CN112055584A - sGC活化剂和sGC刺激剂用于治疗认知障碍的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及sGC活化剂和sGC刺激剂，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，特别是用于治疗血管性痴呆。

Description

sGC活化剂和sGC刺激剂用于治疗认知障碍的用途
本发明涉及sGC活化剂和sGC刺激剂，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，特别是用于治疗血管性痴呆。
发明的背景技术
环核苷酸，环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)在数十年前被发现，且代表细胞内最重要的第二信使通路之一。众所周知，细胞内cGMP库的调控对生理学和病理生理学具有重要影响，并且是药理学干预的一个基本原理(Evgenov等人，2006；Stasch等人，2009)。因此，可增加细胞内cGMP水平的硝酸盐和PDE5抑制剂(PDE5i)分别是心绞痛和肺动脉高压(PAH)或***功能障碍(ED)的已经批准的疗法。sGC刺激剂可通过直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)克服硝酸盐和PDE5i的显著限制。sGC刺激剂(如利奥西呱(Riociguat))被批准用于治疗肺动脉高压(PAH)和慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)，或处于治疗心力衰竭(HFrEF)的后期III期临床开发中。此外，其它的sGC刺激剂处于临床开发和临床前研究(包括例如，高血压(HTN)、慢性肾脏疾病(CKD)、***性硬化症(SSc)、囊性纤维化(CF)、镰状细胞贫血病(SCD)等)的早期。sGC刺激剂的这种非常宽泛的治疗潜力为各种疾病提供了这种非常有效且宽泛的药理学干预策略。因此，仍在进行大量的研究工作以了解sGC刺激剂的各种作用方式，以充分利用治疗潜力来使患者受益。
公认的，sGC刺激剂通过直接刺激sGC起作用，其不需要NO。sGC刺激剂与非氧化的且含有血红素的sGC结合，导致NO非依赖性形成和细胞内cGMP增加(Stasch&Hobbs 2009)。另外，当NO与sGC结合时，sGC刺激剂增强对cGMP的NO效应。因此，sGC刺激剂也与NO对cGMP的产生表现出协同作用。吲唑衍生物YC-1是记载的第一个NO非依赖性但血红素依赖性的sGC刺激剂(Evgenov等人，2006)。基于YC-1，发现了比YC-1更有效且显示对磷酸二酯酶(PDE)没有相关抑制的其它物质。这导致鉴定出吡唑并吡啶衍生物BAY 41-2272、BAY 41-8543和BAY63-2521(利奥西呱)。这些化合物与结构上不同的物质CFM-1571和A-350619一起形成sGC刺激剂类(Evgenov等人，2006；Stasch和Hobbs，2009)。最近发现了其它化合物类，其表现出不同的药代动力学谱并且还表现出可能对其治疗潜力有影响的不同器官分布(Follmann等人，J.Med Chem 2017)。
在氧化应激条件下，sGC的血红素基团的Fe2+铁原子被氧化成Fe3+，这使sGC的血红素基团与β亚基的结合不稳定，并使该酶不含血红素。随着BAY 58-2667(西那西呱(Cinaciguat))的发现，发现了一种能够活化无血红素的sGC的新化学物质。因此，BAY 58-2667是此类sGC活化剂的原型。这些物质的共同特征是与NO组合，它们仅对酶活化有累加效应，以及氧化的或无血红素的酶的活化显著高于含有血红素的酶的活化(Schmidt等人，2009)。光谱研究表明，BAY 58-2667置换了氧化的血红素基团，由于铁-组氨酸键的弱化，所述氧化的血红素基团仅微弱地与sGC连接。还已经表明，特征性的sGC血红素结合基序Tyr-x-Ser-x-Arg对于血红素基团的带负电荷的丙酸的相互作用和BAY 58-2667的作用都是绝对必要的。因此，假设BAY 58-2667在sGC处的结合位点与血红素基团的结合位点相同(Schmidt等人，2009)。最近，发现了其它类别的sGC活化剂，其表现出不同的药代动力学谱并且还表现出可能对其治疗潜力有影响的不同器官分布。
众所周知，sGC刺激剂和sGC活化剂导致血管平滑肌细胞的松弛和血压降低。这是在心血管疾病中使用sGC刺激剂的基本原理之一。然而，除血管舒张和靶向血管平滑肌细胞以外的其它作用方式仅被部分理解并且目前正在研究中。此外，在何种疾病中、在何种条件下以及在何种组织或细胞中增加的氧化应激导致无血红素sGC的形成，在本领域中也没有充分的记载。但是，低氧刺激，特别是在大脑中的低氧刺激，可能会引起中枢神经***中无血红素sGC的形成。由于cGMP具有多个下游靶标(例如蛋白激酶、磷酸二酯酶、离子通道、结构蛋白，以及潜在的未知靶标)——其在细胞与细胞之间和在组织与组织之间变化并且在疾病状态下也可能被显著下调或上调，因此很难预测sGC刺激剂和sGC活化剂的细胞效应和治疗效果。与此相符，近年来，cGMP增加可能对神经元功能有影响并且可具有神经保护作用或可能影响识别和记忆也变得显而易见。WO 2003/095451已经提到，包括利奥西呱的sGC刺激剂也适用于控制以NO/cGMP***紊乱为特征的中枢神经***疾病，特别是用于改善认知障碍后的感知、注意力、学习或记忆，所述认知障碍例如发生的具体是与境遇/疾病/综合症相关的那些认知障碍，诸如轻度认知障碍、与年龄相关的学习和记忆障碍、与年龄相关的记忆丧失、血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、精神***症伴痴呆以及其它疾病。Heckman等人(2016&2018)综述了有关不同磷酸二酯酶抑制剂对与额纹状体回路相关的认知、情感和运动功能的影响的临床研究，并得出结论PDE5抑制剂对纹状体功能有影响。但是，Heckman等人还指出，研究PDE抑制剂在神经精神性障碍中的影响的临床试验总体上非常少，而且大量的临床前阳性数据尚不能转化为临床疗效。结果，仅基于这些稀少的临床试验结果就不能得出明确的结论。K.Celikyurt等人(2014年)报道，长期施用sGC刺激剂YC-1可影响老年大鼠中与年龄相关的学习和记忆功能障碍。WO 2017/108441 A1涉及用sGC刺激剂利奥西呱(BAY 63-2521)或其活性代谢物Nelociguat(BAY 60-4552)在小鼠动物模型中治疗认知障碍，特别是与衰老、阿尔茨海默氏病或精神***症相关的认知障碍。具体地，WO2017/108441 A1涉及通过除乙酰胆碱酯酶抑制剂之外还施用利奥西呱或Neliciguat来治疗认知障碍。在WO 2017/108441 A1中得出结论，以单一剂量0.03mg/kg的利奥西呱能够增强健康小鼠的空间记忆。更高剂量(0.1-0.3mg/kg)或更低剂量(0.01mg/kg)的利奥西呱显示出对健康小鼠无显著作用。根据健康小鼠中仅一个有效剂量的利奥西呱的这种单次施用不可能推断出一种慢性治疗方案，或者甚至更难推断出对认知障碍患者可能有效的剂量范围。
根据本发明，sGC活化剂或其药学上可接受的盐和某些sGC刺激剂改善认知功能，所述sGC活化剂或其药学上可接受的盐选自{4，6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯(威利西呱(Vericiguat)，式(5)的化合物)或其药学上可接受的盐和ent-N-[(2S)-氨基-2-甲基丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)(式(6)的化合物)或其药学上可接受的盐。
·以不显著降低血压的剂量
·与现有技术(WO 2017/108441 A1)相比，具有出人意料的宽的治疗剂量范围
·以引起sGC活化剂或sGC刺激剂的整体暴露的剂量，根据现有技术(WO 2017/108441 A1)，这不可能预期是有效的。
出人意料地，式(1)和(2)的sGC活化剂或其药学上可接受的盐以及式(5)和(6)的sGC刺激剂或其药学上可接受的盐可直接改善认知功能。这与血压降低无关。出人意料的宽的治疗范围允许更好的安全边界(margin)和剂量调整。
因此，与现有技术相比，本发明中记载的化合物以预料不到的有益特性有效控制中枢神经***的疾病。
本发明的一个实施方案为至少一种sGC活化剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍。
如本文所用，术语可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的“活化剂”涉及与氧化的或无血红素的形式的sGC相互作用以活化氧化的或无血红素的形式的sGC以催化cGMP的形成的活性化合物(Schmidt等人，2009)。
如本文所用，术语“活化”应理解为与对照(例如未处理的对照)相比，测量的cGMP产生增加至少5％，优选地至少10％，更优选地至少15％，甚至更优选地至少20％，甚至更优选地至少25％，甚至更优选地至少30％或至少40％或至少50％。当考虑本公开内容的教导时，合适的对照对于技术人员是明显的。用于确定所述活化的合适测定法是本领域技术人员从相关文献容易获得的。在本发明的一个实施方案中，测定法A-3用于测定所述活化。
如本文所用，术语“不显著降低血压的剂量”应理解为根据本发明的sGC活化剂或sGC刺激剂化合物的剂量，其与基线相比不会降低血压超过20％，优选地，与基线相比不会降低血压超过15％的剂量，更优选地，与基线相比不会降低血压超过10％的剂量。
本发明的另一个实施方案为至少一种sGC活化剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述认知障碍选自轻度认知障碍、痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默氏痴呆以及与脑梗死、脑缺血和缺血性中风相关的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为至少一种sGC活化剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中认知障碍为血管性痴呆。
本发明的另一个实施方案为至少一种sGC活化剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗与脑梗塞、中风、脑缺血、缺血性中风、头部受伤、中风后痴呆、创伤后头部受伤、一般性注意力不集中、有学习记忆问题的儿童的注意力不集中、路易小体(Lewy body)痴呆、额叶退化的痴呆包括皮克氏综合征、帕金森氏病、进行性核麻痹、皮质基底节变性痴呆、肌萎缩侧索硬化、亨延顿病(Huntington′s disease)、脱髓鞘、多发性硬化、丘脑变性、克雅氏痴呆(Creutzfeldt-Jakob dementia)、HIV痴呆、精神***症或柯萨可夫精神病(Korsakoffpsychosis)相关的认知障碍。
根据本发明的另一个实施方案，根据本发明的用于所述用途的sGC活化剂选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
·4-({(4-羧基丁基)[2-(2-{[4-(2-苯乙基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸
·4-({(4-羧基丁基)[2-(5-氟-2-{[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸(式(2)的化合物，BAY 60-2770)
·5-氯-2-(5-氯噻吩-2-磺酰基氨基-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)苯基)苯甲酰胺的钠盐
·2-(4-氯苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)苯基)苯甲酰胺
·1-{6-[5-氯-2-({4-反式-4-}三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
·1-[6-(2-(2-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基)苄氧基)苯基)吡啶-2-基]-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸
·1-[6-(3，4-二氯苯基)-2-吡啶基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
·1-({2-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
·4-({2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)苯甲酸
·1-({2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
·3-(4-氯-3-{[(2S，3R)-2-(4-氯苯基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-环丙基丙酸(式(1)的化合物))，已知于WO 2012/139888，实施例22
·5-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-{[3-氯-4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基}乙基]氨基}-5，6，7，8-四氢喹啉-2-羧酸(式(4)的化合物)，已知于WO 2014/012934，实施例23
·5-{(4-羧基丁基)[2-(2-{[3-氯-4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基}乙基]氨基}-5，6，7，8-四氢喹啉-2-羧酸(式(3)的化合物)，已知于WO 2014/012934，实施例7
·(1R，5S)-3-[4-(5-甲基-2-{[2-甲基-4-(哌啶-1-基羰基)苄基]氧基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸，和
·1-[6-(5-甲基-2-{[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]甲氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸。
根据本发明的另一个实施方案，根据本发明的用于所述用途的sGC活化剂选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
·3-(4-氯-3-{[(2S，3R)-2-(4-氯苯基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-环丙基丙酸(式(1)的化合物)
·4-({(4-羧基丁基)[2-(5-氟-2-{[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4-基]甲氧基}苯基]乙基]氨基}甲基)苯甲酸(式(2)的化合物)
·5-{(4-羧基丁基)[2-(2-{[3-氯-4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基}乙基]氨基}-5，6，7，8-四氢喹啉-2-羧酸(式(3)的化合物)，和
·5-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-{[3-氯-4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基}乙基]氨基}-5，6，7，8-四氢喹啉-2-羧酸(式(4)的化合物)。
根据本发明的另一个实施方案，根据本发明的用于所述用途的sGC活化剂为：
·3-(4-氯-3-{[(2S，3R)-2-(4-氯苯基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-环丙基丙酸(式(1)的化合物)或其药学上可接受的盐
Figure BDA0002751042520000071
根据本发明的另一个实施方案，根据本发明的用于所述用途的sGC活化剂为：
·4-({(4-羧基丁基)[2-(5-氟-2-{[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4-基]甲氧基}苯基]乙基]氨基}甲基)苯甲酸(式(2)的化合物)或其药学上可接受的盐
Figure BDA0002751042520000072
本发明的另一个实施方案为至少一种sGC活化剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述至少一种sGC活化剂以0.2至25mg的日剂量施用。
本发明的另一个实施方案为至少一种sGC活化剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述至少一种sGC活化剂以0.5至25mg的日剂量施用。
本发明的另一个实施方案为至少一种sGC活化剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述至少一种sGC活化剂以0.5至10mg的日剂量施用。
本发明的另一个实施方案为至少一种sGC活化剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述至少一种sGC活化剂以1至10mg的日剂量施用。
本发明的另一个实施方案为选自以下的式(1)至(4)的化合物的至少一种sGC活化剂
·式(1)的3-(4-氯-3-{[(2S，3R)-2-(4-氯苯基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-环丙基丙酸，
·式(2)的4-({(4-羧基丁基)[2-(5-氟-2-{[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸，
·式(3)的5-{(4-羧基丁基)[2-(2-{[3-氯-4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基}乙基]氨基}-5，6，7，8-四氢喹啉-2-羧酸，和
·式(4)的5-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-{[3-氯-4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基}乙基]氨基}-5，6，7，8-四氢喹啉-2-羧酸，
Figure BDA0002751042520000081
或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述至少一种sGC活化剂以0.2至25mg的日剂量施用。
本发明的另一个实施方案为选自式(1)至(4)的化合物的至少一种sGC活化剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述至少一种sGC活化剂以0.5至25mg的日剂量施用。
本发明的另一个实施方案为选自式(1)至(4)的化合物的至少一种sGC活化剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述至少一种sGC活化剂以0.5至10mg的日剂量施用。
本发明的另一个实施方案为选自式(1)至(4)的化合物的至少一种sGC活化剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述至少一种sGC活化剂以1至10mg的日剂量施用。
本发明的另一个实施方案为式(1)的sGC活化剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述至少一种sGC活化剂以0.2至25mg的日剂量施用。
本发明的另一个实施方案为式(1)的sGC活化剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述至少一种sGC活化剂以0.2至25mg的日剂量口服施用。
本发明的另一个实施方案为式(1)的sGC活化剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述至少一种sGC活化剂以0.3至10mg的日剂量施用。
本发明的另一个实施方案为式(1)的sGC活化剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述至少一种sGC活化剂以1至10mg的日剂量口服施用。
本发明的另一个实施方案为式(2)的sGC活化剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述至少一种sGC活化剂以0.2至25mg的日剂量施用。
本发明的另一个实施方案为式(2)的sGC活化剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述至少一种sGC活化剂以0.5至10mg的日剂量施用。
本发明的另一个实施方案为选自式(1)至(4)的化合物的至少一种sGC活化剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中口服施用的日剂量不显著降低血压。
本发明的另一个实施方案为式(1)的sGC活化剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中口服施用的日剂量不显著降低血压。
本发明的另一个实施方案为式(1)的sGC活化剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述式(1)的sGC活化剂以0.2至25mg或0.3至10mg或1至10mg的日剂量口服施用，并且该剂量不显著降低血压。
本发明的另一个实施方案为式(2)的sGC活化剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述口服施用的日剂量不显著降低血压。
在本发明的上下文中的其它sGC活化剂从以下出版物可知：
WO2013/157528、WO2015/056663、WO2009/123316、WO2016/001875、WO2016/001876、WO2016/001878、WO2000/02851、Wo2012/122340、WO2013/025425、WO2014/039434、WO2016/014463、WO2009/068652、WO2009/071504、WO2010/015652、WO2010/015653、WO2015/033307、WO2016/042536、WO2009/032249、WO2010/099054、WO2012/058132、US2010/0216764、Wo2001/19776、Wo2001/19780、WO2001/19778、WO2002/070459、WO2002/070460、WO2002/070510、WO2002/070462、WO2007/045366、WO2007/045369、WO2007/045433、WO2007/045370、WO2007/045367、WO2014/012935、WO2014/012934、Wo2011/141409、WO2008/119457、WO2008/119458、WO2009/127338、WO2010/102717、WO2011/051165、WO2012/076466、WO2012/139888、WO2013/157528、WO2013/174736、WO2014/012934、WO2015/056663、WO2017103888、WO2017112617、WO2016042536、WO2016081668、WO2016191335、WO2016191334、WO2016001875、WO2016001876、WO2016001878、WO2016014463、WO2016044447、WO2016044445、WO2016044446、WO2015056663、WO2015033307、WO2015187470、Wo2015088885、WO2015088886、WO2015089182、WO2014084312、WO2014039434、WO2014144100、WO2014047111、WO2014047325、WO2013025425、WO2013101830、WO2012165399、WO2012058132、WO2012122340、WO2012003405、WO2012064559、WO2011149921、WO2011119518、WO2011115804、WO2011056511、CN101670106、TW201028152、WO2010015653、WO2010015652、WO2010099054、WO2010065275、WO2009123316、WO2009068652、WO2009071504、WO2009032249、US2009209556。
本发明的一个实施方案为至少一种sGC刺激剂，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述至少一种sGC刺激剂选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
·2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吗啉基)-4，6-嘧啶二胺
·2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吡啶基)-4-嘧啶胺
·{4，6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯(威利西呱，式(5)的化合物)，已知于WO 2011/147809，实施例1
·{4，6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯
·{4，6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸甲酯
·4-氨基-2-[5-氯-3(3，3，3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
·4-氨基-2[5-氯-3-(2，3，6-三氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
·4-氨基-5，5-二甲基-2-[3-(2，3，6-三氟苄基)1H-噻吩并[3，4-c]吡唑-1-基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
·4-氨基-5，5-二甲基-2-[3-(2，3，6-三氟苄基)-1H-噻吩并[2，3-d]吡唑-1-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
·4-氨基-5，5-二甲基-2-[7-(2，3，6-三氟苄基)咪唑并[1，5-b]哒嗪-5-基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
·4-氨基-2-[6-氯-3-(2，3，6-三氟苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
·4-氨基-2-[6-氟-3-(2，3，6-三氟苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
·4-氨基-2-[6-氟-3-(2，3，6-三氟苄基)6-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
·4-氨基-5，5-二甲基-2-[3-(2，4，6-三氟苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
·4-氨基-2-[3-(2-环戊基乙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
·3-(4-氨基-5-环丙基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
·2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-5-(三氟甲基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
·ent-N-[(2S)-氨基-2-甲基丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A，式(6)的化合物)，已知于WO 2014/068099，实施例200
·ent-N-(2-氨基-2-甲基丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
·ent-N-(2-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基戊基)-2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
·ent-N-(2-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
·ent-N-(2-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
·ent-N-(2-氨基-3-氟-2-甲基丙基)-2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
·ent-N-(2-氨基-3-氟-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
·ent-N-(2-氨基-3-氟-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
·rac-N-(2-氨基-3-氟-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺甲酸盐
·ent-N-(2-氨基-3-氟-2-甲基丙基)-2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
·ent-N-(2-氨基-3-氟-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
·ent-N-(2-氨基-3-氟-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
·ent-N-(2-氨基-3-氟-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
·1，1，1，3，3，3-六氟-2-[({5-氟-2-[1-(2-氟苄基)-5-(1，2-噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基]-4-嘧啶基}氨基)甲基]-2-丙醇(Praliciguat)
·5-氟-2-[1-(2-氟苄基)-5-(1，2-噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-醇(IWP-051)
·IWP-121、IWP-427、IWP-953、IW-1701和IW-6463。
根据本发明的另一个实施方案，根据本发明的用于所述用途的sGC刺激剂选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
·2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吗啉基)-4，6-嘧啶二胺
·2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吡啶基)-4-嘧啶胺
·{4，6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯(威利西呱，式(5)的化合物)
·ent-N-[(2S)-氨基-2-甲基丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A，式(6)的化合物)。
·ent-N-(2-氨基-2-甲基丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
·{4，6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯
·{4，6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸甲酯
·4-氨基-2-[5-氯-3(3，3，3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
·4-氨基-2[5-氯-3-(2，3，6-三氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
·4-氨基-5，5-二甲基-2-[3-(2，3，6-三氟苄基)1H-噻吩并[3，4-c]吡唑-1-基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
·4-氨基-5，5-二甲基-2-[3-(2，3，6-三氟苄基)-1H-噻吩并[2，3-d]吡唑-1-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
·4-氨基-5，5-二甲基-2-[7-(2，3，6-三氟苄基)咪唑并[1，5-b]哒嗪-5-基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
·4-氨基-2-[6-氯-3-(2，3，6-三氟苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
·4-氨基-2-[6-氟-3-(2，3，6-三氟苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
·4-氨基-2-[6-氟-3-(2，3，6-三氟苄基)6-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
·4-氨基-5，5-二甲基-2-[3-(2，4，6-三氟苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
·4-氨基-2-[3-(2-环戊基乙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
·3-(4-氨基-5-环丙基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
·2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-5-(三氟甲基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，和
·1，1，1，3，3，3-六氟-2-[({5-氟-2-[1-(2-氟苄基)-5-(1，2-噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基]-4-嘧啶基}氨基)甲基]-2-丙醇(Praliciguat)。
根据本发明的另一个实施方案，根据本发明的用于所述用途的sGC刺激剂选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
·2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吗啉基)-4，6-嘧啶二胺
·2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吡啶基)-4-嘧啶胺
·{4，6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯(威利西呱，式(5)的化合物)
·ent-N-[(2S)-氨基-2-甲基丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A，式(6)的化合物)
·ent-N-(2-氨基-2-甲基丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
·{4，6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯
·3-(4-氨基-5-环丙基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
·2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-5-(三氟甲基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，和
·1，1，1，3，3，3-六氟-2-[({5-氟-2-[1-(2-氟苄基)-5-(1，2-噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基]-4-嘧啶基}氨基)甲基]-2-丙醇(Praliciguat)。
根据本发明的另一个实施方案，根据本发明的用于所述用途的sGC刺激剂选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
·{4，6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯(威利西呱，式(5)的化合物)
·ent-N-[(2S)-氨基-2-甲基丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A，式(6)的化合物)。
·ent-N-(2-氨基-2-甲基丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
·{4，6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯
·2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-5-(三氟甲基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，和
·1，1，1，3，3，3-六氟-2-[({5-氟-2-[1-(2-氟苄基)-5-(1，2-噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基]-4-嘧啶基}氨基)甲基]-2-丙醇(Praliciguat)。
根据本发明的另一个实施方案，根据本发明的用于所述用途的sGC刺激剂选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
·{4，6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯(威利西呱，式(5)的化合物)
·ent-N-[(2S)-氨基-2-甲基丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A，式(6)的化合物)。
·ent-N-(2-氨基-2-甲基丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)，和
·1，1，1，3，3，3-六氟-2-[({5-氟-2-[1-(2-氟苄基)-5-(1，2-噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基]-4-嘧啶基}氨基)甲基]-2-丙醇(Praliciguat)。
根据本发明的另一个实施方案，根据本发明的用于所述用途的sGC刺激剂为：
·{4，6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯(威利西呱，式(5)的化合物)或其药学上可接受的盐
Figure BDA0002751042520000161
根据本发明的另一个实施方案，根据本发明的用于所述用途的sGC刺激剂为：
·ent-N-[(2S)-氨基-2-甲基丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)(式(6)的化合物)或其药学上可接受的盐
Figure BDA0002751042520000162
本发明的另一个实施方案为选自上述具体指明的化合物之一的至少一种sGC刺激剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述选自上述具体指明的化合物之一的至少一种sGC刺激剂或其药学上可接受的盐以0.2至25mg的日剂量施用。
本发明的另一个实施方案为选自式(5)和(6)的化合物的至少一种sGC刺激剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述式(5)和(6)的至少一种化合物或其药学上可接受的盐以0.2至25mg的日剂量施用。
本发明的另一个实施方案为选自式(5)和(6)的化合物的至少一种sGC刺激剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中口服施用的日剂量不显著降低血压。
本发明的另一个实施方案为式(5)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述式(5)的化合物或其药学上可接受的盐以0.5至25mg的日剂量施用。
本发明的另一个实施方案为式(5)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述式(5)的化合物或其药学上可接受的盐以1至10mg的日剂量施用。
本发明的另一个实施方案为式(5)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述式(5)的化合物或其药学上可接受的盐以1至6mg的日剂量口服施用。
本发明的另一个实施方案为式(5)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述式(5)的化合物或其药学上可接受的盐以1至3mg的日剂量口服施用。
本发明的另一个实施方案为式(5)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中口服施用的日剂量不显著降低血压。
本发明的另一个实施方案为式(5)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述式(1)的化合物以1至6mg或1至3mg的日剂量口服施用，并且该剂量不显著降低血压。
本发明的另一个实施方案为式(6)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述式(6)的化合物或其药学上可接受的盐以0.2至25mg的日剂量施用。
本发明的另一个实施方案为式(6)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述式(6)的化合物或其药学上可接受的盐以0.3至10mg的日剂量施用。
本发明的另一个实施方案为式(6)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述式(6)的化合物或其药学上可接受的盐以0.2至6mg的日剂量口服施用。
本发明的另一个实施方案为式(6)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述式(6)的化合物或其药学上可接受的盐以0.3至3mg的日剂量口服施用。
本发明的另一个实施方案为式(6)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中口服施用的日剂量不显著降低血压。
本发明的另一个实施方案为式(6)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中式(6)的化合物以0.2至6mg或0.3至3mg的日剂量口服施用，并且该剂量不显著降低血压。
如本文所用，术语可溶性鸟苷酰环化酶(sGC)的“刺激剂”涉及与天然的含有血红素的sGC相互作用以活化天然的含有血红素的sGC以催化cGMP形成的活性化合物(Staschand Hobbs 2009)。
如本文所用，术语“刺激”应理解为与对照(例如未处理的对照)相比，测量的cGMP产生增加至少5％，优选地至少10％，更优选地至少15％，甚至更优选地至少20％，甚至更优选地至少25％，甚至更优选地至少30％或至少40％或至少50％。当考虑本公开内容的教导时，合适的对照对于技术人员是明显的。用于确定所述刺激的合适测定法是本领域技术人员从相关文献中容易获得的。在本发明的一个实施方案中，下文所提到的测定法A-3正用于测定所述刺激。
术语“认知障碍”是指记忆功能、决策制定、组织功能、语言技能、视觉空间技能或注意力控制中的一项或多项的任何下降。
如本发明中所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指减轻或消除病症或疾病的病因和/或影响或症状或临床表现。更具体地，如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指认知障碍的进展、严重程度和/或持续时间的减少或改善或减慢。在一些实施方案中，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指由于施用一种或多种治疗剂(例如，选自上述具体指明的化合物之一的sGC活化剂或sGC刺激剂或其药学上可接受的盐，单独或联合治疗)引起的病况的一种或多种身体症状或临床表现(优选地，一种或多种可测量的身体症状或临床表现)的进展、严重程度和/或持续时间的减少、改善或减慢。在一些实施方案中，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”可引起疾病的完全或部分逆转(即，由与疾病相关的临床参数、发现或表现的归一化确定)。在其它实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”可引起认知障碍进展的减慢或停止。例如，这可包括以下情况：阻止或延迟下降，或提供以下方面的改进：a)记忆(短期和/或长期)，b)决策制定，c)组织功能(例如，推理、解决问题、计划)，d)语言技能(例如，命名、流利、表达能力和理解力)，e)视觉空间技能，和f)注意力控制。
在一些实施方案中，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指延迟有此需要的患者中认知障碍的发作。在一些实施方案中，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指延迟与认知障碍相关的身体症状或一系列身体症状或临床表现或发现的发作。
治疗可涉及对诊断患有认知障碍的患者施用本文所述的化合物、组合、组合物或药物，并且可涉及对不具有活跃症状的患者施用所述化合物。相反地，治疗可涉及对处于发生认知障碍风险的患者或对报告有疾病的一种或多种生理症状的患者(即使可能未进行该疾病的诊断)施用化合物、组合、组合物或药物。
因此，本发明中所述的化合物特别适合于通过例如改善认知障碍后的感知、注意力能力、学习或记忆表现能力来治疗认知障碍诸如轻度认知障碍，痴呆诸如血管性痴呆和阿尔茨海默氏痴呆。
此外，根据本发明的化合物适合于控制脑灌注并且是对抗偏头痛的有效药剂。因此，所述化合物也适用于治疗与脑梗塞(脑卒中(apoplexia cerebri))诸如中风、脑缺血、缺血性中风和头部损伤有关的认知障碍。
因此，本发明中记载的化合物还适合于改善与头部损伤、中风、中风后痴呆、创伤后头部损伤、一般性注意力不集中、有学习和记忆问题的儿童的注意力不集中、路易小体痴呆、额叶退化的痴呆包括皮克氏综合征、帕金森氏病、进行性核麻痹、皮质基底节变性痴呆、肌萎缩侧索硬化(ALS)、亨廷顿病、脱髓鞘、多发性硬化、丘脑变性、克雅氏痴呆、HIV痴呆、精神***症伴痴呆或柯萨可夫精神病相关的认知障碍。
本发明的一个实施方案为至少一种sGC活化剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为至少一种sGC活化剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述认知障碍选自轻度认知障碍、痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默氏痴呆以及与脑梗死、脑缺血和缺血性中风相关的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为至少一种sGC活化剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中认知障碍为血管性痴呆。
本发明的另一个实施方案为式(1)至(4)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为式(1)至(4)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中认知障碍选自轻度认知障碍、痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默氏痴呆以及与脑梗死、脑缺血和缺血性中风相关的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为式(1)至(4)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中认知障碍为血管性痴呆。
本发明的另一个实施方案为式(1)的任一种的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中认知障碍选自轻度认知障碍、痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默氏痴呆以及与脑梗死、脑缺血和缺血性中风相关的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中认知障碍为血管性痴呆。
本发明的另一个实施方案为式(1)至(6)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为式(1)至(6)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中认知障碍选自轻度认知障碍、痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默氏痴呆以及与脑梗死、脑缺血和缺血性中风相关的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为式(1)至(6)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中认知障碍为血管性痴呆。
本发明的另一个实施方案为选自上述具体指明的化合物之一的至少一种sGC刺激剂，其用于治疗与脑梗塞、中风、脑缺血、缺血性中风、头部损伤、中风后痴呆、创伤后头部损伤、一般性注意力不集中、有学习记忆问题的儿童的注意力不集中、路易小体痴呆、额叶退化的痴呆包括皮克氏综合征、帕金森氏病、进行性核麻痹、皮质基底节变性痴呆、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、脱髓鞘、多发性硬化、丘脑变性、克雅氏痴呆、HIV痴呆、精神***症伴痴呆或柯萨可夫精神病相关的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为选自上述具体指明的化合物之一的至少一种sGC刺激剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为选自上述具体指明的化合物之一的至少一种sGC刺激剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中认知障碍选自轻度认知障碍、痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默氏痴呆以及与脑梗死、脑缺血和缺血性中风相关的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为选自上述具体指明的化合物之一的至少一种sGC刺激剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中认知障碍为血管性痴呆。
本发明的另一个实施方案为式(5)或(6)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为式(5)或(6)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中认知障碍选自轻度认知障碍、痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默氏痴呆以及与脑梗死、脑缺血和缺血性中风相关的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为式(5)或(6)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中认知障碍为血管性痴呆。
本发明的另一个实施方案为式(5)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为式(5)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中认知障碍选自轻度认知障碍、痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默氏痴呆以及与脑梗死、脑缺血和缺血性中风相关的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为式(5)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中认知障碍为血管性痴呆。
本发明的另一个实施方案为式(6)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为式(6)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中认知障碍选自轻度认知障碍、痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默氏痴呆以及与脑梗死、脑缺血和缺血性中风相关的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为式(6)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中认知障碍为血管性痴呆。
根据本发明的化合物可单独使用或如果需要与其它活性物质组合使用。本发明还涉及含有根据本发明的至少一种化合物和一种或多种其它活性物质的医药产品，特别是用于治疗上述疾病的医药产品。特别适合于组合的活性物质为例如且优选：
·有机硝酸盐和NO供体，例如硝普钠、***、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1，以及吸入性NO；
·抑制环磷酸鸟苷(cGMP)和/或环磷酸腺苷(cAMP)降解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4和/或5的抑制剂，特别是PDE4抑制剂(诸如罗氟司特(roflumilast)或revamilast)以及PDE 5抑制剂(诸如西地那非(sildcnafil)、伐地那非(vardenafil)、他达拉非(tadalafil)、乌地那非(udenafil)、达生他非(dasantafil)、阿伐那非(avanafil)、米罗那非(mirodenafil)或罗地那非(lodcnafil))；
·抗炎和/或免疫抑制化合物，例如且优选为全身性或吸入性施用的糖皮质激素(corticosteroides)、丙酸氟替卡松(flutiform)、吡非尼酮(pirfenidone)、乙酰半胱氨酸(acetylcysteine)、硫唑嘌呤(azathioprine)或BIBF-1120；
·sGC刺激剂选自：
·式(5)的化合物{4，6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯(威利西呱)
·式(6)的化合物ent-N-[(2S)-氨基-2-甲基丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
·ent-N-(2-氨基-2-甲基丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
·1，1，1，3，3，3-六氟-2-[({5-氟-2-[1-(2-氟苄基)-5-(1，2-噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基]-4-嘧啶基}氨基)甲基]-2-丙醇(Praliciguat)
·sGC活化剂选自：
·3-(4-氯-3-{[(2S，3R)-2-(4-氯苯基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-环丙基丙酸(式(1)的化合物)
·4-({(4-羧基丁基)[2-(5-氟-2-{[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸(式(2)的化合物)
·5-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-{[3-氯-4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基}乙基]氨基}-5，6，7，8-四氢喹啉-2-羧酸(式(4)的化合物)，和
·5-{(4-羧基丁基)[2-(2-{[3-氯-4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基}乙基]氨基}-5，6，7，8-四氢喹啉-2-羧酸(式(3)的化合物)
·sGC调节剂IW6463
·乙酰胆碱酯酶抑制剂，诸如多奈哌齐(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)和加兰他敏(galantamine)
·NMDA受体拮抗剂，诸如美金刚(memantine)
·麦角衍生物，诸如喜德镇(hydergine)和尼麦角林(nicergoline)
·降低血压的化合物，例如且优选为来自钙拮抗剂(例如且优选为硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、尼莫地平(nimodipine)、维拉帕米(verapamil)或地尔硫卓(diltiazem))、血管紧张素AII拮抗剂(例如且优选为氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)或恩布沙坦(embursatan))、ACE抑制剂(例如且优选为依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、赖诺普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、奎诺普利(quinopril)、培哚普利(perindopril)或泉多普利(trandopril))、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂(例如且优选为阿利吉仑(aliskiren)、SPP-600或SPP-800)、α-阻断剂(例如且优选为哌唑嗪(prazosin))、β-阻断剂(例如且优选为***(propranolol)、阿替洛尔(atenolol)、噻吗洛尔(timolol)、吲哚洛尔(pindolol)、阿普洛尔(alprenolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、喷布洛尔(penbutolol)、布拉洛尔(bupranolol)、美替洛尔(metipranolol)、纳多洛尔(nadolol)、甲吲洛尔(mepindolol)、卡拉洛尔(carazolol)、索他洛尔(sotalol)、美托洛尔(metoprolol)、倍他洛尔(betaxolol)、塞利洛尔(celiprolol)、比索洛尔(bisoprolol)、卡替洛尔(carteolol)、艾司洛尔(esmolol)、拉贝洛尔(labetalol)、卡维地洛(carvedilol)、阿达洛尔(adaprolol)、兰地洛尔(landiolol)、奈必洛尔(nebivolol)、依泮洛尔(epanolol)或布新洛尔(bucindolol))、盐皮质激素受体拮抗剂(例如且优选为螺内酯(spironolactone)、依普利酮(eplerenone)或非奈利酮(finerenone))和利尿剂(例如且优选为呋喃苯胺酸(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、托拉塞米(Torsemide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、***(chlorthiazide)、氢***(hydrochlorthiazide)、氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)、甲***(methyclothiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、三氯甲噻嗪(trichlormethiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、吲达帕胺(indapamide)、美托拉宗(metolazone)、喹乙宗(quinethazone)、乙酰唑胺(acetazolamide)、双氯非那胺(dichlorphenamide)、醋甲唑胺(methazolamide)、丙三醇(glycerol)、硝酸异山梨酯(isosorbide)、甘露醇(mannitol)、阿米洛利(amiloride)或氨苯喋啶(triamterene))。
·抗血栓化合物，例如且优选来自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或纤溶酶原物质；抗血栓化合物为例如且优选阿司匹林(aspirin)、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)、双嘧达莫(dipyridamole)、希美加群(ximelagatran)、美拉加群(melagatran)、达比加群(dabigatran)、比伐卢定(bivalirudin)、克赛(Clexane)、替罗非班(tirofiban)、阿昔单抗(abciximab)、利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、非地沙班(fidexaban)、雷扎沙班(razaxaban)、磺达肝癸钠(fondaparinux)、艾卓肝素(idraparinux)、肝素(heparin)或维生素K拮抗剂。
·改变脂肪代谢的化合物，例如且优选来自甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂例如且优选HMG-CoA还原酶或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸重吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂；改变脂肪代谢的化合物为例如且优选托彻普(torcetrapib)、(CP-5294/4)、JJT-705、CETP疫苗(Avant)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、阿伐麦布(avasimibe)、美林那胺(melinamide)、帕替麦布(pactimibe)、依鲁麦布(eflucimibe)、SMP-797、英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757、JTT-130、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、依折麦布(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)、帕马苷(pamaqueside)、奥利司他(orlistat)、消胆胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)、考来维仑(colesolvam)、考来胶(CholestaGel)、考来替兰(colestimide)、吉卡宾钙(gemcabene calcium)(CI-1027)或烟酸(nicotinic acid)。
·抗氧化剂和自由基清除剂
·抗糖尿病化合物，例如且优选来自胰岛素和胰岛素衍生物、磺酰脲类、双胍类、美格列奈(meglitinide)衍生物、葡糖苷酶抑制剂、PPAR-γ激动剂、GLP 1受体激动剂、胰高血糖素拮抗剂、胰岛素增敏剂、CCK1受体激动剂、瘦素受体激动剂、钾通道拮抗剂，以及参与刺激糖原异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂；
·维生素E
·ω-3脂肪酸
·银杏，特别是银杏叶提取物
因此，与现有技术相比，本发明中记载的组合物以预料不到的有益特性有效控制中枢神经***疾病。
本发明的另一个实施方案为选自上述具体指明的化合物之一的至少一种sGC活化剂或其药学上可接受的盐或sGC刺激剂或其药学上可接受的盐与选自有机硝酸盐和NO供体、磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4或5的抑制剂、抗炎化合物、免疫抑制化合物、乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、适用于降低血压的化合物、抗血栓化合物、适用于改变脂肪代谢的化合物和抗糖尿病化合物的至少一种化合物的组合物，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为至少一种sGC活化剂或其药学上可接受的盐与选自有机硝酸盐和NO供体、磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4或5的抑制剂、抗炎化合物、免疫抑制化合物、乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、适用于降低血压的化合物、抗血栓化合物、适用于改变脂肪代谢的化合物和抗糖尿病化合物的至少一种化合物的组合物，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为式(1)至(6)的化合物或其药学上可接受的盐与选自有机硝酸盐和NO供体、磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4或5的抑制剂、抗炎化合物、免疫抑制化合物、乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、适用于降低血压的化合物、抗血栓化合物、适用于改变脂肪代谢的化合物和抗糖尿病化合物的至少一种化合物的组合物，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为包含式(1)至(4)的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐与选自有机硝酸盐和NO供体、磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4或5的抑制剂、抗炎化合物、免疫抑制化合物、乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、适用于降低血压的化合物、抗血栓化合物、适用于改变脂肪代谢的化合物和抗糖尿病化合物的至少一种化合物的组合物，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为包含式(1)的化合物或其药学上可接受的盐与选自有机硝酸盐和NO供体、磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4或5的抑制剂、抗炎化合物、免疫抑制化合物、乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、适用于降低血压的化合物、抗血栓化合物、适用于改变脂肪代谢的化合物和抗糖尿病化合物的至少一种化合物的组合物，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为包含式(5)和(6)的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐与选自有机硝酸盐和NO供体、磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4或5的抑制剂、抗炎化合物、免疫抑制化合物、乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、适用于降低血压的化合物、抗血栓化合物、适用于改变脂肪代谢的化合物和抗糖尿病化合物的至少一种化合物的组合物，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为包含式(5)的化合物或其药学上可接受的盐与选自有机硝酸盐和NO供体、磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4或5的抑制剂、抗炎化合物、免疫抑制化合物、乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、适用于降低血压的化合物、抗血栓化合物、适用于改变脂肪代谢的化合物和抗糖尿病化合物的至少一种化合物的组合物，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为包含式(6)的化合物或其药学上可接受的盐与选自有机硝酸盐和NO供体、磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4或5的抑制剂、抗炎化合物、免疫抑制化合物、乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、适用于降低血压的化合物、抗血栓化合物、适用于改变脂肪代谢的化合物和抗糖尿病化合物的至少一种化合物的组合物，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为选自上述具体指明的化合物之一的至少一种sGC活化剂或其药学上可接受的盐或sGC刺激剂或其药学上可接受的盐与选自多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和美金刚的至少一种化合物的组合物，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为至少一种sGC活化剂或其药学上可接受的盐与选自多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和美金刚的至少一种化合物的组合物，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为式(1)至(6)的化合物或其药学上可接受的盐与选自多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和美金刚的至少一种化合物的组合物，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为包含式(1)至(4)的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐与选自多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和美金刚的至少一种化合物的组合物，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为包含式(1)的化合物或其药学上可接受的盐与选自多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和美金刚的至少一种化合物的组合物，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为包含式(5)和(6)的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐与选自多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和美金刚的至少一种化合物的组合物，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为包含式(5)的化合物或其药学上可接受的盐与选自多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和美金刚的至少一种化合物的组合物，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为包含式(6)的化合物或其药学上可接受的盐与选自多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和美金刚的至少一种化合物的组合物，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为包含上述剂量的选自上述具体指明的化合物之一的一种或多种sGC活化剂或其药学上可接受的盐或sGC刺激剂或其药学上可接受的盐的药物，或如上所述的组合物，用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中认知障碍选自轻度认知障碍、痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默氏痴呆以及与脑梗死、脑缺血和缺血性中风相关的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为包含上述剂量的一种或多种sGC活化剂或其药学上可接受的盐的药物，或如上所述的组合物，用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中认知障碍选自轻度认知障碍、痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默氏痴呆以及与脑梗死、脑缺血和缺血性中风相关的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为包含上述剂量的式(1)至(6)的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的药物，或如上所述的组合物，用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中认知障碍选自轻度认知障碍、痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默氏痴呆以及与脑梗死、脑缺血和缺血性中风相关的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为包含上述剂量的式(1)至(4)的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的药物，或如上所述的组合物，用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中认知障碍选自轻度认知障碍、痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默氏痴呆以及与脑梗死、脑缺血和缺血性中风相关的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为包含上述剂量的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐的药物，或如上所述的组合物，用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中认知障碍选自轻度认知障碍、痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默氏痴呆以及与脑梗死、脑缺血和缺血性中风相关的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为包含上述剂量的式(5)和(6)的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的药物，或如上所述的组合物，用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中认知障碍选自轻度认知障碍、痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默氏痴呆以及与脑梗死、脑缺血和缺血性中风相关的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为包含上述剂量的式(5)的化合物或其药学上可接受的盐的药物，或如上所述的组合物，用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中认知障碍选自轻度认知障碍、痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默氏痴呆以及与脑梗死、脑缺血和缺血性中风相关的认知障碍。
本发明的另一个实施方案为包含上述剂量的式(6)的化合物或其药学上可接受的盐的药物，或如上所述的组合物，用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中认知障碍选自轻度认知障碍、痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默氏痴呆以及与脑梗死、脑缺血和缺血性中风相关的认知障碍。
附图说明
图1：在T1之前30分钟注射的0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1.0mg/kg、3.0mg/kg剂量的式(5)的化合物(sGC刺激剂)或1.0mg/kg多奈哌齐或媒介物对使用24小时间隔的对象定位任务中鉴别指数(d2)的影响(平均值+SEM)。
当与机会水平(即零；d2＝0)相比时，在T1之前30分钟注射的式(5)的化合物(sGC刺激剂)在0.1、0.3和1.0mg/kg的剂量下改善记忆表现。当与媒介物状况相比时，单因素(one-way)ANOVA和随后的事后LSD t检验显示在0.3和1.0mg/kg的式(5)化合物(sGC刺激物)时的显著更高的记忆表现。如单样本t检验和单因素ANOVA和随后的事后LSD t检验所表明的，对照化合物多奈哌齐也在T1之前30分钟进行注射，并在1.0mg/kg时改善记忆(与媒介物相比)。与零的差异用井号表示(单样本t检验，#：P＜0.05；##：P＜0.01；###：P＜0.001)以及与媒介物状况的差异用星号表示(单因素ANOVA，LSD t检验，*：P＜0.05；**：P＜0.01；***：P＜0.001)。
图2：在T1之前30分钟注射的0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1.0mg/kg、3.0mg/kg剂量的式(6)的化合物(sGC刺激剂)或1.0mg/kg多奈哌齐或媒介物对使用24小时间隔的对象定位任务中鉴别指数(d2)的影响(平均值+SEM)。
当与媒介物状况相比时，在T1之前30分钟注射的式(6)的化合物(sGC刺激剂)在0.03、0.1、0.3和1.0mg/kg的剂量下改善记忆表现。如单样本t检验和单因素ANOVA所表明的，对照化合物多奈哌齐也在T1之前30分钟进行注射，并在1.0mg/kg时改善记忆。与零的差异用井号表示(单样本t检验，##：P＜0.01；###：P＜0.001)。与媒介物状况的差异用星号表示(单因素ANOVA，LSD t检验，**：P＜0.01；***：P＜0.001)。
图3：在T1之前30分钟注射的0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1.0mg/kg、3.0mg/kg剂量的式(1)的化合物或1.0mg/kg多奈哌齐或媒介物对使用24小时间隔的对象定位任务中鉴别指数(d2)的影响(平均值+SEM)。
当与机会水平(即零；d2＝0)相比时，在T1之前30分钟注射的式(1)的化合物在0.03、0.1、0.3和1.0mg/kg的剂量下改善记忆表现。当与媒介物状况相比时，单因素ANOVA和随后的事后LSD t检验显示在0.1、0.3和1.0mg/kg的式(1)化合物时显著更高的记忆表现。如单样本t检验和单因素ANOVA和随后的事后LSD t检验所表明的，对照化合物多奈哌齐也在T1之前30分钟进行注射，并在1.0mg/kg时改善记忆(与媒介物相比)。与零的差异用井号表示(单样本t检验，#：P＜0.05；###：P＜0.001)。与媒介物状况的差异用星号表示(单因素ANOVA，LSD t检验，*：P＜0.05；**：P＜0.01；***：P＜0.001)。
图4：在T1之前30分钟注射的0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1.0mg/kg、3.0mg/kg剂量的式(2)的化合物或1.0mg/kg多奈哌齐或媒介物对使用24小时间隔的对象定位任务中鉴别指数(d2)的影响(平均值+SEM)。
当与机会水平(即零；d2＝0)相比时，在T1之前30分钟注射的式(2)的化合物在0.1、0.3和1.0mg/kg的剂量下改善记忆表现。当与媒介物状况相比时，单因素ANOVA和随后的事后LSD t检验显示在0.3和1.0mg/kg的式(2)化合物时显著更高的记忆表现。如单样本t检验和单因素ANOVA和随后的事后LSD t检验所表明的，对照化合物多奈哌齐也在T1之前30分钟进行注射，并在1.0mg/kg时改善记忆(与媒介物相比)。与零的差异用井号表示(单样本t检验，##：P＜0.01；###：P＜0.001)以及与媒介物状况的差异用星号表示(单因素ANOVA，LSD t检验，*：P＜0.05；**：P＜0.01；***：P＜0.001)。
图5：(比较例)：sGC刺激剂利奥西呱的效果，如WO 2017/108441A1的图1中所示。
图6：在T＝0小时注射的0.3mg/kg、1.0mg/kg或3.0mg/kg剂量的式(5)的化合物(sGC刺激剂)对24小时内的平均动脉血压的影响(平均值+SEM)。
当与媒介物的注射比较时，式(5)的化合物对平均动脉血压(MAP)产生剂量依赖性影响。在1.0和3.0mg/kg的剂量下，MAP显著降低。然而，式(5)的化合物在0.3mg/kg剂量时没有引起MAP的显著降低。
这些数据表明，在不降低血压的剂量下，式(5)的化合物在记忆测试中具有最突出的效果——其在施用0.3mg/kg后可看出(图1)。
图7：在T＝0小时注射的0.3mg/kg、1.0mg/kg或3.0mg/kg剂量的式(6)的化合物(sGC刺激剂)对24小时内平均动脉血压的影响(平均值+SEM)。
当与媒介物的注射比较时，式(6)的化合物对平均动脉血压(MAP)产生剂量依赖性影响。在1.0和3.0mg/kg的剂量下，MAP显著降低。然而，在0.3mg/kg的剂量下，式(6)的化合物没有引起MAP的显著降低。
这些数据表明，在不降低血压的剂量下，式(6)的化合物在记忆测试中具有最突出的效果——其在施用0.1和0.3mg/kg后可看出(图2)。
图8：在T＝0小时注射的1.0mg/kg、3.0mg/kg或10mg/kg剂量的式(1)的化合物对24小时内平均动脉血压的影响(平均值+SEM)。
当与媒介物的注射比较时，式(1)的化合物对平均动脉血压(MAP)产生剂量依赖性影响。在10.0mg/kg的剂量下，MAP显著降低。然而，在1.0和3.0mg/kg的剂量下，式(1)的化合物没有引起MAP的显著降低。
这些数据表明，在不降低血压的剂量下，式(1)的化合物在记忆测试中具有最突出的效果——其在施用0.3后可看出(图3)。
A)生理功效的评估
A-1)测试体内学习和记忆改善
非临床研究的目的是测试式(5)和(6)的化合物(sGC刺激剂)和sGC活化剂(式(1)和(2)的化合物)对学习和记忆改善的影响。因此，使用在大鼠中的公认的对象定位任务(OLT)。此任务可以评估记忆中(空间)信息的获取、合并和检索，并且衍生自对象识别任务(ORT)(例如Ennaceur and Delacour，1988；Prickaerts等人，1997)。
详述：
动物
所有实验程序均由马斯特里赫特大学地方伦理委员会批准用于动物实验，并符合政府规定。使用24只3-4月龄的雄性Wistar大鼠(Charles River，Sulzfeld，德国)(研究开始时的平均体重：群组(cohort)1(式(5)和(6)的化合物)：292g；群组2(式(1)和(2)的化合物)：334g)。这些动物被单独饲养在空调室(约20℃)中，在锯屑垫层上的标准IVC笼式***中。将它们保持在相反的12/12小时明/暗循环(从19.00至07.00照明)中，并可自由获取食物和水。将大鼠在相同房间饲养并测试。轻柔播放的收音机提供房间内的背景噪音。所有测试均在09.00至17.00之间进行。
处理
在每个实验日新鲜制备测试化合物，并将其溶解在含2％吐温80的0.5％甲基纤维素(Tylose)溶液(最终体积的98％)中。在每个实验日也新鲜制备多奈哌齐并将其溶解于盐水中。
在时间依赖性记忆缺陷模型中，即24小时的试验之间间隔，在0、0.03、0.1、0.3、1.0和3.0mg/kg的剂量下测试式(5)的化合物，在0、0.01、0.03、0.1、0.3、1.0和3.0mg/kg的剂量下测试式(6)的化合物，在0、0.03、0.1、0.3、1.0和3.0mg/kg的剂量下测试式(2)的化合物，在0、0.01、0.03、0.1、0.3、1.0和3.0mg/kg的剂量下测试式(1)的化合物，以及在1.0mg/kg的剂量下测试多奈哌齐。每个群组仅测试一次媒介物状况，因为在两个群组中，式(5)和(6)的化合物(群组1)以及式(1)和(2)的化合物(群组2)都溶解在相同媒介物中。AChEI多奈哌齐用作对照药物。在T1之前30分钟口服施用式(5)和(6)的化合物和式(2)和(1)的化合物以及多奈哌齐(注射体积2ml/kg)以研究其对记忆获取过程的影响。处理的顺序是平衡的，以防止数据因动物的潜在的对象偏好和侧面偏好而失真。
对象定位任务
对象定位任务(OLT)衍生自对象识别任务(ORT)(Ennaceur and Delacour，1988)。OLT是可评估空间记忆的一个试验学习任务，并且按照别处(Bruno等人，2011，Vanmierlo等人，2011)所述进行。在第一次(学习)试验中，将大鼠放到放置两个相同对象的活动场所中。经过一定的延迟后，对大鼠进行第二次试验。在该第二次试验中，将大鼠再次放置在相同的活动场所上，但是现在其中一个对象已移动到该活动场所内的不同位置。换言之，正在使用新的空间布置。
该装置由直径为83厘米的圆形活动场所组成。40厘米高的活动场所墙壁的后半部分由灰色聚氯乙烯制成，前半部分由透明聚氯乙烯组成。在该装置的不同部分，光强度是相等的，因为荧光红管在该装置的底板上提供约20勒克斯(lux)的持续照明。在第一次(学习)试验(T1)中，将两个对象以对称位置放置在距活动场所左侧和右侧墙壁约10厘米的距离处。在第二次(测试)试验(T2)中，将一个对象移动到比原始位置高或低约20厘米的新方位。使用四组不同的对象。所述不同的对象为：1)由灰色聚氯乙烯底座(最大直径18厘米)和在顶部由铝制成的轴环组成的圆锥体(总高度16厘米)，2)装满水的标准的1L棕色玻璃瓶(直径10厘米，高度22厘米)；3)带有两个孔(直径1.9厘米)的块状金属立方体(10.0x5.0x7.5厘米)，以及4)具有锥形顶的实心铝制立方体(13.0x8.0x8.0厘米)。大鼠无法移置对象。
测试环节由两次试验组成。每次试验的持续时间为3分钟。在第一次试验(T1)期间，装置包含两个相同的对象。将大鼠放置在装置中面向前(透明)段中部处的墙壁。在第一个探索期之后，将大鼠放回其家笼中。随后，在24小时的延迟间隔后，将大鼠放入第二次试验(T2)的装置中。动物在T1和T2期间探索每个对象所花费的总时间用个人计算机手动记录。
探索定义如下：在不超过2厘米的距离处将鼻子朝向对象和/或用鼻子接触对象。坐在对象上不被视为探索行为。对最少量的对象交互行为有要求以实现可靠的对象鉴别，因此，应将在T1中探索少于7秒和/或在T2中探索少于9秒的大鼠从分析中排除(Akkerman等人，2012)。为了避免存在嗅觉提示，每次试验后始终用70％乙醇溶液彻底清洁对象。所有对象以及对象的方位(左或右)均以平衡的方式使用，以避免由于对特定方位或对象的偏好而导致的潜在偏差。
在几项研究中表明，当在第一次试验和第二次试验之间***1小时的延迟时，Wistar大鼠显示出良好的对象方位记忆表现。但是，当使用24小时延迟时，大鼠在第二次试验中无法鉴别新的和熟悉的对象方位，这表明大鼠不记得在第一次试验中呈现的对象方位。使用6小时延迟，鉴别表现介于1小时和24小时延迟之间，这表明此任务中的延迟依赖性遗忘。
每群组大鼠的程序
在最初的两周中，每天对动物进行处理，并在两天内使它们***衡的方式将大鼠分配到处理状况下，由此确保所有对象组合在处理状况下平均分配。
统计分析
基础量度是大鼠在T1和T2期间探索对象所花费的时间。在T1中探索两个对称放置的对象所花费的时间将由‘a1’和‘a2’表示。在T2中探索熟悉的和新的对象方位所花费的时间将分别由‘a3’和‘b’表示。计算了以下变量：e1＝a1+a2，e2＝a3+b，和d2＝(b-a3)/e2(参见表1)。e1和e2分别是在T1和T2期间两个对象的总探索时间的量度。d2是针对测试试验(e2)中的探索性活动进行校正的鉴别的相对量度。因此，即使处理会影响探索行为，d2指数在各种状况之间也将是相当的。为了评估每种处理状况的d2是否不同于零，进行了单样本t统计量。然而，将平均d2值与零值进行比较可能不是分析识别的最适合的方法(发生I型误差的机会增加)。因此，还使用单因素ANOVA评估结果。如果处理状况之间存在显著差异，则使用LSD t检验进行成对事后比较。
表1.对象定位测试(OLT)中涉及的量度
Figure BDA0002751042520000351
e1是在第一次试验中探索两个对称放置的对象所花费的时间(a1和a2)的量度，e2是在第二次试验中探索熟悉的(a3)和新的对象方位(b)所花费时间的量度；d2对应于第二次试验期间鉴别熟悉的和新的对象方位的能力，并将其在该试验期间针对探索时间进行了校正。
如Reagan-Shaw及其同事所述(Reagan-Shaw等人，2007)，基于从动物到人类的剂量转换的公式，从对大鼠施用的剂量计算出人类剂量。
A-2)体外测量血液和大脑中的化合物暴露
此外，在用安慰剂、式(5)的化合物、式(6)的化合物、式(2)的化合物或式(1)的化合物处理后30分钟，收集血液和大脑样本用于测量血液和大脑中的化合物暴露。对于式(5)的化合物，测量以下剂量：0.03mg/kg；0.3mg/kg；3mg/kg。对于式(6)的化合物，测量以下剂量：0.1mg/kg；3mg/kg。对于式(1)的化合物，测量以下剂量：0.3mg/kg；3mg/kg。对于式(2)的化合物，测量以下剂量：0.03mg/kg；0.3mg/kg；3mg/kg。
A-3)体外刺激重组可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)
由根据本发明的化合物用和不用硝普钠以及用和不用血红素依赖性sGC抑制剂1H-1，2，4-噁二唑并[4，3a]喹喔啉-1-酮(ODQ)对重组可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的调控的研究通过以下参考文献中详细描述的方法来进行：M.Hoenicka，E.M.Becker，H.Apeler，T.Sirichoke，H.Schroeder，R.Gerzer and J.-P.Stasch，″Purified soluble guanylylcyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system：Stimulation by YC-1，nitricoxide，and carbon oxide″，J.Mol.Med.77(1999)，14-23。通过将吐温20加入到样品缓冲液(终浓度为0.5％)中，可获得无血红素的鸟苷酸环化酶。
如WO 2012/139888中所述，sGC活化剂和2-(N，N-二乙基氨基)二氮烯酸酯2-氧化物(DEA/NO)(一种NO供体)的组合物显示无协同作用，即DEA/NO的效果并没有如使用通过血红素依赖性机制起作用的sGC调节剂所期望的那样增强。此外，根据本发明的sGC活化剂的效果未被1H-1，2，4-噁二唑并[4，3a]喹喔啉-1-酮(ODQ)(一种可溶性鸟苷酸环化酶的血红素依赖性抑制剂)阻断，而是事实上增加了。
因此，该测试适合于区分血红素依赖性sGC刺激剂和血红素非依赖性sGC活化剂。
A-4)体内测量动脉血压。
动物
这些实验研究使用体重为250至350g的成年血压正常的Wistar大鼠(Wistar HSDCPB：WU)。将所有动物饲养在环境温度为22-24℃的单独笼子中，并保持12小时明/暗循环，可随意自由获取标准实验室大鼠饲料和水。所有动物实验均根据当前的国家法规(德国动物保护法和欧盟关于用于科学目的的动物保护指令)进行。所有进行的研究均得到区域监管机构(德国的LANUV NRW)和拜耳公司机构动物护理和使用委员会的批准。
测试原理
通过遥测***(DSI数据科学国际(DSI Data Science International)，MN，美国)通过无线电遥测法监测***的清醒大鼠的血压。在深度麻醉期间，将发射器(TA11PA-C40)植入大鼠的腹部。在大鼠恢复后，遥测信号由接收板(RA1010)记录，并由基于计算机的采集软件(适用于Windows的Dataquest A.R.T 4.1)进行编译。
发射器的植入
剃光大鼠的腹壁后，制作中线腹部切口，将充满液体的传感器导管上游***到髂分叉和肾动脉之间暴露的降主动脉中。根据DSI指南，遥测导管的尖端仅位于肾动脉的尾部，并通过组织粘合剂固定。在闭合腹部之前，将发射器本体固定在腹膜内壁上。使用腹部切口的两层闭合，分别缝合腹膜和肌肉壁，然后闭合外部皮肤。在无菌条件下进行手术。注射了单剂量的抗生素(
Figure BDA0002751042520000371
10％，60mg/kg s.c.，0.06ml/100g体重，Beta-PharmaGmbH&Co，德国)和镇痛剂(
Figure BDA0002751042520000372
4mg/kg s.c.，辉瑞，德国)，用于防止感染和疼痛的术后保护。
测量
激活植入的发射器后，A.R.T(在线数据采集***)采样数据并将遥测压力信号转换为mm Hg。气压基准考虑到绝对压力(相对于真空)与环境大气压之间的关系。预定义了数据采集软件，每5分钟以10秒的间隔对血液动力学数据进行采样。文档中的数据收集在药物施用(T＝0小时)之前2小时(T＝-2小时)开始，并在24小时(T＝24小时)完成后结束。
统计学
数据表示为基线值的％。计算每只动物的基线值，并代表在施用药物或媒介物之前2小时期间(T＝-2小时至T＝0小时)的平均血压。为了进一步分析，将数据分组以提供每0.5小时的平均值。在所指示的时期期间，每天平均从每个个体所获得的所有值的平均值。通过单因素ANOVA与Dunnet检验比较各组。
实验方案
用单个口服剂量的媒介物或以不同剂量的化合物(例如0.3、1.0、3.0或10.0mg/kg)处理所有动物。施用体积为2ml/kg体重。实验在上午7:00(T＝-2小时)开始，媒介物或药物施用在上午9:00(＝0小时)进行，并且记录时间为24小时。为了进行分析，将数据分组以提供每半小时的平均值。
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Claims (14)

1.sGC活化剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述sGC活化剂以0.2至25mg的日剂量口服施用。
2.根据权利要求1的用于所述用途的sGC活化剂，其中所述sGC活化剂为式(1)的3-(4-氯-3-{[(2S，3R)-2-(4-氯苯基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-环丙基丙酸或其药学上可接受的盐
Figure FDA0002751042510000011
3.根据权利要求1或2的用于所述用途的sGC活化剂，其中口服施用的日剂量为1至10mg。
4.根据权利要求1至3的用于所述用途的sGC活化剂，其中口服施用的日剂量不显著降低血压。
5.式(5)的{4，6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002751042510000012
其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述治疗包括对患有认知障碍的哺乳动物施用式(5)的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(5)的化合物或其药学上可接受的盐以1至6mg的日剂量口服施用。
6.根据权利要求5的用于所述用途的式(5)的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(5)的化合物或其药学上可接受的盐以1至3mg的日剂量口服施用。
7.式(6)的ent-N-[(2S)-氨基-2-甲基丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002751042510000021
其用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中所述治疗包括对患有认知障碍的哺乳动物施用式(6)的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(6)的化合物以0.2至6mg的日剂量口服施用。
8.根据权利要求7的用于所述用途的式(6)的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(6)的化合物或其药学上可接受的盐以0.3至3mg的日剂量口服施用。
9.根据权利要求5至8的用于所述用途的式(5)或式(6)的化合物或其药学上可接受的盐，其中口服施用的日剂量不显著降低血压。
10.根据权利要求1至9中任一项的用于所述用途的式(1)、(5)和(6)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐，其中认知障碍选自轻度认知障碍、痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默氏痴呆以及与脑梗死、脑缺血和缺血性中风相关的认知障碍。
11.根据权利要求1至10中任一项的用于所述用途的式(1)、(5)和(6)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐，其中认知障碍为血管性痴呆。
12.组合物，其包含一个或多个的式(1)、(5)和(6)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种选自以下的化合物：有机硝酸盐和NO供体、磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4或5的抑制剂、抗炎化合物、免疫抑制化合物、乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、适用于降低血压的化合物、抗血栓化合物、适用于改变脂肪代谢的化合物和抗糖尿病化合物，所述组合物用于根据权利要求1至11中任一项的用途。
13.组合物，其包含一个或多个的式(1)、(5)和(6)的化合物或其药学上可接受的盐以及选自多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和美金刚的至少一种化合物，所述组合物用于根据权利要求1至12中任一项的用途。
14.包含根据权利要求1至9中任一项的剂量的一个或多个的式(1)、(5)和(6)的化合物或其药学上可接受的盐的药物或根据权利要求12和13的组合物，所述药物或组合物用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的认知障碍，其中认知障碍选自轻度认知障碍、痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默氏痴呆以及与脑梗死、脑缺血和缺血性中风相关的认知障碍。
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