DE10149370A1 - Pyrazolderivate - Google Patents

Pyrazolderivate

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DE10149370A1
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Abstract

Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 sowie deren Salze und Solvate, worin X, R·1·, R·2·, R·3·, R·4· und R·5· die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, eignen sich als Glycin-Transporter Inhibitoren und können in der Human- und Veterinärmedizin zur Prophylaxe und Behandlung von Schizophrenie, Depression, Demenz, Parkinsonschen Krankheit, Morbus Alzheimer, Lewy Bodies Dementia, Huntington, Tourette Syndrom, Angst, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, neurodegenerativen Erkrankungen und anderen kognitiven Beeinträchtigungen sowie Nikotinabhängigkeit und Schmerzen verwendet werden.

Description

  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I


    worin
    X CH oder N,
    R1 H, A, Hal, (CH2)nHet, (CH2)nAr, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, CF3, NO2, CN, C(NH)NOH oder OCF3,
    R2 (CH2)nHet, (CH2)nAr, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen oder CF3,
    R3, R4 H, (CH2)nCO2R5, (CH2)nCOHet, (CH2)nCOO(CH2)nHet, CHO,
    (CH2)nOR5, (CH2)nHet, (CH2)nN(R5)2, CH=N-OA, CH2CH=N-OA,
    (CH2)nNHOA, (CH2)n(R5)Het, (CH2)nCH=N-Het, (CH2)nOCOR5,
    (CH2)nN(R5)CH2CH2OR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OCF3,
    (CH2)nN(R5)C(R5)HCOOR5, (CH2)nN(R5)CH2COHet,
    (CH2)nN(R5)CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2Het,
    (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)CH2COOR5,
    (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)2, CH=CHCOOR5,
    CH=CHCH2NR5Het, CH=CHCH2N(R5)2, CH=CHCH2OR5,
    (CH2)nN(R5)Ar, (CH2)nN(COOR5)COOR5,
    (CH2)nN(CONH2)COOR5, (CH2)nN(CONH2)CONH2,
    (CH2)nN(CH2COOR5)COOR5, (CH2)nN(CH2CONH2)COOR5,
    (CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, (CH2)nCHR5COR5,
    (CH2)nCHR5COOR5, (CH2)nCHR5CH2OR5, wobei jeweils einer der Reste R3 oder R4 die Bedeutung H aufweist,
    R5 H oder A
    A geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen oder Alkoxyalkyl mit 2 bis 10 C- Atomen,
    Het einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch A und/oder Hal substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen mono- oder bicyclischen heterocyclischen Rest,
    Ar einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch A und/oder Hal, OR5, OOCR5, COOR5, CON(R5)2, CN, NO2, NH2, NHCOR5, CF3 oder SO2CH3 substituierten Phenylrest,
    n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5
    und
    Hal F, Cl, Br oder I
    bedeuten, sowie deren Salze und Solvate, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze und Solvate
    wobei Verbindungen der Formel I, worin R1 und R3 H, X CH2, R2 Phenyl oder p-Chlorphenyl und R3 1-Methyl-4-piperidyloxycarbonyl, 2-(4- Phenylpiperazino)-ethoxycarbonyl, Benzoxazol-2-yl, Benzothiazol-2-yl, Tetrazol-5-yl oder unsubstituiertes oder substituiertes Thiazolidin-2-yl bedeuten, sowie deren Salze und Solvate, ausgenommen sind.
  • Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
  • Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Solvate bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
  • Ähnliche Verbindungen sind beispielsweise aus DE 22 01 889, DE 22 58 033 oder DE 29 06 252 bekannt.
  • Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als Glycin-Transporter Inhibitoren und können in der Human- und Veterinärmedizin zur Prophylaxe und Behandlung von Schizophrenie, Depression, Demenz, Parkinsonschen Krankheit, Morbus Alzheimer, Lewy Bodies Dementia, Huntington, Tourette Syndrom, Angst, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, neurodegenerativen Erkrankungen und anderen kognitiven Beeinträchtigungen, sowie Nikotinabhängigkeit und Schmerzen verwendet werden.
  • Glycin ist als exzitatorischer und inhibitorischer Neurotransmitter des zentralen und peripheren Nervensystems bekannt. Diese Funktionen werden über zwei verschiedene Arten von Rezeptoren ausgeführt, wobei jeweils verschiedene Arten von Glycin-Transportern in der Regulierung der neuronalen Transmission beteiligt sind.
  • Die Funktion als inhibitorischer Neurotransmitter wirkt über den Strychninsensitiven Glycin-Rezeptor, der überwiegend im Rückenmark und im Hirnstamm vorkommt.
  • Auf der anderen Seite wird die exzitatorische Funktion über den N-Methyl- D-aspartic acid (NMDA) -Rezeptor ausgeführt, der einen Subtyp der Glutamat Rezeptoren darstellt und im Gehirn, insbesondere in der Hirnrinde und dem Hippocampus, weit verbreitet ist.
  • Glycin wirkt hier als Koagonist am NMDA-Rezeptor (Johnson, J. W., Asher, P., Nature, 325, 529-531. (1987)).
  • Neurotransmitter-Transporter spielen eine bedeutende Rolle in der Kontrolle der Konzentration der Neurotransmitter im synaptischen Spalt, wobei die Transmitter durch die Zellen aufgenommen werden. Man geht davon aus, daß Neurotransmitter-Transporter auch zum Recycling der Neurotransmitter dadurch beitragen, daß eine Aufnahme der Neurotansmitter durch die präsynaptischen Nervenendigungen erfolgt.
  • Die Kontrolle der Funktionen der Neurotransmitter kann zur therapeutischen Behandlung von verschiedenen, durch Dysfunktion der neuralen Funktionen bedingten, Krankheiten wesentliche Beträge liefern, wobei auch die Kontrolle der Konzentration des Neurotransmitters im synaptischen Spalt zu nennen ist.
  • Der Glycin-Transporter (GLYT) wurde erstmals 1992 kloniert (Guastella, J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 7189-93, 1992). Zwei Arten dieser Transporter, GLYT1 und GLYT2, wurden bisher identifiziert (Liu, Q. R. et al., J. Biol. Chem., 268, 22802-8, 1993).
  • GLYT1 weist zahlreiche "splicing"-Varianten auf (Kim, K. M. et al., Mol. Pharmacol., 45, 608-17, 1994) und wird vorwiegend im Rückenmark, Hirnstamm, Kleinhirn, Diencephalon und in der Retina exprimiert, während es weniger ausgeprägt im Bulbus Olfactorius und den Großhirnhälften exprimiert wird.
  • Man geht davon aus, daß GLYT1 die NMDA Rezeptor Funktion mit kontrolliert (Smith, K. E. et al., Neuron, 8, 927-35; Guastella, J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci, 89, 7189-93, 1992; Bergeron, R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 15730-15734, 1998).
  • Weiterhin ist bekannt, daß der Glycin-Transporter Inhibitor Glycyldodecylamide (GDA), die durch den nicht-kompetetiven NMDA Rezeptor Antagonisten Phencylidin (PCP), verursachte Hyperaktivität bei Mäusen inhibiert (Javitt, D. C. et al., Neuropsychopharmacology, 17, 202-4, 1997).
  • Die Expession von GLYT2 ist begrenzt auf das Rückenmark, den Hirnstamm und das Kleinhirn (Goebel, D. J., Mol. Brain Res., 40, 139-42, 1996; Zafra, F. et al., J. Neurosci., 15, 3952-69, 1995). Daher nimmt man an, daß GLYT2 an der Kontrolle der Funktion des Strychnin-sensitiven Glycin-Rezeptors beteiligt ist. Es wird davon ausgegangen, daß die Inhibierung von GLYT2 die Schmerz-Weiterleitung im Rückenmark über die verstärkende Wirkung der Strychnin-sensitiven Glycin-Transporter Funktion abschwächt (Yaksh, T. L., Pain, 37, 111-123, 1989).
  • Die Verstärkung der Strychnin-sensitiven Glycin-Rezeptor Funktion kann in der therapeutischen Behandlung von abnormalen Muskelkontraktion wie z. B. Krämpfen, Myoklonie und Epilepsie eingesetzt werden (Truong, D. D. et al., Movement Disorders, 3, 77-87, 1988; Becker, C. M. et al., FASEB J. 4, 2767-2774, 1990).
  • Krämpfe stehen in Verbindung mit Nervenstörungen und -schädigungen wie sie auftreten bei Epilepsie, Störungen des Hirnblutgefäßsystems, Kopfverletzungen, Multiple Sklerose, Schädigungen des Rückenmarks und Dystonie.
  • Es ist bekannt, daß der NMDA Rezeptor mit verschiedenen Krankheitsbildern in Zusammenhang steht. So besteht die Auffassung, daß die funktionelle Schwächung des NMDA Rezeptors eine Rolle bei der Schizophrenie spielt. (Javitt, D. C., Zukin, S. R., American Journal of Psychiatry, 148, 1301-8, 1991).
  • Ferner soll die Negativsymptomatik bei Schizophrenie-Patienten durch Gabe von hohen Dosen von Glycin abgeschwächt werden können (Heresco-Levy, U. et aL, Br. J. Psychiatry, 169, 610-7, 1996).
  • Weiterhin ist die Aktivierung des NMDA Rezeptors beteiligt an der Bildung der sogenannten long-term potentiation (LTP) (Collingridge, G. L., Bliss T. V., Trends. Neurosci., 10, 288-93, 1987).
  • Morris et al. haben festgestellt, daß die Gabe eines NMDA Rezeptor Antagonisten eine Gedächtnisstörung induziert (Morris, R. G. et al., Nature, 319, 774-6, 1986, Benvenga, M. Theodore, C. S. Pharmacol. Biochem. Behav., 30, 205-207, 1988). Somit wird davon ausgegangen, daß der NMDA Rezeptor eine bedeutende Rolle für den Erinnerungs- und Lernprozess darstellt.
  • Bei Patienten mit einer Demenz des Alzheimer-Typs wurde eine Beeinträchtigung der Funktion der NMDA Rezeptoren festgestellt (Ninomiya, H. et al., J. Neurochem., 54, 526-32, 1990; Tohgi, H. et al. Neurosci. Lett., 141, 5-8, 1992).
  • Weiterhin wird in einer Reihe von Artikeln berichtet, daß einer Gedächtnisstörung durch Gabe eines "Glycin-Site"-Agonisten im Tiermodell entgegengewirkt werden kann. (Matsuoka, N., Aigner, T. G., J. Exp. Pharmacol. Ther., 278, 891-7, 1996; Ohno, M. et al. J. Pharmacol., 253, 183-7, 1994; Fishkin, J. J. et al., Behav. Neural. Biol., 59, 150-7, 1993).
  • Diese Ergebnisse belegen, daß Wirkstoffe, die die Aktivität der Glycintransporter inhibieren und über die damit verbundene erhöhte Glycin-Konzentration die Funktion des NMDA Rezeptors aktivieren, in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden können, insbesondere zur Prophylaxe und Behandlung von Schizophrenie, Depression, Demenz, Parkinsonschen Krankheit, Morbus Alzheimer, "Lewy Bodies" Demenz, Huntington, Tourette Syndrom, Angst, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, neurodegenerativen Erkrankungen und anderen kognitiven Beeinträchtigungen, sowie Nikotinabhängigkeit und Schmerzen.
  • Verschiedene Verbindungen sind als Glycin-Transporter Inhibitoren bereits bekannt. So werden in der WO 97/45115 Tertiäre Amine, in WO 97/45423 Pyrimidin-Derivate, in WO 99/34790 Aminosäure-Derivate, in WO 99/41227 Tricyclische Verbindungen, in WO 99/44596 und WO 99/45011 Piperidin Derivate und in WO 00/07978 Aminomethylcarbonsäure-Derivate zusätzlich zu Glycyldodecylamid (GDA) als Glycin-Transporter Inhibitoren genannt.
  • Keines der oben genannten Dokumente beschreibt jedoch die Verbindungen Formel I oder die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als Glycin-Transporter Inhibitoren.
  • Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe eingesetzt werden.
  • Gegenstand der Erfindung sind dementsprechend die Verbindungen der Formel I sowie deren Verwendung in der Human- und Tiermedizin.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IA


    sowie deren Salze und Solvate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II


    oder deren Säureadditionssalze
    worin
    R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III


    worin
    A und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt
    und/oder daß man eine basische Verbindung der Formel IA durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze überführt.
  • Ein weiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IB


    sowie deren Salze und Solvate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II


    oder deren Säureadditionssalze
    worin
    R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    mit einer Verbindung der Formel IV


    worin
    A und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt
    und/oder daß man eine basische Verbindung der Formel IB durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze überführt.
  • Die Verbindungen der Formeln IA und IB können durch übliche Methoden in die weiteren Verbindungen der Formel I überführt werden. Insbesondere können die Verbindungen der Formel IA und IB durch Anwendung von Reduktionsmitteln wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid in die entsprechenden Alkohole der Formeln IC und ID


    überführt werden, die z. B. mit MnO2 zu den Verbindungen IE und IF oxidiert werden können.


  • Die Verbindungen der Formeln IE und IF können ihrerseits nach bekannten Verfahren mit entsprechenden Nucleophilen wie z. B. Stickstoffbasen, insbesondere Hydroxylamin, O-Methylhydroxylamin, Morpholin, Piperidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, 4-Methylpiperazin-1-ylamin, Pyrrolidin, Pyrazolidin oder Imidazolidin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumtriacetoxyborhydrid aminiert oder zu den entsprechenden Iminen umgesetzt werden. Weiterhin können die Verbindungen der Formeln IE und IF durch Wittig-Reaktion mit Methoxymethyltriphenylphosphoniumsalzen zu den entsprechenden Enolethern umgesetzt werden, die durch Behandlung mit einer Säure in die homologisierten Aldehyde IG und IH


    überführt werden können. Die Verbindungen der Formel IG und IH können analog zu den Verbindungen der Fomeln IE und IF zu den weiteren Verbindungen der Formel I umgesetzt werden.
  • Die neuen Verbindungen der Formel II, III, IV und V sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
  • Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
  • Vor- und nachstehend haben die Reste X, A, Ar, Het, n, R1, R2, R3, R4 und R5 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
  • X bedeutet vorzugsweise N.
  • R1 steht bevorzugt für A, Hal, (CH2)nHet oder (CH2)nAr, insbesondere für A, (CH2)nHet oder (CH2)nAr. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R1 Phenyl, 2-, 3- oder 4-Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- oder 3,6-Difluor-, Dichlor- oder Dicyanophenyl, 3,4,5-Trifluorphenyl, 3,4,5- Trimethoxy- oder Triethoxyphenyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl.
  • R2 bedeutet vorzugsweise (CH2)nHet oder (CH2)nAr, insbesondere (CH2)nAr. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R2 Phenyl, 2-, 3- oder 4- Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Methyl-, Ethyl-, n- Propyl- oder n-Butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-Difluor- oder Dicyanophenyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2- oder 4-Pyridazyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, 2- oder 3-Pyrazinyl.
  • Sofern R3 H bedeutet, weist R4 bevorzugt die Bedeutung (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA, insbesondere aber (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH=N-OA oder (CH2)-Het auf. Sofern R4 H bedeutet, weist R3 bevorzugt die Bedeutung (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA, insbesondere aber (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH=N-OA oder (CH2)n-Het auf. Besonders bevorzugt bedeutet R4 H.
  • R5 weist vorzugsweise die Bedeutung A auf.
  • A bedeutet bevorzugt Alkyl, ist vorzugsweise unverzweigt und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome, vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, aber auch n-Pentyl, neo-Pentyl, Isopentyl oder n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Decyl.
  • Ferner weist A bevorzugt die Bedeutung der Gruppe (CH2)mOCH3 oder (CH2)mC2H5 auf, worin m 2, 3, 4, 5 oder 6, insbesondere aber 2 bedeutet.
  • Sofern A Alkenyl bedeutet, steht es vorzugsweise für Allyl, 2- oder 3- Butenyl, Isobutenyl, sek.-Butenyl, ferner bevorzugt ist 4-Pentenyl, iso- Pentenyl oder 5-Hexenyl.
  • Het ist vorzugsweise ein unsubstituierter oder durch A substituierter aromatischer und insbesondere gesättigter heterocyclischer Rest. Bevorzugt bedeutet Het 1-Piperidyl, 1-Piperazyl, 1-(4-Methyl)-piperazyl, 4- Methylpiperazin-1-ylamin, 4-Morpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Pyrazolidinyl 1-(2-Methyl)-pyrazolidinyl, 1-Imidazolidinyl oder 1-(3-Methyl)- imidazolidinyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, das unsubstituiert oder durch eine oder mehrere CN-Gruppe substituiert sein kann, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2- oder 4-Pyridazyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, 2- oder 3- Pyrazinyl. Weiterhin bedeutet Het bevorzugt einen Rest aus der folgenden Tabelle:








  • Ar bedeutet vorzugsweise einen unsubstituierten oder durch Hal, OH, CN, NO3 NH2, NHCOCH3, COOCH3 CONH2 oder CF3 substituierten Phenylrest. Vorzugsweise ist Ar in 4- oder 3-Position substituiert.
  • n bedeutet vorzugsweise 0, 1 oder 2, insbesondere 0 oder 1.
  • Cycloalkyl hat vorzugsweise 3-7 C-Atome und steht bevorzugt für Cyclopropyl und Cyclobutyl, weiterhin bevorzugt für Cyclopentyl oder Cyclohexyl, ferner auch für Cycloheptyl, besonders bevorzugt ist Cyclopentyl.
  • Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
  • Sofern die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere chirale C-Atome aufweist, sind die Enantiomeren, Diastereomere und deren Mischungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander sind.
  • Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
  • Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln I1 bis I9 ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
    in I1 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
    bedeuten;
    in I2 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
    R2 (CH2)nAr
    bedeuten;
    in I3 R1(CH2)nAr
    R2 (CH2)nAr
    bedeuten;
    in I4 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
    R2 (CH2)nAr
    R4 H
    R3 (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA
    bedeuten;
    in I5 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
    R2 (CH2)nAr
    R4 H
    R3 (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)nN(R5) oder CH=N-OA
    R5 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, n- Hexyl oder n-Decyl
    bedeuten;
    in I6 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
    R2 (CH2)nAr
    R4 H
    R3 (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA
    R5 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, n- Hexyl oder n-Decyl
    n 0, 1 oder 2
    bedeuten;
    in I7 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
    R2 (CH2)nAr
    R4 H
    R3 (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA
    bedeuten;
    in I8 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
    R2 (CH2)nAr
    R4 H
    R3 (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA
    R5 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, n- Hexyl oder n-Decyl
    bedeuten;
    in I9 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
    R2 (CH2)nAr
    R3 H
    R4 (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA
    R5 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, n- Hexyl oder n-Decyl
    n 0, 1 oder 2
    bedeuten.
  • Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben- Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
  • Die Verbindung der Formel III wird vorzugsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel V


    worin A die oben angegebene Bedeutung aufweist, mit Verbindungen der Formel VI


    worin R2 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen, unter für derartige Reaktionen bekannten Bedingungen erhalten.
  • Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
  • Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.
  • Die Ausgangsstoffe der Formeln II, III und IV sind in der Regel bekannt. Sofern sie nicht bekannt sind, können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
  • Im einzelnen erfolgen die Umsetzungen der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III und den Verbindungen der Formel IV in Gegenwart oder Abwesenheit eines vorzugsweise inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.
  • Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
  • Der für die Umsetzung erforderliche pH-Wert kann in Anlehnung an für ähnliche Umsetzungen von Carbonyl- mit Aminoverbindungen gewählte pH-Werte eingestellt werden. Vorzugsweise wird der pH-Wert durch die Verwendung des jeweiligen Säureadditionssalzes vorzugsweise eines Halogenwasserstoff-Additionssalzes der Verbindung der Formel II vorgegeben, d. h. es erfolgt keine zusätzliche Basen- oder Säurezugabe zur Reaktionsmichung. Bevorzugte Säureadditionssalze sind Hydrochloride oder -bromide.
  • Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
  • Andererseits können, falls gewünscht, die freien Basen der Formel I aus ihren Salzen mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in Freiheit gesetzt werden.
  • Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Glycin- Transporter-Inhibitoren.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate.
  • Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder ein oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
  • Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
  • Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.
  • Die Glycin-Transporter-Hemmung wird aus der synaptosomalen Glycin- Aufnahme ermittelt. Hierfür wird nach Whittaker (The synaptosome. In: Lajtha (ed.), Handbook of Neurochemistry, Vol.2. Plenum, Lodon and New York, 1969, 327-364) eine synaptosomale Fraktion (P2-Fraktion) aus dem Hirn einer Ratte präpariert, wobei man eine Synaptosomen-angereicherte Suspension von 3 mg Protein/ml erhält. Nach Präinkubation der Testverbindungen und Synaptosomen in Krebs-Ringer Puffer-Lösung (126 mmol/l Natriumchlorid, 1,4 mmol/l Magnesiumchlorid, 4.8 mmol/l Kaliumchlorid, 15,8 mmol/l Dinatriumhydrogenphosphat, 11 mmol/l Glucose, 0,9 mmol/l Calziumchlorid, pH 7,4, 346 mosmol) für 10 Minuten bei 37°C, wird 3H-Glycin zugegeben und die Mischung für weitere 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Konzentration des 3H-Glycins beträgt 1,75 nmol/l in einem Gesamtvolumen des Assays von 575 Microlitern. Die unspezifische Glycin-Aufnahme wird in Natrium-freier Krebs-Ringer-Puffer- Lösung (252 mmol/l Sucrose, 15,8 mmol/l Tris, 11 mmol/l Glucose, 1,4 mmol/l Magnesiumchlorid, 4.8 mmol/l Kaliumchlorid, 0,9 mmol/l Calziumchlorid, pH 7,4, 346 mosmol) ermittelt.
    • Beispiel 1
  • Eine Lösung von 6,218 g 1 und 1,360 g Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(0) in 200 ml Ethylenglykoldimethylether wird leicht erwärmt und nach Zugabe von 5,26 g 2 und 13,107 g Cäsiumfluorid für 6 Std. unter Rückfluß erhitzt. Durch übliche Aufarbeitung der Reaktionsmischung erhält man 3. Beispiel 2

  • 3,02 g 3 werden in Gegenwart von 1,50 g Raney-Nickel in 160 ml Methanol bei normalem Druck hydriert. Durch übliche Aufarbeitung erhält man 4. Beispiel 3

  • 2,34 g 4 werden in 23,3 ml Wasser gegeben und unter Rühren bei -5°C bis 0°C innerhalb von 15 min. tropfenweise mit 43,1 ml 32%iger wässriger Salzsäure versetzt. Anschließend wird eine Lösung von 0,949 g Natriumnitrit in 11,4 ml Wasser innerhalb von 20 min. zugetropft für weitere 30 min. gerührt. Die erhaltene Mischung tropft man bei -5°C bis 0°C innerhalb von 20 min. in eine Lösung aus 15,58 g Zinn(II)chlorid-Dihydrat und 35,3 ml konzentrierter Salzsäure. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wie üblich aufgearbeitet, wodurch 5 erhalten wird. Beispiel 4

  • Eine Lösung von 41,00 ml 6 und 61,97 ml 7 in 820 ml Tetrahydrofuran wird für 80 Stunden gerührt und anschließend destilliert, wodurch 8 erhalten wird (Kp. 161°C bei 0,4 mbar). Beispiel 5

  • 3,95 g 8, 3,30 g 4 und 170 ml Ethanol werden zusammengegeben und für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Durch übliche Aufarbeitung der Reaktionsmischung wird 9 erhalten. Beispiel 6

  • Zu einer Suspension von 1,139 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Eiskühlung unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 2,090 g 9 in 25 ml THF getropft. Nach 1 h Rühren werden weitere 0,500 g Lithiumaluminiumhydrid zugefügt. Nach weiteren 2 h Rühren wird unter Eiskühlung gesättigte Natriumchlorid-lösung zugetropft und die Mischung wie üblich aufgearbeitet, wodurch 10 erhalten wird. Beispiel 7

  • 1,480 g 10, 2,897 g Mangan(IV)oxid, 9,00 ml Tetrahydrofuran und 3,0 ml Dichlormethan werden zusammengegeben und für 3 Tage gerührt. Nach Filtration entfernt man das Lösungsmittel und arbeitet den Rückstand wie üblich auf, wodurch 11 erhalten wird. Beispiel 8

  • Eine Lösung von 0,103 g 11 und 0,040 ml 12 in 2,00 ml Dichlorethan und 1,00 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,017 ml Essigsäure versetzt und für 3 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 0,120 g Natriumtriacetoxyborhydrid wird die Mischung über Nacht gerührt, anschließend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat versetzt und wie üblich aufgearbeitet, wodurch 13 erhalten wird. Beispiel 9

  • Zu einer Lösung von 91,30 mg 14, 46,00 mg 15 und 6,500 mg Bisdichloropalladium(II) in 3,00 ml Dimethoxyethan wird 1,00 ml einer 2 M Natriumcarbonatlösung getropft. Die Mischung wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird nach Abkühlen mit 5 ml Wasser versetzt und wie üblich aufgearbeitet, wodurch 16 erhalten wird. Beispiel 10

  • Zu einer Lösung von 0,685 g 17 und 0,789 g 218 in 10 ml THF wird unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 0,258 g Kalium-tert-butylat in 5 ml THF bei max. 7°C getropft. Die Reaktionsmischung wird für 2 Tage gerührt und anschließend wie üblich aufgearbeitet, wodurch 19 erhalten wird. Beispiel 11

  • Eine Mischung von 50,00 mg 20, 3,00 ml einer 16%igen wässrigen Schwefelsäure und 3,00 ml Toluol wird für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend läßt man die Mischung für 3 Tage bei Raumtemperatur rühren. Durch übliche Aufarbeitung erhält man 21. Beispiel 12

  • Zu einer Lösung von 61,000 mg 21 und 22,35 mg Morpholin in 3,000 ml Dichlorethan und 1,5 ml Tetrahydrofuran werden 0,010 ml Essigsäure gegeben. Die Mischung wird für 3 h gerührt und anschließend mit 68,668 mg Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Nach 2tägigem Rühren wird wie üblich aufgearbeitet, wodurch die freie Base von 22 erhalten wird. Nach Umsetzung der Base mit einem Equivalent einer 0,1 M HCl/2-Propanol- Lösung fällt das Hydrochlorid 22 durch Zugabe von Methyl-tert-Butylether aus, so daß es durch Filtration gewonnen werden kann. Beispiel 13

  • Zu einer Lösung von 200,00 mg 17 und 74,66 mg o-Methylhydroxylaminhydrochlorid 23 in 8,50 ml Dichlorethan und 4,5 ml Tetrahydrofuran werden 0,033 ml Essigsäure gegeben und 3 h gerührt. Die Mischung wird für 3 h gerührt und anschließend mit 130,287 mg Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Nach 5stündigem Rühren wird wie üblich aufgearbeitet, wodurch 24 erhalten wird. Beispiel 14

  • 0,160 g 17 und 0,087 ml 25 werden in einer Mischung aus 3,00 ml Dichlorethan und 1,50 ml Tetrahydrofuran mit 0,026 ml Essigsäure versetzt und für 3 Stunden gerührt.
  • Nach Zugabe von 0,188 g 26 wird über Nacht weiter gerührt und wie üblich aufgearbeitet, wodurch 28, die freie Base von 27, erhalten wird. Durch Umsetzung mit 1 Equivalent einer 0,1 M Lösung von HCl in 2-Propanol kann das Hydrochlorid 27 erhalten werden. Beispiel 15

  • 80,00 mg 28 werden in Gegenwart von 0,70 g Raney-Nickel in 10 ml Ethanol bei normalem Druck hydriert. Durch übliche Aufarbeitung und Zugabe von Salzsäure erhält man 29. Beispiel 16

  • 1,20 g 6, 2,70 g 30, 6,0 ml Salzsäure und 40,0 ml Dimethylacetamid werden zusammengegeben und über Nacht gerührt. Nach Zugabe von 40 ml Wasser wird die Mischung für weitere 4 h gerührt und wie üblich aufgearbeitet, wodurch 31 erhalten wird. Beispiel 17

  • Zu einer Lösung von 1,00 g 31 und 630,0 mg 2 in 15,0 ml Ethylenglycoldimethylether werden 4,00 ml einer wässrigen 2 M Natriumcarbonat-Lösung und 150,00 mg Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(0) gegeben. Die Mischung wird für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch wie üblich aufgearbeitet, wodurch 32 erhalten wird. Beispiel 18

  • Zu einer Suspension von 450,00 mg Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 3,6 g 32 in 30 ml Tetrahydrofuran getropft. Die Mischung wird für 2 Stunden gerührt. Unter Eiskühlung werden langsam 50 ml einer Mischung von Wasser und Tetrahydrofuran (1 : 1 v/v) zugetropft, der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat wie üblich aufgearbeitet, wodurch 33 erhalten wird. Beispiel 19

  • 1,600 g 33, 4,00 g Mangan(IV)-oxid und 50,00 ml Dichlormethan werden zusammengegeben und bei 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiteren 2 g Mangan(IV)-oxid wird für 2 Tage gerührt und anschließend wie üblich aufgearbeitet, wodurch 34 erhalten wird. Beispiel 20

  • Zu einer Lösung von 430,00 mg 34 und 0,210 ml 35 in 10,0 ml Dichlorethan und 5,0 ml Tetrahydrofuran wird 0,10 ml Essigsäure gegeben. Die Raktionsmischung wird für 3 Stunden gerührt. Anschließend werden 0,50 g Natriumtriacetoborhydrid zugefügt, die Mischung für 2 Stunden gerührt und danach wie üblich aufgearbeitet, wodurch die freie Base von 36 erhalten wird, aus der durch Zugabe von etherischer HCl 36 in kristalliner Form erhalten wird (Fp.: 277°C).
  • Analog werden unter Verwendung der entsprechenden Vorstufen die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten: Beispiele 21-240
    IC50 [mol/L]
    (21) 1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    AL=L CB=3>(22) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-methanol
    AL=L CB=3>(23) 1-biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethylacetat
    (24) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-piperidin 4,10E-7
    (25) 1-Benzyl-4-[1-biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin 4,40E-7
    (26) 4-{1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-piperidin-4-yl}-morpholin 1,80E-6
    (27) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-(3-methoxy-propyl)-amin 1,10E-6
    (28) 2-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-1,3,4,6,7,11 b-hexahydro-2H-pyrazino[2,1-a]isochinolin 1,50E-6
    (29) 4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 3,20E-7
    (30) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethylene]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-amin
    (31) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin 2,10E-7
    (32) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-essigsäure
    AL=L CB=3>(33) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    (34) 1-Biphenyl-4-yl-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-ylmethyl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol 2,50E-7
    (35) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-azepan 9,30E-7
    (36) Benzyl-[1-biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-ethyl-amin 6,00E-7
    (37) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-diethyl-amin 3,30E-7
    (38) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-dimethyl-amin 1,10E-6
    (39) 1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-pyrazol 4,70E-7
    (40) 3-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-thiazolidin 1,50E-7
    (41) 2-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin 5,60E-7
    (42) {1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-piperidin-4-yl}-dimethyl-amin 8,20E-7
    (43) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin 2,70E-7
    (44) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-methyl-(1-methyl-piperidin-4-yl)-amin 5,90E-7
    (45) 4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-2,6-dimethyl-morpholin 3,80E-7
    (46) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-amin 4,80E-6
    (47) 3-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-acrylsäure
    (48) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin 3,40E-7
    (49) 3-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-acrylsäureethylester 5,30E-6
    (50) 3-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-prop-2-en-1-ol 6,30E-7
    (51) 4-{2-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-ethyl}-morpholin 5,80E-7
    (52) 1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
    AL=L CB=3>(53) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-methanol
    (54) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-3-ylmethyl]-piperidin 1,50E-6
    (55) 4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-3-ylmethyl]-morpholin 3,00E-6
    (56) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-3-ylmethyl]-4-methyl-piperazin 7,70E-7
    (57) 4-{3-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-allyl}-morpholin 1,60E-6
    (58) 4-(3-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-propyl}-morpholin 4,40E-7
    (59) 1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-1H-pyrazol 8,60E-7
    (60) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-tert-butylester
    AL=L CB=3>(61) 2-([1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-propionsäure-tert-butylester
    (62) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin 9,20E-7
    (63) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-cyclohexylmethyl-piperidin
    (64) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperidin 4,00E-7
    (65) 8-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decan 8,20E-7
    (66) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-3-methyl-buttersäure-tert-butylester
    (67) N-{1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-pyrrolidin-3-yl}-acetamide 5,80E-7
    (68) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-2-methyl-piperidin 9,40E-7
    (69) {1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-piperidin-2-ylmethyl}-diethyl-amin 3,00E-7
    (70) 5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-nitro-phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    AL=L CB=3>(71) 1-(4-Cyanophenyl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    AL=L CB=3>(72) 5-(2-Fluor-phenyl)-1-[4-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-1Hpyrazol-4-carbonsäureethylester
    (73) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-piperidin-4-on 4,30E-7
    (74) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-methyl-amino}-essigsäure- tert-butylester
    (75) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon 7,60E-7
    (76) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-pyrrolidin-3-ol 7,60E-7
    (77) 5-(2-Fluor-phenyl)-1-[4-(N-hydroxycarbamimidoyl)-phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    (78) 4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester 5,30E-6
    (79) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin 9,20E-7
    (80) 5-(2-Fluor-phenyl)-1-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    AL=L CB=3>(81) 1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-carbaldehyd O-methyl-oxime
    (82) 1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-carbaldehyd O-allyl-oxime 2,80E-7
    (83) 4-[1-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 7,00E-7
    (84) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(3',4',5'-trimethoxy-biphenyl-4-yl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 8,70E-6
    (85) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4'-trifluormethyf-biphenyl-4-yl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 6,30E-7
    (86) 4'-[5-(2-Fluor-phenyl)-4-morpholin-4-ylmethyl-pyrazol-1-yl]-biphenyl-2-carbonitrile 2,20E-6
    (87) 4-[1-(2'-Chlor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 8,40E-7
    (88) 4-[1-(3',5'-Dichlor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyi]-morpholin 5,70E-6
    (89) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4'-methoxy-biphenyl-4-yl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 1,90E-6
    (90) 4-[1-(3',4'-Difluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 1,10E-6
    (91) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4'-methyl-biphenyl-4-yl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 1,60E-6
    (92) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(3'-methoxy-biphenyl-4-yl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 8,40E-6
    (93) 4-[1-(3'-Chlor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 5,40E-7
    (94) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(2'-trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 4,40E-6
    (95) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(2'-methoxy-biphenyl-4-yl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 2,50E-6
    (96) 4-[1-(3'-Ethoxy-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 2,10E-6
    (97) 4-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 8,90E-7
    (98) 4-[1-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-phenyl]-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 1,50E-7
    (99) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-thiophen-3-yl-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 1,10E-6
    (100) 4-[1-(4-Butylphenyl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 1,30E-6
    (101)4'-[5-(2-Fluor-phenyl)-4-morpholin-4-ylmethyl-pyrazol-1-yl]-biphenyl-4-carbonitrile 2,60E-6
    (102) 4'-[5-(2-Fluor-phenyl)-4-morpholin-4-ylmethyl-pyrazol-1-yl]-biphenyl-3-carbonitrile 1,20E-6
    (103) 4-[1-(3',5'-Difluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 6,80E-6
    (104) 4-[1-(2',4'-Difluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 1,10E-6
    (105) 4-[1-(2',5'-Difluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 1,80E-6
    (106) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-thiophen-2-yl-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 1,90E-6
    (107) 4-[1-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 7,50E-7
    (108) 4-[5-(2-Fluor-pheny[)-1-(3',4',5'-trifluor-biphenyl-4-yl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 1,10E-6
    (109) 5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H- pyrazol-4-carbonsäureethylester
    (110) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-p-tolyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]- morpholin
    (111) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-methyl-amino}-essigsäure
    (112) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure
    (113) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- yimethyl]-amino}-3-methyl-buttersäure
    (114) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-propionsäure
    (115) 1-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
    (116) 1-[1-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
    (117) 1-[1-(2',5'-Difluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
    (118) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-thiophen-3-yl-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
    (119) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-methyl-amino}-morpholin-4-yl-ethanon
    (120) 5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-imidazol-1-yl-phenyl)-1H- pyrazol-4-carbonsäureethylester
    (121) [5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-imidazol-1-yl-phenyl)-1H- pyrazol-4-yl]-methanol
    (122) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-pyrrofidin-2-carbonsäureamid
    (123) [5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H- pyrazol-4-yl]-methanol
    (124) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-essigsäureethylester
    (125) (2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-ethyl)-carbamidsäure-tert-butylester
    (126) 4-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-piperidin-1-carbonsäure-tert- butylester
    (127) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester
    (128) 4-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-piperidin-1-carbonsäureethylester
    (129) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-imidazol-1-yl-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin
    (130) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-imidazol-1-yl-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
    (131) {[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-imidazol-1-yl-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-essigsäureethylester
    (132) {4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-piperazin-1-yl}-essigsäureethylester
    (133) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-piperidin-4-carbonsäure
    (134) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-piperidin-4-yl-amin
    (135) {4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-piperazin-1-yl}-essigsäure
    (136) N1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-ethan-1,2-diamin
    (137) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-essigsäure
    (138) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-ethanol
    (139) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-(2-methoxy-ethyl)-amin
    (140) 2-{4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-piperazin-1-yl}-ethanol
    (141) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-4-ethyl-piperidin-4-ol
    (142) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-4-thiophen-3-yl-piperidin-4-ol
    (143) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fIuor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-piperidin-4-ol
    (144) 5-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan
    (145) 8-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol
    (146) 445-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert- butylester
    (147) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-piperidin-4-carbonsäureamid
    (148) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin
    (149) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
    (150) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-amin
    (151) N-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-N,N',N'-trimethyl-ethan-1,2-diamin
    (152) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-pyridin-3-ylmethyl-amin
    (153) 5-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptan-2- carbonsäure tert-butylester
    (154) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-4-ethyl-piperazin
    (155) 1-{4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-piperazin-1-yl}-2-pyrrolidin-1-yl-ethanon
    (156) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-methyl-amino}-ethanol
    (157) 4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-piperazin-1-carbaldehyd
    (158) {1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-3-oxo-piperazin-2-yl}-essigsäureethylester
    (159) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-4-methyl-[1,4]diazepan
    (160) 4-(1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-thiomorpholin
    (161) 8-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
    (162) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-3,5-dimethyl-piperazin
    (163) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-pyridin-3-yl-amin
    (164) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-imidazolidin-2-on
    (165) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-pyrrol-1-yl-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
    (166) (1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-[1-biphenyl-4-yl-5-(2- fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-amin
    (167) 4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-thiomorpholin 1,1-dioxide
    (168) 2-(1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-5-methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptan
    (169) 4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-thiomorpholin 1-oxide
    (170) 4-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-methyl-amino}-piperidin-1- carbonsäureethylester
    (171) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-succinsäure dimethylester
    (172) 2-{4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-piperazin-1-yl}-acetamide
    (173) 4-[1-(2',6'-Difluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin
    (174) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-malonamide
    (175) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-carbamoylmethyl-carbamidsäureethylester
    (176) 3-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-propionsäuremethylester
    (177) 4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-morpholin-3,5-dion
    (178) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-piperidin-4-on O-methyl-oxime
    (179) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-isopropyl-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
    (180) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-isopropyl-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin
    (181) {[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-isopropyl-phenyl)-1H-pyrazol- 4-ylmethyl]-amino}-essigsäureethylester
    (182) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethoxy-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
    (183) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethoxy-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin
    (184) {[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethoxy-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-essigsäureethylester
    (185) 5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester 2,50E-6
    (186) [5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-methanol 2,30E-6
    (187) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 1,20E-6
    (188) {[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-essigsäure tert-butylester
    (189) {[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-essigsäure
    (190) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin
    (191) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
    (192) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin-1-carbonsäure tert- butylester
    (193) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester
    (194) 2-{4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin-1-yl}-nicotinonitrile
    (195) (2-{[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-ethyl)-carbamidsäuretert- butylester
    (196) 4-{[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-piperidin-1-carbonsäure- tert-butylester
    (197) 5-{[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-furan-2- carbonsäuremethylester
    (198) 4-{[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-piperidin-1- carbonsäureethylester
    (199) N1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-ethan-1,2-diamin
    (200) [5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-piperidin-4-yl-amin
    (201) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-piperidin-4-carbonsäure
    (202) 4-Ethyl-1-[5-(2-fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)- 1H-pyrazol-4-ylmethyl]-piperidin-4-ol
    (203) 5-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan
    (204) {4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin-1-yl}- essigsäureethylester
    (205) {4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin-1-yl}-essigsäure
    (206) 5-[5-(2-Fluor-phenyl)-4-piperidin-1-ylmethyl-pyrazol-1- yl]-2-phenyl-pyridin
    (207) 1-{5-(2-Fluor-phenyl)-1-[6-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3- yl]-1H-pyrazol-4-ylmethyl}-4-methyl-piperazin
    (208) 4-{5-(2-Fluor-phenyl)-1-[6-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3- yl]-1H-pyrazol-4-ylmethyl}-morpholin
    (209) ({5-(2-Fluor-phenyl)-1-[6-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]- 1H-pyrazol-4-ylmethyl}-amino)-essigsäureethylester
    (210) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-essigsäure
    (211) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    (212) {[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    (213) {[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-essigsäure
    (214) [(1-Biphenyl-4-yl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl)- amino]-essigsäure-tert-butylester
    (215) {[Biphenyl-4-yl-(bis-trifluormethyl-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    (216) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-tert-butylester
    (217) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-propionsäure-tert-butylester
    (218) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-3-methyl-butyric acid-tert-butylester
    (219) {[Biphenyl-4-yl-(bis-trifluormethyl-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-essigsäure
    (220) ((1-Biphenyl-4-yl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl)- amino]-essigsäure
    (221) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-methyl-amino}-essigsäure-tert-butylester
    (222) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-methyl-amino}-essigsäure
    (223) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure
    (224) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-3-methyl-butansäure
    (225) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-propionsäure
    (226) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-methyl-amino}-morpholin-4-yl-ethanon
    (227) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-pyrrolidin-2-carbonsäureamid
    (228) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-essigsäureethylester
    (229) {[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-imidazol-1-yl-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-essigsäureethylester
    (230) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-essigsäure
    (231) {1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-3-oxo-piperazin-2-yl}-essigsäureethylester
    (232) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-succinsäuredimethylester
    (233) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-malonamide
    (234) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-carbamoylmethyl-carbamidsäureethylester
    (235) {[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-isopropyl-phenyl)-1H-pyrazol- 4-ylmethyl]-amino}-essigsäureethylester
    (236) {[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethoxy-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-essigsäureethylester
    (237) ({5-(2-Fluor-phenyl)-1-[6-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]- 1H-pyrazol-4-ylmethyl}-amino)-essigsäureethylester
    (238) [(1-Biphenyl-4-yl-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-4-ylmethyl)- amino]-essigsäureethylester
    (239) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-acetamid
    (240) 4-(1-Biphenyl-4-yl-5-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-4- ylmethyl)-morpholin. Beispiele 241-290









    Beispiele 291-340







    Beispiele 341-390







    Beispiele 391-440









    Beispiele 441-490







    Beispiele 491-540







    Beispiele 541-590









    Beispiele 591-640







    Beispiele 641-690







    Beispiele 691-740







  • Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen.
    • Beispiel A Injektionsgläser
  • Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
    • Beispiel B Suppositorien
  • Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
    • Beispiel C Lösung
  • Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4.2 H2O, 28,48 g Na2HPO4.12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
    • Beispiel D Salbe
  • Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
    • Beispiel E Tabletten
  • Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
    • Beispiel F Dragees
  • Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
    • Beispiel 6 Kapseln
  • 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
    • Beispiel H Ampullen
  • Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
    • Beispiel I Inhalations-Spray
  • Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims (15)

1. Verbindungen der Formel I


worin
X CH oder N,
R1 H, A, Hal, (CH2)nHet, (CH2)nAr, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C- Atomen, CF3, NO2, CN, C(NH)NOH oder OCF3,
(CH2)nHet, (CH2)nAr, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen oder CF3,
R3, R4 H, (CH2)nCO2R5, (CH2)nCOHet, (CH2)nCOO(CH2)nHet, CHO,
(CH2)nOR5, (CH2)nHet, (CH2)nN(R5)2, CH=N-OA, CH2CH=N- OA,
(CH2)nNHOA, (CH2)n(R5)Het, (CH2)nCH=N-Het,
(CH2)nOCOR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OR5,
(CH2)nN(R5)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R5)C(R5)HCOOR5,
(CH2)nN(R5)CH2COHet, (CH2)nN(R5)CH2Het,
(CH2)nN(R5)CH2CH2Het,
(CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)CH2COOR5,
(CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)2, CH=CHCOOR5,
CH=CHCH2NR5Het, CH=CHCH2N(R5)2, CH=CHCH2OR5,
(CH2)nN(R5)Ar, (CH2)nN(COOR5)COOR5,
(CH2)nN(CONH2)COOR5, (CH2)nN(CONH2)CONH2,
(CH2)nN(CH2COOR5)COOR5, (CH2)nN(CH2CONH2)COOR5,
(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, (CH2)nCHR5COR5,
(CH2)nCHR5COOR5, (CH2)nCHR5CH2OR5, wobei jeweils einer der Reste R3 oder R4 die Bedeutung H aufweist,
R5 H oder A
A geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen oder Alkoxyalkyl mit 2 bis 10 C-Atomen,
Het einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch A und/oder Hal substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen mono- oder bicyclischen heterocyclischen Rest,
Ar einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch A und/oder Hal, OR5, OOCR5, COOR5, CON(R5)2, CN, NO2, NH2, CF3 oder SO2CH3 substituierten Phenylrest,
n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5
und
Hal F, CI, Br oder I
bedeuten, sowie deren Salze und Solvate,
wobei Verbindungen der Formel I, worin R1 und R4 H, X CH2, R2 Phenyl oder p-Chlorphenyl und R3 1-Methyl-4-piperidyloxycarbonyl, 2-(4-Phenylpiperazino)-ethoxycarbonyl, Benzoxazol-2-yl, Benzothiazol-2-yl, Tetrazol-5-yl oder unsubstituiertes oder substituiertes Thiazolidin-2-yl bedeuten, sowie deren Salze und Solvate, ausgenommen sind.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 Phenyl, 2-, 3- oder 4-Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- oder 3,6-Difluor-, Dichlor- oder Dicyanophenyl, 3,4,5-Trifluorphenyl, 3,4,5-Trimethoxy- oder Triethoxyphenyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl bedeutet.
3. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin R3 H bedeutet.
4. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin R4 H bedeutet.
5. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin R2 Phenyl, 2-, 3- oder 4- Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-Difluor- oder Dicyanophenyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2- oder 4-Pyridazyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, 2- oder 3- Pyrazinyl bedeutet.
6. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin X die Bedeutung CH aufweist.
7. Verbindungen der Formel (a) bis (d) gemäß Anspruch 1:
a) 1-Biphenyl-4-yl-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-ylmethyl)-5-(2-fluorphenyl)-1H-pyrazol
b) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]- 1,2,3,6-tetrahydro-pyridin
c) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4- methyl-piperazin
d) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-4-methyl-piperazin
sowie deren Salze und Solvate.
8. Verbindungen der Formeln IA, IB, IC, ID, IE und IF:




worin
R1, R2 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IA


worin R1, R2, R3, R4, X und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen
sowie deren Salze und Solvate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II


oder deren Säureadditionssalze
worin
R1 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III


worin
A und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt
und/oder daß man eine basische Verbindung der Formel IA durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze überführt.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IB


worin R1, R2, R3, R4, X und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen
sowie deren Salze und Solvate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II


oder deren Säureadditionssalze
worin
R1 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel IV


worin
A und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt
und/oder daß man eine basische Verbindung der Formel IB durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze überführt.
11. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel
12. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Glycin-Transporter-lnhibitor.
13. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder eines ihrer Solvate.
14. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze und/oder eines ihrer Solvate zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
15. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schizophrenie, Depression, Demenz, Parkinsonschen Krankheit, Morbus Alzheimer, Lewy Bodies Dementia, Huntington, Tourette Syndrom, Angst, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, neurodegenerativen Erkrankungen und anderen kognitiven Beeinträchtigungen, sowie Nikotinabhängigkeit und Schmerzen.
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008004117A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Pfizer Products Inc. Selective azole pde10a inhibitor compounds
US7977358B2 (en) 2007-07-26 2011-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazol derivatives
US8952026B2 (en) 2013-03-14 2015-02-10 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US9023883B2 (en) 2013-03-14 2015-05-05 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US9045455B2 (en) 2013-03-14 2015-06-02 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9120757B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9133189B2 (en) 2013-03-14 2015-09-15 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9346761B2 (en) 2013-03-14 2016-05-24 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9365527B2 (en) 2013-03-14 2016-06-14 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9394258B2 (en) 2013-03-14 2016-07-19 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9447079B2 (en) 2013-03-14 2016-09-20 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US9598374B2 (en) 2013-03-14 2017-03-21 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004037793A1 (ja) * 2002-10-24 2004-05-06 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. シクロオキシゲナーゼ及び５−リポキシゲナーゼを阻害するピラゾール−４−アルカン酸誘導体
DE602004028800D1 (en) 2003-02-07 2010-10-07 Daiichi Sankyo Co Ltd Pyrazolderivat
DE10315569A1 (de) 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Pyrazolverbindungen
DE10315571A1 (de) 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Pyrazolverbindungen
DE10315573A1 (de) 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Pyrazole
DE10315572A1 (de) * 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Pyrazole
JP5123669B2 (ja) * 2005-01-14 2013-01-23 エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー 薬物およびアルコール依存症を治療するためのグリシン再取込みインヒビター
JP5210165B2 (ja) 2005-10-05 2013-06-12 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー 増加したアミノ糖含量を有する植物
KR101003569B1 (ko) 2005-10-31 2010-12-22 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 헤테로환 치환 피리딘 유도체 및 이들을 함유하는 항진균제
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
AU2006335108B2 (en) * 2005-12-30 2011-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors
EP2947067A1 (de) * 2006-06-28 2015-11-25 Amgen, Inc Inhibitoren des Glycintransporters 1
TW200841879A (en) 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
CN102702185A (zh) 2007-04-27 2012-10-03 卫材R&D管理有限公司 杂环取代吡啶衍生物的盐的结晶
JP5619609B2 (ja) 2007-08-22 2014-11-05 アボット ゲーエムベーハーウント カンパニー カーゲー ４−ベンジルアミノキノリン類、これらを含む医薬組成物およびこれらの使用
KR20100059952A (ko) 2007-09-06 2010-06-04 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
WO2009121872A2 (en) 2008-04-01 2009-10-08 Abbott Gmbh & Co. Kg Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
MX2011008952A (es) 2009-02-26 2011-09-27 Merck Sharp & Dohme Activadores de guanilato ciclasa solubles.
US8569353B2 (en) 2010-07-15 2013-10-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Pyrazole compound
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP2014521682A (ja) 2011-08-05 2014-08-28 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノクロマン、アミノチオクロマンおよびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、これらを含有する医薬組成物、ならびに治療におけるこれらの使用
WO2013072520A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
EP3057960B1 (de) 2013-10-17 2019-02-27 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochroman-, aminothiochroman- und amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-derivate, pharmazeutische zusammensetzungen damit und verwendung in der therapie
WO2015055771A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9550754B2 (en) 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
EP3417858B8 (de) * 2016-02-19 2020-12-30 National University Corporation Tottori University Therapeutikum oder prophylaktikum gegen demenz
ITUA20164199A1 (it) * 2016-06-08 2017-12-08 Univ Degli Studi Del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro Modulatori di soce compisizioni e relativi usi
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2906252A1 (de) * 1979-02-19 1980-08-28 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
US6001854A (en) * 1996-05-31 1999-12-14 Allelix Neuroscience Inc. Pharmaceutical for treating of neurological and neuropsychiatric disorders
GB9824310D0 (en) * 1998-11-05 1998-12-30 Univ London Activators of soluble guanylate cyclase
GB0002666D0 (en) * 2000-02-04 2000-03-29 Univ London Blockade of voltage dependent sodium channels
JP3873746B2 (ja) * 2000-05-19 2007-01-24 アステラス製薬株式会社 トリアゾール誘導体

Cited By (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008004117A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Pfizer Products Inc. Selective azole pde10a inhibitor compounds
US7977358B2 (en) 2007-07-26 2011-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazol derivatives
US8952026B2 (en) 2013-03-14 2015-02-10 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US9023883B2 (en) 2013-03-14 2015-05-05 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US9045455B2 (en) 2013-03-14 2015-06-02 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9120757B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9133189B2 (en) 2013-03-14 2015-09-15 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9346761B2 (en) 2013-03-14 2016-05-24 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9365527B2 (en) 2013-03-14 2016-06-14 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9394258B2 (en) 2013-03-14 2016-07-19 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9440950B2 (en) 2013-03-14 2016-09-13 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9447079B2 (en) 2013-03-14 2016-09-20 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US9475776B2 (en) 2013-03-14 2016-10-25 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US9598374B2 (en) 2013-03-14 2017-03-21 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9630961B2 (en) 2013-03-14 2017-04-25 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9724332B2 (en) 2013-03-14 2017-08-08 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9732041B2 (en) 2013-03-14 2017-08-15 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9765035B2 (en) 2013-03-14 2017-09-19 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9776972B2 (en) 2013-03-14 2017-10-03 Epizyme Inc. Pyrazole derivatives as arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9868703B2 (en) 2013-03-14 2018-01-16 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US9943504B2 (en) 2013-03-14 2018-04-17 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US10039748B2 (en) 2013-03-14 2018-08-07 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US10081603B2 (en) 2013-03-14 2018-09-25 Epizyme Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US10227307B2 (en) 2013-03-14 2019-03-12 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US10632103B2 (en) 2013-03-14 2020-04-28 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US10800743B2 (en) 2013-03-14 2020-10-13 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US11185531B2 (en) 2013-03-14 2021-11-30 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US11512053B2 (en) 2013-03-14 2022-11-29 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof

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