CN108203396B - 一种脑啡肽酶抑制剂的合成 - Google Patents

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Abstract

一种脑啡肽酶抑制剂的合成本发明公开了一种脑啡肽酶抑制剂（Sacubitril）的合成新方法，该方法以L‑焦谷氨酸为原料，经过多步反应，然后差向异构化结晶得到与Sacubitril手性一致的式I化合物，式I化合物酰化后与联苯反应得到式II化合物，再水解开环得到式III化合物，式III化合物与丁二酸酐反应后，再还原得到Sacubitril。本发明采用了新的手性控制策略，以更简单可靠的方法构建了新的手性中心；将手性关键中间体的控制放在合成线路的前段，有利于降低风险并降低成本。

Description

一种脑啡肽酶抑制剂的合成
技术领域
该发明属于医药化工领域。
背景技术
LCZ696(Entresto，Scheme 1) 是诺华公司开发的一种首创复方新药。该药由脑啡肽酶抑制Sacubitril和血管紧张素受体阻断剂Valasartan以1：1的比例组成，于2015年7月经FDA批准在美国上市，用于治疗在有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)患者中减低对心力衰竭心血管死亡和住院的风险和减少射血分数。该药安全性好，疗效显著，是治疗心衰疾病的重磅药物，也是过去25年内心衰治疗领域的一个伟大突破，具有良好的市场前景。
Figure 362881DEST_PATH_IMAGE001
文献WO2008083967A2报道了以L-焦谷氨酸为起始原料合成 Sacubitril 的方法（Scheme 2），此线路在甲基化时反应时需要超低温条件，反应条件苛刻、操作繁琐，不利于规模化生产，且手性的控制不理想，选择性不高。
Figure 342338DEST_PATH_IMAGE002
文献WO2009090251A2还报道了以L-焦谷氨酸为原料通过不对称催化氢化合成Sacubitril的新方法（Scheme 3）。此方法对甲基的引入采用了全新的不对称催化氢化策略，选择性有明显的提高，效果好。但由于采用了价格昂贵的手性催化剂，以及格氏反应的使用，导致成本较高，有提升和改进的空间。
Figure 448308DEST_PATH_IMAGE003
发明内容
针对上述问题，本发明公开了一种脑啡肽酶抑制剂Sacubitril的新制备方法。该方法以L-焦谷氨酸为起始原料，通过几步反应合成式VII化合物，然后通过差向异构化反应得到关键手性中间体式I，再经过付克反应，水解反应等数步反应得到产品Sacubitril。因为采用了新的手性控制策略，以更简单可靠的方法构建了新的手性中心，将手性关键中间体的控制放在合成线路的前段，有利于降低风险和控制成本。
Sacubitril的制备方法如下：
Figure 905834DEST_PATH_IMAGE004
Figure 533256DEST_PATH_IMAGE005
该方法以L-焦谷氨酸为起始原料，通过上保护基团，得到化合物V，其中，R1独立的选自H或甲酸叔丁酯、乙酰基、甲酸苄酯、苄基等氨基保护基团。V化合物再进一步制备得到化合物VI，通过Pd/C还原制备得到化合物VII。式VII化合物在DBU(二氮杂二环)存在下，制备得到化合物I。
化合物I再通过以下几个步骤制备得到Sacubitril：
A：式I化合物溶解于有机溶剂中，滴加酰化剂，如草酰氯，反应完全后，与联苯反应，得到式II化合物。
B：式II化合物在酸作用下，如盐酸，水解开环得到式III化合物，其中R2独立选自H或C1-C4的烷基。
C：式III化合物与丁二酸酐反应得到式IV化合物。
D：式IV化合物再通过还原反应得到Sacubitril。
在步骤B中，水解开环后的产物经732型阳离子交换树脂柱分离纯化，浓缩得到式III化合物。
在步骤B中，向水解开环后的产物中加入氯化钠，冷却析晶，烘干后得到式III化合物。
在步骤C中，式III化合物溶于无水乙醇，滴加乙酰氯，回流反应12h后，冷却到室温，滴加50%碳酸钠溶液，调节pH值到弱碱性，继续冷却到5度左右，分批加入丁二酸酐，反应完全后，减压蒸去乙醇，稀盐酸调节pH值到3-4，萃取浓缩后得到式IV化合物。
在步骤C中，式III化合物溶于无水乙醇，滴加乙酰氯，回流反应12h后，减压蒸溜除去乙醇，再重新加入无水乙醇、三乙胺和丁二酸酐，待反应完全后，除去溶剂，残余物用乙醇和水重结晶，烘干后得到式IV化合物。
在步骤D中，还原反应所用的催化剂选自Pd/C或者HSiEt3/BF3体系。
同时，反应过程中的中间体化合物II，III，IV，
Figure 418035DEST_PATH_IMAGE006
Figure 996653DEST_PATH_IMAGE007
Figure 195553DEST_PATH_IMAGE008
其中，R1独立的选自H或甲酸叔丁酯、乙酰基、甲酸苄酯、苄基等氨基保护基团；R2独立选自H或C1-C4烷基。
具体实施方式
实施例1：化合物V(R1=Ac)的合成
化合物V(R1=Ac)的合成参照文献（Journal of Organic Chemistry, 1986 ,vol.51,p. 3494–3498）方法。向三口瓶中加入 104g （0.80mol, 1eq）L-焦谷氨酸和300g(2.88wt.)甲醇，滴加138g(2.2eq) 乙酰氯。滴加完毕后，升温到55-65℃至原料反应完全。减压蒸馏除去溶剂后得白色固体，加入300g(2.88wt)甲苯, 滴加178g(2.2eq)三乙胺, 然后再滴加69g(1.1eq)乙酰氯, 反应完成后，加入160g水，搅拌后分层，有机相依次用稀盐酸、碳酸氢钠溶液、水洗涤，浓缩后得白色固体122g.
Figure 926749DEST_PATH_IMAGE009
实施例2：化合物VI(R1=Ac)的合成
化合物VI(R1=Ac)的合成参照文献（Synthesis，1997, 863-865）方法。将50g(0.27mol, 1.0eq)化合物V（R1=Ac，实施例1中的产物）、70.6g(1.5eq)叔丁氧基双（二甲基胺基）甲烷（Bredereck 试剂）、 200mL乙二醇二甲醚加入到反应瓶中，加热到68-70℃反应10h。冷却析晶，过滤，滤饼用少量溶剂洗涤，烘干后化合物VI(R1=Ac), 重量46.3g。
Figure 795479DEST_PATH_IMAGE010
实施例3：化合物VII(R1=Ac)的合成
化合物VII(R1=Ac)的合成参照文献（Synthesis, 1997, 863-865）方法获得。
实施例3.1： 将24g(0.1mol, 1.0eq)化合物VI（R1=Ac，实施例2中的产物）、 2.4g10%的钯碳、260mL异丙醇加入到反应瓶中，通入氢气反应，直至反应完全为止。过滤并浓缩后得产物VII(R1=Ac，HPLC分析结果显示VII是VII-1和VII-2的混合物，其比例为VII-1/VII-2=83/17)。
实施例3.2： 将12g(0.05mol, 1.0eq)化合物VI（R1=Ac，实施例2中的产物）、 1.2g10%的钯碳，80mL异丙醇加入到反应釜中，氢气置换釜内空气，充氢气到2.0MPa，升温到40-50℃反应，保持温度和压力至反应完全为止。过滤并浓缩后得产物VII(R1=Ac，HPLC分析结果显示VII是VII-1和VII-2的混合物，其比例为VII-1/VII-2=68/32)。
Figure 864322DEST_PATH_IMAGE011
实施例4：化合物I(R1=Ac)的合成
实施例4.1：化合物I的合成参照文献（Tetrahedron，2004， 60， 10277–10284）方法。将12g（0.06mol，1.0eq） 化合物VII (R1=Ac，dr=68/32，实施例3.2中的产物)、 100mL二氯甲烷加入到烧瓶中，冷却到0-5℃，滴加17g (4.0eq) DBU。升温到20-30℃反应48小时，加入稀盐酸调节pH值到5-6，分层，有机层浓缩，向残余物中加入2M LiOH水溶液，搅拌至反应完全。用稀盐酸调节pH值到2-3, 再用乙酸乙酯萃取。减压蒸馏除去乙酸乙酯，残余物用异丙醇/水重结晶，得化合物I(R1=Ac), 重量4.6g(de>99%)。
实施例4.2：将12g（0.06mol, 1.0eq） 化合物VII (R1=Ac，dr=68/32，实施例3.2中的产物)、 100mL甲醇加入到烧瓶中，加入20.7g(2.5eq)碳酸钾。 升温到20-30℃反应72小时，过滤，滤液中加入稀盐酸调节pH值到2-3。浓缩，向残余物中加入甲醇蒸馏带水，向残余物中加入无水甲醇，搅拌后过滤，浓缩滤液，残余物用异丙醇/水重结晶，得化合物I(R1=Ac), 重量5.1g(de>99%).
Figure 601334DEST_PATH_IMAGE012
实施例5：化合物II(R1=Ac)的合成
将5g (0.027mol, 1.0eq)化合物I(R1=Ac，实施例4中的产物)、 100mL二氯甲烷、0.2g (0.1eq) DMF加入到三口瓶中，然后滴加4.2g(1.2eq)草酰氯的10mL二氯甲烷溶液,滴加完毕后，室温反应2h。冷却到-5-0℃，加入7.9g (2.5eq)无水三氯化铝，加入4.2g(1.0eq) 联苯, 搅拌至反应完全。加入2N稀盐酸淬灭反应，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得6.5g化合物II(R1=Ac)，产品未经纯化，直接用于下一步反应。
Figure 187036DEST_PATH_IMAGE013
实施例6：化合物III(R1=H，R2=H)的合成
实施例6.1：将5.5g 化合物II（R1=Ac，实施例5中的产物），30mL 4M盐酸加入到烧瓶中，加热至回流反应24h。将反应液浓缩至10mL左右， 经732型阳离子交换树脂柱分离纯化，收集含化合物III(R1=Ac，R2=H)的洗脱液，浓缩后得化合物III(R1=H，R2=H), 重量4.15g。
实施例6.2：将5.2g化合物II（R1=Ac，实施例5中的产物）, 35mL 4M盐酸加入到烧瓶中，加热至回流反应24h。向反应液中加入6g 氯化钠，冷却到0-5℃析晶，过滤，烘干后得化合物III(R1=H，R2=H), 重量4.7g。
Figure 429930DEST_PATH_IMAGE014
实施例7：化合物IV(R2=Et)的合成
实施例7.1：将15g(0.05mol, 1.0eq)化合物III（R1=H，R2=H，实施例6中的产物）、60mL无水乙醇，加入到三口瓶中，滴加8.8g(2.2eq)乙酰氯，回流反应12h。冷却到室温，滴加约15mL 50%的碳酸钠溶液，调节溶液pH至8-9。将溶液冷却到5℃左右，分批次加入5g(1.0eq)丁二酸酐, 搅拌至反应完全，反应完成后，减压蒸去乙醇，然后用稀盐酸调节溶液pH值至3-4，甲叔醚萃取，浓缩后得化合物IV(R2=Et), 重量18.7g。
实施例7.2：将15g(0.05mol, 1.0eq)化合物III（R1=H，R2=H，实施例6中的产物）、60mL无水乙醇，加入到三口瓶中，滴加8.8g(2.2eq)乙酰氯，回流反应12h。减压蒸馏除去乙醇，再加入60mL无水乙醇，然后滴加11.0g（2.1eq）三乙胺，再加入5g(1.0eq)丁二酸酐，搅拌至反应完全为止，蒸馏除去溶剂，残余物用乙醇和水重结晶，过滤，烘干后得到产品IV(R2=Et), 重量15.3g.
Figure 733872DEST_PATH_IMAGE015
实施例8：Sacubtril 的合成
实施例8.1：将10.3g(0.025mol) 化合物IV(R2=Et，实施例7中的产物)、 0 .5g 冰乙酸、50mL乙醇加入到反瓶中，N2保护下加入0.1g 10%的钯碳。用氢气转换瓶内空气，加热到40-50℃反应12h。过滤，浓缩，得粗品10g， 粗品用异丙醇重结晶可得到纯度>99.5%的产品。
实施例8.2：氮气保护，将4.2g (0.01mol)化合物IV(R2=Et，实施例7中的产物)、30mL二氯甲烷、10mL乙腈、3.0g（2.5eq）三乙基硅烷加入到反应瓶中，冷却到0-5℃。滴加3.7mL(3.0eq)三氟化硼/***溶液，滴加完毕后，升温到30-40℃反应至化合物IV消失。反应完毕后，将反应液转移到冷却的60g饱和碳酸钠水溶液中，搅拌后分层，水层用50mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用水洗涤，静置后分层，有机相浓缩后得产物，重量3.5g。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种脑啡肽酶抑制剂Sacubitril的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
A：式I化合物与联苯反应，制备得到式II化合物；
B：式II化合物在酸作用下开环得到式III化合物；
C：式III化合物与丁二酸酐反应得到式IV化合物；
D：式IV化合物再通过还原反应得到Sacubitril；
Figure FDA0002692566460000011
其中，
化合物I中R1独立的选自H或甲酸叔丁酯、乙酰基、甲酸苄酯、苄基；
化合物II中R1独立的选自H或甲酸叔丁酯、乙酰基、甲酸苄酯、苄基；
化合物III中R1独立的选自H或甲酸叔丁酯、乙酰基、甲酸苄酯、苄基，R2独立选自H或C1-C4的烷基；
化合物IV中R2独立选自H或C1-C4的烷基。
2.如权利要求1所述的方法，在步骤A中，式I化合物溶解于有机溶剂中，滴加草酰氯，反应完全后，与联苯反应，得到式II化合物。
3.如权利要求1所述的方法，在步骤B中，水解开环后的产物经732型阳离子交换树脂柱分离纯化，浓缩得到式III化合物。
4.如权利要求1所述的方法，在步骤B中，向水解开环后的产物中加入氯化钠，冷却析晶，烘干后得到式III化合物。
5.如权利要求1所述的方法，在步骤C中，式III化合物溶于无水乙醇，滴加乙酰氯，回流反应12h后，冷却到室温，滴加50％碳酸钠溶液，调节pH值到弱碱性，继续冷却到5度左右，分批加入丁二酸酐，反应完全后，减压蒸去乙醇，稀盐酸调节pH值到3-4，萃取浓缩后得到式IV化合物。
6.如权利要求1的方法，在步骤C中，式III化合物溶于无水乙醇，滴加乙酰氯，回流反应12h后，减压蒸馏除去乙醇，再重新加入无水乙醇、三乙胺和丁二酸酐，待反应完全后，除去溶剂，残余物用乙醇和水重结晶，烘干后得到式IV化合物。
7.如权利要求1所述的方法，在步骤D中，还原反应所用的催化剂选自Pd/C或者HSiEt3/BF3体系。
8.如权利要求1的方法，式I化合物的制备方法如下：
Figure FDA0002692566460000021
其中，R1独立的选自H或甲酸叔丁酯、乙酰基、甲酸苄酯、苄基。
9.化合物II，III，IV，
Figure FDA0002692566460000022
其中，
化合物II中R1独立的选自甲酸叔丁酯、乙酰基、甲酸苄酯、苄基；
化合物III中R1独立的选自H或甲酸叔丁酯、乙酰基、甲酸苄酯、苄基，R2独立选自H或C1-C4的烷基；
化合物IV中R2独立选自H或C1-C4的烷基。
10.如权利要求9所述的化合物，化合物II中R1为乙酰基，化合物III中R1为H或乙酰基，R2为H或乙基；化合物IV中R2为H或乙基。
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