способов для WB и проточной цитометрии выбирают соединения по изобретению, в которых часть соединений ингибировали фосфорилирование STAT в конкретных моделях клеток со следующими величинами IC50. Данные сведены в нижеприведенной таблице (Таблица 6).
Таблица 6. Ингибирование соединений по изобретению в отношении фосфорилирования
Пример IL-4/JAK1 и
3/STAT6
(THP-1)
IC 50 (мкM) 		EPO/JAK2/STAT5a
(UT-7)
IC 50 (мкM) 		IL-2/JAK1 и
3/STAT5
(CTLL-2)
IC 50 (мкM) 		IL-2/JAK1 и
3/STAT5
(hPBC)
IC 50 (мкM)
7 1,69 >3 0,08 0,16
22 ND >3 ND 0,20
23 1,73 >3 0,13 0,24
ND (нет данных)
[333] Как показано данными в приведенной выше таблице, часть соединений по изобретению имеет внутриклеточную селективную ингибирующую активность в отношении JAK3 и/или JAK1, что согласуется с результатом, полученным в ферментативной оценке in vitro.
Пример D. Влияние испытуемых соединений на модель коллаген-индуцированного артрита (CIA) крыс
[334] Цель исследования: в этом испытании артрит индуцируют куриным коллагеном у крыс Wistar. После введения in vivo соединений примера 7 и примера 22 изменение индекса заболевания для артрита у крыс оценивают для определения терапевтического воздействия испытуемых соединений на артрит крыс.
[335] Экспериментальные животные: 36 самок крыс Wistar приобретали у экспериментального центра животных Университета Сунь Ят-Сена (Гуанчжоу) с массой тела от 180 до 200 г в начале эксперимента. Четыре группы (8 крыс в каждой группе) использовали в качестве модели артрита, а другую группу (4 крысы) использовали в качестве нормального контроля.
[336] Материалы: куриный коллаген типа II и полный адъювант Фрейнда приобретали у Beijing Biolead Science and Technology Development Co., Ltd. Положительный контроль: метотрексат (MTX).
[337] Испытуемые соединения: соединения примера 7 и примера 22.
[338] Способ получения: испытуемые соединения готовили путем добавления их к свежеприготовленному раствору 0,2% CMC-Na+0,1% Твин-80 в стерильной воде до требуемой концентрации и тщательного перемешивания посредством ультразвука.
Экспериментальные способы:
[339] Модель CIA: куриный коллаген полностью эмульгировали в равном объеме полного адъюванта Фрейнда и подкожно инъецировали в корень хвоста крысы в день 0 для сенсибилизации (250 мкл/крыса). Еще одну инъекцию делали в корень хвоста на 7 день для дополнительной иммунизации (100 мкл/крыса). После того, как возник артрит (примерно в день 13), крыс случайным образом разделяли на 4 группы с 8 крысами в каждой группе. Введение начиналось на 14 день после первой иммунизации и продолжалось 14 дней. Конечности крысы визуально осматривали, и тяжесть артрита оценивали в диапазоне от 1 до 4: 0=нормальный размер; 1=слабовыраженный симптом с признаками, такими как красные и опухшие лодыжки или запястья; 2=умеренно-красные и опухшие лодыжки или запястья; 3=ярко выраженное покраснение и опухшая лапа, включая пальцы; 4=сильный отек суставов, сопровождающийся дисфункцией; наибольшая оценка для каждой крысы составляла 16. В то же время измеряли толщину пальцев задних конечностей и объем лапы.
[340] Лекарственные средства: крысам вводили, например, соединение примера 7 в концентрации 40 мг/кг два раза в день; или крысам вводили, например, соединение примера 22 в концентрации 40 мг/кг два раза в день. Для положительного контроля вводили интраперитонально 2 раза в неделю 5 мг/кг МТХ. В качестве отрицательного контроля использовали, например, введение растворителя. Данные, полученные через 14 дней после введения и перед введением, сравнивали. Результаты приведены в таблице ниже (Таблица 7).
Таблица 7. Эффективность испытуемых соединений в модели коллаген-индуцированного артрита (CIA) крыс
Соеди-нение Степень ингибирования для артритного показателя % Степень ингибирования для толщины пальца % Степень ингибирования для объема лапы % Степень роста массы тела %
Раство-ритель 0,0 0,0 0,0 100,0
MTX 73,1 70,2 43,1 95,4
7 75,0 74.3 63,6 102,2
22 25,5 13,9 24,6 102,0
Результаты:
[341] 1. По сравнению с группой растворителя степень опухания, вызванная артритом у крыс, была значительно ингибирована, когда вводили, например, соединение примера 7 (40 мг/кг), и показатели ингибирования по всем признакам были лучше, чем показатели, полученные с помощью положительного контроля метотрексата; также наблюдали некоторое ингибирующее действие в отношении артрита у крыс, когда вводили, например, соединение примера 22 (40 мг/кг).
[342] 2. По сравнению с группой растворителя, масса тела крыс в группе метотрексата уменьшалась, что указывало на определенную токсичность метотрексата для крыс. Хотя прирост массы тела у крыс в обеих группах испытуемого соединения примеров 7 и 22 был лучше, чем в группе растворителя, демонстрируя то, что оба соединения примеров 7 и 22 не имеют значительной токсичности. Показатели эффективности/безопасности соединения примера 7 лучше, чем показатели положительного контроля МТХ.

Claims (145)

1. Соединение общей формулы (I),
Figure 00000153
или его фармацевтически приемлемая соль,
где
R1 представляет собой галоген или C1-C6 алкил;
R2 представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси, С1-С6 галогеналкила, С1-С6 алкилкарбонила и С1-С6 алкиламино;
R3 представляет собой водород или галоген;
R4 представляет собой водород или C1-C4 алкил;
Х представляет собой NH, O или S;
Y представляет собой CO или S(O)2;
Z представляет собой ковалентную связь, CH2 или (CH2)2;
n представляет собой целое число от 1 до 4; и
кольцо A представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или пиперидиновое кольцо.
2. Соединение общей формулы (I) по п.1, где:
R1 представляет собой галоген или C1-C6 алкил;
R2 представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, фтора, метила, этила, метоксила, дифторметила, трифторметила, ацетила и диметиламино;
R3 представляет собой водород или галоген;
R4 представляет собой водород или метил;
Х представляет собой NH или O;
Y представляет собой CO или S(O)2;
Z представляет собой ковалентную связь, CH2 или (CH2)2;
n представляет собой целое число от 1 до 4; и
кольцо A представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или пиперидиновое кольцо.
3. Соединение общей формулы (I) по п.1, где:
R1 представляет собой галоген или C1-C6 алкил;
R2 представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, фтора, метила, этила, метоксила, дифторметила, трифторметила, ацетила и диметиламино;
R3 представляет собой водород или фтор;
R4 представляет собой метил;
Х представляет собой NH;
Y представляет собой CO;
Z представляет собой ковалентную связь;
n представляет собой целое число от 1 до 4; и
кольцо A представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо.
4. Соединение общей формулы (I) по п.1, где:
R1 представляет собой хлор, фтор или метил;
R2 представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, фтора, метила, этила, метоксила, дифторметила, трифторметила, ацетила и диметиламино;
R3 представляет собой водород или фтор;
R4 представляет собой метил;
Х представляет собой NH;
Y представляет собой CO;
Z представляет собой ковалентную связь;
n представляет собой целое число от 1 до 4; и
кольцо A представляет собой бензольное кольцо.
5. Соединение общей формулы (I) по п.1, где:
R1 представляет собой хлор;
R2 представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, фтора, метила, этила, метоксила, дифторметила, трифторметила, ацетила и диметиламино;
R3 представляет собой водород или фтор;
R4 представляет собой метил;
Х представляет собой NH;
Y представляет собой CO;
Z представляет собой ковалентную связь;
n представляет собой целое число от 1 до 4; и
кольцо A представляет собой бензольное кольцо.
6. Соединение общей формулы (I) по п.1, где:
R1 представляет собой хлор;
R2 представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из циано, фтора и трифторметила;
R3 представляет собой водород или фтор;
R4 представляет собой метил;
Х представляет собой NH;
Y представляет собой CO;
Z представляет собой ковалентную связь;
n=1; и
кольцо A представляет собой бензольное кольцо.
7. Соединение общей формулы (I) по п.1, где:
R1 представляет собой хлор;
R2 представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из циано;
R3 представляет собой водород или фтор;
R4 представляет собой метил;
Х представляет собой NH;
Y представляет собой CO;
Z представляет собой ковалентную связь;
n=1; и
кольцо A представляет собой бензольное кольцо.
8. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-цианобензамида;
N-(3-(2-(3-акриламидо-4-фтор-фениламино)-5-хлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-трифторметилбензамида;
N-(3-(2-(3-акриламидо-4-фтор-фениламино)-5-хлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-фторбензамида;
4-фтор-N-(3-(2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)-5-метилпиримидинил-4-амино)пропил)бензамида;
N-(3-(2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)-5-метилпиримидинил-4-амино)пропил)-4-трифторметилбензамида;
N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-трифторметилбензамида;
N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-фторбензамида;
N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-1-метилпиперидинил-4-формамида;
N-(3-(2-(3-акриламидо-4-фторфениламино)-5-хлорпиримидинил-4-амино)пропил)-4-цианобензамида;
N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-диметиламинобензамида;
N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-2,4,6-трифторбензамида;
N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-метоксилбензамида;
N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-6-цианоникотинамида;
N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-гидроксибензамида;
N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-циано-2-фторбензамида;
N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-циано-3-фторбензамида;
4-циано-N-(3-(2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)-5-метилпиримидинил-4-амино)пропил)бензамида;
4-циано-N-(3-(5-фтор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)бензамида;
N-(5-(5-хлор-4-(3-(2-(4-цианофенил)ацетамино)пропиламино)пиримидил-2-амидо)-2-фторфенил)-N-метилакрилоила;
N-(5-(5-хлор-4-(3-(4-цианофенилсульфонамино)пропиламино)пиримидил-2-амидо)-2-фторфенил)-N-метилакрилоила;
N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-оксо)пропил)-4-цианобензамида;
N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)изоникотинамида;
N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-этилбензамида;
N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-метилбензамида;
N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)бензамида;
N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-3-трифторметилбензамида;
N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-3-цианобензамида;
N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-3-фтор-4-трифторметилбензамида;
N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-2,3,4,5-тетрафторбензамида;
4-ацетил-N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)бензамида;
N-(3-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)пропил)-4-дифторметилбензамида; и
N-(6-(5-хлор-2-(4-фтор-3-(N-метилакриламидо)фениламино)пиримидинил-4-амино)гексил)-4-цианобензамида.
9. Способ получения соединения общей формулы (I) по п.1, включающий взаимодействие соединения общей формулы (IV)
Figure 00000154
с соединением общей формулы (V)
Figure 00000155
в органическом растворителе и под воздействием катализатора с образованием соединения общей формулы (I), где
R1 представляет собой галоген или C1-C6 алкил;
R2 представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси, С1-С6 галогеналкила, С1-С6 алкилкарбонила и С1-С6 алкиламино;
R3 представляет собой водород или галоген;
R4 представляет собой водород или C1-C4 алкил;
Х представляет собой NH, O или S;
Y представляет собой CO или S(O)2;
Z представляет собой ковалентную связь, CH2 или (CH2)2;
n представляет собой целое число от 1 до 4; и
кольцо A представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или пиперидиновое кольцо.
10. Способ получения по п.9, в котором катализатор выбирают из группы, состоящей из трифторуксусной кислоты, хлористоводородной кислоты и метансульфоновой кислоты.
11. Способ получения по п.9, в котором органический растворитель выбирают из группы, состоящей из изопропанола и н-бутанола.
12. Способ получения соединения общей формулы (IV), используемого для получения соединения формулы (I) по п.9,
Figure 00000156
включающий взаимодействие соединения общей формулы (III)
Figure 00000157
с соединением общей формулы (II)
Figure 00000158
в органическом растворителе и под воздействием основания с образованием соединения общей формулы (IV), где
R1 представляет собой галоген или C1-C6 алкил;
R2 представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси, С1-С6 галогеналкила, С1-С6 алкилкарбонила и С1-С6 алкиламино;
Х представляет собой NH или O;
Y представляет собой CO или S(O)2;
Z представляет собой ковалентную связь, CH2 или (CH2)2;
n представляет собой целое число от 1 до 4; и
кольцо A представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или пиперидиновое кольцо.
13. Способ получения по п.12, где основание выбирают из группы, состоящей из триэтиламина и диизопропилэтиламина.
14. Способ получения по п.9, где органический растворитель выбирают из группы, состоящей из этанола, метанола и н-бутанола.
15. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с аномальной активностью киназ JAK3 и/или JAK1, содержащая соединение общей формулы (I) по п.1 в эффективном количестве в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или разбавитель.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, которая находится в форме таблетки, капсулы, порошка, сиропа, раствора, суспензии, инъекции или мази.
17. Применение соединения по любому из пп.1-8 в приготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, связанных с аномальной активностью киназ JAK3 и/или JAK1, выбранных из аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, раковых заболеваний, миелопролиферативных заболеваний, заболеваний резорбции костной ткани или заболеваний "трансплантат против хозяина".
18. Применение соединения по любому из пп.1-8 в приготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики ревматоидного артрита, псориаза, болезни Крона, системной красной волчанки, рассеянного склероза, диабета I типа, аллергических заболеваний, хронической обструктивной болезни легких, астмы, лейкемии и лимфомы.
19. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.15, 16 в приготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, связанных с аномальной активностью киназ JAK3 и/или JAK1, выбранных из аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, раковых заболеваний, миелопролиферативных заболеваний, заболеваний резорбции костной ткани и заболеваний "трансплантат против хозяина".
20. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.15, 16 в приготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики ревматоидного артрита, псориаза, болезни Крона, системной красной волчанки, рассеянного склероза, диабета I типа, аллергических заболеваний, хронической обструктивной болезни легких, астмы, лейкемии и лимфомы.
21. Фармацевтическая композиция по п.16 в форме, пригодной для использования в дозированной форме, где доза находится в пределах от 0,0001 до 200 мг/кг.
RU2017112299A 2014-09-16 2015-09-14 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРОМАТИЧЕСКОГО ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ, ПРИМЕНЯЕМОГО В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИТОРА КИНАЗ JAK3 и/или JAK1, И ПРИМЕНЕНИЕ АРОМАТИЧЕСКОГО ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ RU2671195C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410471468.9 2014-09-16
CN201410471468.9A CN105399685B (zh) 2014-09-16 2014-09-16 作为选择性jak3和/或jak1激酶抑制剂的芳杂环化合物的制备方法及其应用
PCT/CN2015/089499 WO2016041472A1 (zh) 2014-09-16 2015-09-14 作为选择性jak3和/或jak1激酶抑制剂的芳杂环化合物的制备方法及其应用

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017112299A3 RU2017112299A3 (ru) 2018-10-17
RU2017112299A RU2017112299A (ru) 2018-10-17
RU2671195C2 true RU2671195C2 (ru) 2018-10-30

Family

ID=55465491

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017112299A RU2671195C2 (ru) 2014-09-16 2015-09-14 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРОМАТИЧЕСКОГО ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ, ПРИМЕНЯЕМОГО В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИТОРА КИНАЗ JAK3 и/или JAK1, И ПРИМЕНЕНИЕ АРОМАТИЧЕСКОГО ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ

Country Status (22)

Country Link
US (1) US10011571B2 (ru)
EP (1) EP3196194B1 (ru)
JP (1) JP6516305B2 (ru)
KR (1) KR101971887B1 (ru)
CN (1) CN105399685B (ru)
AU (1) AU2015317937B2 (ru)
BR (1) BR112017005113B1 (ru)
CA (1) CA2982881C (ru)
CY (1) CY1122423T1 (ru)
DK (1) DK3196194T3 (ru)
ES (1) ES2754403T3 (ru)
HK (1) HK1220975A1 (ru)
HR (1) HRP20191734T1 (ru)
HU (1) HUE045899T2 (ru)
LT (1) LT3196194T (ru)
PL (1) PL3196194T3 (ru)
PT (1) PT3196194T (ru)
RS (1) RS59467B1 (ru)
RU (1) RU2671195C2 (ru)
SI (1) SI3196194T1 (ru)
TW (1) TWI570109B (ru)
WO (1) WO2016041472A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2022001295A (es) * 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
TW202120092A (zh) * 2019-11-08 2021-06-01 大陸商深圳微芯生物科技股份有限公司 化合物用於預防或治療移植物抗宿主病的用途
KR20220113967A (ko) * 2019-11-26 2022-08-17 쉔젠 칩스크린 바이오사이언스 씨오., 엘티디. 비정질 형태의 방향족 헤테로사이클릭 화합물을 함유하는 조성물, 및 이의 제조 방법 및 이의 용도
CN111297866B (zh) * 2020-03-09 2021-04-02 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种包含jak3/jak1/tbk1抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物及其用途
WO2022222948A1 (zh) 2021-04-22 2022-10-27 深圳微芯生物科技股份有限公司 包含jak3/jak1/tbk1选择性抑制剂的药物组合物及其医药用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008049123A2 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine derivatives as inhibitors of jak kinases for the treatment of autoimmune diseases
WO2008092199A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Cytopia Research Pty Ltd Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof
CN101421250A (zh) * 2006-01-30 2009-04-29 埃克塞里艾克西斯公司 作为jak-2调节剂的4-芳基-2-氨基-嘧啶或4-芳基-2-氨基烷基-嘧啶及包含它们的药物组合物
CN102740847A (zh) * 2009-12-29 2012-10-17 阿维拉制药公司 杂芳基化合物和其用途
CN103073508A (zh) * 2011-10-25 2013-05-01 北京大学深圳研究生院 激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法
RU2497809C2 (ru) * 2009-06-04 2013-11-10 Шэньчжэнь Чипскрин Байосайенсиз, Лтд. Производные нафталинкарбоксамида в качестве ингибиторов протеинкиназы и гистондеацетилазы, способы их получения и применение

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ539823A (en) 2002-11-28 2008-04-30 Schering Aktiengessellschaft Chk-, Pdk- and Akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
DK2361248T3 (en) * 2008-06-27 2019-01-14 Celgene Car Llc Heteroberl compounds and uses thereof
DE102009001438A1 (de) 2009-03-10 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Carbonylamino-substituierte Anilino-Pyrimidinderivate als Tyk-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CN104109127B (zh) * 2013-04-19 2019-11-05 北京大学深圳研究生院 激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101421250A (zh) * 2006-01-30 2009-04-29 埃克塞里艾克西斯公司 作为jak-2调节剂的4-芳基-2-氨基-嘧啶或4-芳基-2-氨基烷基-嘧啶及包含它们的药物组合物
WO2008049123A2 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine derivatives as inhibitors of jak kinases for the treatment of autoimmune diseases
WO2008092199A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Cytopia Research Pty Ltd Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof
RU2497809C2 (ru) * 2009-06-04 2013-11-10 Шэньчжэнь Чипскрин Байосайенсиз, Лтд. Производные нафталинкарбоксамида в качестве ингибиторов протеинкиназы и гистондеацетилазы, способы их получения и применение
CN102740847A (zh) * 2009-12-29 2012-10-17 阿维拉制药公司 杂芳基化合物和其用途
RU2012123546A (ru) * 2009-12-29 2014-02-10 Авила Терапьютикс, Инк. Гетероарильные соединения и их применение
CN103073508A (zh) * 2011-10-25 2013-05-01 北京大学深圳研究生院 激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法
EP2772486A1 (en) * 2011-10-25 2014-09-03 Peking University Shenzhen Graduate School Kinase inhibitor and method for treatment of related diseases

Also Published As

Publication number Publication date
PT3196194T (pt) 2019-11-18
RU2017112299A3 (ru) 2018-10-17
CA2982881C (en) 2020-02-25
HRP20191734T1 (hr) 2019-12-13
EP3196194B1 (en) 2019-08-07
US10011571B2 (en) 2018-07-03
WO2016041472A1 (zh) 2016-03-24
RU2017112299A (ru) 2018-10-17
KR101971887B1 (ko) 2019-04-25
CN105399685A (zh) 2016-03-16
JP2017527625A (ja) 2017-09-21
JP6516305B2 (ja) 2019-05-22
AU2015317937A1 (en) 2017-04-27
EP3196194A1 (en) 2017-07-26
US20170253566A1 (en) 2017-09-07
SI3196194T1 (sl) 2019-12-31
CN105399685B (zh) 2018-05-22
TWI570109B (zh) 2017-02-11
BR112017005113B1 (pt) 2023-02-14
BR112017005113A2 (pt) 2018-01-23
HK1220975A1 (zh) 2017-05-19
DK3196194T3 (da) 2019-10-28
RS59467B1 (sr) 2019-11-29
ES2754403T3 (es) 2020-04-17
PL3196194T3 (pl) 2020-01-31
HUE045899T2 (hu) 2020-01-28
EP3196194A4 (en) 2018-05-30
AU2015317937B2 (en) 2018-10-04
KR20170048593A (ko) 2017-05-08
TW201612165A (en) 2016-04-01
LT3196194T (lt) 2019-10-10
CY1122423T1 (el) 2021-01-27
CA2982881A1 (en) 2016-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2671195C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРОМАТИЧЕСКОГО ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ, ПРИМЕНЯЕМОГО В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИТОРА КИНАЗ JAK3 и/или JAK1, И ПРИМЕНЕНИЕ АРОМАТИЧЕСКОГО ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ
CN105593224B (zh) 作为溴结构域抑制剂的新型喹唑啉酮类化合物
CN109790158B (zh) 作为jak抑制剂杂环化合物，该化合物的盐类及其治疗用途
KR20200123179A (ko) 인터페론 유전자 자극인자 sting의 효능제
CN102015717A (zh) 趋化因子受体调节剂
JP2010506948A (ja) Ｃ−ｋｉｔおよびｐｄｇｆｒ受容体を調節するための組成物および方法
JP2017500364A (ja) セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤
TW200914023A (en) Compounds and compositions as kinase inhibitors
JP2021524471A (ja) 縮合環式ピラゾロンホルムアミド系化合物およびその調製方法、医薬組成物と使用
TWI691500B (zh) 作為tyro3、axl和mertk(tam)家族受體酪胺酸激酶抑制劑之雜環化合物
CN105399686B (zh) 嘧啶衍生物、其制备方法及其应用
JP5781942B2 (ja) ２，４−ピリミジンジアミン化合物を用いた炎症性障害の治療法
CN105481778B (zh) 嘧啶衍生物、其制备方法及其应用
CN106831779B (zh) 一类jak激酶抑制剂的新化合物
CN106397432B (zh) 作为jak抑制剂的一类化合物
CN101137379B (zh) 用于治疗医学病症的cxcr4拮抗剂
WO2024000615A1 (zh) 一种酪氨酸蛋白激酶抑制剂及其用途
RU2812575C2 (ru) Ингибитор jak и способ его получения