CN105399686B - 嘧啶衍生物、其制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式(I)所示的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法及其应用。式(I)所示的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐具有JAK激酶抑制活性，尤其对JAK3激酶具有选择性的、较高的抑制活性，可以用于制备JAK3激酶抑制剂，用于制备预防或治疗与JAK3激酶活性异常相关的疾病的药物，从而预防或治疗与JAK3激酶活性异常相关的疾病。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种嘧啶衍生物、其制备方法及其应用。
背景技术
2002年，Manning等人确定了人类激酶组中包括518种蛋白激酶基因，其中218种酶基因与人类疾病的发生发展密切相关(Manning G.,et al.2002,Science,298:1912-1934)。在目前已发现的药物中，以酶为作用靶点的药物占20％之多，特别是靶向蛋白激酶在临床应用上具有特殊价值。
蛋白激酶是一类胞内信使依赖的、催化特定蛋白磷酸化并完成信号传递过程的酶，主要包括酪氨酸蛋白激酶，如JAKs、Src、Abl、EGFR、FGFR、PDGFR等；丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，如PKC、MAPK、Rho激酶等；双特异性蛋白激酶，如MAPKK等以及磷脂酰肌醇激酶，如PI3K。蛋白激酶磷酸化/去磷酸化过程能够调节不同细胞的多种生物学过程，如代谢、细胞分化、细胞存活、细胞凋亡、器官形成、血管生成、免疫应答等(Shchemelinin I.,etal.2006,Folia Biol.,52:81-100)。
JAKs(Janus kinase)，包括四个已知成员JAK3、JAK1、TYK2、JAK2，是胞浆内非受体酪氨酸蛋白激酶超家族中的一个小家族。JAK3分布于骨髓和淋巴***中，后三者则广泛分布于多种组织细胞中。当不同细胞因子结合细胞表面受体后，激活受体偶联的JAKs，进而使受体磷酸化，这为胞浆信号转导和转录激活因子STAT蛋白(Signal Transducers andActivators of Transcription，STAT1～4、STAT5a、STAT5b、STAT6)提供了募集反应位点，JAKs磷酸化STAT蛋白，后者二聚化后转移到细胞核内调控基因表达，这条途径即JAK/STAT信号通路(O’Shea J.J.,et al.2013,N.Engl.J.Med.,368:161-170)。
JAK/STAT信号通路是一条由多种细胞因子和生长因子受体刺激的信号转导通路，这些因子包括白介素类(IL-2～7、IL-9、IL-10、IL-15、IL-21)、干扰素类(IFN-α、IFN-β、IFN-γ)、***(EPO)、粒细胞和巨细胞集落刺激因子(GM-CSF)、促生长素(GH)、催乳素(PRL)、促血小板生成素(TPO)等，其在参与免疫细胞和造血干细胞的增殖、免疫调节的生物学过程中起关键作用(Ghoreschi K.,et al.2009,Immunol.Rev.,228:273-287)。不同受体可激活不同亚型的JAK激酶，从而实现差异化的生物学功能。
JAK3通过与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21等细胞因子受体复合物中的γ共链(γc)相结合，调节细胞信号传导。JAK3或γc突变都可导致重症联合免疫缺陷(SCID)(Villa A.,et al.1996,Blood,88:817-823)。JAK3活性异常表现为T细胞和NK细胞大量减少、B细胞功能丧失，严重影响免疫***等的正常生物学功能。基于其功能特点和特殊的组织分布，JAK3成为针对免疫***相关疾病极具吸引力的药物靶点，其抑制剂在类风湿性关节炎(RA)、克罗恩病、***性红斑狼疮、多发性硬化症、Ⅰ型糖尿病、银屑病、过敏性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺病、白血病、淋巴瘤、器官移植和其它等疾病的治疗/预防方面具有重要的临床应用价值(Papageorgiou A.C.,et al.2004,Trends Pharm.Sci.,2004,25:558-562)。
JAK1可与IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-26、IL-28、IFN-α、IFN-γ、gp130家族中的IL-6以及含γc的其它受体等结合(Scott J.R.,et al.1998,Cell,93:373-383)。小鼠模型上的JAK1基因敲除实验表明该酶在调节上述多种细胞因子受体的生物学效应中起着关键作用(Kisseleva T.,et al.2002,Gene,285:1-24)。JAK1是免疫、炎症和癌症等疾病领域的新型靶点。JAK1抑制剂可用于治疗/预防自身免疫性疾病、炎症和肿瘤(Hornakova T.,etal.2010,Blood,115:3287-3295)，如白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、关节炎、银屑病、克罗恩病、红斑狼疮、获得性免疫缺陷综合症、白塞病(Hou S.,et al.2013,Hum.Genet.,132:1049-1058)等，但并不限于此。
TYK2是JAK家族中的第一个成员，其可被IFNs、IL-10、IL-6、IL-12、IL-23、IL-27等多种受体激活。在小鼠中，TYK2功能缺失会引起多种细胞因子受体的信号通路发生缺陷，进而导致病毒感染、抗菌免疫功能下降并增加了肺部感染的可能性等(Kisseleva T.,etal.2002,Gene,285:1-24)。另外，Larner A.C.小组的研究表明TYK2可有助于抑制乳腺癌的生长和转移(Zhang Q.,et al.2011,J.Interferon Cytokine Res.,31:671-677)；该课题组近来报道了TYK2可在小鼠和人体内通过棕色脂肪组织(BAT)的分化而协助肥胖调节的研究成果，其可保护机体免于肥胖，甚至能够逆转肥胖(Derecka M.,et al.2012,CellMetab.,2012,16:814-824)。这或许为肥胖的癌症患者治疗提供了新机会。
JAK2在包括EPO、GH、PRL、IL-3、IFN-γ等多种受体信号调节过程中发挥重要作用(Kisseleva T.,et al.2002,Gene,285:1-24；Levy D.E.,et al.2002,Nat.Rev.Mol.CellBiol.,3:651-662；O’Shea J.J.,et al.2002,Cell,109(suppl.):S121-S131)。在小鼠模型中敲除JAK2可导致贫血引起的动物死亡(Schindler C.,et al.2007,J.Biol.Chem.,282:20059-20063)；人体中的JAK2基因上的一个碱基突变JAK2V617F，其与骨髓增生性疾病中的真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、特发性骨髓纤维化(IMF)、慢性粒细胞白血病(CML)等的发生密切相关(Ghoreschi K.,et al.2009,Immunol.Rev.,228:273-287)。因此，JAK2已成为该类疾病的治疗/预防的确切作用靶点。
2012年11月，Pfizer公司的pan-JAKs抑制剂Xeljanz(Tofacitinib)已获FDA批准用于治疗RA。2013年10月，该公司公开了Xeljanz用于治疗银屑病的Ⅲ临床数据，对照Enbrel(Etanercept)的双盲试验，该药物满足了非劣效性设计研究结果。然而，Xeljanz具有包括引起红细胞与白细胞数量下降、胆固醇水平上升等副作用，这或许与其具有高JAK2抑制活性相关(Zak M.,et al.2012,J.Med.Chem.,55:6176-6193)。因此，各大制药公司等机构的科学家都将目光聚焦于选择性JAK抑制剂的研究与发现上，例如选择性JAK3抑制剂、选择性JAK1抑制剂等。
现已有多种选择性JAK抑制剂处于不同的临床研究阶段，包括选择性JAK3抑制剂VX-509、选择性JAK1抑制剂GLPG0634(Feist E.,et al.2013,Rheumatology,52:1352-1357)和INCB39110(http://www.incyte.com/research/pipeline)等，用于治疗RA、克罗恩病、银屑病、骨髓纤维化等免疫***相关疾病。除此之外，多种不同结构类型的选择性抑制剂的相关专利被公开：1)选择性JAK3抑制剂，如吡咯并[1,2-b]哒嗪(WO2012125887)、吡唑并[3,4-d]嘧啶(WO2011048082,WO2011134861,WO2012022681)、二氨基嘧啶类(WO2011029807,WO2012015972)、吡咯并[2,3-b]吡啶(JP2012012332)、二氨基-吡啶-3-甲酰胺(WO2010061971,US20120108566)、吡咯并[2,3-b]吡嗪(WO2011144584,WO2011144585)等；2)选择性JAK1抑制剂，如三环类化合物(WO2011086053)、取代的吡唑类和吡咯类(WO2010135650,WO2011112662)、苯胺基酞嗪类(WO2012037132)等。另外，具有选择性JAK2抑制剂、选择性TYK2抑制剂以及同时具有两种亚型(JAK3/1，JAK1/2等)抑制剂的相关专利也已被报道，在此不再赘述。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种嘧啶衍生物，其具有选择性JAK3激酶抑制活性；
本发明的目的之二在于提供一种嘧啶衍生物的制备方法；
本发明的目的之三在于提供嘧啶衍生物在制备JAK3激酶抑制剂中的应用。
本发明的目的之四在于提供嘧啶衍生物在制备治疗与JAK3激酶活性异常相关的疾病的药物中的应用。
本发明提供了式(I)所示的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
A选自6～10元的芳香环或5～10元的杂芳环；
X为卤素；
R1独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、羟基、C1～C6的烷基或卤代烷基、C1～C6的烷氧基中的一个或多个；
R2独立地选自氢或卤素中的一个或多个；
R3为氢或C1～C6的烷基或取代烷基；
n为1到7的整数；
p为0到3的整数。
本发明还包括式(I)所示化合物的对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物等，优选包括立体异构体或水合物。
在本发明中，A选自6～10元的芳香环或5～10元的杂芳环，优选为苯环或吡啶环。
在本发明中，X为卤素，优选为氯。
在本发明中，R1独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、羟基、C1～C6的烷基或卤代烷基、C1～C6的烷氧基中的一个或多个，更优选选自氢、氰基、卤素、氨基、C1～C6的卤代烷基中的一个或多个，R1为多个时，其可以相同，也可以不同，优选为不同；R1的个数优选为1～3个，更优选为1～2个。其中，卤代烷基优选为氟取代的烷基，氟取代基的个数可以是多个；卤代烷基的碳原子优选为1～4个，更优选为1～3个。
在本发明中，R2独立地选自氢或卤素中的一个或多个，优选为氢或F。
在本发明中，R3为氢或C1～C6的烷基或取代烷基，优选为氢或甲基。
在本发明中，n和p为亚甲基的个数，n为1到7的整数，优选为2～4，更优选为2或4；p为0到3的整数。
作为优选，式(I)中，A为苯环或吡啶环；R1独立地选自氢、氰基、氟、氨基、三氟甲基中的一个或多个；R2为氢或卤素；R3为氢或甲基；n为1到4的整数；p为0到2的整数。
作为优选，式(I)中，A为苯环或吡啶环；R1独立地选自氢、氰基、氟、氨基、三氟甲基中的一个或多个；R2为氢或氟；R3为氢或甲基；n为1到4的整数；p为0到2的整数。
作为优选，式(I)中，A为苯环；R1独立地选自氟、氨基、三氟甲基中的一个或多个；R2为氟；R3为甲基；n为4，p为0。
本发明所述的“卤素”，为氟、氯、溴、碘；
本发明所述的“烷基”，包括直链、支链或环状烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、特丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本发明还提供了上述嘧啶衍生物的制备方法，包括：
将通式(VI)化合物与通式(VII)化合物在有机溶剂和催化剂作用下形成通式为(I)的化合物；
其中，
A选自6～10元的芳香环或5～10元的杂芳环；
R1独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、羟基、C1～C6的烷基或卤代烷基、C1～C6的烷氧基中的一个或多个；
R2独立地选自氢或卤素中的一个或多个；
R3为氢或C1～C6的烷基或取代烷基；
n为1到7的整数；
p为0到3的整数。
通式(VI)化合物与通式(VII)化合物缩合得到式(I)所示的嘧啶衍生物，反应过程如下：
该缩合反应优选以肽缩合剂为催化剂，如1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺(EDC)，N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，N,N’-碳酰二咪唑(CDI)等。反应温度优选为0～60℃，反应时间优选为2～72小时。反应所用溶剂为常用溶剂，如苯、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺等。必要时，也可以加入碱如氢氧化钠、三乙胺或吡啶。
在本发明中，通式(VII)化合物可以直接从市场上购买得到，通式(VI)化合物优选按照以下方法制备：
将通式(IV)化合物与通式(V)化合物在有机溶剂和催化剂的作用下形成通式为(VI)的化合物；
通式(IV)化合物与通式(V)化合物发生取代反应，得到通式(VI)化合物，反应过程如下：
该取代反应中，所述催化剂选自三氟乙酸、盐酸或甲磺酸，优选为三氟乙酸；反应温度为回流，反应时间为8-16小时。反应所用常用溶剂为异丙醇、正丁醇等。
通式(IV)化合物可以按照以下方法制备：
通式(II)化合物与通式(III)化合物发生取代反应，得到通式(IV)化合物，反应过程如下：
其中，通式(II)化合物与通式(III)化合物均为市场可以直接购买得到的原料，其在碱的存在下发生取代反应。反应温度为回流，反应时间为8-16小时。反应所用常用溶剂为乙醇、甲醇、正丁醇等。碱为三乙胺、二异丙基乙基胺等。
通式(V)化合物可以按照以下方法制备：
通式(VIII)化合物与丙烯酰氯在二异丙基乙基胺存在下缩合得到通式(IX)化合物，经还原后得到通式(V)化合物。
通式(VIII)化合物可以直接从市场上购买得到，其与丙烯酰氯在二异丙基乙基胺存在下缩合得到通式(IX)化合物，通式(IX)化合物经铁粉还原硝基得通式(V)化合物，反应过程如下：
通式(VI)化合物与通式(VII)化合物缩合得到式(I)所示的嘧啶衍生物后，可以采用常见的分离方法进行纯化，如萃取、重结晶、柱层析等，本发明对此并无特殊限制。
具体而言，式(I)所示的嘧啶衍生物可以为以下化合物：
表1 本发明具体化合物
本发明还提供一种药物制剂，包括上述技术方案所述的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。
所述药学上可以接受的辅料包括载体、稀释剂、填充剂、崩解剂等，可以根据剂型选择相应的辅料，包括《药用赋形剂手册》(美国药学协会，1986年10月)所列的载体填料，但并不局限于这些载体填料。
所述药物直接可以为片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂或膏剂等本领域技术人员熟知的剂型，本发明对其加工方法没有特殊限制。制剂中，作为活性组分的通式(I)的化合物的含量优选为0.5～70wt％，较佳含量为1～20wt％。所述制剂的剂型规格优选为0.0001～200mg。
式(I)所示的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐具有JAK激酶抑制活性，尤其对JAK3激酶具有选择性的抑制活性，可以用于制备选择性JAK3激酶抑制剂，用于制备预防或治疗与JAK3激酶活性异常相关的疾病的药物，从而预防或治疗与JAK3激酶活性异常相关的疾病，例如自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症、骨髓增生性疾病、骨再吸收疾病或器官移植排斥疾病等，尤其是类风湿性关节炎、克罗恩病、***性红斑狼疮、多发性硬化症、Ⅰ型糖尿病、银屑病、过敏性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺病、白血病或淋巴瘤。
本发明所述的式(I)所示的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，在临床上可以通过口服或注射方式对哺乳动物(包括人)进行用药，其中尤以口服方式最佳。用药剂量为每日0.0001～200mg/kg体重，较佳用药剂量为每日0.01～100mg/kg体重，最佳用药剂量为每日0.1～50mg/kg体重，同时，最佳剂量视个体而定，通常开始时剂量较小，然后逐渐增加用量。
实验结果表明，本发明提供的嘧啶衍生物对JAK3激酶具有较高的抑制活性，而对JAK2激酶和JAK1激酶抑制作用不显著。
基于上述内容，本文所公开的选择性JAK3抑制剂用于治疗/预防RA、银屑病、克罗恩病、***性红斑狼疮、多发性硬化症、Ⅰ型糖尿病、过敏性疾病、慢性阻塞性肺病、哮喘、白血病、淋巴瘤等免疫***相关疾病，但并不限于此。同时，期望这些化合物或者其活性成分的药物组合物等可在安全治疗窗口内能将这些疾病的临床疗效达到最大化和其它目的。
附图说明
图1为本发明实施例激酶活性检测原理示意图。
具体实施方式
下面结合实例进一步阐明本发明的内容，但本发明的保护范围并不仅仅局限于这些实例。本发明所述的百分比除特别注明外，均为重量百分比。说明书中所描述的数值范围，如计量单位、反应条件、化合物物理状态或百分比，均是为了提供明白无误的书面参考。本领域熟练技术人员在实践本专利时，使用在此范围之外或有别于单个数值的温度、浓度、数量、碳原子数等，仍然可以得到预期的结果。
实施例1 2-氟-N-甲基-5-硝基苯胺的制备
2-氟-5-硝基苯胺(20.0g,128.2mmol)和多聚甲醛(16.0g，533.3mmol)溶于500mL甲醇中于室温下搅拌，然后滴加NaOMe(3.4g，63mmol)的甲醇溶液100mL，该反应液在室温下搅拌16小时后分两等分加入NaBH4(9.7g，255.2mmol)，搅拌15分钟，LCMS跟踪反应。反应结束后倒入1M的KOH的水溶液中，搅拌析出固体，过滤得黄色固体2-氟-N-甲基-5-硝基苯胺(19.0g,87％yield)。LC-MS(m/z)171(M+1)。
实施例2 N-(2-氟-5-硝基苯基)-N-甲基丙烯酰胺的制备
2-氟-N-甲基-5-硝基苯胺(11.0g,64.7mmol)和DIPEA(23mL，129.4mmol)溶于100mL THF中于室温下搅拌，然后滴加丙烯酰氯(11mL，129.4mmol)，该反应液在室温下搅拌1小时后蒸掉大部分溶剂，加入100mL乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压蒸馏得黄色油状物N-(2-氟-5-硝基苯基)-N-甲基丙烯酰胺(12.0g,83％yield)。LC-MS(m/z)225(M+1)。
实施例3 N-(5-氨基-2-氟苯基)-N-甲基丙烯酰胺的制备
铁粉(20.0g,357mmol)和NH4Cl(20.0g，374mmol)溶于200mL水中加热至80℃搅拌半小时，然后加入N-(2-氟-5-硝基苯基)-N-甲基丙烯酰胺(12g，53.6mmol)的乙酸乙酯溶液20mL。该反应液在80℃下搅拌1小时后加入NaHCO3水溶液调碱，过滤铁泥，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相减压蒸馏得棕色油状物N-(5-氨基-2-氟苯基)-N-甲基丙烯酰胺(5.6g,54％yield)。LC-MS(m/z)195(M+1)。
实施例4 3-(2,5-二氯嘧啶基-4-氨基)丙酸的制备
将2,4,5-三氯嘧啶(1.0g,5.6mmol)、丙氨酸(500mg，5.6mmol)和三乙胺(0.2mL,1.4mmol)溶于25mL乙醇中，该反应液加热至75℃搅拌3小时后反应结束。蒸干溶剂后用***洗涤，过滤得白色固体3-(2,5-二氯嘧啶基-4-氨基)丙酸(1.1g,83％yield)。LC-MS(m/z)236(M+1)。
实施例5 3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙酸的制备
3-(2,5-二氯嘧啶基-4-氨基)丙酸(1.1g,4.7mmol)、N-(5-氨基-2-氟苯基)-N-甲基丙烯酰胺(1.0g，5.2mmol)和三氟乙酸(0.5mL，3.5mmol)溶于16mL水和4mL异丙醇中。该反应液加热至95℃搅拌4小时后加入NaHCO3水溶液调PH至6-7，有固体析出。过滤得到固体用乙醇重结晶得灰色固体3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙酸(350mg,18％yield)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.56(t,J＝7.1Hz,2H,CH2),3.59-3.62(m,2H,CH2),3.12(s,3H,CH3),5.61(d,J＝10.2Hz,1H,CH),6.03-6.09(m,1H,CH),6.16-6.21(m,1H,CH),7.21(s,1H,Ar-H),7.24-7.28(m,1H,Ar-H),7.71(t,J＝3.4Hz,1H,miazine-NH),7.79-7.82(m,1H,Ar-H),7.99(s,1H,miazine-H),9.47(s,1H,benzene-NH),12.30(s,1H,COOH).LC-MS(m/z)394(M+1)。
实施例6 N-(5-(4-(3-(4-氰基苄基氨基)-3-氧代丙基氨基)-5-氯嘧啶基-2-氨基)-2-氟苯基)-N-甲基丙烯酰胺的制备
将3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙酸(200mg,0.51mmol)、4-(胺甲基)苯腈盐酸盐(110mg，0.65mmol)溶于10mLDMF中，然后加入DIPEA(0.3mL,1.7mmol)、1-羟基苯并***(103mg,0.76mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(200mg,1.05mmol)，混合物在室温下搅拌20小时，然后用NaHCO3水溶液调pH值至8-10。有固体析出，过滤得到灰色固体N-(5-(4-(3-(4-氰基苄基氨基)-3-氧代丙基氨基)-5-氯嘧啶基-2-氨基)-2-氟苯基)-N-甲基丙烯酰胺(220mg,79％yield)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.54(t,J＝6.6Hz,2H,CH2),3.18(s,3H,CH3),3.64-3.66(m,2H,CH2),4.36(d,J＝5.7Hz,2H,CH2),5.60(d,J＝10.1Hz,1H,CH),6.04-6.10(m,1H,CH),6.18-6.22(m,1H,CH),7.18-7.22(m,1H,Ar-H),7.21(t,J＝10.0Hz,1H,NH),7.41(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.71(s,1H,Ar-H),7.74(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.85(d,J＝5.4Hz,1H,Ar-H),7.97(s,1H,miazine-H),8.52(t,J＝5.7Hz,1H,miazine-NH),9.44(s,1H,benzene-NH).LC-MS(m/z)508(M+1)。
实施例7 3-(2-(1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-氧基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)-N-(2,3,6-三氟苄胺)丙酰胺的制备
3-(2,5-二氯嘧啶-4-氨基)丙酸(0.5g,2.1mmol)和2,3,6-三氟苄胺(0.34g，2.1mmol)溶于10mL DMF中，再依次加入EDC(0.8g,4.2mmol)、HOBt(0.35g,2.5mmol)，于室温下搅拌过夜。加水稀释，析出固体，过滤得黄色固体3-(2-(1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-氧基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)-N-(2,3,6-三氟苄胺)丙酰胺(0.16g,16％yield)。LC-MS(m/z)478(M+1)。
实施例8 N-(5-(4-(3-(2,3,6-三氟苄基氨基)-3-氧代丙基氨基)-5-氯嘧啶基-2-氨基)-2-氟苯基)-N-甲基丙烯酰胺的制备
将3-(2-(1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-氧基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)-N-(2,3,6-三氟苄胺)丙酰胺(0.16g,0.34mmol)、N-(5-氨基-2-氟苯基)-N-甲基丙烯酰胺(0.07g，0.34mmol)和三氟乙酸(40μL，0.5mmol)溶于5mL异丙醇中。该反应液加热至95℃搅拌4小时后，冷却，加入NaHCO3水溶液调PH至6-7，EA萃取，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得粗产物。粗产物层析柱过柱提纯得淡黄色色固体N-(5-(4-(3-(2,3,6-三氟苄基氨基)-3-氧代丙基氨基)-5-氯嘧啶基-2-氨基)-2-氟苯基)-N-甲基丙烯酰胺(72.7mg,39.9％yield，PE:EA＝1：1)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.44(t,J＝6.7Hz,2H,CH2),3.18(s,3H,CH3),3.56-3.62(m,2H,CH2),4.34(d,J＝4.8Hz,2H,CH2),5.59(d,J＝9.6Hz,1H,CH),6.02-6.09(m,1H,CH),6.17-6.21(m,1H,CH),7.06-7.11(m,2H,Ar-H),7.19(t,J＝9.3Hz,1H,NH),7.37-7.45(m,1H,Ar-H),7.72-7.73(m,1H,Ar-H),7.78-7.80(m,1H,Ar-H),7.94(s,1H,miazine-H),8.38(m,J＝4.9Hz,1H,miazine-NH),9.41(s,1H,benzene-NH).LC-MS(m/z)537(M+1)。
实施例9N-(3-硝基苯基)丙烯酰胺的制备
按照实施例2的方法，由3-硝基苯胺(5.0g,36.2mmol)和丙烯酰氯(6mL,73.3mmol)制备得到黄色固体N-(3-硝基苯基)丙烯酰胺(4.3g,62.3％yield)。LC-MS(m/z)193(M+1)。
实施例10 N-(3-氨基苯基)丙烯酰胺的制备
按照实施例3的方法，由N-(3-硝基苯基)丙烯酰胺(4.0g,20.8mmol)制备得到棕色固体N-(3-氨基苯基)丙烯酰胺(2.4g,71.1％yield)。LC-MS(m/z)163(M+1)。
实施例11 3-(2-(3-丙烯酰胺基苯基氨基)-5-氯-嘧啶基-4-氨基)丙酸的制备
按照实施例5公开的方法，由3-(2,5-二氯嘧啶基-4-氨基)丙酸(0.23g,1mmol)和N-(3-氨基苯基)丙烯酰胺(0.18g,1.1mmol)制备得到灰色固体3-(2-(3-丙烯酰胺基苯基氨基)-5-氯-嘧啶基-4-氨基)丙酸(0.23g,65％yield)。LC-MS(m/z)362(M+1)。
实施例12 N-(3-(5-氯-4-(3-氧-3-(吡啶基-4-甲基胺基)丙基氨基)嘧啶基-2-氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
按照实施例6公开的方法，由3-(2-(3-丙烯酰胺基苯基氨基)-5-氯-嘧啶基-4-氨基)丙酸(36mg 0.1mmol)和4-氨甲基吡啶(43mg,0.4mmol)制备得到白色固体N-(3-(5-氯-4-(3-氧-3-(吡啶基-4-甲基胺基)丙基氨基)嘧啶基-2-氨基)苯基)丙烯酰胺(26mg,58％yield)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.58(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),3.72-3.74(m,2H,CH2),4.31(d,J＝5.6Hz,2H,CH2),5.66(d,J＝10.2Hz,1H,CH),6.22(d,J＝16.8Hz,1H,CH),6.45-6.50(m,1H,CH),7.14(t,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),7.16-7.20(m,1H,NH),7.22(d,J＝4.7Hz,2H,Ar-H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.95(s,1H,miazine-H),8.04(s,1H,Ar-H),8.46(d,J＝4.8Hz,2H,Ar-H),8.64(t,J＝5.8Hz,1H,miazine-NH),9.27(s,1H,benzene-NH),10.03(s,1H,benzene-NH).LC-MS(m/z)452(M+1)。
实施例13 N-(5-(5-氯-4-(3-氧-3-(吡啶基-4-甲基胺基)丙基氨基)嘧啶基-2-氨基)-2-氟苯基)-N-甲基丙烯酰胺的制备
按照实施例6公开的方法，由3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙酸(30mg,0.08mmol)和4-氨甲基吡啶(13mg,0.12mmol)制备得到白色固体N-(5-(5-氯-4-(3-氧-3-(吡啶基-4-甲基胺基)丙基氨基)嘧啶基-2-氨基)-2-氟苯基)-N-甲基丙烯酰胺(7mg,16.4％yield)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.63-2.65(m,2H,CH2),3.19(s,3H,CH3),3.51-3.56(m,2H,CH2),4.39-4.41(m,2H,CH2),5.62(d,J＝3.29Hz,1H,CH),6.08-6.21(m,2H,CH),7.22-7.24(m,4H,Ar-H),7.71-7.72(m,1H,Ar-H),7.76-7.86(m,1H,Ar-H),7.91-7.98(m,1H,Ar-H),8.47(s,1H,miazine-H),8.56-8.58(m,2H,miazine-NH，NH),9.49(s,1H,benzene-NH).LC-MS(m/z)484(M+1).
实施例14 N-(5-(5-氯-4-(3-氧-3-(吡啶基-4-乙基胺基)丙基氨基)嘧啶基-2-氨基)-2-氟苯基)-N-甲基丙烯酰胺的制备
按照实施例6公开的方法，由3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙酸(30mg,0.08mmol)和4-氨乙基吡啶(15mg,0.12mmol)制备得到白色固体N-(5-(5-氯-4-(3-氧-3-(吡啶基-4-乙基胺基)丙基氨基)嘧啶基-2-氨基)-2-氟苯基)-N-甲基丙烯酰胺(5mg,12.6％yield)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.39(t,J＝6.6Hz,2H,CH2),2.72(t,J＝7.0Hz,2H,CH2),3.18(s,3H,CH3),3.28-3.34(m,2H,CH2),3.55-3.60(m,2H,CH2),5.60(d,J＝10.4Hz,1H,CH),6.05-6.09(m,1H,CH),6.16-6.20(m,1H,CH),7.16-7.18(m,1H,NH),7.20(d,J＝5.6Hz,2H,Ar-H),7.24-7.27(m,1H,Ar-H),7.66-7.71(m,1H,Ar-H),7.84-7.86(m,1H,Ar-H),7.94(s,1H,miazine-H),7.96-7.98(m,1H,miazine-NH),8.43(d,J＝5.5Hz,2H,Ar-H),9.42(s,1H,benzene-NH).LC-MS(m/z)498(M+1)。
实施例15 5-(2,5-二氯嘧啶基-4-氨基)戊酸的制备
按照实施例4公开的方法，由2,4,5-三氯嘧啶(156mg,0.85mmol)和5-氨基戊酸(100mg,0.85mmol)制备得到白色固体5-(2,5-二氯嘧啶基-4-氨基)戊酸(200mg,80.5％yield)。LC-MS(m/z)264(M+1)。
实施例16 5-(2-(3-丙烯酰胺基苯基氨基)-5-氯-嘧啶基-4-氨基)戊酸的制备
按照实施例5公开的方法，由5-(2,5-二氯嘧啶基-4-氨基)戊酸(100mg,0.38mmol)和N-(3-氨基苯基)丙烯酰胺(62mg,0.38mmol)制备得到白色固体5-(2-(3-丙烯酰胺基苯基氨基)-5-氯-嘧啶基-4-氨基)戊酸(60mg,40.5％yield)。LC-MS(m/z)390(M+1)。
实施例17 5-(2-(3-丙烯酰胺苯基氨基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)-N-(吡啶基-4-甲基)戊酰胺的制备
按照实施例6公开的方法，由5-(2-(3-丙烯酰胺基苯基氨基)-5-氯-嘧啶基-4-氨基)戊酸(30mg,0.08mmol)和4-氨甲基吡啶(12mg,0.12mmol)制备得到白色固体5-(2-(3-丙烯酰胺苯基氨基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)-N-(吡啶基-4-甲基)戊酰胺(19mg,51.5％yield)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.55-1.60(m,4H,2×CH2),2.19-2.21(m,2H,CH2),3.42-3.44(m,2H,CH2),4.26(d,J＝5.91Hz,2H,CH2),5.69-5.72(m,1H,CH),6.21-6.25(m,1H,CH),6.42-6.49(m,1H,CH),7.09-7.28(m,5H,miazine-NH,Ar-H),7.45(d,J＝7.88Hz,1H,Ar-H),7.91(s,1H,miazine-H),8.06(s,1H,Ar-H),8.39(t,J＝5.88Hz,1H,NH),8.45(d,J＝5.84Hz,2H,Ar-H),9.19(s,1H,benzene-NH),10.04(s,1H,benzene-NH).LC-MS(m/z)480(M+1)。
实施例18 5-(2-(3-丙烯酰胺苯基氨基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)-N-(2-氨基苯基)戊酰胺的制备
按照实施例6公开的方法，由5-(2-(3-丙烯酰胺基苯基氨基)-5-氯-嘧啶基-4-氨基)戊酸(39mg 0.1mmol)和邻苯二胺(43mg,0.4mmol)制备得到白色固体5-(2-(3-丙烯酰胺苯基氨基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)-N-(2-氨基苯基)戊酰胺(30mg,62％yield)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.64(m,4H,2×CH2),2.31-2.35(m,2H,CH2),3.43-3.47(m,2H,CH2),4.80(s,2H,NH2),5.70(d,J＝9.48Hz,1H,CH),6.23(d,J＝16.84Hz,1H,CH),6.41-6.45(m,1H,CH),6.49-6.51(m,1H,Ar-H),6.69-6.71(m,1H,Ar-H),6.87-6.93(m,1H,Ar-H),7.13-7.45(m,4H,Ar-H),7.44-7.46(m,1H,miazine-NH),7.91(s,1H,miazine-H),7.99(s,1H,Ar-H),9.07(s,1H,benzene-NH),9.19(s,1H,benzene-NH),10.01(s,1H,benzene-NH).LC-MS(m/z)480(M+1)。
实施例19 5-(2-(3-丙烯酰胺苯基氨基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)-N-(2-氨基-4-氟苯基)戊酰胺的制备
按照实施例6公开的方法，由5-(2-(3-丙烯酰胺基苯基氨基)-5-氯-嘧啶基-4-氨基)戊酸(39mg 0.1mmol)和4-氟邻苯二胺(50mg,0.4mmol)制备得到黄色固体5-(2-(3-丙烯酰胺苯基氨基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)-N-(2-氨基-4-氟苯基)戊酰胺(25mg,50％yield)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.60-1.64(m,4H,2×CH2),2.31-2.35(m,2H,CH2),3.44-3.48(m,2H,CH2),5.13(s,2H,NH2),5.72(d,J＝9.76Hz,1H,CH),6.25(d,J＝16.64Hz,1H,CH),6.27-6.28(m,1H,Ar-H),6.43-6.50(m,2H,CH，Ar-H),7.03-7.20(m,4H,Ar-H),7.46-7.48(m,1H,miazine-NH),7.92(s,1H,miazine-H),8.02(s,1H,Ar-H),9.03(s,1H,benzene-NH),9.21(s,1H,benzene-NH),10.04(s,1H,benzene-NH).LC-MS(m/z)498(M+1)。
实施例20 5-(2-(3-丙烯酰胺苯基氨基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)-N-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)戊酰胺的制备
按照实施例6公开的方法，由5-(2-(3-丙烯酰胺基苯基氨基)-5-氯-嘧啶基-4-氨基)戊酸(39mg 0.1mmol)和4-三氟甲基邻苯二胺(70mg,0.4mmol)制备得到黑色固体5-(2-(3-丙烯酰胺苯基氨基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)-N-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)戊酰胺(32mg,69％yield)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.64(m,4H,2×CH2),3.38-3.40(m,2H,CH2),3.45-3.47(m,2H,CH2),5.63(s,2H,NH2),5.69(d,J＝10.1Hz,1H,CH),6.23(d,J＝16Hz,1H,CH),6.44-6.50(m,1H,CH),6.8(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.14-7.15(m,1H,Ar-H),7.16(s,1H,Ar-H),7.18-7.20(m,1H,Ar-H),7.20-7.22(m,1H,Ar-H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),7.63-7.65(m,1H,miazine-NH),7.90(s,1H,miazine-H),8.02(s,1H,Ar-H),9.18(s,1H,benzene-NH),9.23(s,1H,benzene-NH),10.06(s,1H,benzene-NH).LC-MS(m/z)548(M+1).
实施例21 N-(2-氟-5-硝基苯基)丙烯酰胺的制备
按照实施例2公开的方法，由2-氟-5-硝基苯胺(0.3g,2.0mmol)和丙烯酰氯(0.27g,3mmol)制备得到黄色固体N-(2-氟-5-硝基苯基)丙烯酰胺(0.3g,71.4％yield)。LC-MS(m/z)211(M+1)。
实施例22 N-(5-氨基-2-氟苯基)丙烯酰胺的制备
按照实施例3公开的方法，由N-(2-氟-5-硝基苯基)丙烯酰胺(0.25g,4.7mmol)制备得到棕色固体N-(5-氨基-2-氟苯基)丙烯酰胺(0.1g,46.7％yield)。LC-MS(m/z)181(M+1)。
实施例23 5-(2-(3-丙烯酰胺基-4-氟苯基氨基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)戊酸的制备
按照实施例5公开的方法，由5-(2,5-二氯嘧啶基-4-氨基)戊酸(53mg,0.2mmol)和N-(5-氨基-2-氟苯基)丙烯酰胺(40mg,0.4mmol)制备得到灰色固体5-(2-(3-丙烯酰胺基-4-氟苯基氨基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)戊酸(40mg,50％yield)。LC-MS(m/z)408(M+1)。
实施例24 5-(2-(3-丙烯酰胺-4-氟苯基氨基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)-N-(2-氨基-4-氟苯基)戊酰胺的制备
按照实施例6公开的方法，由5-(2-(3-丙烯酰胺基-4-氟苯基氨基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)戊酸(40mg,0.1mmol)和4-氟邻苯二胺(50mg,0.4mmol)制备得到白色固体5-(2-(3-丙烯酰胺-4-氟苯基氨基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)-N-(2-氨基-4-氟苯基)戊酰胺(30mg,60％yield)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.49-1.61(m,4H,2×CH2),2.36-2.38(m,2H,CH2),3.36-3.38(m,2H,CH2),5.26(s,2H,NH2),5.73(d,J＝9.9Hz,1H,CH),6.26(d,J＝15.6Hz,2H,Ar-H),6.48(d,J＝10.6Hz,1H,CH),6.49-6.64(m,1H,CH),7.12-7.14(m,1H,Ar-H),7.15-7.16(m,1H,Ar-H),7.20-7.22(m,1H,Ar-H),7.48-7.49(m,1H,miazine-NH),7.94(s,1H,miazine-H),8.27(s,1H,Ar-H),9.24(s,1H,benzene-NH),9.30(s,1H,benzene-NH),9.95(s,1H,benzene-NH).LC-MS(m/z)516(M+1)。
实施例25 酶学活性检测
实验主要原理
体外酶学活性检测的基本原理是利用荧光标记的特异性底物，在激酶作用下进行磷酸化，磷酸化底物和非磷酸化底物在不同波长会产生强弱不同的荧光信号(445nm与520nm)。当加入不同测试化合物时，其对激酶活性的抑制体现为底物磷酸化的程度，从而表现出不同的荧光信号，并以此计算化合物对激酶的抑制活性。基本的检测原理如图1所示，图1为本发明实施例激酶活性检测原理示意图。
酶学抑制活性检测利用GST标记的人重组JAKs激酶JAK1/PV4774、JAK2/PV4210、JAK3/PV3855、TYK2/PV4790及其相应的特异性底物Tyr6(Kinase Assay Kit-Tyrosine6Peptide，JAK1/PV4122)、Tyr4(Kinase Assay Kit-Tyrosine4Peptide，JAK2/PV3193)、Tyr4(Kinase Assay Kit-Tyrosine4Peptide，JAK3/PV3193)、Tyr3(Kinase Assay Kit-Tyrosine4Peptide，TYK2/PV3192)。检测试剂均为显色剂A(Development reagent A，PV3297)。上述所有材料均从Invitrogen公司购买。
实验主要过程
实验过程按照检测试剂使用说明书要求的流程进行(Invitrogen)。流程如下：
(1)实验准备：按照要求配制激酶反应缓冲液(工作液)，用激酶反应缓冲液将测试化合物稀释成不同浓度梯度(对JAK1、JAK2检测，化合物最高浓度均为10μM；对JAK3检测，化合物最高浓度为1μM)。
(2)酶学反应体系10μL，包括2.5μL测试化合物、5μL激酶反应缓冲液和2.5μL ATP溶液(试剂盒提供)，混匀后，室温反应1h。
(3)检测反应同时设置有对照反应，包括未添加测试化合物的0抑制对照、未添加ATP的0磷酸化对照以及添加磷酸化底物的阳性对照。所有检测采用复孔。
(4)酶学反应结束后，加入5μL预先配制的显色反应缓冲液，室温反应1h。随后加入5μL终止缓冲液终止反应。
(5)使用荧光检测仪(Ascent Fluoroskan FL reader，Thermo Labsystems)检测每孔的荧光信号，激发波长为400nm，检测的发射波长分别为445nm和520nm。底物磷酸化的比例参照荧光信号强度C445/F520。
(6)测试化合物的酶学抑制率计算公式：抑制率(％)＝1-检测孔底物磷酸化/0抑制对照孔磷酸化率。
选取的阳性对照物为CP690550，结构式如下：
根据上述实验方法，对本发明所述通式I化合物进行体外酶学活性检测，实验结果见表2，表2为本发明实施例提供化合物对JAK激酶体外抑制活性结果。
表2 本发明通式I化合物对JAK激酶体外抑制活性结果
| 实施例 | JAK3 | JAK2 | JAK1 |
| CP-690550 | 1 | 1 | 1 |
| 6 | 0.88 | 0.03 | 0.50 |
| 8 | 0.88 | 0 | 0.11 |
| 12 | 1.06 | 0 | 0.11 |
| 13 | 0.69 | 0 | 0.26 |
| 14 | 1.03 | 0.04 | 0.27 |
| 17 | 0.70 | 0 | 0.24 |
| 18 | 1.08 | 0 | 0.88 |
| 19 | 1.22 | 0.09 | 0.87 |
| 20 | 0.65 | 0 | 0.48 |
| 24 | 1.12 | 0.07 | 0.7 |
表1中，实施例化合物的抑制活性为与阳性对照物相比的抑制活性。
表1中，对JAK3、JAK2，测试化合物浓度为30nM；对JAK1检测，测试化合物浓度为300nM。
由表1可知，与全抑制剂CP-690550相比，本发明提供的化合物对JAK激酶具有选择性抑制作用，对JAK3激酶抑制作用较为显著，而对JAK2激酶和JAK1激酶抑制活性不显著，可以用作选择性JAK3蛋白激酶抑制剂。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (16)
1.式(I)所示的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
A为苯环或吡啶环；
X为卤素；
R1独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、羟基、C1～C6的烷基或卤代烷基、C1～C6的烷氧基中的一个或多个；
R2独立地选自氢或卤素中的一个或多个；
R3选自氢或甲基；
n为1到7的整数；
p为0到3的整数。
2.根据权利要求1所述的嘧啶衍生物，其特征在于，R1独立地选自氢、氰基、氟、氨基、三氟甲基中的一个或多个，R2选自氢或氟，R3选自氢或甲基。
3.根据权利要求1所述的嘧啶衍生物，其特征在于，A为苯环；R1独立地选自氟、氨基、三氟甲基中的一个或多个；R2为氟；R3为甲基；n为4，p为0。
4.根据权利要求1所述的嘧啶衍生物，其特征在于，具有式(1)～式(10)结构：
5.一种式(I)所示的嘧啶衍生物的制备方法，包括：
将通式(VI)化合物与通式(VII)化合物在有机溶剂和催化剂作用下形成通式为(I)的化合物；
其中，
A为苯环或吡啶环；
R1独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、羟基、C1～C6的烷基或卤代烷基、C1～C6的烷氧基中的一个或多个；
R2独立地选自氢或卤素中的一个或多个；
R3选自氢或甲基；
n为1到7的整数；
p为0到3的整数。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺、N,N’-二环己基碳二亚胺或N,N’-碳酰二咪唑。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自苯、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿或N，N-二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述通式(VI)化合物按照以下方法制备：
将通式(IV)化合物与通式(V)化合物在有机溶剂和催化剂的作用下形成通式为(VI)的化合物；
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自三氟乙酸、盐酸或甲磺酸。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自异丙醇或正丁醇。
11.一种药物制剂，包括权利要求1～4任意一项所述的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。
12.根据权利要求11所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂为片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂或膏剂。
13.权利要求1～4任意一项所述的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求11或12所述的药物制剂在制备JAK3激酶抑制剂中的应用。
14.权利要求1～4任意一项所述的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求11或12所述的药物制剂在制备预防或治疗与JAK3激酶活性异常相关的疾病的药物中的应用。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述疾病为自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症、骨髓增生性疾病、骨再吸收疾病或器官移植排斥疾病。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述疾病为类风湿性关节炎、克罗恩病、***性红斑狼疮、多发性硬化症、Ⅰ型糖尿病、银屑病、过敏性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺病、白血病或淋巴瘤。
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