JP2016540017A - sGC刺激物質 - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、NまたはCから選択され;
X1は、N、CH、C(C1〜4アルキル)、C(C1〜4フルオロアルキル)、C(Cl)、及びCFから選択され;
Wは、
i)存在せず、JBが、2個のJ基を有する炭素原子に直接結合しており、各Jが、水素、メチル、またはフッ素から独立に選択され、nが、1であり、かつJBが、フッ素の最高6個の事例によって任意選択により置換されているC1〜6アルキル鎖であるか;または
ii)フェニル、またはN、O、もしくはSから選択される1もしくは2個の環ヘテロ原子を含有する5もしくは6員ヘテロアリール環から選択される環Bであるかのいずれかであり;Wが、環Bであるとき:
各Jは、水素であり;
nは、0、または1〜3から選択される整数であり;
かつ各JBは、ハロゲン、−CN、C1〜6脂肪族、−ORB、またはC3〜8脂環族基から独立に選択され;各上記C1〜6脂肪族及び各上記C3〜8脂環族基は、R3の最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各RBは、水素、C1〜6脂肪族、またはC3〜8脂環族から独立に選択され;C1〜6脂肪族である各上記RB及びC3〜8脂環族環である各上記RBは、R3aの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R3は、ハロゲン、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)、または−O(C1〜4ハロアルキル)から独立に選択され;
各R3aは、ハロゲン、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)、または−O(C1〜4ハロアルキル)から独立に選択され;
oは、0、または1〜3から選択される整数であり;
各JDは、存在しないか、または水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−ORD、−SRD、−C(O)RD、−C(O)ORD、−OC(O)RD、−C(O)N(RD)2、−N(RD)2、−N(Rd)C(O)RD、−N(Rd)C(O)ORD、−N(Rd)C(O)N(RD)2、−OC(O)N(RD)2、−SO2RD、−SO2N(RD)2、−N(Rd)SO2RD、C1〜6脂肪族、−(C1〜6脂肪族)−RD、C3〜8脂環族環、6〜10員アリール環、4〜8員複素環式環、または5〜10員ヘテロアリール環から独立に選択され;各上記4〜8員複素環式環及び各上記5〜10員ヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し;各上記C1〜6脂肪族鎖、各上記C3〜8脂環族環、各上記6〜10員アリール環、各上記4〜8員複素環式環、及び各上記5〜10員ヘテロアリール環は、R5の最高5個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各RDは、水素、C1〜6脂肪族、−(C1〜6脂肪族)−Rf、C3〜8脂環族環、4〜8員複素環式環、フェニル、または5〜6員ヘテロアリール環から独立に選択され;各上記4〜8員複素環式環及び各上記5〜6員ヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し;各上記C1〜6脂肪族鎖、各上記C3〜8脂環族環、各上記4〜8員複素環式環、各上記フェニル、及び各上記5〜6員ヘテロアリール環は、R5aの最高5個の事例で任意選択により独立に置換されており;任意のRDが、C1〜6脂肪族または−(C1〜6脂肪族)−Rf基のうちの1個であるとき、上記C1〜6脂肪族鎖を形成している1個または2個の−CH2−単位は、−C(O)−、−N(Rd)−、または−O−から独立に選択される基によって任意選択により置き換えられていてもよいが;ただし、X1が、CH、C(C1〜4アルキル)、C(C1〜4フルオロアルキル)、C(Cl)、またはCFのうちの1個であるとき;Xは、Cであり;少なくとも1個のJDは、−N(RD)2であり、上記環Dの2個の窒素原子に対してオルトであるピリミジン環D炭素のうちの1個に結合しており、RDの1個の事例は、ピリジンまたはピリミジンではなく;
各Rdは、水素、C1〜6脂肪族、−(C1〜6脂肪族)−Rf、C3〜8脂環族環、4〜8員複素環式環、フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環から独立に選択され;各上記4〜8員複素環式環及び各上記5または6員ヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し;各上記C1〜6脂肪族鎖、各上記C3〜8脂環族環、各上記4〜8員複素環式環、各上記フェニル、及び各上記5〜6員ヘテロアリール環は、R5bの最高5個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
各Rfは、C1〜3アルキル、C3〜8脂環族環、4〜8員複素環式環、フェニル、または5〜6員ヘテロアリール環から独立に選択され;各上記4〜8員複素環式環及び各上記5〜6員ヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し;各上記C3〜8脂環族環、各上記4〜8員複素環式環、各上記フェニル、及び各上記5〜6員ヘテロアリール環は、R5cの最高5個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
JDが、−C(O)N(RD)2、−N(RD)2、−N(Rd)C(O)N(RD)2、−OC(O)N(RD)2、または−SO2N(RD)2であるとき、2個のRD基は、その2個のRD基に結合している窒素原子と一緒に、4〜8員複素環式環または5員ヘテロアリール環を形成していてもよく;各上記4〜8員複素環式環及び各上記5員ヘテロアリール環は、その2個のRD基が結合している窒素原子に加えて、N、O、またはSから独立に選択される最高3個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;各上記4〜8員複素環式環及び各上記5員ヘテロアリール環は、R5dの最高5個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
JDが、−N(Rd)C(O)RDであるとき、RD基は、そのRD基に結合している炭素原子、Rd基に結合している窒素原子、及びRd基と一緒に、4〜8員複素環式環または5員ヘテロアリール環を形成していてもよく;各上記4〜8員複素環式環及び各上記5員ヘテロアリール環は、そのRd基が結合している窒素原子に加えて、N、O、またはSから独立に選択される最高2個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;各上記4〜8員複素環式環及び各上記5員ヘテロアリール環は、R5dの最高5個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
JDが、−N(Rd)C(O)ORDであるとき、RD基は、RD基に結合している酸素原子、−N(Rd)C(O)ORD基の−C(O)−部分の炭素原子、Rd基に結合している窒素原子、及び上記Rd基と一緒に、4〜8員複素環式環を形成していてもよく;上記4〜8員複素環式環は、N、O、またはSから独立に選択される最高2個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し、R5dの最高5個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
JDが、−N(Rd)C(O)N(RD)2であるとき、窒素原子に結合しているRD基の1個は、上記窒素原子、Rd基に結合しているN原子、及び上記Rd基と一緒に、4〜8員複素環式環を形成していてもよく;上記4〜8員複素環式環は、N、O、またはSから独立に選択される最高2個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し、R5dの最高5個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
JDが、−N(Rd)SO2RDであるとき、RD基は、RD基に結合している硫黄原子、Rd基に結合している窒素原子、及び上記Rd基と一緒に組み合わさって、4〜8員複素環式環を形成していてもよく;上記4〜8員複素環式環は、N、O、またはSから独立に選択される最高2個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し、R5dの最高5個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
各R5は、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、−(C1〜6アルキル)−R6、−OR6、−SR6、−COR6、−OC(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、−N(R6)C(O)R6、−N(R6)C(O)OR6、−N(R6)C(O)N(R6)2、−N(R6)2、−SO2R6、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R6)2、−SO2N(R6)(CO)−R6、−N(R6)SO2R6、C7〜12アラルキル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、5もしくは6員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され;各5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環は、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し、上記C1〜6アルキル鎖、上記C7〜12アラルキル、上記C3〜8シクロアルキル環、上記4〜7員複素環式環、上記5もしくは6員ヘテロアリール環、または上記フェニル基のそれぞれは、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4(ハロアルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−CONH2、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
別法では、JDの同じか、または異なる原子に結合しているR5の2個の事例は、それらが結合しているJDの1個または複数個の上記原子と一緒に、C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環;フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環を形成して、二環式系が生じていてもよく、その二環式系の2個の環は、相互にスピロ、縮合、または架橋の関係にあり;上記4〜6員複素環または上記5もしくは6員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;上記C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環、フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1〜4アルキル)、−C(O)OH、−NR(CO)O(C1〜4アルキル)、−CONH2、−OH、またはハロゲンの最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;Rは、水素またはC1〜2アルキルであり;
各R5aは、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、−(C1〜6アルキル)−R6a、−OR6a、−SR6a、−COR6a、−OC(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)N(R6a)2、−N(R6a)C(O)R6a、−N(R6a)C(O)OR6a、−N(R6a)C(O)N(R6a)2、−N(R6a)2、−SO2R6a、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R6a)2、−SO2N(R6a)(CO)−R6a、−N(R6a)SO2R6a、C7〜12アラルキル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、5もしくは6員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され;各5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環は、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し、各上記C1〜6アルキル鎖、各上記C7〜12アラルキル、上記C3〜8シクロアルキル環、上記4〜7員複素環式環、上記5もしくは6員ヘテロアリール環、またはフェニル基は、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4(ハロアルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−CONH2、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R5bは、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、−(C1〜6アルキル)−R6a、−OR6a、−SR6a、−COR6a、−OC(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)N(R6a)2、−N(R6a)C(O)R6a、−N(R6a)C(O)OR6a、−N(R6a)C(O)N(R6a)2、−N(R6a)2、−SO2R6a、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R6a)2、−SO2N(R6a)(CO)−R6a、−N(R6a)SO2R6a、C7〜12アラルキル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、5もしくは6員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され;各5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環は、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し、各上記C1〜6アルキル鎖、各上記C7〜12アラルキル、上記C3〜8シクロアルキル環、上記4〜7員複素環式環、上記5もしくは6員ヘテロアリール環、またはフェニル基は、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4(ハロアルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−CONH2、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
別法では、RDまたはRdの同じか、または異なる原子にそれぞれ結合しているR5aの2個の事例またはR5bの2個の事例は、それらが結合している1個または複数個の上記原子と一緒に、C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環;フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環を形成して、二環式系が生じていてもよく、その二環式系の2個の環は、相互にスピロ、縮合、または架橋の関係にあり;上記4〜6員複素環または上記5もしくは6員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;上記C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環、フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1〜4アルキル)、−C(O)OH、−NR(CO)O(C1〜4アルキル)、−CONH2、−OH、またはハロゲンの最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;Rは、水素またはC1〜2アルキルであり;
各R5cは、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、−(C1〜6アルキル)−R6b、−OR6b、−SR6b、−COR6b、−OC(O)R6b、−C(O)OR6b、−C(O)N(R6b)2、−N(R6b)C(O)R6b、−N(R6b)C(O)OR6b、−N(R6b)C(O)N(R6b)2、−N(R6b)2、−SO2R6b、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R6b)(CO)−R6b、−SO2N(R6b)2、−N(R6b)SO2R6b、C7〜12アラルキル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、5もしくは6員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され;各5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環は、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し、上記C1〜6アルキル鎖、上記C7〜12アラルキル、上記C3〜8シクロアルキル環、上記4〜7員複素環式環、上記5もしくは6員ヘテロアリール環、または上記フェニル基のそれぞれは、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4(ハロアルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−CONH2、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
別法では、Rfの同じか、または異なる原子に結合しているR5cの2個の事例は、結合している1個または複数個の前記原子と一緒に、C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環;フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環を形成して、二環式系が生じていてもよく、その二環式系の2個の環は、相互にスピロ、縮合、または架橋の関係にあり;上記4〜6員複素環または上記5もしくは6員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;上記C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環、フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1〜4アルキル)、−C(O)OH、−CONH2、−NR(CO)O(C1〜4アルキル)、−OH、またはハロゲンの最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;Rは、水素またはC1〜2アルキルであり;
各R5dは、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、−(C1〜6アルキル)−R6、−OR6、−SR6、−COR6、−OC(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、−N(R6)C(O)R6、−N(R6)C(O)OR6、−N(R6)C(O)N(R6)2、−N(R6)2、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R6)(CO)−R6、−SO2R6、−SO2N(R6)2、−N(R6)SO2R6、C7〜12アラルキル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、5もしくは6員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され;各5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環は、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し、上記C1〜6アルキル鎖、上記C7〜12アラルキル、上記C3〜8シクロアルキル環、上記4〜7員複素環式環、上記5もしくは6員ヘテロアリール環、または上記フェニル基のそれぞれは、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4(ハロアルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−CONH2、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
JDの同じか、または異なる原子に結合しているR5の2個の事例またはR5dの2個の事例は、それらが結合している1個または複数個の上記原子と一緒に、C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環;フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環を任意選択により形成して、二環式系が生じていてもよく、その二環式系の2個の環は、スピロ、縮合、または架橋の関係にあり、上記4〜6員複素環または上記5もしくは6員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;上記C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環、フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1〜4アルキル)、−C(O)OH、−CONH2、−NR(CO)O(C1〜4アルキル)、−OH、またはハロゲンの最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;Rは、水素またはC1〜2アルキルであり;
各R6は、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、ベンジル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、または5もしくは6員ヘテロアリール環から独立に選択され、上記C1〜6脂肪族のそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、上記ベンジルのそれぞれ、上記C3〜8シクロアルキル基のそれぞれ、上記4〜7員複素環式環のそれぞれ、及び上記5または6員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、C1〜4アルキル、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており、上記5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;
各R6aは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、ベンジル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、または5もしくは6員ヘテロアリール環から独立に選択され、上記C1〜6脂肪族のそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、上記ベンジルのそれぞれ、上記C3〜8シクロアルキル基のそれぞれ、上記4〜7員複素環式環のそれぞれ、及び上記5または6員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、C1〜4アルキル、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており、上記5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;
各R6bは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、ベンジル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、または5もしくは6員ヘテロアリール環から独立に選択され、上記C1〜6脂肪族のそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、上記ベンジルのそれぞれ、上記C3〜8シクロアルキル基のそれぞれ、上記4〜7員複素環式環のそれぞれ、及び上記5または6員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、C1〜4アルキル、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており、上記5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;
R5またはR5dの同じ窒素原子に結合しているR6の2個の事例は、それぞれR5またはR5dの上記窒素原子と一緒に、5〜8員複素環式環または5員ヘテロアリール環を形成していてもよく;各上記5〜8員複素環式環及び各上記5員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高2個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;
R5aまたはR5bの窒素原子に結合しているR6aの2個の事例は、上記窒素と一緒に、5〜8員複素環式環または5員ヘテロアリール環を形成していてもよく;各上記5〜8員複素環式環及び各上記5員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高2個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;
R5cの窒素原子に結合しているR6bの2個の事例は、上記窒素と一緒に、5〜8員複素環式環または5員ヘテロアリール環を形成していてもよく;各上記5〜8員複素環式環及び各上記5員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高2個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;
別法では、2個のビシナルな環D原子に結合している2個のJD基は、上記2個のビシナルな環D原子と一緒になって、環Dに縮合している5〜7員複素環または5員ヘテロアリール環を形成していてもよく;上記5〜7員複素環または上記5員環ヘテロアリールは、N、O、またはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し;上記5〜7員複素環または上記5員ヘテロアリール環は、オキソまたは−(Y)−R9の最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
Yは、存在しないか、またはフルオロの最高6個の事例によって任意選択により置換されているC1〜6アルキル鎖であり;Yが、上記C1〜6アルキル鎖であるとき、このアルキル鎖の最高3個のメチレン単位は、−O−、−C(O)−、または−N((Y1)−R99)−から選択される基によって置き換えられていてよく;
Y1は、存在しないか、またはフルオロの最高6個の事例によって任意選択により置換されているC1〜6アルキル鎖であり;
Y1が存在しないとき、各R99は、水素、最高9個のフッ素原子で任意選択により置換されているC1〜6アルキル、−COR10、−C(O)OR10、−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)SO2R10、−SO2R10、−SO2N(R10)2、−SO2N(R10)COOR10、−SO2N(R10)C(O)R10、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R10)(CO)R10、C3〜6シクロアルキル環、4〜8員複素環式環、フェニル環、または5〜6員ヘテロアリール環から独立に選択され;各上記4〜8員複素環式環または5〜6員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;上記C3〜6シクロアルキル環のそれぞれ、上記4〜8員複素環式環のそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、及び上記5〜6員ヘテロアリール環のそれぞれは、R11aの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
Y1が存在するとき、各R99は、水素、ハロゲン、−CN、最高9個のフッ素原子で任意選択により置換されているC1〜6アルキル、−COR10、−OR10、−OC(O)R10、−C(O)OR10、−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)SO2R10、−SO2R10、−SOR10、−SR10、−SO2N(R10)2、−SO2N(R10)COOR10、−SO2N(R10)C(O)R10、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R10)(CO)R10、C3〜6シクロアルキル環、4〜8員複素環式環、フェニル環、または5〜6員ヘテロアリール環から独立に選択され;各上記4〜8員複素環式環または5〜6員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;上記C3〜6シクロアルキル環のそれぞれ、上記4〜8員複素環式環のそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、及び上記5〜6員ヘテロアリール環のそれぞれは、R11aの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R9は、水素、−CN、−OR10、−COR10、−OC(O)R10、−C(O)OR10、−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)SO2R10、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)OR10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−SO2R10、−SO2N(R10)2、−SO2N(R10)COOR10、−SO2N(R10)C(O)R10、−N(R10)SO2R10、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R10)(CO)−R10、C3〜6シクロアルキル環、4〜8員複素環式環、フェニル環、または5〜6員ヘテロアリール環から独立に選択され;各上記4〜8員複素環式環または5〜6員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;上記C3〜6シクロアルキル環のそれぞれ、上記4〜8員複素環式環のそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、及び上記5〜6員ヘテロアリール環のそれぞれは、R11aの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R10は、水素、C1〜6アルキル、−(C1〜6アルキル)−R13、フェニル、ベンジル、C3〜6シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、または5もしくは6員ヘテロアリール環から独立に選択され、各5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環は、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;各上記C1〜6アルキル、各上記フェニル、各上記ベンジル、各上記C3〜8シクロアルキル基、各上記4〜7員複素環式環、及び各5または6員ヘテロアリール環は、R11bの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R13は、フェニル、ベンジル、C3〜6シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、または5もしくは6員ヘテロアリール環から独立に選択され、各5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環は、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;各上記フェニル、各上記ベンジル、各上記C3〜8シクロアルキル基、各上記4〜7員複素環式環、及び各5または6員ヘテロアリール環は、R11cの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R11aは、ハロゲン、C1〜6アルキル、−CN、−OR12、−COR12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2、−N(R12)C(O)R12、−N(R12)C(O)OR12、−N(R12)C(O)N(R12)2、−N(R12)2、−SO2R12、−SO2N(R12)2、または−N(R12)SO2R12から独立に選択され;上記C1〜6アルキルのそれぞれは、フルオロの最高6個の事例及び/またはR121の最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
各R11bは、ハロゲン、C1〜6アルキル、−CN、−OR12、−COR12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2、−N(R12)C(O)R12、−N(R12)C(O)OR12、−N(R12)C(O)N(R12)2、−N(R12)2、−SO2R12、−SO2N(R12)2、または−N(R12)SO2R12から独立に選択され;上記C1〜6アルキルのそれぞれは、フルオロの最高6個の事例及び/またはR121の最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
各R11cは、ハロゲン、C1〜6アルキル、−CN、−OR12、−COR12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2、−N(R12)C(O)R12、−N(R12)C(O)OR12、−N(R12)C(O)N(R12)2、−N(R12)2、−SO2R12、−SO2N(R12)2、または−N(R12)SO2R12から独立に選択され;上記C1〜6アルキルのそれぞれは、フルオロの最高6個の事例及び/またはR121の最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
各R12は、水素、C1〜4アルキル、C1〜4(フルオロアルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4フルオロアルキル)、またはオキソから選択され;
各R121は、C1〜4アルキル、C1〜4(フルオロアルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4フルオロアルキル)、またはオキソから選択され;
RCは、水素、C1〜6脂肪族、−(C1〜6アルキル)−RN、5または6員ヘテロアリール、フェニル、4〜7員複素環式、C3〜8脂環族、−C(O)R7、−C(O)OR7、−C(O)N(R7)2、及び−C(O)N(R7)SO2R7から選択され;上記5または6員ヘテロアリール環及び4〜7員複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;上記−(C1〜6アルキル)−RNの各上記C1〜6脂肪族及び各C1〜6アルキル部分は、ハロゲンの最高6個の事例及び−CN、−COOR8、−OR8、オキソ、−N(R8)2、−C(O)N(R8)2、−N(R8)C(O)R8、−N(R8)C(O)OR8、−N(R8)C(O)N(R8)2、−SO2R8、−SO2N(R8)2、−NHOR8、−SO2N(R8)COOR8、−SO2N(R8)C(O)R8、及び−N(R8)SO2R8の最高2個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R7は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキル、C3〜8シクロアルキル環、フェニル、4〜7員複素環式環、または5もしくは6員ヘテロアリール環から独立に選択され;上記5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;上記C1〜6アルキルのそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、上記C3〜8シクロアルキル基のそれぞれ、上記4〜7員複素環式環のそれぞれ、及び上記5または6員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、C1〜4アルキル、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R8は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、または5もしくは6員ヘテロアリール環から独立に選択され;上記5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;上記C1〜6アルキルのそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、上記C3〜8シクロアルキル基のそれぞれ、上記4〜7員複素環式環のそれぞれ、及び上記5または6員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、C1〜4アルキル、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各RNは、フェニル環、単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、単環式C3〜6脂環族環、または単環式4〜6員複素環から独立に選択され;上記単環式5もしくは6員ヘテロアリール環または上記単環式4〜6員複素環は、N、O、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し;上記単環式5または6員ヘテロアリール環は、1,3,5−トリアジニル環ではなく;上記フェニル、上記単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、上記単環式C3〜6脂環族環、または上記単環式4〜6員複素環は、フルオロの最高6個の事例及び/またはJMの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各JMは、−CN、C1〜6脂肪族、−ORM、−SRM、−N(RM)2、C3〜8脂環族環、または4〜8員複素環式環から独立に選択され;上記4〜8員複素環式環は、N、O、またはSから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含有し;各上記C1〜6脂肪族、各上記C3〜8脂環族環、及び各上記4〜8員複素環式環は、R7cの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各RMは、水素、C1〜6脂肪族、C3〜8脂環族環、または4〜8員複素環式環から独立に選択され;各上記4〜8員複素環式環は、O、N、またはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し;
各R7cは、ハロゲン、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル環、−OR8b、−SR8b、−N(R8b)2、−C(O)O(C1〜4アルキル)、−C(O)OH、−NR(CO)CO(C1〜4アルキル)、またはオキソ基から独立に選択され;各上記シクロアルキル基は、ハロゲンの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R8bは、水素、C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、または5もしくは6員ヘテロアリール環から独立に選択され;上記5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;上記C1〜6アルキルのそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、上記C3〜8シクロアルキル基のそれぞれ、上記4〜7員複素環式環のそれぞれ、及び上記5または6員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、C1〜4アルキル、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されているが;
ただし、上記化合物は、一般構造:
によって表される化合物ではないことを条件とする。
この開示の目的では、化学元素は、元素周期表、CASバージョン、及びHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994に従って特定される。加えて、有機化学の一般原理は、全体が参照によって本明細書に組み込まれる「Organic Chemistry」、 Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及び「March’s Advanced Organic Chemistry」、5th Ed., Smith, M. B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001において記載されている。
第1の態様では、本発明は、式Iによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象とし、
Xは、NまたはCから選択され;
X1は、N、CH、C(C1〜4アルキル)、C(C1〜4フルオロアルキル)、C(Cl)、及びCFから選択され;
Wは、
i)存在せず、JBが、2個のJ基を有する炭素原子に直接結合しており、各Jが、水素、メチル、またはフッ素から独立に選択され、nが、1であり、かつJBが、フッ素の最高6個の事例によって任意選択により置換されているC1〜6アルキル鎖であるか;または
ii)フェニル、またはN、O、もしくはSから選択される1もしくは2個の環ヘテロ原子を含有する5もしくは6員ヘテロアリール環から選択される環Bであるかのいずれかであり;Wが、環Bであるとき:
各Jは、水素であり;
nは、0、または1〜3から選択される整数であり;
かつ各JBは、ハロゲン、−CN、C1〜6脂肪族、−ORB、またはC3〜8脂環族基から独立に選択され;各上記C1〜6脂肪族及び各上記C3〜8脂環族基は、R3の最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各RBは、水素、C1〜6脂肪族、またはC3〜8脂環族から独立に選択され;C1〜6脂肪族である各上記RB及びC3〜8脂環族環である各上記RBは、R3aの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R3は、ハロゲン、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)、または−O(C1〜4ハロアルキル)から独立に選択され;
各R3aは、ハロゲン、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)、または−O(C1〜4ハロアルキル)から独立に選択され;
oは、0、または1〜3から選択される整数であり;
各JDは、存在しないか、または水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−ORD、−SRD、−C(O)RD、−C(O)ORD、−OC(O)RD、−C(O)N(RD)2、−N(RD)2、−N(Rd)C(O)RD、−N(Rd)C(O)ORD、−N(Rd)C(O)N(RD)2、−OC(O)N(RD)2、−SO2RD、−SO2N(RD)2、−N(Rd)SO2RD、C1〜6脂肪族、−(C1〜6脂肪族)−RD、C3〜8脂環族環、6〜10員アリール環、4〜8員複素環式環、または5〜10員ヘテロアリール環から独立に選択され;各上記4〜8員複素環式環及び各上記5〜10員ヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し;各上記C1〜6脂肪族鎖、各上記C3〜8脂環族環、各上記6〜10員アリール環、各上記4〜8員複素環式環、及び各上記5〜10員ヘテロアリール環は、R5の最高5個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各RDは、水素、C1〜6脂肪族、−(C1〜6脂肪族)−Rf、C3〜8脂環族環、4〜8員複素環式環、フェニル、または5〜6員ヘテロアリール環から独立に選択され;各上記4〜8員複素環式環及び各上記5〜6員ヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し;各上記C1〜6脂肪族鎖、各上記C3〜8脂環族環、各上記4〜8員複素環式環、各上記フェニル、及び各上記5〜6員ヘテロアリール環は、R5aの最高5個の事例で任意選択により独立に置換されており;任意のRDが、C1〜6脂肪族または−(C1〜6脂肪族)−Rf基のうちの1つであるとき、上記C1〜6脂肪族鎖を形成している1個または2個の−CH2−単位は、−C(O)−、−N(Rd)−、または−O−から独立に選択される基によって任意選択により置き換えられていてもよく;
各Rdは、水素、C1〜6脂肪族、−(C1〜6脂肪族)−Rf、C3〜8脂環族環、4〜8員複素環式環、フェニル、または5〜6員ヘテロアリール環から独立に選択され;各上記4〜8員複素環式環及び各上記5または6員ヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し;各上記C1〜6脂肪族鎖、各上記C3〜8脂環族環、各上記4〜8員複素環式環、各上記フェニル、及び各上記5〜6員ヘテロアリール環は、R5bの最高5個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
各Rfは、C1〜3アルキル、C3〜8脂環族環、4〜8員複素環式環、フェニル、または5〜6員ヘテロアリール環から独立に選択され;各上記4〜8員複素環式環及び各上記5〜6員ヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し;各上記C3〜8脂環族環、各上記4〜8員複素環式環、各上記フェニル、及び各上記5〜6員ヘテロアリール環は、R5cの最高5個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
JDが、−C(O)N(RD)2、−N(RD)2、−N(Rd)C(O)N(RD)2、−OC(O)N(RD)2、または−SO2N(RD)2であるとき、2個のRD基は、その2個のRD基に結合している窒素原子と一緒に、4〜8員複素環式環または5員ヘテロアリール環を形成していてもよく;各上記4〜8員複素環式環及び各上記5員ヘテロアリール環は、その2個のRD基が結合している窒素原子に加えて、N、O、またはSから独立に選択される最高3個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;各上記4〜8員複素環式環及び各上記5員ヘテロアリール環は、R5dの最高5個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
JDが、−N(Rd)C(O)RDであるとき、RD基は、そのRD基に結合している炭素原子、Rd基に結合している窒素原子、及びRd基と一緒に、4〜8員複素環式環または5員ヘテロアリール環を形成していてもよく;各上記4〜8員複素環式環及び各上記5員ヘテロアリール環は、そのRd基が結合している窒素原子に加えて、N、O、またはSから独立に選択される最高2個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;各上記4〜8員複素環式環及び各上記5員ヘテロアリール環は、R5dの最高5個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
JDが、−N(Rd)C(O)ORDであるとき、RD基は、RD基に結合している酸素原子、−N(Rd)C(O)ORD基の−C(O)−部分の炭素原子、Rd基に結合している窒素原子、及び上記Rd基と一緒に、4〜8員複素環式環を形成していてもよく;上記4〜8員複素環式環は、N、O、またはSから独立に選択される最高2個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し、R5dの最高5個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
JDが、−N(Rd)C(O)N(RD)2であるとき、窒素原子に結合しているRD基の1個は、上記窒素原子、Rd基に結合しているN原子、及び上記Rd基と一緒に、4〜8員複素環式環を形成していてもよく;上記4〜8員複素環式環は、N、O、またはSから独立に選択される最高2個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し、R5dの最高5個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
JDが、−N(Rd)SO2RDであるとき、RD基は、RD基に結合している硫黄原子、Rd基に結合している窒素原子、及び上記Rd基と一緒に組み合わさって、4〜8員複素環式環を形成していてもよく;上記4〜8員複素環式環は、N、O、またはSから独立に選択される最高2個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し、R5dの最高5個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
各R5は、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、−(C1〜6アルキル)−R6、−OR6、−SR6、−COR6、−OC(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、−N(R6)C(O)R6、−N(R6)C(O)OR6、−N(R6)C(O)N(R6)2、−N(R6)2、−SO2R6、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R6)2、−SO2N(R6)(CO)−R6、−N(R6)SO2R6、C7〜12アラルキル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、5もしくは6員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され;各5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環は、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し、上記C1〜6アルキル鎖、上記C7〜12アラルキル、上記C3〜8シクロアルキル環、上記4〜7員複素環式環、上記5もしくは6員ヘテロアリール環、または上記フェニル基のそれぞれは、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4(ハロアルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−CONH2、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
別法では、JDの同じか、または異なる原子に結合しているR5の2個の事例は、それらが結合しているJDの1個または複数個の上記原子と一緒に、C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環;フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環を形成して、二環式系が生じていてもよく、その二環式系の2個の環は、相互にスピロ、縮合、または架橋の関係にあり;上記4〜6員複素環または上記5もしくは6員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;上記C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環、フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1〜4アルキル)、−C(O)OH、−NR(CO)O(C1〜4アルキル)、−CONH2、−OH、またはハロゲンの最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;Rは、水素またはC1〜2アルキルであり;
各R5aは、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、−(C1〜6アルキル)−R6a、−OR6a、−SR6a、−COR6a、−OC(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)N(R6a)2、−N(R6a)C(O)R6a、−N(R6a)C(O)OR6a、−N(R6a)C(O)N(R6a)2、−N(R6a)2、−SO2R6a、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R6a)2、−SO2N(R6a)(CO)−R6a、−N(R6a)SO2R6a、C7〜12アラルキル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、5もしくは6員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され;各5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環は、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し、各上記C1〜6アルキル鎖、各上記C7〜12アラルキル、上記C3〜8シクロアルキル環、上記4〜7員複素環式環、上記5もしくは6員ヘテロアリール環、またはフェニル基は、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4(ハロアルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−CONH2、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R5bは、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、−(C1〜6アルキル)−R6a、−OR6a、−SR6a、−COR6a、−OC(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)N(R6a)2、−N(R6a)C(O)R6a、−N(R6a)C(O)OR6a、−N(R6a)C(O)N(R6a)2、−N(R6a)2、−SO2R6a、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R6a)2、−SO2N(R6a)(CO)−R6a、−N(R6a)SO2R6a、C7〜12アラルキル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、5もしくは6員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され;各5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環は、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し、各上記C1〜6アルキル鎖、各上記C7〜12アラルキル、上記C3〜8シクロアルキル環、上記4〜7員複素環式環、上記5もしくは6員ヘテロアリール環、またはフェニル基は、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4(ハロアルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−CONH2、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
別法では、RDまたはRdの同じか、または異なる原子にそれぞれ結合しているR5aの2個の事例またはR5bの2個の事例は、それらが結合している1個または複数個の上記原子と一緒に、C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環;フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環を形成して、二環式系が生じていてもよく、その二環式系の2個の環は、相互にスピロ、縮合、または架橋の関係にあり;上記4〜6員複素環または上記5もしくは6員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;上記C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環、フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1〜4アルキル)、−C(O)OH、−NR(CO)O(C1〜4アルキル)、−CONH2、−OH、またはハロゲンの最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;Rは、水素またはC1〜2アルキルであり;
各R5cは、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、−(C1〜6アルキル)−R6b、−OR6b、−SR6b、−COR6b、−OC(O)R6b、−C(O)OR6b、−C(O)N(R6b)2、−N(R6b)C(O)R6b、−N(R6b)C(O)OR6b、−N(R6b)C(O)N(R6b)2、−N(R6b)2、−SO2R6b、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R6b)(CO)−R6b、−SO2N(R6b)2、−N(R6b)SO2R6b、C7〜12アラルキル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、5もしくは6員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され;各5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環は、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し、上記C1〜6アルキル鎖、上記C7〜12アラルキル、上記C3〜8シクロアルキル環、上記4〜7員複素環式環、上記5もしくは6員ヘテロアリール環、または上記フェニル基のそれぞれは、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4(ハロアルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−CONH2、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
別法では、Rfの同じか、または異なる原子に結合しているR5cの2個の事例は、結合している1個または複数個の前記原子と一緒に、C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環;フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環を形成して、二環式系が生じていてもよく、その二環式系の2個の環は、相互にスピロ、縮合、または架橋の関係にあり;上記4〜6員複素環または上記5もしくは6員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;上記C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環、フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1〜4アルキル)、−C(O)OH、−CONH2、−NR(CO)O(C1〜4アルキル)、−OH、またはハロゲンの最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;Rは、水素またはC1〜2アルキルであり;
各R5dは、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、−(C1〜6アルキル)−R6、−OR6、−SR6、−COR6、−OC(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、−N(R6)C(O)R6、−N(R6)C(O)OR6、−N(R6)C(O)N(R6)2、−N(R6)2、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R6)(CO)−R6、−SO2R6、−SO2N(R6)2、−N(R6)SO2R6、C7〜12アラルキル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、5もしくは6員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され;各5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環は、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し、上記C1〜6アルキル鎖、上記C7〜12アラルキル、上記C3〜8シクロアルキル環、上記4〜7員複素環式環、上記5もしくは6員ヘテロアリール環、または上記フェニル基のそれぞれは、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4(ハロアルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−CONH2、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
JDの同じか、または異なる原子に結合しているR5の2個の事例またはR5dの2個の事例は、それらが結合している1個または複数個の上記原子と一緒に、C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環;フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環を任意選択により形成して、二環式系が生じていてもよく、その二環式系の2個の環は、スピロ、縮合、または架橋の関係にあり、上記4〜6員複素環または上記5もしくは6員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;上記C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環、フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1〜4アルキル)、−C(O)OH、−CONH2、−NR(CO)O(C1〜4アルキル)、−OH、またはハロゲンの最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;Rは、水素またはC1〜2アルキルであり;
各R6は、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、ベンジル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、または5もしくは6員ヘテロアリール環から独立に選択され、上記C1〜6脂肪族のそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、上記ベンジルのそれぞれ、上記C3〜8シクロアルキル基のそれぞれ、上記4〜7員複素環式環のそれぞれ、及び上記5または6員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、C1〜4アルキル、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており、上記5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;
各R6aは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、ベンジル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、または5もしくは6員ヘテロアリール環から独立に選択され、上記C1〜6脂肪族のそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、上記ベンジルのそれぞれ、上記C3〜8シクロアルキル基のそれぞれ、上記4〜7員複素環式環のそれぞれ、及び上記5または6員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、C1〜4アルキル、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており、上記5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;
各R6bは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、ベンジル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、または5もしくは6員ヘテロアリール環から独立に選択され、上記C1〜6脂肪族のそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、上記ベンジルのそれぞれ、上記C3〜8シクロアルキル基のそれぞれ、上記4〜7員複素環式環のそれぞれ、及び上記5または6員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、C1〜4アルキル、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており、上記5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;
R5またはR5dの同じ窒素原子に結合しているR6の2個の事例は、それぞれR5またはR5dの上記窒素原子と一緒に、5〜8員複素環式環または5員ヘテロアリール環を形成していてもよく;各上記5〜8員複素環式環及び各上記5員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高2個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;
R5aまたはR5bの窒素原子に結合しているR6aの2個の事例は、上記窒素と一緒に、5〜8員複素環式環または5員ヘテロアリール環を形成していてもよく;各上記5〜8員複素環式環及び各上記5員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高2個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;
R5cの窒素原子に結合しているR6bの2個の事例は、上記窒素と一緒に、5〜8員複素環式環または5員ヘテロアリール環を形成していてもよく;各上記5〜8員複素環式環及び各上記5員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高2個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;
別法では、2個のビシナルな環D原子に結合している2個のJD基は、上記2個のビシナルな環D原子と一緒になって、環Dに縮合している5〜7員複素環または5員ヘテロアリール環を形成していてもよく;上記5〜7員複素環または上記5員環ヘテロアリールは、N、O、またはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し;上記5〜7員複素環または上記5員ヘテロアリール環は、オキソまたは−(Y)−R9の最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
Yは、存在しないか、またはフルオロの最高6個の事例によって任意選択により置換されているC1〜6アルキル鎖であり;Yが、上記C1〜6アルキル鎖であるとき、このアルキル鎖の最高3個のメチレン単位は、−O−、−C(O)−、または−N((Y1)−R99)−から選択される基によって置き換えられていてよく;
Y1は、存在しないか、またはフルオロの最高6個の事例によって任意選択により置換されているC1〜6アルキル鎖であり;
Y1が存在しないとき、各R99は、水素、最高9個のフッ素原子で任意選択により置換されているC1〜6アルキル、−COR10、−C(O)OR10、−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)SO2R10、−SO2R10、−SO2N(R10)2、−SO2N(R10)COOR10、−SO2N(R10)C(O)R10、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R10)(CO)R10、C3〜6シクロアルキル環、4〜8員複素環式環、フェニル環、または5〜6員ヘテロアリール環から独立に選択され;各上記4〜8員複素環式環または5〜6員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;上記C3〜6シクロアルキル環のそれぞれ、上記4〜8員複素環式環のそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、及び上記5〜6員ヘテロアリール環のそれぞれは、R11aの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
Y1が存在するとき、各R99は、水素、ハロゲン、−CN、最高9個のフッ素原子で任意選択により置換されているC1〜6アルキル、−COR10、−OR10、−OC(O)R10、−C(O)OR10、−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)SO2R10、−SO2R10、−SOR10、−SR10、−SO2N(R10)2、−SO2N(R10)COOR10、−SO2N(R10)C(O)R10、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R10)(CO)R10、C3〜6シクロアルキル環、4〜8員複素環式環、フェニル環、または5〜6員ヘテロアリール環から独立に選択され;各上記4〜8員複素環式環または5〜6員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;上記C3〜6シクロアルキル環のそれぞれ、上記4〜8員複素環式環のそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、及び上記5〜6員ヘテロアリール環のそれぞれは、R11aの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R9は、水素、−CN、−OR10、−COR10、−OC(O)R10、−C(O)OR10、−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)SO2R10、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)OR10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−SO2R10、−SO2N(R10)2、−SO2N(R10)COOR10、−SO2N(R10)C(O)R10、−N(R10)SO2R10、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R10)(CO)−R10、C3〜6シクロアルキル環、4〜8員複素環式環、フェニル環、または5〜6員ヘテロアリール環から独立に選択され;各上記4〜8員複素環式環または5〜6員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;上記C3〜6シクロアルキル環のそれぞれ、上記4〜8員複素環式環のそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、及び上記5〜6員ヘテロアリール環のそれぞれは、R11aの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R10は、水素、C1〜6アルキル、−(C1〜6アルキル)−R13、フェニル、ベンジル、C3〜6シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、または5もしくは6員ヘテロアリール環から独立に選択され、各5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環は、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;各上記C1〜6アルキル、各上記フェニル、各上記ベンジル、各上記C3〜8シクロアルキル基、各上記4〜7員複素環式環、及び各5または6員ヘテロアリール環は、R11bの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R13は、フェニル、ベンジル、C3〜6シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、または5もしくは6員ヘテロアリール環から独立に選択され、各5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環は、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;各上記フェニル、各上記ベンジル、各上記C3〜8シクロアルキル基、各上記4〜7員複素環式環、及び各5または6員ヘテロアリール環は、R11cの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R11aは、ハロゲン、C1〜6アルキル、−CN、−OR12、−COR12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2、−N(R12)C(O)R12、−N(R12)C(O)OR12、−N(R12)C(O)N(R12)2、−N(R12)2、−SO2R12、−SO2N(R12)2、または−N(R12)SO2R12から独立に選択され;上記C1〜6アルキルのそれぞれは、フルオロの最高6個の事例及び/またはR121の最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
各R11bは、ハロゲン、C1〜6アルキル、−CN、−OR12、−COR12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2、−N(R12)C(O)R12、−N(R12)C(O)OR12、−N(R12)C(O)N(R12)2、−N(R12)2、−SO2R12、−SO2N(R12)2、または−N(R12)SO2R12から独立に選択され;上記C1〜6アルキルのそれぞれは、フルオロの最高6個の事例及び/またはR121の最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
各R11cは、ハロゲン、C1〜6アルキル、−CN、−OR12、−COR12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2、−N(R12)C(O)R12、−N(R12)C(O)OR12、−N(R12)C(O)N(R12)2、−N(R12)2、−SO2R12、−SO2N(R12)2、または−N(R12)SO2R12から独立に選択され;上記C1〜6アルキルのそれぞれは、フルオロの最高6個の事例及び/またはR121の最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
各R12は、水素、C1〜4アルキル、C1〜4(フルオロアルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4フルオロアルキル)、またはオキソから選択され;
各R121は、C1〜4アルキル、C1〜4(フルオロアルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4フルオロアルキル)、またはオキソから選択され;
RCは、水素、C1〜6脂肪族、−(C1〜6アルキル)−RN、5または6員ヘテロアリール、フェニル、4〜7員複素環式、C3〜8脂環族、−C(O)R7、−C(O)OR7、−C(O)N(R7)2、及び−C(O)N(R7)SO2R7から選択され;上記5または6員ヘテロアリール環及び4〜7員複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;上記−(C1〜6アルキル)−RNの各上記C1〜6脂肪族及び各C1〜6アルキル部分は、ハロゲンの最高6個の事例及び−CN、−COOR8、−OR8、オキソ、−N(R8)2、−C(O)N(R8)2、−N(R8)C(O)R8、−N(R8)C(O)OR8、−N(R8)C(O)N(R8)2、−SO2R8、−SO2N(R8)2、−NHOR8、−SO2N(R8)COOR8、−SO2N(R8)C(O)R8、及び−N(R8)SO2R8の最高2個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R7は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキル、C3〜8シクロアルキル環、フェニル、4〜7員複素環式環、または5もしくは6員ヘテロアリール環から独立に選択され;上記5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;上記C1〜6アルキルのそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、上記C3〜8シクロアルキル基のそれぞれ、上記4〜7員複素環式環のそれぞれ、及び上記5または6員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、C1〜4アルキル、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R8は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、または5もしくは6員ヘテロアリール環から独立に選択され;上記5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;上記C1〜6アルキルのそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、上記C3〜8シクロアルキル基のそれぞれ、上記4〜7員複素環式環のそれぞれ、及び上記5または6員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、C1〜4アルキル、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各RNは、フェニル環、単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、単環式C3〜6脂環族環、または単環式4〜6員複素環から独立に選択され;上記単環式5もしくは6員ヘテロアリール環または上記単環式4〜6員複素環は、N、O、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し;上記単環式5または6員ヘテロアリール環は、1,3,5−トリアジニル環ではなく;上記フェニル、上記単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、上記単環式C3〜6脂環族環、または上記単環式4〜6員複素環は、フルオロの最高6個の事例及び/またはJMの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各JMは、−CN、C1〜6脂肪族、−ORM、−SRM、−N(RM)2、C3〜8脂環族環、または4〜8員複素環式環から独立に選択され;上記4〜8員複素環式環は、N、O、またはSから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含有し;各上記C1〜6脂肪族、各上記C3〜8脂環族環、及び各上記4〜8員複素環式環は、R7cの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各RMは、水素、C1〜6脂肪族、C3〜8脂環族環、または4〜8員複素環式環から独立に選択され;各上記4〜8員複素環式環は、O、N、またはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し;
各R7cは、ハロゲン、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル環、−OR8b、−SR8b、−N(R8b)2、−C(O)O(C1〜4アルキル)、−C(O)OH、−NR(CO)CO(C1〜4アルキル)、またはオキソ基から独立に選択され;各上記シクロアルキル基は、ハロゲンの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R8bは、水素、C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、または5もしくは6員ヘテロアリール環から独立に選択され;上記5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;上記C1〜6アルキルのそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、上記C3〜8シクロアルキル基のそれぞれ、上記4〜7員複素環式環のそれぞれ、及び上記5または6員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、C1〜4アルキル、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されているが;
ただし、上記化合物は、一般構造:
によって表される化合物ではないことを条件とする]。
R1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜8員複素環式環または5員ヘテロアリール環を形成しており;上記4〜8員複素環式環または5員ヘテロアリール環は、R1及びR2の両方が結合している窒素原子に加えて、N、O、またはSから独立に選択される最高3個の環ヘテロ原子を任意選択により含有し、R5eの最高5個の事例によって任意選択により置換されており;
各R5eは、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、−(C1〜4アルキル)−R6、C3〜8シクロアルキル環、C1〜4(シアノアルキル)、−OR6、−SR6、−OCOR6、−COR6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、−N(R6)C(O)R6、−N(R6)2、−SO2R6、−SO2N(R6)2、−N(R6)SO2R6、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R6)(CO)−R6、ベンジル、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され;各上記フェニル環及び各上記ベンジル基は、ハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−CONH2、−O(C1〜4アルキル)、または−O(C1〜4ハロアルキル)の最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;各上記C1〜6アルキルまたはC1〜4アルキル鎖、及び各上記C3〜8シクロアルキル環は、ハロゲンの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R6は、水素、C1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、フェニル、ベンジル、またはC3〜8シクロアルキル環から独立に選択され;各上記C1〜6アルキル、各上記C2〜4アルケニル、各上記フェニル、各上記ベンジル、及び各上記C3〜8シクロアルキル基は、ハロゲンの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
別法では、R1、R2、ならびにR1及びR2が結合している窒素によって形成されている上記環の同じか、または異なる原子に結合しているR5eの2個の事例は、上記1個または複数個の原子と一緒に、C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環;フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環を任意選択により形成して、二環式系が生じており、その二環式系の2個の環は、スピロ、縮合、または架橋の関係にあり、上記4〜6員複素環または上記5もしくは6員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高3個の環ヘテロ原子を含有し;上記C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環、フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1〜4アルキル)、−CONH2、−C(O)OH、−NR(CO)O(C1〜4アルキル)、−OH、またはハロゲンの最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;Rは、水素またはC1〜2アルキルであり;
これらの実施形態の一部では、別法では、R1及びR2は、それぞれ、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル環、4〜8員複素環式環、5もしくは6員ヘテロアリール、フェニル、またはC1〜6アルキル−RYから独立に選択され;上記4〜8員複素環式環のそれぞれ及び上記5または6員ヘテロアリール環のそれぞれは、N、O、及びSから独立に選択される最高3個の環ヘテロ原子を含有し;上記C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル環、4〜8員複素環式環基、5または6員ヘテロアリール、フェニル、及びC1〜6アルキル−RYのそれぞれは、R5fの最高5個の事例で任意選択により独立に置換されており;
RYは、C3〜8シクロアルキル環、4〜8員複素環式環、フェニル、または5〜6員ヘテロアリール環から選択され;上記4〜8員複素環式環または5〜6員ヘテロ芳香環のそれぞれは、N、O、またはSから独立に選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含有し;上記C3〜8シクロアルキル環のそれぞれ、上記4〜8員複素環式環のそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、及び上記5〜6員ヘテロアリール環のそれぞれは、R5gの最高5個の事例で任意選択により置換されており;
各R5fは、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、−(C1〜4アルキル)−R6a、C7〜12アラルキル、C3〜8シクロアルキル環、C1〜4(シアノアルキル)、−OR6a、−SR6a、−OCOR6a、−COR6a、−C(O)OR6a、−C(O)N(R6a)2、−N(R6a)C(O)R6a、−N(R6a)2、−SO2R6a、−SO2N(R6a)2、−N(R6a)SO2R6a、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され;各上記フェニル基は、ハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−NO2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)、または−O(C1〜4ハロアルキル)の最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;各上記C7〜12アラルキル、各上記C1〜4アルキル鎖、及び各上記C3〜8シクロアルキル基は、ハロゲンの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R6aは、水素、C1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、フェニル、ベンジル、またはC3〜8シクロアルキル環から独立に選択され;各上記C1〜6アルキル、各上記C2〜4アルケニル、各上記フェニル、各上記ベンジル、及び各上記C3〜8シクロアルキル基は、ハロゲンの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R5gは、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、−(C1〜4アルキル)−R6b、ベンジル、C3〜8シクロアルキル環、C1〜4(シアノアルキル)、−OR6b、−SR6b、−OCOR6b、−COR6b、−C(O)OR6b、−C(O)N(R6b)2、−N(R6b)C(O)R6b、−N(R6b)2、−SO2R6b、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R6b)(CO)−R6b、−SO2N(R6b)2、−N(R6b)SO2R6b、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され;各上記フェニル及び各上記ベンジル基は、ハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−NO2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)、または−O(C1〜4ハロアルキル)の最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;各上記C1〜4アルキル鎖及び各上記C3〜8シクロアルキル基は、ハロゲンの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R6bは、水素、C1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、フェニル、ベンジル、またはC3〜8シクロアルキル環から独立に選択され;各上記C1〜6アルキル、各上記C2〜4アルケニル、各上記フェニル、各上記ベンジル、及び各上記C3〜8シクロアルキル基は、ハロゲンの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されている。
いくつかの実施形態では、別法では、RYの同じか、または異なる環原子に結合しているR5gの2個の事例は、1個または複数個の上記環原子と一緒に、C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環;フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環を形成して、二環式系が生じており、その2個の環は、スピロ、縮合、または架橋の関係にあり、上記4〜6員複素環または上記5もしくは6員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高3個のヘテロ原子を含有し;上記C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環、フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1〜4アルキル)、−C(O)OH、−NR”(CO)CO(C1〜4アルキル)、−OH、またはハロゲンの最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;R”は、水素またはC1〜2アルキルである。
これらの実施形態では、R1またはR2の1つが、R5fの最高5個の事例で置換されているC3〜8シクロアルキル環、4〜8員複素環式環、または5もしくは6員ヘテロアリールであるとき、上記R1またはR2の同じか、または異なる環原子に結合しているR5fの2個の事例は、1個または複数個の上記原子と一緒に、C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環、フェニル、または5もしくは6員複素環式環を形成して、二環式系が生じており、その2個の環は、スピロ、縮合、または架橋の関係にあり、上記4〜6員複素環または上記5もしくは6員複素環式環は、N、O、またはSから独立に選択される最高2個の環ヘテロ原子を含有し;上記C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環、フェニル、または5もしくは6員複素環式環は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、オキソ、−(CO)CO(C1〜4アルキル)、−NR’(CO)CO(C1〜4アルキル)、またはハロゲンの最高2個の事例によって任意選択により置換されており;R’は、水素またはC1〜2アルキルである。
式中、JDは存在しないか、またはハロゲン、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または−NRaRbから選択され;これらの実施形態の一部では、Ra及びRbはそれぞれ、水素、C1〜6アルキルまたは3〜6シクロアルキル環から独立に選択され;別法では、Ra及びRbは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒に、N、O、及びSから選択される最高2個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜8員複素環式環、または5員ヘテロアリール環を形成していてもよく;上記4〜8員複素環式環及び5員ヘテロアリール環のそれぞれは、フッ素の最高5個の事例によって任意選択により独立に置換されており;JAは、水素またはフッ素から選択され;R1及びR2は、上で定義したとおりである。
これらの実施形態の一部では、環Bは、フェニルである。他の実施形態では、環Bは、N、O、またはSから選択される1または2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロアリール環である。
式中、JDは、存在しないか、またはハロゲン、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または−NRaRbから選択され;これらの実施形態のいくつかでは、Ra及びRbはそれぞれ、水素、C1〜6アルキル、または3〜6シクロアルキル環から独立に選択され;別法では、Ra及びRbは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒に、N、O、及びSから選択される最高2個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜8員複素環式環または5員ヘテロアリール環を形成していてもよく;上記4〜8員複素環式環及び5員ヘテロアリール環のそれぞれは、フッ素の最高5個の事例によって任意選択により独立に置換されており;JAは、水素またはフッ素から選択される。
式中、
環Eは、N、O、及びSから選択される最高3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員複素環式環であり;各JEは、オキソまたは−(Y)−R9から独立に選択される。これらの実施形態のいくつかでは、JDは、存在しないか、またはハロゲン、−NH2、または−OHから選択される。他の実施形態では、環Eは、1個の窒素環原子を含有する複素環式環であり、JEの少なくとも1つの事例は、オキソである。なお他の実施形態では、1個のJEは、オキソであり、JEの他の2つの事例は、−(Y)−R9から独立に選択される。さらなる実施形態では、各−(Y)−R9は、C1〜6アルキル;N、O、またはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、C1〜6アルキルまたはハロゲンの1個または複数個の事例によって任意選択により置換されている5または6員ヘテロアリール環;及び−(CO)NH−R10から独立に選択される。さらなる実施形態では、R10は、C3〜6シクロアルキル環である。
式Iの化合物は、以下で図示及び記載するスキーム及び実施例によって調製することができる。別段に指定しない限り、出発物質及び様々な中間体は、市販品供給元から得るか、市販の化合物から調製するか、または周知の合成方法を使用して調製することができる。本発明の別の態様は、本明細書において開示するとおりの式Iの化合物を調製するためのプロセスである。
式Iにおいて体現される本発明の化合物は、次のスキームにおいて図示されているが、それらに制限されないものなどの様々な合成経路を使用して、合成有機化学の当業者によって合成され得る。
スキーム1
スキーム3
スキーム5
第2の態様では、本発明は、上記実施形態のいずれか一実施形態の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物に関する。
本明細書において開示されている化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬組成物または「製剤」として製剤化することができる。
別の態様では、本発明は、必要とする患者において、単独か、もしくは組み合わせでのsGC刺激物質、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物を使用することによる、ある種の障害の治療に関する。
・高血圧及び冠動脈血流の低下に関連する障害、例えば、急性及び慢性冠動脈血圧の上昇、動脈高血圧、ならびに心臓及び腎臓合併症(例えば、心疾患、発作、脳虚血、腎不全)から生じる血管障害;抵抗性高血圧;糖尿病性高血圧;本態性高血圧;続発性高血圧;
・心不全、HFPEF、HFREF;急性及び慢性HF、及びより特定的な形態の疾患(例えば、急性非代償性HF、右心室不全、左心室不全、全HF、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠陥を伴うHF、僧房弁狭窄症、僧房弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、混合型弁欠陥;糖尿病性心不全;アルコール性心筋症、貯蔵心筋症;拡張期HF、収縮期HF、既存の慢性HFの急性期(進行性HF);拡張期または収縮期機能不全;冠動脈閉鎖不全症;不整脈;心室前負荷の低減;心臓肥大;心不全/心腎症候群;門脈高血圧;内皮機能不全または損傷;心房及び心室リズムの障害、ならびに伝達障害(例えば、I〜III度の房心遮断(AVB I〜III)、上室性頻拍性不整脈、心房性原線維形成、心房粗動、心室原線維形成、心室粗動、心室性頻拍性不整脈、多形性心室頻拍頻脈、心房性及び心室性期外収縮、AV連結期外収縮、洞機能不全症候群、失神、AV結節再入頻脈;ウォルフ−パーキンソン−ホワイト症候群、急性冠動脈症候群);ボクサー心筋症;心室性早期収縮;
・血栓塞栓性障害及び虚血、例えば、心筋虚血、梗塞、心臓発作、心筋不全、内皮機能不全、発作、一過性虚血発作(TIA);閉塞性血栓性血管炎;安定または不安定狭心症;冠動脈痙攣、末梢動脈の痙攣;変異型狭心症、プリンツメタル型狭心症;発作;心臓肥大;子癇前症;血栓形成障害;虚血−再灌流損傷;臓器移植に関連する虚血−再灌流(例えば、肺(lung)移植、肺(pulmonary)移植、心臓移植);外傷患者における保存的血液置換;
・末梢動脈疾患、末梢閉塞性動脈疾患;末梢血管疾患;高血圧症;レイノー症候群または現象(原発性及び続発性);レイノー病、重症下肢虚血;末梢塞栓症;間欠性跛行;血管閉塞発症;デュシェンヌ−ベッカー型筋ジストロフィー;微小循環異常;血管漏出または透過性の制御;腰部脊柱管狭窄症;閉塞性血栓性脈管炎;血栓性脈管炎;末梢潅流障害;動脈及び静脈血栓症;微量アルブミン尿症;末梢及び自律性ニューロパシー;糖尿病性微小血管症;
・浮腫、例えば、HFによる腎臓浮腫;
・アルツハイマー病;パーキンソン病;血管性認知症;血管性認知障害;脳血管痙攣;外傷性脳損傷;認知障害後、例えば、軽度認知障害、加齢性学習及び記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭部損傷、発作、発作後認知症、外傷後頭部損傷、集中力の全般障害、ならびに学習及び記憶問題を伴う小児における集中力の障害などにおいて起こるものなどにおける知覚、集中力、学習力または記憶力の向上;レーヴィ小体認知症、ピック症候群を含む前頭葉変性を伴う認知症;進行性核麻痺;大脳皮質基底核変性症を伴う認知症;筋委縮側索硬化症(ALS);ハンチントン病;脱髄、多発性硬化症、視床変性;クロイツフェルト−ヤコブ認知症、HIV−認知症、認知症またはコルサコフ精神病に伴う統合失調症;多系統萎縮及び他の形態のパーキンソン症候群プラス;運動障害;神経保護;不安、緊張、及びうつ病、心的外傷後ストレス障害(PTSD);CNS関連性機能不全及び睡眠障害;病的摂食障害ならびに高級食材及び依存性薬物の使用;脳潅流制御、片頭痛の制御;脳梗塞(小脳発作)、例えば、発作、脳虚血、及び頭部損傷の予後の予防及び制御;
・ショック;心臓性ショック;敗血症もしくは敗血症性ショックまたはアナフィラキシーショック;動脈瘤;白血球活性化の制御;血小板凝集の阻害または調節;多臓器機能不全症候群または多臓器不全(MODS、MOF);
・肺/呼吸状態、例えば、肺高血圧(PH)、肺動脈高血圧(PAH)、及び関連肺血管リモデリング(例えば、限局性血栓症及び右心肥大);肺高血圧;原発性肺高血圧、続発性肺高血圧、家族性肺高血圧、散発性肺高血圧、前毛細血管肺高血圧、特発性肺高血圧;血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症;嚢胞性線維症;気管支収縮または肺気管支収縮;急性呼吸窮迫症候群;肺線維症、肺移植;喘息疾患;他の形態のPH(例えば、左心室疾患、HIV、SCD、血栓塞栓症(CTEPH)、サルコイドーシス、COPD、または肺線維症に関連するPH、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺損傷、アルファ−1−抗トリプシン欠乏(AATD)、肺気腫(例えば、喫煙誘発性)及び嚢胞性線維症(CF));
・以下に随伴するか、または関連する肺高血圧:左心室機能不全、低酸素血症、WHO群I、II、III、IV、及びVの高血圧、僧房弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞性疾患、肺脈管炎、膠原病性脈管疾患、先天性心疾患、肺静脈高血圧、間質性肺疾患、睡眠障害性呼吸、睡眠時無呼吸、肺胞低換気障害、高所への慢性曝露、新生児肺疾患、肺胞−毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の凝集障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓(腫瘍、寄生虫、または外来物質による)、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管血管腫症、組織球増殖症X、リンパ管腫症、及び圧縮肺血管(例えば、腺症、腫瘍、または線維化縦隔炎による);
・動脈硬化疾患または状態、例えば、アテローム硬化症(例えば、内皮損傷、血小板、ならびに単球接着及び凝集、平滑筋増殖及び遊走に随伴);再狭窄(例えば、血栓崩壊、経皮経腔血管形成(PTA)、経腔冠動脈血管形成(PTCA)、心臓移植、及びバイパス手術の後に発生);炎症性プロセス;
・微小血管及び大血管損傷(脈管炎)、フィブリノーゲン及び低密度DLDレベルの上昇、プラスミノーゲン活性化因子阻害物質1(PA−1)の濃度の上昇;
・代謝症候群(例えば、肥満、脂質異常症、糖尿病、高血圧)に随伴する疾患;脂質関連障害、例えば、脂質異常症、高コレステロール血症、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−コレステロール)の低下、及び場合によっては低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−コレステロール)レベルの中程度の上昇、高トリグリセリド血症、高グリセリド血症、低脂血症、シトステロール血症、脂肪肝疾患、及び肝炎;子癇前症;多発性嚢胞腎疾患の前進;皮下脂肪;肥満;肝臓脂肪症または肝臓における異常な脂質蓄積;心臓、腎臓、または筋肉の脂肪症;無ベータリポタンパク質血症;シトステロール血症;黄色腫症;タンジアー病;脂肪蓄積;混合型高脂血症及び代謝症候群;高アンモニア血症ならびに関連疾患及び障害、例えば、肝性脳障害及び他の毒性脳障害及びライエ症候群;
・性的、婦人科系、及び泌尿器障害、状態、例えば、***機能不全;インポテンス;早漏;女性性機能不全(例えば、女性性的刺激機能不全、機能減退性性的刺激障害)、膣萎縮、***疼痛、萎縮性膣炎;良性前立腺肥大症(BPH)または肥大または腫脹;膀胱出口閉塞;膀胱痛症候群(BPS);間質性膀胱炎(IC);過活動性膀胱;神経因性膀胱及び尿失禁;糖尿病性腎障害;原発性及び続発性月経困難症;下部尿路症候群(LUTS);骨盤疼痛;男性及び女性尿生殖器系の臓器の良性及び悪性疾患;
・急性及び慢性腎不全、急性及び慢性腎不全、さらには、根底にあるか、または関連腎臓疾患、例えば、低潅流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、細管間質性疾患、ネフロパシー疾患(例えば、原発性及び先天性腎臓疾患、腎炎);クレアチニン及びまたは水排出の異常な低減、尿素、窒素、カリウム、及び/またはクレアチニンの血中濃度の異常な上昇、腎臓酵素(例えば、グルタミルシンテターゼ)の活性の変化、尿容量オスモル濃度または尿体積の変化、微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿の増大、糸球体及び細動脈の病変、細管拡張、高リン酸塩血症、及び/または透析の必要性によって特徴づけられる疾患;腎不全の続発症(例えば、肺水腫、HF、***、貧血、電解質障害(高カリウム血症(herkalemia)、低ナトリウム血症)、ならびに骨及び炭水化物代謝の障害;
・眼疾患または障害、例えば、緑内障、網膜障害及び糖尿病性網膜症;
・心臓筋肉炎症(心筋炎)、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎;
・脈管炎;膵臓炎;腹膜炎;リウマチ性疾患;
・腎臓の炎症性疾患;免疫学的腎臓疾患(例えば、腎臓移植拒絶、免疫複合体誘発性腎臓疾患、毒素によって誘発される腎障害、造影剤誘発性腎障害);糖尿病性及び非糖尿病性腎障害、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症及びネフローゼ症候群;
・慢性間質性炎症(炎症性腸疾患(IBD)、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎(UC));
・炎症性皮膚疾患;ならびに
・眼の炎症性疾患、例えば、眼瞼炎、ドライアイ症候群、及びシェーグレン症候群。
・糖尿病患者における創傷または潰瘍治癒;微小血管潅流の改善(例えば、損傷後に、周術期ケアにおける炎症応答を中和するため);肛門裂傷;糖尿病性潰瘍(例えば、糖尿病性足部潰瘍);骨治癒;破骨細胞性骨吸収及びリモデリング;ならびに新たな骨形成。
・尿生殖器系障害、例えば、糖尿病性腎障害;慢性腎臓疾患または不全から生じた腎線維症及び腎不全(例えば、蓄積/堆積及び組織損傷による);進行性硬化症;糸球体腎炎;巣状分節性糸球体硬化症及びネフローゼ症候群;前立腺肥大;腎臓線維症;間質性腎線維症;
・肺系障害、例えば、肺線維症(特発性肺線維症、嚢胞性線維症);進行性塊状線維症(肺が罹患する);
・心臓が罹患する障害、例えば、心内膜心筋線維症;陳旧性心筋梗塞;心房性線維症;心臓間質性線維症;心臓リモデリング及び線維症;心臓肥大;
・肝臓及び関連臓器の障害、例えば、肝臓硬化症または硬変;慢性肝臓疾患に随伴する肝硬変;肝線維症;肝星状細胞活性化;肝線維コラーゲン及び全コラーゲン蓄積;壊死炎症性及び/または免疫由来の肝臓疾患;門脈高血圧;原発性胆汁性肝硬変;原発性硬化性胆管炎;他の胆汁うっ滞性肝臓疾患、例えば、肉芽種性肝臓疾患、肝臓悪性病変、妊娠の肝臓内胆汁うっ滞、肝炎、敗血症、薬物または毒素、移植片対宿主疾患、肝臓移植後、総胆管結石症、胆管腫瘍、膵臓癌腫、ミリッチー症候群、AIDS胆管症、または寄生虫に随伴するもの;住血吸虫症;
・消化器系疾患または障害、例えば、クローン病;潰瘍性大腸炎;
・皮膚または眼の疾患、例えば、腎線維症;ケロイド;線維性局所または皮膚障害または状態;皮膚線維症;強皮症、皮膚線維症;限局性強皮症;肥厚性瘢痕;母斑;増殖性硝子体網膜症;サルコイド;肉芽腫;
・神経系が罹患する疾患、例えば、筋委縮側索硬化症(ALS);海馬硬化症、多発性硬化症(MS)、または巣状硬化症;原発性側索硬化症;
・骨の疾患、例えば、骨硬化症;
・耳硬化症;他の聴力疾患または障害;聴覚障害、部分または全聴力損失;部分または全難聴;耳鳴り;雑音誘発性難聴;
・自己免疫、炎症、または線維症を伴う他の疾患:強皮症;限局性強皮症または限局性強皮症;縦隔線維症;線維症縦隔炎;骨髄線維症;後腹膜線維症;関節線維症;ペーロニー病;デュピュイトラン拘縮;硬化性苔癬;癒着性関節嚢炎のいくつかのの形態;アテローム硬化症;結節性硬化症;全身性硬化症;多発性筋炎;皮膚筋炎、多発性軟骨炎、好酸球性筋膜炎;及び全身性エリテマトーデスまたは狼瘡;骨髄線維症、骨髄線維症または骨骨髄線維症;サルコイドーシス;子宮筋腫;子宮内膜症。
本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、1種または複数種の追加の治療薬との併用療法において使用することができる。別々の製剤である1種より多い活性薬剤を用いる併用治療では、それらの活性薬剤を、別々に、または一緒に投与することができる。加えて、1種の要素の投与は、他の薬剤の投与の前、それと同時、またはその後であってよい。
(1)内皮細胞由来弛緩因子(EDRF);
(2)NOドナー、例えば、ニトロソチオール、ニトリット、シドノンイミン(sydnonimine)、NONOアート、N−ニトロソアミン、N−ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロソイミン、ニトロチロシン、ジアゼチンジオキシド、オキサトリアゾール5−イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N−ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシ尿素、またはフロキサン。これらの種類の化合物のいくつかの例には、硝酸グリセリル(GTN、ニトログリセリン、ニトログリセリン、及びトリニトログリセリンとしても公知)、グリセロールの硝酸エステル;ナトリウムニトロプルシド(SNP)(酸化窒素の分子が鉄金属に配位して、四角錐形錯体を形成している);3−モルホリノシドノンイミン(SIN−1)、モルホリン及びシドノンイミンの組み合わせによって形成される双性イオン化合物;S−ニトロソ−N−アセチルペニシラミン(SNAP)、ニトロソチオール官能基を有するN−アセチル化アミノ酸誘導体;ジエチレントリアミン/NO(DETA/NO)、ジエチレントリアミンに共有結合により連結している酸化窒素の化合物;及びNCX 4016、アセチルサリチル酸のm−ニトロキシメチルフェニルエステルが含まれる。これらの群のNOドナーの一部のより具体的な例には、古典的なニトロ血管拡張薬、例えば、ニトログリセリン、亜硝酸アミル、イソソルビドジニトラート、イソソルビド5−モノニトラート、及びニコランジルを含む有機硝酸及び亜硝酸エステル;イソソルビド(Dilatrate(登録商標)−SR、Imdur(登録商標)、Ismo(登録商標)、Isordil(登録商標)、Isordil(登録商標)、Titradose(登録商標)、Monoket(登録商標))、FK409(NOR−3);FR144420(NOR−4);3−モルホリノシドノンイミン;リンシドミンクロロ水和物(「SIN−1」);S−ニトロソ−N−アセチルペニシラミン(「SNAP」);AZD3582(CINODリード化合物)、NCX4016、NCX701、NCX1022、HCT1026、NCX1015、NCX950、NCX1000、NCX1020、AZD4717、NCX1510/NCX1512、NCX2216、及びNCX4040(NicOx S.A.からすべて入手可能)、S−ニトロソグルタチオン(GSNO)、ナトリウムニトロプルシド、S−ニトロソグルタチオンモノエチルエステル(GSNO−エステル)、6−(2−ヒドロキシ−1−メチル−ニトロソヒドラジノ)−N−メチル−1−ヘキサンアミン(NOC−9)またはジエチルアミンNONOエートが含まれる。酸化窒素ドナーはまた、米国特許第5,155,137号、同第5,366,997号、同第5,405,919号、同第5,650,442号、同第5,700,830号、同第5,632,981号、同第6,290,981号、同第5,691,423号、同第5,721,365号、同第5,714,511号、同第6,511,911号、及び同第5,814,666号、Chrysselisら(2002)J Med Chem. 45:5406〜9(such as NOドナー14及び17など)、及びNitric Oxide Donors for Pharmaceutical and Biological Research、Eds: Peng George Wang、Tingwei Bill Cai、Naoyuki Taniguchi、Wiley、2005において開示されているとおりである;
(3)cGMP濃度を増強する他の物質、例えば、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸、及びフェニルヒドラジン誘導体;
(4)酸化窒素シンターゼ基質:例えば、n−ヒドロキシグアニジンベースの類似体、例えば、N[G]−ヒドロキシ−L−アルギニン(NOHA)、1−(3,4−ジメトキシ−2−クロロベンジリデンアミノ)−3−ヒドロキシグアニジン、及びPR5(1−(3,4−ジメトキシ−2−クロロベンジリデンアミノ)−3−ヒドロキシグアニジン);L−アルギニン誘導体(ホモ−Arg、ホモ−NOHA、N−tert−ブチルオキシ−及びN−(3−メチル−2−ブテニル)オキシ−L−アルギニン、カナバニン、イプシロングアニジン−カルポン酸(carpoic acid)、アグマチン、ヒドロキシル−アグマチン、及びL−チロシル−L−アルギニンなど);N−アルキル−N’−ヒドロキシグアニジン(N−シクロプロピル−N’−ヒドロキシグアニジン及びN−ブチル−N’−ヒドロキシグアニジンなど)、N−アリール−N’−ヒドロキシグアニジン(N−フェニル−N’−ヒドロキシグアニジン及び、それぞれ−F、−Cl、−メチル、−OH置換基を有するそのパラ置換誘導体など);グアニジン誘導体、例えば、3−(トリフルオロメチル)プロピルグアニジン;ならびにCaliら(2005、Current Topics in Medicinal Chemistry 5:721〜736)において総説されている他のもの、及びそこで引用されている参照文献において開示されている他のもの;
(5)eNOS転写を増強する化合物:例えば、WO02/064146、WO02/064545、WO02/064546、及びWO02/064565、ならびに対応する特許文献、例えば、米国特許出願公開第US2003/0008915号、米国特許出願公開第2003/0022935号、米国特許出願公開第2003/0022939号、及び米国特許出願公開第2003/0055093号において記載されているもの。米国特許出願公開第20050101599号において記載されているもの(例えば、2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソl−5−カルボン酸インダン−2−イルアミド、及び4−フルオロ−N−(インダン−2−イル)−ベンズアミド)、及びSanofi−Aventis化合物AVE3085及びAVE9488(CA Registry NO. 916514−70−0; Schaeferら、Journal of Thrombosis and Homeostasis 2005; Volume 3、Supplement 1: abstract number P1487)を含む他のeNOS転写促進剤;
(6)限定されないが:BAY58−2667(特許公報のドイツ特許第19943635号)
HMR−1069(Sanofi−Aventis)を含む、NO非依存性ヘム非依存性sGC活性化因子。
(7)限定されないが:
YC−1(特許公報の欧州特許第EP667345号及びドイツ特許第19744026号を参照されたい)
BAY41−2272(ドイツ特許第19834047号及びドイツ特許第19942809号に記載)
公報:米国特許出願公開第20090209556号、米国特許第8455638号、米国特許出願公開第20110118282号(WO2009032249)、米国特許出願公開第20100292192号、米国特許出願公開第20110201621号、米国特許第7947664号、米国特許第8053455号(WO2009094242)、米国特許出願公開第20100216764号、米国特許第8507512号(WO2010099054)、米国特許出願公開第20110218202号(WO2010065275)、米国特許出願公開第20130012511号(WO2011119518)、米国特許出願公開第20130072492号(WO2011149921)、米国特許出願公開第20130210798号(WO2012058132)の1つにおいて開示されている化合物、及びTetrahedron Letters(2003)、44(48):8661〜8663において開示されている他の化合物を含む、ヘム依存性sGC刺激物質、
(8)cGMPの分解を阻害する化合物、例えば、
PDE5阻害薬、例えば、シルデナフィル(Viagra(登録商標))及び他の関連薬剤、例えば、アバナフィル、ロデナフィル(Lodenafil)、ミロデナフィル(Mirodenafil)、クエン酸シルデナフィル(Revatio(登録商標))、タダラフィル(Cialis(登録商標)またはAdcirca(登録商標))、バルデナフィル(Levitra(登録商標))及びウデナフィル;アルプロスタジル;及びジピリダモール;PF−00489791など
PDE9阻害薬、例えば、PF−04447943など;
(9)カルシウムチャネル遮断薬、例えば、
ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬:アムロジピン(ノルバスク)、アラニジピン(サプレスタ)、アゼルニジピン(カルブロック)、バルニジピン(ヒポカ)、ベニジピン(コニール)、シルニジピン(アテレック、シナロング、シスカード)、クレビジピン(クレビプレックス)、ジルチアゼム、エホニジピン(ランデル)、フェロジピン(プレンジル)、ラシジピン(モテンス(Motens)、ラシピル)、レルカニジピン(ザニジップ)、マニジピン(カルスロット、マジピン(Madipine))、ニカルジピン(カルデン、カルデンSR)、ニフェジピン(プロカルディア、アダラート)、ニルバジピン(ニバジール)、ニモジピン(ニモトップ)、ニソルジピン(バイミカード、スラー(Sular)、シスコール)、ニトレンジピン(カーディフ(Cardif)、ニトレピン、バイロテンシン)、プラニジピン(アカラス(Acalas))、イスラジピン(ロミール(Lomir));
フェニルアルキルアミンカルシウムチャネル遮断薬:ベラパミル(カラン、イソプチン)
ベンゾチアゼピン:ジルチアゼム(カルジゼム);
(10)エンドセリン受容体アンタゴニスト(ERA):例えば、二重(ETA及びETB)エンドセリン受容体アンタゴニストのボセンタン(Tracleer(登録商標)として市販);シタキセンタン(名称Thelin(登録商標)で市販);アンブリセンタンは、米国においてLetairis(登録商標)として市販されている;2008年に治験入りした二重/非選択的エンドセリンアンタゴニストのアクテリオン−1;
(11)プロスタサイクリン誘導体または類似体:例えば、プロスタサイクリン(プロスタグランジンI2)、エポプロステノール(合成プロスタサイクリン、Flolan(登録商標)として市販);トレプロスチニル(Remodulin(登録商標))、イロプロスト(Ilomedin(登録商標))、イロプロスト(Ventavis(登録商標)として市販);開発中の経口及び吸入形態のRemodulin(登録商標);ベラプロスト、日本及び韓国で利用可能な経口プロスタノイド;
(12)抗高脂血症薬、例えば、胆汁酸捕捉剤(例えば、コレスチルアミン、コレスチポール、コレスチラン、及びコレセベラム);スタチン、例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、及びプラバスタチン;コレステロール吸収阻害薬、例えば、エゼチミベ;他の脂質低下薬、例えば、イコサペント酸エチルエステル、オメガ−3−酸エチルエステル、レデュコール;フィブル酸誘導体、例えば、クロフィブラート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロニフィブラート、ビニフィブラート、フェノフィラート(Fenofirate)、シプロフィブラート、コリンフェノフィブラート;ニコチン酸誘導体、例えば、アシピモックス及びナイアシン;また、スタチン、ナイアシン、腸管コレステロール吸収阻害性サプリメント(エゼチミベなど)及びフィブラートの組み合わせ;抗血小板治療薬、例えば、重硫酸クロピドグレル;
(13)抗凝血薬、例えば、次の種類:
・クマリン(ビタミンKアンタゴニスト):米国及び英国で主に使用されているWarfarin(登録商標)(クマジン);他の各国で主に使用されているAcenocoumarol(登録商標)及びPhenprocoumon(登録商標);Phenindione(登録商標);
・ヘパリン及び誘導体物質、例えば、ヘパリン;低分子量ヘパリン、フォンダパリヌクス及びイドラパリヌクス;
・直接トロンビン阻害薬、例えば、アルガトロバン、レピルジン、ビバリルジン、及びダビガトラン;米国では承認されていないキシメラガトラン(Exanta(登録商標));
・血餅を溶解するために使用され、動脈を遮断しない組織プラスミノーゲン活性化因子、例えば、アルテプラーゼ;
(14)抗血小板薬:例えば、チエノピリジン、例えば、ロピドグレール(Lopidogrel)及びチクロピジン;ジピリダモール;アスピリン;
(15)ACE阻害薬、例えば、次の種類:
・スルフヒドリル含有薬剤、例えば、カプトプリル(商品名Capoten(登録商標))、第1ACE阻害薬及びゾフェノプリル;
・ジカルボキシラート含有薬剤、例えば、エナラプリル(Vasotec/Renitec(登録商標));ラミプリル(Altace/Tritace/Ramace/Ramiwin(登録商標));キナプリル(Accupril(登録商標))、ペリンドプリル(Coversyl/Aceon(登録商標));リシノプリル(Lisodur/Lopril/Novatec/Prinivil/Zestril(登録商標))、及びベナゼプリル(Lotensin(登録商標));
・ホスホナート含有薬剤、例えば、フォシノプリル;
・天然に存在するACE阻害薬、例えば、牛乳製品、特に、発酵乳の摂取後に天然に生じるカゼイン及びホエイの分解生成物であるカソキンン及びラクトキニン;共生Lactobacillus helveticusによって産生されるか、またはカゼインに由来するラクトトリペプチドVal−Pro−Pro及びIle−Pro−Proも、ACE阻害及び抗高血圧機能を有する;
・他のACE阻害薬、例えば、アラセプリル、デラプリル、シラザプリル、イミダプリル、トランドラプリル、テモカプリル、モエキシプリル、スピラプリル、
(16)酸素補充療法;
(17)ベータ遮断薬、例えば、次の種類:
・非選択的薬剤:Alprenolol(登録商標)、Bucindolol(登録商標)、Carteolol(登録商標)、Carvedilol(登録商標)(追加のα−遮断活性を有する)、Labetalol(登録商標)(追加のα−遮断活性を有する)、Nadolol(登録商標)、Penbutolol(登録商標)(固有の交感神経様作動薬活性を有する)、Pindolol(登録商標)(固有の交感神経様作動薬活性を有する)、オクスプレノノール(Oxprenonol)、アセブトロール、ソタロール、メピンドロール、セリプロロール、アロチノロール、テルタトロール、アモスラロール、ニプラジロール、Propranolol(登録商標)、及びTimolol(登録商標);
・β1−選択的薬剤:Acebutolol(登録商標)(固有の交感神経様作動薬活性を有する)、Atenolol(登録商標)、Betaxolol(登録商標)、Bisoprolol(登録商標)、Celiprolol(登録商標)、塩酸ドブタミン、マレイン酸イルソグラジン、カルベジロール、タリノロール、Esmolol(登録商標)、Metoprolol(登録商標)、及びNebivolol(登録商標);
・β2−選択的薬剤:Butaxamine(登録商標)(弱α−アドレナリンアゴニスト活性);
(18)抗不整脈薬、例えば、次の種類:
・タイプI(ナトリウムチャネル遮断薬):キニジン、リドカイン、フェニトイン、プロパフェノン
・タイプIII(カリウムチャネル遮断薬):アミオダロン、ドフェチリド、ソタロール
・タイプV:アデノシン、ジゴキシン
(19)利尿薬、例えば、チアジド利尿薬、例えば、クロロチアジド、クロルタリドン、及びヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、シクロペンチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、キネタゾン、キシパミド、メトラゾン、インダパミド、シクレタニン;ループ利尿薬、例えば、フロセミド及びトレサミド(Toresamide);カリウム保持性利尿薬、例えば、アミロリド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、エプレレノン、及びトリアムテレン;これらの薬剤の組合せ;他の利尿薬、例えば、アセタゾラミド及びカルペリチド
(20a)直接作用血管拡張薬、例えば、塩酸ヒドララジン、ジアゾキシド、ナトリウムニトロプルシド、カドララジン;他の血管拡張薬、例えば、イソソルビドジニトラート及びイソソルビド5−モノニトラート;
(20b)外因性血管拡張薬、例えば、
・抗不整脈薬として主に使用されるAdenocard(登録商標)、アデノシンアゴニスト;
・アルファ遮断薬(アドレナリンの血管収縮作用を遮断する):
アルファ−1−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、プラゾシン、インドラミン、ウラピジル、ブナゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン
・心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP);
・エタノール;
・肥満細胞及び好塩基球顆粒球からのヒスタミン放出の引き金を引くことによって、タンパク質C3a、C4a、及びC5aの作用を補足するヒスタミン誘導因子;
・僅かな血管拡張作用を有する、マリファナにおける主な活性化学物質のテトラヒドロカンナビノール(THC);
・パパベリン、ケシ(papaver somniferum)において見出されるアルカロイド;b
(21)気管支拡張薬:気管支拡張薬には、下記で例示するβ2アゴニスト及び抗コリン作動薬の2種の主な種類がある:
・β2アゴニスト:Salbutamol(登録商標)またはアルブテロール(一般販売名:ベントリン)及びTerbutaline(登録商標)は、COPD症状の即時軽減のための即時作用性β2アゴニストである。長時間作用性β2アゴニスト(LABA)、例えば、Salmeterol(登録商標)及びFormoterol(登録商標);
・抗コリン作動薬:Ipratropium(登録商標)は、最も広く処方されている短時間作用性抗コリン作動薬である。Tiotropium(登録商標)は、COPDにおいて最も一般に処方されている長時間作用性抗コリン作動薬である;
・Theophylline(登録商標)、気管支拡張薬及びホスホジエステラーゼ阻害薬;
(22)コルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、フルニソリド及びヒドロコルチゾン、及びコルチコステロイド類似体、例えば、ブデソニド
(23)栄養補助食品、例えば、オメガ−3油;葉酸、ナイアシン、亜鉛、銅、高麗紅参根、イチョウ、松皮、ハマビシ、アルギニン、アカカラスムギ、イカリソウ、マカ根、ムイラプアマ、ノコギリヤシ、及びスウェーデンフラワー(Swedish flower)花粉;ビタミンC、ビタミンE、ビタミンK2;テストステロンサプリメント、テストステロン経皮貼付剤;ゾラキセル(Zoraxel)、ナルトレキソン、ブレメラノチド(以前のPT−141)、メラノタンII、hMaxi−K;プレロックス:天然に存在する成分の特許権下の混合物/組合せ、アスパラギン酸L−アルギニン及びピクノジェノール;
(24)限定されないが、米国特許出願公開第20020022218号、米国特許出願公開第20010051624号、及び米国特許出願公開第20030055077号、PCT公開出願W09700853、W09825919、WO03066046、WO03066047、WO03101961、WO03101981、WO04007451、WO0178697、WO04032848、WO03097042、WO03097598、WO03022814、WO03022813、及びWO04058164、欧州特許出願第945450号及び同第944614号においてPGD2拮抗活性を有すると記載されている化合物、ならびに:Torisuら、2004 Bioorg Med Chem Lett 14:4557、Torisuら、2004 Bioorg Med Chem Lett 2004 14:4891、及びTorisuら、2004 Bioorg & Med Chem 2004 12:4685において列挙されているものを含む、PGD2受容体アンタゴニスト;
(25)免疫抑制薬、例えば、シクロスポリン(シクロスポリンA、Sandimmune(登録商標)Neoral(登録商標))、タクロリムス(FK−506、Prograf(登録商標))、ラパマイシン(シロリムス、Rapamune(登録商標))及び他のFK−506タイプの免疫抑制薬、及びミコフェノール酸、例えば、ミコフェノール酸モフェチル(CellCept(登録商標));
(26)非ステロイド性抗喘息薬、例えば、β2−アゴニスト(例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、サルメテロール、ビトルテロール、及びピルブテロール)、及びβ2−アゴニスト−コルチコステロイドの組み合わせ(例えば、サルメテロール−フルチカゾン(Advair(登録商標))、ホルモテロール−ブデソニド(Symbicort(登録商標)))、テオフィリン、クロモリン、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、アトロピン、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン生合成阻害薬(ジレウトン、BAY1005);
(27)非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、プロピオン酸誘導体(例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジック酸、フェンチアザク、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナク(oxpinac)、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラク)、フェナム酸誘導体(例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、及びトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(例えば、ジフルニサル及びフルフェニサル)、オキシカム(例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、及びテノキシカン(tenoxican))、サリチラート(例えば、サリチル酸アセチル及びスルファサラジン)及びピラゾロン(例えば、アパゾン、ベズピペリロン(bezpiperylon)、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、及びフェニルブタゾン);
(28)シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害薬、例えば、セレコキシブ(Celebrex(登録商標))、ロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、及びルミラコキシブ;(オピオイド鎮痛薬、例えば、コデイン、フェンタニール、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、及びペンタゾシン;及び
(29)抗糖尿病薬、例えば、インスリン及びインスリン模倣物質、スルホニル尿素(例えば、グリブリド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリキドン、グリメピリド、メグリナチド(Meglinatide)、トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、トラザミド)、ビグアニド、例えば、メトホルミン(Glucophage(登録商標))、α−グルコシダーゼ阻害薬(アカルボース、エパルレスタット、ボグリボース、ミグリトールなど)、チアゾリジノン化合物、例えば、ロシグリタゾン(Avandia(登録商標))、トログリタゾン(Rezulin(登録商標))、シグリタゾン、ピオグリタゾン(Actos(登録商標))及びエングリタゾン;インスリン増感薬、例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン;インスリン分泌促進物質、例えば、レパグリニド、ナテグリニド、及びミチグリニド;インクレチン模倣物質、例えば、エキサナチド及びリラグルチド;アミリン類似体、例えば、プラムリンチド;グルコース降下薬、例えば、ピコリン酸クロム(任意選択で、ビオチンと組み合わせる);ジペプチジルぺプチダーゼIV阻害薬、例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、及びリナグリプチン;糖尿病の治療のために現在開発中のワクチン;AVE−0277、Alum−GAD、BHT−3021、IBC−VS01;糖尿病の治療のために開発中のサイトカインターゲティング化治療薬、例えば、アナキンラ、カナキヌマブ、ジアセレイン、ゲボキズマブ、LY−2189102、MABP−1、GIT−027;糖尿病の治療のために開発中の薬物:
(30)HDLコレステロール上昇薬、例えば、アナセトラピブ、MK−524A、CER−001、DRL−17822、Dalcetrapib、JTT−302、RVX−000222、TA−8995;
(31)抗肥満薬、例えば、塩酸メタンフェタミン、塩酸アンフェプラモン(Tenuate(登録商標))、フェンテルミン(Ionamin(登録商標))、塩酸ベンズフェタミン(Didrex(登録商標))、酒石酸フェンジメトラジン(Bontril(登録商標)、Prelu−2(登録商標)、Plegine(登録商標))、マジンドール(Sanorex(登録商標))、オルリスタット(Xenical(登録商標))、塩酸シブトラミン一水和物(Meridia(登録商標)、Reductil(登録商標))、リモナバン(Acomplia(登録商標))、アンフェプラモン、ピコリン酸クロム、RM−493、TZP−301;組合せ、例えば、フェンテルミン/トピラマート、ブプロピオン/ナルトレキソン、シブトラミン/メトホルミン、ブプロピオンSR/ゾニサミドSR、サルメテロール、キシナホエート/プロピオン酸フルチカゾン;塩酸ロルカセリン、フェンテルミン/トピラマート、ブプロピオン/ナルトレキソン、セチリスタット、エクセナチド、KI−0803、リラグルチド、塩酸メトホルミン、シブトラミン/メトホルミン、876167、ALS−L−1023、ブプロピオンSR/ゾニサミドSR、CORT−108297、カナグリフロジン、ピコリン酸クロム、GSK−1521498、LY−377604、メトレレプチン、オビネピチド、P−57AS3、PSN−821、キシナホ酸サルメテロール/プロピオン酸フルチカゾン、タングステン酸ナトリウム、ソマトロピン(組換え)、TM−30339、TTP−435、テサモレリン、テソフェンシン、ベルネペリト、ゾニサミド、BMS−830216、ALB−127158、AP−1030、ATHX−105、AZD−2820、AZD−8329、ヘミシュウ酸ベロラニブ、CP−404、HPP−404、ISIS−FGFR4Rx、インスリノトロピン、KD−3010PF、05212389、PP−1420、PSN−842、ペプチドYY3−36、レスベラトロール、S−234462;S−234462、ソベチロム、TM−38837、テトラヒドロカンナビバリン、ZYO−1、ベータ−ラパコン;
(32)アンジオテンシン受容体遮断薬、例えば、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エプロサラン(Eprosaran)、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル、アジルサルタンメドキソミル;
(33)レニン阻害薬、例えば、アリスキレンヘミフミラート(hemifumirate);
(34)中枢作用性アルファ−2−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メチルドーパ、クロニジン、グアンファシン;
(35)アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、例えば、グアネチジン、グアナドレル;
(36)イミダゾリンI−1受容体アゴニスト、例えば、二水素リン酸リメニジン(Rimenidine)及び塩酸モキソニジン水和物;
(37)アルドステロンアンタゴニスト、例えば、スピロノラクトン及びエプレレノン
(38)カリウムチャネル活性化因子、例えば、ピナシジル
(39)ドーパミンD1アゴニスト、例えば、メシル酸フェノルドパム;他のドーパミンアゴニスト、例えば、イボパミン、ドペキサミン、及びドカルパミン;
(40)5−HT2アンタゴニスト、例えば、ケタンセリン;
(41)動脈高血圧の治療のために現在開発中の薬物:
(42)バソプレッシンアンタゴニスト、例えば、トルバプタン;
(43)カルシウムチャネル増感薬、例えば、レボシメンダン、または活性化因子、例えば、ニコランジル;
(44)PDE−3阻害薬、例えば、アムリノン、ミルリノン、エノキシモン、ベスナリノン、ピモベンダン、オルプリノン;
(45)アデニル酸シクラーゼ活性化因子、例えば、塩酸コルホルシンダプロパート(Colforsin dapropate hydrochloride);
(46)正変力作用薬、例えば、ジゴキシン及びメチルジゴキシン;代謝性強心薬、例えば、ユビデカレノン;脳性ナトリウム利尿ペプチド、例えば、ネシリチド;
(47)心不全の治療のために現在開発中の薬物:
(48)肺高血圧の治療のために現在開発中の薬物:
(49)女性性機能不全の治療のために現在開発中の薬物:
(50)***機能不全の治療のために使用される薬物、例えば、アルプロスタジル、アビプタジル、メシル酸フェントラミン、ウェイゲ(Weige)、アルプロスタジル;
(51)男性性機能不全の治療のために現在開発中の薬物:
(51)睡眠時無呼吸の治療のために開発中の薬物:
(52)代謝症候群の治療のために現在開発中の薬物:
(53)抗肥満薬:
(54)アルツハイマー病の治療のために使用される薬物:例えば、Razadyne(登録商標)(ガランタミン)、Exelon(登録商標)(リバスチグミン)、及びAricept(登録商標)(ドネペジル)、Cognex(登録商標)(タクリン)を含む、軽度から中度のアルツハイマー病のために処方されるコリンエステラーゼ阻害薬;中度から重度のアルツハイマー病を治療するために処方されるNamenda(登録商標)(メマンチン)、N−メチルD−アスパラギン酸塩(NMDA)アンタゴニスト、及びAricept(登録商標);ビタミンE(抗酸化剤)。
(55)抗うつ薬:三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン(Elavil(登録商標))、デシプラミン(Norpramin(登録商標))、イミプラミン(Tofranil(登録商標))、アモキサピン(Asendin(登録商標))、ノルトリプチリン;選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、例えば、パロキセチン(Paxil(登録商標))、フルオキセチン(Prozac(登録商標))、セルトラリン(Zoloft(登録商標))、及びシトラロプラム(Celexa(登録商標));ならびに、他のもの、例えば、ドキセピン(Sinequan(登録商標))及びトラゾドン(Desyrel(登録商標));SNRI(例えば、ベンラファキシン及びレボキセチン);ドーパミン作動性抗うつ薬(例えば、ブプロピオン及びアミネプチン)。
(56)神経保護薬:例えば、メマンチン、L−ドーパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、タリペキソール、プラミペキソール、カベルゴリン、現在調査中の神経保護薬(抗アポトーシス薬(CEP1347及びCTCT346)、ラザロイド、生体エネルギー薬、抗グルタミン酸作用薬、及びドーパミン受容体を含む)。他の臨床で評価されている神経保護薬は、例えば、モノアミンオキシダーゼB阻害薬セレギリン及びラサギリン、ドーパミンアゴニスト、及び複合体Iミトコンドリア強化物質の補酵素Q10である。
(57)抗精神病薬:例えば、ジプラシドン(Geodon(商標))、リスペリドン(Risperdal(商標))、及びオランザピン(Zyprexa(商標))。
(58)NEP阻害薬、例えば、サクビトリル、オマパトリラート。
(59)メチレンブルー(MB)。
本明細書に記載の化合物及び医薬製剤は、キットに含まれ得る。キットは、それぞれ個々に包装もしくは調剤されている2種以上の薬剤の単回もしくは複数回の用量、または組み合わせて包装もしくは調剤されている2種以上の薬剤の単回もしくは複数回の用量を含み得る。したがって、1種または複数種の薬剤が、第1の容器に存在し得、キットは任意選択により、1種または複数種の薬剤を第2の容器に含み得る。1個または複数個の容器は、パッケージ内に入れられ、パッケージは任意選択により、投与または投薬指示を含み得る。キットは、追加の構成要素、例えば、薬剤を投与するためのシリンジまたは他の手段、ならびに処方のための希釈剤または他の手段を含み得る。したがってキットは、a)本明細書に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、ビヒクル、または希釈剤とを含む医薬組成物;及びb)容器またはパッケージを含み得る。キットは任意選択により、本明細書に記載の方法の1つまたは複数(例えば、本明細書に記載の疾患及び障害の1種または複数種の予防または治療)において医薬組成物を使用する方法を記載する指示書を含み得る。キットは任意選択により、同時治療用途のための1種または複数種の追加の本明細書に記載の薬剤と、薬学的に許容される担体、ビヒクル、または希釈剤とを含む第2の医薬組成物を含み得る。キット内の本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物、及び第2の医薬組成物は任意選択により、同じ医薬組成物に組み合わせることができる。
合成有機化学の当業者であれば、次のスキームにおいて図示されるが、それらに限定されない様々な合成経路を使用して、式Iにおいて体現される本発明の化合物を合成することができる。
スキーム1
スキーム3
スキーム5
化合物I−1
標題化合物を4ステップで合成した:
ベンゼン中に酢酸(15当量)及びオキサル酢酸ジエチルナトリウム塩(1当量)を含有する混合物を、25℃で30分間にわたって撹拌した。この混合物に、(2−フルオロベンジル)ヒドラジンヒドロクロリド(2当量)を添加した。得られた混合物を2時間にわたって、100℃に加熱した。その混合物を23℃に冷却し、真空下で濃縮した。形成した沈殿物を濾過によって収集した。固体を酢酸エチルに溶かし、1N HCl溶液(×3)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の生成物を含有する固体を得た。固体を最小量のメタノール−ジエチルエーテル混合物ですすぎ、真空下で乾燥させて、所望の中間体、エチル1−(2−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(11.8g、収率71%)をクリーム色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.24 - 7.41 (m, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 2 H), 7.02 - 7.07 (m, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 4.33 (q, 2 H), 1.36 (t, 3 H).
DMF中の炭酸カリウム(2.5当量)、p−トルエンスルホン酸のメチルエステル(1.1当量)、及びエチル1−(2−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(1当量)の混合物を23℃で24時間にわたって撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油状物を得た。その油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜100%酢酸エチル)によって精製して、所望の中間体、エチル1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(2.8g、収率88%)を透明な油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.03 - 7.10 (m, 2 H), 6.98 (td, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 4.36 - 4.45 (m, 2 H), 3.88 - 3.92 (m, 3 H), 1.36 - 1.44 (m, 3 H).
0℃のトルエン中の塩化アンモニウム(5.3当量)の冷懸濁液に、トルエン中のトリメチルアルミニウムの2.0M溶液(5.3当量)をゆっくり添加した。混合物を氷浴から取り出し、発泡が止むまで、23℃で撹拌した。この混合物に、トルエン中のエチル1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(1当量)の溶液を添加した。その混合物を24時間にわたって、90℃に加熱した。その混合物を23℃に冷却し、メタノール(5.3当量)でクエンチした。白色の沈澱物を濾過によって除去した。濾液を水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濾過し、所望の中間体、1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシイミドアミド(110mg、収率5%)を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.25 - 7.35 (m, 1 H), 7.02 - 7.24 (m, 3 H), 6.17 - 6.22 (m, 1 H), 5.22 - 5.28 (m, 2 H), 4.92 (s, 3 H).
tert−ブタノール中にジエチル2−(ジシアノメチル)−2−メチルマロナート(1.5当量)、水素炭酸カリウム(2当量)、及び1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシイミドアミド(1当量)を含有する混合物を1時間にわたって、85℃に加熱した。その混合物を酢酸エチル中で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油状物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜100%酢酸エチル)によって精製して、所望の化合物(125mg、収率53%)を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.31 - 7.39 (m, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.17 (td, 1 H), 7.07 (td, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 4.05 - 4.15 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 1.57 (s, 3 H), 1.10 (t, 3 H).
化合物I−2
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 7.08 - 7.15 (m, 2 H), 6.98 - 7.06 (m, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 1.70 (s, 3 H).
化合物I−6
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.09 (d, 1 H), 7.32-7.28 (m, 1 H), 7.12-7.08 (m, 2 H), 7.06-7.03 (m, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 3.97 (s, 3 H).
化合物I−5
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ10.39(br s, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.34-7.29 (m, 1 H), 7.14-7.07 (m, 3 H), 6.21 (s, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 3.97 (s, 3 H).
化合物I−48
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 1.52 (s, 3 H).
化合物I−4
標題化合物を3ステップで合成した:
ステップ1:エチル5−(ジフルオロメトキシ)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシラートの合成。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.26 - 7.32 (m, 2 H), 7.04 - 7.13 (m, 3 H), 6.46 - 6.48 (m, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 4.41 (q, 2 H), 1.40 (t, 3 H).
ステップ2:5−(ジフルオロメトキシ)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシイミドアミドの合成。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 7.11 - 7.22 (m, 3 H), 6.80 (s, 1 H), 5.47 (s, 2 H).
ステップ3:化合物I−4の合成
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.11 (br. s., 1 H), 7.37 - 7.55 (m, 2 H), 7.31 (d, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 6.68 (br. s., 1 H), 5.37 (s, 2 H).
化合物I−49
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.72 (s, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.52 - 6.81 (m, 1 H), 5.53 (s, 2 H).
化合物I−42
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.16 - 8.21 (m, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.11 - 7.20 (m, 3 H), 6.94 - 7.11 (m, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 5.01 (d, 1 H), 4.34 (d, 1 H), 3.61 - 3.73 (m, 1 H), 2.04 - 2.13 (m, 1 H), 1.84 - 1.92 (m, 1 H), 1.68 - 1.80 (m, 2 H), 1.50 (qd, 1 H), 1.19 (d, 3 H).
化合物I−14
標題化合物を4ステップで合成した:
ステップ1:エチル5−ヒドロキシ−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシラートの合成。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 5.86 (s, 1 H), 4.32 (q, 2 H), 4.26 (t, 2 H), 2.66 - 2.80 (m, 2 H), 1.33 - 1.38 (m, 3 H).
ステップ2:エチル5−メトキシ−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシラートの合成。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.07 (s, 1 H), 4.40 (q, 2 H), 4.25 - 4.33 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 2.62 - 2.73 (m, 2 H), 1.40 (t, 3 H).
ステップ3:5−メトキシ−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシイミドアミドの合成。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.55 (s, 1 H), 4.27 (t, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 2.82 - 2.95 (m, 2 H).
ステップ4:化合物I−14の合成
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6.24 - 6.30 (m, 1 H), 4.24 - 4.34 (m, 2 H), 4.20 (q, 2 H), 4.04 - 4.14 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 1.68 (s, 3 H), 1.18 - 1.22 (m, 3 H).
化合物I−7
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm6.12 (s, 1 H), 4.19 (t, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 2.72 - 2.83 (m, 2 H), 1.53 (s, 3 H).
化合物I−44
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 (d, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.16 (t, 1 H), 6.98 - 7.10 (m, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 3.82 - 4.03 (m, 3 H), 2.63 (dt, 1 H), 1.51 (s, 3 H), 0.51 - 0.64 (m, 2 H), 0.45 (d, 2 H).
化合物I−35
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34 - 7.41 (m, 1 H), 7.15 - 7.28 (m, 4 H), 5.27 (s, 2 H), 4.07 (d, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H), 1.08 (t, 3 H).
化合物I−43
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.13 - 7.27 (m, 3 H), 6.42 (s, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.54 - 2.60 (m, 1 H), 1.44 (s, 3 H), 0.52 - 0.59 (m, 2 H), 0.35 (br. s., 2 H).
化合物I−15
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.32 - 7.44 (m, 1 H), 7.13 - 7.27 (m, 4 H), 5.27 (s, 2 H), 3.91 - 3.98 (m, 3 H), 1.35 (s, 3 H).
化合物I−26
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.86 (s, 1 H), 7.25 - 7.38 (m, 1 H), 7.07 - 7.17 (m, 3 H), 5.33 (s, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.56 (s, 3 H), 1.51 - 1.59 (m, 3 H).
化合物I−16
標題化合物を3ステップで合成した:
ステップ1:1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシイミドヒドラジドの合成。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.23 - 7.38 (m, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 2 H), 7.02 (td, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.20 - 5.27 (m, 2 H), 3.92 - 3.95 (m, 3 H).
ステップ2:エチル2−(3−(1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル)−2−メチルプロパノアートの合成。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.26 - 7.35 (m, 1 H), 7.04 - 7.15 (m, 4 H), 5.35 (s, 2 H), 4.08 - 4.15 (m, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 1.50 (s, 6 H), 1.18 (t, 3 H).
ステップ3:化合物I−16の合成
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.28 - 7.34 (m, 1 H), 7.04 - 7.14 (m, 4 H), 5.35 (s, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 1.52 (s, 6 H).
化合物I−47
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.30 - 7.47 (m, 5 H) 7.14 - 7.28 (m, 3 H) 6.37 (s, 1 H) 5.23 - 5.32 (m, 2 H) 5.16 (s, 2 H) 3.90 - 3.99 (m, 3 H).
化合物I−25
標題化合物を2ステップで合成した:
ステップ1:エチル4−アミノ−2−(4−ブロモ−1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキシラートの合成。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.31 - 7.40 (m, 1 H), 7.10 - 7.27 (m, 3 H), 5.37 (s, 2 H), 4.21 (q, 2 H), 4.03 (s, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 1.21 - 1.26 (m, 3 H).
ステップ2:化合物I−25の合成
単離した油状物を、メタノール中のアンモニアの7N溶液(30当量)と混合し、30分間にわたって、85℃に加熱した。その混合物を23℃に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0〜10%メタノール)によって精製して、所望の化合物(2.9mg、収率11%)を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.40 (d, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 3 H), 5.27 (s, 2 H), 4.30 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H).
化合物I−45
標題化合物を4ステップで合成した:
ステップ1:エチル1−(2−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラートの合成。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.29 (tdd, 1 H), 7.06 - 7.12 (m, 2 H), 6.94 - 6.99 (m, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 4.28 - 4.34 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.35 (t, 3 H).
ステップ2:エチル1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラートの合成。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.22 - 7.30 (m, 1 H), 6.98 - 7.10 (m, 3 H), 5.33 (s, 2 H), 4.37 - 4.44 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.23 - 2.27 (m, 3 H), 1.41 (t, 3 H).
ステップ3:1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシイミドアミドの合成
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.11 - 7.28 (m, 3 H), 5.33 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H).
ステップ4:化合物I−45の合成
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.28 - 7.35 (m, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 2 H), 7.03 - 7.09 (m, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 4.21 (q, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 1.68 (s, 3 H), 1.18 - 1.23 (m, 3 H).
化合物I−27
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.52 (s, 3 H).
化合物I−46
標題化合物を3ステップで合成した:
ステップ1:エチル5−エトキシ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシラートの合成。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37 (m, 1 H), 7.20 (m, 2 H), 7.11 (m, 1 H), 6.20 (m, 1 H), 5.23 (m, 2 H), 4.20 (m, 4 H), 1.28 (dt, 6 H).
ステップ2:5−エトキシ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシイミドアミドの合成。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (m, 3 H), 7.18 (m, 4 H), 6.71 (s, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 4.19 (d, 2 H), 1.34 (t, 3 H).
ステップ3:化合物I−46の合成
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.81 (m, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 6.93 (m, 3 H), 6.21 (m, 1 H), 5.44 (m, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 4.12 (m, 5 H), 1.64 (s, 3 H), 1.31 (t, 3 H), 1.15 (t, 3 H).
化合物I−28
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.19 (m, 1 H), 6.97 (m, 3 H), 6.19 (m, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 4.10 (m, 2 H), 1.60 (s, 3 H), 1.28 (m, 3 H).
化合物I−8
標題化合物を3ステップで合成した:
ステップ1:エチル1−(2−フルオロベンジル)−5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシラートの合成。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37 (m, 1 H), 7.21 (m, 2 H), 7.11 (m, 1 H), 6.21 (m, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 4.57 (dt, 1 H), 4.23 (q, 2 H), 1.26 (m, 9 H).
ステップ2:5−イソプロポキシ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシイミドアミドの合成。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.21 (m, 4 H), 6.75 (s, 1 H), 5.28 (m, 2 H), 4.48 (m, 1 H), 1.30 (d, 6 H).
ステップ3:化合物I−8の合成
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.31 (m, 1 H), 7.09 (m, 3 H), 6.32 (s, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 4.55 (m, 1 H), 4.21 (q, 2 H), 1.69 (s, 3 H), 1.33 (d, 6 H), 1.21 (s, 3 H).
化合物I−39
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.31 (m, 1 H), 7.09 (m, 3 H), 6.32 (s, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 4.56 (m, 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.35 (d, 6 H).
化合物I−51
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.21 (m, 2 H), 7.12 (m, 1 H), 6.40 (m, 1 H), 5.27 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H).
化合物I−19
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 (br. s., 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.17 (t, 1 H), 7.06 - 7.12 (m, 1 H), 6.41 (br. s., 1 H), 5.77 (s, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H).
化合物I−20
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (d, 1 H), 7.64 (br. s., 1 H), 7.12 - 7.25 (m, 3 H), 6.27 (s, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H).
化合物I−9
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.52 (m, 1 H), 8.28 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.19 (m, 2 H), 7.05 (m, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 4.18 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H).
化合物I−13
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (m, 1 H), 8.28 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.22 (m, 2 H), 7.07 (m, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 5.30 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 3.62 (s, 4 H).
化合物I−32
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.03 (m, 1 H), 8.57 (m, 1 H), 8.24 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.20 (m, 2 H), 7.08 (m, 1 H), 6.38 (m, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.53 (m, 2 H), 2.28 (m, 2 H), 1.60 (m, 4 H).
化合物I−36
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.21 (m, 2 H), 7.06 (m, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 4.10 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.84 (m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.07 (m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 1.15 (m, 3 H).
化合物I−11
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.18 (m, 3 H), 7.04 (m, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 4.05 (d, 3 H), 3.95 (s, 3 H).
化合物I−33
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.26 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.47 (m, 1 H), 5.37 (m, 2 H), 4.99 (m, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 3.39 (m, 3 H), 2.36 (m, 2 H), 1.94 (m, 2 H).
化合物I−12
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.22 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.16 (m, 3 H), 6.50 (m, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 4.04 (m, 3 H), 3.54 (m, 6 H).
化合物I−31
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.21 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.15 (m, 3 H), 6.49 (m, 1 H), 5.38 (m, 2 H), 4.13 (br. s., 4 H), 4.05 (s, 3H), 1.84 (br. s., 6 H).
化合物I−23
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.29 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.16 (m, 3 H), 6.52 (m, 1 H), 5.39 (m, 2 H), 4.17 (m, 4 H), 4.05 (s, 3 H), 3.87 (m, 4 H).
化合物I−24
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.09 (m, 2 H), 7.00 (m, 1 H), 6.30 (m, 1 H), 5.31 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.88 (m, 4 H), 2.94 (m, 4 H).
化合物I−22
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.18 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.15 (m, 3 H), 6.48 (s, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 4.05 (s, 7 H), 2.12 (m, 4 H).
化合物I−52
標題化合物を4ステップで合成した:
ベンゼン中に(2,3−ジフルオロベンジル)ヒドラジンヒドロクロリド(1.1当量)、酢酸(10当量)、及びナトリウム(Z)−1,4−ジエトキシ−1,4−ジオキソブタ−2−エン−2−オラート(1当量)を含有する混合物を24時間にわたって加熱還流した。その混合物を23℃に冷却し、真空下で濃縮した。得られた固体を最小量のメタノール及びジエチルエーテルですすいだ。その固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、所望の中間体、エチル1−(2,3−ジフルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(11.07g、収率92%)を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.27 - 7.50 (m, 1 H), 7.06 - 7.27 (m, 1 H), 6.79 - 6.92 (m, 1 H), 5.75 - 5.93 (m, 1 H), 5.14 - 5.33 (m, 2 H), 4.14 - 4.33 (m, 2 H), 1.23 (dt, 3 H).
DMF中にエチル1−(2,3−ジフルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(1当量)、炭酸カリウム(1.1当量)、及び2−クロロ−2,2−ジフルオロ酢酸ナトリウム(1.4当量)を含有する混合物を100℃に3時間にわたって加熱した。その混合物を23℃に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の油状物を得た。その油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜100%酢酸エチル)によって精製して、所望の中間体、エチル1−(2,3−ジフルオロベンジル)−5−(ジフルオロメトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(4.72g、収率36%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.08 - 7.18 (m, 1 H), 7.01 - 7.07 (m, 1 H), 6.87 (t, 1 H), 6.51 (s, 1H), 6.48 (s, 1 H), 5.41 (s, 2 H), 4.41 (q, 2 H), 1.40 (t, 3 H).
0℃のトルエン中の塩化アンモニウム(5.3当量)の冷懸濁液に、ヘプタン中のトリメチルアルミニウムの2M溶液(5.3当量)を添加した。その混合物を氷浴から取り出し、23℃で1時間にわたって撹拌した。この混合物に、トルエン中のエチル1−(2,3−ジフルオロベンジル)−5−(ジフルオロメトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(1当量)の溶液を添加した。その混合物を24時間にわたって、加熱還流した。その混合物を0℃に冷却し、メタノール(1当量)及びHClの6N水溶液(16当量)でクエンチした。その混合物を10分間にわたって、90℃に加熱した。その混合物を23℃に冷却し、形成した沈殿物を濾過によって収集した。固体を真空中でさらに乾燥させて、所望の中間体、1−(2,3−ジフルオロベンジル)−5−(ジフルオロメトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボキシイミドアミドヒドロクロリド(6.8g、定量的収率)を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.42 - 7.56 (m, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 1 H), 6.98 - 7.12 (m, 2 H), 5.49 (s, 2 H).
tert−BuOH中にジエチル2−(ジシアノメチル)−2−メチルマロナート(3当量)、水素炭酸カリウム(3当量)、及び1−(2,3−ジフルオロベンジル)−5−(ジフルオロメトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボキシイミドアミドヒドロクロリド(1当量)を含有する混合物を3時間にわたって、80℃に加熱した。その混合物を23℃に冷却し、酢酸エチル中で希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜10%酢酸エチル)によって精製して、所望の化合物(220mg、収率30%)を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54 (s, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 1 H), 7.24 - 7.40 (m, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 4.00 - 4.15 (m, 2 H), 1.57 (s, 3 H), 1.10 (t, 3 H).
化合物I−53
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38 - 7.48 (m, 1 H), 7.12 - 7.28 (m, 2 H), 7.01 (t, 1 H), 6.42 - 6.52 (m, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 1.49 - 1.55 (m, 3 H).
化合物I−54
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.22 (q, 1 H), 6.82 - 7.15 (m, 3 H), 6.62 (s, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 2.67 (tt, 1 H), 1.66 (s, 3 H), 0.66 - 0.78 (m, 2 H), 0.46 - 0.58 (m, 2 H).
化合物I−55
標題化合物を4ステップで合成した:
ステップ1:エチル1−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシラートの合成。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.09 - 7.23 (m, 1 H), 6.87 - 7.03 (m, 2 H), 5.91 (s, 1 H), 5.14 - 5.29 (m, 2 H), 4.31 (q, 2 H), 1.21 - 1.42 (m, 3 H).
ステップ2:エチル1−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−(ジフルオロメトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボキシラートの合成
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.24 - 7.32 (m, 1 H), 7.11 - 7.16 (m, 1 H), 6.93 - 7.03 (m, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 5.34 (s, 2 H), 4.30 - 4.38 (m, 2 H), 1.32 - 1.39 (m, 3 H).
ステップ3:1−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−(ジフルオロメトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボキシイミドアミドヒドロクロリドの合成。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.28 - 7.42 (m, 2 H), 7.04 - 7.24 (m, 2 H), 6.98 (br. s., 1 H), 5.40 (s, 2 H).
ステップ4:化合物I−55の合成
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm7.22 - 7.54 (m, 3 H), 7.12 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 4.09 (t, 2 H), 1.57 (s, 3 H), 1.10 (t, 3 H).
化合物I−58
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm7.45 (br. s., 1 H), 7.23 - 7.35 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 1.44 - 1.59 (m, 3 H).
化合物I−56
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.22 - 7.31 (m, 1 H), 6.83 - 7.15 (m, 3 H), 6.62 (s, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 2.62 - 2.74 (m, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 0.73 (d, 2 H), 0.46 - 0.61 (m, 2 H).
化合物I−57
標題化合物を6ステップで合成した:
ステップ1:ベンジル2−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)ヒドラジンカルボキシラートの合成。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.28 - 7.41 (m, 5 H), 5.12 (s, 2 H), 2.98 - 3.17 (m, 2 H), 2.19 - 2.39 (m, 2 H).
ステップ2:(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)ヒドラジンヒドロクロリドの合成。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.27 (t, 2 H), 2.43 - 2.56 (m, 2 H).
ステップ3:エチル5−オキソ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシラートの合成。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.78 (s, 1 H), 4.13 - 4.32 (m, 4 H), 2.64 - 2.83 (m, 2 H), 1.19 - 1.34 (m, 3 H).
ステップ4:エチル5−オキソ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシラートの合成。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.55 - 6.75 (m, 1 H), 6.42 - 6.47 (m, 1 H), 4.34 - 4.48 (m, 4 H), 2.62 - 2.77 (m, 2 H), 1.40 (t, 3 H).
ステップ5:5−(ジフルオロメトキシ)−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシイミドアミドヒドロクロリドの合成。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 - 7.27 (m, 1 H), 6.75 - 6.83 (m, 1 H), 4.52 (t, 2 H), 2.67 - 3.05 (m, 2 H).
ステップ6:化合物I−57の合成
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6.82 - 7.26 (m, 1 H), 6.51 - 6.67 (m, 1 H), 4.38 - 4.51 (m, 2 H), 4.13 - 4.26 (m, 2 H), 2.72 - 2.95 (m, 2 H), 1.65 - 1.72 (m, 3 H), 1.17 - 1.22 (m, 3 H).
化合物I−50
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.02 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 4.39 - 4.50 (m, 2 H), 2.76 - 2.89 (m, 2 H), 2.68 (dt, 1 H), 1.68 (s, 3 H), 0.69 - 0.77 (m, 2 H), 0.51 - 0.56 (m, 2 H).
化合物I−41
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6.84 - 7.25 (m, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 4.45 (t, 2 H) 2.82 (tt, 2 H) 1.71 (s, 3 H).
化合物I−34
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.20 - 7.31 (m, 1 H), 6.82 - 7.18 (m, 3 H), 6.62 (s, 1 H), 5.38 - 5.50 (m, 2 H), 1.43 (s, 6 H).
化合物I−40
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.81 - 8.89 (m, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.09 (q, 1 H), 6.94 - 7.03 (m, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 6.38 - 6.77 (m, 1 H), 5.46 (s, 2 H), 2.73 (tq, 1 H), 1.75 (s, 3 H), 0.71 - 0.88 (m, 2 H), 0.47 - 0.61 (m, 2 H).
化合物I−21
標題化合物を4ステップで調製した:
ステップ1:エチル2−(2−(2−フルオロベンジル)ヒドラジニル)−2−イミノアセタートの合成
ステップ2:エチル1−(2−フルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラートの合成
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.69 (br. s., 1 H), 7.33 - 7.45 (m, 1 H), 7.29 (td, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 2 H), 4.99 (s, 2 H), 4.29 (q, 2 H), 1.26 (t, 3 H).
ステップ3:1−(2−フルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシイミドアミドの合成
ステップ4:化合物I−21の合成
化合物I−10
化合物I−30
標題化合物を3ステップで調製した:
ステップ1:エチル1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラートの合成
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 4.27 (q, 2 H), 4.10 (s, 3 H), 1.26 (t, 3 H).
ステップ2:1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシイミドアミドの合成
ステップ3:化合物I−30の合成
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.35 (s, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 6.75 (br. s., 2 H), 5.22 (s, 2 H), 4.02 - 4.15 (m, 5 H), 1.57 (s, 3 H), 1.09 (t, 3 H).
化合物I−17
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm11.26 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.34 - 7.43 (m, 1 H), 7.14 - 7.32 (m, 4 H), 6.79 (br. s., 2 H), 5.22 (s, 2 H), 4.09 (s, 3 H),1.53 (s, 3 H).
化合物I−37
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.27 (s, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 1 H), 7.16 - 7.32 (m, 3 H), 6.78 (br. s., 2 H), 5.23 (s, 2 H), 4.10 (s, 3 H), 2.58 - 2.67 (m, 1 H), 1.52 (s, 3 H), 0.55 - 0.62 (m, 2 H), 0.41 - 0.48 (m, 2 H).
化合物I−29
標題化合物を3ステップで調製した:
ステップ1:エチル1−(2−フルオロベンジル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.27 - 7.33 (m, 2 H), 7.03 - 7.15 (m, 2 H), 5.15 - 5.18 (m, 2 H), 4.43 (q, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 1.42 (t, 3 H).
ステップ2:1−(2−フルオロベンジル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシイミドアミドの合成
ステップ3:化合物I−29の合成
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm11.42 (s, 1 H), 7.33 - 7.43 (m, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H), 6.90 (br. s., 2 H), 5.04 (s, 2 H), 4.04 - 4.15 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 1.58 (s, 3 H), 1.10 (t, 3 H).
化合物I−18
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.30 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.34 - 7.40 (m, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 7.13 - 7.26 (m, 3 H), 6.90 (br. s., 2 H), 5.04 (s, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H).
化合物I−38
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm11.26 (s, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 2 H), 6.84 (br. s., 2 H), 5.04 (s, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 2.58 - 2.66 (m, 1 H), 1.52 (s, 3 H), 0.53 - 0.62 (m, 2 H), 0.39 - 0.49 (m, 2 H).
化合物I−3
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.11 (br. s., 1 H), 8.10 (br. s., 1 H), 7.31 - 7.45 (m, 2 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 5.26 (s, 2 H), 4.14 (s, 3 H).
化合物I−70
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.16 (d, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 7.01 (t, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 5.03 (d, 1 H), 4.34 (d, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.67 (m, 1 H), 2.08 (d, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 1.73 (m, 2 H), 1.51 (dd, 1 H), 1.19 (d, 3 H)
化合物I−69
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.25 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.15 (m, 3 H), 6.57 (m, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 4.19 (m, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.51 (m, 2 H).
化合物I−68
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.25 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.16 (s, 3 H), 6.51 (s, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 4.66 (m, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.62 (m, 2 H), 2.34 (m, 2 H), 1.69 (m, 2 H), 1.32 (s, 3 H).
化合物I−67
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.19 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 6.47 (m, 1 H), 5.37 (m, 2 H), 4.85 (m, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 3.29 (m, 2 H), 2.34 (m, 2 H), 1.82 (m, 1 H), 1.65 (m, 2 H), 0.98 (d, 6 H).
化合物I−66
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.27 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.15 (m, 3 H), 6.46 (m, 1 H), 5.38 (m, 2 H), 4.32 (m, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.55 (m, 3 H), 2.27 (m, 2 H), 1.72 (m, 6 H).
化合物I−65
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.27 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.11 (m, 3 H), 6.37 (s, 1 H), 5.61 (d, 1 H), 5.37 (m, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 2.61 (m, 1 H), 1.16 (d, 3 H), 0.96 (d, 3 H).
化合物I−64
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.23 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.16 (m, 3 H), 6.55 (m, 1 H), 5.40 (m, 2 H), 4.06 (s, 3 H), 3.88 (m, 3 H), 3.64 (m, 1 H), 2.68 (s, 1 H).
化合物I−63
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.44 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.10 (m, 3 H), 6.51 (m, 1 H), 5.38 (m, 2 H), 4.53 (m, 4 H), 4.05 (s, 3 H), 3.40 (m, 4 H).
化合物I−62
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.34 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 6.53 (m, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 4.32 (m, 2 H), 4.06 (s, 3 H), 3.56 (m, 2 H).
化合物I−61
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.27 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.15 (m, 3 H), 6.52 (m, 1 H), 5.40 (m, 2 H), 4.76 (m, 2 H), 4.33 (m, 1H), 4.05 (s, 3 H), 3.72 (m, 2 H), 3.44 (m, 1 H), 1.83 (m, 4 H).
化合物I−60
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.32 (br. s., 1 H), 8.22 (br. s., 1 H), 7.11 - 7.13 (m, 2 H), 6.99 (t, 1 H), 6.94 (t, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 3.89 (s, 4 H), 3.81 (d, 1 H), 2.58 (br. s., 1 H), 1.95 - 2.04 (m, 1 H), 0.93 - 0.98 (m, 6 H).
化合物I−59
ステップ1:2−(1−(2,3−ジフルオロベンジル)−5−(ジフルオロメトキシ)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4,6−ジオールの合成
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.19 - 7.57 (m, 3 H), 7.11 - 7.16 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 5.41 (s, 2 H).
ステップ2:4,6−ジクロロ−2−(1−(2,3−ジフルオロベンジル)−5−(ジフルオロメトキシ)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−フルオロピリミジンの合成
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.13 (q, 1 H), 7.01 - 7.07 (m, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.37 - 6.71 (m, 1 H), 5.47 (s, 2 H).
ステップ3:化合物I−59の合成
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.67 (s, 2 H), 7.11 (q, 1 H), 6.97 - 7.06 (m, 1 H), 6.81 - 6.96 (m, 1 H), 6.38 - 6.73 (m, 2 H), 5.43 - 5.51 (m, 2 H).
化合物I−72
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.34 (dd, 1 H), 7.12 - 7.19 (m, 3 H), 6.82 - 7.12 (m, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 4.21 (q, 2 H), 1.69 (s, 3 H), 1.21 (t, 3 H).
化合物I−71
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.12 - 7.27 (m, 4 H), 6.47 (s, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 1.53 (s, 3 H).
試験化合物の活性を評価するために、可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)を内因性発現するヒト胎児由来腎臓細胞(HEK293)を使用した。sGC酵素を刺激する化合物は、cGMPの細胞内濃度を上昇させるはずである。HEK293細胞を、ウシ胎児血清(最終10%)及びペニシリン(100U/mL)/ストレプトマイシン(100μg/mL)を補充したダルベッコ変法イーグル培地中、50μL体積で、1.5×104細胞/ウェルの密度で、ポリ−D−リシンコーティングされた384ウェル平底プレート内に播種した。細胞を終夜37℃で、加湿チャンバー内、5%CO2でインキュベートした。培地を吸引し、細胞を1倍ハンクス緩衝生理食塩水溶液(50μL)で洗浄した。次いで、細胞を、15分間にわたって37℃で、0.5mM 3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)溶液50μLと共にインキュベートした。次いで、試験物及びジエチレントリアミンNONOアート(DETA−NONOアート)溶液(試験物溶液ではxμM濃度及びDETA−NONOアート溶液では10μM濃度;ここで、xは、次の濃度の1つである);
をアッセイ混合物に添加し、得られた混合物を37℃で20分間にわたってインキュベートした。20分間のインキュベーションの後に、アッセイ混合物を吸引し、150ng/mLの+3−cGMP(LCMSの内標準)を含有する10%酢酸(50μL)を細胞に添加した。プレートを4℃で30分間にわたって酢酸溶液中でインキュベートして、反応を停止させ、細胞を溶解させた。次いで、プレートを3分間にわたって4℃で、1,000gで遠心し、LCMS分析のために、上清を清潔な反応プレートに移した。
胸部大動脈輪を、麻酔(イソフルラン)をかけた雄のSprague−Dawleyラット(体重275〜299g)から切除する。95%O2及び5%CO2を30分間にわたって通気させてある氷冷クレブス−ヘンゼライト溶液に、組織を直ちに移す。結合組織を除去した後に、大動脈部分を4つの環(それぞれ約2mm)に切断し、2個のL字型フックに掛けるが、一方のフックは、組織浴(Schuler Organ Bath、Harvard Apparatus)の底部に固定されていて、他方は、力変換器(F30 Force Transducer、Harvard Apparatus)に接続されている。クレブス−ヘンゼライト溶液(10mL)を含有する浴を37℃に加熱し、95%O2及び5%CO2を通気する。環に、0.3〜0.5gの当初張力を掛け、60分かけて、1.0gの静止張力まで徐々に上げていく。安定な基線が得られるまで、15分間隔で、環をクレブス−ヘンゼライト溶液(37℃に加熱、95%O2及び5%CO2を通気)ですすぐ。調節を必要とせずに、1.0gの静止張力が(約10分間にわたって)維持された後に、環は、安定していると判断される。次いで、10μg/mLのフェニレフリンストック溶液100uLを添加することによって、環を100ng/mLのフェニレフリンで収縮させる。次いで、安定した収縮を達成した組織を、累積用量依存的に、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製された試験化合物で処理する。場合によっては、組織を、クレブス−ヘンゼライト溶液(37℃に加熱、95%O2及び5%CO2を通気)で5分間かけて3回すすいで、基線で安定させ、次いで、他の試験物またはDMSO作用の特性決定のために使用する。Harvard Apparatusが提供するHSE−ACADソフトウェアを使用して、すべてのデータを収集する。0%阻害としての100ng/mLフェニレフリン処理及び100%阻害としての100μM3−イソブチル−1−メチルキサンチンでの処理の記録張力値を使用して、Microsoft Excelにおいて、弛緩作用パーセントを計算する。GraphPad Prism Softwareで生じさせた濃度−応答曲線から、EC50値を計算する。
代替の胸部大動脈輪アッセイとして、100ng/mLフェニレフリン処理の記録張力値を0%阻害として使用し、かつ緩衝液での組織の洗浄後に、組織の元の静止張力を100%阻害として使用して、Microsoft Excelにおいて弛緩作用パーセントを計算することを除いて、実施例3の手順を使用する。
雄のラット(体重250〜350g、Harlan Laboratoriesから供給)にケタミン/キシラジンで麻酔をかけ、ヘパリン添加生理食塩水充填カテーテルを右大腿動脈に埋め込んだ。そのカテーテルを肩甲骨の間で外に出し、キャップをし、いずれの化合物試験の前にも、外科手術から少なくとも7日間は、動物を回復させた。試験前に、動物を普通食で、12時間の明暗サイクルで、水を自由に摂らせて飼育した。
試験化合物の活性を評価するために、Enzo Life Sciencesから得た精製ヒト組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ酵素α1β1(h sGC)(P/N:ALX−201−177)を使用した。アッセイ反応物は、0.1Mトリス(pH8.0)、0.5mg/mL BSA、2mM DTT、4mM MgCl2、30uM DETA NONOアート(Enzo Life Science P/N:ALX−430−014)、及び12.5ng/mlヒト可溶性グアニル酸シクラーゼ酵素を含有した。次いで、DMSO中の試験化合物を添加し(30uM最終濃度から出発して10ポイント曲線にわたる化合物の3倍用量設定、すべての試料が3%DMSO最終濃度を有した)。グアノシン5’−酸リン酸(Sigma−Aldrich P/N:G8877)を300μMの最終濃度まで添加し、酵素反応物を37℃で20分間にわたってインキュベートした(100μL、384ウェルプレートフォーマット)。対照は、3%DMSO(低対照)または30uM化合物Y(高対照)を含有した。20分間のインキュベーションの後に、氷冷20%酢酸100μLを添加して、反応を停止させた。
EC50Abs<2000nM=A
≦2000nM<EC50Abs<5000nM=B
≦5000nM=C
吸入sGC刺激物質を使用する肺血行力学の子ヒツジモデル
公開手順(「Inhaled Agonists of Soluble Guanylate Cyclase Induce Selective Pulmonary Vasodilation」、Oleg V.ら、American J of Resp and Critical Care Medicine、Vol 176、2007、p 1138)に従うことによって、急性肺高血圧の子ヒツジにおいて、sGC刺激物質を含有する新規の乾燥粉末マイクロ粒子製剤の吸入が選択的肺血管拡張をもたらすかどうかを試験することが可能である。
下記のシステムを使用することによって、sGC刺激物質の気管支拡張作用を評価することが可能である。このシステムによって、数種のsGC刺激物質の効力、有効性、及び作用持続時間を決定することができ、さらに、血圧または心拍数変化などの潜在的な副作用を評価することができる(「Novel and Versatile Superfusion System. Its use in the Evaluation of Some Spasmogenic and Spasmolytic Agents Using Guinea pig isolated Tracheal Smooth Muscle.」、R. A. Colemanら、J. Pharmacol. Methods、21、71〜86、1989を参照されたい。また、「The role of soluble guanylyl cyclase in Chronic Obstructive Pulmonary Disease」; C Glynosら;AJRCCM Articles in Press;(2013年7月10日、10.1164/rccm/201210−1884OCとして刊行)も参照されたい)。
各実験日に、CO2の上昇濃度に曝露することによってモルモットを屠殺し、気管を除去する。気管から、付着組織を除去し、筋肉とは逆の線で縦方向に切開し、開き、2〜3個の軟骨環の幅でストリップに切断する。コットンループを、各気管ストリップの一方の末端に、かつコットン長を他の末端に取り付ける。次いで、組織ホルダーを用いて、気管ストリップを、Myobathシステム(World Precisions Stevenage、UK)内の2個の白金電極の間に吊るす。ループを、組織ホルダーの底部でフック上に取り付け、他方の末端を、FORT10力変換器(World Precisions Stevenage、UK)のアームに取り付けて、組織が2個の白金電極の間に位置することを確実にする。次いで、アセンブリ全体を、37℃で、カルボゲンを吹き込まれている改変クレブス−ヘンゼライト緩衝液を含有する10ml組織浴に降ろす。1g張力を各組織片に適用し、組織を洗浄し、1時間の安定期間を続ける。組織が安定したら、DS8000 8チャンネルデジタル刺激器(World Precisions Stevenage、UK)を使用して、2分ごとにゲート単極パルスで、周波数80Hz、パルス幅0.1msの刺激を送るように、電場刺激のための装置を設定する。電圧応答曲線を各気管ストリップで、2、4、6、7、8、10、12Vで実施し、次いで、残りの実験中に各組織に適用するための最大下電圧を選択する。モルモット気管平滑筋(GPTSM)収縮を、最大下電場刺激(EFS)を使用して誘発する(Colemanら*において記載されているとおり、メタコリンまたはヒスタミンなどのスパスモーゲン物質を使用することによって、収縮を誘発することも可能である)。化合物を100%DMSOに3×10−2Mで溶かし、アリコットを−200Cで貯蔵する。別のアリコットを各実験のために使用する。組織をクレブス緩衝液で洗浄し、先に決定しておいた最大下電圧を使用して1時間にわたって刺激して、化合物活性を評価する前に、安定な基線収縮を確立する。
これらの疾患は、嚢胞性線維症、膵臓障害、胃腸障害、肝臓障害、嚢胞性線維症関連糖尿病(CFRO)、ドライアイ、ドライマウス、及びシェーグレン症候群を含む。
このアッセイでは、15匹の雌雄の同型接合性、異型接合性.6.50S−CFTR(Erasmus University、Rotterdamから元々は入手して、12を超える世代で、FVB遺伝的背景でもどし交配;両性10〜14週齢及び体重1S〜36g)を使用した。0.07、0.14、及び0.42mg/kg BWの濃度のバルデナフィルの溶液を滅菌生理食塩水中で20調製し、これに対して、sGC刺激物質BAY41−2272を、50%ddH20、40%PEG 400(ポリエチレングリコール400)、及び10%エタノールを含有する溶媒中に0.01、0.03、0.1、及び0.3mg/kg BWまで溶かした。唾液分泌アッセイの60分前に、物質または適切なビヒクルを腹腔内注射(5ml/体重kg)によってマウスに投与した。60分後に、マウスに、25ケタミン及びジアゼパムの組合せで麻酔をかけた。その溶液を、滅菌生理食塩水8ml中に5mg/mlのジアゼパム1ml及び100mg/mlのケタミン1mlを含有するように調製した。麻酔を、その溶液の腹腔内注射によって誘発した(10ml/kg BW)。麻酔後に、コリン作動性受容体の交差刺激を回避するために、マウスを、左頬への1mMアトロピン(50 1−11)の皮下注射で予め処置した。Whatman濾紙5の小さなストリップを、先に注射した頬の内側に4分間にわたって入れて、アトロピンの注射後に分泌された唾液をすべて吸収した。この第1の濾紙片を取り出し、予め秤量しておいた第2の濾紙に交換した。その後、100 I−IM イソプレナリン及び1mMアトロピンを含有する溶液50 1−11を左頬の同じ部位に注射して、アドレナリン作動機構によって唾液分泌を誘発した。10イソプレナリン注射時を0時とし、濾紙ストライプを10分ごとに交換して、合計30分間にわたって集めた。濾紙の各片を予め秤量しておいたバイアル内に直ちに入れて、密閉した。すべての試料を収集した後に、各バイアルを再び測定し、すべての試料の重量を記録した。唾液15の収集前後に測定したバイアル+濾紙の全重量の差を、収集期間中に分泌された唾液の正味の量とした。唾液分泌の全量を、各収集に要した時間で割った唾液重量として計算し、次いで、マウスの重量(グラム)に対して正規化した。結果を表1において、プラセボ処置と比較してのn匹のマウスにおける平均増加率として表す。一元ANOVA検定20によって、続いて、事後Bonferoni分析によって、統計値を分析した;*/**/***は、p値<0.05/<0.01/0.001で統計的に有意であることを意味し、n.s.は、有意でないことを意味する。
筋細胞膜から筋形質への神経酸化窒素シンターゼ(nNOS)の誤った局在化が、運動状態の障害及び異化ストレスに関連する幅広い範囲の非ジストロフィー神経筋状態において観察されることが以前に示されている。神経筋障害の様々な遺伝性及び後天性形態を伴う患者の筋肉生検材料を評価するためのツールの一つは、nNOSの筋細胞膜局在化の評価である。筋細胞膜におけるnNOSのレベルは、運動性及び機能状態と相関していることが見出された。
運動性障害のない筋萎縮を実証している2匹のマウスモデルが記載されている:高用量コルチコステロイド治療及び短期間絶食。ステロイド処置されたマウスまたは48時間絶食させたマウスは、総体重及び正規化湿潤骨格筋量の有意な減少を示した。両方のモデルの骨格筋試料の形態計測分析は、同齢対照(各群でn=5)と比較した場合に、平均最小Feret線維直径(Feret fiber diameter)の有意な減少によって定義されるとおりの筋萎縮を示した。ジストロフィン、α−サルコグリカン、及びα−1−シントロフィンでの免疫蛍光染色は、インタクトなDGC複合体を示唆する正常なジストロフィン局在化を示したが、ステロイド処置マウス及び絶食マウスは両方とも、筋細胞膜nNOS染色の不在またはその著しい低減を示した。NOSファミリータンパク質(nNOS、eNOS、iNOS)についてのリアルタイムPCRは、ステロイド処置マウス(各群でn=8)において、3種の転写物のいずれについても発現のレベルの有意な差を明らかにしなかった。さらに、nNOS、iNOS、及びeNOSでのウェスタンブロット分析は、タンパク質レベルにおいて差異を示さなかった。
筋肉ホメオスターシス及び完全性の維持という文脈において、nNOS局在化に対する不動性及び異化ストレスの影響を評価するために、冬眠しているジュウサンセンジリスからの骨格筋試料が使用されている。これらの動物は、冬眠中の骨格筋萎縮から守られている義務的冬眠哺乳動物である。ほぼ完全に動かず、カロリーを摂取せずに5か月間にわたって冬眠するにも関わらず、nNOSの筋細胞膜発現が保存される。これらのデータは、患者及びマウスデータと共に、nNOS局在化の生化学制御が複雑であること、また、重要なことに、筋細胞膜nNOSの保存が、筋肉ホメオスターシスの維持において有意であり得ることを示している。
進行性骨格筋衰弱によって特徴づけられるベッカー型筋ジストロフィー(BMD)は、筋肉タンパク質ジストロフィンの変異に起因する。ヒト研究において、Martinら(「Tadalafil Alleviates Muscle Ischemia in Patients with Becker Muscular Dystrophy」;Elizabeth A. Martinら、Sci. Transl. Med. 4, 162ra155 (2012);「Vascular−targeted therapies for Duchenne muscular dystrophy」;Ennenら、Skeletal Muscle, 2013, 3:9を参照されたい)は、BMDの10人の患者及び7人の同齢の健康な男性対照の筋肉における反射交感神経性血管狭窄の運動誘発性減弱を評価した。これは、運動の代謝要求を満たす骨格筋の潅流を最適化する防御機構である。反射血管狭窄は、刺激された起立性ストレスによって誘発され、前腕筋肉を静止させたか、またはリズム的に手を握る形で軽く運動させたときに測定された。その研究者らは、まず反射血管狭窄の運動誘発性減弱が、BMDの10人の患者のうちの9人において不完全であり、これらの患者においては、共通のジストロフィン変異が、筋肉筋細胞膜に対する神経NOシンターゼ(nNOS)のターゲティングを撹乱していることを示した。次に、二重盲検無作為化プラセボ対照交差試験において、著者らは、特異的PDE5阻害薬であるタダラフィル20mgの単回経口投与によって、9人の患者のうち8人において、正常な血流調節が回復されたことを示した。
鎌状赤血球病(SCD)、または鎌状赤血球貧血(SCA)もしくは鎌状赤血球症は、異常な剛性の鎌形を呈する赤血球によって特徴づけられる遺伝性血液障害である。鎌状赤血球化は、細胞の柔軟性を低下させ、様々な合併症のリスクをもたらす。ヘモグロビン遺伝子の変異によって、鎌状赤血球化は起こる。その失効遺伝子(defunct gene)の1コピーを有する個体は、正常なヘモグロビン及び異常なヘモグロビンの両方を示す。これは、共優性の例である。1994年に米国において、この状態を有するヒトの平均余命は、男性で42歳、女性で48歳と推定されたが、今日では、疾患がより良好に管理されていることで、患者は、70歳以上まで生存し得る。
sGC活性化因子BAY60−2770は、肥満マウスにおいて、過活動性膀胱を寛解することが示されている(「The Soluble Guanylyl Cyclase Activator BAY 60−2770 ameliorates overactive bladder in obese mice」、Luiz O Leiriaら、The Journal of Urology、2013、doi:10.1016/j.juro.2013.09.020.を参照されたい)。この刊行物に記載の動物モデルは、過活動性膀胱に対するsGC刺激物質(例えば、本発明のsGC刺激物質)の効果を評価するために同様に使用することができる。
Claims (103)
- 式Iによる化合物、またはその薬学的に許容される塩:
Xは、NまたはCから選択され;
X1は、N、CH、C(C1〜4アルキル)、C(C1〜4フルオロアルキル)、C(Cl)、及びCFから選択され;
Wは、
i)存在せず、JBが、2個のJ基を有する炭素原子に直接結合しており、各Jが、水素、メチル、またはフッ素から独立に選択され、nが、1であり、かつJBが、フッ素の最高6個の事例によって任意選択により置換されているC1〜6アルキル鎖であるか;または
ii)フェニル、またはN、O、もしくはSから選択される1もしくは2個の環ヘテロ原子を含有する5もしくは6員ヘテロアリール環から選択される環Bであるかのいずれかであり;Wが、環Bであるとき:
各Jは、水素であり;
nは、0、または1〜3から選択される整数であり;
かつ各JBは、ハロゲン、−CN、C1〜6脂肪族、−ORB、またはC3〜8脂環族基から独立に選択され;各前記C1〜6脂肪族及び各前記C3〜8脂環族基は、R3の最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各RBは、水素、C1〜6脂肪族、またはC3〜8脂環族から独立に選択され;C1〜6脂肪族である各前記RB及びC3〜8脂環族環である各前記RBは、R3aの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R3は、ハロゲン、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)、または−O(C1〜4ハロアルキル)から独立に選択され;
各R3aは、ハロゲン、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)、または−O(C1〜4ハロアルキル)から独立に選択され;
oは、0、または1〜3から選択される整数であり;
各JDは、存在しないか、または水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−ORD、−SRD、−C(O)RD、−C(O)ORD、−OC(O)RD、−C(O)N(RD)2、−N(RD)2、−N(Rd)C(O)RD、−N(Rd)C(O)ORD、−N(Rd)C(O)N(RD)2、−OC(O)N(RD)2、−SO2RD、−SO2N(RD)2、−N(Rd)SO2RD、C1〜6脂肪族、−(C1〜6脂肪族)−RD、C3〜8脂環族環、6〜10員アリール環、4〜8員複素環式環、または5〜10員ヘテロアリール環から独立に選択され;各前記4〜8員複素環式環及び各前記5〜10員ヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し;各前記C1〜6脂肪族鎖、各前記C3〜8脂環族環、各前記6〜10員アリール環、各前記4〜8員複素環式環、及び各前記5〜10員ヘテロアリール環は、R5の最高5個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各RDは、水素、C1〜6脂肪族、−(C1〜6脂肪族)−Rf、C3〜8脂環族環、4〜8員複素環式環、フェニル、または5〜6員ヘテロアリール環から独立に選択され;各前記4〜8員複素環式環及び各前記5〜6員ヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し;各前記C1〜6脂肪族鎖、各前記C3〜8脂環族環、各前記4〜8員複素環式環、各前記フェニル、及び各前記5〜6員ヘテロアリール環は、R5aの最高5個の事例で任意選択により独立に置換されており;任意のRDが、C1〜6脂肪族または−(C1〜6脂肪族)−Rf基のうちの1個であるとき、前記C1〜6脂肪族鎖を形成している1個または2個の−CH2−単位は、−C(O)−、−N(Rd)−、または−O−から独立に選択される基によって任意選択により置き換えられていてもよいが;ただし、X1が、CH、C(C1〜4アルキル)、C(C1〜4フルオロアルキル)、C(Cl)、またはCFのうちの1個であるとき;Xは、Cであり;少なくとも1個のJDは、−N(RD)2であり、前記環Dの2個の窒素原子に対してオルトであるピリミジン環D炭素のうちの1個に結合しており、RDの1個の事例は、ピリジンまたはピリミジンではなく;
各Rdは、水素、C1〜6脂肪族、−(C1〜6脂肪族)−Rf、C3〜8脂環族環、4〜8員複素環式環、フェニル、または5〜6員ヘテロアリール環から独立に選択され;各前記4〜8員複素環式環及び各前記5または6員ヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し;各前記C1〜6脂肪族鎖、各前記C3〜8脂環族環、各前記4〜8員複素環式環、各前記フェニル、及び各前記5〜6員ヘテロアリール環は、R5bの最高5個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
各Rfは、C1〜3アルキル、C3〜8脂環族環、4〜8員複素環式環、フェニル、または5〜6員ヘテロアリール環から独立に選択され;各前記4〜8員複素環式環及び各前記5〜6員ヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し;各前記C3〜8脂環族環、各前記4〜8員複素環式環、各前記フェニル、及び各前記5〜6員ヘテロアリール環は、R5cの最高5個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
JDが、−C(O)N(RD)2、−N(RD)2、−N(Rd)C(O)N(RD)2、−OC(O)N(RD)2、または−SO2N(RD)2であるとき、2個のRD基は、その2個のRD基に結合している窒素原子と一緒に、4〜8員複素環式環または5員ヘテロアリール環を形成していてもよく;各前記4〜8員複素環式環及び各前記5員ヘテロアリール環は、その2個のRD基が結合している窒素原子に加えて、N、O、またはSから独立に選択される最高3個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;各前記4〜8員複素環式環及び各前記5員ヘテロアリール環は、R5dの最高5個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
JDが、−N(Rd)C(O)RDであるとき、RD基は、そのRD基に結合している炭素原子、Rd基に結合している窒素原子、及びRd基と一緒に、4〜8員複素環式環または5員ヘテロアリール環を形成していてもよく;各前記4〜8員複素環式環及び各前記5員ヘテロアリール環は、そのRd基が結合している窒素原子に加えて、N、O、またはSから独立に選択される最高2個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;各前記4〜8員複素環式環及び各前記5員ヘテロアリール環は、R5dの最高5個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
JDが、−N(Rd)C(O)ORDであるとき、RD基は、RD基に結合している酸素原子、−N(Rd)C(O)ORD基の−C(O)−部分の炭素原子、Rd基に結合している窒素原子、及び前記Rd基と一緒に、4〜8員複素環式環を形成していてもよく;前記4〜8員複素環式環は、N、O、またはSから独立に選択される最高2個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し、R5dの最高5個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
JDが、−N(Rd)C(O)N(RD)2であるとき、窒素原子に結合しているRD基の1個は、前記窒素原子、Rd基に結合しているN原子、及び前記Rd基と一緒に、4〜8員複素環式環を形成していてもよく;前記4〜8員複素環式環は、N、O、またはSから独立に選択される最高2個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し、R5dの最高5個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
JDが、−N(Rd)SO2RDであるとき、RD基は、RD基に結合している硫黄原子、Rd基に結合している窒素原子、及び前記Rd基と一緒に組み合わさって、4〜8員複素環式環を形成していてもよく;前記4〜8員複素環式環は、N、O、またはSから独立に選択される最高2個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し、R5dの最高5個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
各R5は、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、−(C1〜6アルキル)−R6、−OR6、−SR6、−COR6、−OC(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、−N(R6)C(O)R6、−N(R6)C(O)OR6、−N(R6)C(O)N(R6)2、−N(R6)2、−SO2R6、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R6)2、−SO2N(R6)(CO)−R6、−N(R6)SO2R6、C7〜12アラルキル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、5もしくは6員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され;各5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環は、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し、前記C1〜6アルキル鎖、前記C7〜12アラルキル、前記C3〜8シクロアルキル環、前記4〜7員複素環式環、前記5もしくは6員ヘテロアリール環、または前記フェニル基のそれぞれは、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4(ハロアルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−CONH2、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
別法では、JDの同じか、または異なる原子に結合しているR5の2個の事例は、それらが結合しているJDの1個または複数個の前記原子と一緒に、C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環;フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環を形成して、二環式系が生じていてもよく、その二環式系の2個の環は、相互にスピロ、縮合、または架橋の関係にあり;前記4〜6員複素環または前記5もしくは6員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;前記C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環、フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1〜4アルキル)、−C(O)OH、−NR(CO)O(C1〜4アルキル)、−CONH2、−OH、またはハロゲンの最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;Rは、水素またはC1〜2アルキルであり;
各R5aは、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、−(C1〜6アルキル)−R6a、−OR6a、−SR6a、−COR6a、−OC(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)N(R6a)2、−N(R6a)C(O)R6a、−N(R6a)C(O)OR6a、−N(R6a)C(O)N(R6a)2、−N(R6a)2、−SO2R6a、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R6a)2、−SO2N(R6a)(CO)−R6a、−N(R6a)SO2R6a、C7〜12アラルキル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、5もしくは6員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され;各5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環は、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し、各前記C1〜6アルキル鎖、各前記C7〜12アラルキル、前記C3〜8シクロアルキル環、前記4〜7員複素環式環、前記5もしくは6員ヘテロアリール環、またはフェニル基は、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4(ハロアルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−CONH2、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R5bは、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、−(C1〜6アルキル)−R6a、−OR6a、−SR6a、−COR6a、−OC(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)N(R6a)2、−N(R6a)C(O)R6a、−N(R6a)C(O)OR6a、−N(R6a)C(O)N(R6a)2、−N(R6a)2、−SO2R6a、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R6a)2、−SO2N(R6a)(CO)−R6a、−N(R6a)SO2R6a、C7〜12アラルキル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、5もしくは6員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され;各5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環は、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し、各前記C1〜6アルキル鎖、各前記C7〜12アラルキル、前記C3〜8シクロアルキル環、前記4〜7員複素環式環、前記5もしくは6員ヘテロアリール環、またはフェニル基は、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4(ハロアルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−CONH2、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
別法では、RDまたはRdの同じか、または異なる原子にそれぞれ結合しているR5aの2個の事例またはR5bの2個の事例は、それらが結合している1個または複数個の前記原子と一緒に、C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環;フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環を形成して、二環式系が生じていてもよく、その二環式系の2個の環は、相互にスピロ、縮合、または架橋の関係にあり;前記4〜6員複素環または前記5もしくは6員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;前記C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環、フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1〜4アルキル)、−C(O)OH、−NR(CO)O(C1〜4アルキル)、−CONH2、−OH、またはハロゲンの最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;Rは、水素またはC1〜2アルキルであり;
各R5cは、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、−(C1〜6アルキル)−R6b、−OR6b、−SR6b、−COR6b、−OC(O)R6b、−C(O)OR6b、−C(O)N(R6b)2、−N(R6b)C(O)R6b、−N(R6b)C(O)OR6b、−N(R6b)C(O)N(R6b)2、−N(R6b)2、−SO2R6b、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R6b)(CO)−R6b、−SO2N(R6b)2、−N(R6b)SO2R6b、C7〜12アラルキル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、5もしくは6員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され;各5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環は、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し、前記C1〜6アルキル鎖、前記C7〜12アラルキル、前記C3〜8シクロアルキル環、前記4〜7員複素環式環、前記5もしくは6員ヘテロアリール環、または前記フェニル基のそれぞれは、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4(ハロアルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−CONH2、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
別法では、Rfの同じか、または異なる原子に結合しているR5cの2個の事例は、結合している1個または複数個の前記原子と一緒に、C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環;フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環を形成して、二環式系が生じていてもよく、その二環式系の2個の環は、相互にスピロ、縮合、または架橋の関係にあり;前記4〜6員複素環または前記5もしくは6員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;前記C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環、フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1〜4アルキル)、−C(O)OH、−CONH2、−NR(CO)O(C1〜4アルキル)、−OH、またはハロゲンの最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;Rは、水素またはC1〜2アルキルであり;
各R5dは、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、−(C1〜6アルキル)−R6、−OR6、−SR6、−COR6、−OC(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、−N(R6)C(O)R6、−N(R6)C(O)OR6、−N(R6)C(O)N(R6)2、−N(R6)2、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R6)(CO)−R6、−SO2R6、−SO2N(R6)2、−N(R6)SO2R6、C7〜12アラルキル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、5もしくは6員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され;各5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環は、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し、前記C1〜6アルキル鎖、前記C7〜12アラルキル、前記C3〜8シクロアルキル環、前記4〜7員複素環式環、前記5もしくは6員ヘテロアリール環、または前記フェニル基のそれぞれは、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4(ハロアルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−CONH2、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
JDの同じか、または異なる原子に結合しているR5の2個の事例またはR5dの2個の事例は、それらが結合している1個または複数個の前記原子と一緒に、C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環;フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環を任意選択により形成して、二環式系が生じていてもよく、その二環式系の2個の環は、スピロ、縮合、または架橋の関係にあり、前記4〜6員複素環または前記5もしくは6員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;前記C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環、フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1〜4アルキル)、−C(O)OH、−CONH2、−NR(CO)O(C1〜4アルキル)、−OH、またはハロゲンの最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;Rは、水素またはC1〜2アルキルであり;
各R6は、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、ベンジル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、または5もしくは6員ヘテロアリール環から独立に選択され、前記C1〜6脂肪族のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記C3〜8シクロアルキル基のそれぞれ、前記4〜7員複素環式環のそれぞれ、及び前記5または6員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、C1〜4アルキル、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており、前記5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;
各R6aは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、ベンジル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、または5もしくは6員ヘテロアリール環から独立に選択され、前記C1〜6脂肪族のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記C3〜8シクロアルキル基のそれぞれ、前記4〜7員複素環式環のそれぞれ、及び前記5または6員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、C1〜4アルキル、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており、前記5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;
各R6bは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、ベンジル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、または5もしくは6員ヘテロアリール環から独立に選択され、前記C1〜6脂肪族のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記C3〜8シクロアルキル基のそれぞれ、前記4〜7員複素環式環のそれぞれ、及び前記5または6員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、C1〜4アルキル、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており、前記5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;
R5またはR5dの同じ窒素原子に結合しているR6の2個の事例は、それぞれR5またはR5dの前記窒素原子と一緒に、5〜8員複素環式環または5員ヘテロアリール環を形成していてもよく;各前記5〜8員複素環式環及び各前記5員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高2個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;
R5aまたはR5bの窒素原子に結合しているR6aの2個の事例は、前記窒素と一緒に、5〜8員複素環式環または5員ヘテロアリール環を形成していてもよく;各前記5〜8員複素環式環及び各前記5員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高2個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;
R5cの窒素原子に結合しているR6bの2個の事例は、前記窒素と一緒に、5〜8員複素環式環または5員ヘテロアリール環を形成していてもよく;各前記5〜8員複素環式環及び各前記5員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高2個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;
別法では、2個のビシナルな環D原子に結合している2個のJD基は、前記2個のビシナルな環D原子と一緒になって、環Dに縮合している5〜7員複素環または5員ヘテロアリール環を形成していてもよく;前記5〜7員複素環または前記5員環ヘテロアリールは、N、O、またはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し;前記5〜7員複素環または前記5員ヘテロアリール環は、オキソまたは−(Y)−R9の最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
Yは、存在しないか、またはフルオロの最高6個の事例によって任意選択により置換されているC1〜6アルキル鎖であり;Yが、前記C1〜6アルキル鎖であるとき、このアルキル鎖の最高3個のメチレン単位は、−O−、−C(O)−、または−N((Y1)−R99)−から選択される基によって置き換えられていてよく;
Y1は、存在しないか、またはフルオロの最高6個の事例によって任意選択により置換されているC1〜6アルキル鎖であり;
Y1が存在しないとき、各R99は、水素、最高9個のフッ素原子で任意選択により置換されているC1〜6アルキル、−COR10、−C(O)OR10、−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)SO2R10、−SO2R10、−SO2N(R10)2、−SO2N(R10)COOR10、−SO2N(R10)C(O)R10、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R10)(CO)R10、C3〜6シクロアルキル環、4〜8員複素環式環、フェニル環、または5〜6員ヘテロアリール環から独立に選択され;各前記4〜8員複素環式環または5〜6員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;前記C3〜6シクロアルキル環のそれぞれ、前記4〜8員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、及び前記5〜6員ヘテロアリール環のそれぞれは、R11aの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
Y1が存在するとき、各R99は、水素、ハロゲン、−CN、最高9個のフッ素原子で任意選択により置換されているC1〜6アルキル、−COR10、−OR10、−OC(O)R10、−C(O)OR10、−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)SO2R10、−SO2R10、−SOR10、−SR10、−SO2N(R10)2、−SO2N(R10)COOR10、−SO2N(R10)C(O)R10、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R10)(CO)R10、C3〜6シクロアルキル環、4〜8員複素環式環、フェニル環、または5〜6員ヘテロアリール環から独立に選択され;各前記4〜8員複素環式環または5〜6員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;前記C3〜6シクロアルキル環のそれぞれ、前記4〜8員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、及び前記5〜6員ヘテロアリール環のそれぞれは、R11aの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R9は、水素、−CN、−OR10、−COR10、−OC(O)R10、−C(O)OR10、−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)SO2R10、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)OR10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−SO2R10、−SO2N(R10)2、−SO2N(R10)COOR10、−SO2N(R10)C(O)R10、−N(R10)SO2R10、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R10)(CO)−R10、C3〜6シクロアルキル環、4〜8員複素環式環、フェニル環、または5〜6員ヘテロアリール環から独立に選択され;各前記4〜8員複素環式環または5〜6員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;前記C3〜6シクロアルキル環のそれぞれ、前記4〜8員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、及び前記5〜6員ヘテロアリール環のそれぞれは、R11aの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R10は、水素、C1〜6アルキル、−(C1〜6アルキル)−R13、フェニル、ベンジル、C3〜6シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、または5もしくは6員ヘテロアリール環から独立に選択され、各5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環は、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;各前記C1〜6アルキル、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記C3〜8シクロアルキル基、各前記4〜7員複素環式環、及び各5または6員ヘテロアリール環は、R11bの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R13は、フェニル、ベンジル、C3〜6シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、または5もしくは6員ヘテロアリール環から独立に選択され、各5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環は、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記C3〜8シクロアルキル基、各前記4〜7員複素環式環、及び各5または6員ヘテロアリール環は、R11cの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R11aは、ハロゲン、C1〜6アルキル、−CN、−OR12、−COR12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2、−N(R12)C(O)R12、−N(R12)C(O)OR12、−N(R12)C(O)N(R12)2、−N(R12)2、−SO2R12、−SO2N(R12)2、または−N(R12)SO2R12から独立に選択され;前記C1〜6アルキルのそれぞれは、フルオロの最高6個の事例及び/またはR121の最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
各R11bは、ハロゲン、C1〜6アルキル、−CN、−OR12、−COR12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2、−N(R12)C(O)R12、−N(R12)C(O)OR12、−N(R12)C(O)N(R12)2、−N(R12)2、−SO2R12、−SO2N(R12)2、または−N(R12)SO2R12から独立に選択され;前記C1〜6アルキルのそれぞれは、フルオロの最高6個の事例及び/またはR121の最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
各R11cは、ハロゲン、C1〜6アルキル、−CN、−OR12、−COR12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2、−N(R12)C(O)R12、−N(R12)C(O)OR12、−N(R12)C(O)N(R12)2、−N(R12)2、−SO2R12、−SO2N(R12)2、または−N(R12)SO2R12から独立に選択され;前記C1〜6アルキルのそれぞれは、フルオロの最高6個の事例及び/またはR121の最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
各R12は、水素、C1〜4アルキル、C1〜4(フルオロアルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4フルオロアルキル)、またはオキソから選択され;
各R121は、C1〜4アルキル、C1〜4(フルオロアルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4フルオロアルキル)、またはオキソから選択され;
RCは、水素、C1〜6脂肪族、−(C1〜6アルキル)−RN、5または6員ヘテロアリール、フェニル、4〜7員複素環式、C3〜8脂環族、−C(O)R7、−C(O)OR7、−C(O)N(R7)2、及び−C(O)N(R7)SO2R7から選択され;前記5または6員ヘテロアリール環及び4〜7員複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;前記−(C1〜6アルキル)−RNの各前記C1〜6脂肪族及び各C1〜6アルキル部分は、ハロゲンの最高6個の事例及び−CN、−COOR8、−OR8、オキソ、−N(R8)2、−C(O)N(R8)2、−N(R8)C(O)R8、−N(R8)C(O)OR8、−N(R8)C(O)N(R8)2、−SO2R8、−SO2N(R8)2、−NHOR8、−SO2N(R8)COOR8、−SO2N(R8)C(O)R8、及び−N(R8)SO2R8の最高2個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R7は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキル、C3〜8シクロアルキル環、フェニル、4〜7員複素環式環、または5もしくは6員ヘテロアリール環から独立に選択され;前記5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;前記C1〜6アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記C3〜8シクロアルキル基のそれぞれ、前記4〜7員複素環式環のそれぞれ、及び前記5または6員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、C1〜4アルキル、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R8は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、または5もしくは6員ヘテロアリール環から独立に選択され;前記5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;前記C1〜6アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記C3〜8シクロアルキル基のそれぞれ、前記4〜7員複素環式環のそれぞれ、及び前記5または6員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、C1〜4アルキル、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各RNは、フェニル環、単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、単環式C3〜6脂環族環、または単環式4〜6員複素環から独立に選択され;前記単環式5もしくは6員ヘテロアリール環または前記単環式4〜6員複素環は、N、O、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し;前記単環式5または6員ヘテロアリール環は、1,3,5−トリアジニル環ではなく;前記フェニル、前記単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、前記単環式C3〜6脂環族環、または前記単環式4〜6員複素環は、フルオロの最高6個の事例及び/またはJMの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各JMは、−CN、C1〜6脂肪族、−ORM、−SRM、−N(RM)2、C3〜8脂環族環、または4〜8員複素環式環から独立に選択され;前記4〜8員複素環式環は、N、O、またはSから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含有し;各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環族環、及び各前記4〜8員複素環式環は、R7cの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各RMは、水素、C1〜6脂肪族、C3〜8脂環族環、または4〜8員複素環式環から独立に選択され;各前記4〜8員複素環式環は、O、N、またはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し;
各R7cは、ハロゲン、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル環、−OR8b、−SR8b、−N(R8b)2、−C(O)O(C1〜4アルキル)、−C(O)OH、−NR(CO)CO(C1〜4アルキル)、またはオキソ基から独立に選択され;各前記シクロアルキル基は、ハロゲンの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R8bは、水素、C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキル、C3〜8シクロアルキル環、4〜7員複素環式環、または5もしくは6員ヘテロアリール環から独立に選択され;前記5もしくは6員ヘテロアリール環または4〜7員複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立に選択される最高4個の環ヘテロ原子を含有し;前記C1〜6アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記C3〜8シクロアルキル基のそれぞれ、前記4〜7員複素環式環のそれぞれ、及び前記5または6員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、C1〜4アルキル、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、またはオキソの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されているが;
ただし、前記化合物は、一般構造:
によって表される化合物ではないことを条件とする]。 - Wが存在しない、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Zの最高5個の事例が、フッ素であり、Zの残りの事例が水素である、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式IIIaによって表される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
XがNであるとき、部分−N(R1)(R2)は、存在せず;
XがCであるとき、部分−N(R1)(R2)は、存在し:
R1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜8員複素環式環または5員ヘテロアリール環を形成しており;前記4〜8員複素環式環または5員ヘテロアリール環は、R1及びR2の両方が結合している窒素原子に加えて、N、O、またはSから独立に選択される最高3個の環ヘテロ原子を任意選択により含有し、R5eの最高5個の事例によって任意選択により置換されており;
各R5eは、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、−(C1〜4アルキル)−R6、C3〜8シクロアルキル環、C1〜4(シアノアルキル)、−OR6、−SR6、−OCOR6、−COR6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、−N(R6)C(O)R6、−N(R6)2、−SO2R6、−SO2N(R6)2、−N(R6)SO2R6、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R6)(CO)−R6、ベンジル、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され;各前記フェニル環及び各前記ベンジル基は、ハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−CONH2、−O(C1〜4アルキル)、または−O(C1〜4ハロアルキル)の最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;各前記C1〜6アルキルまたはC1〜4アルキル鎖、及び各前記C3〜8シクロアルキル環は、ハロゲンの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R6は、水素、C1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、フェニル、ベンジル、またはC3〜8シクロアルキル環から独立に選択され;各前記C1〜6アルキル、各前記C2〜4アルケニル、各前記フェニル、各前記ベンジル、及び各前記C3〜8シクロアルキル基は、ハロゲンの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
別法では、R1、R2、ならびにR1及びR2が結合している窒素によって形成されている前記環の同じか、または異なる原子に結合しているR5eの2個の事例は、1個または複数個の前記原子と一緒に、C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環;フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環を任意選択により形成して、二環式系が生じており、その二環式系の2個の環は、スピロ、縮合、または架橋の関係にあり、前記4〜6員複素環または前記5もしくは6員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高3個の環ヘテロ原子を含有し;前記C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環、フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1〜4アルキル)、−CONH2、−C(O)OH、−NR(CO)O(C1〜4アルキル)、−OH、またはハロゲンの最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;Rは、水素またはC1〜2アルキルであり;
別法では、R1及びR2は、それぞれ、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル環、4〜8員複素環式環、5もしくは6員ヘテロアリール、フェニル、またはC1〜6アルキル−RYから独立に選択され;前記4〜8員複素環式環のそれぞれ及び前記5または6員ヘテロアリール環のそれぞれは、N、O、及びSから独立に選択される最高3個の環ヘテロ原子を含有し;前記C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル環、4〜8員複素環式環基、5または6員ヘテロアリール、フェニル、及びC1〜6アルキル−RY部分のC1〜6アルキル部分のそれぞれは、R5fの最高5個の事例で任意選択により独立に置換されており;
RYは、C3〜8シクロアルキル環、4〜8員複素環式環、フェニル、または5〜6員ヘテロアリール環から選択され;前記4〜8員複素環式環または5〜6員ヘテロ芳香環のそれぞれは、N、O、またはSから独立に選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含有し;前記C3〜8シクロアルキル環のそれぞれ、前記4〜8員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、及び前記5〜6員ヘテロアリール環のそれぞれは、R5gの最高5個の事例で任意選択により置換されており;
各R5fは、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、−(C1〜4アルキル)−R6a、C7〜12アラルキル、C3〜8シクロアルキル環、C1〜4(シアノアルキル)、−OR6a、−SR6a、−OCOR6a、−COR6a、−C(O)OR6a、−C(O)N(R6a)2、−N(R6a)C(O)R6a、−N(R6a)2、−SO2R6a、−SO2N(R6a)2、−N(R6a)SO2R6a、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され;各前記フェニル基は、ハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−CONH2、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)、または−O(C1〜4ハロアルキル)の最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;各前記C7〜12アラルキル、各前記C1〜6アルキル、各前記C1〜4アルキル鎖、及び各前記C3〜8シクロアルキル環は、ハロゲンの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R6aは、水素、C1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、フェニル、ベンジル、またはC3〜8シクロアルキル環から独立に選択され;各前記C1〜6アルキル、各前記C2〜4アルケニル、各前記フェニル、各前記ベンジル、及び各前記C3〜8シクロアルキル環は、ハロゲンの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
R1またはR2のうちの1個が、R5fの最高5個の事例で置換されているC3〜8シクロアルキル環、4〜8員複素環式環、または5もしくは6員ヘテロアリールであるとき、前記R1またはR2の同じか、または異なる環原子に結合しているR5fの2個の事例は、1個または複数個の前記原子と一緒に、C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環、フェニル、または5もしくは6員複素環式環を形成して、二環式系が生じており、その2個の環は、スピロ、縮合、または架橋の関係にあり、前記4〜6員複素環または前記5もしくは6員複素環式環は、N、O、またはSから独立に選択される最高2個の環ヘテロ原子を含有し;前記C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環、フェニル、または5もしくは6員複素環式環は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、オキソ、−(CO)CO(C1〜4アルキル)、−NR’(CO)CO(C1〜4アルキル)、またはハロゲンの最高2個の事例によって任意選択により置換されており;R’は、水素またはC1〜2アルキルであり;
各R5gは、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、−(C1〜4アルキル)−R6b、ベンジル、C3〜8シクロアルキル環、C1〜4(シアノアルキル)、−OR6b、−SR6b、−OCOR6b、−COR6b、−C(O)OR6b、−C(O)N(R6b)2、−N(R6b)C(O)R6b、−N(R6b)2、−SO2R6b、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R6b)(CO)−R6b、−SO2N(R6b)2、−N(R6b)SO2R6b、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され;各前記フェニル及び各前記ベンジル基は、ハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−CONH2、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)、または−O(C1〜4ハロアルキル)の最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;各前記C1〜4アルキル鎖及び各前記C3〜8シクロアルキル基は、ハロゲンの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R6bは、水素、C1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、フェニル、ベンジル、またはC3〜8シクロアルキル環から独立に選択され;各前記C1〜6アルキル、各前記C2〜4アルケニル、各前記フェニル、各前記ベンジル、及び各前記C3〜8シクロアルキル基は、ハロゲンの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
別法では、RYの同じか、または異なる環原子に結合しているR5gの2個の事例は、1個または複数個の前記環原子と一緒に、C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環;フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環を形成して、二環式系が生じており、その2個の環は、スピロ、縮合、または架橋の関係にあり、前記4〜6員複素環または前記5もしくは6員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高3個のヘテロ原子を含有し;前記C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環、フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1〜4アルキル)、−C(O)OH、−NR”(CO)CO(C1〜4アルキル)、−OH、またはハロゲンの最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
R”は、水素またはC1〜2アルキルである]。 - Xが、Nである、請求項3から5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Xが、Cである、請求項3から5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式IVaによって表される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物:
JAは、水素またはフッ素から選択され;
R1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜8員複素環式環または5員ヘテロアリール環を形成しており;前記4〜8員複素環式環または5員ヘテロアリール環は、R1及びR2の両方が結合している窒素原子に加えて、N、O、またはSから独立に選択される最高3個の環ヘテロ原子を任意選択により含有し、R5eの最高5個の事例によって任意選択により置換されており;
各R5eは、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、−(C1〜4アルキル)−R6、C3〜8シクロアルキル環、C1〜4(シアノアルキル)、−OR6、−SR6、−OCOR6、−COR6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、−N(R6)C(O)R6、−N(R6)2、−SO2R6、−SO2N(R6)2、−N(R6)SO2R6、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R6)(CO)−R6、ベンジル、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され;各前記フェニル環及び各前記ベンジル基は、ハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−CONH2、−O(C1〜4アルキル)、または−O(C1〜4ハロアルキル)の最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;各前記C1〜6アルキルまたはC1〜4アルキル鎖、及び各前記C3〜8シクロアルキル環は、ハロゲンの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R6は、水素、C1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、フェニル、ベンジル、またはC3〜8シクロアルキル環から独立に選択され;各前記C1〜6アルキル、各前記C2〜4アルケニル、各前記フェニル、各前記ベンジル、及び各前記C3〜8シクロアルキル基は、ハロゲンの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
別法では、R1、R2、ならびにR1及びR2が結合している窒素によって形成されている前記環の同じか、または異なる原子に結合しているR5eの2個の事例は、1個または複数個の前記原子と一緒に、C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環;フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環を任意選択により形成して、二環式系が生じており、その二環式系の2個の環は、スピロ、縮合、または架橋の関係にあり、前記4〜6員複素環または前記5もしくは6員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高3個の環ヘテロ原子を含有し;前記C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環、フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1〜4アルキル)、−CONH2、−C(O)OH、−NR(CO)O(C1〜4アルキル)、−OH、またはハロゲンの最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;Rは、水素またはC1〜2アルキルであり;
別法では、R1及びR2は、それぞれ、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル環、4〜8員複素環式環、5もしくは6員ヘテロアリール、フェニル、またはC1〜6アルキル−RYから独立に選択され;前記4〜8員複素環式環のそれぞれ及び前記5または6員ヘテロアリール環のそれぞれは、N、O、及びSから独立に選択される最高3個の環ヘテロ原子を含有し;前記C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル環、4〜8員複素環式環基、5または6員ヘテロアリール、フェニル、及びC1〜6アルキル−RY部分のC1〜6アルキル部分のそれぞれは、R5fの最高5個の事例で任意選択により独立に置換されており;
RYは、C3〜8シクロアルキル環、4〜8員複素環式環、フェニル、または5〜6員ヘテロアリール環から選択され;前記4〜8員複素環式環または5〜6員ヘテロ芳香環のそれぞれは、N、O、またはSから独立に選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含有し;前記C3〜8シクロアルキル環のそれぞれ、前記4〜8員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、及び前記5〜6員ヘテロアリール環のそれぞれは、R5gの最高5個の事例で任意選択により置換されており;
各R5fは、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、−(C1〜4アルキル)−R6a、C7〜12アラルキル、C3〜8シクロアルキル環、C1〜4(シアノアルキル)、−OR6a、−SR6a、−OCOR6a、−COR6a、−C(O)OR6a、−C(O)N(R6a)2、−N(R6a)C(O)R6a、−N(R6a)2、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R6a)(CO)-R6a、−SO2R6a、−SO2N(R6a)2、−N(R6a)SO2R6a、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され;各前記フェニル基は、ハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−CONH2、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)、または−O(C1〜4ハロアルキル)の最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;各前記C7〜12アラルキル、各前記C1〜6アルキル、各前記C1〜4アルキル鎖、及び各前記C3〜8シクロアルキル環は、ハロゲンの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R6aは、水素、C1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、フェニル、ベンジル、またはC3〜8シクロアルキル環から独立に選択され;各前記C1〜6アルキル、各前記C2〜4アルケニル、各前記フェニル、各前記ベンジル、及び各前記C3〜8シクロアルキル環は、ハロゲンの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
R1またはR2のうちの1個が、R5fの最高5個の事例で置換されているC3〜8シクロアルキル環、4〜8員複素環式環、または5もしくは6員ヘテロアリールであるとき、前記R1またはR2の同じか、または異なる環原子に結合しているR5fの2個の事例は、1個または複数個の前記原子と一緒に、C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環、フェニル、または5もしくは6員複素環式環を形成して、二環式系が生じており、その2個の環は、スピロ、縮合、または架橋の関係にあり、前記4〜6員複素環または前記5もしくは6員複素環式環は、N、O、またはSから独立に選択される最高2個の環ヘテロ原子を含有し;前記C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環、フェニル、または5もしくは6員複素環式環は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、オキソ、−(CO)CO(C1〜4アルキル)、−NR’(CO)CO(C1〜4アルキル)、またはハロゲンの最高2個の事例によって任意選択により置換されており;R’は、水素またはC1〜2アルキルであり;
各R5gは、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、−(C1〜4アルキル)−R6b、ベンジル、C3〜8シクロアルキル環、C1〜4(シアノアルキル)、−OR6b、−SR6b、−OCOR6b、−COR6b、−C(O)OR6b、−C(O)N(R6b)2、−N(R6b)C(O)R6b、−N(R6b)2、−SO2R6b、−SO2OH、−SO2NHOH、−SO2N(R6b)(CO)−R6b、−SO2N(R6b)2、−N(R6b)SO2R6b、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され;各前記フェニル及び各前記ベンジル基は、ハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−CONH2、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)、または−O(C1〜4ハロアルキル)の最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;各前記C1〜4アルキル鎖及び各前記C3〜8シクロアルキル基は、ハロゲンの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
各R6bは、水素、C1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、フェニル、ベンジル、またはC3〜8シクロアルキル環から独立に選択され;各前記C1〜6アルキル、各前記C2〜4アルケニル、各前記フェニル、各前記ベンジル、及び各前記C3〜8シクロアルキル基は、ハロゲンの最高3個の事例で任意選択により独立に置換されており;
別法では、RYの同じか、または異なる環原子に結合しているR5gの2個の事例は、1個または複数個の前記環原子と一緒に、C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環;フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環を形成して、二環式系が生じており、その2個の環は、スピロ、縮合、または架橋の関係にあり、前記4〜6員複素環または前記5もしくは6員ヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立に選択される最高3個のヘテロ原子を含有し;前記C3〜8シクロアルキル環、4〜6員複素環式環、フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール環は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1〜4アルキル)、−C(O)OH、−NR”(CO)CO(C1〜4アルキル)、−OH、またはハロゲンの最高3個の事例によって任意選択により独立に置換されており;
R”は、水素またはC1〜2アルキルである]。 - Xが、JDによって任意選択により置換されているCである、請求項9に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Xが、Nである、請求項9に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JDが、ハロゲン、C1〜6脂肪族、C1〜6ハロ脂肪族、−N(RD)2、−N(Rd)CORD、−N(Rd)COORD、−ORD、−N(Rd)SO2RD、または任意選択により置換されているC3〜8脂環族環から独立に選択される、請求項9から11のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- oが、2であり、各JDが、ハロゲン原子、または−N(RD)2、−N(Rd)CORD、−OH、−N(Rd)COORD、もしくは−N(Rd)SO2RDから独立に選択される、請求項12に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- oが、2であり、JDの一方の事例が、フルオロまたはクロロであり、JDの他方の事例が、−OHである、請求項13に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- oが、2であり、JDの一方の事例が、−NH2であり、他方が、−N(RD)2から独立に選択され、RDの少なくとも1個の事例が、水素ではないか;または−NHCORD、−N(Rd)COORD、または−N(Rd)SO2RDである、請求項13に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- oが、2であり、JDの一方の事例が、−N(RD)2または−NHCORDから独立に選択され、JDの他方の事例が、フルオロまたはクロロから選択される、請求項13に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- oが、1であり、JDが、アミノである、請求項15に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Xが、Nである、請求項19に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Xが、Cである、請求項19に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式Vbによって表される、請求項9から12または請求項18もしくは21のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
JAは、水素またはフッ素から選択される]。 - 環Bが、フェニルまたは6員ヘテロアリール環である、請求項9から17のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- nが、1〜3から選択される整数であり、各JBが、ハロゲン、C1〜6脂肪族、または−ORBから独立に選択される、請求項23に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JBが、ハロゲンから独立に選択される、請求項24に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JBが、フルオロまたはクロロから独立に選択される、請求項25に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JBが、フルオロである、請求項26に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JBが、メチルまたはエチルである、請求項24に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- nが、1である、請求項24に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- JBが、ハロゲンから選択される、請求項29に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- JBが、フルオロまたはクロロである、請求項30に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- JBが、フルオロである、請求項31に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 少なくとも1個のJBが、環B及び環Aの間のメチレンリンカーの結合に対してオルトである、請求項24に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JBは、ハロゲンから独立に選択される、請求項33に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JBが、フルオロまたはクロロから独立に選択される、請求項34に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JBが、フルオロである、請求項35に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- nが、1であり、環B及び環Aの間のメチレンリンカーの結合に対してオルトであるJBが、フルオロである、請求項36に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Bが、6員ヘテロアリール環である、請求項22から37のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Bが、ピリジル環である、請求項38に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Bが、ピリミジニル環である、請求項38に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- oが、1〜3から選択される整数である、請求項1、3、9、及び18のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JDが、ハロゲン、C1〜6脂肪族、C1〜6ハロ脂肪族−N(RD)2、−N(Rd)C(O)RD、−N(Rd)C(O)ORD、−N(Rd)C(O)N(RD)2、−SO2RD、−SO2N(RD)2、−N(Rd)SO2RD、−SRD、−ORD、または任意選択により置換されているC3〜8脂環族環から独立に選択される、請求項41に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JDが、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、−N(RD)2、N(Rd)C(O)RD、−N(Rd)SO2RD、または−ORDから独立に選択される、請求項42に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各Rdが、水素またはC1〜4アルキルから独立に選択される、請求項43に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- oが、1または2であり、JDの少なくとも1個の事例が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、及びアミノから独立に選択される、請求項44に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- oが、1または2から選択される整数である、請求項42から44のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- JDが、存在しないか、またはハロゲン、−NH2、及び−OHから選択される、請求項47または48に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Eが、1個の窒素環原子を含有する複素環式環であり、JEの少なくとも1個の事例が、オキソである、請求項47から49のいずれか一項に記載の化合物。
- 1個のJEが、オキソであり、JEの他の2個の事例が、−(Y)−R9から独立に選択される、請求項50に記載の化合物。
- 各−(Y)−R9が、C1〜6アルキル;N、O、またはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、C1〜6アルキルまたはハロゲンの1個または複数個の事例によって任意選択により置換されている5または6員ヘテロアリール環;及び−C(O)NH−R10から独立に選択される、請求項47から51のいずれか一項に記載の化合物。
- R10が、C3〜6シクロアルキル環である、請求項52に記載の化合物。
- JEの1個の事例が、オキソであり、かつJEの他の2個の事例が、C1〜6アルキル;N、O、またはSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、C1〜6アルキルまたはハロゲンの1個または複数個の事例によって任意選択により置換されている5または6員ヘテロアリール環;及び−C(O)NH−R10から独立に選択される、請求項54に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R10が、C3〜6シクロアルキル環である、請求項55に記載の化合物。
- 式XbまたはXIbの1つによって表される、請求項1、9、もしくは18のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
各JAは、別法では:
i)R1及びR2が同時に水素ではないとき、各JAは、水素またはハロゲンから独立に選択されるか;または
ii)R1及びR2が両方とも同時に水素であるとき、各JAは、−C(O)RD、−C(O)ORD、−OC(O)RD、−C(O)N(RD)2、−N(RD)2、−N(Rd)C(O)RD、−N(Rd)C(O)ORD、−N(Rd)C(O)N(RD)2、−OC(O)N(RD)2、−SO2RD、−SO2N(RD)2、または−N(Rd)SO2RDから独立に選択される]。 - 式XIXaまたはXaの1つによって表される、請求項1もしくは3のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
各JDは、−NH2から独立に選択されるか、または存在せず;
各JAは、別法では:
i)R1及びR2が同時に水素ではないとき、各JAは、水素またはハロゲンから独立に選択されるか;または
ii)R1及びR2が両方とも同時に水素であるとき、各JAは、−C(O)RD、−C(O)ORD、−OC(O)RD、−C(O)N(RD)2、−N(RD)2、−N(Rd)C(O)RD、−N(Rd)C(O)ORD、−N(Rd)C(O)N(RD)2、−OC(O)N(RD)2、−SO2RD、−SO2N(RD)2、または−N(Rd)SO2RDから独立に選択される]。 - JAが、−NH2、−OH、または水素である、請求項58もしくは請求項59に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- RCが、水素である、請求項1から60のいずれか一項に記載の化合物。
- RCが、フルオロの最高6個の事例で任意選択により置換されているC1〜6脂肪族である、請求項1から60のいずれか一項に記載の化合物。
- RCが、フルオロの最高6個の事例で任意選択により置換されているC1〜6アルキルである、請求項62に記載の化合物。
- RCが、それぞれフルオロの最高5個の事例で任意選択により置換されているエチルまたはメチルである、請求項63に記載の化合物。
- RCが、フルオロの最高4個の事例で任意選択により置換されているC3〜6脂環族である、請求項1から60のいずれか一項に記載の化合物。
- 表Iにおいて図示したものから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1から66のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
- 治療を必要とする対象において疾患、健康状態、または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項1から66のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項67に記載の医薬組成物を、治療を必要とする前記対象に投与することを含み、前記疾患、健康状態、または障害が、下記から選択される方法:
高血圧及び冠動脈血流の低下に関連する障害;急性及び慢性冠動脈血圧の上昇;心臓及び腎臓合併症から生じる動脈高血圧及び血管障害;心疾患、発作、脳虚血、腎不全、または抵抗性高血圧から生じる動脈高血圧及び血管障害;糖尿病性高血圧;本態性高血圧;続発性高血圧;
心不全;HFPEF;HFREF;急性及び慢性HF、及びより特異的な形態の疾患;急性非代償性HF、右心室不全、左心室不全、全HF、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠陥を伴うHF、僧房弁狭窄症、僧房弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、混合型弁欠陥;糖尿病性心不全;アルコール性心筋症、貯蔵心筋症;拡張期HF、収縮期HF、既存の慢性HFの急性期、進行性HF;拡張期または収縮期機能不全;冠動脈閉鎖不全症;不整脈;心室前負荷の低減;心臓肥大;心不全/心腎症候群;門脈高血圧;内皮機能不全または損傷;心房及び心室リズムの障害、ならびに伝達障害;I〜III度の房心遮断(AVB I〜III);上室性頻拍性不整脈、心房性原線維形成、心房粗動、心室原線維形成、心室粗動、心室性頻拍性不整脈、多形性心室頻拍頻脈、心房性及び心室性期外収縮、AV連結期外収縮、洞機能不全症候群、失神、AV結節再入頻脈;ウォルフ−パーキンソン−ホワイト症候群、急性冠動脈症候群;ボクサー心筋症;心室性早期収縮;
血栓塞栓性障害及び虚血、心筋虚血、梗塞、心臓発作、心筋不全、内皮機能不全、発作、一過性虚血発作(TIA);閉塞性血栓性血管炎;安定または不安定狭心症;冠動脈痙攣、末梢動脈の痙攣;変異型狭心症、プリンツメタル型狭心症;発作;心臓肥大;子癇前症;血栓形成障害;虚血−再灌流損傷;臓器移植に関連する虚血−再灌流;肺移植、肺移植、または心臓移植に関連する虚血−再灌流;外傷患者における保存的血液置換;
末梢動脈疾患;末梢閉塞性動脈疾患;末梢血管疾患;高血圧症;レイノー症候群または現象;原発性及び続発性レイノー現象;レイノー病、重症下肢虚血;末梢塞栓症;間欠性跛行;血管閉塞発症;デュシェンヌ−ベッカー型筋ジストロフィー;微小循環異常;血管漏出または透過性の制御;腰部脊柱管狭窄症;閉塞性血栓性脈管炎;血栓性脈管炎;末梢潅流障害;動脈及び静脈血栓症;微量アルブミン尿症;末梢及び自律性ニューロパシー;糖尿病性微小血管症;
浮腫;心不全による腎臓浮腫;
アルツハイマー病;パーキンソン病;血管性認知症;血管性認知障害;脳血管痙攣;外傷性脳損傷;認知障害後、例えば、軽度認知障害、加齢性学習及び記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭部損傷、発作、発作後認知症、外傷後頭部損傷、集中力の全般障害、ならびに学習及び記憶問題を伴う小児における集中力の障害などにおいて起こるものなどにおける知覚、集中力、学習力または記憶力の向上;レーヴィ小体認知症、ピック症候群を含む前頭葉変性を伴う認知症;進行性核麻痺;大脳皮質基底核変性症を伴う認知症;筋委縮側索硬化症(ALS);ハンチントン病;脱髄、多発性硬化症、視床変性;クロイツフェルト−ヤコブ認知症、HIV−認知症、認知症またはコルサコフ精神病に伴う統合失調症;多系統萎縮及び他の形態のパーキンソン症候群プラス;運動障害;神経保護;不安、緊張、及びうつ病、心的外傷後ストレス障害(PTSD);CNS関連性機能不全及び睡眠障害;病的摂食障害ならびに高級食材及び依存性薬物の使用;脳潅流制御、片頭痛の制御;脳梗塞(小脳発作)、例えば、発作、脳虚血、及び頭部損傷の予後の予防及び制御;
ショック;心臓性ショック;敗血症もしくは敗血症性ショックまたはアナフィラキシーショック;動脈瘤;白血球活性化の制御;血小板凝集の阻害または調節;多臓器機能不全症候群または多臓器不全(MODS、MOF);
肺/呼吸状態;肺高血圧(PH)、肺動脈高血圧(PAH)、及び関連肺血管リモデリング;限局性血栓症及び右心肥大;肺高血圧;原発性肺高血圧、続発性肺高血圧、家族性肺高血圧、散発性肺高血圧、前毛細血管肺高血圧、特発性肺高血圧;血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症;嚢胞性線維症;気管支収縮または肺気管支収縮;急性呼吸窮迫症候群;肺線維症、肺移植;喘息疾患;他の形態のPH;左心室疾患、HIV、SCD、血栓塞栓症(CTEPH)、サルコイドーシス、COPD、または肺線維症に関連するPH;急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺損傷、アルファ−1−抗トリプシン欠乏(AATD)、肺気腫;喫煙誘発性気腫及びCF;
以下に随伴するか、または関連する肺高血圧:左心室機能不全、低酸素血症、WHO群I、II、III、IV、及びVの高血圧、僧房弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞性疾患、肺脈管炎、膠原病性脈管疾患、先天性心疾患、肺静脈高血圧、間質性肺疾患、睡眠障害性呼吸、睡眠時無呼吸、肺胞低換気障害、高所への慢性曝露、新生児肺疾患、肺胞−毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の凝集障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓、腫瘍、寄生虫、または外来物質による塞栓;結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管血管腫症に随伴するか、または関連する肺高血圧;組織球増殖症X、リンパ管腫症、及び圧縮肺血管;腺症、腫瘍、または線維化縦隔炎による圧縮血管;
動脈硬化疾患または状態;アテローム硬化症;内皮損傷、血小板、ならびに単球接着及び凝集、平滑筋増殖及び遊走に随伴するアテローム硬化症;血栓崩壊治療、経皮経腔血管形成(PTA)、経腔冠動脈血管形成(PTCA)、心臓移植、及びバイパス手術の後に発生する再狭窄;炎症性プロセス;
微小血管及び大血管損傷;脈管炎;フィブリノーゲン及び低密度DLDレベルの上昇、プラスミノーゲン活性化因子阻害物質1(PA−1)の濃度の上昇;
代謝症候群:肥満、脂質異常症、糖尿病、高血圧に随伴する疾患;脂質関連障害:脂質異常症、高コレステロール血症、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−コレステロール)の低下、及び場合によっては低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−コレステロール)レベルの中程度の上昇、高トリグリセリド血症、高グリセリド血症、低脂血症、シトステロール血症、脂肪肝疾患、及び肝炎;子癇前症;多発性嚢胞腎疾患の前進;皮下脂肪;肥満;肝臓脂肪症または肝臓における異常な脂質蓄積;心臓、腎臓、または筋肉の脂肪症;無ベータリポタンパク質血症;シトステロール血症;黄色腫症;タンジアー病;脂肪蓄積;混合型高脂血症及び代謝症候群;高アンモニア血症ならびに関連疾患及び障害;肝性脳障害及び他の毒性脳障害及びライエ症候群;
性的、婦人科系、及び泌尿器障害、状態;***機能不全;インポテンス;早漏;女性性機能不全;女性性的刺激機能不全、機能減退性性的刺激障害、膣萎縮、***疼痛、萎縮性膣炎;良性前立腺肥大症(BPH)または肥大または腫脹;膀胱出口閉塞;膀胱痛症候群(BPS);間質性膀胱炎(IC);過活動性膀胱;神経因性膀胱及び尿失禁;糖尿病性腎障害;原発性及び続発性月経困難症;下部尿路症候群(LUTS);骨盤疼痛;男性及び女性尿生殖器系の臓器の良性及び悪性疾患;
急性及び慢性腎不全、急性及び慢性腎不全、さらには、根底にあるか、または関連腎臓疾患、例えば、低潅流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、細管間質性疾患、ネフロパシー疾患;原発性及び先天性腎臓疾患;腎炎;クレアチニン及びまたは水排出の異常な低減、尿素、窒素、カリウム、及び/またはクレアチニンの血中濃度の異常な上昇、腎臓酵素の活性の変化、尿容量オスモル濃度または尿体積の変化、微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿の増大、糸球体及び細動脈の病変、細管拡張、高リン酸塩血症、及び/または透析の必要性によって特徴づけられる疾患;腎不全の続発症;肺水腫、HF、***、貧血、電解質障害;高カリウム血症、低ナトリウム血症;骨及び炭水化物代謝の障害;
眼疾患または障害;緑内障、網膜障害、または糖尿病性網膜症。 - 前記疾患、健康状態、または障害が、高血圧及び冠動脈血流の低下に関連する障害;急性及び慢性冠動脈血圧の上昇、心臓及び腎臓合併症から生じる動脈高血圧及び血管障害;心疾患、発作、脳虚血、腎不全から生じる動脈高血圧及び血管障害;抵抗性高血圧;糖尿病性高血圧;本態性高血圧;続発性高血圧から選択される、請求項68に記載の方法。
- 前記疾患、健康状態、または障害が、心不全、HFPEF、HFREF;急性及び慢性HF、及びより特異的な形態の疾患;急性非代償性HF、右心室不全、左心室不全、全HF、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠陥を伴うHF、僧房弁狭窄症、僧房弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、混合型弁欠陥;糖尿病性心不全;アルコール性心筋症、貯蔵心筋症;拡張期HF、収縮期HF、既存の慢性HFの急性期;進行性HF;拡張期または収縮期機能不全;冠動脈閉鎖不全症;不整脈;心室前負荷の低減;心臓肥大;心不全/心腎症候群;門脈高血圧;内皮機能不全または損傷;心房及び心室リズムの障害、ならびに伝達障害;I〜III度の房心遮断(AVB I〜III)、上室性頻拍性不整脈、心房性原線維形成、心房粗動、心室原線維形成、心室粗動、心室性頻拍性不整脈、多形性心室頻拍頻脈、心房性及び心室性期外収縮、AV連結期外収縮、洞機能不全症候群、失神、AV結節再入頻脈;ウォルフ−パーキンソン−ホワイト症候群、急性冠動脈症候群;ボクサー心筋症;または心室性早期収縮から選択される、請求項68に記載の方法。
- 前記疾患、健康状態、または障害が、血栓塞栓性障害及び虚血;心筋虚血、梗塞、心臓発作、心筋不全、内皮機能不全、発作、一過性虚血発作(TIA);閉塞性血栓性血管炎;安定または不安定狭心症;冠動脈痙攣、末梢動脈の痙攣;変異型狭心症、プリンツメタル型狭心症;発作;心臓肥大;子癇前症;血栓形成障害;虚血−再灌流損傷;臓器移植に関連する虚血−再灌流;肺移植、肺移植、または心臓移植に関連する虚血−再灌流;または外傷患者における保存的血液置換から選択される、請求項68に記載の方法。
- 前記疾患、健康状態、または障害が、末梢動脈疾患、末梢閉塞性動脈疾患;末梢血管疾患;高血圧症;レイノー症候群または現象;原発性及び続発性レイノー現象;レイノー病、重症下肢虚血;末梢塞栓症;間欠性跛行;血管閉塞発症;デュシェンヌ−ベッカー型筋ジストロフィー;微小循環異常;血管漏出または透過性の制御;腰部脊柱管狭窄症;閉塞性血栓性脈管炎;血栓性脈管炎;末梢潅流障害;動脈及び静脈血栓症;微量アルブミン尿症;末梢及び自律性ニューロパシー;糖尿病性微小血管症から選択される、請求項68に記載の方法。
- 前記疾患、健康状態、または障害が、浮腫または心不全による腎臓浮腫から選択される、請求項68に記載の方法。
- 前記疾患、健康状態、または障害が、アルツハイマー病;パーキンソン病;血管性認知症;血管性認知障害;脳血管痙攣;外傷性脳損傷;認知障害後、例えば、軽度認知障害、加齢性学習及び記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭部損傷、発作、発作後認知症、外傷後頭部損傷、集中力の全般障害、ならびに学習及び記憶問題を伴う小児における集中力の障害などにおいて起こるものなどにおける知覚、集中力、学習力または記憶力の向上;レーヴィ小体認知症、ピック症候群を含む前頭葉変性を伴う認知症;進行性核麻痺;大脳皮質基底核変性症を伴う認知症;筋委縮側索硬化症(ALS);ハンチントン病;脱髄、多発性硬化症、視床変性;クロイツフェルト−ヤコブ認知症、HIV−認知症、認知症またはコルサコフ精神病に伴う統合失調症;多系統萎縮及び他の形態のパーキンソン症候群プラス;運動障害;神経保護;不安、緊張、及びうつ病、心的外傷後ストレス障害(PTSD);CNS関連性機能不全及び睡眠障害;病的摂食障害ならびに高級食材及び依存性薬物の使用;脳潅流制御、片頭痛の制御;または脳梗塞(小脳発作)、例えば、発作、脳虚血、及び頭部損傷の予後の予防及び制御から選択される、請求項68に記載の方法。
- 前記疾患、健康状態、または障害が、ショック;心臓性ショック;敗血症もしくは敗血症性ショックまたはアナフィラキシーショック;動脈瘤;白血球活性化の制御;血小板凝集の阻害または調節;または多臓器機能不全症候群または多臓器不全(MODS、MOF)から選択される、請求項68に記載の方法。
- 前記疾患、健康状態、または障害が、肺/呼吸状態;肺高血圧(PH)、肺動脈高血圧(PAH)、及び関連肺血管リモデリング;限局性血栓症及び右心肥大;肺高血圧;原発性肺高血圧、続発性肺高血圧、家族性肺高血圧、散発性肺高血圧、前毛細血管肺高血圧、特発性肺高血圧;血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症;嚢胞性線維症;気管支収縮または肺気管支収縮;急性呼吸窮迫症候群;肺線維症、肺移植;喘息疾患;他の形態のPH;左心室疾患、HIV、SCD、血栓塞栓症(CTEPH)、サルコイドーシス、COPD、または肺線維症に関連するPH、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺損傷、アルファ−1−抗トリプシン欠乏(AATD)、肺気腫;喫煙誘発性気腫及びCFから選択される、請求項68に記載の方法。
- 前記疾患、健康状態、または障害が、以下に随伴するか、または関連する肺高血圧:左心室機能不全、低酸素血症、WHO群I、II、III、IV、及びVの高血圧、僧房弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞性疾患、肺脈管炎、膠原病性脈管疾患、先天性心疾患、肺静脈高血圧、間質性肺疾患、睡眠障害性呼吸、睡眠時無呼吸、肺胞低換気障害、高所への慢性曝露、新生児肺疾患、肺胞−毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の凝集障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓;腫瘍、寄生虫、または外来物質による塞栓;結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管血管腫症に随伴するか、または関連する肺高血圧、組織球増殖症X、リンパ管腫症、及び圧縮肺血管、または腺症、腫瘍、または線維化縦隔炎による圧縮肺血管から選択される、請求項68に記載の方法。
- 前記疾患、健康状態、または障害が、アテローム硬化症;内皮損傷、血小板、ならびに単球接着及び凝集、平滑筋増殖及び遊走に随伴するアテローム硬化症;再狭窄、血栓崩壊治療、経皮経腔血管形成(PTA)、経腔冠動脈血管形成(PTCA)、心臓移植、及びバイパス手術の後に発生する再狭窄;炎症性プロセスから選択される動脈硬化疾患または状態から選択される、請求項68に記載の方法。
- 前記疾患、健康状態、または障害が、微小血管及び大血管損傷;脈管炎;フィブリノーゲン及び低密度DLDレベルの上昇、またはプラスミノーゲン活性化因子阻害物質1(PA−1)の濃度の上昇から選択される、請求項68に記載の方法。
- 前記疾患、健康状態、または障害が、代謝症候群に随伴する疾患;肥満、脂質異常症、糖尿病、高血圧;脂質関連障害、例えば、脂質異常症、高コレステロール血症、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−コレステロール)の低下、及び場合によっては低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−コレステロール)レベルの中程度の上昇、高トリグリセリド血症、高グリセリド血症、低脂血症、シトステロール血症、脂肪肝疾患、及び肝炎;子癇前症;多発性嚢胞腎疾患の進行;皮下脂肪;肥満;肝臓脂肪症または肝臓における異常な脂質蓄積;心臓、腎臓、または筋肉の脂肪症;無ベータリポタンパク質血症;シトステロール血症;黄色腫症;タンジアー病;脂肪蓄積;混合型高脂血症及び代謝症候群;ならびに高アンモニア血症ならびに関連疾患及び障害、肝性脳障害、他の毒性脳障害またはライエ症候群から選択される、請求項68に記載の方法。
- 前記疾患、健康状態、または障害が、性的、婦人科系、及び泌尿器障害または状態、***機能不全;インポテンス;早漏;女性性機能不全;女性性的刺激機能不全、機能減退性性的刺激障害、膣萎縮、***疼痛、萎縮性膣炎;良性前立腺肥大症(BPH)または肥大または腫脹;膀胱出口閉塞;膀胱痛症候群(BPS);間質性膀胱炎(IC);過活動性膀胱;神経因性膀胱及び尿失禁;糖尿病性腎障害;原発性及び続発性月経困難症;下部尿路症候群(LUTS);骨盤疼痛;または男性及び女性尿生殖器系の臓器の良性または悪性疾患から選択される、請求項68に記載の方法。
- 前記疾患、健康状態、または障害が、急性及び慢性腎不全、急性及び慢性腎不全、さらには、根底にあるか、または関連腎臓疾患、例えば、低潅流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、細管間質性疾患、ネフロパシー疾患;原発性及び先天性腎臓疾患、腎炎;クレアチニン及びまたは水排出の異常な低減、尿素、窒素、カリウム、及び/またはクレアチニンの血中濃度の異常な上昇、腎臓酵素の活性の変化、尿容量オスモル濃度または尿体積の変化、微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿の増大、糸球体及び細動脈の病変、細管拡張、高リン酸塩血症、及び/または透析の必要性によって特徴づけられる疾患;腎不全の続発症;肺水腫、HF、***、貧血、電解質障害;高カリウム血症、低ナトリウム血症または骨及び炭水化物代謝の障害から選択される、請求項68に記載の方法。
- 前記疾患、健康状態、または障害が、眼疾患、緑内障、網膜障害、または糖尿病性網膜症から選択される、請求項68に記載の方法。
- 治療を必要とする対象において疾患、健康状態、または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項1から66のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項67に記載の医薬組成物を、治療を必要とする前記対象に投与することを含み、前記疾患、健康状態、または障害が、下記から選択される方法:
心臓筋肉炎症;心筋炎、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎;
脈管炎;膵臓炎;腹膜炎;リウマチ性疾患;
腎臓の炎症性疾患;免疫学的腎臓疾患;腎臓移植拒絶、免疫複合体誘発性腎臓疾患、毒素によって誘発される腎障害、造影剤誘発性腎障害;糖尿病性及び非糖尿病性腎障害、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症、ネフローゼ症候群;
慢性間質性炎症、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、潰瘍性大腸炎(UC);
炎症性皮膚疾患;
眼の炎症性疾患、眼瞼炎、ドライアイ症候群、またはシェーグレン症候群。 - 前記疾患、健康状態、または障害が、心臓筋肉炎症;心筋炎、慢性心筋炎、急性心筋炎、またはウイルス性心筋炎から選択される、請求項84に記載の方法。
- 前記疾患、健康状態、または障害が、脈管炎;膵臓炎;腹膜炎;またはリウマチ性疾患から選択される、請求項84に記載の方法。
- 前記疾患、健康状態、または障害が、腎臓の炎症性疾患;免疫学的腎臓疾患;腎臓移植拒絶、免疫複合体誘発性腎臓疾患、毒素によって誘発される腎障害、造影剤誘発性腎障害;糖尿病性及び非糖尿病性腎障害、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症またはネフローゼ症候群から選択される、請求項84に記載の方法。
- 前記疾患、健康状態、または障害が、慢性間質性炎症、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、潰瘍性大腸炎(UC)から選択される、請求項84に記載の方法。
- 前記疾患、健康状態、または障害が、炎症性皮膚疾患である、請求項84に記載の方法。
- 前記疾患、健康状態、または障害が、眼の炎症性疾患、眼瞼炎、ドライアイ症候群、またはシェーグレン症候群から選択される、請求項84に記載の方法。
- 治療を必要とする対象において疾患、健康状態、または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項1から66のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項67に記載の医薬組成物を、処置を必要とする前記対象に投与することを含み、前記疾患、健康状態、または障害が、糖尿病患者における創傷または潰瘍治癒;微小血管性潅流の改善;損傷後の微小血管性潅流の改善;周術期ケアにおける炎症応答の中和;肛門裂傷;糖尿病性潰瘍;糖尿病性足部潰瘍;骨治癒;破骨細胞性骨吸収及びリモデリング;または新たな骨形成から選択される方法。
- 治療を必要とする対象において疾患、健康状態、または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項1から66のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項67に記載の医薬組成物を、処置を必要とする前記対象に投与することを含み、前記疾患、健康状態、または障害が、下記から選択される方法:
尿生殖器系障害;糖尿病性腎障害;慢性腎臓疾患または不全から生じた腎線維症及び腎不全、蓄積/堆積及び組織損傷による腎線維症及び腎不全;進行性硬化症;糸球体腎炎;巣状分節性糸球体硬化症及びネフローゼ症候群;前立腺肥大;腎臓線維症;間質性腎線維症;
肺系障害;肺線維症;特発性肺線維症、嚢胞性線維症;進行性塊状線維症;
心臓が罹患する障害;心内膜心筋線維症;陳旧性心筋梗塞;心房性線維症;心臓間質性線維症;心臓リモデリング及び線維症;心臓肥大;
肝臓及び関連臓器の障害;肝臓硬化症または硬変;慢性肝臓疾患に随伴する肝硬変;肝線維症;肝星状細胞活性化;肝線維コラーゲン及び全コラーゲン蓄積;壊死炎症性及び/または免疫由来の肝臓疾患;門脈高血圧;原発性胆汁性肝硬変;原発性硬化性胆管炎;他の胆汁うっ滞性肝臓疾患;肉芽種性肝臓疾患、肝臓悪性病変、妊娠の肝臓内胆汁うっ滞、肝炎、敗血症、薬物または毒素、移植片対宿主疾患、肝臓移植後、総胆管結石症、胆管腫瘍、膵臓癌腫、ミリッチー症候群、AIDS胆管症、または寄生虫に随伴する胆汁うっ滞性肝臓疾患;住血吸虫症;
消化器系疾患または障害;クローン病;潰瘍性大腸炎;
皮膚または眼の疾患;腎線維症;ケロイド;線維性局所または皮膚障害または状態;皮膚線維症;強皮症、皮膚線維症;限局性強皮症;肥厚性瘢痕;母斑;増殖性硝子体網膜症;サルコイド;肉芽腫;
神経系が罹患する疾患;筋委縮側索硬化症(ALS);海馬硬化症、多発性硬化症(MS)、または巣状硬化症;原発性側索硬化症;
骨の疾患;骨硬化症;
耳硬化症;他の聴力疾患または障害;聴覚障害、部分または全聴力損失;部分または全難聴;耳鳴り;雑音誘発性難聴;
自己免疫、炎症、または線維症を伴う他の疾患:強皮症;限局性強皮症または限局性強皮症;縦隔線維症;線維症縦隔炎;骨髄線維症;後腹膜線維症;関節線維症;ペーロニー病;デュピュイトラン拘縮;硬化性苔癬;癒着性関節嚢炎の一部の形態;アテローム硬化症;結節性硬化症;全身性硬化症;多発性筋炎;皮膚筋炎、多発性軟骨炎、好酸球性筋膜炎;全身性エリテマトーデスまたは狼瘡;骨髄線維症、骨髄線維症または骨骨髄線維症;サルコイドーシス;子宮筋腫;または子宮内膜症。 - 前記疾患、健康状態、または障害が、尿生殖器系障害;糖尿病性腎障害;慢性腎臓疾患または不全から生じた腎線維症及び腎不全;蓄積/堆積及び組織損傷による腎線維症及び腎不全;進行性硬化症;糸球体腎炎;巣状分節性糸球体硬化症及びネフローゼ症候群;前立腺肥大;腎臓線維症;または間質性腎線維症から選択される、請求項92に記載の方法。
- 前記疾患、健康状態、または障害が、肺系障害;肺線維症;特発性肺線維症、嚢胞性線維症;または進行性塊状線維症から選択される、請求項92に記載の方法。
- 前記疾患、健康状態、または障害が、心臓が罹患する障害;心内膜心筋線維症;陳旧性心筋梗塞;心房性線維症;心臓間質性線維症;心臓リモデリング及び線維症;または心臓肥大から選択される、請求項92に記載の方法。
- 前記疾患、健康状態、または障害が、肝臓及び関連臓器の障害;肝臓硬化症または硬変;慢性肝臓疾患に随伴する肝硬変;肝線維症;肝星状細胞活性化;肝線維コラーゲン及び全コラーゲン蓄積;壊死炎症性及び/または免疫由来の肝臓疾患;門脈高血圧;原発性胆汁性肝硬変;原発性硬化性胆管炎;他の胆汁うっ滞性肝臓疾患、肉芽種性肝臓疾患、肝臓悪性病変、妊娠の肝臓内胆汁うっ滞、肝炎、敗血症、薬物または毒素、移植片対宿主疾患、肝臓移植後、総胆管結石症、胆管腫瘍、膵臓癌腫、ミリッチー症候群、AIDS胆管症、または寄生虫に随伴する胆汁うっ滞性肝臓疾患;または住血吸虫症から選択される、請求項92に記載の方法。
- 前記疾患、健康状態、または障害が、消化器系疾患または障害;クローン病;または潰瘍性大腸炎から選択される、請求項92に記載の方法。
- 前記疾患、健康状態、または障害が、皮膚または眼の疾患;腎線維症;ケロイド;線維性局所または皮膚障害または状態;皮膚線維症;強皮症、皮膚線維症;限局性強皮症;肥厚性瘢痕;母斑;増殖性硝子体網膜症;サルコイド;または肉芽腫から選択される、請求項92に記載の方法。
- 前記疾患、健康状態、または障害が、神経系が罹患する疾患;筋委縮側索硬化症(ALS);海馬硬化症、多発性硬化症(MS)、または巣状硬化症;または原発性側索硬化症から選択される、請求項92に記載の方法。
- 前記疾患、健康状態、または障害が、骨の疾患または骨硬化症から選択される、請求項92に記載の方法。
- 前記疾患、健康状態、または障害が、耳硬化症;他の聴力疾患または障害;聴覚障害、部分または全聴力損失;部分または全難聴;耳鳴り;雑音誘発性難聴から選択される、請求項92に記載の方法。
- 前記疾患、健康状態、または障害が、自己免疫、炎症、または線維症を伴う他の疾患:強皮症;限局性強皮症または限局性強皮症;縦隔線維症;線維症縦隔炎;骨髄線維症;後腹膜線維症;関節線維症;ペーロニー病;デュピュイトラン拘縮;硬化性苔癬;癒着性関節嚢炎の一部の形態;アテローム硬化症;結節性硬化症;全身性硬化症;多発性筋炎;皮膚筋炎、多発性軟骨炎、好酸球性筋膜炎;全身性エリテマトーデスまたは狼瘡;骨髄線維症、骨髄線維症または骨骨髄線維症;サルコイドーシス;子宮筋腫;または子宮内膜症から選択される、請求項92に記載の方法。
- 治療を必要とする対象において疾患、健康状態、または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項1から66のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項67に記載の医薬組成物を、処置を必要とする前記対象に投与することを含み、前記疾患、健康状態、または障害が、ある種の癌;鎌状赤血球症;鎌状赤血球性貧血;癌転移;骨粗鬆症;胃不全麻痺;機能性消化不良;糖尿病合併症;脱毛症または脱毛;内皮機能不全に随伴する疾患;または酸化窒素産生の低減に随伴する神経障害から選択される方法。
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