DE10315572A1 - Substituierte Pyrazole - Google Patents

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DE10315572A1
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Kai Dr. Schiemann
Karl-August Ackermann
Michael Dr. Arlt
Dirk Dr. Finsinger
Oliver Dr. Schadt
Christoph van Dr. Amsterdam
Gerd Dr. Bartoszyk
Christoph Dr. Seyfried
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Merck Patent GmbH
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Abstract

Die Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 sowie deren Salze und Solvate, worin X, R·1·, R·2·, R·3·, R·4· und R·5· die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, eignen sich als Liganden von 5 HT-Rezeptoren.

Description

  • Die Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel I
    Figure 00010001
    worin
    X CH oder N,
    R1 H, A, Hal, (CH2)nHet, (CH2)nAr, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, CF3, NO2, CN, C(NH)NOH oder OCF3,
    R2 (CH2)nHet, (CH2)nAr, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen oder CF3,
    R3, R4 H oder einen organischen Rest, insbesondere (CH2)nCO2R5, (CH2)nCOHet, (CH2)nCON(R5)2, (CH2)nCOO(CH2)nHet, CHO, (CH2)nOR5, (CH2)nHet, (CH2)nN(R5)2, CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2)nNHOA, (CH2)nN(R5)Het, (CH2)nCH=N-Het, (CH2)nCOOR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R5)C(R5)HCOOR5, (CH2)nN(R5)CH2COHet, (CH2)nN(R5)CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)CH2COOR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)2, CH=CHCOOR5, CH=CHCH2NR5Het, CH=CHCN2N(R5)2, CH=CHCH2OR5, CH=CHCH2Het, (CH2)nN(R5)Ar, (CH2)nN(COOR5)COOR5, (CH2)nN(CONH2)COOR5, (CH2)nN(CONH2)CONH2, (CH2)nN(CH2COOR5)COOR5, (CH2)nN(CH2CONH2)COOR5, (CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, (CH2)nCNR5COR5, (CH2)nCHR5COOR5, (CH2)nCHR5CH2OR5, wobei jeweils einer der Reste R3 oder R4 die Bedeutung H aufweist,
    R5 H oder A
    A unsubstituiertes oder durch Hal oder CN substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Cycloalkyl mit 2 bis 4 C-Atomen, mit 1 bis 10 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen, Alkoxyalkyl mit 2 bis 10 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 4 bis 7 C-Atomen,
    Het einen Heteroatome enthaltenden organischen Rest, insbesondere einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch A und/oder Hal substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen mono- oder bicyclischen heterocyclischen oder einen ein oder zwei Heteroatome enthaltenden linearen Rest mit 1 bis 15 C-Atomen,
    Ar einen aromatischen organischen Rest, insbesondere einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch A und/oder Hal, OR5, OOCR5, COOR5, CON(R5)2, CN, NO2, NH2, NHCOR5, CF3 oder SO2CH3 substituierten Phenylrest,
    n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5
    und
    Hal F, Cl, Br oder I
    bedeuten, sowie deren Salze und Solvate, Enantiomere und Racemate, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze und Solvate, zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die durch die Bindung der Verbindungen der Formel I an 5 HT-Rezeptoren beeinflusst werden können. Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Solvate bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die in den Beispielen genannten Verbindungen, die die in der vorliegenden Anmeldung geschilterten Eigenschaften und Verwendungsmöglichkeiten der Verbindungen der Formel I aufweisen.
  • Ähnliche Verbindungen sind beispielsweise aus DE 2201889 , DE 2258033 oder DE 2906252 bekannt.
  • Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als Liganden von 5 NT-Rezeptoren, insbesondere von 5 HT2A- und/oder 5HT2C-Rezeptoren und können in der Human- und Veterinärmedizin zur Prophylaxe und Behandlung verschiedener Krankheiten des zentralen Nervensystems, wie z.B. Schizophrenie, Depression, Demenz, Parkinsonschen Krankheit, Morbus Alzheimer, Lewy Bodies Dementia, Huntington, Tourette Syndrom, Angst, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, neurodegenerativen Erkrankungen und anderen kognitiven Beeinträchtigungen, sowie Nikotinabhängigkeit und Schmerzen verwendet werden.
  • Insbesondere bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Psychosen, neurologischen Störungen, amyotropher Lateralsklerose, Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des prämenstrualen Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD) verwendet.
  • Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, da sie Wirkungen auf das Zentralnervensystem besitzen. Die Verbindungen weisen eine starke Affinität zu 5-HT2A-Rezeptoren aufweisen, weiterhin zeigen sie 5-HT2A-Rezeptor-antagonistische Eigenschaften.
  • Insbesondere bevorzugt ist daher Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Solvaten zur Herstellung eines Arzneimittels mit 5-HT-Rezeptorantagonistischer Wirkung.
  • Zum in-vitro Nachweis der Affinität zu 5-HT2A-Rezeptoren kann beispielsweise folgender Test (Beispiel A1) herangezogen werden. Die 5-HT2A Rezeptoren werden sowohl [3H]Ketanserin (eine Substanz, die für ihre Affinität zum Rezeptor bekannt ist) als auch der Testverbindung ausgesetzt. Die Abnahme der Affinität von [3H]Ketanserin zum Rezeptor ist ein Anzeichen für die Affinität der Testsubstanz zum 5-HT2A Rezeptor. Der Nachweis erfolgt analog der Beschreibung von J.E. Leysen et al., Molecular Pharmacology, 1982, 21: 301-314 oder wie z.B. auch in EP 0320983 beschrieben.
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als 5-HT2A Rezeptor-Antagonisten kann in vitro analog W. Feniuk et al., Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, in: The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, ed. Fozard JR, Oxford University Press, New York, 1989, p.110, gemessen werden. So wird die Kontraktilität der Rattenschwanzarterie, hervorgerufen durch 5-Hydroxytryptamin, durch 5-HT2A Rezeptoren vermittelt. Für das Testsystem werden Gefäßringe, präpariert aus der ventralen Rattenschwanzarterie, in einem Organbad mit einer sauerstoffgesättigten Lösung einer Perfusion unterzogen. Durch Eintrag ansteigender Konzentrationen an 5-Hydroxytryptamin in die Lösung erhält man eine Antwort auf die kumulative Konzentration an 5-HT. Danach wird die Testverbindung in geeigneten Konzentrationen in das Organbad gegeben und eine zweite Konzentrationskureve für 5-HT gemessen. Die Stärke der Testverbindung auf die Verschiebung der 5-HT induzierten Konzentrationskurve zu höheren 5-HT Konzentrationen ist ein Maß für die 5-HT2A-Rezeptor-anatgonistische Eigenschaft in vitro.
  • Die 5-HT2A-antagonistische Eigenschaft kann in vivo analog M.D.Serdar et al., Psychopharmacology, 1996, 128: 198-205, bestimmt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I eignen sich daher sowohl in der Veterinärals auch in der Humanmedizin zur Behandlung von Funktionsstörungen des Zentralnervensystems sowie von Entzündungen. Sie können zur Prophylaxe und zur Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (apoplexia cerebri) wie Schlaganfall und cerebraler Ischämien sowie zur Behandlung extrapyramidal-motorischer Nebenwirkungen von Neuroleptika sowie des Morbus Parkinson, zur akuten und symptomatischen Therapie der Alzheimer Krankheit sowie zur Behandlung der amyotrophen Lateral sklerose verwendet werden. Ebenso eignen sie sich als Therapeutika zur Behandlung von Hirn- und Rückenmarkstraumata. Insbesondere sind sie jedoch geeignet als Arzneimittelwirkstoffe für Anxiolytika, Antidepressiva, Antipsychotika, Neuroleptika, Antihypertonika und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD; z.B. WO 9524194), Angstzuständen sowie physiologischen Veränderungen, die mit Angstzuständen einhergehen wie z.B. Tachycardie, Tremor oder Schwitzen (z.B. EP 319962 ), Panikattacken, Psychosen, Schizophrenie, Anorexie, zwanghaften Wahnvorstellungen, Agoraphobie, Migräne, der Alzheimer Krankheit, Schlafstörungen wie auch Schlafapnoe, tardiver Dyskinesien, Lernstörungen, altersabhängiger Erinnerungsstörungen, Essstörungen wie Bulimie, Drogenmissbrauch wie z.B. von Alkohol, Opiaten, Nikotin, Psychostimulantien wie z.B. Kokain oder Amphetaminen (z.B. US 6004980 ), Sexualfunktionsstörungen, Schmerzuzuständen aller Art und Fibromyalgie (z.B. WO 9946245).
  • Die Verbindungen der Formel I eignen sich zur Behandlung extrapyramidaler Nebenwirkungen (extrapyramidal side effects EPS) bei der neuroleptischen Drogentherapie. EPS ist gekennzeichnet durch Parkinson-ähnliche Syndrome, Akathisie und dystonische Reaktionen (z.B. EP 337136 ). Weiter sind sie geeignet zur Behandlung der nervösen Anorexie, Angina, Reynaud's Phänomen, koronaren Vasospasmen, bei der Prophylaxe von Migräne (z.B. EP 208235 ), Schmerz und Neuralgien (z.B. EP 320983 ), zur Behandlung des Rett-Syndroms mit autistischen Charakterzügen, des Asperger-Syndroms, des Autismus und autistischen Störungen, bei Konzentrationsmangelzuständen, Entwicklungsstörungen, Hyperaktivitätszuständen mit mentaler Unterentwicklung und stereotypen Verhaltenszuständen (z.B. WO 9524194).
  • Desweiteren sind sie geeignet zur Behandlung von endokrinen Erkrankungen wie Hyperprolactinaemie, ferner bei Vasospasmen, thrombotischen Erkrankungen (z.B. WO 9946245), Hypertension und gastrointestinalen Erkrankungen.
  • Ferner sind sie geeignet zur Behandlung cardiovaskulärer Erkrankungen sowie extrapyramidaler Symptome wie in der WO 99/11641 auf Seite 2, Zeile 24-30 beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich weiter zur Verminderung des Augeninnendruckes und zur Glaucombehandlung.
  • Sie sind auch zur Prophylaxe und Behandlung von Vergiftungserscheinungen bei der Gabe von Ergovalin bei Tieren geeignet.
  • Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems (WO 99/11641, Seite 3, Zeile 14-15). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zusammen mit anderen Wirkstoffen in der Behandlung der Schizophrenie eingesetzt werden. Als andere Wirkstoffe kommen die in der WO 99/11641 auf Seite 13, Zeile 20-26 genannten Verbindungen in Frage.
  • Andere Verbindungen, die ebenfalls 5-HT2-antagonistische Wirkungen zeigen, sind beispielweise in der EP 0320983 beschrieben.
  • In der WO 99/11641 sind Phenylindolderivate mit 5-HT2-antagonistischen Eigenschaften beschrieben.
  • Keines der oben genannten Dokumente beschreibt jedoch die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindungen der Formel I als Liganden von 5 HT-Rezeptoren.
  • Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe eingesetzt werden.
  • Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend die Verwendung der Verbindungen der Formel I in der Human- und Tiermedizin.
  • Ein weiterer Gegenstand sind die neuen Verbindungen der Formel I.
  • Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise dadurch hergestellt, daß man zunächst eine Verbindung der Formel II
    Figure 00060001
    oder deren Säureadditionssalze
    worin
    R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III
    Figure 00070001
    worin
    A und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel IA
    Figure 00070002
    umsetzt
    oder dadurch, daß man eine Verbindung der Formel II
    Figure 00070003
    oder deren Säureadditionssalze
    worin
    R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00070004
    worin
    A und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel IB
    Figure 00080001
    umsetzt
    und die Verbindungen der Formeln IA und IB dann durch übliche Methoden in die weiteren Verbindungen der Formel I überführt.
  • Insbesondere können die Verbindungen der Formel IA und IB durch Anwendung von Reduktionsmitteln wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid in die entsprechenden Alkohole der Formeln IC und ID
    Figure 00080002
    überführt werden, die z.B. mit MnO2 zu den Verbindungen IE und IF oxidiert werden können.
  • Figure 00080003
  • Die Verbindungen der Formeln IE und IF können ihrerseits nach bekannten Verfahren mit entsprechenden Nucleophilen wie z.B. Stickstoffbasen, insbesondere Hydroxylamin, O-Methylhydroxylamin, Morpholin, Piperidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, 4-Methylpiperazin-1-ylamin, Pyrrolidin, Pyrazolidin oder Imidazolidin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumtriacetoxyborhydrid aminiert oder zu den entsprechenden Iminen umgesetzt werden. Weiterhin können die Verbindungen der Formeln IE und IF durch Wittig-Reaktion mit Methoxymethyltriphenylphosphoniumsalzen zu den entsprechenden Enolethern umgesetzt werden, die durch Behandlung mit einer Säure in die homologisierten Aldehyde IG und IH
    Figure 00090001
    überführt werden können. Die Verbindungen der Formel IG und IH können analog zu den Verbindungen der Formeln IE und IF zu den weiteren Verbindungen der Formel I umgesetzt werden.
  • Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
  • Vor- und nachstehend haben die Reste X, A, Ar, Het, n, R1, R2, R3, R4 und R5 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. X bedeutet vorzugsweise CH.
    R1 steht bevorzugt für A, Hal, (CH2)nHet oder (CH2)nAr, insbesondere für A, (CH2)nHet oder (CH2)nAr. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R1 Phenyl, 2-, 3- oder 4-Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- oder 3,6-Difluor-, Dichlor- oder Dicyanophenyl, 3,4,5-Trifluorphenyl, 3,4,5-Trimethoxy- oder Triethoxyphenyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl oder 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl.
    R2 bedeutet vorzugsweise (CH2)nHet, (CH2)nNHA, (CH2)nNHCH2Het oder (CH2)nAr, insbesondere (CH2)nHet, (CH2)nNHA, (CH2)nNHCH2Het. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R2 Phenyl, 2-, 3- oder 4-Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-Difluor- oder Dicyanophenyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2- oder 4-Pyridazyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, 2- oder 3-Pyrazinyl, 2- oder 3-Furyl.
    Sofern R3 H bedeutet, weist R4 bevorzugt die Bedeutung (CH2)nCO2R5, (CH2)n-Het, (CH2)nNHA, (CH2)nNHCH2-Het, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA, insbesondere aber (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH=N-OA oder (CH2)n-Het auf. Sofern R4 H bedeutet, weist R3 bevorzugt die Bedeutung (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA, (CH2)nN(R5)Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2OR5, (CH2)nN(R5)CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)2, CH=CHCH2NR5Het, CH=CHCH2N(R5)2, CH=CHCH2OR5, CH=CHCH2Het oder (CH2)nN(R5)Ar, insbesondere aber (CH2)nHet, (CH2)nN(R5)2, (CH2)nN(R5)Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2OR5, (CH2)nN(R5)CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)2, CH=CHCH2NR5Het, CH=CHCH2N(R5)2, CH=CHCH2OR5, CH=CHCH2Het, (CH2)nN(R5)Ar auf. Weitere bevorzugte Bedeutungen der Reste R3 ergeben sich aus den Bespielen. Besonders bevorzugt bedeutet R4 H.
    R5 weist vorzugsweise die Bedeutung A auf.
    A bedeutet bevorzugt Alkyl, ist vorzugsweise unverzweigt und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome, vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, aber auch n-Pentyl, neo-Pentyl, Isopentyl oder n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Decyl.
  • Ferner weist A bevorzugt die Bedeutung der Gruppe (CH2)mOCH3 oder (CH2)mC2H5 auf, worin m 2, 3, 4, 5 oder 6, insbesondere aber 2 bedeutet.
  • Sofern A Alkenyl bedeutet, steht es vorzugsweise für Allyl, 2- oder 3-Butenyl, Isobutenyl, sek.-Butenyl, ferner bevorzugt ist 4-Pentenyl, iso-Pentenyl oder 5-Hexenyl.
  • Het ist vorzugsweise ein unsubstituierter oder durch A substituierter aromatischer und insbesondere gesättigter heterocyclischer Rest. Bevorzugt bedeutet Het 1-Piperidyl, 1-Piperazyl, 1-(4-Methyl)-piperazyl, 4-Methylpiperazin-1-ylamin, 4-Morpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Pyrazolidinyl 1-(2-Methyl)-pyrazolidinyl, 1-Imidazolidinyl oder 1-(3-Methyl)-imidazolidinyl,Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, das unsubstituiert oder durch eine oder mehrere CN-Gruppe substituiert sein kann, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2- oder 4-Pyridazyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, 2- oder 3-Pyrazinyl. Weiterhin bedeutet Het bevorzugt einen Rest aus der folgenden Tabelle:
    Figure 00110001
    Figure 00120001
    Figure 00130001
    Figure 00140001
    Figure 00150001
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    Figure 00180001
  • Besonders bevorzugt bedeutet Het einen der folgenden Reste:
    Figure 00180002
  • Ar bedeutet vorzugsweise einen unsubstituierten oder durch Hal, OH, CN, NO3 NH2, NHCOCH3, COOCH3 CONH2 oder CF3 substituierten Phenylrest. Vorzugsweise ist Ar in 4- oder 3-Position substituiert.
    n bedeutet vorzugsweise 0, 1 oder 2, insbesondere 0 oder 1.
  • Cycloalkyl hat vorzugsweise 3-7 C-Atome und steht bevorzugt für Cyclopropyl und Cyclobutyl, weiterhin bevorzugt für Cyclopentyl oder Cyclohexyl, ferner auch für Cycloheptyl, besonders bevorzugt ist Cyclopentyl.
  • Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
  • Sofern die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere chirale C-Atome aufweist, sind die Enantiomeren, Diastereomere und deren Mischungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
  • Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln I1 bis I9 ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
    in I1 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
    bedeuten;
    in I2 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
    R2 (CH2)nAr
    bedeuten;
    in I3 R1 (CH2)nAr
    R2 (CH2)nAr
    bedeuten;
    in I4 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
    R2 (CH2)nAr
    R4 H
    R3 (CH2)n-Het, (CH2)nNHA, (CH2)nNHCH2-Het, (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA
    bedeuten;
    in I5 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
    R2 (CN2)nAr
    R4 H
    R3 (CH2)n-Het, (CH2)nNHA, (CH2)nNHCH2-Het, (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA
    R5 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Decyl
    bedeuten;
    in I6 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
    R2 (CH2)nAr
    R4 H
    R3 (CH2)n-Het, (CH2)nNHA, (CH2)nNHCH2-Het, (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA
    R5 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Decyl
    n 0, 1 oder 2
    bedeuten;
    in I7 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
    R2 (CH2)nAr
    R3 H
    R4 (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CN2)nN(R5)2 oder CH=N-OA
    bedeuten;
    in I8 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
    R2 (CH2)nAr
    R3 H
    R4 (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA
    R5 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Decyl
    bedeuten;
    in I9 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
    R2 (CH2)nAr
    R3 H
    R4 (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA
    R5 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Decyl
    n 0, 1 oder 2
    bedeuten;
  • Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formeln a bis o: [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-(4-methyl-piperazin-l-yl)-amin (a) 4-{2-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-ethyl}-morpholin (b) 4-{3-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-allyl}-morpholin (c) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-pyrrolidin-3-ol (d) 1-[1-(4'-Fluoro-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin (e) 1-[5-(2-Fluoro-phenyl)-1-(4-thiophen-3-yl-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin (f) 1-[5-Furan-2-yl-1-(4-thiophen-3-yl-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin (g) N1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-ethan-1,2-diamin (h) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-ethanol (i) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-(2-methoxy-ethyl)-amin (j) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-methyl-amino}-ethanol (k) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-[1,4]diazepam (l) 1-[1-(4'-Fluoro-biphenyl-4-yl)-5-phenyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin (m) 1-[5-(2-Fluoro-phenyl)-1-(4-pyrrol-1-yl-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin (n) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-methyl-(1-methyl-pyrrolidin-3-yl)-amin (o)
  • Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
  • Die Verbindung der Formel III wird vorzugsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel V
    Figure 00220001
    worin A die oben angegebene Bedeutung aufweist, mit Verbindungen der Formel VI
    Figure 00220002
    worin R2 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen, unter für derartige Reaktionen bekannten Bedingungen erhalten.
  • Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
  • Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.
  • Die Ausgangsstoffe der Formeln II, III und IV sind in der Regel bekannt. Sofern sie nicht bekannt sind, können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
  • Im einzelnen erfolgen die Umsetzungen der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III und den Verbindungen der Formel IV in Gegenwart oder Abwesenheit eines vorzugsweise inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa –20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.
  • Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
  • Der für die Umsetzung erforderliche pH-Wert kann in Anlehnung an für ähnliche Umsetzungen von Carbonyl- mit Aminoverbindungen gewählte pH-Werte eingestellt werden. Vorzugsweise wird der pH-Wert durch die Verwendung des jeweiligen Säureadditionssalzes vorzugsweise eines Halogenwasserstoff-Additionssalzes der Verbindung der Formel II vorgegeben, d.h. es erfolgt keine zusätzliche Basen- oder Säurezugabe zur Reaktionsmichung. Bevorzugte Säureadditionssalze sind Hydrochloride oder -bromide
  • Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
  • Andererseits können, falls gewünscht, die freien Basen der Formel I aus ihren Salzen mit Basen (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in Freiheit gesetzt werden.
  • Bevorzugter Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch die Bindung der Verbindungen der Formel I an 5 HT-Rezeptoren beeinflußt werden können, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch die Bindung der Verbindungen der Formel I an 5 HT-Rezeptoren beeinflußt werden.
  • Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungsund/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder ein oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
  • Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoftkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen nanomolare Affinität zu den 5 HT2A-Rezeptoren auf, mit teilweise geringer Affinität zum 5 HT2C-Rezeptor.
  • Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation.
  • Beispiel 1
    Figure 00260001
  • Eine Lösung von 6,218 g 1 und 1,360 g Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) in 200 ml Ethylenglykoldimethyl-ether wird leicht erwärmt und nach Zugabe von 5,26 g 2 und 13,107 g Cäsiumfluorid für 6 Std. unter Rückfluß erhitzt. Durch übliche Aufarbeitung der Reaktionsmischung erhält man 3.
  • Beispiel 2
    Figure 00260002
  • 3,02 g 3 werden in Gegenwart von 1,50 g Raney-Nickel in 160 ml Methanol bei normalem Druck hydriert. Durch übliche Aufarbeitung erhält man 4.
  • Beispiel 3
    Figure 00270001
  • 2,34 g 4 werden in 23,3 ml Wasser gegeben und unter Rühren bei –5°C bis 0°C innerhalb von 15 min. tropfenweise mit 43,1 ml 32%iger wässriger Salzsäure versetzt. Anschließend wird eine Lösung von 0,949 g Natriumnitrit in 11,4 ml Wasser innerhalb von 20 min. zugetropft für weitere 30 min. gerührt. Die erhaltene Mischung tropft man bei –5°C bis 0°C innerhalb von 20 min. in eine Lösung aus 15,58 g Zinn(II)chlorid-Dihydrat und 35,3 ml konzentrierter Salzsäure. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wie üblich aufgearbeitet, wodurch 5 erhalten wird.
  • Beispiel 4
    Figure 00270002
  • Eine Lösung von 41,00 ml 6 und 61,97 ml 7 in 820 ml Tetrahydrofuran wird für 80 Stunden gerührt und anschließend destilliert, wodurch 8 erhalten wird (Kp.161 °C bei 0,4 mbar).
  • Beispiel 5
    Figure 00280001
  • 3,95 g 8, 3,30 g 4 und 170 ml Ethanol werden zusammengegeben und für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Durch übliche Aufarbeitung der Reaktionsmischung wird 9 erhalten.
  • Beispiel 6
    Figure 00280002
  • Zu einer Suspension von 1,139 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Eiskühlung unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 2,090 g 9 in 25 ml THF getropft. Nach 1 h Rühren werden weitere 0,500 g Lithiumaluminiumhydrid zugefügt. Nach weiteren 2 h Rühren wird unter Eiskühlung gesättigte Natriumchlorid-lösung zugetropft und die Mischung wie üblich aufgearbeitet, wodurch 10 erhalten wird.
  • Beispiel 7
    Figure 00290001
  • 1,480 g 10, 2,897 g Mangan(IV)oxid, 9,00 ml Tetrahydrofuran und 3,0 ml Dichlormethan werden zusammengegeben und für 3 Tage gerührt. Nach Filtration entfernt man das Lösungsmittel und arbeitet den Rückstand wie üblich auf, wodurch 11 erhalten wird.
  • Beispiel 8
    Figure 00290002
  • Eine Lösung von 0,103 g 11 und 0,040 ml 12 in 2,00 ml Dichlorethan und 1,00 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,017 ml Essigsäure versetzt und für 3 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 0,120 g Natriumtriacetoxyborhydrid wird die Mischung über Nacht gerührt, anschließend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat versetzt und wie üblich aufgearbeitet, wodurch 13 erhalten wird.
  • Beispiel 9
    Figure 00300001
  • Zu einer Lösung von 91,30 mg 14, 46,00 mg 15 und 6,500 mg Bisdichloropalladium(II) in 3,00 ml Dimethoxyethan wird 1,00 ml einer 2M Natriumcarbonatlösung getropft. Die Mischung wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird nach Abkühlen mit 5 ml Wasser versetzt und wie üblich aufgearbeitet, wodurch 16 erhalten wird.
  • Beispiel 10
    Figure 00300002
  • Zu einer Lösung von 0,685 g 17 und 0,789 g 218 in 10 ml THF wird unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 0,258 g Kalium-tert-butylat in 5 ml THF bei max. 7°C getropft. Die Reaktionsmischung wird für 2 Tage gerührt und anschließend wie üblich aufgearbeitet, wodurch 19 erhalten wird.
  • Beispiel 11
    Figure 00310001
  • Eine Mischung von 50,00 mg 20, 3,00 ml einer 16%igen wässrigen Schwefelsäure und 3,00 ml Toluol wird für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend läßt man die Mischung für 3 Tage bei Raumtemperatur rühren. Durch übliche Aufarbeitung erhält man 21.
  • Beispiel 12
    Figure 00310002
  • Zu einer Lösung von 61,000 mg 21 und 22,35 mg Morpholin in 3,000 ml Dichlorethan und 1,5 ml Tetrahydrofuran werden 0,010 ml Essigsäure gegeben. Die Mischung wird für 3 h gerührt und anschließend mit 68,668 mg Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Nach 2 tägigem Rühren wird wie üblich aufgearbeitet, wodurch die freie Base von 22 erhalten wird. Nach Umsetzung der Base mit einem Equivalent einer 0,1 M HCl/2-Propanol-Lösung fällt das Hydrochlorid 22 durch Zugabe von Methyl-tert-Butylether aus, so daß es durch Filtration gewonnen werden kann.
  • Beispiel 13
    Figure 00320001
  • Zu einer Lösung von 200,00 mg 17 und 74,66 mg o-Methylhydroxylaminhydrochlorid 23 in 8,50 ml Dichlorethan und 4,5 ml Tetrahydrofuran werden 0,033 ml Essigsäure gegeben und 3 h gerührt. Die Mischung wird für 3 h gerührt und anschließend mit 130,287 mg Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Nach 5 stündigem Rühren wird wie üblich aufgearbeitet, wodurch 24 erhalten wird.
  • Beispiel 14
    Figure 00330001
  • 0,160 g 17 und 0,087 ml 25 werden in einer Mischung aus 3,00 ml Dichlorethan und 1,50 ml Tetrahydrofuran mit 0,026 ml Essigsäure versetzt und für 3 Stunden gerührt.
  • Nach Zugabe von 0,188 g 26 wird über Nacht weiter gerührt und wie üblich aufgearbeitet, wodurch 28, die freie Base von 27, erhalten wird. Durch Umsetzung mit 1 Equivalent einer 0,1 M Lösung von HCl in 2-Propanol kann das Hydrochlorid 27 erhalten werden.
  • Beispiel 15
    Figure 00330002
  • 80,00 mg 28 werden in Gegenwart von 0,70 g Raney-Nickel in 10 ml Ethanol bei normalem Druck hydriert. Durch übliche Aufarbeitung und Zugabe von Salzsäure erhält man 29.
  • Beispiel 16
    Figure 00340001
  • 1,20 g 6, 2,70 g 30, 6,0 ml Salzsäure und 40,0 ml Dimethylacetamid werden zusammengegeben und über Nacht gerührt. Nach Zugabe von 40 ml Wasser wird die Mischung für weitere 4 h gerührt und wie üblich aufgearbeitet, wodurch 31 erhalten wird.
  • Beispiel 17
    Figure 00340002
  • Zu einer Lösung von 1,00 g 31 und 630,0 mg 2 in 15,0 ml Ethylenglycoldimethylether werden 4,00 ml einer wässrigen 2M Natriumcarbonat-Lösung und 150,00 mg Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) gegeben. Die Mischung wird für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch wie üblich aufgearbeitet, wodurch 32 erhalten wird.
  • Beispiel 18
    Figure 00350001
  • Zu einer Suspension von 450,00 mg Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 3,6 g 32 in 30 ml Tetrahydrofuran getropft Die Mischung wird für 2 Stunden gerührt. Unter Eiskühlung werden langsam 50 ml einer Mischung von Wasser und Tetrahydrofuran (1:1 v/v) zugetropft, der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat wie üblich aufgearbeitet, wodurch 33 erhalten wird.
  • Beispiel 19
    Figure 00350002
  • 1,600 g 33, 4,00 g Mangan(IV)-oxid und 50,00 ml Dichlormethan werden zusammengegeben und bei 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiteren 2 g Mangan(IV)-oxid wird für 2 Tage gerührt und anschließend wie üblich aufgearbeitet, wodurch 34 erhalten wird.
  • Beispiel 20
    Figure 00360001
  • Zu einer Lösung von 430,00 mg 34 und 0,210 ml 35 in 10,0 ml Dichlorethan und 5,0 ml Tetrahydrofuran wird 0,10 ml Essigsäure gegeben. Die Raktionsmischung wird für 3 Stunden gerührt. Anschließend werden 0,50 g Natriumtriacetoborhydrid zugefügt, die Mischung für 2 Stunden gerührt und danach wie üblich aufgearbeitet, wodurch die freie Base von 36 erhalten wird, aus der durch Zugabe von etherischer HCl 36 in kristalliner Form erhalten wird (Fp.:277°C).
  • Analog werden unter Verwendung der entsprechenden Vorstufen die folgenden Verbindungen für die erfindungsgemäße Verwendung erhalten: Beispiele 21–240:
    Figure 00360002
    Figure 00370001
    Figure 00380001
    Figure 00390001
    Figure 00400001
    Figure 00410001
    Figure 00420001
    Figure 00430001
    Figure 00440001
    Figure 00450001
    Figure 00460001
    Figure 00470001
    Figure 00480001
    Figure 00490001
    Figure 00500001
    Figure 00510001
    Figure 00520001
    Figure 00530001
    Figure 00540001
    Figure 00550001
    Figure 00560001
    Figure 00570001
    Beispiele 340–389
    Figure 00570002
    Figure 00580001
    Figure 00590001
    Figure 00600001
    Beispiele 390–439:
    Figure 00610001
    Figure 00620001
    Figure 00630001
    Figure 00640001
    Beispiele 440–489:
    Figure 00640002
    Figure 00650001
    Figure 00660001
    Figure 00670001
    Beispiele 490–539:
    Figure 00670002
    Figure 00680001
    Figure 00690001
    Figure 00700001
    Beispiele 540–589:
    Figure 00710001
    Figure 00720001
    Figure 00730001
    Figure 00740001
    Beispiele 590–639:
    Figure 00740002
    Figure 00750001
    Figure 00760001
    Figure 00770001
    Beispiele 640–689:
    Figure 00770002
    Figure 00780001
    Figure 00790001
    Figure 00800001
    Beispiele 690–739:
    Figure 00810001
    Figure 00820001
    Figure 00830001
    Figure 00840001
    Beispiele 740–789:
    Figure 00840002
    Figure 00850001
    Figure 00860001
    Figure 00870001
    Beispiele 790–839:
    Figure 00870002
    Figure 00880001
    Figure 00890001
    Figure 00900001
    Beispiele 840–889:
    Figure 00910001
    Figure 00920001
    Figure 00930001
    Figure 00940001
    Beispiele 890–1059:
    Figure 00940002
    Figure 00950001
    Figure 00960001
    Figure 00970001
    Figure 00980001
    Figure 00990001
    Figure 01000001
    Figure 01010001
    Figure 01020001
    Figure 01030001
    Figure 01040001
    Figure 01050001
    Figure 01060001
    Figure 01070001
    Figure 01080001
    Figure 01090001
    Figure 01100001
  • Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
  • Beispiel A: Injektionsgläser
  • Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
  • Beispiel B: Suppositorien
  • Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
  • Beispiel C: Lösung
  • Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaHP2O4·2 H2O, 28,48 g NaHP2O4·12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
  • Beispiel D: Salbe
  • Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
  • Beispiel E: Tabletten
  • Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
  • Beispiel F: Dragees
  • Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
  • Beispiel G: Kapseln
  • 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
  • Beispiel H: Ampullen
  • Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
  • Beispiel I: Inhalations-Spray
  • Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims (10)

  1. Verwendung der Verbindungen der Formel I
    Figure 01130001
    worin X CH oder N, R1 H, A, Hal, (CH2)nHet, (CH2)nAr, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, CF3, NO2, CN, C(NH)NOH oder OCF3, R2 (CH2)nHet, (CH2)nAr, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen oder CF3, R3, R4 H, (CH2)nCO2R5, (CH2)nCOHet, (CH2)nCON(R5)2, (CH2)nCOO(CH2)nHet, CHO, (CH2)nOR5, (CH2)nHet, (CH2)nN(R5)2, CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2)nNHOA, (CH2)nN(R5)Het, (CH2)nCH=N-Het, (CH2)nCOOR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R5)C(R5)HCOOR5, (CH2)nN(R5)CH2COHet, (CH2)nN(R5)CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)CH2COOR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OR5,(CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)2, CH=CHCOOR5, CH=CHCH2NR5Het, CH=CHCN2N(R5)2, CH=CHCH2OR5,CH=CHCH2Het, (CH2)nN(R5)Ar, (CH2)nN(COOR5)COOR5,(CH2)nN(CONH2)COOR5, (CH2)nN(CONH2)CONH2, (CH2)nN(CH2COOR5)COOR5, (CH2)nN(CH2CONH2)COOR5, (CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, (CH2)nCNR5COR5, (CH2)nCHR5COOR5, (CH2)nCHR5CH2OR5, wobei jeweils einer der Reste R3 oder R4 die Bedeutung N aufweist, R5 N oder A A unsubstituiertes oder durch Hal oder CN substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Cycloalkyl mit 2 bis 4 C-Atomen, mit 1 bis 10 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen, Alkoxyalkyl mit 2 bis 10 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 4 bis 7 C-Atomen, Het bevorzugt einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch A und/oder Hal substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen mono- oder bicyclischen heterocyclischen oder einen ein oder zwei Heteroatome enthaltenden linearen Rest mit 1 bis 15 C-Atomen, Ar einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch A und/oder Hal, OR5, OOCR5, COOR5, CON(R5)2, CN, NO2, NH2, NHCOR5, CF3 oder SO2CH3 substituierten Phenylrest, n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 und Hal F, Cl, Br oder I bedeuten, sowie deren Salze und Solvate, Enantiomere und Racemate, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die durch die Bindung der Verbindungen der Formel I an 5 HT-Rezeptoren beeinflusst werden können.
  2. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 und/oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Solvaten zur Herstellung eines Arzneimittels mit 5-HT-Rezeptor-antagonistischer Wirkung.
  3. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 und/oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Solvaten zur Herstellung eines Arzneimittels mit 5-HT2A-Rezeptor-antagonistischer Wirkung.
  4. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, 2 oder 3 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Psychosen, neurologischen Störungen, amyotropher Lateralsklerose, Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des prämenstrualen Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD).
  5. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin R1 Phenyl, 2-, 3- oder 4-Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- oder 3,6-Difluor- , Dichlor- oder Dicyanophenyl, 3,4,5-Trifluorphenyl, 3,4,5-Trimethoxy- oder Triethoxyphenyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl oder 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl bedeutet.
  6. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin R3 (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA, (CH2)nN(R5)Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2OR5, (CH2)nN(R5)CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)2, CH=CHCH2NR5Het, CH=CHCH2N(R5)2, CH=CHCH2OR5, CH=CHCH2Het oder (CH2)nN(R5)Ar bedeutet.
  7. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin R4 H bedeutet.
  8. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin R2 Phenyl, 2-, 3- oder 4-Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-Difluor- oder Dicyanophenyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2- oder 4-Pyridazyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, 2- oder 3-Pyrazinyl, 2- oder 3-Furyl bedeutet.
  9. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin X die Bedeutung CH aufweist.
  10. Verwendung der Verbindungen der Formel (a) bis (o) gemäß Anspruch 1: [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-(4-methyl-piperazin-l-yl)-amin (a) 4-{2-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-ethyl}-morpholin (b) 4-{3-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-allyl}-morpholin (c) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-pyrrolidin-3-ol (d) 1-[1-(4'-Fluoro-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin (e) 1-[5-(2-Fluoro-phenyl)-1-(4-thiophen-3-yl-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin (f) 1-[5-Furan-2-yl-1-(4-thiophen-3-yl-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin (g) N1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-ethan-1,2-diamin (h) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-ethanol (i) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-(2-methoxy-ethyl)-amin (j) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-methyl-amino}-ethanol (k) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-[1,4]diazepam (l) 1-[1-(4'-Fluoro-biphenyl-4-yl)-5-phenyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin (m) 1-[5-(2-Fluoro-phenyl)-1-(4-pyrrol-1-yl-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin (n) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-methyl-(1-methyl-pyrrolidin-3-yl)-amin (o)sowie deren Salze and Solvate.
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