CN105228997B - Carm1抑制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

在此提供了具有化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐及其药物组合物；其中X、R1、R1a、R2a、R2b、R2c、R2d如在此所定义，并且环HET是具有以下化学式(II)的6元单环的杂芳基环***，其中L2、R13、G8、G10、G11以及G12如在此所定义。本发明的化合物对抑制CARM1活性是有用的。还描述了使用这些化合物治疗CARM1介导的病症的方法。

Description

CARM1抑制剂及其用途
相关申请
本申请在35U.S.C.§119(e)下要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.61/794,442和2014年2月7日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.61/937,333的优先权，将其全部内容通过引用结合在此。
背景技术
基因表达的表观遗传调节是蛋白质产生和细胞分化的一个重要生物决定因素并且在许多人类疾病中发挥重要的致病作用。
表观遗传调节涉及可遗传修饰遗传物质而不改变该遗传物质的核苷酸序列。典型地，通过对DNA和蛋白质(例如，组蛋白)进行选择性的且可逆的修饰(例如，甲基化)来介导表观遗传调节，该修饰控制染色质的转录活性态与非转录活性态之间的构象转变。这些共价修饰可以通过酶如甲基转移酶(例如，CARM1(共激活因子相关精氨酸甲基转移酶1；PRMT4))来控制，许多这些酶是与可以引起人类疾病的特定遗传改变相关联的。
疾病相关染色质修饰酶在以下疾病中发挥一定作用，如增殖性病症、自身免疫性病症、肌肉病症以及神经病症。因此，存在对开发能够抑制CARM1的活性的小分子的需要。
附图说明
图1A和1B示出了响应于本发明的化合物的存在的细胞增殖。在14天增殖测定中，用不同剂量的304-1a(中灰数据点)、23-3(浅灰数据点)和113-3(黑色数据点)处理人类多发性骨髓瘤细胞系NCI-H929(图1A)和U266B1(图1B)。在实验结束时，针对不同剂量的304-1a、23-3和113-3确定每个细胞系的总细胞数。如下所示，测试的所有化合物都以与生物化学和基于细胞的(PABP1me2a)ICW(细胞内蛋白质印迹法(In Cell Western))测定中观察到的一致的效力减少这些细胞系的增殖。
具体实施方式
CARM1是对于在各种不同生物过程管理中发挥给定作用的调节的有吸引力的靶标。现在已经发现在此描述的化合物及其药学上可接受的盐和组合物作为CARM1的抑制剂是有效的。此类化合物具有通式(I)：
及其药学上可接受的盐及其药物组合物；其中X、R1、R1a、R2a、R2b、R2c、R2d如在此所定义，并且其中环HET是具有以下化学式的6元单环的杂芳基环***：
其中L2、R13、G8、G10、G11以及G12如在此所定义。在化学式(I)的某些实施例中，R1a是氢。在化学式(I)的某些实施例中，R1不是氢，并且R1a是氢。在化学式(I)的某些实施例中，R1和R1a中的每个都不是氢。在化学式(I)的某些实施例中，R1和R1a中的每个都是氢。如在此所使用，非氢基团是指作为一种可能性针对该具体基团所叙述的任何基团，但排除氢。
在一些实施例中，提供了药物组合物，这些药物组合物包括一种在此描述的化合物(例如，具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)以及可任选地一种药学上可接受的赋形剂。
在某些实施例中，在此描述的化合物抑制CARM1的活性。在某些实施例中，提供了抑制CARM1的方法，这些方法包括使CARM1与有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐接触。该CARM1可以是纯化的或粗制的，并且可以存在于细胞、组织或受试者中。因此，此类方法涵盖在体外和在体内这两种情况下抑制CARM1活性。在某些实施例中，该CARM1是野生型CARM1。在某些实施例中，该CARM1被过表达。在某些实施例中，该CARM1是一个突变体。在某些实施例中，该CARM1在一种细胞中。在某些实施例中，该CARM1在一种组织中。在某些实施例中，该CARM1在一种生物样品中。在某些实施例中，该CARM1在一种动物(例如人)中。在一些实施例中，该CARM1在受试者体内以正常水平被表达，但是该受试者将受益于CARM1抑制(例如，因为该受试者在CARM1底物中具有一个或多个突变，导致伴随正常水平的CARM1该底物的甲基化的增加)。在一些实施例中，该CARM1存在于已知或被鉴定为具有异常CARM1活性(例如，过表达)的受试者中。在一些实施例中，该CARM1存在于已知或被鉴定为具有反常CARM1活性的受试者中。在一些实施例中，一种提供的化合物对CARM1的选择性超过对其他甲基转移酶的选择性。在某些实施例中，相对于对一种或多种其他甲基转移酶的选择性，一种提供的化合物是至少约10倍选择性的、至少约20倍选择性的、至少约30倍选择性的、至少约40倍选择性的、至少约50倍选择性的、至少约60倍选择性的、至少约70倍选择性的、至少约80倍选择性的、至少约90倍选择性的或至少约100倍选择性的。
在某些实施例中，提供了调节一种细胞中的基因表达或活性的方法，这些方法包括使一种细胞与有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。在某些实施例中，该细胞是在体外培养的。在某些实施例中，细胞在一种动物(例如人)中。
在某些实施例中，提供了调节一种细胞中的转录的方法，这些方法包括使一种细胞与有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。在某些实施例中，该细胞是在体外培养的。在某些实施例中，该细胞是在一种动物例如一个人中。
在一些实施例中，提供了治疗一种CARM1介导的病症的方法，这些方法包括向遭受一种CARM1介导的病症的受试者给予有效量的在此描述的化合物(例如，具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或其药物组合物。在某些实施例中，该CARM1介导的病症是一种增殖性病症。在某些实施例中，在此描述的化合物对治疗癌症是有用的。在某些实施例中，在此描述的化合物对治疗乳腺癌或***癌是有用的。在某些实施例中，该CARM1介导的病症是一种代谢性病症。
在此描述的化合物还对生物和病理现象中的CARM1研究、由CARM1介导的细胞内信号转导途径的研究以及新型CARM1抑制剂的比较评价是有用的。
本申请涉及不同授权的专利、出版的专利申请、期刊文章以及其他出版物，所有这些参考文献均通过引用结合在此。
下文更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。根据元素周期表，CAS版本，化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)，第75版，内页(inside cover)鉴定化学元素，并且特定官能团一般如在其中所描述的那样定义。另外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性被描述于托马斯索雷尔(Thomas Sorrell)，有机化学(OrganicChemistry)，大学科学课本(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)，1999；史密斯(Smith)和马驰(March)，马驰的高等有机化学(March’s Advanced OrganicChemistry)，第5版，约翰威立父子公司(John Wiley&Sons,Inc.)，纽约，2001；拉罗克(Larock)，综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)，VCH出版公司(VCHPublishers,Inc.)，纽约，1989；以及卡拉瑟斯(Carruthers)，一些有机合成的现代方法(Some Modern Methods of Organic Synthesis)，第3版，剑桥大学出版社(CambridgeUniversity Press)，剑桥，1987中。
在此描述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并且因此可以呈不同异构体形式存在，例如对映异构体和/或非对映异构体。例如，在此描述的这些化合物可以是呈一种单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可以是呈立体异构体的一种混合物的形式，包括外消旋混合物和富集一种或多种立体异构体的混合物。可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离出异构体，这些方法包括手性高压液相色谱法(HPLC)和形成并结晶手性盐；或可以通过不对称合成来制备优选的异构体。参见，例如杰奎斯(Jacques)等人，对映异构体、外消旋体和拆分(Enantiomers,Racemates andResolutions)(威立出版社(Wiley Interscience)，纽约，1981)；威伦(Wilen)等人，四面体(Tetrahedron)33:2725(1977)；埃利尔(Eliel)，碳化合物的立体化学(Stereochemistryof Carbon Compounds)(麦克劳-希尔出版公司(McGraw-Hill)，纽约，1962)；以及威伦，拆分剂表和光学拆分(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)第268页(埃利尔E.L.(E.L.Eliel)编著，圣母大学出版社(Univ.of Notre Dame Press)，圣母大学(Notre Dame)，1972年)。本披露另外地涵盖呈基本上不含有其他异构体的单独异构体形式，并且可替代地呈不同异构体的混合物形式的在此描述的化合物。
除非另外说明，否则在此描绘的结构还意指包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代、19F被18F替代、或碳被13C或14C替代之外，具有本发明结构的化合物处于本披露的范围内。此类化合物对例如作为生物测定中的分析工具或探针是有用的。
当列举一个数值范围时，意图涵盖该范围内的每个数值和子范围。例如，“C1-6烷基”意图涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5以及C5-6烷基。
“脂肪族”是指烷基、烯基、炔基以及碳环基团。
“烷基”是指具有从1到20个碳原子的一种直链或支链饱和烃基(“C1-20烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1到10个碳原子(“C1-10烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1到9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1到8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1到7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1到6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1到5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1到4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1到3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1到2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有2到6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基基团的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊烷基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁烷基(C5)、叔戊基(C5)以及正己基(C6)。烷基基团的另外实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。在某些实施例中，烷基基团的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的烷基”)。在某些实施例中，该烷基基团是未取代的C1-10烷基(例如，-CH3)。在某些实施例中，该烷基基团是取代的C1-10烷基。
“卤烷基”是指被一个或多个卤素原子(例如，1、2、3、4、5或6个卤素原子)取代的烷基基团。卤烷基涵盖如在此所定义的全卤烷基。
“全卤烷基”是如在此所定义的一种取代烷基基团，其中所有氢原子均独立地被一种卤素例如氟、溴、氯或碘替代。在一些实施例中，该烷基部分具有1到8个碳原子(“C1-8全卤烷基”)。在一些实施例中，该烷基部分具有1到6个碳原子(“C1-6全卤烷基”)。在一些实施例中，该烷基部分具有1到4个碳原子(“C1-4全卤烷基”)。在一些实施例中，该烷基部分具有1到3个碳原子(“C1-3全卤烷基”)。在一些实施例中，该烷基部分具有1到2个碳原子(“C1-2全卤烷基”)。在一些实施例中，所有氢原子均被氟替代。在一些实施例中，所有氢原子均被氯替代。全卤烷基基团的实例包括-CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、-CF2Cl等。
“烯基”是指具有从2到20个碳原子、一个或多个碳-碳双键(例如，1、2、3或4个双键)以及可任选地一个或多个三键(例如，1、2、3或4个三键)的直链或支链烃基(“C2-20烯基”)。在某些实施例中，烯基不包括三键。在一些实施例中，烯基基团具有2到10个碳原子(“C2-10烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2到9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2到8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2到7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2到6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2到5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2到4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2到3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2个碳原子(“C2烯基”)。该一个或多个碳-碳双键可以是在内部(如在2-丁烯基中)或末端(如在1-丁烯基中)。C2-4烯基基团的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基基团的实例包括前面提到的C2-4烯基基团以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的另外实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。在某些实施例中，烯基基团的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的烯基”)。在某些实施例中，该烯基基团是未取代的C2-10烯基。在某些实施例中，该烯基基团是取代的C2-10烯基。
“炔基”是指具有从2到20个碳原子和一个或多个碳-碳三键(例如，1、2、3或4个三键)以及可任选地一个或多个双键(例如，1、2、3或4个双键)的直链或支链烃基(“C2-20炔基”)。在某些实施例中，炔基不包括双键。在一些实施例中，炔基基团具有2到10个碳原子(“C2-10炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2到9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2到8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2到7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2到6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2到5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2到4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2到3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2个碳原子(“C2炔基”)。该一个或多个碳-碳三键可以是在内部(如在2-丁炔基中)或末端(如在1-丁炔基中)。C2-4炔基基团的实例包括，但不限于乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-6炔基基团的实例包括前面提到的C2-4炔基基团以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的另外实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。在某些实施例中，炔基基团的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的炔基”)。在某些实施例中，该炔基基团是未取代的C2-10炔基。在某些实施例中，该炔基基团是取代的C2-10炔基。
“碳环基”或“碳环”是指具有从3到14个环碳原子的一种非芳香族环状烃基(“C3-14碳环基”)并且在该非芳香族环***中不具有杂原子。在一些实施例中，碳环基基团具有3到10个环碳原子(“C3-10碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有3到8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有3到7个环碳原子(“C3-7碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有3到6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有5到10个环碳原子(“C5-10碳环基”)。示例性C3-6碳环基基团包括，但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性C3-8碳环基基团包括，但不限于前面提到的C3-6碳环基基团以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚烷基(C7)、二环[2.2.2]辛烷基(C8)等。示例性C3-10碳环基基团包括，但不限于前面提到的C3-8碳环基基团以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸烷基(C10)等。如上述实例说明，在某些实施例中，该碳环基基团是单环的(“单环碳环基”)或包含一个稠合的、桥接的或螺接的环***，如一个双环***(“双环碳环基”)或三环***(“三环碳环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。“碳环基”还包括其中如上所定义的该碳环基环被一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环***，其中附接点是在该碳环基环上，并且在此类情况下，碳的数目继续指示该碳环***中的碳的数目。在某些实施例中，碳环基基团的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的碳环基”)。在某些实施例中，该碳环基基团是未取代的C3-10碳环基。在某些实施例中，该碳环基基团是一种取代的C3-10碳环基。
在一些实施例中，“碳环基”是具有从3到14个环碳原子的一种单环饱和的碳环基基团(“C3-14环烷基”)。在一些实施例中，环烷基基团具有3到10个环碳原子(“C3-10环烷基”)。在一些实施例中，环烷基基团具有3到8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施例中，环烷基基团具有3到6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施例中，环烷基基团具有5到6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施例中，环烷基基团具有5到10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。C5-6环烷基基团的实例包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3-6环烷基基团的实例包括前面提到的C5-6环烷基基团以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-8环烷基基团的实例包括前面提到的C3-6环烷基基团以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。在某些实施例中，环烷基基团的每个例子独立地是未取代的(一种“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的环烷基”)。在某些实施例中，该环烷基基团是未取代的C3-10环烷基。在某些实施例中，该环烷基基团是取代的C3-10环烷基。
“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1到4个环杂原子的3-14元非芳香族环***的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“3-14元杂环基”)。在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的一种3-10元非芳香族环***，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“3-10元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基基团中，当化合价容许时附接点可以是一个碳或氮原子。杂环基基团可以是单环的(“单环杂环基”)或一个稠合的、桥接的或螺接的环***，如一个双环***(“双环杂环基”)或三环***(“三环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环***可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上所定义的该杂环基环被一个或多个碳环基基团稠合的环***，其中附接点是在该碳环基或杂环基环或者其中如上所定义的该杂环基环被一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环***上，其中附接点是在该杂环基环上，并且在此类情况下，环成员的数目继续指示该杂环基环***中的环成员的数目。在某些实施例中，杂环基的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的杂环基”)。在某些实施例中，该杂环基基团是未取代的3-10元杂环基。在某些实施例中，该杂环基基团是取代的3-10元杂环基。
在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的一种5-10元非芳香族环***，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂环基”)。在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的一种5-8元非芳香族环***，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的一种5-6元非芳香族环***，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施例中，该5-6元杂环基具有1-3个环杂原子，这些环杂原子选自氮、氧和硫。在一些实施例中，该5-6元杂环基具有1-2个环杂原子，这些环杂原子选自氮、氧和硫。在一些实施例中，该5-6元杂环基具有1个环杂原子，该环杂原子选自氮、氧和硫。
含有1个杂原子的示例性3元杂环基基团包括，但不限于吖丙啶基(azirdinyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)和环硫乙烷基(thiorenyl)。含有1个杂原子的示例性4元杂环基基团包括，但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有1个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡咯烷基、二氢吡咯基以及吡咯基-2,5-二酮。含有2个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于二氧戊环基、氧杂硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基以及噁唑烷-2-酮。含有3个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于***啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有1个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基以及硫杂环己烷基(thianyl)。含有2个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基以及二氧杂环己烷基。含有3个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于三嗪烷基(triazinanyl)。含有1个杂原子的示例性7元杂环基基团包括，但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有1个杂原子的示例性8元杂环基基团包括，但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。稠合到一个C6芳基环上的示例性5元杂环基基团(在此又称为一种5,6-双环杂环)包括，但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。稠合到一个芳基环上的示例性6元杂环基基团(在此又称为一种6,6-双环杂环)包括，但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“芳基”是指具有6-14个环碳原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳香族环***(例如，具有在一个环状阵列中共享的6、10或14个π电子)并且在该芳香族环***中不存在杂原子(“C6-14芳基”)。在一些实施例中，芳基基团具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施例中，芳基基团具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基如1-萘基和2-萘基)。在一些实施例中，芳基基团具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括其中如上所定义的该芳基环被一个或多个碳环基或杂环基基团稠合的环***，其中附接的基团或附接点是在该芳基环上，并且在此类情况下，碳原子的数目继续指示该芳基环***中的碳原子的数目。在某些实施例中，芳基基团的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的芳基”)。在某些实施例中，该芳基基团是未取代的C6-14芳基。在某些实施例中，该芳基基团是取代的C6-14芳基。
“杂芳基”是指具有环碳原子的5-14元单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳香族环***(例如，具有在一个环状阵列中共享的6或10个π电子)并且在该芳香族环***中存在1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-14元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基是指具有环碳原子的5-10元单环或双环4n+2芳香族环***(例如，具有在一个环状阵列中共享的6或10个π电子)并且在该芳香族环***中存在1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基基团中，当化合价容许时附接点可以是一个碳或氮原子。杂芳基双环***可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”包括其中如上所定义的该杂芳基环被一个或多个碳环基或杂环基基团稠合的环***，其中附接点是在该杂芳基环上，并且在此类情况下，环成员的数目继续指示该杂芳基环***中的环成员的数目。“杂芳基”还包括其中如上所定义的该杂芳基环被一个或多个芳基基团稠合的环***，其中附接点是在该芳基或杂芳基环上，并且在此类情况下，环成员的数目继续指示该稠合的(芳基/杂芳基)环***中的环成员的数目。其中一个环不含有杂原子的双环杂芳基基团(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，附接点可以在任一环上，例如带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含有杂原子的环(例如，5-吲哚基)。
在一些实施例中，杂芳基是具有环碳原子的一种5-10元芳香族环***并且在该芳香族环***中存在1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基是具有环碳原子的一种5-8元芳香族环***并且在该芳香族环***中存在1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基是具有环碳原子的一种5-6元芳香族环***并且在该芳香族环***中存在1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施例中，该5-6元杂芳基具有1-3个环杂原子，这些环杂原子选自氮、氧和硫。在一些实施例中，该5-6元杂芳基具有1-2个环杂原子，这些环杂原子选自氮、氧和硫。在一些实施例中，该5-6元杂芳基具有1个环杂原子，该环杂原子选自氮、氧和硫。在某些实施例中，杂芳基基团的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂芳基”)。在某些实施例中，该杂芳基基团是未取代的5-14元杂芳基。在某些实施例中，该杂芳基基团是取代的5-14元杂芳基。
含有1个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括，但不限于吡咯基、呋喃基和苯硫基。含有2个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括，但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基以及异噻唑基。含有3个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括，但不限于***基、噁二唑啉基和噻二唑基。含有4个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括，但不限于四唑基。含有1个杂原子的示例性6元杂芳基基团包括，但不限于吡啶基。含有2个杂原子的示例性6元杂芳基基团包括，但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有3个或4个杂原子的示例性6元杂芳基基团包括，但不限于对应地三嗪基和四嗪基。含有1个杂原子的示例性7元杂芳基基团包括，但不限于氮杂革基(azepinyl)、氧杂革基和硫杂革基。示例性5,6-双环杂芳基基团包括，但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并***基、苯并苯硫基、异苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基以及嘌呤基。示例性6,6-双环杂芳基基团包括，但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基以及喹唑啉基。
“稠合”或“邻位稠合”在此可互换地使用，并且是指具有共有的两个原子和一个键的两个环，例如，
“桥接”是指含有以下各项的一种环***：(1)连接相同环的两个或更多个非相邻位置的桥头原子或原子的基团；或(2)连接一种环***的不同环的两个或更多个位置并且因而不形成一种邻位稠合的环的桥头原子或原子的基团，例如，
“螺接”或“螺接稠合”是指连接到一种碳环或杂环的环***的相同原子上(孪位附接)因而形成一个环的原子的基团，例如，
还涵盖了在一个桥头原子处的螺接-稠合。
“部分不饱和的”是指包括至少一个双键或三键的一种基团。术语“部分不饱和的”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但并非意图包括如在此所定义的芳香族基团(例如，芳基或杂芳基基团)。同样，“饱和的”是指不含有一个双键或三键，即全部含有单键的一种基团。
在一些实施例中，如在此所定义的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基基团是可任选取代的(例如，“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基基团)。通常，术语“取代的”，无论前面是否加了术语“可任选”，都意指存在于一个基团上的至少一个氢原子(例如，一个碳或氮原子)被一个可容许的取代基替代，例如当取代时产生一种稳定化合物的一个取代基，该稳定化合物例如是如通过重排、环化、消除或其他反应不会自发经历转化的一种化合物。除非另外指出，否则“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代的位置上具有一个取代基，并且当取代任何给定结构中的多于一个位置时，该取代基在每个位置上是相同或不同的。术语“取代的”期望包括被有机化合物的所有可容许的取代基取代，这些取代基包括引起一种稳定化合物形成的在此描述的任何取代基。本披露涵盖任何和所有此类组合以便实现一种稳定化合物。出于本披露的目的，杂原子如氮可以具有氢取代基和/或满足这些杂原子的化合价并且引起一个稳定部分形成的如在此所描述的任何适合的取代基。
示例性碳原子取代基包括，但不限于卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)2Raa、-OP(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2、-OP(＝O)2N(Rbb)2、-P(＝O)(NRbb)2、-OP(＝O)(NRbb)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基以及5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
或一个碳原子上的两个孪位氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc替代；
Raa的每个例子独立地选自C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基以及5-14元杂芳基，或两个Raa基团被连接以形成一个3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个例子独立地选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基以及5-14元杂芳基，或两个Rbb基团被连接以形成一个3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc的每个例子独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基以及5-14元杂芳基，或两个Rcc基团被连接以形成一个3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个例子独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)2Ree、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或两个孪位Rdd取代基可以被连接以形成＝O或＝S；
Ree的每个例子独立地选自C1-6烷基、C1-6全卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基以及3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个例子独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基以及5-10元杂芳基，或两个Rff基团被连接以形成一个3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；并且
Rgg的每个例子独立地是卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基),-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2,-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)2(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或两个孪位Rgg取代基可以被连接以形成＝O或＝S；其中X-是反离子。
“反离子”或“阴离子反离子”是与一个阳离子季氨基基团缔合以便维持电中性的一种带负电的基团。示例性反离子包括卤化物离子(例如，F-、Cl-、Br-、I-)、NO3 -、ClO4 -、OH-、H2PO4 -、HSO4 -、磺酸根离子(例如，甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、10-樟脑磺酸酯、萘-2-磺酸酯、萘-1-磺酸-5-磺酸酯、乙-1-磺酸-2-磺酸酯等)以及羧酸根离子(例如，醋酸酯、乙酸酯、丙酸酯、苯甲酸酯、甘油酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、乙醇酸酯等)。
“卤”或“卤素”是指氟(氟，-F)、氯(氯，-Cl)、溴(溴，-Br)或碘(碘，-I)。
“羟基(hydroxyl)”或“氢氧基(hydroxy)”是指基团-OH。引申开来，“取代的氢氧基”或“取代的羟基”是指以下羟基基团，其中直接附接到亲本分子上的氧原子被一个除氢之外的基团取代，并且包括选自以下各项的基团：-ORaa、-ON(Rbb)2、-OC(＝O)SRaa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-OC(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-OS(＝O)Raa、-OSO2Raa、-OSi(Raa)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-OP(＝O)2Raa、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-OP(＝O)2N(Rbb)2以及-OP(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如在此所定义。
“巯基(thiol)”或“硫代(thio)”是指基团-SH。引申开来，“取代的巯基”或“取代的硫代”是指以下巯基基团，其中直接附接到亲本分子上的硫原子被一个除氢之外的基团取代，并且包括选自以下各项的基团：-SRaa、-S＝SRcc、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa以及-SC(＝O)Raa，其中Raa和Rcc如在此所定义。
“氨基”是指基团-NH2。引申开来，“取代的氨基”是指如在此所定义的单取代的氨基、二取代的氨基或三取代的氨基。在某些实施例中，“取代的氨基”是单取代的氨基或二取代的氨基基团。
“单取代的氨基”是指以下氨基基团，其中直接附接到亲本分子上的氮原子被一个氢和一个除氢之外的基团取代，并且包括选自以下各项的基团：-NH(Rbb)、-NHC(＝O)Raa、-NHCO2Raa、-NHC(＝O)N(Rbb)2、-NHC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NHSO2Raa、-NHP(＝O)(ORcc)2以及-NHP(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如在此所定义，并且其中基团-NH(Rbb)的Rbb不是氢。
“二取代的氨基”是指以下氨基基团，其中直接附接到亲本分子上的氮原子被两个除氢之外的基团取代，并且包括选自以下各项的基团：-N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbSO2Raa、-NRbbP(＝O)(ORcc)2以及-NRbbP(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如在此所定义，其条件是直接附接到亲本分子上的氮原子未被氢取代。
“三取代的氨基”是指以下氨基基团，其中直接附接到亲本分子上的氮原子被三个基团取代，并且包括选自-N(Rbb)3和-N(Rbb)3 +X-的基团，其中Rbb和X-如在此所定义。
“磺酰基”是指选自-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa和-SO2ORaa的基团，其中Raa和Rbb如在此所定义。
“亚磺酰基”是指基团-S(＝O)Raa，其中Raa如在此所定义。
“羰基”是指以下基团，其中直接附接到亲本分子上的碳是sp2杂化的，并且被一个氧、氮或硫原子取代，例如，一个选自以下各项的基团：酮(-C(＝O)Raa)、羧酸(-CO2H)、醛(-CHO)、酯(-CO2Raa、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa)、酰胺(-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-C(＝S)N(Rbb)2)以及亚胺(-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa)、-C(＝NRbb)N(Rbb)2)，其中Raa和Rbb如在此所定义。
当化合价容许时，氮原子可以是取代的或未取代的，并且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括，但不限于氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基以及5-14元杂芳基，或附接到一个氮原子上的两个Rcc基团被连接以形成一个3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所定义。
在某些实施例中，存在于一个氮原子上的取代基是一种氮保护基团(又称为一种氨基保护基团)。氮保护基团包括，但不限于-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、C1-10烷基(例如，芳烷基、杂芳烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基以及5-14元杂芳基基团，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如在此所定义。氮保护基团是本领域中众所周知的并且包括详细描述于有机合成中的保护基团(Protecting Groups in OrganicSynthesis)，格林T.W.(T.W.Greene)和武特P.G.M.(P.G.M.Wuts)，第3版，约翰威立父子公司，1999中的那些氮保护基团，该参考文献通过引用结合在此。
酰胺氮保护基团(例如，-C(＝O)Raa)包括，但不限于甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰基乙酰胺、(N’-二硫代苄氧基酰氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮基苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基甲硫氨酸、邻硝基苯甲酰胺以及邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺。
氨基甲酸酯氮保护基团(例如，-C(＝O)ORaa)包括，但不限于氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2,7-二溴代)芴基甲基氨基甲酸酯、2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯酰基氨基甲酸酯(Phenoc)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯基乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1,1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2’-吡啶基和4’-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2-(N,N-二环己基甲酰胺基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯基酯(Voc)、氨基甲酸烯丙基酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、氨基甲酸苄酯(Cbz)、对-甲氧基苄基氨基甲酸酯(Moz)、对-硝基苄基氨基甲酸酯、对-溴苄基氨基甲酸酯、对-氯苄基氨基甲酸酯、2,4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2-甲硫基乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1,3-二噻烷基)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲硫基苯基氨基甲酸酯(Mtpc)、2,4-二甲硫基苯基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-磷鎓基乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基磷鎓基异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1,1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、间-氯代-对-酰氧基苄基氨基甲酸酯、对-(二羟基硼烷基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异噁唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间-硝基苯基氨基甲酸酯、3,5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻-硝基苄基氨基甲酸酯、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、(邻-硝基苯基)甲基氨基甲酸苯酯、氨基甲酸叔戊酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对-氰基苄基氨基甲酸酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对-癸氧基苄基氨基甲酸酯、2,2-二甲氧基酰基乙烯基氨基甲酸酯、邻-(N,N-二甲基甲酰胺基)苄基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸异冰片酯、氨基甲酸异丁酯、异烟酰基氨基甲酸酯、对-(对’-甲氧基苯基偶氮基)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对-苯基偶氮基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸苯酯、对-(苯基偶氮基)苄基氨基甲酸酯、2,4,6-三-叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯以及2,4,6-三甲基苄基氨基甲酸酯。
磺酰胺氮保护基团(例如，-S(＝O)2Raa)包括，但不限于对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺以及苯酰基磺酰胺。
其他氮保护基团包括，但不限于吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N’-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N’-苯基氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯代-9-芴基亚甲胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N’-氧化物、N-1,1-二甲基硫代亚甲胺、N-苯亚甲胺、N-对甲氧基苯亚甲胺、N-二苯基亚甲胺、N-[(2-吡啶基)三甲苯基]亚甲胺、N-(N’,N’-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N’-异亚丙二胺、N-对硝基苯亚甲胺、N-亚水杨酸基胺、N-5-氯亚水杨酸基胺、N-(5-氯代-2-羟基苯基)苯基亚甲胺、N-环亚己胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯次磺酰胺、邻硝基苯次磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯次磺酰胺、五氯苯次磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯次磺酰胺、三苯基甲基次磺酰胺以及3-硝基吡啶次磺酰胺(Npys)。
在某些实施例中，存在于一个氧原子上的取代基是一种氧保护基团(又称为一种羟基保护基团)。氧保护基团包括，但不限于-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2以及-P(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如在此所定义。氧保护基团是本领域中众所周知的并且包括详细描述于有机合成中的保护基团，格林T.W.和武特P.G.M.，第3版，约翰威立父子公司，1999中的那些氧保护基团，该参考文献通过引用结合在此。
示例性氧保护基团包括，但不限于甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫代甲基(MTM)、叔丁基硫代甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(对-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯代-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基(tetrahydrothiofuranyl)、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-桥亚甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化基、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯酰基氧基苯基)二苯基甲基、4,4′,4″-三(4,5-二氯邻苯二甲酰亚胺基苯基)甲基、4,4′,4″-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4,4′,4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)二(4′,4″-二甲氧基苯基)甲基、1,1-二(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫烷-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧化基、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基叔己基(thexyl)甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫代)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫代乙缩醛)、新戊酸酯、金刚酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(菜酸酯(mesitoate))、甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、乙基碳酸酯、碳酸叔丁酯(BOC)、2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基磷鎓基)乙基碳酸酯(Peoc)、异丁基碳酸酯、乙烯基碳酸酯、烯丙基碳酸酯、对硝基苯基碳酸酯、苄基碳酸酯、对甲氧基苄基碳酸酯、3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、邻硝基苄基碳酸酯、对硝基苄基碳酸酯、S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-二(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、对-(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N’,N’-四甲基二氨基磷酸酯、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、烷基2,4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲磺酸酯(methanesulfonate)(甲磺酸酯(mesylate))、苄基磺酸酯以及甲苯磺酸酯(Ts)。
在某些实施例中，存在于一个硫原子上的取代基是一种硫保护基团(又称为一种巯基保护基团)。硫保护基团包括，但不限于-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2以及-P(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如在此所定义。硫保护基团是本领域中众所周知的并且包括详细描述于有机合成中的保护基团，格林T.W.和武特P.G.M.，第3版，约翰威立父子公司，1999中的那些硫保护基团，该参考文献通过引用结合在此。
这些和其他示例性取代基被更详细地描述于详细说明、实例和权利要求书中。本披露并非意图通过以上示例性取代基列表以任何方式进行限制。
“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适合用于与人和其他动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、变应性反应等并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域中众所周知的。例如，伯格尔(Berge)等人在药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，66:1-19(1977)中详细地描述了药学上可接受的盐。在此描述的这些化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合的无机酸和有机酸以及无机碱和有机碱的那些盐。药学上可接受的、无毒的酸加成盐的实例是用以下酸形成的具有氨基基团的盐：无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸以及高氯酸；有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸；或通过使用本领域中所使用的其他方法如离子交换形成的具有氨基基团的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐以及N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。另外的药学上可接受的盐包括当适当时季盐。
向其给予的“受试者”期望包括，但不限于人(例如，任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻成人、中年成人或老年成人))和/或其他非人动物，例如，非人哺乳动物(例如，灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)；商业上重要的哺乳动物如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗)、禽类(例如，商业上重要的禽类如鸡、鸭、鹅和/或火鸡)、啮齿动物(例如，大鼠和/或小鼠)、爬行动物、两栖动物以及鱼类。在某些实施例中，该非人动物是一种哺乳动物。该非人动物可以是在任何发育阶段的雄性或雌性动物。非人动物可以是一种转基因动物。
“病状”、“疾病”和“病症”在此可互换地使用。
“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”涵盖当受试者正遭受一种病状时发生的减小该病状的严重性或推延或减缓该病状进展的一种动作(“治疗性治疗”)。“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”还涵盖在受试者开始遭受该病状之前发生并且抑制或减小该病状的严重性的一种动作(“预防性治疗”)。
一种化合物的“有效量”是指足以引发希望的生物反应，例如治疗该病状的量。如将通过本领域技术人员所了解，在此描述的一种化合物的该有效量可以取决于像希望的生物终点、该化合物的药物代谢动力学、被治疗的该病状、给予模式以及该受试者的年龄和健康状况这样的因素而改变。有效量涵盖治疗性和预防性治疗。
一种化合物的“治疗有效量”是足以提供治疗一种病状的治疗性益处或使与该病状相关联的一种或多种症状延迟或最小化的量。一种化合物的治疗有效量意指提供治疗该病状的治疗性益处的单独地或与其他疗法组合的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可以涵盖改进总体疗法、减少或避免该病状的症状或病因、或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。
一种化合物的“预防有效量”是指足以预防一种病状或与该病状相关联的一种或多种症状或预防其复发的量。一种化合物的预防有效量意指提供预防该病状的预防性益处的单独地或与其他药剂组合的治疗剂的量。术语“预防有效量”可以涵盖改进总体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。
如在此所使用，术语“甲基转移酶”表示能够将一个甲基基团从一个供体分子转移到一个受体分子上的转移酶类别的酶，该受体分子例如蛋白质的氨基酸残基或DNA分子的核碱基。甲基转移酶典型地使用结合到S-腺苷甲硫氨酸(SAM)中的硫上的一个反应性甲基基团作为该甲基供体。在一些实施例中，在此描述的甲基转移酶是一种蛋白质甲基转移酶。在一些实施例中，在此描述的甲基转移酶是一种组蛋白甲基转移酶。组蛋白甲基转移酶(HMT)是催化一个或多个甲基基团转移到组蛋白蛋白质的赖氨酸和精氨酸残基上的组蛋白修饰酶(包括组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶和组蛋白-精氨酸N-甲基转移酶)。在某些实施例中，在此描述的甲基转移酶是一种组蛋白-精氨酸N-甲基转移酶。
通常如上所描述，在此提供了可用作CARM1抑制剂的化合物。在一些实施例中，本披露提供了一种具有化学式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
X是-O-、-S-或-CH2-；
R1和R1a各自独立地是氢或可任选取代的C1-4脂肪族，或R1和R1a可以被连接以形成一个取代的或未取代的杂环或取代的或未取代的杂芳基环；
R2a、R2b、R2c以及R2d中的每个独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)RA2、-C(＝O)ORA2、-C(＝O)N(RA2)2、-ORA2、-SRA2、-N(RA2)2、-S(＝O)RA2、-S(＝O)2RA2、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基，其中RA2的每个例子独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，或附接到同一氮原子上的两个RA2基团被连接以形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环；
环HET是一个具有以下化学式的6元单环的杂芳基环***：
其中：
G8是C-R8或N；
G10是C-R10或N；
G11是C-R11或N；
G12是C-R12或N；
其条件是G8、G10、G11或G12的至少一个例子是N；
R8、R10、R11以及R12的每个例子独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤、-CN、-NO2、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-C(＝O)N(R′)2、可任选取代的烷基、可任选取代的C3-4环烷基以及-L1-R3；
R′的每个例子独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，或附接到同一氮上的两个R′基团被连接以形成一个可任选取代的杂环基环或可任选取代的杂芳基环；
L1和L2的每个例子独立地是一个键、-O-、-N(RL)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RL)-、-C(O)N(RL)N(RL)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RL)-、-NRLC(O)-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRLC(O)N(RL)N(RL)-、-NRLC(O)O-、-SC(O)-、-C(＝NRL)-、-C(＝NNRL)-、-C(＝NORL)-、-C(＝NRL)N(RL)-、-NRLC(＝NRL)-、-C(S)-、-C(S)N(RL)-、-NRLC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RL)SO2-、-SO2N(RL)-、-N(RL)SO2N(RL)-、可任选取代的C1-10饱和或不饱和烃链，其中选自下组的一个或多个部分可任选地并且独立地存在于该烃链的两个碳原子之间，并且可任选地并且独立地存在于该烃链的一端或两端，该组由以下各项组成：-O-、-N(RL)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RL)-、-C(O)N(RL)N(RL)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RL)-、-NRLC(O)-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRLC(O)N(RL)N(RL)-、-NRLC(O)O-、-SC(O)-、-C(＝NRL)-、-C(＝NNRL)-、-C(＝NORL)-、-C(＝NRL)N(RL)-、-NRLC(＝NRL)-、-C(S)-、-C(S)N(RL)-、-NRLC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RL)SO2-、-SO2N(RL)-以及-N(RL)SO2N(RL)-；
每个RL独立地是氢、可任选取代的烷基或氮保护基团，或RL和R3一起形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环，或RL和R13一起形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环；
R3是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，其条件是当R3是氢时，则L1不是一个键；并且
R13是可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。
在化学式(I)的某些实施例中，R1a是氢。在化学式(I)的某些实施例中，R1a不是氢。在化学式(I)的某些实施例中，R1不是氢(例如，-CH3)，并且R1a是氢。在化学式(I)的某些实施例中，R1和R1a中的每个都不是氢(例如，每个都是-CH3)。在化学式(I)的某些实施例中，R1和R1a中的每个都是氢。
通常应理解的是，如在此描述的具有化学式(I)的化合物包括一个或多个不对称中心，并且因此可以按不同同分异构形式存在，例如，对映异构和/或非对映异构形式。在某些实施例中，具有化学式(I)的化合物具有以下立体化学(I-a)或(I-b)：
在化学式(I-a)或(I-b)的某些实施例中，R1a是氢。在化学式(I-a)或(I-b)的某些实施例中，R1a不是氢。在化学式(I-a)或(I-b)的某些实施例中，R1不是氢(例如，-CH3)，并且R1a是氢。在化学式(I-a)或(I-b)的某些实施例中，R1和R1a中的每个都不是氢(例如，每个都是-CH3)。在化学式(I-a)或(I-b)的某些实施例中，R1和R1a中的每个都是氢。
例如，在某些实施例中，在此描绘的任何属或化合物中提供的氨基醇部分的羟基基团具有(S)立体化学。在某些实施例中，在此描绘的任何属或化合物中提供的氨基醇部分的羟基基团具有(R)立体化学。
通常如在此所定义，X是-O-、-S-或-CH2-。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，X是-S-。在某些实施例中，X是-O-。
通常如在此所定义，R1是氢或可任选取代的C1-4脂肪族。在某些实施例中，R1是氢。在某些实施例中，R1是可任选取代的C1-4脂肪族，例如，可任选取代的C1脂肪族、可任选取代的C2脂肪族、可任选取代的C3脂肪族或可任选取代的C4脂肪族。应理解的是，如在此所使用的脂肪族涵盖烷基、烯基、炔基以及碳环基团。在某些实施例中，R1是可任选取代的C1-4烷基，例如，可任选取代的C1-2烷基、可任选取代的C2-3烷基、可任选取代的C3-4烷基、可任选取代的C1烷基、可任选取代的C2烷基、可任选取代的C3烷基或可任选取代的C4烷基。在某些实施例中，R1是未取代的C1-4烷基，例如，未取代的C1-2烷基、未取代的C2-3烷基、未取代的C3-4烷基、未取代的C1烷基、未取代的C2烷基、未取代的C3烷基或未取代的C4烷基。示例性C1-4烷基基团包括，但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)或异丁基(C4)，其中的每个可以是取代的或未取代的。在某些实施例中，R1是可任选取代的C2-4烯基，例如，可任选取代的C2-3烯基、可任选取代的C3-4烯基、可任选取代的C2烯基、可任选取代的C3烯基或可任选取代的C4烯基。在某些实施例中，R1是可任选取代的C2-4炔基，例如，可任选取代的C2-3炔基、可任选取代的C3-4炔基、可任选取代的C2炔基、可任选取代的C3炔基或可任选取代的C4炔基。在某些实施例中，R1是可任选取代的C3碳环基，例如，可任选取代的环丙基。在某些实施例中，R1是氢或未取代的C1-4脂肪族基团，例如像，在某些实施例中，R1是氢、甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、正丙基(-CH2CH2CH3)、异丙基(-CH(CH3)2)或环丙基(-C3H5)。
通常如在此所定义，R1a是氢或可任选取代的C1-4脂肪族。在某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1a不是氢。在某些实施例中，R1a是可任选取代的C1-4脂肪族，例如，可任选取代的C1脂肪族、可任选取代的C2脂肪族、可任选取代的C3脂肪族或可任选取代的C4脂肪族。应理解的是，如在此所使用的脂肪族涵盖烷基、烯基、炔基以及碳环基团。在某些实施例中，R1a是可任选取代的C1-4烷基，例如，可任选取代的C1-2烷基、可任选取代的C2-3烷基、可任选取代的C3-4烷基、可任选取代的C1烷基、可任选取代的C2烷基、可任选取代的C3烷基或可任选取代的C4烷基。在某些实施例中，R1a是未取代的C1-4烷基，例如，未取代的C1-2烷基、未取代的C2-3烷基、未取代的C3-4烷基、未取代的C1烷基、未取代的C2烷基、未取代的C3烷基或未取代的C4烷基。示例性C1-4烷基基团包括，但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)或异丁基(C4)，其中的每个可以是取代的或未取代的。在某些实施例中，R1a是可任选取代的C2-4烯基，例如，可任选取代的C2-3烯基、可任选取代的C3-4烯基、可任选取代的C2烯基、可任选取代的C3烯基或可任选取代的C4烯基。在某些实施例中，R1a是可任选取代的C2-4炔基，例如，可任选取代的C2-3炔基、可任选取代的C3-4炔基、可任选取代的C2炔基、可任选取代的C3炔基或可任选取代的C4炔基。在某些实施例中，R1a是可任选取代的C3碳环基，例如，可任选取代的环丙基。在某些实施例中，R1a是氢或未取代的C1-4脂肪族基团，例如像，在某些实施例中，R1a是氢、甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、正丙基(-CH2CH2CH3)、异丙基(-CH(CH3)2)或环丙基(-C3H5)。
在某些实施例中，R1是氢，并且R1a是氢。
在某些实施例中，R1是可任选取代的C1-4脂肪族，例如，可任选取代的C1脂肪族、可任选取代的C2脂肪族、可任选取代的C3脂肪族或可任选取代的C4脂肪族；并且R1a是氢。在某些实施例中，R1是可任选取代的C1-4烷基，例如，可任选取代的C1-2烷基、可任选取代的C2-3烷基、可任选取代的C3-4烷基、可任选取代的C1烷基、可任选取代的C2烷基、可任选取代的C3烷基或可任选取代的C4烷基；并且R1a是氢。在某些实施例中，R1是可任选取代的C2-4烯基，例如，可任选取代的C2-3烯基、可任选取代的C3-4烯基、可任选取代的C2烯基、可任选取代的C3烯基或可任选取代的C4烯基；并且R1a是氢。在某些实施例中，R1是可任选取代的C2-4炔基，例如，可任选取代的C2-3炔基、可任选取代的C3-4炔基、可任选取代的C2炔基、可任选取代的C3炔基或可任选取代的C4炔基；并且R1a是氢。在某些实施例中，R1是可任选取代的C3碳环基，例如，可任选取代的环丙基；并且R1a是氢。在某些实施例中，R1是未取代的C1-4脂肪族基团，例如像，在某些实施例中，R1是甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、正丙基(-CH2CH2CH3)、异丙基(-CH(CH3)2)或环丙基(-C3H5)；并且R1a是氢。
在某些实施例中，R1和R1a中的每个独立地是非氢基团。
在某些实施例中，R1是可任选取代的C1-4脂肪族，例如，可任选取代的C1脂肪族、可任选取代的C2脂肪族、可任选取代的C3脂肪族或可任选取代的C4脂肪族；并且R1a是可任选取代的C1-4脂肪族，例如，可任选取代的C1脂肪族、可任选取代的C2脂肪族、可任选取代的C3脂肪族或可任选取代的C4脂肪族。在某些实施例中，R1是可任选取代的C1-4烷基，例如，可任选取代的C1-2烷基、可任选取代的C2-3烷基、可任选取代的C3-4烷基、可任选取代的C1烷基、可任选取代的C2烷基、可任选取代的C3烷基或可任选取代的C4烷基；并且R1a是可任选取代的C1-4烷基，例如，可任选取代的C1-2烷基、可任选取代的C2-3烷基、可任选取代的C3-4烷基、可任选取代的C1烷基、可任选取代的C2烷基、可任选取代的C3烷基或可任选取代的C4烷基。在某些实施例中，R1是可任选取代的C2-4烯基，例如，可任选取代的C2-3烯基、可任选取代的C3-4烯基、可任选取代的C2烯基、可任选取代的C3烯基或可任选取代的C4烯基；并且R1a是可任选取代的C1-4烷基，例如，可任选取代的C1-2烷基、可任选取代的C2-3烷基、可任选取代的C3-4烷基、可任选取代的C1烷基、可任选取代的C2烷基、可任选取代的C3烷基或可任选取代的C4烷基。在某些实施例中，R1是可任选取代的C2-4炔基，例如，可任选取代的C2-3炔基、可任选取代的C3-4炔基、可任选取代的C2炔基、可任选取代的C3炔基或可任选取代的C4炔基；并且R1a是可任选取代的C1-4烷基，例如，可任选取代的C1-2烷基、可任选取代的C2-3烷基、可任选取代的C3-4烷基、可任选取代的C1烷基、可任选取代的C2烷基、可任选取代的C3烷基或可任选取代的C4烷基。在某些实施例中，R1是可任选取代的C3碳环基，例如，可任选取代的环丙基；并且R1a是可任选取代的C1-4烷基，例如，可任选取代的C1-2烷基、可任选取代的C2-3烷基、可任选取代的C3-4烷基、可任选取代的C1烷基、可任选取代的C2烷基、可任选取代的C3烷基或可任选取代的C4烷基。在某些实施例中，R1和R1a中的每个独立地是未取代的C1-4脂肪族基团，例如像，在某些实施例中，R1和R1a中的每个独立地是甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、正丙基(-CH2CH2CH3)、异丙基(-CH(CH3)2)或环丙基(-C3H5)。在某些实施例中，R1和R1a中的每个是甲基(-CH3)。
可替代地，通常如在此所定义，R1和R1a可以被连接以形成一个取代的或未取代的杂环或取代的或未取代的杂芳基环。在某些实施例中，R1和R1a被连接以形成一个3-6元取代的或未取代的杂环，例如，3元、4元、5元或6元取代的或未取代的杂环。在某些实施例中，R1和R1a被连接以形成一个5-6元取代的或未取代的杂芳基环，例如，5元或6元取代的或未取代的杂芳基环。在某些实施例中，R1和R1a可以被连接以形成一个取代的或未取代的氮杂环丁烷。在某些实施例中，R1和R1a可以被连接以形成一个取代的或未取代的吡咯烷。在某些实施例中，R1和R1a可以被连接以形成一个取代的或未取代的哌啶。在某些实施例中，R1和R1a可以被连接以形成一个取代的或未取代的哌嗪。在某些实施例中，R1和R1a可以被连接以形成一个取代的或未取代的吗啉。在某些实施例中，R1和R1a可以被连接以形成一个取代的或未取代的吡咯。在某些实施例中，R1和R1a可以被连接以形成一个取代的或未取代的咪唑。在某些实施例中，R1和R1a可以被连接以形成一个取代的或未取代的吡唑。在某些实施例中，R1和R1a可以被连接以形成一个取代的或未取代的***。在某些实施例中，R1和R1a可以被连接以形成一个取代的或未取代的四唑。
然而，在某些实施例中，R1和R1a不都是甲基(-CH3)。在某些实施例中，R1和R1a未被连接以形成一个取代的或未取代的杂环，例如，3元、4元、5元或6元取代的或未取代的杂环。在某些实施例中，R1和R1a未被连接以形成一个取代的或未取代的吡咯烷环。在某些实施例中，R1和R1a未被连接以形成一个取代的或未取代的杂芳基环，例如，5元或6元取代的或未取代的杂芳基环。
通常如在此所定义，R2a、R2b、R2c以及R2d中的每个独立地是氢、卤、-CN、-NO2、-C(＝O)RA2、-C(＝O)ORA2、-C(＝O)N(RA2)2、-ORA2、-SRA2、-N(RA2)2、-S(＝O)RA2、-S(＝O)2RA2、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基，其中RA2的每个例子独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，或附接到同一氮原子上的两个RA2基团被连接以形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环。
在某些实施例中，R2a、R2b、R2c以及R2d中的至少一个(例如，一个、两个、三个、每个)是氢。在某些实施例中，R2a、R2b、R2c以及R2d中的至少一个是卤，例如，氟、氯、溴或碘。在某些实施例中，R2a、R2b、R2c以及R2d中的至少一个是氯。然而，在某些实施例中，R2a、R2b、R2c以及R2d中任一个都不是卤，例如，氟、氯、溴或碘。在某些实施例中，R2a不是卤，例如，氟、氯、溴或碘。在某些实施例中，R2a不是氯。在某些实施例中，R2d不是卤，例如，氟、氯、溴或碘。在某些实施例中，R2d不是氟。在某些实施例中，R2a、R2b、R2c以及R2d中的至少一个是-CN。在某些实施例中，R2a、R2b、R2c以及R2d中的至少一个是-NO2。在某些实施例中，R2a、R2b、R2c以及R2d中的至少一个是-C(＝O)RA2，例如，其中RA2是氢或可任选取代的烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R2a、R2b、R2c以及R2d中的至少一个是-C(＝O)ORA2，例如，其中RA2是氢或可任选取代的烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R2a、R2b、R2c以及R2d中的至少一个是-C(＝O)N(RA2)2，例如，其中RA2的每个例子是氢或可任选取代的烷基(例如，甲基)，或附接到同一氮原子上的两个RA2基团被连接以形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环。在某些实施例中，R2a、R2b、R2c以及R2d中的至少一个是可任选取代的烷基，例如，可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的C1-2烷基、可任选取代的C2-3烷基、可任选取代的C3-4烷基、可任选取代的C1烷基、可任选取代的C2烷基、可任选取代的C3烷基或可任选取代的C4烷基。示例性R2a、R2b、R2c以及R2d C1-4烷基基团包括，但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)以及异丁基(C4)，其中的每个可以是取代的或未取代的。在某些实施例中，R2a、R2b、R2c以及R2d中的至少一个是被氢氧基或取代的氢氧基取代的烷基，例如，-(CH2)aOH或-(CH2)aOCH3，其中a是1、2、3、4、5或6。在某些实施例中，R2a、R2b、R2c以及R2d中的至少一个是被卤素(例如，氟)取代的烷基，例如，R2a、R2b、R2c以及R2d中的至少一个是-CF3。在某些实施例中，R2a、R2b、R2c以及R2d中的至少一个是可任选取代的烯基，例如，可任选取代的C2-4烯基、可任选取代的C2-3烯基、可任选取代的C3-4烯基、可任选取代的C2烯基、可任选取代的C3烯基或可任选取代的C4烯基。在某些实施例中，R2a、R2b、R2c以及R2d中的至少一个是可任选取代的C2烯基或可任选取代的C3烯基，例如，乙烯基或烯丙基。在某些实施例中，R2a、R2b、R2c以及R2d中的至少一个是可任选取代的炔基，例如，可任选取代的C2-4炔基、可任选取代的C2-3炔基、可任选取代的C3-4炔基、可任选取代的C2炔基、可任选取代的C3炔基或可任选取代的C4炔基。在某些实施例中，R2a、R2b、R2c以及R2d中的至少一个是可任选取代的C2炔基，例如，乙炔。在某些实施例中，R2a、R2b、R2c以及R2d中的至少一个是可任选取代的碳环基，例如，可任选取代的C3-5碳环基、可任选取代的C3-4碳环基、可任选取代的C4-5碳环基、可任选取代的C3碳环基、可任选取代的C4碳环基或可任选取代的C5碳环基。在某些实施例中，R2a、R2b、R2c以及R2d中的至少一个是可任选取代的C3碳环基，例如，环丙基。在某些实施例中，R2a、R2b、R2c以及R2d中的至少一个是可任选取代的杂环基，例如，可任选取代的3元到5元杂环基、可任选取代的3元到4元杂环基、可任选取代的4元到5元杂环基、可任选取代的3元杂环基、可任选取代的4元杂环基或可任选取代的5元杂环基。在某些实施例中，R2a、R2b、R2c以及R2d中的至少一个是-ORA2、-SRA2或-N(RA2)2，其中RA2如在此所定义。在某些实施例中，R2a、R2b、R2c以及R2d中的至少一个是-S(＝O)RA2或-S(＝O)2RA2，其中RA2如在此所定义。在某些实施例中，至少一个RA2是氢，例如像，以将R2a、R2b、R2c以及R2d中的至少一个提供为-OH、-SH、-NH2或-NHRA2。在某些实施例中，RA2中的至少一个是可任选取代的烷基，例如，可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的C1-2烷基、可任选取代的C2-3烷基、可任选取代的C3-4烷基、可任选取代的C1烷基、可任选取代的C2烷基、可任选取代的C3烷基或可任选取代的C4烷基，例如像，RA2中的至少一个是甲基，以提供具有化学式-OCH3、-SCH3、-NHCH3、-N(CH3)2或-NCH3RA2的基团R2a、R2b、R2c以及R2d。在某些实施例中，RA2中的至少一个是被卤素(例如，氟)取代的烷基，例如，以提供具有化学式-OCF3、-SCF3、-NHCF3、-N(CF3)2或-NCF3RA2的基团R2a、R2b、R2c以及R2d。在某些实施例中，RA2中的至少一个是具有化学式-CH2CH(OH)CH2NHR1的基团，其中R1如在此所定义，例如，以提供具有化学式-OCH2CH(OH)CH2NHR1、-SCH2CH(OH)CH2NHR1、-NHCH2CH(OH)CH2NHR1或-N(RA2)CH2CH(OH)CH2NHR1的基团R2a、R2b、R2c以及R2d。在某些实施例中，RA2中的至少一个是被可任选取代的芳基(例如，可任选取代的苯基)或可任选取代的杂芳基(例如，可任选取代的吡啶基)取代的烷基，例如，以提供具有化学式-O(CH2)aAr,-S(CH2)aAr、-NH(CH2)aAr或-N(RA2)(CH2)aAr的基团R2a、R2b、R2c以及R2d，其中a是1、2、3、4、5或6，并且Ar是可任选取代的芳基(例如，可任选取代的苯基)或可任选取代的杂芳基(例如，可任选取代的吡啶基)。在某些实施例中，RA2中的至少一个是可任选取代的烯基，例如，可任选取代的C2-4烯基、可任选取代的C2-3烯基、可任选取代的C3-4烯基、可任选取代的C2烯基、可任选取代的C3烯基或可任选取代的C4烯基。在某些实施例中，RA2中的至少一个是可任选取代的炔基，例如，可任选取代的C2-4炔基、可任选取代的C2-3炔基、可任选取代的C3-4炔基、可任选取代的C2炔基、可任选取代的C3炔基或可任选取代的C4炔基。在某些实施例中，RA2中的至少一个是可任选取代的碳环基，例如，可任选取代的C3-5碳环基、可任选取代的C3-4碳环基、可任选取代的C4-5碳环基、可任选取代的C3碳环基、可任选取代的C4碳环基或可任选取代的C5碳环基。在某些实施例中，RA2中的至少一个是可任选取代的杂环基，例如，可任选取代的3元到5元杂环基、可任选取代的3元到4元杂环基、可任选取代的4元到5元杂环基、可任选取代的3元杂环基、可任选取代的4元杂环基或可任选取代的5元杂环基。在某些实施例中，RA2中的至少一个是可任选取代的芳基(例如，可任选取代的苯基)或可任选取代的杂芳基(例如，可任选取代的吡啶基)。在某些实施例中，例如，-N(RA2)2的两个RA2基团被连接以形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环。
在某些实施例中，R2a、R2b、R2c以及R2d中的至少一个是氢。在某些实施例中，R2a、R2b、R2c以及R2d中的至少两个是氢。在某些实施例中，R2a、R2b、R2c以及R2d中的至少三个是氢。在某些实施例中，R2a、R2b、R2c以及R2d中的每个都是氢，例如，以提供一种具有化学式(I-c)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，R1是氢或可任选取代的C1-2烷基，例如，甲基或乙基。在化学式(I-c)的某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1是非氢(例如，-CH3)，并且R1a是氢。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是非氢(例如，每个都是-CH3)。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是氢。在某些实施例中，X是-O-。
然而，在某些实施例中，R2a、R2b、R2c以及R2d中的至少一个是非氢基团。例如，在某些实施例中，R2a是非氢基团。在某些实施例中，R2a是非氢基团，并且R2b、R2c和R2d中的每个都是氢，例如，以提供一种具有化学式(I-d)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，R2a是一个选自下组的非氢基团，该组由以下各项组成：卤素(例如，氯)、-CN、-C(＝O)RA2、-ORA2、-SRA2、-N(RA2)2、可任选取代的环丙基、可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的C2-4烯基以及可任选取代的C2-4炔基，其中RA2是氢、可任选取代的烷基，或例如，-N(RA2)2的两个RA2基团被连接以形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环。在某些实施例中，R1是氢或可任选取代的C1-2烷基，例如，甲基或乙基。在某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1是非氢(例如，-CH3)，并且R1a是氢。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是非氢(例如，每个都是-CH3)。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是氢。在某些实施例中，X是-O-。
在某些实施例中，R2b是非氢基团。在某些实施例中，R2b是非氢基团，并且R2a、R2c和R2d中的每个都是氢，例如，以提供一种具有化学式(I-e)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，R2b是一个选自下组的非氢基团，该组由以下各项组成：卤素(例如，氯)、-CN、-C(＝O)RA2、-ORA2、-SRA2、-N(RA2)2、可任选取代的环丙基、可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的C2-4烯基以及可任选取代的C2-4炔基，其中RA2是氢、可任选取代的烷基，或例如，-N(RA2)2的两个RA2基团被连接以形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环。在某些实施例中，R1是氢或可任选取代的C1-2烷基，例如，甲基或乙基。在某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1是非氢(例如，-CH3)，并且R1a是氢。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是非氢(例如，每个都是-CH3)。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是氢。在某些实施例中，X是-O-。
在某些实施例中，R2c是非氢基团。在某些实施例中，R2c是非氢基团，并且R2a、R2b和R2d中的每个都是氢，例如，以提供一种具有化学式(I-f)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，R2c是一个选自下组的非氢基团，该组由以下各项组成：卤素(例如，氯)、-CN、-C(＝O)RA2、-ORA2、-SRA2、-N(RA2)2、可任选取代的环丙基、可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的C2-4烯基以及可任选取代的C2-4炔基，其中RA2是氢、可任选取代的烷基，或例如，-N(RA2)2的两个RA2基团被连接以形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环。在某些实施例中，R1是氢或可任选取代的C1-2烷基，例如，甲基或乙基。在某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1是非氢(例如，-CH3)并且R1a是氢。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是非氢(例如，每个都是-CH3)。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是氢。在某些实施例中，X是-O-。
在某些实施例中，R2d是非氢基团。在某些实施例中，R2d是非氢基团，并且R2a、R2b和R2c中的每个都是氢，例如，以提供一种具有化学式(I-g)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，R2d是一个选自下组的非氢基团，该组由以下各项组成：卤素(例如，氯)、-CN、-C(＝O)RA2、-ORA2、-SRA2、-N(RA2)2、可任选取代的环丙基、可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的C2-4烯基以及可任选取代的C2-4炔基，其中RA2是氢、可任选取代的烷基，或例如，-N(RA2)2的两个RA2基团被连接以形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环。在某些实施例中，R2d不是卤素，例如，氟。在某些实施例中，R1是氢或可任选取代的C1-2烷基，例如，甲基或乙基。在某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1是非氢(例如，-CH3)并且R1a是氢。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是非氢(例如，每个都是-CH3)。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是氢。在某些实施例中，X是-O-。
通常如从本披露所理解，环HET是一个具有以下化学式的6元单环的杂芳基环***：
即，以提供一种具有化学式(I-h)的化合物：
或药学上可接受的盐，其中G8、G10、G11或G12的至少一个例子是N，例如，G8、G10、G11或G12中的至少一个、两个或三个例子是N。在某些实施例中，G8是N。在某些实施例中，G10是N。在某些实施例中，G11是N。在某些实施例中，G12是N。在某些实施例中，G8、G10、G11或G12的两个实例是N。在某些实施例中，G8和G10都是N。在某些实施例中，G8和G11都是N。然而，在某些实施例中，G8和G11不都是N。在某些实施例中，G8和G12都是N。在某些实施例中，G10和G12都是N。在某些实施例中，G8、G10、G11或G12的三个例子是N。在某些实施例中，G8、G10和G12各自是N。在某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1是非氢(例如，-CH3)，并且R1a是氢。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是非氢(例如，每个都是-CH3)。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是氢。在某些实施例中，X是-O-。
具有化学式(i)、(ii)或(iii)的示例性环HET基团包括，但不限于以下环***中的任何一个，其中G8、G10、G11以及G12的一个、两个或三个例子是N：
此外，通常如上所定义，R8、R10、R11以及R12的每个例子独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤、-CN、-NO2、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-C(＝O)N(R′)2、可任选取代的烷基、可任选取代的C3-4环烷基或-L1-R3；其中L1、R3和R′如在此所定义。
在某些实施例中，R8、R10、R11以及R12之一是-L1-R3。可替代地，R8、R10、R11以及R12都不是-L1-R3。在某些实施例中，R8是-L1-R3。在某些实施例中，R10是-L1-R3。在某些实施例中，R11是-L1-R3。在某些实施例中，R12是-L1-R3。在某些实施例中，R8、R10、R11以及R12的一个例子是-L1-R3，并且其他例子(即，一个或两个例子)是氢或一个选自下组的非氢部分，该组由以下各项组成：卤、-CN、-NO2、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-C(＝O)N(R′)2或可任选取代的烷基。例如，在某些实施例中，R8、R10、R11以及R12的至少一个例子是卤，例如，氟、氯、溴或碘。在某些实施例中，R8、R10、R11以及R12的至少一个例子是-CN。在某些实施例中，R8、R10、R11以及R12的至少一个例子是-NO2。在某些实施例中，R8、R10、R11以及R12的至少一个例子是-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′或-C(＝O)N(R′)2，其中R′如在此所定义。在某些实施例中，R8、R10、R11以及R12的至少一个例子是可任选取代的烷基，例如，可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的C1-2烷基、可任选取代的C2-3烷基、可任选取代的C3-4烷基、可任选取代的C1烷基、可任选取代的C2烷基、可任选取代的C3烷基或可任选取代的C4烷基。在某些实施例中，R8、R10、R11以及R12的至少一个例子是卤烷基，例如，当化合价容许时，被1个或多个卤素原子(例如，1、2、3、4、5或6个卤素原子)取代的烷基。在某些实施例中，R8、R10、R11以及R12的至少一个例子是氟烷基，其中该烷基链被一个、两个或三个氟基取代。在某些实施例中，R8、R10、R11以及R12的至少一个例子是三氟甲基(-CF3)。在某些实施例中，R8、R10、R11以及R12的至少一个例子是二氟甲基(-CHF2)。在某些实施例中，R8、R10、R11以及R12的至少一个例子是氟甲基(-CH2F)。在某些实施例中，R8、R10、R11以及R12的至少一个例子是被羟基或取代的羟基取代的烷基，例如，在某些实施例中，R8、R10、R11以及R12的至少一个例子是-CH2OH。在某些实施例中，R8、R10、R11以及R12的至少一个例子是甲基。在某些实施例中，R8、R10、R11以及R12的至少一个例子是可任选取代的C3-4环烷基；例如，可任选取代的环丙基或可任选取代的环丁基。在某些实施例中，R8、R10、R11以及R12的每个例子都是氢。在某些实施例中，R8、R10、R11以及R12的至少一个例子是氢或甲基。
如从本披露所理解，环HET可任选地包括一个附接至其上的基团-L1-R3。在某些实施例中，环HET不包括一个附接至其上的具有化学式-L1-R3的基团，但是在其他实施例中，环HET的确包括一个附接至其上的具有化学式-L1-R3的基团。在某些实施例中，-L1-R3在环HET至亲本部分的附着点的间位。在某些实施例中，-L1-R3在-L2-R13的间位。在某些实施例中，R3是一个选自下组的非环状部分，该组由以下各项组成：氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基或可任选取代的炔基。在某些实施例中，R3是一个选自下组的环状部分，该组由以下各项组成：可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基以及可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，R3直接附接到环HET上，即，其中L1是一个键，其条件是R3不也是氢。在其他实施例中，R3间接附接到环HET上，即，其中L1是一个连接基团。
通常如在此所定义，L1是一个键、-O-、-N(RL)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RL)-、-C(O)N(RL)N(RL)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RL)-、-NRLC(O)-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRLC(O)N(RL)N(RL)-、-NRLC(O)O-、-SC(O)-、-C(＝NRL)-、-C(＝NNRL)-、-C(＝NORL)-、-C(＝NRL)N(RL)-、-NRLC(＝NRL)-、-C(S)-、-C(S)N(RL)-、-NRLC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RL)SO2-、-SO2N(RL)-、-N(RL)SO2N(RL)-或可任选取代的C1-10饱和或不饱和烃链，其中选自下组的一个或多个部分可任选地并且独立地存在于该烃链的两个碳原子之间，并且可任选地并且独立地存在于该烃链的一端或两端，该组由以下各项组成：-O-、-N(RL)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RL)-、-C(O)N(RL)N(RL)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RL)-、-NRLC(O)-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRLC(O)N(RL)N(RL)-、-NRLC(O)O-、-SC(O)-、-C(＝NRL)-、-C(＝NNRL)-、-C(＝NORL)-、-C(＝N RL)N(RL)-、-NRLC(＝NRL)-、-C(S)-、-C(S)N(RL)-、-NRLC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RL)SO2-、-SO2N(RL)-以及-N(RL)SO2N(RL)-。应理解的是，将R3连接至环HET的联接子可以组合地包括以上叙述部分中的一个或多个，以形成基团L1。
在某些实施例中，L1是键。在某些实施例中，L1是一个键，并且R3是可任选取代的烷基、可任选取代的烯基或可任选取代的炔基。在某些实施例中，L1是一个键，并且R3是可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基以及可任选取代的杂芳基。然而，在某些实施例中，当L1是一个键时，R3不是可任选取代的苯基。
在某些实施例中，L1是-O-。在某些实施例中，L1是-N(RL)-。然而，在某些实施例中，L1不是-N(RL)-，其中RL和R3各自是氢。在某些实施例中，L1是-S-。在某些实施例中，L1是-C(O)-。在某些实施例中，L1是-C(O)O-。在某些实施例中，L1是-C(O)S-。在某些实施例中，L1是-C(O)N(RL)-。在某些实施例中，L1是-C(O)N(RL)N(RL)-。在某些实施例中，L1是-OC(O)-。在某些实施例中，L1是-OC(O)N(RL)-。在某些实施例中，L1是-NRLC(O)-。在某些实施例中，L1是-NRLC(O)N(RL)-。在某些实施例中，L1是-NRLC(O)N(RL)N(RL)-。在某些实施例中，L1是-NRLC(O)O-。在某些实施例中，L1是-SC(O)-。在某些实施例中，L1是-C(＝NRL)-。在某些实施例中，L1是-C(＝NNRL)-。在某些实施例中，L1是-C(＝NORL)-。在某些实施例中，L1是-C(＝NRL)N(RL)-。在某些实施例中，L1是-NRLC(＝NRL)-。在某些实施例中，L1是-C(S)-。在某些实施例中，L1是-C(S)N(RL)-。在某些实施例中，L1是-NRLC(S)-。在某些实施例中，L1是-S(O)-。在某些实施例中，L1是-OS(O)2-。在某些实施例中，L1是-S(O)2O-。在某些实施例中，L1是-SO2-。在某些实施例中，L1是-N(RL)SO2-。在某些实施例中，L1是-SO2N(RL)-。在某些实施例中，L1是-N(RL)SO2N(RL)-。
在某些实施例中，L1是可任选取代的C1-10饱和或不饱和烃链，例如，在某些实施例中，L1是可任选取代的C1-10烷基链，L1是可任选取代的C2-10烯基链，或L1是可任选取代的C2-10炔基链。在某些实施例中，L1是可任选取代的C1-10烷基链，例如，可任选取代的C1-8烷基链、可任选取代的C1-6烷基链、可任选取代的C1-4烷基链、可任选取代的C1-3烷基链或可任选取代的C1-2烷基链。在某些实施例中，L1是具有化学式-(CH2)x-的未取代的C1-10正烷基链，其中x是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在某些实施例中，L1是可任选取代的C2-10烯基链，例如，可任选取代的C2-8烯基链、可任选取代的C2-6烯基链、可任选取代的C2-4烯基链、可任选取代的C2-3烯基链或可任选取代的C2烯基链。在某些实施例中，L1是可任选取代的C2-10炔基链，例如，可任选取代的C2-8炔基链、可任选取代的C2-6炔基链、可任选取代的C2-4炔基链、可任选取代的C2-3炔基链或可任选取代的C2炔基链。
在某些实施例中，L1是可任选取代的C1-10饱和或不饱和烃链，其中选自下组的一个或多个部分独立地存在于该烃链的两个碳原子之间，或存在于该烃链的一端或两端，该组由以下各项组成：-O-、-N(RL)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RL)-、-C(O)N(RL)N(RL)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RL)-、-NRLC(O)-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRLC(O)N(RL)N(RL)-、-NRLC(O)O-、-SC(O)-、-C(＝NRL)-、-C(＝NNRL)-、-C(＝NORL)-、-C(＝NRL)N(RL)-、-NRLC(＝NRL)-、-C(S)-、-C(S)N(RL)-、-NRLC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RL)SO2-、-SO2N(RL)-或-N(RL)SO2N(RL)-。在此情况下，在某些实施例中，L1是具有至少2个原子的链，例如，L1是包括1到10个碳原子(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子)以及以上叙述部分中的1个或多个(例如，1、2、3或更多个)的链，以提供具有2与20个原子之间的链(包含端值)，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个链原子。在某些实施例中，一个部分存在于该烃链的两个碳原子之间。在某些实施例中，一个部分存在于该烃链的一端。在某些实施例中，一个部分独立地存在于该烃链的每端。在某些实施例中，L1是可任选取代的C1-10烷基链，L1是可任选取代的C2-10烯基链，或L1是可任选取代的C2-10炔基链，包括以上叙述部分中的一个或多个，这些部分独立地存在于该烃链的两个碳原子之间，或存在于该烃链的一端或两端。在某些实施例中，L1是可任选取代的C1-10烷基链，例如，可任选取代的C1-8烷基链、可任选取代的C1-6烷基链、可任选取代的C1-4烷基链、可任选取代的C1-3烷基链或可任选取代的C1-2烷基链，包括以上叙述部分中的一个或多个，这些部分独立地存在于该烃链的两个碳原子之间，或存在于该烃链的一端或两端。在某些实施例中，L1是具有化学式-(CH2)x-的未取代的C1-10正烷基链，其中x是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，包括以上叙述部分中的一个或多个，这些部分独立地存在于该烃链的两个碳原子之间，或存在于该烃链的一端或两端。在某些实施例中，L1是可任选取代的C2-10烯基链，例如，可任选取代的C2-8烯基链、可任选取代的C2-6烯基链、可任选取代的C2-4烯基链、可任选取代的C2-3烯基链或可任选取代的C2烯基链，包括以上叙述部分中的一个或多个，这些部分独立地存在于该烃链的两个碳原子之间，或存在于该烃链的一端或两端。在某些实施例中，L1是可任选取代的C2-10炔基链，例如，可任选取代的C2-8炔基链、可任选取代的C2-6炔基链、可任选取代的C2-4炔基链、可任选取代的C2-3炔基链或可任选取代的C2炔基链，包括以上叙述部分中的一个或多个，这些部分独立地存在于该烃链的两个碳原子之间，或存在于该烃链的一端或两端。
如上所描述，在某些实施例中，L1是具有化学式-(CH2)x-的未取代的C1-10正烷基链，其中x是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，包括以上叙述部分中的一个或多个，这些部分独立地存在于该烃链的两个碳原子之间，或存在于该烃链的一端或两端。在某些实施例中，L1是-O-(CH2)x-、-(CH2)x-O-或-O-(CH2)x-O-。在某些实施例中，L1是-N(RL)-(CH2)x-、-(CH2)x-N(RL)-、-N(RL)-(CH2)x-N(RL)-、-O-(CH2)x-N(RL)-、-N(RL)-(CH2)x-O-、-NRL-(CH2)x-C(O)O-、或-OC(O)-(CH2)x-N(RL)-。在某些实施例中，L1是-S-(CH2)x-或-(CH2)x-S-。在某些实施例中，L1是-C(O)-(CH2)x-或-(CH2)x-C(O)-。在某些实施例中，L1是-C(O)O-(CH2)x-或-(CH2)x-C(O)O-。在某些实施例中，L1是-C(O)S-(CH2)x-或-(CH2)x-C(O)S-。在某些实施例中，L1是-C(O)N(RL)-(CH2)x-或-(CH2)x-C(O)N(RL)-。在某些实施例中，L1是-C(O)N(RL)N(RL)-(CH2)x-或-(CH2)x-C(O)N(RL)N(RL)-。在某些实施例中，L1是-OC(O)-(CH2)x-或-(CH2)x-OC(O)-。在某些实施例中，L1是-OC(O)N(RL)-(CH2)x-或-(CH2)x-OC(O)N(RL)-。在某些实施例中，L1是-NRLC(O)-(CH2)x-或-(CH2)x-NRLC(O)-。在某些实施例中，L1是-NRLC(O)N(RL)-(CH2)x-或-(CH2)x-NRLC(O)N(RL)-。在某些实施例中，L1是-NRLC(O)N(RL)N(RL)-(CH2)x-或-(CH2)x-NRLC(O)N(RL)N(RL)-。在某些实施例中，L1是-NRLC(O)O-(CH2)x-或-(CH2)x-NRLC(O)O-。在某些实施例中，L1是-SC(O)-(CH2)x-或-(CH2)x-SC(O)-。在某些实施例中，L1是-C(＝NRL)-(CH2)x-或-(CH2)x-C(＝NRL)-。在某些实施例中，L1是-C(＝NNRL)-(CH2)x-或-(CH2)x-C(＝NNRL)-。在某些实施例中，L1是-C(＝NORL)-(CH2)x-或-(CH2)x-C(＝NORL)-。在某些实施例中，L1是-C(＝NRL)N(RL)-(CH2)x-或-(CH2)x-C(＝N RL)N(RL)-。在某些实施例中，L1是-NRLC(＝NRL)-(CH2)x-或-(CH2)x-NRLC(＝NRL)-。在某些实施例中，L1是-C(S)-(CH2)x-或-(CH2)x-C(S)-。在某些实施例中，L1是-C(S)N(RL)-(CH2)x-或-(CH2)x-C(S)N(RL)-。在某些实施例中，L1是-NRLC(S)-(CH2)x-或-(CH2)x-NRLC(S)-。在某些实施例中，L1是-S(O)-(CH2)x-或-(CH2)x-S(O)-。在某些实施例中，L1是-OS(O)2-(CH2)x-或-(CH2)x-OS(O)2-。在某些实施例中，L1是-S(O)2O-(CH2)x-或-(CH2)x-S(O)2O-。在某些实施例中，L1是-SO2-(CH2)x-或-(CH2)x-SO2-。在某些实施例中，L1是-N(RL)SO2-(CH2)x-或-(CH2)x-N(RL)SO2-。在某些实施例中，L1是-SO2N(RL)-(CH2)x-或-(CH2)x-SO2N(RL)-。在某些实施例中，L1是-N(RL)SO2N(RL)-(CH2)x-或-(CH2)x-N(RL)SO2N(RL)-。在某些实施例中，L1是一个键、-N(RL)-、-NRLC(O)O-、-NRLC(O)N(RL)-、-N(RL)-、-N(RL)SO2N(RL)-、-NRL-(CH2)x-C(O)O-,-NRL-(CH2)x-O-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRL-(CH2)x-、-(CH2)x-NRL-,-NRLC(O)O(CH2)x-、-NRLC(O)NRL(CH2)x-或-NRL(CH2)xNRLC(O)-。
在某些实施例中，R3是一个选自下组的非环状部分，该组由以下各项组成：氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基以及可任选取代的炔基。在某些实施例中，R3是氢，例如像，当L1是-N(RL)-或-NRL-(CH2)x-NRL-时。在某些实施例中，R3是可任选取代的烷基，例如像，当L1是-NRLC(O)O-、-NRLC(O)N(RL)-、-N(RL)-、-N(RL)SO2N(RL)-、-NRL-(CH2)x-C(O)O-或-NRL-(CH2)x-O-时。在某些实施例中，R3是可任选取代的C1-6烷基，例如，可任选取代的C1-5烷基、可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的C1-2烷基、可任选取代的C2-3烷基、可任选取代的C3-4烷基、可任选取代的C1烷基、可任选取代的C2烷基、可任选取代的C3烷基、可任选取代的C4烷基、可任选取代的C5烷基或可任选取代的C6烷基.示例性R3C1-6烷基基团包括，但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊烷基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁烷基(C5)、叔戊基(C5)以及正己基(C6)。在某些实施例中，R3是被-CN取代的烷基，例如，-(CH2)yCN，其中y是1、2、3、4、5或6。在某些实施例中，R3是被氢氧基或取代的氢氧基取代的烷基，例如，-(CH2)yOCH3，其中y是1、2、3、4、5或6。在某些实施例中，R3是被氨基或取代的取代的氨基取代的烷基，例如，-(CH2)yNH2，其中y是1、2、3、4、5或6。在某些实施例中，R3是可任选取代的烯基，例如像，当L1是一个键时。在某些实施例中，R3是可任选取代的C2-4烯基，例如，可任选取代的C2-3烯基、可任选取代的C3-4烯基、可任选取代的C2烯基、可任选取代的C3烯基或可任选取代的C4烯基。在某些实施例中，R3是可任选取代的C2烯基或C3烯基，例如，可任选取代的乙烯基或可任选取代的烯丙基。在某些实施例中，R3是可任选取代的炔基，例如像，当L1是一个键时。在某些实施例中，R3是可任选取代的C2-4炔基，例如，可任选取代的C2-3炔基、可任选取代的C3-4炔基、可任选取代的C2炔基、可任选取代的C3炔基或可任选取代的C4炔基。在某些实施例中，R3是可任选取代的C2炔基，例如，可任选取代的乙炔。
可替代地，在某些实施例中，R3是一个选自下组的环状部分，该组由以下各项组成：可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基以及可任选取代的杂芳基。应理解的是，该R3环状部分可以是单环的或多环的(例如，双环的或三环的)。在某些实施例中，R3是单环的可任选取代的碳环基、单环的可任选取代的杂环基、单环的可任选取代的芳基或单环的可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，R3是双环的可任选取代的碳环基、双环的可任选取代的杂环基、双环的可任选取代的芳基或双环的可任选取代的杂芳基。
在某些实施例中，R3是可任选取代的单环的或双环的碳环基，例如，可任选取代的C3-10碳环基、可任选取代的C3-9碳环基、可任选取代的C3-8碳环基、可任选取代的C3-7碳环基、可任选取代的C3-6碳环基、可任选取代的C3-4碳环基、可任选取代的C5-10碳环基、可任选取代的C3碳环基、可任选取代的C4碳环基、可任选取代的C5碳环基、可任选取代的C6碳环基、可任选取代的C7碳环基、可任选取代的C8碳环基、可任选取代的C9碳环基或可任选取代的C10碳环基。在某些实施例中，R3是可任选取代的环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)、环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚烷基(C7)、二环[2.2.2]辛烷基(C8)、环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)或螺[4.5]癸烷基(C10)环。
在某些实施例中，R3是可任选取代的单环的或双环的杂环基，例如，可任选取代的3元到10元杂环基、3元到8元杂环基、3元到6元杂环基、3元到5元杂环基、3元到4元杂环基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、9元杂环基或10元杂环基。在某些实施例中，R3是可任选取代的吖丙啶基、环氧乙烷基、环硫乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡咯烷基、二氢吡咯基、吡咯烷-2-酮、吡咯基-2,5-二酮、二氧戊环基、氧杂硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基、噁唑烷-2-酮、***啉基、噁二唑啉基、噻二唑啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、硫杂环己烷基、哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二氧杂环己烷基、三嗪烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基、硫杂环辛烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、呋喃并[2,3-b]呋喃基、2,3-二氢-1,4-二噁英基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基或8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基环。
在某些实施例中，R3是可任选取代的单环的或双环的芳基，例如，可任选取代的苯基或可任选取代的萘基环。
在某些实施例中，R3是可任选取代的单环的或双环的杂芳基，例如，可任选取代的5元到10元杂芳基、可任选取代的5元到8元杂芳基、可任选取代的5元到6元杂芳基、可任选取代的5元杂芳基或可任选取代的6元杂芳基。在某些实施例中，R3是可任选取代的吡咯基、呋喃基、硫代苯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、氮杂革基、氧杂革基、硫杂革基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并***基、苯并苯硫基、异苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基或喹唑啉基环。
在某些实施例中，R3是可任选取代的螺接稠合的杂环***，例如，包括螺接稠合至可任选取代的碳环或可任选取代的杂环的可任选取代的杂环，其中附着点在杂环或碳环上。在某些实施例中，R3是可任选取代的3,4-螺接稠合的杂环***，例如，其中附着点在3元或4元环上。在某些实施例中，R3是可任选取代的3,5-螺接稠合的杂环***，例如，其中附着点在3元或5元环上。在某些实施例中，R3是可任选取代的3,6-螺接稠合的杂环***，例如，其中附着点在3元或6元环上。在某些实施例中，R3是可任选取代的4,4-螺接稠合的杂环***。在某些实施例中，R3是可任选取代的4,5-螺接稠合的杂环***，例如，其中附着点在4元或5元环上。在某些实施例中，R3是可任选取代的4,6-螺接稠合的杂环***，例如，其中附着点在4元或6元环上。在某些实施例中，R3是可任选取代的5,5-螺接稠合的杂环***。在某些实施例中，R3是可任选取代的5,6-螺接稠合的杂环***，例如，其中附着点在5元或6元环上。在某些实施例中，R3是可任选取代的6,6-螺接稠合的杂环***。在以上实施例的任一项中，R3是N-连接的可任选取代的螺接稠合的杂环***，即，其中附着点在氮原子上。可替代地，在以上实施例的任一项中，R3是C-连接的可任选取代的螺接稠合的杂环***，即，其中附着点在碳原子上。
在某些实施例中，R3是可任选取代的邻位稠合的杂环***，例如，包括邻位稠合至可任选取代的碳环或可任选取代的杂环的可任选取代的杂环，其中附着点在杂环或碳环上，或包括邻位稠合至可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环的可任选取代的杂环，其中附着点在杂环上。在某些实施例中，R3是可任选取代的3,4-邻位稠合的杂环***，例如，其中附着点在3元或4元环上。在某些实施例中，R3是可任选取代的3,5-邻位稠合的杂环***，例如，其中附着点在3元或5元环上。在某些实施例中，R3是可任选取代的3,6-邻位稠合的杂环***，例如，其中附着点在3元或6元环上。在某些实施例中，R3是可任选取代的4,4-邻位稠合的杂环***。在某些实施例中，R3是可任选取代的4,5-邻位稠合的杂环***，例如，其中附着点在4元或5元环上。在某些实施例中，R3是可任选取代的4,6-邻位稠合的杂环***，例如，其中附着点在4元或6元环上。在某些实施例中，R3是可任选取代的5,5-邻位稠合的杂环***。在某些实施例中，R3是可任选取代的5,6-邻位稠合的杂环***，例如，其中附着点在5元或6元环上。在某些实施例中，R3是可任选取代的6,6-邻位稠合的杂环***。在以上实施例的任一项中，R3是N-连接的可任选取代的邻位稠合的杂环***，即，其中附着点在氮原子上。可替代地，在以上实施例的任一项中，R3是C-连接的可任选取代的邻位稠合的杂环***，即，其中附着点在碳原子上。
在某些实施例中，R3是可任选取代的邻位稠合的杂芳基环***，例如，包括邻位稠合至可任选取代的碳环或可任选取代的杂环的可任选取代的杂芳基环，其中附着点在杂芳基环上，或包括邻位稠合至可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环的可任选取代的杂芳基环，其中附着点在芳基环或杂芳基环上。在某些实施例中，邻位稠合至可任选取代的碳环或可任选取代的杂环的R3杂芳基环是一个5元杂芳基环，例如，以提供3,5-、4,5-、5,5-或6,5-邻位稠合的环***。在某些实施例中，邻位稠合至可任选取代的碳环或可任选取代的杂环的R3杂芳基环是一个6元杂芳基环，例如，以提供3,6-、4,6-、5,6-或6,6-邻位稠合的环***。在某些实施例中，邻位稠合至可任选取代的芳基环的R3可任选取代的杂芳基环是一个5元杂芳基环，例如，以提供5,6-邻位稠合的环***。在某些实施例中，邻位稠合至可任选取代的芳基环的R3可任选取代的杂芳基环是一个6元杂芳基环，例如，以提供6,6-稠合的环***。在某些实施例中，邻位稠合至可任选地杂芳基环的R3可任选取代的杂芳基环是一个5元杂芳基环，例如，以提供6,5-或5,5-稠合的环***。在某些实施例中，邻位稠合至可任选地杂芳基环的R3可任选取代的杂芳基环是一个6元杂芳基环，例如，以提供6,5-或5,5-稠合的环***。在以上实施例的任一项中，R3是N-连接的可任选取代的邻位稠合的杂芳基环***，即，其中附着点在氮原子上。可替代地，在以上实施例的任一项中，R3是C-连接的可任选取代的邻位稠合的杂芳基环***，即，其中附着点在碳原子上。
在某些实施例中，R3是可任选取代的邻位稠合的芳基环***，例如，包括邻位稠合至可任选取代的碳环或可任选取代的杂环的可任选取代的6元芳基环，其中附着点在芳基环上，例如，以提供3,6-、4,6-、5,6-或6,6-邻位稠合的环***。在某些实施例中，R3是可任选取代的邻位稠合的芳基环***，例如，包括邻位稠合至可任选取代的6元芳基环的可任选取代的6元芳基环。
在某些实施例中，R3是一个选自下组的环状部分，该组由以下各项组成
以及
其中：
的每个例子独立地表示一个单键或双键；
n是0、1、2或3；
x是0或1；
当化合价容许时，Y是O、S、N或NR3B并且Q和W的每个例子独立地是CH、CR3A、N或NR3B；
R3A的每个例子独立地是羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基、取代的氨基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、-CN、-NO2、卤素、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，或两个R3A基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基或氧代(＝O)基团，或R3A和R3B基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环；并且
R3B是氢、可任选取代的烷基、羟基、取代的羟基、氨基、取代的氨基、羰基、磺酰基、可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基或氮保护基团。
在某些实施例中，n是0。在某些实施例中，n是1。在某些实施例中，n是2。在某些实施例中，n是3。在某些实施例中，R3A的每个例子独立地是羟基、-OCH3、可任选取代的C1-4烷基(例如，甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、-CN或磺酰基(例如，-S(O)2CH3)。
通常如在此所定义，L2是一个键、-O-、-N(RL)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RL)-、-C(O)N(RL)N(RL)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RL)-、-NRLC(O)-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRLC(O)N(RL)N(RL)-、-NRLC(O)O-、-SC(O)-、-C(＝NRL)-、-C(＝NNRL)-、-C(＝NORL)-、-C(＝NRL)N(RL)-、-NRLC(＝NRL)-、-C(S)-、-C(S)N(RL)-、-NRLC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RL)SO2-、-SO2N(RL)-、-N(RL)SO2N(RL)-或可任选取代的C1-10饱和或不饱和烃链，其中选自下组的一个或多个部分可任选地并且独立地存在于该烃链的两个碳原子之间，并且可任选地并且独立地存在于该烃链的一端或两端，该组由以下各项组成：-O-、-N(RL)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RL)-、-C(O)N(RL)N(RL)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RL)-、-NRLC(O)-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRLC(O)N(RL)N(RL)-、-NRLC(O)O-、-SC(O)-、-C(＝NRL)-、-C(＝NNRL)-、-C(＝NORL)-、-C(＝NRL)N(RL)-、-NRLC(＝NRL)-、-C(S)-、-C(S)N(RL)-、-NRLC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RL)SO2-、-SO2N(RL)-以及-N(RL)SO2N(RL)-。应理解的是，将R13连接至环HET的联接子可以组合地包括以上叙述部分中的一个或多个，以形成基团L2。
在某些实施例中，L2是键。在某些实施例中，L2是-O-。在某些实施例中，L2是-N(RL)-。在某些实施例中，L2是-S-。在某些实施例中，L2是-C(O)-。在某些实施例中，L2是-C(O)O-。在某些实施例中，L2是-C(O)S-。在某些实施例中，L2是-C(O)N(RL)-。然而，在某些实施例中，L2不是-C(O)N(RL)-，其中R13是可任选取代的碳环基，例如，可任选取代的金刚烷基。在某些实施例中，L2是-C(O)N(RL)N(RL)-。在某些实施例中，L2是-OC(O)-。在某些实施例中，L2是-OC(O)N(RL)-。在某些实施例中，L2是-NRLC(O)-。在某些实施例中，L2是-NRLC(O)N(RL)-。在某些实施例中，L2是-NRLC(O)N(RL)N(RL)-。在某些实施例中，L2是-NRLC(O)O-。在某些实施例中，L2是-SC(O)-。在某些实施例中，L2是-C(＝NRL)-。在某些实施例中，L2是-C(＝NNRL)-。在某些实施例中，L2是-C(＝NORL)-。在某些实施例中，L2是-C(＝NRL)N(RL)-。在某些实施例中，L2是-NRLC(＝NRL)-。在某些实施例中，L2是-C(S)-。在某些实施例中，L2是-C(S)N(RL)-。在某些实施例中，L2是-NRLC(S)-。在某些实施例中，L2是-S(O)-。在某些实施例中，L2是-OS(O)2-。在某些实施例中，L2是-S(O)2O-。在某些实施例中，L2是-SO2-。在某些实施例中，L2是-N(RL)SO2-。在某些实施例中，L2是-SO2N(RL)-。在某些实施例中，L2是-N(RL)SO2N(RL)-。
在某些实施例中，L2是可任选取代的C1-10饱和或不饱和烃链，例如，在某些实施例中，L2是可任选取代的C1-10烷基链，L2是可任选取代的C2-10烯基链，或L2是可任选取代的C2-10炔基链。在某些实施例中，L2是可任选取代的C1-10烷基链，例如，可任选取代的C1-8烷基链、可任选取代的C1-6烷基链、可任选取代的C1-4烷基链、可任选取代的C1-3烷基链或可任选取代的C1-2烷基链。在某些实施例中，L2是具有化学式-(CH2)x-的未取代的C1-10正烷基链，其中x是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在某些实施例中，L2是可任选取代的C2-10烯基链，例如，可任选取代的C2-8烯基链、可任选取代的C2-6烯基链、可任选取代的C2-4烯基链、可任选取代的C2-3烯基链或可任选取代的C2烯基链。在某些实施例中，L2是可任选取代的C2-10炔基链，例如，可任选取代的C2-8炔基链、可任选取代的C2-6炔基链、可任选取代的C2-4炔基链、可任选取代的C2-3炔基链或可任选取代的C2炔基链。
在某些实施例中，L2是可任选取代的C1-10饱和或不饱和烃链，其中选自下组的一个或多个部分独立地存在于该烃链的两个碳原子之间，或存在于该烃链的一端或两端，该组由以下各项组成：-O-、-N(RL)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RL)-、-C(O)N(RL)N(RL)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RL)-、-NRLC(O)-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRLC(O)N(RL)N(RL)-、-NRLC(O)O-、-SC(O)-、-C(＝NRL)-、-C(＝NNRL)-、-C(＝NORL)-、-C(＝NRL)N(RL)-、-NRLC(＝NRL)-、-C(S)-、-C(S)N(RL)-、-NRLC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RL)SO2-、-SO2N(RL)-或-N(RL)SO2N(RL)-。在此情况下，在某些实施例中，L2是具有至少2个原子的链，例如，L2是包括1到10个碳原子(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子)以及以上叙述部分中的1个或多个(例如，1、2、3或更多个)的链，以提供具有2与20个原子之间的链(包含端值)，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个链原子。在某些实施例中，一个部分存在于该烃链的两个碳原子之间。在某些实施例中，一个部分存在于该烃链的一端。在某些实施例中，一个部分独立地存在于该烃链的每端。在某些实施例中，L2是可任选取代的C1-10烷基链，L2是可任选取代的C2-10烯基链，或L2是可任选取代的C2-10炔基链，包括以上叙述部分中的一个或多个，这些部分独立地存在于该烃链的两个碳原子之间，或存在于该烃链的一端或两端。在某些实施例中，L2是可任选取代的C1-10烷基链，例如，可任选取代的C1-8烷基链、可任选取代的C1-6烷基链、可任选取代的C1-4烷基链、可任选取代的C1-3烷基链或可任选取代的C1-2烷基链，包括以上叙述部分中的一个或多个，这些部分独立地存在于该烃链的两个碳原子之间，或存在于该烃链的一端或两端。在某些实施例中，L2是具有化学式-(CH2)x-的未取代的C1-10正烷基链，其中x是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，包括以上叙述部分中的一个或多个，这些部分独立地存在于该烃链的两个碳原子之间，或存在于该烃链的一端或两端。在某些实施例中，L2是可任选取代的C2-10烯基链，例如，可任选取代的C2-8烯基链、可任选取代的C2-6烯基链、可任选取代的C2-4烯基链、可任选取代的C2-3烯基链或可任选取代的C2烯基链，包括以上叙述部分中的一个或多个，这些部分独立地存在于该烃链的两个碳原子之间，或存在于该烃链的一端或两端。在某些实施例中，L2是可任选取代的C2-10炔基链，例如，可任选取代的C2-8炔基链、可任选取代的C2-6炔基链、可任选取代的C2-4炔基链、可任选取代的C2-3炔基链或可任选取代的C2炔基链，包括以上叙述部分中的一个或多个，这些部分独立地存在于该烃链的两个碳原子之间，或存在于该烃链的一端或两端。
如上所描述，在某些实施例中，L2是具有化学式-(CH2)x-的未取代的C1-10正烷基链，其中x是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，包括以上叙述部分中的一个或多个，这些部分独立地存在于该烃链的两个碳原子之间，或存在于该烃链的一端或两端。在某些实施例中，L2是-O-(CH2)x-、-(CH2)x-O-或-O-(CH2)x-O-。在某些实施例中，L2是-N(RL)-(CH2)x-、-(CH2)x-N(RL)-、-N(RL)-(CH2)x-N(RL)-、-O-(CH2)x-N(RL)-、-N(RL)-(CH2)x-O-、-NRL-(CH2)x-C(O)O-,或-OC(O)-(CH2)x-N(RL)-。在某些实施例中，L2是-S-(CH2)x-或-(CH2)x-S-。在某些实施例中，L2是-C(O)-(CH2)x-或-(CH2)x-C(O)-。在某些实施例中，L2是-C(O)O-(CH2)x-或-(CH2)x-C(O)O-。在某些实施例中，L2是-C(O)S-(CH2)x-或-(CH2)x-C(O)S-。在某些实施例中，L2是-C(O)N(RL)-(CH2)x-或-(CH2)x-C(O)N(RL)-。在某些实施例中，L2是-C(O)N(RL)N(RL)-(CH2)x-或-(CH2)x-C(O)N(RL)N(RL)-。在某些实施例中，L2是-OC(O)-(CH2)x-或-(CH2)x-OC(O)-。在某些实施例中，L2是-OC(O)N(RL)-(CH2)x-或-(CH2)x-OC(O)N(RL)-。在某些实施例中，L2是-NRLC(O)-(CH2)x-或-(CH2)x-NRLC(O)-。在某些实施例中，L2是-NRLC(O)N(RL)-(CH2)x-或-(CH2)x-NRLC(O)N(RL)-。在某些实施例中，L2是-NRLC(O)N(RL)N(RL)-(CH2)x-或-(CH2)x-NRLC(O)N(RL)N(RL)-。在某些实施例中，L2是-NRLC(O)O-(CH2)x-或-(CH2)x-NRLC(O)O-。在某些实施例中，L2是-SC(O)-(CH2)x-或-(CH2)x-SC(O)-。在某些实施例中，L2是-C(＝NRL)-(CH2)x-或-(CH2)x-C(＝NRL)-。在某些实施例中，L2是-C(＝NNRL)-(CH2)x-或-(CH2)x-C(＝NNRL)-。在某些实施例中，L2是-C(＝NORL)-(CH2)x-或-(CH2)x-C(＝NORL)-。在某些实施例中，L2是-C(＝N RL)N(RL)-(CH2)x-或-(CH2)x-C(＝NRL)N(RL)-。在某些实施例中，L2是-NRLC(＝NRL)-(CH2)x-或-(CH2)x-NRLC(＝NRL)-。在某些实施例中，L2是-C(S)-(CH2)x-或-(CH2)x-C(S)-。在某些实施例中，L2是-C(S)N(RL)-(CH2)x-或-(CH2)x-C(S)N(RL)-。在某些实施例中，L2是-NRLC(S)-(CH2)x-或-(CH2)x-NRLC(S)-。在某些实施例中，L2是-S(O)-(CH2)x-或-(CH2)x-S(O)-。在某些实施例中，L2是-OS(O)2-(CH2)x-或-(CH2)x-OS(O)2-。在某些实施例中，L2是-S(O)2O-(CH2)x-或-(CH2)x-S(O)2O-。在某些实施例中，L2是-SO2-(CH2)x-或-(CH2)x-SO2-。在某些实施例中，L2是-N(RL)SO2-(CH2)x-或-(CH2)x-N(RL)SO2-。在某些实施例中，L2是-SO2N(RL)-(CH2)x-或-(CH2)x-SO2N(RL)-。在某些实施例中，L2是-N(RL)SO2N(RL)-(CH2)x-或-(CH2)x-N(RL)SO2N(RL)-。在某些实施例中，L2是一个键、-N(RL)-、-NRLC(O)O-、-NRLC(O)N(RL)-、-N(RL)-、-N(RL)SO2N(RL)-、-NRL-(CH2)x-C(O)O-,-NRL-(CH2)x-O-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRL-(CH2)x-、-(CH2)x-NRL-,-NRLC(O)O(CH2)x-、-NRLC(O)NRL(CH2)x-或-NRL(CH2)xNRLC(O)-。
通常如在此所定义，直接(其中L2是一个键)或间接(其中L2是一个连接基团)附接至环HET的R13是一个选自下组的环状部分，该组由以下各项组成：可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基以及可任选取代的杂芳基。应理解的是，该R13环状部分可以是单环的或多环的(例如，双环的或三环的)。在某些实施例中，R13是单环的可任选取代的碳环基、单环的可任选取代的杂环基、单环的可任选取代的芳基或单环的可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，R13是双环的可任选取代的碳环基、双环的可任选取代的杂环基、双环的可任选取代的芳基或双环的可任选取代的杂芳基。
在某些实施例中，R13是可任选取代的单环的或双环的碳环基，例如，可任选取代的C3-10碳环基、可任选取代的C3-9碳环基、可任选取代的C3-8碳环基、可任选取代的C3-7碳环基、可任选取代的C3-6碳环基、可任选取代的C3-4碳环基、可任选取代的C5-10碳环基、可任选取代的C3碳环基、可任选取代的C4碳环基、可任选取代的C5碳环基、可任选取代的C6碳环基、可任选取代的C7碳环基、可任选取代的C8碳环基、可任选取代的C9碳环基或可任选取代的C10碳环基。在某些实施例中，R13是可任选取代的环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)、环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚烷基(C7)、二环[2.2.2]辛烷基(C8)、环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)或螺[4.5]癸烷基(C10)环。
在某些实施例中，R13是可任选取代的单环的或双环的杂环基，例如，可任选取代的3元到10元杂环基、3元到8元杂环基、3元到6元杂环基、3元到5元杂环基、3元到4元杂环基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、9元杂环基或10元杂环基。在某些实施例中，R3是可任选取代的吖丙啶基、环氧乙烷基、环硫乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡咯烷基、二氢吡咯基、吡咯烷-2-酮、吡咯基-2,5-二酮、二氧戊环基、氧杂硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基、噁唑烷-2-酮、***啉基、噁二唑啉基、噻二唑啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、硫杂环己烷基、哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二氧杂环己烷基、三嗪烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基、硫杂环辛烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、呋喃并[2,3-b]呋喃基、2,3-二氢-1,4-二噁英基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基或8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基环。
在某些实施例中，R13是可任选取代的螺接稠合的杂环***，例如，包括螺接稠合至可任选取代的碳环或可任选取代的杂环的可任选取代的杂环，其中附着点在杂环或碳环上。在某些实施例中，R13是可任选取代的3,4-螺接稠合的杂环***，例如，其中附着点在3元或4元环上。在某些实施例中，R13是可任选取代的3,5-螺接稠合的杂环***，例如，其中附着点在3元或5元环上。在某些实施例中，R13是可任选取代的3,6-螺接稠合的杂环***，例如，其中附着点在3元或6元环上。在某些实施例中，R13是可任选取代的4,4-螺接稠合的杂环***。在某些实施例中，R13是可任选取代的4,5-螺接稠合的杂环***，例如，其中附着点在4元或5元环上。在某些实施例中，R13是可任选取代的4,6-螺接稠合的杂环***，例如，其中附着点在4元或6元环上。在某些实施例中，R13是可任选取代的5,5-螺接稠合的杂环***。在某些实施例中，R13是可任选取代的5,6-螺接稠合的杂环***，例如，其中附着点在5元或6元环上。在某些实施例中，R13是可任选取代的6,6-螺接稠合的杂环***。在以上实施例的任一项中，R13是N-连接的可任选取代的螺接稠合的杂环***，即，其中附着点在氮原子上。可替代地，在以上实施例的任一项中，R13是C-连接的可任选取代的螺接稠合的杂环***，即，其中附着点在碳原子上。
在某些实施例中，R13是可任选取代的邻位稠合的杂环***，例如，包括邻位稠合至可任选取代的碳环或可任选取代的杂环的可任选取代的杂环，其中附着点在杂环或碳环上，或包括邻位稠合至可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环的可任选取代的杂环，其中附着点在杂环上。在某些实施例中，R13是可任选取代的3,4-邻位稠合的杂环***，例如，其中附着点在3元或4元环上。在某些实施例中，R13是可任选取代的3,5-邻位稠合的杂环***，例如，其中附着点在3元或5元环上。在某些实施例中，R13是可任选取代的3,6-邻位稠合的杂环***，例如，其中附着点在3元或6元环上。在某些实施例中，R13是可任选取代的4,4-邻位稠合的杂环***。在某些实施例中，R13是可任选取代的4,5-邻位稠合的杂环***，例如，其中附着点在4元或5元环上。在某些实施例中，R13是可任选取代的4,6-邻位稠合的杂环***，例如，其中附着点在4元或6元环上。在某些实施例中，R13是可任选取代的5,5-邻位稠合的杂环***。在某些实施例中，R13是可任选取代的5,6-邻位稠合的杂环***，例如，其中附着点在5元或6元环上。在某些实施例中，R13是可任选取代的6,6-邻位稠合的杂环***。在以上实施例的任一项中，R13是N-连接的可任选取代的邻位稠合的杂环***，即，其中附着点在氮原子上。可替代地，在以上实施例的任一项中，R13是C-连接的可任选取代的邻位稠合的杂环***，即，其中附着点在碳原子上。
在某些实施例中，R13是可任选取代的邻位稠合的杂芳基环***，例如，包括邻位稠合至可任选取代的碳环或可任选取代的杂环的可任选取代的杂芳基环，其中附着点在杂芳基环上，或包括邻位稠合至可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环的可任选取代的杂芳基环，其中附着点在芳基环或杂芳基环上。在某些实施例中，邻位稠合至可任选取代的碳环或可任选取代的杂环的杂芳基环是一个5元杂芳基环，例如，以提供3,5-、4,5-、5,5-或6,5-邻位稠合的环***。在某些实施例中，邻位稠合至可任选取代的碳环或可任选取代的杂环的杂芳基环是一个6元杂芳基环，例如，以提供3,6-、4,6-、5,6-或6,6-邻位稠合的环***。在某些实施例中，邻位稠合至可任选取代的芳基环的可任选取代的杂芳基环是一个5元杂芳基环，例如，以提供5,6-邻位稠合的环***。在某些实施例中，邻位稠合至可任选取代的芳基环的可任选取代的杂芳基环是一个6元杂芳基环，例如，以提供6,6-稠合的环***。在某些实施例中，邻位稠合至可任选地杂芳基环的可任选取代的杂芳基环是一个5元杂芳基环，例如，以提供6,5-或5,5-稠合的环***。在某些实施例中，邻位稠合至可任选地杂芳基环的可任选取代的杂芳基环是一个6元杂芳基环，例如，以提供6,5-或5,5-稠合的环***。在以上实施例的任一项中，R13是N-连接的可任选取代的邻位稠合的杂芳基环***，即，其中附着点在氮原子上。可替代地，在以上实施例的任一项中，R13是C-连接的可任选取代的邻位稠合的杂芳基环***，即，其中附着点在碳原子上。
在某些实施例中，R13是可任选取代的单环的或双环的芳基，例如，可任选取代的苯基或可任选取代的萘基环。然而，在某些实施例中，R13不是可任选取代的单环的或双环的芳基。在某些实施例中，R13不是可任选取代的苯基。在某些实施例中，R13不是取代的苯基。
在某些实施例中，R13是可任选取代的邻位稠合的芳基环***，例如，包括邻位稠合至可任选取代的碳环或可任选取代的杂环的可任选取代的6元芳基环，其中附着点在芳基环上，例如，以提供3,6-、4,6-、5,6-或6,6-邻位稠合的环***。在某些实施例中，R13是可任选取代的邻位稠合的芳基环***，例如，包括邻位稠合至可任选取代的6元芳基环的可任选取代的6元芳基环。
在某些实施例中，R13是可任选取代的单环的或双环的杂芳基，例如，可任选取代的5元到10元杂芳基、可任选取代的5元到8元杂芳基、可任选取代的5元到6元杂芳基、可任选取代的5元杂芳基或可任选取代的6元杂芳基。在某些实施例中，R13是可任选取代的吡咯基、呋喃基、硫代苯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、氮杂革基、氧杂革基、硫杂革基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并***基、苯并苯硫基、异苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基或喹唑啉基环。
在某些实施例中，R13是一个选自下组的环状部分，该组由以下各项组成：
以及
其中：
的每个例子独立地表示一个单键或双键；
x是0或1；
m是0、1、2或3；
当化合价容许时，Y是O、S、N或NR13B并且Q和W的每个例子独立地是CH、CR13A、N或NR13B；
R13A的每个例子独立地是羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基、取代的氨基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、-CN、-NO2、卤素、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，或两个R13A基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基或氧代(＝O)基团，或R13A和R13B基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环；并且
R13B是氢、可任选取代的烷基、羟基、取代的羟基、氨基、取代的氨基、羰基、磺酰基、可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基或氮保护基团。
在某些实施例中，m是0。在某些实施例中，m是1。在某些实施例中，m是2。在某些实施例中，m是3。在某些实施例中，R13A的每个例子独立地是羟基、-OCH3、可任选取代的C1-4烷基(例如，甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、-CN或磺酰基(例如，-S(O)2CH3)。
通常如在此所定义，L1和L2中提供的每个RL独立地是氢、可任选取代的烷基或氮保护基团，或RL和R3一起形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环，或RL和R13一起形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环。在某些实施例中，RL的至少一个例子是氢。在某些实施例中，RL的每个例子都是氢。在某些实施例中，RL的至少一个例子是可任选取代的烷基，例如，可任选取代的C1-6烷基、可任选取代的C1-5烷基、可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的C1-2烷基、可任选取代的C2-3烷基、可任选取代的C3-4烷基、可任选取代的C1烷基、可任选取代的C2烷基、可任选取代的C3烷基、可任选取代的C4烷基、可任选取代的C5烷基或可任选取代的C6烷基。示例性RL C1-6烷基基团包括，但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊烷基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁烷基(C5)、叔戊基(C5)以及正己基(C6)。在某些实施例中，RL是被-CN取代的烷基，例如，-(CH2)zCN，其中z是1、2、3、4、5或6。在某些实施例中，RL是被氢氧基或取代的氢氧基取代的烷基，例如，-(CH2)zOCH3，其中z是1、2、3、4、5或6。在某些实施例中，RL是被氨基或取代的取代的氨基取代的烷基，例如，-(CH2)zNH2，其中z是1、2、3、4、5或6。在某些实施例中，RL的至少一个例子是氮保护基团。在某些实施例中，RL和R3一起形成一个可任选取代的杂环基环，例如，可任选取代的3元到10元杂环基、3元到8元杂环基、3元到6元杂环基、3元到5元杂环基、3元到4元杂环基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、9元杂环基或10元杂环基环。在某些实施例中，RL和R3一起形成一个可任选取代的杂芳基环，例如，可任选取代的5元到10元杂芳基、可任选取代的5元到8元杂芳基、可任选取代的5元到6元杂芳基、可任选取代的5元杂芳基或可任选取代的6元杂芳基。在某些实施例中，RL和R13一起形成一个可任选取代的杂环基环，例如，可任选取代的3元到10元杂环基、3元到8元杂环基、3元到6元杂环基、3元到5元杂环基、3元到4元杂环基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、9元杂环基或10元杂环基环。然而，在某些实施例中，当L2是-N(RL)-时，RL和R13一起不形成一个可任选取代的杂环基环，例如，6元杂环基，例如，可任选取代的哌啶基环。在某些实施例中，RL和R13一起形成一个可任选取代的杂芳基环，例如，可任选取代的5元到10元杂芳基、可任选取代的5元到8元杂芳基、可任选取代的5元到6元杂芳基、可任选取代的5元杂芳基或可任选取代的6元杂芳基。
在某些实施例中，明确排除以下化合物，其中R2d是氢或氟，R2b、R2c和R2a中的每个是氢，L2是一个键并且R13是取代的苯基，或L2是-N(RL)-并且RL和R13一起不形成一个可任选取代的哌啶基环，G8和G11都是N，G10是L1-R3，其中L1是-N(RL)-并且RL和R3各自是氢，并且G12不是N。在某些实施例中，明确排除以下化合物：
以及
在某些实施例中，明确排除以下化合物，其中R1和R1a各自是甲基，R2a是氯，R2b、R2c和R2d中的每个是氢，G8是N并且G10和G11不是N，G12是L1-R3，其中L1是一个键并且R3是可任选取代的苯基，L2是-C(O)N(RL)-，并且R13是可任选取代的金刚烷基。在某些实施例中，明确排除以下化合物：
以及
在此进一步考虑了上述实施例的不同组合。例如，在化学式(I-h)的某些实施例中，其中G8和G12都是N，提供了一种具有化学式(I-i)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，R1是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。在某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1是非氢(例如，-CH3)，并且R1a是氢。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是非氢(例如，每个都是-CH3)。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是氢。在某些实施例中，R2a、R2c和R2d是氢。在某些实施例中，R2b是卤素(例如，氯)、-CN、-C(＝O)RA2、-ORA2、-SRA2、-N(RA2)2、可任选取代的环丙基、可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的C2-4烯基、可任选取代的C2-4炔基，其中RA2是可任选取代的烷基。在某些实施例中，L2是一个键、-N(RL)-、-NRLC(O)O-、-NRLC(O)N(RL)-、-N(RL)-、-N(RL)SO2N(RL)-、-NRL-(CH2)x-C(O)O-、-NRL-(CH2)x-O-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRL-(CH2)x-、-(CH2)x-NRL-、-NRLC(O)O(CH2)x-、-NRLC(O)NRL(CH2)x-或-NRL(CH2)xNRLC(O)-。在某些实施例中，R13是可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基。
在化学式(I-h)的某些实施例中，其中G8和G12都是N，并且G11是具有化学式C-R11的基团，提供了一种具有化学式(I-j)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，R1是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。在某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1是非氢(例如，-CH3)，并且R1a是氢。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是非氢(例如，每个都是-CH3)。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是氢。在某些实施例中，R2a、R2c和R2d是氢。在某些实施例中，R2b是卤素(例如，氯)、-CN、-C(＝O)RA2、-ORA2、-SRA2、-N(RA2)2、可任选取代的环丙基、可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的C2-4烯基、可任选取代的C2-4炔基，其中RA2是可任选取代的烷基。在某些实施例中，L2是一个键、-N(RL)-、-NRLC(O)O-、-NRLC(O)N(RL)-、-N(RL)-、-N(RL)SO2N(RL)-、-NRL-(CH2)x-C(O)O-、-NRL-(CH2)x-O-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRL-(CH2)x-、-(CH2)x-NRL-、-NRLC(O)O(CH2)x-、-NRLC(O)NRL(CH2)x-或-NRL(CH2)xNRLC(O)-。在某些实施例中，R13是可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，R11是氢或基团-L1-R3。
在化学式(I-h)的某些实施例中，其中G8和G12都是N，G11是C-R11，并且G10是C-R10，提供了一种具有化学式(I-k)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，R1是氢、甲基或乙基。在某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1是非氢(例如，-CH3)，并且R1a是氢。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是非氢(例如，每个都是-CH3)。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是氢。在某些实施例中，R2a、R2c和R2d是氢。在某些实施例中，R2b是卤素(例如，氯)、-CN、-C(＝O)RA2、-ORA2、-SRA2、-N(RA2)2、可任选取代的环丙基、可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的C2-4烯基、可任选取代的C2-4炔基，其中RA2是可任选取代的烷基。在某些实施例中，L2是一个键、-N(RL)-、-NRLC(O)O-、-NRLC(O)N(RL)-、-N(RL)-、-N(RL)SO2N(RL)-、-NRL-(CH2)x-C(O)O-、-NRL-(CH2)x-O-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRL-(CH2)x-、-(CH2)x-NRL-、-NRLC(O)O(CH2)x-、-NRLC(O)NRL(CH2)x-或-NRL(CH2)xNRLC(O)-。在某些实施例中，R13是可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，R11是氢或基团-L1-R3。在某些实施例中，R10是氢、可任选取代的烷基(例如，甲基、乙基、-CH2OH、CHF2)、可任选取代的C3-4环烷基(例如，环丙基、环丁基)或卤(例如、氟、氯、溴、碘)。在某些实施例中，R10是氢、甲基或卤素(例如，氯)。
在化学式(I-h)的某些实施例中，其中G8和G12都是N，G11是C-R11，R11是-L1-R3，并且G10是C-R10，提供了一种具有化学式(I-l)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，R1是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。在某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1是非氢(例如，-CH3)，并且R1a是氢。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是非氢(例如，每个都是-CH3)。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是氢。在某些实施例中，R2a、R2c和R2d是氢。在某些实施例中，R2b是卤素(例如，氯)、-CN、-C(＝O)RA2、-ORA2、-SRA2、-N(RA2)2、可任选取代的环丙基、可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的C2-4烯基、可任选取代的C2-4炔基，其中RA2是可任选取代的烷基。在某些实施例中，L2是一个键、-N(RL)-、-NRLC(O)O-、-NRLC(O)N(RL)-、-N(RL)-、-N(RL)SO2N(RL)-、-NRL-(CH2)x-C(O)O-、-NRL-(CH2)x-O-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRL-(CH2)x-、-(CH2)x-NRL-、-NRLC(O)O(CH2)x-、-NRLC(O)NRL(CH2)x-或-NRL(CH2)xNRLC(O)-。在某些实施例中，R13是可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，L1是一个键、-N(RL)-、-NRLC(O)O-、-NRLC(O)N(RL)-、-N(RL)-、-N(RL)SO2N(RL)-、-NRL-(CH2)x-C(O)O-、-NRL-(CH2)x-O-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRL-(CH2)x-、-(CH2)x-NRL-、-NRLC(O)O(CH2)x-、-NRLC(O)NRL(CH2)x-或-NRL(CH2)xNRLC(O)-。在某些实施例中，R3是非环状部分。在某些实施例中，R3是环状部分。在某些实施例中，R10是氢、可任选取代的烷基(例如，甲基、乙基、-CH2OH、CHF2)、可任选取代的C3-4环烷基(例如，环丙基、环丁基)或卤(例如、氟、氯、溴、碘)。在某些实施例中，R10是氢、甲基或卤素(例如，氯)。
在化学式(I-h)的其他实施例中，其中G8和G10都是N，提供了一种具有化学式(I-m)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，R1是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。在某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1是非氢(例如，-CH3)并且R1a是氢。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是非氢(例如，每个都是-CH3)。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是氢。在某些实施例中，R2a、R2c和R2d是氢。在某些实施例中，R2b是卤素(例如，氯)、-CN、-C(＝O)RA2、-ORA2、-SRA2、-N(RA2)2、可任选取代的环丙基、可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的C2-4烯基、可任选取代的C2-4炔基，其中RA2是可任选取代的烷基。在某些实施例中，L2是一个键、-N(RL)-、-NRLC(O)O-、-NRLC(O)N(RL)-、-N(RL)-、-N(RL)SO2N(RL)-、-NRL-(CH2)x-C(O)O-、-NRL-(CH2)x-O-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRL-(CH2)x-、-(CH2)x-NRL-、-NRLC(O)O(CH2)x-、-NRLC(O)NRL(CH2)x-或-NRL(CH2)xNRLC(O)-。在某些实施例中，R13是可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基。
在化学式(I-h)的某些实施例中，其中G8和G12都是N，并且G11是C-R11，提供了一种具有化学式(I-n)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，R1是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。在某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1是非氢(例如，-CH3)并且R1a是氢。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是非氢(例如，每个都是-CH3)。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是氢。在某些实施例中，R2a、R2c和R2d是氢。在某些实施例中，R2b是卤素(例如，氯)、-CN、-C(＝O)RA2、-ORA2、-SRA2、-N(RA2)2、可任选取代的环丙基、可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的C2-4烯基、可任选取代的C2-4炔基，其中RA2是可任选取代的烷基。在某些实施例中，L2是一个键、-N(RL)-、-NRLC(O)O-、-NRLC(O)N(RL)-、-N(RL)-、-N(RL)SO2N(RL)-、-NRL-(CH2)x-C(O)O-、-NRL-(CH2)x-O-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRL-(CH2)x-、-(CH2)x-NRL-、-NRLC(O)O(CH2)x-、-NRLC(O)NRL(CH2)x-或-NRL(CH2)xNRLC(O)-。在某些实施例中，R13是可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，R11是氢或基团-L1-R3。
在化学式(I-h)的某些实施例中，其中G8和G12都是N，G11是C-R11，并且G12是C-R12，提供了一种具有化学式(I-o)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，R1是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。在某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1是非氢(例如，-CH3)，并且R1a是氢。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是非氢(例如，每个都是-CH3)。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是氢。在某些实施例中，R2a、R2c和R2d是氢。在某些实施例中，R2b是卤素(例如，氯)、-CN、-C(＝O)RA2、-ORA2、-SRA2、-N(RA2)2、可任选取代的环丙基、可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的C2-4烯基、可任选取代的C2-4炔基，其中RA2是可任选取代的烷基。在某些实施例中，L2是一个键、-N(RL)-、-NRLC(O)O-、-NRLC(O)N(RL)-、-N(RL)-、-N(RL)SO2N(RL)-、-NRL-(CH2)x-C(O)O-、-NRL-(CH2)x-O-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRL-(CH2)x-、-(CH2)x-NRL-、-NRLC(O)O(CH2)x-、-NRLC(O)NRL(CH2)x-或-NRL(CH2)xNRLC(O)-。在某些实施例中，R13是可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，R11是氢或基团-L1-R3。在某些实施例中，R12是氢或甲基。
在化学式(I-h)的某些实施例中，其中G8和G12都是N，G11是C-R11，R11是具有化学式-L1-R3的基团，并且G12是C-R12，提供了一种具有化学式(I-p)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，R1是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。在某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1是非氢(例如，-CH3)，并且R1a是氢。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是非氢(例如，每个都是-CH3)。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是氢。在某些实施例中，R2a、R2c和R2d是氢。在某些实施例中，R2b是卤素(例如，氯)、-CN、-C(＝O)RA2、-ORA2、-SRA2、-N(RA2)2、可任选取代的环丙基、可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的C2-4烯基、可任选取代的C2-4炔基，其中RA2是可任选取代的烷基。在某些实施例中，L2是一个键、-N(RL)-、-NRLC(O)O-、-NRLC(O)N(RL)-、-N(RL)-、-N(RL)SO2N(RL)-、-NRL-(CH2)x-C(O)O-、-NRL-(CH2)x-O-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRL-(CH2)x-、-(CH2)x-NRL-、-NRLC(O)O(CH2)x-、-NRLC(O)NRL(CH2)x-或-NRL(CH2)xNRLC(O)-。在某些实施例中，R13是可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，L1是一个键、-N(RL)-、-NRLC(O)O-、-NRLC(O)N(RL)-、-N(RL)-、-N(RL)SO2N(RL)-、-NRL-(CH2)x-C(O)O-、-NRL-(CH2)x-O-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRL-(CH2)x-、-(CH2)x-NRL-、-NRLC(O)O(CH2)x-、-NRLC(O)NRL(CH2)x-或-NRL(CH2)xNRLC(O)-。在某些实施例中，R3是非环状部分。在某些实施例中，R3是环状部分。在某些实施例中，R12是氢或甲基。
在以上实施例的任一项中，如在此所叙述，在某些实施例中，R13是可任选取代的杂芳基，例如，可任选取代的5元杂芳基。例如，在以上实施例的任一项中，如在此所叙述，R13是具有以下化学式的基团：
其中Y是O、S、N或NR13B并且Q和W的每个例子独立地是CH、CR13A、N或NR13B，当化合价容许时，m是0或1，并且R13A和R13B如在此所定义。在某些实施例中，Y是O。在某些实施例中，Y是S。在某些实施例中，Y是NR13B。在某些实施例中，Q是N，Y是O，并且W是CH或CR13A。在某些实施例中，Q是N，Y是S，并且W是CH或CR13A。在某些实施例中，Q是N，Y是NR13B，并且W是CH或CR13A。在某些实施例中，Q是N，Y是O，并且W是N。在某些实施例中，Q是N，Y是S，并且W是N。在某些实施例中，Q是N，Y是NR13B，并且W是N。在某些实施例中，Q是N，Y是N，并且W是NR13B。在某些实施例中，如果Q是NR13A，则Y和W都不是O。在某些实施例中，如果Q是NR13A，则Y和W都不是S。在某些实施例中，如果Y是NR13A，则Q和W都不是O。在某些实施例中，如果Y是NR13A，则Q和W都不是S。在某些实施例中，如果W是NR13A，则Y和Q都不是O。在某些实施例中，如果W是NR13A，则Y和Q都不是S。在某些实施例中，Q、Y和W中只有一个是NR13A。在任何这些情况下，在某些实施例中，L2是一个键。
例如，在化学式(I-l)的某些实施例中，提供了一种具有化学式(I-l-A)或(I-l-A′)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，R1是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。在某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1是非氢(例如，-CH3)，并且R1a是氢。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是非氢(例如，每个都是-CH3)。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是氢。在某些实施例中，R2a、R2c和R2d是氢。在某些实施例中，R2b是卤素(例如，氯)、-CN、-C(＝O)RA2、-ORA2、-SRA2、-N(RA2)2、可任选取代的环丙基、可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的C2-4烯基、可任选取代的C2-4炔基，其中RA2是可任选取代的烷基。在某些实施例中，R2b是氢或卤素(例如，氯、氟)，并且R2a、R2c和R2d是氢。在某些实施例中，R2a、R2b和R2d是氢。在某些实施例中，R2c是卤素(例如，氯)、-CN、-C(＝O)RA2、-ORA2、-SRA2、-N(RA2)2、可任选取代的环丙基、可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的C2-4烯基、可任选取代的C2-4炔基，其中RA2是可任选取代的烷基。在某些实施例中，R2c是氢或卤素(例如，氯、氟)，并且R2a、R2b和R2d是氢。在某些实施例中，L1是一个键、-N(RL)-、-NRLC(O)O-、-NRLC(O)N(RL)-、-N(RL)-、-N(RL)SO2N(RL)-、-NRL-(CH2)x-C(O)O-、-NRL-(CH2)x-O-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRL-(CH2)x-、-(CH2)x-NRL-、-NRLC(O)O(CH2)x-、-NRLC(O)NRL(CH2)x-或-NRL(CH2)xNRLC(O)-。在某些实施例中，R3是非环状部分。在某些实施例中，R3是环状部分。在某些实施例中，R10是氢、可任选取代的烷基(例如，甲基、乙基、-CH2OH、CHF2)、可任选取代的C3-4环烷基(例如，环丙基、环丁基)或卤(例如、氟、氯、溴、碘)。在某些实施例中，R10是氢、甲基或卤素(例如，氯)。在某些实施例中，Y是O。在某些实施例中，Y是S。在某些实施例中，Y是NR13B。在某些实施例中，Q是N，Y是O，并且W是CH或CR13A。在某些实施例中，Q是N，Y是S，并且W是CH或CR13A。在某些实施例中，Q是N，Y是NR13B，并且W是CH或CR13A。在某些实施例中，Q是N，Y是O，并且W是N。在某些实施例中，Q是N，Y是S，并且W是N。在某些实施例中，Q是N，Y是NR13B，并且W是N。在某些实施例中，Q是N，Y是N，并且W是NR13B。在某些实施例中，m是0。在某些实施例中，m是1，并且R13A是可任选取代的烷基(例如，甲基)
在化学式(I-l-A)或(I-l-A′)的某些实施例中，其中Q是N，提供了一种具有化学式(I-l-Aa)或(I-l-Aa′)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，R1是氢或甲基。在某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1是非氢(例如，-CH3)，并且R1a是氢。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是非氢(例如，每个都是-CH3)。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是氢。在某些实施例中，R2a、R2b和R2d是氢。在某些实施例中，R2c是氢、氯或氟，并且R2a、R2b和R2d是氢。在某些实施例中，L1是一个键或-N(RL)-。在某些实施例中，R3是环状部分。在某些实施例中，R10是氢、甲基或氯。在某些实施例中，W是CH或CR13A。在某些实施例中，W是N。在某些实施例中，m是0。在某些实施例中，m是1，并且R13A是可任选取代的烷基(例如，甲基)。
在化学式(I-l-Aa)或(I-l-Aa′)的某些实施例中，其中L1是-N(RL)-，提供了一种具有化学式(I-l-Aa1)或(I-l-Aa1′)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，R1是氢或甲基。在某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1是非氢(例如，-CH3)，并且R1a是氢。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是非氢(例如，每个都是-CH3)。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是氢。在某些实施例中，R2a、R2b和R2d是氢。在某些实施例中，R2c是氢、氯或氟，并且R2a、R2b和R2d是氢。在某些实施例中，RL是氢。在某些实施例中，R3是环状部分。在某些实施例中，R10是氢、甲基或氯。在某些实施例中，W是CH或CR13A。在某些实施例中，W是N。在某些实施例中，m是0。在某些实施例中，m是1，并且R13A是可任选取代的烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，RL和R3一起形成一个可任选取代的杂环。在某些实施例中，RL和R3一起形成一个可任选取代的杂环，该杂环稠合至可任选取代的芳香族环。在某些实施例中，RL和R3一起形成一个可任选取代的杂环，该杂环稠合至可任选取代的杂芳香族环。在某些实施例中，RL和R3一起形成一个可任选取代的双环的杂环***。在某些实施例中，RL和R3一起形成一个可任选取代的邻位稠合的杂环***。在某些实施例中，RL和R3一起形成一个可任选取代的螺接稠合的杂环***。在某些实施例中，RL和R3一起形成一个可任选取代的桥接的杂环***。
在化学式(I-l-Aa)或(I-l-Aa′)的某些实施例中，其中L1是-N(RL)-，提供了一种具有化学式(I-l-Aa2)或(I-l-Aa2′)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，R1是氢或甲基。在某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1是非氢(例如，-CH3)，并且R1a是氢。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是非氢(例如，每个都是-CH3)。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是氢。在某些实施例中，R2a、R2b和R2d是氢。在某些实施例中，R2c是氢、氯或氟，并且R2a、R2b和R2d是氢。在某些实施例中，RL是氢。在某些实施例中，R3B是-CO2Raa。在某些实施例中，Raa是C1-10烷基。在某些实施例中，R3B是-CO2Me。在某些实施例中，R3B是-CO2Et。在某些实施例中，R3B是氮保护基团。在某些实施例中，R10是氢、甲基或氯。在某些实施例中，W是CH或CR13A。在某些实施例中，W是N。在某些实施例中，m是0。在某些实施例中，m是1，并且R13A是可任选取代的烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，n是0。在某些实施例中，n是1。在某些实施例中，R3A是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，R3A是甲基。
在化学式(I-l-Aa)或(I-l-Aa′)的某些实施例中，其中L1是-N(RL)-，提供了一种具有化学式(I-l-Aa3)或(I-l-Aa3′)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，R1是氢或甲基。在某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1是非氢(例如，-CH3)并且R1a是氢。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是非氢(例如，每个都是-CH3)。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是氢。在某些实施例中，R2a、R2b和R2d是氢。在某些实施例中，R2c是氢、氯或氟，并且R2a、R2b和R2d是氢。在某些实施例中，RL是氢。在某些实施例中，R3B是-CO2Raa。在某些实施例中，Raa是C1-10烷基。在某些实施例中，R3B是-CO2Me。在某些实施例中，R3B是-CO2Et。在某些实施例中，R3B是氮保护基团。在某些实施例中，R10是氢、甲基或氯。在某些实施例中，W是CH或CR13A。在某些实施例中，W是N。在某些实施例中，m是0。在某些实施例中，m是1，并且R13A是可任选取代的烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，n是0。在某些实施例中，n是1。在某些实施例中，R3A是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，R3A是甲基。
在化学式(I-l-Aa)或(I-l-Aa′)的某些实施例中，其中L1是-N(RL)-，提供了一种具有化学式(I-l-Aa4)或(I-l-Aa4′)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，R1是氢或甲基。在某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1是非氢(例如，-CH3)并且R1a是氢。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是非氢(例如，每个都是-CH3)。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是氢。在某些实施例中，R2a、R2b和R2d是氢。在某些实施例中，R2c是氢、氯或氟，并且R2a、R2b和R2d是氢。在某些实施例中，RL是氢。在某些实施例中，R3B是-CO2Raa。在某些实施例中，Raa是C1-10烷基。在某些实施例中，R3B是-CO2Me。在某些实施例中，R3B是-CO2Et。在某些实施例中，R3B是氮保护基团。在某些实施例中，R10是氢、甲基或氯。在某些实施例中，W是CH或CR13A。在某些实施例中，W是N。在某些实施例中，m是0。在某些实施例中，m是1，并且R13A是可任选取代的烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，n是0。在某些实施例中，n是1。在某些实施例中，R3A是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，R3A是甲基。
在化学式(I-l-Aa)或(I-l-Aa′)的某些实施例中，其中L1是-N(RL)-，提供了一种具有化学式(I-l-Aa5)或(I-l-Aa5′)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，R1是氢或甲基。在某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1是非氢(例如，-CH3)并且R1a是氢。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是非氢(例如，每个都是-CH3)。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是氢。在某些实施例中，R2a、R2b和R2d是氢。在某些实施例中，R2c是氢、氯或氟，并且R2a、R2b和R2d是氢。在某些实施例中，RL是氢。在某些实施例中，R3B是-CO2Raa。在某些实施例中，Raa是C1-10烷基。在某些实施例中，R3B是-CO2Me。在某些实施例中，R3B是-CO2Et。在某些实施例中，R3B是氮保护基团。在某些实施例中，R10是氢、甲基或氯。在某些实施例中，W是CH或CR13A。在某些实施例中，W是N。在某些实施例中，m是0。在某些实施例中，m是1，并且R13A是可任选取代的烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，n是0。在某些实施例中，n是1。在某些实施例中，R3A是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，R3A是甲基。在某些实施例中，吗啉侧链处的立体化学是在某些实施例中，吗啉侧链处的立体化学是
在化学式(I-l-Aa)或(I-l-Aa′)的某些实施例中，其中L1是一个键，提供了一种具有化学式(I-l-Aa6)或(I-l-Aa6′)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，R1是氢或甲基。在某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1是非氢(例如，-CH3)并且R1a是氢。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是非氢(例如，每个都是-CH3)。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是氢。在某些实施例中，R2a、R2b和R2d是氢。在某些实施例中，R2c是氢、氯或氟，并且R2a、R2b和R2d是氢。在某些实施例中，R3B是-CO2Raa。在某些实施例中，Raa是C1-10烷基。在某些实施例中，R3B是-CO2Me。在某些实施例中，R3B是-CO2Et。在某些实施例中，R3B是氮保护基团。在某些实施例中，R10是氢、甲基或氯。在某些实施例中，W是CH或CR13A。在某些实施例中，W是N。在某些实施例中，m是0。在某些实施例中，m是1，并且R13A是可任选取代的烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，n是0。在某些实施例中，n是1。在某些实施例中，R3A是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，R3A是甲基。
在化学式(I-l-Aa)或(I-l-Aa′)的某些实施例中，其中L1是一个键，提供了一种具有化学式(I-l-Aa7)或(I-l-Aa7′)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，R1是氢或甲基。在某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1是非氢(例如，-CH3)并且R1a是氢。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是非氢(例如，每个都是-CH3)。在某些实施例中，R1和R1a中的每个都是氢。在某些实施例中，R2a、R2b和R2d是氢。在某些实施例中，R2c是氢、氯或氟，并且R2a、R2b和R2d是氢。在某些实施例中，R10是氢、甲基或氯。在某些实施例中，W是CH或CR13A。在某些实施例中，W是N。在某些实施例中，m是0。在某些实施例中，m是1，并且R13A是可任选取代的烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，n是0。在某些实施例中，n是1。在某些实施例中，R3A是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，R3A是甲基。在化学式(I-l-Aa)或(I-l-Aa′)的某些实施例中，其中Y是O并且W是CR13A，提供了一种具有化学式(I-l-Ab)或(I-l-Ab′)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，R1是氢或甲基。在某些实施例中，R1a是氢或甲基。在某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1和R1a都是氢或甲基。在某些实施例中，R1和R1a都是甲基。在某些实施例中，R1是甲基；并且R1a是氢。在某些实施例中，R2a、R2b和R2d是氢。在某些实施例中，R2c是氢、氯或氟，并且R2a、R2b和R2d是氢。在某些实施例中，L1是一个键或-N(RL)-。在某些实施例中，R3是环状部分。在某些实施例中，R10是氢、甲基或氯。在某些实施例中，m是0。在某些实施例中，m是1，并且R13A是可任选取代的烷基(例如，甲基)。
在化学式(I-l-A)或(I-l-A′)的某些实施例中，其中Q是N，Y是N，并且W是NR13B，提供了一种具有化学式(I-l-Ac)或(I-l-Ac′)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，R1是氢或甲基。在某些实施例中，R1a是氢或甲基。在某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1和R1a都是氢或甲基。在某些实施例中，R1和R1a都是甲基。在某些实施例中，R1是甲基；并且R1a是氢。在某些实施例中，R2a、R2b和R2d是氢。在某些实施例中，R2c是氢、氯或氟，并且R2a、R2b和R2d是氢。在某些实施例中，L1是一个键或-N(RL)-。在某些实施例中，R3是环状部分。在某些实施例中，R10是氢、甲基或氯。在某些实施例中，m是0。在某些实施例中，m是1，并且R13A是可任选取代的烷基(例如，甲基)。
在以上实施例的任一项中，如在此所叙述，在某些实施例中，R13是可任选取代的杂环基，例如，可任选取代的5元到6元杂环基。例如，在以上实施例的任一项中，如在此所叙述，在某些实施例中，R13是具有以下化学式的基团：
其中x是0或1，m是0、1、2或3，并且R13A如在此所定义。在此情况下，在某些实施例中，L2是-N(RL)-。
例如，在化学式(I-l)的某些实施例中，提供了一种具有化学式(I-l-B)或(I-l-B′)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，R1是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。在某些实施例中，R1a是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。在某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1和R1a都是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。在某些实施例中，R1和R1a都是甲基。在某些实施例中，R1是甲基；并且R1a是氢。在某些实施例中，R2a、R2c和R2d是氢。在某些实施例中，R2b是卤素(例如，氯)、-CN、-C(＝O)RA2、-ORA2、-SRA2、-N(RA2)2、可任选取代的环丙基、可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的C2-4烯基、可任选取代的C2-4炔基，其中RA2是可任选取代的烷基。在某些实施例中，R2b是氢或卤素(例如，氯、氟)，并且R2a、R2c和R2d是氢。在某些实施例中，R2a、R2b和R2d是氢。在某些实施例中，R2c是卤素(例如，氯)、-CN、-C(＝O)RA2、-ORA2、-SRA2、-N(RA2)2、可任选取代的环丙基、可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的C2-4烯基、可任选取代的C2-4炔基，其中RA2是可任选取代的烷基。在某些实施例中，R2c是氢或卤素(例如，氯、氟)，并且R2a、R2b和R2d是氢。在某些实施例中，L1是一个键、-N(RL)-、-NRLC(O)O-、-NRLC(O)N(RL)-、-N(RL)-、-N(RL)SO2N(RL)-、-NRL-(CH2)x-C(O)O-、-NRL-(CH2)x-O-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRL-(CH2)x-、-(CH2)x-NRL-、-NRLC(O)O(CH2)x-、-NRLC(O)NRL(CH2)x-或-NRL(CH2)xNRLC(O)-。在某些实施例中，R3是非环状部分。在某些实施例中，R3是环状部分。在某些实施例中，R10是氢、可任选取代的烷基(例如，甲基、乙基、-CH2OH、CHF2)、可任选取代的C3-4环烷基(例如，环丙基、环丁基)或卤(例如、氟、氯、溴、碘)。在某些实施例中，R10是氢、甲基或卤素(例如，氯)。在某些实施例中，R10是甲基。在某些实施例中，x是0。在某些实施例中，x是1。在某些实施例中，m是0或1。在某些实施例中，RL是氢或可任选取代的烷基(例如，甲基)。
在化学式(I-l-B)或(I-l-B′)的某些实施例中，其中x是0或1，提供了一种具有化学式(I-l-Ba)或(I-l-Ba′)或化学式(I-l-Bb)或(I-l-Bb′)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，R1是氢或甲基。在某些实施例中，R1a是氢或甲基。在某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1和R1a都是氢或甲基。在某些实施例中，R1和R1a都是甲基。在某些实施例中，R1是甲基；并且R1a是氢。在某些实施例中，R2a、R2b和R2d是氢。在某些实施例中，R2c是氢、氯或氟，并且R2a、R2b和R2d是氢。在某些实施例中，L1是一个键或-N(RL)-。在某些实施例中，R3是环状部分。在某些实施例中，R10是氢、甲基或氯。在某些实施例中，m是0或1。在某些实施例中，RL是氢或甲基。
在某些实施例中，具有化学式(I)的化合物选自提供于表1A、1B、1C以及2中的化合物中的任一种及其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，一种提供的化合物抑制CARM1。在某些实施例中，一种提供的化合物抑制野生型CARM1。在某些实施例中，一种提供的化合物抑制突变的CARM1。在某些实施例中，一种提供的化合物抑制CARM1，例如如在此描述的测定中所测量。在某些实施例中，该CARM1来自人类。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于10μM的IC50下抑制CARM1。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于1μM的IC50下抑制CARM1。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于0.1μM的IC50下抑制CARM1。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于10μM的EC50下抑制细胞中的CARM1。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于1μM的EC50下抑制细胞中的CARM1。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于0.1μM的EC50下抑制细胞中的CARM1。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于10μM的EC50下抑制细胞增殖。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于1μM的EC50下抑制细胞增殖。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于0.1μM的EC50下抑制细胞增殖。在一些实施例中，一种提供的化合物对CARM1的选择性超过对其他甲基转移酶的选择性。在某些实施例中，相对于对一种或多种其他甲基转移酶的选择性，一种提供的化合物对PRMT1的选择性是至少约10倍、至少约20倍、至少约30倍、至少约40倍、至少约50倍、至少约60倍、至少约70倍、至少约80倍、至少约90倍或至少约100倍。
本领域技术人员将理解的是，该CARM1可以是野生型CARM1或CARM1的任何突变体或变体。
本披露提供了以下药物组合物，这些药物组合物包括一种在此描述的化合物，例如如在此所描述的具有化学式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐；以及可任选地一种药学上可接受的赋形剂。本领域技术人员将理解的是，在此描述的这些化合物或其盐可以呈不同形式如无定形形式、水合物、溶剂合物或多晶型物存在。在某些实施例中，一种提供的组合物包含在此描述的两种或更多种化合物。在某些实施例中，在此描述的一种化合物或其药学上可接受的盐以一种有效量被提供于该药物组合物中。在某些实施例中，该有效量是治疗有效量。在某些实施例中，该有效量是对抑制CARM1有效的量。在某些实施例中，该有效量是对治疗一种CARM1介导的病症有效的量。在某些实施例中，该有效量是预防有效量。在某些实施例中，该有效量是有效于预防一种CARM1介导的病症的量。
当适合于所希望的具体剂型时，药学上可接受的赋形剂包括任何和所有溶剂、稀释剂或其他液体媒介物、分散剂、悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。在配制和/或制造药物组合物试剂中的一般考虑因素可以例如见于雷明顿氏药科大全(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第十六版，马丁E.W.(E.W.Martin)(Mack出版公司，伊斯顿(Easton)，Pa.，1980)和雷明顿：药学技术与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，第21版(利平科特威廉姆斯(Lippincott Williams)&威尔金斯(Wilkins)，2005)。
在此描述的药物组合物可以通过药理学领域中已知的任何方法来制备。通常，此类准备的方法包括以下步骤：使在此描述的一种化合物(“活性成分”)与一种载体和/或一种或多种其他辅助成分结合，并且然后如果必要和/或希望，使产品成形和/或包装成希望的单剂量单位或多剂量单位。
药物组合物可以呈一个单一单位剂量和/或呈多个单一单位剂量进行制备、包装和/或批量出售。如在此所使用，“单位剂量”是包含预定量的活性成分的药物组合物的离散量。该活性成分的量通常等于将要向受试者给予的该活性成分的剂量和/或这样一种剂量的一个合宜部分，例如像这样一种剂量的一半或三分之一。
本披露的一种药物组合物中该活性成分、该药学上可接受的赋形剂和/或任何另外的成分的相对量将取决于所治疗的受试者的身份、尺寸和/或情况并且进一步取决于给予该组合物的路径而变化。举例来说，该组合物可以包含在0.1％与100％(w/w)之间的活性成分。
在制备所提供的药物组合物中使用的药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂、分散剂和/或成粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油类。赋形剂如可可脂和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂也可以存在于该组合物中。
示例性稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉以及其混合物。
示例性成粒剂和/或分散剂包括土豆淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、淀粉羟乙酸钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑桔渣、琼脂、膨润土、纤维素和木材产物、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基-吡咯烷酮)(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(淀粉羟乙酸钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素)、甲基纤维素、预胶凝淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(威格姆(Veegum))、月桂基硫酸钠、季铵化合物以及其混合物。
示例性表面活性剂和/或乳化剂包括天然乳化剂(例如，***胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、角叉菜胶(chondrux)、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡以及卵磷脂)、胶体粘土(例如，膨润土(硅酸铝)和威格姆(硅酸镁铝))、长链氨基酸衍生物、高分子量醇类(例如，硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、甘油三乙酸酯、单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯和单硬脂酸丙二醇酯、聚乙烯醇)、卡波姆类(carbomer)(例如，羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物以及羧基乙烯基聚合物)、卡拉胶(carrageenan)、纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脱水山梨醇脂肪酸酯类(例如，聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温20)、聚氧乙烯脱水山梨醇(吐温60)、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)、脱水山梨醇单棕榈酸酯(司盘40)、脱水山梨醇单硬脂酸酯(司盘60)、脱水山梨醇三硬脂酸酯(司盘65)、单油酸甘油酯、脱水山梨醇单油酸酯(司盘80))、聚氧乙烯酯类(例如，聚氧乙烯单硬脂酸酯(密尔吉(Myrj)45)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚氧亚甲基硬脂酸酯以及Solutol)、蔗糖脂肪酸酯类、聚乙二醇脂肪酸酯类(例如，克列莫佛TM(CremophorTM))、聚氧乙烯醚类(例如，聚氧乙烯月桂基醚(布里杰(Brij)30))、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、二乙二醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、普罗尼克(Pluronic)F68、泊洛沙姆(Poloxamer)188、十六烷基三甲基溴化铵、氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、多库酯钠和/或其混合物。
示例性结合剂包括淀粉(例如，玉米淀粉和淀粉糊)、明胶、糖类(例如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇等)、天然胶和合成胶(例如，***胶、海藻酸钠、角叉菜提取物、潘瓦尔胶(panwar gum)、印度胶(ghatti gum)、依莎贝果壳粘液(mucilage of isapol husks)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、硅酸镁铝(威格姆和落叶松***半乳聚糖(larch arabogalactan))、海藻酸盐类、聚环氧乙烷、聚乙二醇、无机钙盐类、硅酸、聚甲基丙烯酸酯类、蜡、水、醇和/或其混合物。
示例性防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂以及其他防腐剂。
示例性抗氧化剂包括α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠以及亚硫酸钠。
示例性螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐和水合物(例如，依地酸钠、依地酸二钠、依地酸三钠、依地酸钙钠、依地酸二钾等)、柠檬酸及其盐和水合物(例如，柠檬酸一水合物)、富马酸及其盐和水合物、苹果酸及其盐和水合物、磷酸及其盐和水合物以及酒石酸及其盐和水合物。示例性抗微生物防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、溴硝丙二醇、溴化十六烷基三甲铵、氯化十六烷基吡啶、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶(hexetidine)、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇以及硫柳汞。
示例性抗真菌防腐剂包括对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠以及山梨酸。
示例性醇防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯以及苯乙醇。示例性酸性防腐剂包括维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸以及植酸。
其他防腐剂包括生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸去铁敏、溴化十六烷基三甲铵、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基***硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、嘉兰丹(Glydant)Plus、极美PHP(Phenonip)、对羟基苯甲酸甲酯、格摩(Germall)115、格摩II、Neolone(商品名)、卡松凯松(Kathon)以及Euxyl(商品名)。在某些实施例中，该防腐剂是一种抗氧化剂。在其他实施例中，该防腐剂是一种螯合剂。
示例性缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡糖酸钙、D-葡糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、戊酮酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸三钙、羟基磷灰石(calcium hydroxidephosphate)、乙酸钾、氯化钾、葡糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液(Ringer’ssolution)、乙醇以及其混合物。
示例性润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硅酸盐、滑石、麦芽、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠以及其混合物。
示例性天然油类包括巴旦杏油、杏仁油、鳄梨油、巴巴苏油、香柠檬油、黑加仑籽油、琉璃苣油、杜松油、甘菊油、芥菜油、葛缕子油、棕榈蜡油、蓖麻油、肉桂油、可可脂油、椰子油、鱼肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇油、葫芦油、葡萄籽油、榛子油、海索草油、肉豆蔻酸异丙酯油、西蒙德木油、夏威夷果油、杂薰衣草油、薰衣草油、柠檬油、山苍子油、澳洲坚果油、锦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、水貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙子油、橙连鳍鲑油、棕榈油、棕仁油、桃仁油、花生油、罂粟籽油、南瓜籽油、油菜籽、米糠、迷迭香、红花、檀木、山茶花油、香草(savoury)油、沙棘油、芝麻油、牛油树脂油、硅油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、椿油、香根草油、胡桃油以及麦胚芽油。示例性合成油类包括，但不限于硬脂酸丁酯、辛酸甘油酯、葵酸甘油酯、环甲硅油、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油以及其混合物。
用于口服和肠胃外给予的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂以及酏剂。除了这些活性成分之外，这些液体剂型可以包含本领域中常用的惰性稀释剂，例如像水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(例如，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、篦麻油以及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯以及其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物可以包括助剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。在用于肠胃外给予的某些实施例中，在此描述的这些组合物是与增溶剂如克列莫佛TM、醇类、油类、改性油类、二醇类、聚山梨醇酯类、环糊精以及其聚合物和混合物混合的。
可注射制剂例如无菌可注射水性或油性混悬液可以根据已知技术使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。该无菌可注射制剂可以是在非毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的一种无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如像在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可以采用水、林格氏溶液、美国药典(U.S.P.)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油通常被用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用包括合成单甘油酯或双甘油酯的任何温和的不挥发性油。另外，在制备可注射剂中可使用脂肪酸如油酸。
这些可注射配制品可以例如通过滤过细菌截留过滤器，或通过并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，这些无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长药物的效果，常常希望减缓对来自皮下或肌肉内注射的药物的吸收。这可以通过使用水溶性低的结晶或无定形材料的液体混悬液来实现。于是药物的吸收速率取决于其溶解速率，反过来，溶解速率又可以取决于晶体尺寸和结晶形式。可替代地，通过将药物溶解于或悬浮于一种油媒介物中来实现肠胃外给予的药物形式的延迟吸收。
用于直肠或***给予的组合物典型地是栓剂，这些栓剂可以通过使在此描述的这些化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述赋形剂或载体在环境温度下是固体，但在体温下是液体，并且因此在直肠或***腔内融化并释放活性成分。
用于口服给予的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂以及颗粒剂。在此类固体剂型中，活性成分是与下列物质混合的：至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增充剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及硅酸，b)粘合剂如，例如，羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、以及***胶，c)保湿剂如甘油，d)崩解剂如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠，e)溶液阻滞剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)湿润剂如，例如，鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂如高岭土和膨润土以及i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型可以包含缓冲剂。
在使用此类赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的软填充式明胶胶囊和硬填充式明胶胶囊中，具有类似类型的固体组合物可以被用作填充剂。可以使用包衣和壳如肠溶包衣和医药配制领域中众所周知的其他包衣来制备片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂以及颗粒剂的这些固体剂型。它们可以可任选地包含遮光剂并且可以是具有一种组合物，该组合物在肠道的某一部分，可任选地以一种延迟方式仅仅或优先释放一种或多种活性成分。可以使用的包封组合物的实例包括聚合物质和蜡。在使用此类赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的软填充式明胶胶囊和硬填充式明胶胶囊中，具有类似类型的固体组合物可以被用作填充剂。
活性成分可以与如上所述的一种或多种赋形剂一起存在于微包囊形式中。可以使用包衣和壳如肠溶包衣、释放控制包衣以及医药配制领域中众所周知的其他包衣来制备片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂以及颗粒剂的这些固体剂型。在此类固体剂型中，该活性成分可以是与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合的。按照一般的惯例，此类剂型除了惰性稀释剂以外可以包含另外的物质，例如制片润滑剂和其他制片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，这些剂型可以包含缓冲剂。它们可以可任选地包含遮光剂并且可以是具有一种组合物，该组合物在肠道的某一部分，可任选地以一种延迟方式仅仅或优先释放一种或多种活性成分。可以使用的包封组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部和/或透皮给予一种提供的化合物的剂型可以包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂和/或贴剂。通常，在无菌条件下将活性成分与药学上可接受的载体混合和/或可以在需要时与任何希望的防腐剂和/或缓冲剂混合。另外，本披露涵盖了透皮贴剂的用途，该透皮贴剂常常具有对身体提供活性成分的控制递送的附加优点。此类剂型可以例如通过将活性成分溶解和/或分配于合适的介质中来制备。可替代地或另外地，该速率可以通过提供一种速率控制膜和/或通过将活性成分分散于一种聚合物基质和/或凝胶中来控制。
适合用于局部给予的配制品包括，但不限于液体和/或半液体制剂，如擦剂、洗剂、水包油型和/或油包水型乳液，如霜剂、软膏剂和/或糊剂、和/或溶液和/或混悬液。可局部给予的配制品可以例如包含从约1％到约10％(w/w)活性成分，虽然活性成分的浓度可以高达该活性成分在溶剂中的溶解度极限。用于局部给予的配制品可以进一步包含在此描述的一种或多种另外的成分。
一种提供的药物组合物可以呈适合用于通过颊腔来肺给予的配制品形式进行制备、包装和/或出售。这样一种配制品可以包含干颗粒，这些干颗粒包含活性成分并且具有从约0.5到约7纳米或从约1到约6纳米范围内的直径。此类组合物合宜地呈干粉形式，并使用包括一个干粉贮存器(并可以向其引导一个推进剂流以分散粉末)的一种装置和/或使用一个自身推进的溶剂/粉末分配容器如在密封容器中包含溶解和/或悬浮于低沸推进剂中的活性成分的一种装置来进行给予。此类粉剂包含颗粒，其中按重量计至少98％的这些颗粒具有大于0.5纳米的直径并且按数量计至少95％的这些颗粒具有小于7纳米的直径。可替代地，按重量计至少95％的这些颗粒具有大于1纳米的直径并且按数量计至少90％的这些颗粒具有小于6纳米的直径。干粉组合物可以包括一种固体精细粉末稀释剂如糖并且合宜地呈一种单位剂量形式提供。
低沸推进剂通常包括在大气压力下具有低于65°F的沸点的液体推进剂。通常，该推进剂可以构成50％到99.9％(w/w)的该组合物，并且活性成分可以构成0.1％到20％(w/w)的该组合物。该推进剂可以进一步包含另外的成分，如一种液体非离子型和/或固体阴离子型表面活性剂和/或一种固体稀释剂(该固体稀释剂可以具有与包含活性成分的颗粒相同的数量级的颗粒尺寸)。
配制用于肺递送的药物组合物可以提供呈一种溶液和/或混悬液的液滴形式的活性成分。此类配制品可以呈可任选地无菌的、包含活性成分的水性和/或稀释醇溶液和/或混悬液形式进行制备、包装和/或出售，并且可以合宜地使用任何喷雾化和/或雾化装置来给予。此类配制品可以进一步包含一种或多种另外的成分，该一种或多种另外的成分包括，但不限于调味剂如糖精钠、挥发性油、缓冲剂、表面活性剂和/或防腐剂如羟基苯甲酸甲酯。通过此给予路径提供的这些液滴可以具有从约0.1到约200纳米范围内的平均直径。
在此描述为对肺递送有用的配制品对鼻内递送药物组合物是有用的。适合用于鼻内给予的另一种配制品是包含活性成分并且具有从约0.2到500微米的平均颗粒的粗糙粉末。这样一种配制品通过从保持在鼻孔附近的具有粉末的一个容器中快速吸入穿过鼻通道来给予。
用于鼻给予的配制品可以例如包含从约少至0.1％(w/w)并且多至100％(w/w)的活性成分，并且可以包含在此描述的一种或多种另外的成分。一种提供的药物组合物可以呈用于颊给予的配制品形式进行制备、包装和/或出售。此类配制品可以例如是呈使用常规方法制备的片剂和/或锭剂的形式，并且可以含有例如0.1％到20％(w/w)活性成分，其余量包含一种口服可溶解和/或可降解的组合物以及可任选地在此描述的一种或多种另外的成分。可替代地，用于颊给予的配制品可以包含一种粉剂和/或一种气雾化的和/或雾化的溶液和/或混悬液，该粉剂和/或该气雾化的和/或雾化的溶液和/或混悬液包含活性成分。此类粉状气雾化的和/或气雾化的配制品当分散时可以具有从约0.1到约200纳米范围内的平均颗粒和/或液滴尺寸，并且可以进一步包含在此描述的一种或多种另外的成分。
一种提供的药物组合物可以呈用于眼给予的配制品形式进行制备、包装和/或出售。此类配制品可以例如是呈滴眼剂的形式，该滴眼剂包括例如活性成分在水性或油性液体载体中的一种0.1％/1.0％(w/w)溶液和/或混悬液。此类滴剂可以进一步包含缓冲剂、盐和/或在此描述的一种或多种其他的另外成分。有用的其他眼可给予配制品包括呈微晶形式和/或呈一种脂质体制剂的包含活性成分的那些配制品。滴耳剂和/或滴眼剂被涵盖为处于本披露的范围内。
虽然对在此提供的药物组合物的描述主要涉及适合用于向人给予的药物组合物，但熟练技术人员将理解此类组合物通常是适合用于向所有分类的动物给予。很好理解为了提供适合用于向不同动物给予的组合物对适合用于向人给予的药物组合物进行修改，并且普通熟练的兽医药理学家可以使用普通实验来设计和/或进行此类修改。
为了容易给予和剂量的统一性，在此提供的化合物典型地呈剂量单位形式进行配制。然而，将理解的是，提供的组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何具体受试者或生物体的具体治疗有效剂量水平将取决于各种因素，这些因素包括被治疗的疾病、病症和病状以及该病症的严重性；所采用的具体活性成分的活性；所采用的具体组合物；该受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给予时间、给予路径和所采用的具体活性成分的***速率；治疗的持续时间；与所采用的具体活性成分组合或同时使用的药物；以及医学领域中众所周知的类似因素。
在此提供的这些化合物和组合物可以通过任何路径来给予，这些路径包括肠内(例如，口服)、肠胃外、静脉内、肌肉内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、透皮、真皮间、直肠、***内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂、霜剂和/或滴剂)、粘膜、鼻、颊、舌下；通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入来给予；和/或呈一种口服喷雾剂、鼻喷雾剂和/或气雾剂来给予。具体涵盖的路径是口服给予、静脉内给予(例如，全身性静脉内注射)、通过血液和/或淋巴供应的区域性给予和/或向一个受影响部位的直接给予。通常，最适当的给予路径将取决于各种因素，这些因素包括试剂的性质(例如，该试剂在胃肠道的环境中的稳定性)和/或受试者的情况(例如，该受试者是否能够耐受口服给予)。
实现有效量所需要的一种化合物的精确量将例如取决于受试者的物种、年龄和一般情况；副作用或病症的严重性；一种或多种具体化合物的身份；给予模式等在受试者与受试者之间变化。可以一天三次、一天两次、一天一次、每隔一天、每三天、每周、每两周、每三周或每四周递送希望的剂量。在某些实施例中，可以使用多次给予(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次给予)来递送希望的剂量。
在某些实施例中，用于向一个70kg成年人一天一次或多次给予的一种化合物的有效量可以包含每个单位剂型约0.0001mg到约3000mg、约0.0001mg到约2000mg、约0.0001mg到约1000mg、约0.001mg到约1000mg、约0.01mg到约1000mg、约0.1mg到约1000mg、约1mg到约1000mg、约1mg到约100mg、约10mg到约1000mg或约100mg到约1000mg的化合物。
在某些实施例中，在此描述的一种化合物可以在足以每天、一天一次或多次递送从约0.001mg/kg到约1000mg/kg、从约0.01mg/kg到约mg/kg、从约0.1mg/kg到约40mg/kg、从约0.5mg/kg到约30mg/kg、从约0.01mg/kg到约10mg/kg、从约0.1mg/kg到约10mg/kg或从约1mg/kg到约25mg/kg受试者体重的剂量水平下给予以获得希望的治疗效果。
在一些实施例中，每天一次或多次给予在此描述的一种化合物，持续多天。在一些实施例中，给药方案持续数天、数周、数月或数年。
将了解的是，如在此所描述的剂量范围为向成年人给予提供的药物组合物提供了指导。有待向例如儿童或青少年给予的量可以通过本领域的医学从业者或技术人员来确定，并且可以低于向成年人给予的量或与向成年人给予的量相同。
还将了解的是，如在此所描述的一种化合物或组合物可以是与一种或多种另外的治疗活性剂组合来给予。在某些实施例中，在此提供的一种化合物或组合物是与改进其生物利用率、减少和/或改进其代谢、抑制其***和/或改进其在身体内的分布的一种或多种另外的治疗活性剂组合来给予。还将了解的是，所采用的疗法可以对相同病症实现希望的效果和/或它可以实现不同效果。
该化合物或组合物可以与一种或多种另外的治疗有效剂同时、在此之前或在此之后给予。在某些实施例中，该另外的治疗有效剂是一种具有化学式(I)的化合物。在某些实施例中，该另外的治疗有效剂不是一种具有化学式(I)的化合物。通常，每种试剂将在一定剂量下和/或按照针对该试剂所确定的时间表来给予。将进一步了解的是，以这种组合使用的该另外的治疗有效剂可以在单一组合物中共同给予或在不同组合物中分开给予。在方案中采用的具体组合将考虑一种提供的化合物与该另外的治疗活性剂的相容性和/或有待实现的希望的治疗效果。通常，预料到的是，组合使用的另外的治疗有效剂在不超过它们单独使用的水平下使用。在一些实施例中，组合使用的这些水平将低于单独使用的那些水平。
示例性另外的治疗有效剂包括，但不限于有机小分子如药物化合物(例如，由美国食品药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration)在美国联邦法规(Code ofFederal Regulations)(CFR)中批准的化合物)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、低聚糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、连接到蛋白质上的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素以及细胞。
本披露还涵盖了试剂盒(例如，药物包)。所提供的这些试剂盒可以包括一种提供的药物组合物或化合物以及一个容器(例如，一个小瓶、安瓿、瓶、注射器和/或分配器包装或其他适合的容器)。在一些实施例中，所提供的试剂盒可以可任选地进一步包括一个第二容器，该第二容器包含用于稀释或悬浮一种提供的药物组合物或化合物的一种药物赋形剂。在一些实施例中，将提供于该容器和该第二容器中的一种提供的药物组合物或化合物进行组合以形成一种单位剂型。在一些实施例中，一种提供的试剂盒进一步包括使用说明书。
在此描述的化合物和组合物通常对抑制CARM1是有用的。在一些实施例中，该CARM1是人类CARM1。在一些实施例中，提供了治疗受试者的CARM1介导的病症的方法，这些方法包括向有治疗需要的受试者给予有效量的在此描述的化合物(例如，具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)。在某些实施例中，该有效量是治疗有效量。在某些实施例中，该有效量是预防有效量。在某些实施例中，该受试者正遭受一种CARM1介导的病症。在某些实施例中，该受试者易患一种CARM1介导的病症。
如在此所使用，术语“CARM1介导的病症”意指已知CARM1在其中发挥一定作用的任何疾病、病症或其他病理病状。因此，在一些实施例中，本披露涉及治疗或减轻已知CARM1在其中发挥一定作用的一种或多种疾病的严重性。
在一些实施例中，本披露提供了一种抑制CARM1的方法，该方法包括使CARM1与有效量的在此描述的化合物，例如，具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐接触。该CARM1可以是纯化的或粗制的，并且可以存在于细胞、组织或受试者中。因此，此类方法涵盖在体外和在体内这两种情况下抑制CARM1活性。在某些实施例中，该方法是一种体外方法，例如像一种测定方法。本领域技术人员将理解的是，抑制CARM1并不一定要求所有CARM1立即被抑制剂占据。CARM1抑制的示例性水平包括至少10％抑制、约10％到约25％抑制、约25％到约50％抑制、约50％到约75％抑制、至少50％抑制、至少75％抑制、约80％抑制、约90％抑制以及大于90％抑制。
在一些实施例中，提供了一种抑制有需要的受试者中的CARM1活性的方法，该方法包括向该受试者给予有效量的在此描述的化合物，例如，具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在某些实施例中，提供了一种调节细胞中的基因表达或活性的方法，该方法包括使一种细胞与有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐接触。在某些实施例中，该细胞是在体外培养的。在某些实施例中，该细胞存在于一种动物(例如人)中。在某些实施例中，该细胞存在于有治疗需要的受试者中。
在某些实施例中，提供了一种调节细胞中的转录的方法，该方法包括使一种细胞与有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐接触。在某些实施例中，该细胞是在体外培养的。在某些实施例中，该细胞存在于一种动物(例如人)中。在某些实施例中，该细胞存在于有治疗需要的受试者中。
在某些实施例中，提供了一种为患有与CARM1介导的病症或突变相关联的一种疾病的受试者选择疗法的方法，该方法包括以下步骤：确定CARM1介导的病症或CARM1基因中的基因突变的存在，或和基于存在CARM1介导的病症、CARM1基因中的基因突变，选择包括给予一种提供的化合物的疗法。在某些实施例中，该疾病是癌症。
在某些实施例中，为有需要的受试者提供了一种治疗方法，该方法包括以下步骤：确定CARM1介导的病症或CARM1基因中的基因突变的存在并且基于存在CARM1介导的病症或CARM1基因中的基因突变，用包括给予一种提供的化合物的疗法治疗该有需要的受试者。在某些实施例中，该受试者是癌症患者。
在一些实施例中，一种在此提供的化合物在治疗增殖性病症(如癌症)中是有用的。例如，虽然不被任何具体机制所束缚，蛋白质精氨酸被CARM1甲基化是一种尤其牵涉于信号转导、基因转录、DNA修复以及mRNA剪接中的修饰；并且CARM1在这些途径中的过表达通常与多种癌症相关联。因此，如在此提供的抑制PRMT(并且特别是CARM1)的作用的化合物在癌症治疗中是有效的。
在一些实施例中，在此提供的化合物在通过抑制CARM1而治疗癌症中是有效的。例如，已经显示CARM1水平在去势抗性***癌(CRPC)(例如，参见迪洛伦佐(Di Lorenzo)等人，药物(Drugs)(2010)70:983-1000)以及在侵袭性乳腺肿瘤(洪(Hong)等人，癌症(Cancer)2004 101，83-89；埃尔马苏迪(El Messaoudi)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)2006，103，13351-13356；玛祖达尔(Majumder)等人，***(Prostate)2006 66，1292-1301)中是升高的。因此，在一些实施例中，如在此描述的CARM1的抑制剂在治疗与异常CARM1活性(例如，CARM1过表达或异常蛋白质甲基化)相关联的癌症中是有用的。例如，异常CARM1活性已经发现于***癌中(例如，参见洪(Hong)等人，癌症(Cancer)(2004)，101:83-89)；在结肠直肠癌的β-连环蛋白活性的调节障碍中发挥共激活物作用(例如，参见乌(Ou)等人，分子癌症研究(Mol.Cancer Res.)(2011)9:660)；并且已经与***信号转导和***相关癌症(如乳腺癌)相联系(参见，例如，泰西维耶(Teyssiewr)等人，内分泌学与新陈代谢趋势(Trends in Endocrinology andMetabolism)(2010)21:181-189)。还已经显示，CARM1影响***受体α(ER-α)依赖性乳腺癌细胞分化和增殖(阿尔-德哈海瑞(Al-Dhaheri)等人，癌症研究(Cancer Res.)2011 71，2118-2128)，因此，在一些方面中，如在此描述的CARM1抑制剂在通过抑制细胞分化和增殖而治疗ERα-依赖性乳腺癌中是有用的。在另一个实例中，已经显示CARM1被E2F1(其编码一种细胞周期调控因子)的启动子募集为转录共激活因子(弗瑞特兹(Frietze)等人，癌症研究(Cancer Res.)2008 68，301-306)。因此，CARM1介导的E2F1表达的上调可以有助于癌症进展和化学抗性，因为丰度增加的E2F1通过激活生长受体信号转导途径而触发侵袭和转移，这反过来促成抗凋亡的肿瘤环境(恩格尔曼(Engelmann)和普特泽尔(Pützer)，癌症研究(Cancer Res)2012 72；571)。因此，在一些实施例中，例如通过在此提供的化合物抑制CARM1在治疗与E2F1上调相关联的癌症中是有用的，例如像肺癌(参见，例如，艾敏(Eymin)等人，原癌基因(Oncogene)(2001)20:1678-1687)和乳腺癌(参见，例如，布里艾特兹(Brietz)等人，癌症研究(Cancer Res.)(2008)68:301-306)。因此，不被任何具体机制所束缚，例如通过在此描述的化合物抑制CARM1在治疗癌症中是有益的。还已经证明，CARM1过表达在75％的结肠直肠癌中是升高的(金姆(Kim)等人，BMC癌症(BMC Cancer)，10，197)。另外，已经确定WNT/β-连环蛋白调节异常的结肠直肠癌中的CARM1消耗抑制无贴壁依赖性生长(乌(Ou)等人，分子癌症研究(Mol.Cancer Res.)，2011 9，660-670)。这里，在一些实施例中，例如通过在此提供的化合物抑制CARM1在与升高的CARM1表达或调节异常的WNT/β-连环蛋白信号转导相关联的结肠直肠癌中是有用的。
在一些实施例中，在此描述的化合物对治疗一种癌症是有用的，该癌症包括，但不限于听神经瘤、腺癌、肾上腺癌、***癌、血管肉瘤(例如，***肉瘤、***内皮肉瘤、血管肉瘤)、附件癌、良性单克隆性丙种球蛋白病、胆癌(例如，胆管癌)、膀胱癌、乳癌(例如，***腺癌、******状癌、乳腺癌、***髓样癌)、脑癌(例如，脑膜瘤；神经胶质瘤，例如星形细胞瘤、少突神经胶质瘤；成神经管细胞瘤)、支气管癌、类癌瘤、***(例如***)、绒毛膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、内皮肉瘤(例如，卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、多发性特发性出血性肉瘤)、子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)、食道癌(例如，食道腺癌、巴瑞特氏腺癌(Barrett’sadenocarinoma))、尤因肉瘤(Ewing sarcoma)、眼癌(例如，眼内黑素瘤、成视网膜细胞瘤)、家族性嗜酸性粒细胞增多症、胆囊癌、胃癌(例如，胃腺癌)、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈部癌(例如，头颈部鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌(OSCC)、咽喉癌(例如，喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))、造血***癌(例如，白血病如急性淋巴细胞性白血病(ALL)(例如，B-细胞ALL、T-细胞ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)(例如，B-细胞AML、T-细胞AML)、慢性粒细胞性白血病(CML)(例如，B-细胞CML、T-细胞CML)以及慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(例如，B-细胞CLL、T-细胞CLL)；淋巴瘤如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B-细胞HL、T-细胞HL)以及非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，B-细胞NHL如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如，弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘带B-细胞淋巴瘤(例如，粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤、结节边缘带B-细胞淋巴瘤、脾边缘带B-细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B-细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、淋巴浆细胞淋巴瘤(即，“沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)”)、毛细胞白血病(HCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B-成淋巴细胞性淋巴瘤以及原发性中枢神经***(CNS)淋巴瘤；以及T-细胞NHL如前体T-成淋巴细胞性淋巴瘤/白血病、外周T-细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，蕈样真菌病(mycosis fungiodes)、西泽里综合征(Sezary syndrome))、血管免疫母细胞性T-细胞淋巴瘤、结节外天然杀伤T-细胞淋巴瘤、肠病类型T-细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T-细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤)；如上所描述的一种或多种白血病/淋巴瘤的混合物；以及多发性骨髓瘤(MM))、重链病(例如，α链病、γ链病、μ链病)、成血管细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、免疫细胞淀粉样变性、肾癌(例如，肾母细胞瘤又称韦尔姆斯氏瘤(Wilms’tumor)、肾细胞癌)、肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)、肺癌(例如，支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、平滑肌肉瘤(LMS)、肥大细胞增多症(例如，全身性肥大细胞增多症)、骨髓发育不良综合征(MDS)、间皮瘤、骨髓增殖性疾病(MPD)(例如，真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、特发性骨髓外化生(AMM)又称为骨髓纤维变性(MF)、慢性特发性骨髓纤维变性、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性嗜中性白血病(CNL)、嗜酸性白细胞增多综合征(HES))、成神经细胞瘤、神经纤维瘤(例如，1型或2型多发性神经纤维瘤(NF)、施旺细胞瘤病(schwannomatosis))、神经内分泌癌(例如，胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎性癌、卵巢腺癌)、***状腺癌、胰腺癌(例如，胰腺腺癌、管内***状粘液瘤(IPMN)、胰岛细胞肿瘤)、***癌(例如，***和阴囊佩吉特氏病(Paget’s disease))、松果体瘤、原发性神经外胚层瘤(PNT)、***癌(例如，***腺癌)、直肠癌、横纹肌肉瘤、唾液管癌、皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑素瘤、基底细胞癌(BCC))、小肠癌(例如，附件癌)、软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)、皮脂腺癌、汗腺癌、滑膜瘤、睾丸癌(例如，***瘤、睾丸胚胎性癌)、甲状腺癌(例如，甲状腺***状癌、***状甲状腺癌(PTC)、髓样甲状腺癌)、尿道癌、***癌以及外阴癌(例如，外阴佩吉特氏病)。
在某些实施例中，该癌症是实体癌。在某些实施例中，该癌症是液体癌。
在某些实施例中，该癌症是乳腺癌、***癌、结肠直肠癌或造血***癌(例如，多发性骨髓瘤)。
CARM1还是表达于骨骼肌细胞中的最丰富的PRMT，并且已经发现选择性地控制调节糖原代谢的途径以及相关的AMPK(AMP蛋白蛋白激酶)和p38MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)表达。参见，例如，王(Wang)等人，生物化学(Biochem)(2012)444:323-331。因此，在一些实施例中，如在此描述的CARM1的抑制剂在治疗代谢性病症中是有用的，例如像骨骼肌代谢性病症，例如，糖原和葡萄糖代谢性病症。示例性骨骼肌代谢性病症包括，但不限于酸性麦芽糖酶缺乏症(2型糖原贮积症；蓬佩病(Pompe disease))、脱支酶缺乏症(3型糖原贮积症)、磷酸化酶缺乏症(麦卡德尔氏病(McArdle's)；GSD 5)、X连锁综合征(GSD9D)、常染色体隐性综合征(GSD9B)、塔里氏病(Tarui's disease)(VII型糖原贮积病；GSD 7)、磷酸甘油酸变位酶缺乏症(X型糖原贮积病；GSDX；GSD 10)、乳酸脱氢酶A缺乏症(GSD 11)、分支酶缺乏症(GSD 4)、醛缩酶A(肌肉)缺乏症、β-烯醇化酶缺乏症、磷酸丙糖异构酶(TIM)缺乏症、拉福拉病(Lafora's disease)(进行性肌阵挛性癫痫2)、糖原贮积病(肌肉，0型，葡糖磷酸变位酶1缺乏症(GSD 14))以及糖原蛋白缺乏症(GSD 15)。
本发明的其他方面
方面1提供了一种具有化学式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
X是-O-、-S-或-CH2-；
R1是氢或可任选取代的C1-4脂肪族；
R1a是氢或可任选取代的C1-4脂肪族；
R2a、R2b、R2c以及R2d中的每个独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)RA2、-C(＝O)ORA2、-C(＝O)N(RA2)2、-ORA2、-SRA2、-N(RA2)2、-S(＝O)RA2、-S(＝O)2RA2、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基，其中RA2的每个例子独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，或附接到同一氮原子上的两个RA2基团被连接以形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环；
环HET是一个具有以下化学式的6元单环的杂芳基环***：
其中：
G8是C-R8或N；
G10是C-R10或N；
G11是C-R11或N；
G12是C-R12或N；
其条件是G8、G10、G11或G12的至少一个例子是N；
R8、R10、R11以及R12的每个例子独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤、-CN、-NO2、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-C(＝O)N(R′)2、可任选取代的烷基以及-L1-R3；
R′的每个例子独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，或附接到同一氮上的两个R′基团被连接以形成一个可任选取代的杂环基环或可任选取代的杂芳基环；
L1和L2的每个例子独立地是一个键、-O-、-N(RL)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RL)-、-C(O)N(RL)N(RL)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RL)-、-NRLC(O)-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRLC(O)N(RL)N(RL)-、-NRLC(O)O-、-SC(O)-、-C(＝NRL)-、-C(＝NNRL)-、-C(＝NORL)-、-C(＝NRL)N(RL)-、-NRLC(＝NRL)-、-C(S)-、-C(S)N(RL)-、-NRLC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RL)SO2-、-SO2N(RL)-、-N(RL)SO2N(RL)-、可任选取代的C1-10饱和或不饱和烃链，其中选自下组的一个或多个部分可任选地并且独立地存在于该烃链的两个碳原子之间，并且可任选地并且独立地存在于该烃链的一端或两端，该组由以下各项组成：-O-、-N(RL)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RL)-、-C(O)N(RL)N(RL)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RL)-、-NRLC(O)-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRLC(O)N(RL)N(RL)-、-NRLC(O)O-、-SC(O)-、-C(＝NRL)-、-C(＝NNRL)-、-C(＝NORL)-、-C(＝N RL)N(RL)-、-NRLC(＝NRL)-、-C(S)-、-C(S)N(RL)-、-NRLC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RL)SO2-、-SO2N(RL)-以及-N(RL)SO2N(RL)-；
每个RL独立地是氢、可任选取代的烷基或氮保护基团，或RL和R3一起形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环，或RL和R13一起形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环；
R3是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，其条件是当R3是氢时，则L1不是一个键；并且
R13是可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，
方面2提供了一种具有化学式(I-l-Aa2)或(I-l-Aa2′)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是氢或可任选取代的C1-4脂肪族；
R1a是氢或可任选取代的C1-4脂肪族；
R2a、R2b、R2c以及R2d中的每个独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)RA2、-C(＝O)ORA2、-C(＝O)N(RA2)2、-ORA2、-SRA2、-N(RA2)2、-S(＝O)RA2、-S(＝O)2RA2、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基，其中RA2的每个例子独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，或附接到同一氮原子上的两个RA2基团被连接以形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环；
R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤、-CN、-NO2、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-C(＝O)N(R′)2、可任选取代的烷基以及-L1-R3；
R′的每个例子独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，或附接到同一氮上的两个R′基团被连接以形成一个可任选取代的杂环基环或可任选取代的杂芳基环；
每个RL独立地是氢、可任选取代的烷基或氮保护基团，或RL和R3一起形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环，或RL和R13一起形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环；
R13是可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基；
R3A独立地是羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基、取代的氨基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、-CN、-NO2、卤素、可任选取代的烷基，或两个R3A基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环，或R3A和R3B基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环；
R3B是氢、可任选取代的烷基或氮保护基团；
R13A R13A的每个例子独立地是羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基、取代的氨基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、-CN、-NO2、卤素、可任选取代的烷基，或两个R13A基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环，或R13A和R13B基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环；
R13B是氢、可任选取代的烷基或氮保护基团；
Y是O、S、N或NR13B；
当化合价容许时，W是CH、CR13A、N或NR13B；
m是0、1、2或3；并且
n是0、1、2或3。
方面3提供了一种具有化学式(I-l-Aa3)或(I-l-Aa3′)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是氢或可任选取代的C1-4脂肪族；
R1a是氢或可任选取代的C1-4脂肪族；
R2a、R2b、R2c以及R2d中的每个独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)RA2、-C(＝O)ORA2、-C(＝O)N(RA2)2、-ORA2、-SRA2、-N(RA2)2、-S(＝O)RA2、-S(＝O)2RA2、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基，其中RA2的每个例子独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，或附接到同一氮原子上的两个RA2基团被连接以形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环；
R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤、-CN、-NO2、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-C(＝O)N(R′)2、可任选取代的烷基以及-L1-R3；
R′的每个例子独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，或附接到同一氮上的两个R′基团被连接以形成一个可任选取代的杂环基环或可任选取代的杂芳基环；
每个RL独立地是氢、可任选取代的烷基或氮保护基团，或RL和R3一起形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环，或RL和R13一起形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环；
R13是可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基；
R3A独立地是羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基、取代的氨基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、-CN、-NO2、卤素、可任选取代的烷基，或两个R3A基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环，或R3A和R3B基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环；
R3B是氢、可任选取代的烷基或氮保护基团；
R13A R13A的每个例子独立地是羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基、取代的氨基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、-CN、-NO2、卤素、可任选取代的烷基，或两个R13A基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环，或R13A和R13B基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环；
R13B是氢、可任选取代的烷基或氮保护基团；
Y是O、S、N或NR13B；
当化合价容许时，W是CH、CR13A、N或NR13B；
m是0、1、2或3；并且
n是0、1、2或3。
方面4提供了一种具有化学式(I-l-Aa4)或(I-l-Aa4′)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是氢或可任选取代的C1-4脂肪族；
R1a是氢或可任选取代的C1-4脂肪族；
R2a、R2b、R2c以及R2d中的每个独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)RA2、-C(＝O)ORA2、-C(＝O)N(RA2)2、-ORA2、-SRA2、-N(RA2)2、-S(＝O)RA2、-S(＝O)2RA2、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基，其中RA2的每个例子独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，或附接到同一氮原子上的两个RA2基团被连接以形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环；
R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤、-CN、-NO2、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-C(＝O)N(R′)2、可任选取代的烷基以及-L1-R3；
R′的每个例子独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，或附接到同一氮上的两个R′基团被连接以形成一个可任选取代的杂环基环或可任选取代的杂芳基环；
每个RL独立地是氢、可任选取代的烷基或氮保护基团，或RL和R3一起形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环，或RL和R13一起形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环；
R13是可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基；
R3A独立地是羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基、取代的氨基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、-CN、-NO2、卤素、可任选取代的烷基，或两个R3A基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环，或R3A和R3B基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环；
R3B是氢、可任选取代的烷基或氮保护基团；
R13A R13A的每个例子独立地是羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基、取代的氨基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、-CN、-NO2、卤素、可任选取代的烷基，或两个R13A基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环，或R13A和R13B基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环；
R13B是氢、可任选取代的烷基或氮保护基团；
Y是O、S、N或NR13B；
当化合价容许时，W是CH、CR13A、N或NR13B；
m是0、1、2或3；并且
n是0、1、2或3。
方面5提供了一种具有化学式(I-l-Aa5)或(I-l-Aa5′)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是氢或可任选取代的C1-4脂肪族；
R1a是氢或可任选取代的C1-4脂肪族；
R2a、R2b、R2c以及R2d中的每个独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)RA2、-C(＝O)ORA2、-C(＝O)N(RA2)2、-ORA2、-SRA2、-N(RA2)2、-S(＝O)RA2、-S(＝O)2RA2、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基，其中RA2的每个例子独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，或附接到同一氮原子上的两个RA2基团被连接以形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环；
R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤、-CN、-NO2、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-C(＝O)N(R′)2、可任选取代的烷基以及-L1-R3；
R′的每个例子独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，或附接到同一氮上的两个R′基团被连接以形成一个可任选取代的杂环基环或可任选取代的杂芳基环；
每个RL独立地是氢、可任选取代的烷基或氮保护基团，或RL和R3一起形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环，或RL和R13一起形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环；
R13是可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基；
R3A独立地是羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基、取代的氨基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、-CN、-NO2、卤素、可任选取代的烷基，或两个R3A基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环，或R3A和R3B基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环；
R3B是氢、可任选取代的烷基或氮保护基团；
R13A R13A的每个例子独立地是羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基、取代的氨基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、-CN、-NO2、卤素、可任选取代的烷基，或两个R13A基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环，或R13A和R13B基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环；
R13B是氢、可任选取代的烷基或氮保护基团；
Y是O、S、N或NR13B；
当化合价容许时，W是CH、CR13A、N或NR13B；
m是0、1、2或3；并且
n是0、1、2或3。
方面6提供了一种具有化学式(I-l-Aa6)或(I-l-Aa6′)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是氢或可任选取代的C1-4脂肪族；
R1a是氢或可任选取代的C1-4脂肪族；
R2a、R2b、R2c以及R2d中的每个独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)RA2、-C(＝O)ORA2、-C(＝O)N(RA2)2、-ORA2、-SRA2、-N(RA2)2、-S(＝O)RA2、-S(＝O)2RA2、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基，其中RA2的每个例子独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，或附接到同一氮原子上的两个RA2基团被连接以形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环；
R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤、-CN、-NO2、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-C(＝O)N(R′)2、可任选取代的烷基以及-L1-R3；
R′的每个例子独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，或附接到同一氮上的两个R′基团被连接以形成一个可任选取代的杂环基环或可任选取代的杂芳基环；
每个RL独立地是氢、可任选取代的烷基或氮保护基团，或RL和R3一起形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环，或RL和R13一起形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环；
R13是可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基；
R3A独立地是羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基、取代的氨基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、-CN、-NO2、卤素、可任选取代的烷基，或两个R3A基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环，或R3A和R3B基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环；
R3B是氢、可任选取代的烷基或氮保护基团；
R13A R13A的每个例子独立地是羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基、取代的氨基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、-CN、-NO2、卤素、可任选取代的烷基，或两个R13A基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环，或R13A和R13B基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环；
R13B是氢、可任选取代的烷基或氮保护基团；
Y是O、S、N或NR13B；
当化合价容许时，W是CH、CR13A、N或NR13B；
m是0、1、2或3；并且
n是0、1、2或3。
方面7提供了一种具有化学式(I-l-Aa7)或(I-l-Aa7′)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是氢或可任选取代的C1-4脂肪族；
R1a是氢或可任选取代的C1-4脂肪族；
R2a、R2b、R2c以及R2d中的每个独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)RA2、-C(＝O)ORA2、-C(＝O)N(RA2)2、-ORA2、-SRA2、-N(RA2)2、-S(＝O)RA2、-S(＝O)2RA2、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基，其中RA2的每个例子独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，或附接到同一氮原子上的两个RA2基团被连接以形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环；
R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤、-CN、-NO2、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-C(＝O)N(R′)2、可任选取代的烷基以及-L1-R3；
R′的每个例子独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，或附接到同一氮上的两个R′基团被连接以形成一个可任选取代的杂环基环或可任选取代的杂芳基环；
每个RL独立地是氢、可任选取代的烷基或氮保护基团，或RL和R3一起形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环，或RL和R13一起形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环；
R13是可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基；
R3A独立地是羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基、取代的氨基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、-CN、-NO2、卤素、可任选取代的烷基，或两个R3A基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环，或R3A和R3B基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环；
R3B是氢、可任选取代的烷基或氮保护基团；
R13A R13A的每个例子独立地是羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基、取代的氨基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、-CN、-NO2、卤素、可任选取代的烷基，或两个R13A基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环，或R13A和R13B基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环；
R13B是氢、可任选取代的烷基或氮保护基团；
Y是O、S、N或NR13B；
当化合价容许时，W是CH、CR13A、N或NR13B；
m是0、1、2或3；并且
n是0、1、2或3。
方面8提供了一种如方面1所述的化合物，其中具有化学式(I)的该化合物具有化学式(I-a)：
或其药学上可接受的盐。
方面9提供了一种如方面1所述的化合物，其中具有化学式(I)的该化合物具有化学式(I-b)：
或其药学上可接受的盐。
方面10提供了一种如方面1、8和9中任一项所述的化合物，其中X是-O-。
方面11提供了一种如方面1、8和9中任一项所述的化合物，其中X是-S-。
方面12提供了一种如方面1、8和9中任一项所述的化合物，其中X是-CH2-。
方面13提供了一种如方面1和8-12中任一项所述的化合物，其中环HET是：
方面14提供了一种如方面1和8-12中任一项所述的化合物，其中环HET是：
方面15提供了一种如方面1和8-12中任一项所述的化合物，其中环HET是：
方面16提供了一种如方面1和8-12中任一项所述的化合物，其中环HET是：
方面17提供了一种如方面1和8-12中任一项所述的化合物，其中环HET是：
方面18提供了一种如方面1和8-12中任一项所述的化合物，其中环HET是：
方面19提供了一种如方面1和8-12中任一项所述的化合物，其中环HET是：
方面20提供了一种如方面1和8-12中任一项所述的化合物，其中环HET是：
方面21提供了一种如方面1和8-12所述的化合物，其中环HET选自下组，该组由以下各项组成：
以及
方面22提供了一种如方面1-21中任一项所述的化合物，其中，R1是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。
方面23提供了一种如方面1-22中任一项所述的化合物，其中R2a、R2c和R2d是氢。
方面24提供了一种如方面1-23中任一项所述的化合物，其中R2b是卤素或-ORA2。
方面25提供了一种如方面1、8-20和22-24中任一项所述的化合物，其中L2是一个键、-N(RL)-、-NRLC(O)O-、-NRLC(O)N(RL)-、-N(RL)-、-N(RL)SO2N(RL)-、-NRL-(CH2)x-C(O)O-、-NRL-(CH2)x-O-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRL-(CH2)x-、-(CH2)x-NRL-、-NRLC(O)O(CH2)x-、-NRLC(O)NRL(CH2)x-或-NRL(CH2)xNRLC(O)-。
方面26提供了一种如方面1、8-20和22-24中任一项所述的化合物，其中环HET包括一个附接至其上的基团-L1-R3。
方面27提供了一种如方面1、8-20和22-24中任一项所述的化合物，其中L1是一个键、-N(RL)-、-NRLC(O)O-、-NRLC(O)N(RL)-、-N(RL)-、-N(RL)SO2N(RL)-、-NRL-(CH2)x-C(O)O-、-NRL-(CH2)x-O-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRL-(CH2)x-、-(CH2)x-NRL-、-NRLC(O)O(CH2)x-、-NRLC(O)NRL(CH2)x-或-NRL(CH2)xNRLC(O)-。
方面28提供了一种如方面1-27中任一项所述的化合物，其中R1a是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。
方面29提供了一种如方面1、8-20和22-28中任一项所述的化合物，其中存在一个R13基团并且选自下组，该组由以下各项组成：
以及
其中：
的每个例子独立地表示一个单键或双键；
x是0或1；
m是0、1、2或3；
当化合价容许时，Y是O、S、N或NR13B并且Q和W的每个例子独立地是CH、CR13A、N或NR13B；
R13A的每个例子独立地是羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基、取代的氨基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、-CN、-NO2、卤素、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，或两个R13A基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基或氧代(＝O)基团，或R13A和R13B基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环；并且
R13B是氢、可任选取代的烷基、羟基、取代的羟基、氨基、取代的氨基、羰基、磺酰基、可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基或氮保护基团。
方面30提供了一种如方面1、8-20和22-28中任一项所述的化合物，其中存在一个R3基团并且选自下组，该组由以下各项组成：
以及
其中：
的每个例子独立地表示一个单键或双键；
n是0、1、2或3；
x是0或1；
当化合价容许时，Y是O、S、N或NR3B并且Q和W的每个例子独立地是CH、CR3A、N或NR13B；
R3A的每个例子独立地是羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基、取代的氨基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、-CN、-NO2、卤素、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，或两个R3A基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基或氧代(＝O)基团，或R3A和R3B基团被连接以形成一个可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环；并且
R3B是氢、可任选取代的烷基、羟基、取代的羟基、氨基、取代的氨基、羰基、磺酰基、可任选取代的碳环、可任选取代的杂环、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基或氮保护基团。
方面31提供了一种选自下组的化合物，该组由以下各项组成：描绘于表1A、1B、1C以及2中的化合物或其药学上可接受的盐。
方面32提供了一种选自以下列表的化合物：77-1a、304-1a、102-1a、187-1a、226-1a、257-1a、277-1a、278-1a、304-1a、305-1a、2-3、4-3、23-3、17-3、22-3、24-3、25-3、26-3、27-3、28-3、32-3、33-3、35-3、36-3、37-3、40-3、42-3、55-3、56-3、58-3、59-3、60-3、61-3、62-3、63-3、64-3、65-3、66-3、69-3、84-3、85-3、86-3、87-3、88-3、89-3、90-3、91-3、92-3、93-3、101-3、102-3、103-3、104-3、105-3、107-3、108-3、109-3、113-3、114-3、115-3、125-3、134-3、135-3、153-3、154-3、158-3、159-3、161-3、165-3、204-3、278-3、282-3以及285-3。
方面33提供了一种药物组合物，该药物组合物包括如方面1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种药学上可接受的赋形剂。
方面34提供了一种试剂盒或包装药物，该试剂盒或包装药物包括如方面1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，及其使用说明。
方面35提供了一种治疗CARM1介导的病症的方法，该方法包括向有需要的受试者给予有效量的如权利要求方面1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求33所述的药物组合物。
方面36提供了如方面35所述的方法，其中该病症是一种增殖性病症。
方面37提供了如方面36所述的方法，其中该病症是癌症。
方面38提供了如方面37所述的方法，其中该癌症与E2F1上调相关联。
方面39提供了如方面36或37所述的方法，其中该癌症与异常CARM1活性相关联。
方面40提供了如方面37-39中任一项所述的方法，其中该癌症是乳腺癌、***癌或结肠直肠癌。
方面41提供了如方面37-39中任一项所述的方法，其中该癌症是ERα-依赖性乳腺癌。
方面42提供了如方面37-39中任一项所述的方法，其中该癌症是去势抗性***癌。
方面43提供了如方面37-39中任一项所述的方法，其中该癌症是与调节异常的WNT/β-连环蛋白信号转导相关联的结肠直肠癌。
方面44提供了如方面37-39中任一项所述的方法，其中该癌症是多发性骨髓瘤。
方面45提供了如方面35所述的方法，其中该病症是一种代谢性病症。
化合物合成
方案1示出了具有化学式I-(ii)的化合物的通用合成路线，其中R3’与如上定义的R3相同或是可以被转化为R3的适合的前体。此方法是基于具有通式XI-(ii)的杂芳基氯中间体与具有通式X的频哪醇硼烷中间体的铃木(Suzuki)偶联反应。在第一步中，这些中间体的铃木偶联反应典型地在升高的温度下在有机溶剂(例如甲苯)中在钯催化剂(例如PdCl2(dppf))和碱(例如碳酸钾)的存在下进行。在第二组可任选步骤中，可以将分子中的R3’基团以及其他基团转化为化学式I-(ii)中限定的最终取代基。在最终的脱保护步骤中，通过例如在适合的有机溶剂(例如乙醇)中使用酸(例如HCl)除去N-Boc保护，以给出具有化学式I-(ii)的化合物的某些对应的实施例。
方案1
具有通式XI-(ii)的化合物可以如在方案2中所描绘由具有通式XX-(ii)的杂芳基二氯制备。在某些实施例中，当L是-N(RL)-、-C(O)N(RL)-或-OC(O)N(RL)-、-NRLC(O)N(RL)-时，可以在第一步中分别实施XX-(ii)与活性胺R3’N(RL)H、酰胺R3’C(O)N(RL)H、氨基甲酸酯-OC(O)N(RL)H或脲-NRLC(O)N(RL)H的布赫瓦尔德(Buchwald)偶联。
在某些实施例中，当L1是一个键，并且单环的杂环核心结构通过碳-碳键直接附接到R3’上时，可以实施XXI-(i)与硼酸或酯中间体R3’B(OH)2的铃木偶联，以产生XI-(ii)的对应的某些实施例。在某些实施例中，可以通过形成具有化学式XI-(ii)-a的区域异构中间体化合物而使用上述方法形成具有化学式XI-(ii)的化合物。在某些实施例中，当形成XI-(ii)和XI-(ii)-区域异构体的混合物时，可以通过色谱法将其分离。可以进而应用具有化学式XI-(ii)-a的中间体，以使用描述于方案1中的相同的通用方法制备本发明的化合物。
方案2
在某些实施例中，其中通式I-(ii)中的X是O，可以使用如描绘于方案3中的标准方法制备具有通式X的频哪醇硼烷中间体。因此，在第一步中，将具有通用结构XXX的3-溴苯酚用环氧溴丙烷处理，以给出环氧化物XXXI。必要时在加热的情况下在有机溶剂中用具有化学式R1NH2的胺打开中间体XXXI的环氧化物基团，随后用Boc-酸酐保护所得胺，给出中间体XXXII。在下一步中使用叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯将醇基TBS保护，给出中间体溴化物XXXIII。在最后一步中，在标准铃木-美由奈(Miyura)条件下将Br基团转化为频哪醇硼烷官能团，以给出中间体XX。
方案3
某些具有通式XX-(ii)的杂芳基二氯是可商购的。可以通过已知方法制备通用结构XX-(ii)的某些实施例。例如，如描绘于方案4中，具有通用结构XX-(ii)-x的中间体的实施例可以制备自三氯嘧啶中间体L-(ii)-x。在某些实施例中，L-(ii)-x与芳基或杂芳基硼酸酯的铃木偶联给出具有化学式L-(ii)-x a的中间体化合物，其中R11是芳基或杂芳基。在某些实施例中，L-(ii)-x与伯或仲环状(例如吗啉)或非环状胺的布赫瓦尔德偶联给出具有化学式L-(ii)-x a的中间体化合物，其中R11是非环状或环状氨基基团。
方案4
实例
为了使在此描述的本发明可以得到更完全的理解，列出以下实例。应理解的是，这些实例仅是出于说明目的，而不应当被解释为以任何方式限制本发明。
合成方法
下面提供了示例组的具有化学式(I)的化合物的合成。这些化合物还列于下表1A、1B、1C以及2中。已经遵循实例1-3制备了提供于表1A、1B、1C以及2中的化合物。
实例1.1-(3-(4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的制备
(a)
(b)
步骤1：(2,6-二氯-嘧啶-4-基)-甲基-(四氢-吡喃-4-基)-胺的合成。在-40℃下，向EtOH(100mL)中的2,4,6-三氯-嘧啶(9.2g，50mmol)和三乙胺(10.1g，100mmol)的溶液中滴加N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺(5.17g，45mmol)。将混合物加温至室温，然后搅拌14h，用H2O(25mL)淬灭，浓缩并且将残余物用EtOAc萃取(100mL x 3)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝30/1到2/1)，以给出呈白色固体的(2,6-二氯-嘧啶-4-基)-甲基-(四氢-吡喃-4-基)胺(7.8g，60％收率)。ESI-LCMS(m/z):263.14[M+1]+；
步骤2：[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-(3-{4-氯-6-[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-嘧啶-2-基}-苯氧基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-(3-{2-氯-6-[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成。向脱气二噁烷和H2O(4/1，25mL)中的(2,6-二氯-嘧啶-4-基)-甲基-(四氢-吡喃-4-基)胺(0.4g，1.5mmol)的溶液中添加Na2CO3(315mg，3.0mmol)；Pd(PPh3)4(86mg，0.075mmol)和{2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(703mg，1.35mmol)。将***用N2流吹扫并且将混合物在100℃下搅拌2h，冷却至室温，用水(50mL)稀释并用EtOAc萃取(50mL x 2)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出作为主要产物的[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-(3-{4-氯-6-[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-嘧啶-2-基}-苯氧基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(373mg，40％收率)。ESI-LCMS(m/z):411.2[M+1]+连同次要产物[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-(3-{2-氯-6-[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(140mg，15％收率)。ESI-LCMS(m/z):411.2[M+1]+。
步骤3：[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-(3-{4-[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基}-苯氧基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成。向脱气二噁烷和H2O(4/1，25mL)中的[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-(3-{4-氯-6-[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-嘧啶-2-基}-苯氧基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.26mmol)的溶液中添加Na2CO3(83mg，0.78mmol)；Pd(PPh3)4(30mg，0.026mmol)和吡啶-4-基硼酸(64mg，0.52mmol)。将***用N2流吹扫并且将混合物在100℃下搅拌2h，冷却至室温，用水(25mL)稀释并用EtOAc萃取(25mL x 2)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝10/1到1/1)，以给出[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-(3-{4-[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基}-苯氧基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(128mg，75％收率)。ESI-LCMS(m/z):664.4[M+1]+。
步骤4：1-甲基氨基-3-(3-{4-[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基}-苯氧基)-丙-2-醇的合成。将[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-(3-{4-[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基}-苯氧基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(135mg，0.20mmol)的溶液用甲醇(10mL)中的2.5N HCl溶液处理并且将混合物在室温下搅拌4h，在真空下浓缩并且将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的1-甲基氨基-3-(3-{4-[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基}-苯氧基)-丙-2-醇(49mg，56％收率)。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm:8.72-8.70(m,2H),8.23(brs,2H),8.14-8.10(m,2H),7.43(t,J＝8.5Hz,1H),7.16-7.10(m,2H),4.24-4.18(m,1H),4.15-4.08(m,4H),3.72-3.65(m,2H),3.14(s,3H),3.00-2.85(m,2H),2.56(s,3H),2.09-1.98(m,2H),1.79-1.72(m,2H)。ESI-LCMS:450.5(M+1)+。
实例2.1-甲基氨基-3-(3-{6-[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基}-苯氧基)-丙-2-醇的制备。
步骤5：[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-(3-{4-[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基}-苯氧基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成。向脱气二噁烷和H2O(4/1，25mL)中的[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-(3-{2-氯-6-[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.26mmol)的溶液中添加Na2CO3(83mg，0.78mmol)；Pd(PPh3)4(30mg，0.026mmol)和吡啶-4-基硼酸(64mg，0.52mmol)。将***用N2流吹扫并且将混合物在100℃下搅拌2h，冷却至室温，用水(25mL)稀释并用EtOAc萃取(25mL x 2)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝10/1到2/3)，以给出[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-(3-{4-[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基}-苯氧基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(135mg，79％收率)。ESI-LCMS(m/z):664.4[M+1]+。
步骤6：1-甲基氨基-3-(3-{6-[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基}-苯氧基)-丙-2-醇的合成。将[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-(3-{4-[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基}-苯氧基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(128mg，0.19mmol)的溶液用甲醇(10mL)中的2.5N HCl溶液处理，并且将混合物在室温下搅拌4h，在真空下浓缩并且将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的1-甲基氨基-3-(3-{6-[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基}-苯氧基)-丙-2-醇(52mg，57％收率)。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm:8.71(d,J＝5.5Hz,2H),8.47(d,J＝5.0Hz,2H),7.84(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(s,1H),4.22-4.17(m,1H),4.15-4.09(m,4H),3.74-3.66(m,2H),3.15(s,3H),2.96-2.82(m,2H),2.53(s,3H),2.07-1.97(m,2H),1.78-1.73(m,2H)；LCMS:450.3(M+H)+；
实例3.1-(3-(5-甲基-4-吗啉代-6-((R)-四氢呋喃-3-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的制备
步骤1：(R)-2,6-二氯-5-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-4-胺的合成。将EtOH(20mL)中的2,4,6-三氯-5-甲基嘧啶(2g，10.2mmol)、(R)-四氢-呋喃-3-胺盐酸盐(1.12g，9.2mmol)和Et3N(2.1g，20.3mmol)的混合物在室温下搅拌14h，在真空下浓缩并且将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(EtOAc/石油醚，梯度洗脱，从1/10到2/1)，以给出呈白色固体的(R)-2,6-二氯-5-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-4-胺(1.25g，53％收率)。ESI-LCMS(m/z):248.1[M+1]+。
步骤2：(R)-3-(4-氯-5-甲基-6-(四氢呋喃-3-基氨基)嘧啶-2-基)苯酚的合成。向脱气二噁烷和H2O(4/1，21mL)中的(R)-2,6-二氯-5-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-4-胺(1.8g，7.3mmol)的溶液中添加Na2CO3(1.5g，14.5mmol)；Pd(PPh3)4(296mg，0.36mmol)和3-氢氧基-苯基硼酸(1.21g，8,8mmol)。将***用氮流吹扫并且然后在100℃下搅拌14h，冷却至室温，用水稀释(30mL)并且将所得混合物用EtOAc萃取(30mL x 2)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(EtOAc/石油醚，梯度洗脱，从1/10到2:1)，以给出呈白色固体的(R)-3-(4-氯-5-甲基-6-(四氢呋喃-3-基氨基)嘧啶-2-基)苯酚(2.4g，33％)。ESI-LCMS(m/z):306.1[M+1]+。
步骤3：(R)-3-(5-甲基-4-吗啉代-6-(四氢呋喃-3-基氨基)嘧啶-2-基)苯酚的合成。在密封小瓶中，将EtOH(12mL)中的(R)-3-(4-氯-5-甲基-6-(四氢呋喃-3-基氨基)嘧啶-2-基)苯酚(800mg，2.6mmol)；未搀水吗啉(274mg，3.1mmol)和Na2CO3(556mg，5.2mmol)的混合物在80℃下搅拌14h。将混合物过滤并且将滤液浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(EtOAc/石油醚，梯度洗脱，从1/2到2/1)，以给出呈浅黄色固体的(R)-3-(5-甲基-4-吗啉代-6-(四氢呋喃-3-基氨基)嘧啶-2-基)苯酚(120mg，13％收率)。ESI-LCMS(m/z):357.1[M+1]+。
步骤4：5-甲基-6-吗啉代-2-(3-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)-N-((R)-四氢呋喃-3-基)嘧啶-4-胺的合成。在密封小瓶中，将MeCN(10mL)中的(R)-3-(5-甲基-4-吗啉代-6-(四氢呋喃-3-基氨基)嘧啶-2-基)苯酚(50mg，0.14mmol)；2-(氯甲基)环氧乙烷(16mg，0.17mmol)和K2CO3(39mg，0.28mmol)的混合物在80℃下加热14h。将混合物过滤并且将滤液浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(EtOAc/石油醚，梯度洗脱，从1/5到4:1)，以给出呈浅黄色固体的5-甲基-6-吗啉代-2-(3-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)-N-((R)-四氢呋喃-3-基)嘧啶-4-胺(20mg，34％收率)。ESI-LCMS(m/z):413.2[M+1]+。
步骤5：1-(3-(5-甲基-4-吗啉代-6-((R)-四氢呋喃-3-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的合成。将5-甲基-6-吗啉代-2-(3-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)-N-((R)-四-氢呋喃-3-基)嘧啶-4-胺(20mg，0.05mmol)溶解于甲醇(10mL)中的2NMeNH2溶液中并且将混合物在室温下搅拌14h，在真空下浓缩并且将残余物通过制备型HPLC纯化，以获得呈白色固体的1-(3-(5-甲基-4-吗啉代-6-((R)-四氢呋喃-3-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基-氨基)丙-2-醇(8mg，37％收率)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm:8.02-7.96(m,2H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.05-7.00(m,1H),4.85-4.80(m,1H),4.20-4.14(m,2H),4.07-4.01(m,3H),3.93-3.84(m,5H),3.78-3.74(m,1H),2.96-2.92(m,1H),2.88-2.82(m,1H),2.53(s,3H),2.42-2.35(m,1H),2.11-2.04(m,4H)；ESI-LCMS(m/z):444.3[M+1]+。
实例4.甲基4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-((S)-2-氢氧基-3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯甲酸盐的制备。
步骤1：(S)-2-((3-溴苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成。在室温下，在缓慢添加的情况下，将MeCN(600mL)中的3-溴苯酚(或任何其他取代的或未取代的苯酚，0.29mol)和K2CO3(120.35g，0.87mol)的悬浮液用(S)-2-(氯甲基)环氧乙烷(也适用于对应的R-对映异构体或任何其他取代的环氧乙烷，0.58mol)处理，然后将反应混合物在80℃下加热并且在同一温度下搅拌12h。冷却至室温后，将混合物过滤并且将滤液浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝80/1到60/1)，以给出呈无色油的(S)-2-((3-溴苯氧基)甲基)环氧乙烷(36g，54％收率)。ESI-LCMS(m/z):228.7[M+1]+。
步骤2：(S)-1-(3-溴苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的合成。将MeOH(50mL)中的MeNH2(或任何其他取代的胺或氨水)的33％溶液缓慢添加至保持在0℃下的MeOH(100mL)中的(S)-2-((3-溴苯氧基)甲基)环氧乙烷(36g，0.157mol)的溶液中，完成添加后，移除冷却浴并且将反应混合物在室温下再搅拌12h；并且最终浓缩并存储在真空下，以给出定量收率的(S)-1-(3-溴苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇。将标题产物不经进一步纯化而直接用于下一步中。ESI-LCMS(m/z):260.1[M+1]+。
步骤3：(S)-叔丁基3-(3-溴苯氧基)-2-氢氧基丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。在0℃下搅拌的同时，将未搀水Boc2O(42.44g，0.18mol)分部分地添加至DCM(600mL)中的(S)-1-(3-溴苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(或任何其他伯或仲胺；0.157mol)和三乙胺(31.89g，0.31mol)的溶液中；完成添加后，将混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物相继地用水(300mL x 2)、饱和NH4Cl水溶液(200mL x 2)和盐水(300mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以呈现定量收率的呈淡黄色油的(S)-叔丁基3-(3-溴苯氧基)-2-氢氧基丙基(甲基)氨基甲酸酯。将此材料不经进一步纯化而经受下一步。ESI-LCMS(m/z):382.0[M+23]+。
步骤4：(S)-叔丁基3-(3-溴苯氧基)-2-(叔丁基二甲基-甲硅烷基氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。在0℃下，将DCM(500mL)中的(S)-叔丁基3-(3-溴苯氧基)-2-氢氧基丙基(甲基)氨基甲酸酯(或任何其他醇；0.157mol)和咪唑(23.47g，0.34mol)的溶液用添加缓慢的未搀水TBSCl(47.37g，0.31mol)处理。然后，将反应混合物在35℃下搅拌2h，随后用水(300mL x 2)和盐水(300mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩并且将所得残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝80/1到60/1)，以给出呈淡黄色油的(S)-叔丁基3-(3-溴-苯氧基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(66g，3个步骤的收率为88％)。ESI-LCMS:496.1[M+23]+。
步骤5：(S)-叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4,6-二-氯-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。在N2气氛下，将在-78℃下搅拌的干THF(210mL)中的(S)-叔丁基3-(3-溴苯氧基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(105mmol)(或任何其他适当取代的叔丁基3-(3-溴苯氧基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯)的溶液用经20min添加的己烷中的2.5M正丁基锂(44.3mL，1.05当量)处理，然后将混合物在-78℃下再搅拌10min，之后经10min缓慢添加THF(20mL)中的4,6-二氯-5-甲基嘧啶(或任何其他取代的或未取代的嘧啶，126mmol)的溶液。将所得混合物在同一温度下搅拌30min，然后用水(10mL)淬灭并缓慢加温至0℃。然后，分部分地添加DDQ(33g，147mmol)并且将混合物在0℃下再搅拌30min；用CH2Cl2(300mL)稀释，依次用10％NaOH(100mL)和盐水(100mL)洗涤并且最终用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化，用石油醚/EtOAc＝80/1洗脱，以提供呈白色固体的(S)-叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4,6-二-氯-5-甲基-嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(30g，52％收率)。ESI-LCMS(m/z):577.8[M+23]+。
对于在此文献的其他地方披露的其他实例，可以将(S)-叔丁基3-(3-溴苯氧基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯替换为其对应的(R)-对映异构体、其外消旋混合物或任何这些偶联配偶体的任何其他适当取代的衍生物。
步骤6：叔丁基(S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。向脱气的10:1二噁烷:H2O混合物(50mL)中的(S)-叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4,6-二氯-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(或被离去基团取代的任何其他杂芳基或芳基，例如，卤(例如，氯、溴、碘)和磺酰基取代的羟基基团(例如，甲苯磺酰基、甲磺酰基、苯磺酰基(besyl))；2.5g，4.5mmol)的溶液中添加3,5-二甲基异噁唑-4-基硼酸(或任何其他硼酸或酯；635mg，4.5mmol)、Pd(PPh3)4(260mg，0.22mmol)和Na2CO3(1.43g，13.52mmol)。将***用N2流吹扫并在100℃下加热12h。冷却至室温后，将混合物用水(25mL)稀释并用EtOAc萃取(25mL x 2)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩；将所得残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(用石油醚/EtOAc＝60/1到30/1洗脱)，以给出呈白色固体的叔丁基(S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(1.6g，58％收率)。ESI-LCMS:616.8[M+1]+。
步骤7：甲基4-(2-(3-((S)-3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯的合成。将含有DMSO(7mL)中的叔丁基(S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-6-(3,5-二-甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(或被离去基团取代的任何其他杂芳基或芳基，例如，卤(例如，氯、溴、碘)和磺酰基取代的羟基基团(例如，甲苯磺酰基、甲磺酰基、苯磺酰基)，0.56mmol)、甲基4-氨基哌啶-1-甲酸酯盐酸化物(或任何其他伯或仲胺，2.84mmol)、三乙胺(287mg，2.84mmol)以及KI(47mg，0.28mmol)的溶液的耐压容器置于微波反应器中并且将混合物在145℃的外部温度下辐射60min。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(30mL)稀释，用水洗涤(10mL×2)，随后用盐水(10mL)洗涤；将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝1.5/1)，以获得呈白色固体的甲基4-(2-(3-((S)-3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯(290mg，71％收率)。ESI-LCMS:739.0[M+1]+。
步骤8：甲基4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-((S)-2-氢氧基-3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯的合成。将甲基4-(2-(3-((S)-3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯(或任何其他带有甲硅烷基保护基团的氨基醇；0.393mmol)溶解于90％TFA水溶液(5mL)中，并且将混合物在35℃下搅拌2h。在真空下除去溶剂后，将残余物溶解于MeOH(5mL)中并且将溶液pH用饱和水性K2CO3添调节至9。将混合物过滤，将滤液浓缩并且将所得残余物通过制备型HPLC纯化，以给出作为甲酸盐的甲基4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-((S)-2-氢氧基-3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯(白色固体，116mg，51％收率)。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm:8.56(brs,1H),7.93(d,J＝7.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝7.5Hz,1H),4.50-4.42(m,1H),4.30-4.20(m,3H),4.15-4.06(m,2H),3.71(s,3H),3.26-3.20(m,1H),3.18-3.05(m,3H),2.72(s,3H),2.35(s,3H),2.24(s,3H),2.16-2.10(m,2H),2.00(s,3H),1.66-1.56(m,2H)；ESI-LCMS:525.3[M+1]+。
实例5.1-(3-氯-5-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的制备。
步骤1：叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-氯-5-(4-氯-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。在室温下，向DMSO(30ml)中的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-氯-5-(4,6-二氯-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(1g，1.7mmol)的溶液中添加四氢-2H-吡喃-4-胺(或任何其他适合的胺，2.5mmol)和三乙胺(344mg，3.4mmol)。然后，将混合物置于在120℃下预加热的加热浴中并在同一温度下搅拌3h；然后，将混合物冷却至室温，用EtOAc(150mL)稀释并用水洗涤(80mL x 3)。将水层用EtOAc(50ml)萃取并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且将滤液在真空中浓缩。将粗残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝2:1)，以获得呈白色固体的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-氯-5-(4-氯-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(740mg，67％收率)。ESI-LCMS(m/z):654.7[M+1]+。
步骤2：叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-氯-5-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。向脱气二噁烷:H2O 3:1混合物(4mL)中的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-氯-5-(4-氯-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(120mg，0.18mmol)的溶液中添加Na2CO3(57mg，0.54mmol)、Pd(PPh3)4(30mg，0.026mmol)和3,5-二甲基异噁唑-4-基硼酸(或任何其他适合的硼酸；0.36mmol)。将***用N2流吹扫并且将混合物在100℃下搅拌12h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝10/1到1/1)，以给出叔丁基2-(叔丁基二甲基-甲硅烷基氧基)-3-(3-氯-5-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(30mg，23％收率)。ESI-LCMS(m/z):716.7[M+1]+。
步骤3：1-(3-氯-5-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基-氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的合成。将叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-氯-5-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(30mg，0.04mmol)用甲醇(10mL)中的2.5NHCl溶液处理并且将混合物在室温下搅拌2h。在真空下浓缩后，将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的1-(3-氯-5-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基-氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(10mg，48％收率)。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm:7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(d,J＝2.5Hz,1H),7.10(t,J＝2.0Hz,1H),4.53-4.48(m,1H),4.16-4.12(m,1H),4.09-4.02(m,4H),3.68-3.63(m,2H),2.91-2.79(m,2H),2.51(s,3H),2.39(s,3H),2.26(s,3H),2.11-2.08(m,2H),2.03(s,3H),1.83-1.75(m,2H)；ESI-LCMS:502.7[M+1]+。
实例6.(3S)-乙基3-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-(2-氢氧基-3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸酯的制备。
(a)
(b)
步骤1：(S)-乙基3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸酯的合成。在N2气氛下，向在0℃下搅拌的DCM(20mL)中的(S)-叔丁基吗啉-3-基甲基氨基甲酸酯(或任何其他适合的胺，2.3mmol)和三乙胺(350mg，3.4mmol)的溶液中添加氯甲酸乙酯*(325mg，3.0mmol)。将混合物加温至室温并搅拌2h。添加水(30mL)并将混合物用DCM萃取(30mL x 2)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出粗品(S)-乙基3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸酯，将其不经进一步纯化而直接使用。定量收率。
*可替代地，可以按类似方式利用其他烷基化剂、酰基化剂、氨甲酰化剂或磺酰化剂。
步骤2：(S)-乙基3-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸酯盐酸化物的合成。向MeOH(5mL)中的((S)-乙基3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸酯(3.4mmol)的溶液中添加二噁烷中的4mL的4N HCl并且将混合物在室温下搅拌1h。然后，将溶液浓缩并用EtOAc(15mL)研磨，以给出呈白色固体的(S)-乙基3-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸酯盐酸化物(750mg，3.3mmol，98％收率)。
步骤3：(3S)-乙基3-((2-(3-(3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)苯基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸酯的合成。向甲苯(5mL)中的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-6-(3,5-二-甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(400mg，0.64mmol)的溶液中添加(S)-乙基3-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸酯盐酸化物(或任何其他适合的取代的伯胺，0.89mmol)、Pd(t-Bu3P)2(40mg，0.008mmol)和t-BuONa(180mg，1.87mmol)。将***用N2流吹扫，密封并在100℃下加热12h。冷却至室温后，添加水(30mL)并将混合物用EtOAc萃取(30mL x 2)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝1/2)，以获得(3S)-乙基3-((2-(3-(3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸酯(200mg，40％收率)。ESI-LCMS(m/z):769[M+1]+。
步骤4：(3S)-乙基3-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-(2-氢氧基-3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸酯的合成。将在室温下搅拌的MeOH(5mL)中的(3S)-乙基3-((2-(3-(3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸酯(200mg)的溶液用二噁烷(4mL)中的4N HCl溶液处理。然后，将反应混合物在同一温度下搅拌1h；在真空下浓缩，将残余物溶解于MeOH(5mL)中并用水性氢氧化铵处理直到pH＝8。将混合物浓缩并且将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的(3S)-乙基3-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-(2-氢氧基-3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸酯(100mg，69％收率)。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm:7.94(brs,2H),7.37(t,J＝8.5Hz,1H),7.07(dd,J＝2.0和8.0Hz,1H),4.70-4.30(m,2H),4.18-4.11(m,1H),4.06(d,J＝5.0Hz,1H),4.02-3.90(m,4H),3.89-3.68(m,4H),3.58-3.45(m,2H),2.90-2.85(m,1H),2.82-2.76(m,1H),2.49(s,3H),2.37(s,3H),2.26(s,3H),1.99(s,3H),1.20-0.80(m,3H)；ESI-LCMS(m/z):555.4[M+1]+。
实例7.1-(3-(4-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-6-(3,5-二-甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的制备。
步骤1：[叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。向甲苯(4mL)中的[叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(100mg，0.16mmol)的溶液中添加Cs2CO3(105mg，0.32mmol)；(t-Bu3P)2Pd(20mg，0.016mmol)和5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-胺(或任何其他芳香族胺，0.32mmol)。将***用N2流吹扫，密封并在110℃下加热12h。冷却至室温后，将反应混合物用水(25mL)稀释并用EtOAc萃取(25mL x2)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝10/1到2/3)，以给出叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(100mg，85％收率)。ESI-LCMS(m/z):721.9[M+1]+。
步骤2：1-(3-(4-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的合成。在室温下，将叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(100mg，0.14mmol)溶解于二噁烷(5mL)中的4N HCl溶液中并且将混合物在同一温度下搅拌1h；在真空中浓缩并且将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出作为甲酸盐的1-(3-(4-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(白色固体，14mg，19％收率)。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm:8.56(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(d,J＝1.5Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(dd,J＝8.0和1.5Hz,1H),4.33-4.29(m,1H),4.20-4.15(m,2H),3.32-3.26(m,1H),3.23-3.16(m,1H),2.76(s,3H),2.50-2.40(m,4H),2.30(s,3H),2.29(s,3H),1.31-1.26(m,2H),1.16-1.13(m,2H)；LCMS:508.1[M+H]+。
实例8.1-(3-(4-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-((R)-四氢呋喃-3-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的制备。
步骤1：叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-5-甲基-6-((R)-四氢呋喃-3-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。在室温下，向DMF(35mL)中的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4,6-二氯-5-甲基-嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(2.0g，3.6mmol)的溶液中添加三乙胺(1.46g，14.4mmol)、(R)-四氢呋喃-3-胺(或任何其他适合的胺，5.4mmol)，并且在110℃下将混合物置于预加热浴中并搅拌12h。冷却至室温后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc萃取(40mL x 2)。将合并的有机相用饱和氯化铵水溶液(40mL x 2)和盐水(40mL x 1)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝50/1到1/1)，以给出叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-5-甲基-6-((R)-四氢呋喃-3-基-氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(1.3g，59％收率)。ESI-LCMS(m/z):606.8[M+1]+。
步骤2：[叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(5-甲基-4-(哌嗪-1-基)-6-((R)-四氢呋喃-3-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。向脱气甲苯(15mL)中的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-5-甲基-6-((R)-四氢呋喃-3-基-氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(700mg，1.2mmol)的溶液中添加Cs2CO3(750mg，2.3mmol)、哌嗪(或任何其他适当的二胺，2.3mmol)和(t-Bu3P)2Pd(70mg，0.2mmol)。将***用N2流吹扫，将反应容器密封并在110℃下加热12h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水洗涤(30mL x 2)，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝1/2)，以给出叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(5-甲基-4-(哌嗪-1-基)-6-((R)-四氢呋喃-3-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(373mg，49％收率)。ESI-LCMS(m/z):657.0[M+1]+。
步骤3：叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(4-(2,2-二-氟乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-((R)-四氢呋喃-3-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。在室温下，向CH3CN(5mL)中的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(5-甲基-4-(哌嗪-1-基)-6-((R)-四氢呋喃-3-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(120mg，0.18mmol)的溶液中添加碘化钾(50mg，0.36mmol)、2-溴-1,1-二氟乙烷(或任何其他适合的烷基化试剂，1.7mmol)和Cs2CO3(120mg，0.36mmol)；将反应容器密封并在110℃下加热12h。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(50mL)稀释并用水洗涤(35mL x 2)。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝1/1)，以给出[叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-((R)-四氢呋喃-3-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(90mg，68％收率)。ESI-LCMS(m/z):721.4[M+1]+。
步骤4：1-(3-(4-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-((R)-四氢呋喃-3-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的合成。将叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-((R)-四氢呋喃-3-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(90mg，0.12mmol)用二噁烷(5mL)中的2.5NHCl溶液处理并且将混合物在室温下搅拌1h；在真空下浓缩并且使残余物经受通过制备型HPLC进行的纯化，以给出呈黄色固体的1-(3-(4-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-((R)-四氢呋喃-3-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(33mg，52％收率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.01(d,J＝8.9Hz,1H),7.97(d,J＝2.5Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(dd,J＝2.5和8.5Hz,1H),5.93(tt,J＝4.5和56.0Hz,1H),4.90-4.84(m,1H),4.48(d,J＝6.5Hz,1H),4.17-4.11(m,1H),4.10-3.98(m,4H),3.90-3.84(m,1H),3.81-3.76(m,1H),3.36-3.30(s,4H),2.90-2.75(m,4H),2.74-2.70(m,4H),2.50(s,3H),2.45-2.37(m,1H),2.26(brs,2H),1.98(s,3H),1.95-1.89(m,1H)；ESI-LCMS(m/z):507.3[M+H]+。
实例9.1-(3-(4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-(7-(甲基-磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基-氨基)丙-2-醇的制备。
(a)
(b)
步骤1：5-溴-7-(甲基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成。在0℃下，向DMF(5mL)中的5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(或任何其他适合的芳香族卤化物，1mmol)的溶液中添加NaH(43mg，60％，1.1mmol)。5min后，添加MsCl*(114mg，1.0mmol)并且将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，依次用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化，以给出5-溴-7-(甲基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(265mg，95％收率)。ESI-LCMS(m/z):275.9[M+1]+。
*可替代地，可以按类似方式利用其他烷基化剂、酰基化剂、氨甲酰化剂或磺酰化剂。
步骤2：(2,6-二氯-嘧啶-4-基)-甲基-(四氢-吡喃-4-基)-胺的合成。向DMF(25mL)中的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4,6-二氯-嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(5.4g，10mmol)和三乙胺(2.0g，20mmol)的溶液中添加N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺(或任何其他取代的或未取代的胺，15mmol)并且将混合物在100℃下搅拌14h。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(50mL)稀释并用H2O(20mL x 2)、饱和NH4Cl水溶液(20mL x2)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝10/1到3/1)，以给出呈白色固体的[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-(3-{4-氯-6-[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]嘧啶-2-基}苯氧基)丙基]甲基-氨基甲酸叔丁酯(5.3g，85％收率)。ESI-LCMS(m/z):621.3[M+1]+。
步骤3：叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(甲基(四-氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-(7-(甲基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。向二噁烷(3mL)中的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-6-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(150mg，0.24mmol)的溶液中添加5-溴-7-(甲基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(134mg，0.48mmol)、Pd(PPh3)4(28mg，0.024mmol)和三乙胺(48mg，0.48mmol)。将***用N2流吹扫，密封并在120℃下搅拌12h。冷却至室温后，将混合物通过硅藻土过滤，将滤液浓缩并且将残余物通过制备型TLC纯化，以给出叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(甲基(四-氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-(7-(甲基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(65mg，34％收率)。ESI-LCMS(m/z):781.8[M+1]+。
步骤3：1-(3-(4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-(7-(甲基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的合成。将二噁烷(1mL)中的4N HCl中的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-(7-(甲基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(65mg，0.08mmol)的溶液在室温下搅拌1h，在真空下浓缩并且将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出作为甲酸盐的1-(3-(4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-(7-(甲基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(35mg，68％收率)。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm:10.06(s,1H),9.07(s,1H),8.66(s,1H),8.55(s,1H),8.12-8.08(m,2H),7.45(t,J＝8.5Hz,1H),7.15-7.11(m,2H),4.37-4.32(m,1H),4.24-4.19(m,1H),4.18-4.10(m,3H),3.78(s,3H),3.72-3.65(m,2H),3.39-3.36(m,1H),3.28-3.24(m,2H),3.14(s,3H),2.82(s,3H),2.10-2.00(m,2H),1.79-1.75(m,2H)。ESI-LCMS(m/z):568.3[M+1]+。
实例10. 1-(3-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4,5'-联嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的制备。
步骤1：叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。向脱气二噁烷和H2O(3/1，150mL)中的叔丁基2-(叔丁基二-甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4,6-二-氯-嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(或任何其他双卤化物，14.7mmol)的溶液中添加3,5-二甲基异噁唑-4-基硼酸(或任何其他适合的硼种类，14.7mmol)、Pd(PPh3)4(853mg，0.74mmol)和Na2CO3(4.7g，44.3mmol)。将***用N2流吹扫并在100℃下加热12h。冷却至室温后，将混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc萃取(50mL x 2)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝60/1到30/1)，以给出呈白色固体的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(4.2g，46％收率)。ESI-LCMS(m/z):624.9[M+23]+。
步骤2：叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(6-(3,5-二-甲基异噁唑-4-基)-4,5'-联嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。向脱气二噁烷和H2O(10/1，10mL)中的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(300mg，0.5mmol)的溶液中添加嘧啶-5-基硼酸(或任何其他硼酸，0.75mmol)、Pd(dppf)Cl2(40mg，0.05mmol)和Cs2CO3(490mg，1.5mmol)。将***用N2流吹扫并在90℃下加热3h。冷却至室温后，将混合物过滤并且将滤液浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝6/1到3/1)，以给出呈白色固体的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4,5'-联嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(100mg，31％收率)。ESI-LCMS(m/z):646.8[M+H]+。
步骤3：1-(3-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4,5'-联嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇。将叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4,5'-联嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(80mg，0.12mmol)用二噁烷(5mL)中的4N HCl处理，并且将混合物在室温下搅拌1h。在真空下浓缩后，将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出作为甲酸盐的1-(3-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4,5'-联嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(白色固体，30mg，51％收率)。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm:9.62(s,2H),9.34(s,1H),8.54(brs,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.98(s,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(dd,J＝2.5和8.5Hz,1H),4.36-4.32(m,1H),4.20-4.10(m,2H),3.62(s,3H),3.37-3.33(m,1H),3.28-3.23(m,1H),2.82(s,3H),2.63(s,3H)；ESI-LCMS(m/z):433.1[M+H]+。
实例11. 1-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的制备。
步骤1：叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3,5-二-甲基异噁唑-4-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。将n-BuOH(5mL)中的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-6-(3,5-二-甲基异噁唑-4-基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(602mg，1.0mmol)、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(345mg，3.0mmol)和KI(166mg，1.0mmol)的混合物置于微波反应器中并在140℃的外部温度下辐射70min。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(30mL)稀释，并用水洗涤(30mL x 2)。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝30/1到2/1)，以给出呈白色固体的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(560mg，82％收率)。ESI-LCMS(m/z):682.4[M+1]+。
步骤2：叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3,5-二-甲基异噁唑-4-基)-5-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。将在N2气氛下在室温下搅拌的MeCN(5mL)中的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3,5-二-甲基-异噁唑-4-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(136mg，0.2mmol)的溶液用缓慢添加的未搀水氟试剂(SelectFluor，105mg，0.3mmol)处理。将反应混合物在同一温度下再搅拌12h，用EtOAc(50mL)稀释并用水洗涤(50mL x 2)。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝30/1到2/1)，以给出呈白色固体的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(100mg，71％收率)。ESI-LCMS(m/z):700.4[M+1]+。
步骤3：(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的合成。将叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(100mg，0.14mmol)溶解于二噁烷(4mL)中的4N HCl溶液中并且将混合物在室温下搅拌2h，在真空下浓缩并且将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出作为甲酸盐的1-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(白色固体，36mg，48％收率)。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm:8.55(brs,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.40(t,J＝8.5Hz 1H),7.09(dd,J＝2.0和8.0Hz,1H),4.34-4.27(m,1H),4.15-4.06(m,2H),4.03-3.97(m,2H),3.57(d,J＝6.5Hz,2H),3.50-3.42(m,2H),3.32-3.28(m,1H),3.22-3.17(m,1H),2.78(s,3H),2.52(s,3H),2.41(s,3H),2.12-2.02(m,1H),1.82-1.75(d,2H),1.48-1.40(m,2H)。ESI-LCMS:486.3[M+1]+。
实例12. 1-(3-(5-氯-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的制备。
步骤1：叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(5-氯-4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯。将在室温下搅拌的DMF(5mL)中的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(136mg，0.2mmol)的溶液用NCS(53mg，0.4mmol)处理并且将反应混合物在45℃下再搅拌1h；通过添加饱和Na2S2O3水溶液(2mL)淬灭过量的试剂并且将所得混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝30/1到2/1)，以给出呈白色固体的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(5-氯-4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(100mg，70％收率)。ESI-LCMS(m/z):716.3[M+1]+。
步骤2：1-(3-(5-氯-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的合成。将叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(5-氯-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(100mg，0.14mmol)用二噁烷(4mL)中的4NHCl溶液处理并且将混合物在室温下搅拌2h，在真空下浓缩并且将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出作为甲酸盐的1-(3-(5-氯-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(白色固体，36mg，51％收率)。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm:8.56(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.11(dd,J＝2.0和8.0Hz,1H),4.30-4.26(m,1H),4.14-4.06(m,2H),4.03-3.98(m,2H),3.61(d,J＝7.0Hz,2H),3.47-3.42(m,2H),3.30-3.27(m,1H),3.22-3.16(m,1H),2.77(s,3H),2.44(s,3H),2.31(s,3H),2.12-2.08(m,1H),1.80-1.75(m,2H),1.50-1.40(m,2H)；ESI-LCMS:502.2[M+1]+。
实例13.甲基4-(5-氯-2-(2-氯-5-(2-氢氧基-3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯的制备。
步骤1：2-((3-溴苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成。在室温下，向MeCN(1L)中的3-溴苯酚(100g，0.58mol)和K2CO3(240.7g，1.74mol)的悬浮液中缓慢添加2-(氯甲基)环氧乙烷(106.98g，1.16mol)并且然后将反应混合物在80℃的外部温度下搅拌14h。冷却至室温后，将混合物过滤并且将滤液浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝80/1到60/1)，以给出呈无色油的2-((3-溴苯氧基)甲基)环氧乙烷(74g，62％收率)。ESI-LCMS(m/z):228.7[M+1]+。
步骤2：1-(3-溴苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的合成。在0℃下，向MeOH(150mL)中的2-((3-溴苯氧基)甲基)环氧乙烷(56g，0.24mol)的溶液中缓慢添加MeOH(150mL)中的33％MeNH2溶液；然后，将混合物在室温下搅拌12h并且最终在真空下浓缩，以给出2-((3-溴苯氧基)甲基)环氧乙烷(72g，粗品)，将其不经进一步纯化而直接用于下一步中，假定的定量收率。ESI-LCMS(m/z):260.1[M+1]+。
步骤3：叔丁基3-(3-溴苯氧基)-2-氢氧基丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。在0℃下，向DCM(1L)中的1-(3-溴苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(0.24mol)和三乙胺(46.5g，0.46mol)的溶液中缓慢添加DCM(100mL)中的Boc2O(74.42g，0.34mol)的溶液；然后，将混合物在室温下再搅拌3h，相继用水(300mL x 2)、饱和NH4Cl水溶液(200mL x 2)和盐水(300mLx 2)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出呈淡黄色油的叔丁基3-(3-溴苯氧基)-2-氢氧基丙基(甲基)氨基甲酸酯叔丁基3-(3-溴苯氧基)-2-氢氧基丙基(甲基)氨基甲酸酯，将其不经进一步纯化而直接用于下一步中，假定的定量收率。ESI-LCMS(m/z):382.1[M+23]+。
步骤4：叔丁基3-(3-溴苯氧基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。将在0℃下搅拌的DCM(600mL)中的叔丁基3-(3-溴苯氧基)-2-氢氧基丙基(甲基)氨基甲酸酯(0.24mol)和咪唑(33.47g，0.49mol)的溶液通过缓慢添加TBSCl(73.5g，0.49mol)进行处理。然后，将混合物在35℃下搅拌2h，用水(300mL x 2)和盐水(300mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。并且将所得rhe残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝80/1到60/1)，以给出呈淡黄色油的叔丁基3-(3-溴-苯氧基)-2-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(100g，86％收率)。ESI-LCMS:496.1[M+23]+。
步骤5：叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4,6-二-氯-嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。经10min向在-78℃下搅拌的干THF(30mL)中的叔丁基3-(3-溴苯氧基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(20g，42mmol)的溶液中添加正丁基锂(18.4mL，2.5M，在己烷中)，进一步将混合物在-78℃下再搅拌10min，之后经10min缓慢添加THF(10mL)中的4,6-二氯-嘧啶(7.5g，50.4mmol)。将所得混合物在同一温度下搅拌10min，然后用HOAc(4mL)淬灭并缓慢加温至0℃。然后，分部分地添加DDQ(13g，58.8mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌10min，用CH2Cl2(100mL)稀释并通过硅胶垫过滤。将滤液浓缩并且将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝80/1)，以提供呈白色固体的叔丁基2-(叔丁基二-甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4,6-二-氯-嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(10.0g，45％收率)。ESI-LCMS(m/z):563.7[M+23]+。
步骤6：叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。向二噁烷和H2O(3/1，150mL)的脱气混合物中的叔丁基2-(叔丁基二-甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4,6-二-氯-嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(8.0g，14.7mmol)的溶液中添加3,5-二甲基异噁唑-4-基硼酸(2.09g，14.7mmol)、Pd(PPh3)4(853mg，0.74mmol)和Na2CO3(4.7g，44.3mmol)。将***用N2流吹扫并在100℃下加热12h。冷却至室温后，将混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc萃取(50mL x 2)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝60/1到30/1)，以给出呈白色固体的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(4.2g，46％收率)。ESI-LCMS:624.9[M+23]+。
步骤7：甲基4-(2-(3-(3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯的合成。将DMSO(2mL)中的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-6-(3,5-二-甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(100mg，0.16mmol)、甲基4-氨基哌啶-1-甲酸酯盐酸化物(130mg，0.66mmol)、三乙胺(67mg，0.66mmol)以及KI(15mg，0.083mmol)的溶液置于微波反应器中，将温度设定为145℃并辐射1h。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(30mL)稀释，用水(6mL×2)和盐水(6mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝1.5/1)，以获得呈淡黄色固体的甲基4-(2-(3-(3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯(96mg，80％收率)。ESI-LCMS:725.0[M+1]+。
步骤8：甲基4-(2-(5-(3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)-2-氯苯基)-5-氯-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯的合成。将在室温下搅拌的DMF(3mL)中的甲基4-(2-(3-(3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯(96mg，0.13mmol)的溶液用0.5mL的DMF中的NCS(35mg，0.26mmol)溶液处理。将混合物在45℃下搅拌30min，并且然后冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，相继用水(10mL×2)、饱和Na2S2O3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝1.5/1)，以然后获得呈淡黄色固体的甲基4-(2-(5-(3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-氢氧基丙氧基)-2-氯苯基)-5-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯(84mg，80％收率)。ESI-LCMS:792.7[M+1]+。
步骤9：甲基4-(5-氯-2-(2-氯-5-(2-氢氧基-3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯的合成。将90％TFA水溶液(2mL)中的甲基4-(2-(5-(3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)丙氧基)-2-氯苯基)-5-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯(84mg，0.11mmol)的溶液在35℃下搅拌1h，在真空下浓缩，并且将残余物溶解于MeOH(5mL)中并且用饱和K2CO3水溶液将pH调节至9。将混合物过滤并且将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出作为甲酸盐的甲基4-(5-氯-2-(2-氯-5-(2-氢氧基-3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)-6-(3,5-二-甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯(白色固体，25mg，37％收率)。1HNMR(500MHz,MeOD)δppm:8.60(brs,1H),7.42(d,J＝9.0Hz,1H),7.28(d,J＝3.0Hz,1H),7.06(dd,J＝3.0和8.0Hz,1H),4.42-4.36(m,1H),4.25-4.12(m,3H),4.10-4.02(m,2H),3.70(s,3H),3.23-3.18(m,1H),3.14-3.07(m,1H),3.04-2.90(m,2H),2.71(s,3H),2.42(s,3H),2.27(s,3H),2.08-2.02(m,2H),1.70-1.58(m,2H)；ESI-LCMS:578.8[M+1]+。
实例14.1-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(氢氧基甲基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的制备。
步骤1：2,4-二氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-5-甲醛和4,6-二氯-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-5-甲醛的合成。在0℃下，向THF(100mL)中的2,4,6-三氯嘧啶-5-甲醛(1.5g，7.2mmol)和NaHCO3(0.91g，10mmol)的混合物中缓慢添加四氢-2H-吡喃-4-胺(0.73g，7.2mmol)。将混合物加温至室温并搅拌8h。将反应混合物过滤并且将滤液浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝10/1到1/1)，以给出作为主要产物的2,4-二氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-5-甲醛(1.0g，51％收率)。还获得了次要异构体4,6-二氯-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-5-甲醛(400mg，21％收率)。ESI-LCMS(m/z):276.0[M+1]+。
步骤2：叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-5-甲酰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。向脱气二噁烷和H2O(10/1，25mL)中的2,4-二氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-5-甲醛(0.4g，1.4mmol)的溶液中添加叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂-环戊硼烷-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(830mg，1.6mmol)、K2CO3(600mg，4.35mmol)和Pd(PPh3)4(83mg，0.07mmol)。将***用N2流吹扫并且将混合物在100℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc萃取(50mL x 2)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝5/1到1/1)，以提供作为主要产物的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-5-甲酰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(710mg，77％收率)。ESI-LCMS(m/z):635.0[M+1]+。
步骤3：叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲酰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。向脱气二噁烷和H2O(10/1，50mL)中的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-5-甲酰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(600mg，0.95mmol)的溶液中添加Pd2(dba)3(92mg，0.10mmol)、三环己基膦(80mg，0.30mmol)、KF(18mg，0.30mmol)以及3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)异噁唑(255mg，1.1mmol)。将***用N2流吹扫，置于微波反应器中并在110℃下辐射1h。冷却至室温后，将混合物用水(25mL)稀释并用EtOAc萃取(25mL x 2)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝5/1到1/1)，以给出叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲酰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(530mg，80％收率)。ESI-LCMS(m/z):696.0[M+1]+。
步骤4：叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(氢氧基甲基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯。将THF(10mL)中的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲酰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(200mg，0.29mmol)的溶液用NaBH4(25mg，0.6mmol)处理并且将混合物在室温下搅拌2h，在真空下浓缩并且将所得残余物通过制备型TLC纯化，以给出叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-(氢氧基甲基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(180mg，91％收率)。ESI-LCMS:698.0[M+1]+。
步骤5：1-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(氢氧基甲基)-6-(四-氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的合成。将叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(氢氧基甲基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(80mg，0.11mmol)溶解于甲醇(10mL)中的2.5N HCl溶液中，并且将混合物在室温下搅拌2h，在真空下浓缩并通过制备型HPLC纯化，以给出作为TFA盐的1-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(氢氧基甲基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基-氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(34mg，51％收率)。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm:7.43-7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.10(m,3H),4.46(s,2H),4.43-4.38(m,1H),4.22-4.18(m,2H),4.03-3.96(m,2H),3.93-3.89(m,2H),3.50-3.45(m,2H),3.20-3.06(m,1H),2.66(s,3H),2.60(s,3H),2.41(s,3H),1.95-1.91(m,2H),1.72-1.64(m,2H)；LCMS:484.0[M+H]+。
实例15. 1-(3-(5-(二氟甲基)-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-(四-氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的制备。
步骤1：叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(5-(二氟甲基)-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯。将叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲酰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(200mg，0.29mmol)用双-(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(BAST，5mL，过量)处理并且将混合物在室温下搅拌12h，通过将混合物倾倒进冰水(50mL)中淬灭过量的试剂并用DCM萃取(25mL x2)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝20/1到8/1)，以给出叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(5-(二氟甲基)-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(35mg，18％收率)。ESI-LCMS(m/z):718[M+1]+。
步骤2：1-(3-(5-(二氟甲基)-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的合成。将叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(5-(二氟甲基)-4-(3,5-二-甲基异噁唑-4-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(35mg，0.05mmol)用甲醇(10mL)中的2.5N HCl溶液处理，并且将混合物在室温下搅拌2h，在真空下浓缩并且将所得残余物通过制备型HPLC纯化，以给出作为TFA盐的1-(3-(5-(二氟甲基)-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(18mg，62％收率)。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm:7.37-7.34(m,1H),7.08-7.02(m,3H),6.74-6.53(t,J＝53.0Hz,1H),4.41-4.36(m,1H),4.21-4.16(m,2H),4.02-3.90(m,4H),3.47-3.43(m,2H),3.20-3.06(m,1H),2.68(s,3H),2.66(s,3H),2.46(s,3H),1.94-1.91(m,2H),1.65-1.59(m,2H)；LCMS:504[M+H]+。
实例16. 6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-[3-(2-氢氧基-3-甲基氨基-丙氧基)苯基]嘧啶-4-甲酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺的制备
步骤1：苯基2-(3-(3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-甲酸酯的合成。向脱气MeCN(5mL)中的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(122mg，0.20mmol)的溶液中添加甲酸苯酯(37mg，0.30mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos，2mg，0.002mmol)、Pd(OAc)2(2mg，0.006mmol)以及Et3N(1mL)。将***用N2流吹扫，将反应容器密封并且将混合物在80℃下搅拌2.5h。冷却至室温后，将混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩，以给出苯基2-(3-(3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-甲酸酯，将其不经进一步纯化而用于接下来的反应中。定量收率。ESI-LCMS(m/z):689.0[M+1]+。
步骤2：叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3,5-二-甲基异噁唑-4-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨甲酰基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。将在室温下搅拌的MeCN(3mL)中的苯基2-(3-(3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-甲酸酯(0.2mmol)的溶液用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(30mg，0.34mmol)和Et3N(1mL)处理。将混合物在室温下再搅拌0.5h，浓缩并且将残余物通过制备型TLC纯化，以给出叔丁基2-(叔丁基二甲基-甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-氨甲酰基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(80mg，2个步骤的收率为55％)。ESI-LCMS(m/z):710.3[M+1]+。
步骤3：6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-(2-氢氧基-3-(甲基-氨基)丙氧基)苯基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-4-甲酰胺的合成。将MeOH(3mL)中的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨甲酰基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(80mg，0.11mmol)的溶液用二噁烷(1mL)中的4N HCl处理，并且将混合物在室温下搅拌1h，浓缩并且将残余物溶解于MeOH(5mL)中并用饱和K2CO3水溶液处理直到pH＝9。将混合物过滤，将滤液浓缩并且将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出作为甲酸盐的6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-(2-氢氧基-3-(甲基-氨基)丙氧基)苯基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-4-甲酰胺(白色固体，11mg，20％收率)。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm:9.21(brs,1H),8.26(d,J＝7.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.04(d,J＝3.5Hz,1H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),4.36-4.30(m,1H),4.22-4.14(m,2H),4.02-3.98(m,2H),3.50-3.42(m,4H),3.40-3.34(m,1H),3.27-3.22(m,1H),2.81(s,6H),2.62(s,3H),2.06-1.97(m,1H),1.78-1.70(m,2H),1.48-1.38(m,2H)；ESI-LCMS(m/z):396.3[M+1]+。
实例17. 1-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的制备。
步骤1：叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3,5-二-甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。在密封试管中，在120℃下，将DMSO(5mL)中的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(0.41mmol)、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(或任何其他醇或硫醇，0.81mmol)和Cs2CO3(330mg，1.01mmol)的混合物搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(50mL)稀释并用水洗涤(30mL x 3)，随后用盐水(50mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过自动色谱柱纯化(用0％至50％EtOAc/石油醚，40mL/min洗脱)，以给出呈黄色固体的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-((四-氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(170mg，60％收率)。ESI-LCMS(m/z):697.0[M+1]+。
步骤2：1-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的合成。将DCM(6mL)中的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基))-3-(3-(4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(160mg，0.24mmol)的溶液用二噁烷(2mL)中的4N HCl溶液处理，并且将混合物在室温下搅拌2h，浓缩并且将残余物溶解于MeOH(5mL)中并用饱和NaHCO3水溶液处理直到pH＝8。将混合物在真空下浓缩并且将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出作为甲酸盐的1-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(白色固体，97mg，75％收率)。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm:8.56(brs,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(dd,J＝8.0和2.0Hz,1H),4.49(d,J＝6.5Hz,2H),4.29-4.25(m,1H),4.15-4.06(m,2H),4.05-4.00(m,2H),3.56-3.49(m,2H),3.29-3.25(m,1H),3.18-3.14(m,1H),2.75(s,3H),2.39(s,3H),2.28(s,3H),2.26-2.23(m,1H),2.14(s,3H),1.86-1.82(m,2H),1.62-1.52(m,2H)。ESI-LCMS:483.0(M+1)+。
实例18.1-(3-(4-(5-环丙基-3-甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的制备。
(a)
(b)
(c)
步骤A1：叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。在室温下，向DMF(20mL)中的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4,6-二氯-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(2.2g，4.0mmol)和三乙胺(610mg，6.0mmol)的溶液中添加四氢-2H-吡喃-4-胺(610mg，6.0mmol)。然后，将混合物在120℃下加热并搅拌12h，冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释并且依次用H2O(25mL x 2)、饱和NH4Cl水溶液(30mL x 2)和盐水(30mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩并且将所得残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝10/1到4/1)，以给出呈白色固体的叔丁基2-(叔丁基二甲基-甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(1.9g，收率：76％收率)。ESI-LCMS(m/z)＝621.3[M+1]+。
步骤B1：5-环丙基-3-甲基异噁唑和3-环丙基-5-甲基异噁唑的混合物的合成。将EtOH(12mL)中的1-环丙基丁烷-1,3-二酮(或任何其他适合的1,3-二酮，15.9mmol)、NH2OH-HCl(2.2g，31.75mmol)和K2CO3(6.6g，47.62mmol)的混合物在回流下搅拌12h，冷却至室温，过滤并浓缩，以呈现呈黄色油的5-环丙基-3-甲基异噁唑和3-环丙基-5-甲基异噁唑的混合物(比率＝4/1，由HNMR确定)。假定的定量收率。ESI-LCMS(m/z):124[M+1]+。
步骤B2：4-溴-5-环丙基-3-甲基异噁唑和4-溴-3-环丙基-5-甲基异噁唑的混合物的合成。将DMF(10mL)中的5-环丙基-3-甲基异噁唑和3-环-丙基-5-甲基异噁唑(15.9mmol)的溶液用NBS(3.1g，17.4mmol)处理并且将所得混合物在室温下搅拌12h，用EtOAc(150mL)稀释并且用H2O洗涤(100mL x 3)，随后用盐水(50mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩并且将残余物在硅胶上通过自动色谱柱纯化(用0％到8％EtOAc/石油醚洗脱)，以给出呈黄色油的4-溴-5-环丙基-3-甲基-异噁唑和4-溴-3-环丙基-5-甲基异噁唑的混合物(2.5g，12.3mmol，两步收率为78％)。ESI-LCMS(m/z):201.9[M+1]+。
步骤B3：5-环丙基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)异噁唑和3-环丙基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四-甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)异噁唑的混合物的合成。向二噁烷(15mL)中的4-溴-5-环丙基-3-甲基异噁唑和4-溴-3-环丙基-5-甲基异噁唑(500mg，2.48mmol)的混合物中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二噁环戊硼烷)(943mg，3.71mmol)、KOAc(1.17g，7.43mmol)和PdCl2(dppf)(181mg，0.25mmol)；将***用N2流吹扫，密封并在105℃下加热12h。冷却至室温后，将混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩，以给出呈黄色固体的5-环丙基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)异噁唑和3-环丙基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)异噁唑的混合物，将其不经进一步纯化而直接用于下一步中。ESI-LCMS(m/z):250.1[M+1]+。
步骤1：叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(5-环-丙基-3-甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。向脱气二噁烷和H2O(3/1，4mL)中的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(400mg，0.64mmol)的溶液中添加KF(37mg，0.64mmol)、Pd2(dba)3(46mg，0.06mmol)、TCP(36mg，0.13mmol)以及5-环-丙基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)异噁唑(包含30％的区域异构体：3-环丙基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂-环戊硼烷-2-基)异噁唑)(319mg，1.28mmol)。将***用N2流吹扫，将反应容器密封，置于微波反应器中并在130℃的外部温度下辐射1h。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(25mL)稀释并用水(20mL)洗涤，随后用盐水(20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩并且将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝10/1到1/1)，以给出叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(5-环丙基-3-甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基-氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯连同其区域异构体叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3-环丙基-5-甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的混合物(总计：200mg，44％收率)。ESI-LCMS(m/z):708.7[M+1]+。
步骤2：1-(3-(4-(5-环丙基-3-甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的合成。将叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(5-环-丙基-3-甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯和叔丁基2-(叔丁基二甲基-甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3-环丙基-5-甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基-氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的混合物(200mg，0.28mmol)溶解于甲醇(10mL)中的2.5N HCl溶液中并且将混合物在室温下搅拌2h，在真空下浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的1-(3-(4-(5-环丙基-3-甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇连同其区域异构体1-(3-(4-(3-环丙基-5-甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(异构比：2/1，总计：49mg，36％收率)。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm:7.94-7.91(m,2H),7.37(t,J＝8.5Hz,1H),7.06(dd,J＝2.5和8.0Hz,1H),4.54-4.49(m,1H),4.19-4.14(m,1H),4.10-4.04(m,3H),3.70-2.92(m,5H),2.78(s,3H),2.25(s,3H),2.13(s,3H),2.12-2.05(m,1H),1.97-1.77(m,4H),1.12-1.07(m,2H),0.98-0.96(m,2H)；ESI-LCMS:494.3[M+1]+。
实例19. 1-(3-(4-(3,5-二甲基异噻唑-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的制备
(a)
(b)
步骤1：戊-3-炔-2-酮的合成。将配备有回流冷凝器、温度计、加料漏斗和氩入口的100mL圆底烧瓶装载上AlCl3(5.94g，0.045mmol)和DCM(40mL)，并冷却至0℃。在0℃下在搅拌的情况下添加缓慢10mL的DCM中的三甲基(丙-1-炔基)硅烷(5.0g，0.045mol)和AcCl(3.2mL，0.045mol)的新制备的溶液，添加一旦完成，便移除冷却浴并且将反应混合物在室温下再搅拌3h，倾倒进冰水中并用DCM萃取(50mL x 3)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物蒸馏，以给出戊-3-炔-2-酮(1.6g，44％收率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.30(s,3H),2.01(s,3H)。
步骤2：3,5-二甲基异噻唑的合成。在0℃下，将40mL的水中的戊-3-炔-2-酮(5.42g，0.066mol)和H2NOSO3H(7.46g，0.066mol)的混合物搅拌30min。然后缓慢添加NaHCO3(5.54g，0.066mol)，随后缓慢添加NaHS(4.1g，0.073mol)。移除冷却浴并且将反应混合物在室温下搅拌12h，然后用二***萃取(50mL x 3)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出呈油的3,5-二甲基异噻唑(4.27g，60％收率)。ESI-LCMS(m/z):114.1[M+1]+。
步骤3：4-碘-3,5-二甲基异噻唑的合成。在0℃下在搅拌情况下将3,5-二甲基异噻唑(4.27g，0.038mol)和I2(9.59g，0.038mol)的混合物缓慢添加至HNO3(50mL)中，然后移除冷却浴并且将混合物在室温下再搅拌12h，倾倒进冰水中并用EtOAc萃取(50mL x 3)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化，以给出4-碘-3,5-二甲基-异噻唑(3.5g，33％收率)。ESI-LCMS(m/z):239.9[M+1]+。
步骤4：3,5-二甲基异噻唑-4-基硼酸的合成。将在N2气氛下在-15℃下搅拌的5mL的THF中的4-碘-3,5-二甲基异噻唑(100mg，0.41mmol)的溶液用二***中的3M EtMgBr溶液(0.42mL，1.25mmol)处理，在同一温度下搅拌5min并且然后添加B(OMe)3(131mg，1.25mmol)。将最终混合物在室温下搅拌2h，通过缓慢添加水性HCl淬灭，倾倒进冰水中并用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出3,5-二甲基异噻唑-4-基硼酸(65mg，粗品)，将其不经进一步纯化而直接使用。ESI-LCMS(m/z):158.0[M+1]+。
步骤5：叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3,5-二-甲基异噻唑-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。将脱气二噁烷和H2O(3/1，5.5mL)中的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(100mg，0.16mmol)、3,5-二甲基异噻唑-4-基硼酸(50mg，0.32mmol)、KF(10mg，0.17mmol)、Pd2(dba)3(22mg，0.02mmol)以及TCP(13mg，0.05mmol)的混合物用N2流吹扫，将反应容器密封，置于微波反应器中并在130℃的外部温度下辐射1h，冷却至室温，用水(5mL)稀释并且将混合物用EtOAc萃取(10mL x 3)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，以给出叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3,5-二甲基异噻唑-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(42mg，38％收率)。ESI-LCMS(m/z):698.0[M+1]+。
步骤6：1-(3-(4-(3,5-二甲基异噻唑-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的合成。将甲醇(1.5mL)中的2.5N HCl溶液中的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3,5-二甲基-异噻唑-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(42mg，0.06mmol)的溶液在室温下搅拌2h，在真空下浓缩并且将残余物溶解于MeOH(5mL)中并用水性NH4OH处理直到pH＝9。将所得混合物在真空中浓缩并且将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出作为甲酸盐的1-(3-(4-(3,5-二甲基异噻唑-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(15mg，48％收率)。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm:8.58(brs,1H),7.96(d,J＝7.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.08(dd,J＝2.5和8.0Hz,1H),4.58-4.51(m,1H),4.32-4.25(m,1H),4.16-4.06(m,4H),3.70-3.63(m,2H),3.30-3.28(m,1H),3.21-3.17(m,1H),2.77(s,3H),2.42(s,3H),2.31(s,3H),2.13-2.08(m,2H),1.93(s,3H),1.85-1.76(m,2H)；ESI-LCMS(m/z):484.2[M+1]+。
实例20. 1-(3-(4-(3,5-二甲基-3H-1,2,3-***-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的制备。
步骤1：叔丁基2-氢氧基-3-(3-(5-甲基-4-(丙-1-炔基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。将Et3N(10ml)中的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(1.0g，1.61mmol)、Pd(MeCN)2Cl2(42mg，0.16mmol)和X-phos(230mg，0.48mmol)的溶液用三甲基(丙-1-炔基)硅烷(360mg，3.22mmol)处理。将***用N2流吹扫并且然后在0℃下缓慢添加TBAF(3.22ml，3.22mmol)。然后，将混合物加温至室温，将反应容器密封，置于微波反应器中并在110℃的外部温度下辐射3h。冷却至室温后，将混合物用水(50ml)稀释并用EtOAc萃取(50ml x 2)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝10/1到1/1)，以给出作为主要产物的叔丁基2-氢氧基-3-(3-(5-甲基-4-(丙-1-炔基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(600mg，73％收率)。ESI-LCMS(m/z):511.0[M+1]+。
步骤2：叔丁基2-氢氧基-3-(3-(5-甲基-4-(5-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)甲基)-3H-1,2,3-***-4-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯和叔丁基2-氢氧基-3-(3-(5-甲基-4-(5-甲基-1-((三甲基甲硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)-6-(四-氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。向脱气甲苯(10ml)中的叔丁基2-氢氧基-3-(3-(5-甲基-4-(丙-1-炔基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(400mg，0.78mmol)的溶液中添加(叠氮基甲基)三甲基硅烷(1g，7.80mmol)，随后添加ClCp*(PPh3)2Ru(176mg，0.24mmol)。将***用N2流吹扫，密封并在90℃下搅拌24h。将反应混合物冷却至室温，用水(50ml)稀释并用EtOAc萃取(50ml x 2)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以呈现作为主要产物的叔丁基2-氢氧基-3-(3-(5-甲基-4-(5-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)甲基)-3H-1,2,3-***-4-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(62mg，12％收率)。ESI-LCMS(m/z):640.3[M+1]+。
还分离了作为次要产物的区域异构体叔丁基2-氢氧基-3-(3-(5-甲基-4-(5-甲基-1-((三甲基甲硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(41mg，8％收率收率)。ESI-LCMS(m/z):640.3[M+1]+。
步骤3：叔丁基3-(3-(4-(3,5-二甲基-3H-1,2,3-***-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-2-氢氧基-丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。将THF(10ml)中的叔丁基2-氢氧基-3-(3-(5-甲基-4-(5-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)甲基)-3H-1,2,3-***-4-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(62mg，0.097mmol)的溶液用在0℃下缓慢添加的THF中的1M TBAF(0.2mmol)处理。然后，将混合物加温至室温并搅拌12h，用水(25ml)稀释并用EtOAc萃取(25ml x 2)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出叔丁基3-(3-(4-(3,5-二甲基-3H-1,2,3-***-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-2-氢氧基丙基(甲基)氨基甲酸酯(40mg，粗品)，将其不经进一步纯化而直接使用。ESI-LCMS(m/z):568.3[M+1]+。
步骤4：1-(3-(4-(3,5-二甲基-3H-1,2,3-***-4-基)-5-甲基-6-(四-氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的合成。将叔丁基3-(3-(4-(3,5-二甲基-3H-1,2,3-***-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-2-氢氧基丙基(甲基)氨基甲酸酯(40mg，0.07mmol)溶解于甲醇(10ml)中的2N HCl溶液中，并且将混合物在室温下搅拌2h，在真空下浓缩并且将所得残余物通过制备型HPLC纯化，以给出作为甲酸盐的1-(3-(4-(3,5-二甲基-3H-1,2,3-***-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(11mg，2个步骤的收率为22％)。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm:8.57(brs,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.40(t,J＝8.5Hz,1H),7.09(dd,J＝2.0和8.5Hz,1H),4.58-4.51(m,1H),4.27(brs,1H),4.15-4.06(m,4H),4.03(s,3H),3.68-3.63(m,2H),3.30-3.23(m,1H),3.19-3.12(m,1H),2.74(s,3H),2.27(s,3H),2.13-2.08(m,2H),2.00(s,3H),1.85-1.76(m,2H)；ESI-LCMS(m/z):468.0[M+H]+。
实例21. 1-(3-(4-(3-(氢氧基甲基)-5-甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的制备
步骤1：(5-甲基异噁唑-3-基)甲基苯甲酸酯的合成。在0℃下，将苯甲酰氯(3g，21.24mmol)缓慢添加至DCM(50mL)中的(5-甲基异噁唑-3-基)甲醇(2.0g，17.7mmol)、Et3N(4.9mL，35.3mmol)和DMAP(216mg，1.76mmol)的搅拌溶液中，完成添加后，将反应混合物加温至室温并且再搅拌16h，用水(30mL)、NH4Cl水溶液(30mL x 2)和盐水(30mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩并且将所得残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(用0％到15％EtOAc/石油醚洗脱)，以给出呈白色固体的(5-甲基异噁唑-3-基)甲基苯甲酸酯(3.4g，89％收率)。ESI-LCMS:218.1[M+1]+。
步骤2：(4-溴-5-甲基异噁唑-3-基)甲基苯甲酸酯的合成。将AcOH(30mL)中的(5-甲基异噁唑-3-基)甲基苯甲酸酯(3.16g，14.5mmol)和NBS(2.98g，16.7mmol)的溶液用在室温下缓慢添加的浓H2SO4(1.43g，14.5mmol)处理并且然后将反应混合物在110℃下加热1h，冷却至室温，在搅拌情况下缓慢添加至冰的饱和NaHCO3溶液(400mL)中并用DCM萃取(200mLx 3)。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩并且将所得残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(用0％到10％EtOAc/石油醚洗脱)，以给出呈白色固体的(4-溴-5-甲基-异噁唑-3-基)甲基苯甲酸酯(3.53g，83％收率)。ESI-LCMS:296.0[M+1]+。
步骤3：(5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)异噁唑-3-基)甲基苯甲酸酯的合成。在N2气氛下，在90℃的外部温度下，将甲苯(30mL)中的(4-溴-5-甲基异噁唑-3-基)甲基苯甲酸酯(600mg，2.0mmol)、S-Phos(166mg，0.4mmol)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-噁环戊硼烷(2.59g，20.27mmol)、Pd(OAc)2(46mg，0.20mmol)以及Et3N(1.4mL，10.1mmol)的悬浮液搅拌3h。冷却至室温后，将反应混合物过滤，并且将滤液在真空下浓缩，以给出呈油的(5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)异噁唑-3-基)甲基苯甲酸酯(900mg，粗品)，将其不经进一步纯化而用于下一步中。假定的定量收率。ESI-LCMS:344.3[M+1]+。
步骤4：(4-(2-(3-(3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)苯基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基-氨基)嘧啶-4-基)-5-甲基异噁唑-3-基)甲基苯甲酸酯的合成。将二噁烷和H2O(3/1，12mL)中的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(300mg，0.48mmol)的溶液用(5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)异噁唑-3-基)甲基苯甲酸酯(2mmol，来自上步的粗品)、TCP(135mg，0.48mmol)；KF(56mg，0.97mmol)以及Pd2(dba)3(221mg，0.24mmol)处理。将***用N2流吹扫，将小瓶密封，置于微波反应器中并在110℃的外部温度下辐射60min。冷却至室温后，将混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc萃取(30mL x 2)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将所得残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝2/1)，以给出呈黄色固体的(4-(2-(3-(3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(叔丁基二甲基-甲硅烷基氧基)丙氧基)苯基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)-5-甲基异噁唑-3-基)甲基苯甲酸酯(280mg，74％收率)。ESI-LCMS:802.3[M+1]+。
步骤5：叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3-(羟基-甲基)-5-甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。将MeOH(5mL)中的(4-(2-(3-(3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(叔丁基-二-甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)苯基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)-5-甲基异噁唑-3-基)甲基苯甲酸酯(140mg，0.17mmol)的溶液用水(1mL)中的NaOH(14mg，0.35mmol)的溶液处理并且将反应混合物在室温下搅拌2h并且然后在真空下浓缩。将残余物溶解于DCM(50mL)中，用水(20mL x 3)和盐水(20mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出呈黄色固体的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3-(氢氧基甲基)-5-甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(90mg，76％收率)。ESI-LCMS:698.3[M+1]+。
步骤6：1-(3-(4-(3-(氢氧基甲基)-5-甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的合成。向DCM(2mL)中的叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3-(羟基-甲基)-5-甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(90mg，0.13mmol)的溶液中添加二噁烷(1mL)中的4N HCl并且将混合物在室温下搅拌2h，在真空下浓缩并且将残余物溶解于MeOH(2ml)中，用氨水处理直到pH 7-8并且然后再次浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出作为甲酸盐的1-(3-(4-(3-(氢氧基甲基)-5-甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(白色固体，14mg，20％收率)。ESI-LCMS:484.2[M+1]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.54(brs,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(dd,J＝2.4和8.0Hz,1H),4.65(s,2H),4.55-4.45(m,1H),4.30-4.22(m,1H),4.13-4.02(m,4H),3.67-3.59(m,2H),3.30-3.24(m,1H),3.20-3.10(m,1H),2.77(s,3H),2.40(s,3H),2.10-2.00(m,5H),1.83-1.70(m,2H)。
实例22. 1-{4-氯-3-[4-(5,7-二氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-苯氧基}-3-甲基氨基-丙-2-醇的制备
步骤1：(R)-2-((3-溴苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成。在室温下，向THF(1500mL)中的3-溴苯酚(100g，0.58mol)和Cs2CO3(379g，1.16mol)的悬浮液中添加(R)-缩水甘油间硝基苯磺酸酯(192g，0.74mol)。将反应混合物在40℃下加热并在同一温度下搅拌16h，冷却至室温，过滤并浓缩。将残余物溶解于水(200mL)中并用乙酸乙酯萃取(150mL x 3)，将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出(R)-2-((3-溴苯氧基)甲基)环氧乙烷(160g，粗品)，将其不经进一步纯化而直接用于下一步。ESI-LCMS(m/z):228.7[M+1]+。
步骤2：(R)-1-(3-溴苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的合成。将MeOH(500mL)中的(R)-2-((3-溴苯氧基)甲基)环氧乙烷(159g，来自步骤1的粗品)的溶液用在搅拌情况下在0℃下缓慢添加的MeOH(500mL)中的33％MeNH2处理。完成添加后，将溶液在室温下再搅拌16h，然后在真空中除去挥发物，以给出(R)-1-(3-溴苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(181g，粗品)，将其不经进一步纯化而直接用于下一步。ESI-LCMS(m/z):260.0[M+1]+。
步骤3：(R)-叔丁基3-(3-溴苯氧基)-2-氢氧基丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。将在0℃下搅拌的DCM(1L)中的(R)-1-(3-溴苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(181g，来自步骤2的粗品)和三乙胺(178g，1.76mol)的溶液通过分部分地添加DCM(100mL)中的Boc2O(289g，1.32mol)的溶液进行处理。然后，移除冷却浴并且将反应混合物在室温下再搅拌2h，相继用水(300mL x 2)、饱和NH4Cl水溶液(200mL x 2)和盐水(300mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出呈淡黄色油的(R)-叔丁基3-(3-溴苯氧基)-2-氢氧基丙基(甲基)氨基甲酸酯(276g，粗品)，将其不经进一步纯化而直接用于下一步中。ESI-LCMS(m/z):382.0[M+23]+。
步骤4：(R)-叔丁基3-(3-溴苯氧基)-2-(叔丁基二甲基-甲硅烷基氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。将在N2气氛下在0℃下搅拌的DCM(1L)中的(R)-叔丁基3-(3-溴苯氧基)-2-氢氧基丙基(甲基)氨基甲酸酯(276g，来自步骤3的粗品)和咪唑(132g，1.94mol)的溶液通过缓慢添加TBSCl(189g，1.26mol)进行处理并且将反应混合物在室温下再搅拌16h，用水(300mL x 2)和盐水(300mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且将所得残余物残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝80/1到60/1)，以给出呈淡黄色油的(R)-叔丁基3-(3-溴-苯氧基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(105g，4个步骤的收率为39％)。ESI-LCMS:495.9[M+23]+。
步骤5：(R)-叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4,6-二氯-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。将在N2气氛下在-78℃下搅拌的干THF(100mL)中的(R)-叔丁基3-(3-溴苯氧基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(24g，50.58mmol)的溶液通过经20分钟缓慢添加正丁基锂(21.1mL，2.4M，在己烷中)进行处理。将混合物在同一温度下再搅拌10分钟，随后缓慢添加THF(20mL)中的4,6-二氯-5-甲基-嘧啶(9.1g，55.64mmol)的溶液并且在-78℃下再搅拌30分钟。然后，分部分地添加DDQ(16.1g，70.9mmol)，将混合物加温至0℃并搅拌30分钟，浓缩并且将残余物用CH2Cl2(300mL)稀释，用10％NaOH(50mL)、水(100mL×2)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(用石油醚/EtOAc＝80/1到40/1洗脱)，以呈现呈白色固体的(R)-叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4,6-二氯-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(10.8g，38％收率)。ESI-LCMS(m/z):578.2[M+23]+。
步骤6：叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。向脱气二噁烷和H2O(3/1，240mL)中的(R)-叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4,6-二氯-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(10.8g，19.4mmol)的溶液中添加3,5-二甲基异噁唑-4-基硼酸(2.73g，19.4mmol)、Pd(PPh3)4(2.24g，1.94mmol)和Na2CO3(4.1g，38.81mmol)。将***用N2流吹扫并且将混合物在100℃下搅拌1h，冷却至室温，用水(100mL)稀释并用EtOAc萃取(250mL x 2)。将有机层合并并用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(用0％到15％EtOAc/石油醚洗脱，50min)，以给出呈白色固体的叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(7.1g，59％收率)。ESI-LCMS:639.3[M+23]+。
步骤7：叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。向DMF(100mL)中的叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(7.1g，11.5mmol)的溶液中添加NCS(2.3g，17.25mmol)并且将反应混合物在25℃下搅拌2h，用EtOAc(300mL)稀释并用水(200mL x 3)和盐水(200mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(用0％到15％EtOAc/石油醚洗脱)，以给出呈白色固体的叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(6.2g，83％收率)。ESI-LCMS:673.2[M+23]+。
步骤8：叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-(3,5-二-甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯。向反应耐压容器中填充叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(150mg，0.23mmol)；6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶(或任何其他适合取代的伯或仲胺，0.34mmol)、KI(81mg，0.46mmol)和n-BuOH(1.5mL)的混合物，加帽，置于微波反应器中并在140℃的外部温度下辐射60min。冷却至室温后，将混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc萃取(40mL x 3)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出呈棕色固体的叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(169mg，粗品)，将其不经进一步纯化而直接用于下一步。ESI-LCMS(m/z):735.0[M+1]+。
步骤9：(2R)-1-(4-氯-3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的合成。将90％TFA(6.6mL)中的叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(169mg，粗品，来自步骤1)的溶液在室温下搅拌3h，然后在真空中除去溶剂并且将所得残余物溶解于MeOH(3ml)中，用氨水处理直到pH 7-8并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的(2R)-1-(4-氯-3-(4-(3,5-二-甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(67mg，2个步骤的收率为56％)。ESI-LCMS(m/z):520.8[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.49(d,J＝4.4Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.43-7.37(m,2H),7.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.05(dd,J＝3.2和8.8Hz,1H),5.31(s,2H),5.28(s,2H),4.15-4.08(m,1H),4.05-3.97(m,2H),2.84-2.75(m,2H),2.47(s,3H),2.46(s,3H),2.43(s,3H),2.29(s,3H)。
实例23.(R)-1-{4-氯-3-[5-氯-4-(5,7-二氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-嘧啶-2-基]-苯氧基}-3-甲基-氨基-丙-2-醇的制备
步骤1：(R)-叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3,5-二-甲基异噁唑-4-基)-6-(5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。向反应耐压容器中填充(R)-叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(100mg，0.16mmol)；6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶(20mg，0.24mmol)、三乙胺(34mg，0.33mmol)以及n-BuOH(3mL)的混合物，加帽，置于微波反应器中并在140℃的外部温度下辐射60min。冷却至室温后，将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc萃取(20mL x 3)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品用(石油醚/EtOAc＝3/1)通过制备型TLC纯化，以给出呈白色固体的(R)-叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-(5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(95mg，84％收率)。ESI-LCMS(m/z):687.3[M+H]+。
步骤2：叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(5-氯-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-(5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。将DMF(4mL)中的(R)-叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-6-(5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(95mg，0.14mmol)的溶液用NCS(110mg，0.83mmol)处理并且将反应混合物在45℃下搅拌16h。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(30mL)稀释并用水洗涤(40mL x 2)。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩并且将所得残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝1/1)，以给出呈浅黄色固体的叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(5-氯-4-(3,5-二-甲基异噁唑-4-基)-6-(5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(50mg，48％收率)。ESI-LCMS(m/z):755.3[M+H]+。
步骤3：(R)-1-{4-氯-3-[5-氯-4-(5,7-二氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-嘧啶-2-基]-苯氧基}-3-甲基-氨基-丙-2-醇的合成。将90％TFA(3mL)中的叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(5-氯-4-(3,5-二-甲基异噁唑-4-基)-6-(5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(50mg，0.066mmol)的溶液在室温下搅拌16h，然后在真空中除去溶剂并且将所得残余物溶解于MeOH(5ml)中，用氨水处理直到pH 7-8并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的(2R)-1-(4-氯-3-(5-氯-4-(3,5-二-甲基异噁唑-4-基)-6-(5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(10mg，29％收率)。ESI-LCMS(m/z):541.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.51(d,J＝4.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.45-7.40(m,1H),7.37(d,J＝2.8Hz,1H),7.32-7.31(d,1H),7.08(dd,J＝2.8和8.8Hz,1H),5.44(s,2H),5.41(s,2H),4.16-4.10(m,1H),4.08-4.00(m,2H),2.90-2.70(m,2H),2.49(s,3H),2.47(s,3H),2.32(s,3H)。
实例24.甲基4-(5-氯-2-(2-氯-5-((R)-2-氢氧基-3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯的制备
步骤1：(R)-甲基4-(2-(3-(3-(叔丁氧基羰基(甲基氨基))-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯的合成。向反应耐压容器中填充(R)-叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-6-(3,5-二-甲基异噁唑-4-基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(850mg，1.41mmol)、甲基4-氨基哌啶-1-甲酸酯HCl(或任何其他适合取代的伯或仲胺，5.65mmol)、Et3N(714mg，7.06mmol)、KI(116mg，0.70mmol)以及DMSO(15mL)的混合物，加帽，置于微波反应器中并在145℃的外部温度下辐射60min，冷却至室温，用水(50mL)稀释并用EtOAc萃取(50mL x 3)。将有机层合并，浓缩并且将所得残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝1.5/1)，以给出呈淡黄色固体的(R)-甲基4-(2-(3-(3-(叔丁氧基-羰基(甲基)氨基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)苯基)-6-(3,5-二-甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯(880mg，86％收率)。ESI-LCMS(m/z):725.5[M+1]+。
步骤2：甲基4-(2-(5-((R)-3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)-2-氯苯基)-5-氯-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯的合成。将DMF(8mL)中的(R)-甲基4-(2-(3-(3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-基-氨基)哌啶-1-甲酸酯(800mg，1.10mmol)的溶液用DMF(0.5mL)中的NCS(440mg，3.31mmol)的溶液处理，将反应烧瓶置于设定为45℃的热浴中并且将混合物搅拌16h，冷却至室温，用水(50mL)稀释并用EtOAc萃取(50mL×3)，将有机层合并，用饱和Na2S2O3水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝1.5/1)，以给出呈淡黄色固体的4-(2-(5-((R)-3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)-2-氯苯基)-5-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯(600mg，69％收率)。ESI-LCMS(m/z):793.4[M+1]+。还分离了呈淡黄色固体的来自甲硅烷基酯裂解的副产物甲基4-(2-(5-((R)-3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-氯苯基)-5-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯](120mg，16％收率)。ESI-LCMS(m/z):678.7[M+1]+。
步骤3：甲基4-(5-氯-2-(2-氯-5-((R)-2-氢氧基-3-(甲基-氨基)丙氧基)苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯的合成。将90％TFA(6mL)中的4-(2-(5-((R)-3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)-2-氯苯基)-5-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-基-氨基)哌啶-1-甲酸酯(600mg，0.76mmol)的溶液在35℃下搅拌3h，在真空中除去溶剂，并且将残余物溶解于MeOH(3ml)中，用氨水处理直到pH 7-8并且然后再次浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出作为甲酸盐的甲基4-(5-氯-2-(2-氯-5-((R)-2-氢氧基-3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯(白色固体，385mg，81％收率)。ESI-LCMS(m/z):579.2[M+1]+；1HNMR(400MHz,MeOD)δppm:8.50(br s,1H),7.43-7.46(d,J＝9.2Hz,1H),7.28-7.30(d,J＝3.2Hz,1H),7.06-7.10(dd,J＝9.2和3.2Hz,1H),4.43-4.37(m,1H),4.29-4.14(m,3H),4.11-4.03(m,2H),3.71(s,3H),3.29-3.13(m,2H),2.96(br s,2H),2.76(s,3H),2.43(s,3H),2.29(s,3H),2.06-2.03(m,2H),1.70-1.59(m,2H)。
实例25.(R)-1-{4-氯-3-[4-(5,7-二氢-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-苯氧基}-3-甲基氨基-丙-2-醇的制备
步骤1：叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。向反应耐压容器中填充DMSO(2mL)中的(R)-(2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-{4-氯-3-[4-氯-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-苯氧基}-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.18mmol)；6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶HCl(或任何其他适合取代的仲胺，0.28mmol)和三乙胺(0.5mL，3.5mmol)的混合物，加帽，置于微波反应器中并在140℃的外部温度下辐射70min。冷却至室温后，将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc萃取(20mL x 3)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化，以给出(R)-(2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-{4-氯-3-[4-(5,7-二氢-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-苯氧基}-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(106mg，81％收率)。ESI-LCMS(m/z):735.8[M+H]+。
步骤2：(2R)-1-(4-氯-3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的合成。将叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(100mg，0.13mmol)用90％TFA(3mL)处理并且将混合物在室温下搅拌16h，在真空中浓缩，将残余物溶解于MeOH(2ml)中并且将所得溶液通过添加氨水调节至pH 7-8，然后再次浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出(2R)-1-(4-氯-3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(45mg，64％收率)。ESI-LCMS(m/z):521.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:9.12(s,1H),8.82(s,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.066(dd,J＝2.8和8.4Hz,1H),5.36(s,2H),5.31(s,2H),4.15-4.09(m,1H),4.07-4.00(m,2H),2.87-2.72(m,2H),2.48(s,3H),2.46(s,3H),2.44(s,3H),2.30(s,3H)。
实例26.(2R)-1-(4-氯-3-(4-(2-环丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的制备
步骤1：叔丁基3-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸酯的合成。将1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(120mL)中的叔丁基3-氧代吡咯烷-1-甲酸酯(10g，54.05mmol)的悬浮液在105℃下搅拌1h，冷却至室温，在真空中除去溶剂并且将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(DCM/MeOH＝60/1到20/1)，以给出叔丁基3-((二-甲基-氨基)亚甲基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸酯(10.78g，83％收率)。ESI-LCMS(m/z):241.2[M+1]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.26(s,1H),4.57(s,2H),3.86(s,2H),3.09(s,6H),1.48(s,9H)。
步骤2：叔丁基2-环丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸酯的合成。向EtOH(15mL)中的叔丁基3-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸酯(400mg，1.67mmol)的溶液中添加环丙烷-甲脒HCl(或任何其他适合取代的甲脒，8.29mmol)和Et3N(1.01g，10mmol)。将混合物在85℃下搅拌16h，冷却至室温，在真空中除去溶剂并且将残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝3/1)，以给出呈淡黄色固体的叔丁基2-环丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸酯(280mg，64％收率)。ESI-LCMS(m/z):262.2[M+1]+。
步骤3：2-环丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶HCl的合成。将MeOH(3ml)中的叔丁基2-环丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸酯(280mg，1.07mmol)的溶液用二噁烷(5ml)中的4N HCl处理并且将混合物在室温下搅拌2h并且然后在真空中浓缩，以给出呈黄色固体的2-环-丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶盐酸化物(240mg，粗品)，将其不经进一步纯化而直接用于下一步。ESI-LCMS(m/z):162.1[M+1]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.44(br s,2H),8.67(s,1H),4.54(t,J＝4.8Hz,2H),4.43(t,J＝5.2Hz,2H),2.28-2.21(m,1H),1.11-1.06(m,2H),1.02-0.98(m,2H)。
步骤4：叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-(2-环丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。向反应耐压容器中填充叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(160mg，0.24mmol)、2-环丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶HCl(240mg，来自步骤3的粗品)、Et3N(148mg，1.47mmol)、KI(20mg，0.12mmol)以及DMSO(3mL)的混合物，加帽，置于微波反应器中并在145℃的外部温度下辐射60min。冷却至室温后，将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc萃取(20mL x 3)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且将所得残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝2/1)，以给出呈淡黄色固体的叔丁基(R)-2-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-(2-环丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(160mg，84％收率)。ESI-LCMS(m/z):776.3[M+1]+。
步骤5：(2R)-1-(4-氯-3-(4-(2-环丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的合成。将90％TFA水溶液(4mL)中的叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-(2-环丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(160mg，0.21mmol)的溶液在35℃下搅拌2h，然后在真空中除去溶剂，并且将残余物溶解于MeOH(3ml)中，用氨水处理直到pH 7-8并且然后再次浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的(2R)-1-(4-氯-3-(4-(2-环丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(45mg，38％收率)。ESI-LCMS(m/z):561.7[M+1]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.56(s,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝2.8Hz,1H),7.02(dd,J＝8.8和2.8Hz,1H),5.23(s,2H),5.17(s,2H),4.13-4.04(m,1H),4.02-3.94(m,2H),2.82-2.68(m,2H),2.43(s,3H),2.40(s,3H),2.39(s,3H),2.30-2.20(m,4H),1.15-1.06(m,4H)。
实例27.(2R)-1-(4-氯-3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-(3-氟-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基-氨基)丙-2-醇的制备。
步骤1：叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-(3-氟-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。向反应耐压容器中填充叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(120mg，0.18mmol)、3-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶HCl盐(或任何其他适合取代的伯或仲胺，0.36mmol)、三乙胺(56mg，0.55mmol)以及n-BuOH(1.5mL)的混合物，加帽，置于微波反应器中并在145℃的外部温度下辐射90min，冷却至室温，将混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc萃取(40mL x 3)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，浓缩并且将残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝2/1)，以给出呈白色固体的叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-(3,5-二-甲基异噁唑-4-基)-6-(3-氟-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)-5-甲基-嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(110mg，79％收率)。ESI-LCMS(m/z):752.8[M+H]+。
步骤2：(2R)-1-(4-氯-3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-(3-氟-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基-氨基)丙-2-醇的合成。将二噁烷(2mL)中的4N HCl中的叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-6-(3-氟-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(110mg，0.14mmol)的溶液在室温下搅拌16h，然后在真空中除去溶剂，并且将残余物溶解于MeOH(3ml)中，用氨水处理直到pH 7-8并且然后再次浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出(2R)-1-(4-氯-3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-(3-氟-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(35mg，45％收率)。ESI-LCMS(m/z):539.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.42(s,1H),7.71-7.69(m,1H),7.44-7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.32-7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.08-7.05(dd,J＝2.8Hz和8.8Hz,1H),5.32(s,2H),5.25(s,2H),4.16-4.09(m,1H),4.06-3.99(m,2H),2.90-2.77(m,2H),2.51(s,3H)2.46(s,3H),2.44(s,3H),2.30(s,3H)。
实例28.(R)-1-{4-氯-3-[4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(1-环丙基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)嘧啶-2-基]-苯氧基}-3-甲基氨基-丙-2-醇的制备
步骤1：叔丁基1-环丙基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酸酯的合成。向MeOH(3mL)中的叔丁基3-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸酯(100mg，0.42mmol)的溶液中添加环丙基肼盐酸盐(或任何其他适合取代的肼，0.63mmol)，随后添加Et3N(84mg，0.83mmol)，并且将混合物在85℃下加热16h，冷却至室温，用水(20mL)稀释并用EtOAc萃取(20mL x 3)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出呈黄色固体的叔丁基1-环丙基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酸酯，将其不经进一步纯化而直接使用。假定的定量收率。ESI-LCMS(m/z):250.2[M+1]+。
步骤2：1-环丙基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑HCl的合成。将二噁烷(2mL)中的4N HCl中的叔丁基1-环丙基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酸酯(0.42mmol)的溶液在室温下搅拌16h并且然后在真空中浓缩，以给出作为HCl盐的1-环丙基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑，将其不经进一步纯化而直接用于下一步。假定的定量收率ESI-LCMS(m/z):150.3[M+1]+。
步骤3：(R)-(2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-{4-氯-3-[4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(1-环丙基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-嘧啶-2-基]-苯氧基}-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成。向反应耐压容器中填充叔丁基(2R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(200mg，0.31mmol)、1-环丙基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑HCl盐(0.42mmol)、KI(102mg，0.62mmol)、Et3N(62mg，0.62mmol)以及n-BuOH(3mL)的混合物，加帽，置于微波反应器中并在140℃的外部温度下辐射60min。冷却至室温后，将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc萃取(20mL x 3)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且将残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝2/1)，以获得(R)-(2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-{4-氯-3-[4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(1-环丙基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-嘧啶-2-基]-苯氧基}-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(140mg，59％收率)。ESI-LCMS(m/z):764.4[M+1]+。
步骤4：(R)-1-{4-氯-3-[4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(1-环丙基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)嘧啶-2-基]-苯氧基}-3-甲基氨基-丙-2-醇的合成。将二噁烷(2mL)中的4N HCl中的(R)-(2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-{4-氯-3-[4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(1-环丙基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-嘧啶-2-基]-苯氧基}-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.18mmol)的溶液在室温下搅拌1h，然后在真空中除去溶剂，并且将残余物溶解于MeOH(3ml)中，用氨水处理直到pH 7-8并且然后再次浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出作为甲酸盐的(R)-1-{4-氯-3-[4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(1-环丙基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)嘧啶-2-基]-苯氧基}-3-甲基氨基-丙-2-醇(白色固体，60mg，56％收率)。ESI-LCMS(m/z):550.2[M+1]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.56(s,1H),7.45-7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(s,1H),7.29(d,J＝3.2Hz,1H),7.08(dd,J＝3.2和8.0Hz,1H),5.15(s,2H),5.01(s,2H),4.28-4.22(m,1H),4.11-4.03(m,2H),3.63-3.57(m,1H),3.28-3.12(m,2H),2.75(s,3H),2.43(s,6H),2.29(s,3H),1.14-1.05(m,4H)。
实例29和30.(2R)-1-{4-氯-3-[4-(2,3-二甲基-2,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-苯氧基}-3-甲基氨基-丙-2-醇和(2R)-1-{4-氯-3-[4-(1,3-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-苯氧基}-3-甲基氨基-丙-2-醇的制备
步骤1：(R)-(2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-{4-氯-3-[4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(3-甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)嘧啶-2-基]苯氧基}丙基)甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成。向反应耐压容器中填充叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(200mg，0.31mmol)；3-甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑盐酸化物(74mg，0.46mmol)、Et3N(63mg，0.62mmol)以及n-BuOH(2mL)的混合物，加帽，置于微波反应器中并在140℃的外部温度下辐射60min。冷却至室温后，将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc萃取(20mL x 2)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝1/1.5)，以给出呈浅黄色固体的(R)-(2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-{4-氯-3-[4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(3-甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)嘧啶-2-基]苯氧基}丙基)甲基-氨基甲酸叔丁酯(195mg，86％收率)。ESI-LCMS(m/z):738.3[M+H]+。
步骤2：(R)-(2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-{4-氯-3-[4-(2,3-二甲基-2,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-苯氧基}-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯。向在氮气氛下在0℃下搅拌的干THF(10mL)中的(R)-(2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-{4-氯-3-[4-(3,5-二-甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(3-甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)嘧啶-2-基]苯氧基}丙基)甲基-氨基甲酸叔丁酯(195mg，0.26mmol)的溶液中添加NaH(19mg，60％，0.46mmol)，搅拌5分钟并且然后用未搀水MeI(56mg，0.39mmol)处理。将混合物在室温下再搅拌1h，用水(20mL)稀释并用EtOAc萃取(20mL x 3)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝1/1.5)，以给出呈黄色固体的(R)-(2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-{4-氯-3-[4-(2,3-二甲基-2,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-苯氧基}-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯连同其不可分的区域异构体(R)-(2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-{4-氯-3-[4-(1,3-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-苯氧基}-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(199mg，100％收率)。ESI-LCMS(m/z):752.3[M+H]+。
步骤3：(2R)-1-{4-氯-3-[4-(2,3-二甲基-2,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-苯氧基}-3-甲基氨基-丙-2-醇的合成。将90％TFA(6mL)中的来自上步的区域异构体的混合物(199mg，0.26mmol)的溶液在室温下搅拌16h；然后，在真空中除去溶剂并且将所得残余物溶解于MeOH(3ml)中，用氨水处理直到pH 7-8并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出(2R)-1-{4-氯-3-[4-(2,3-二甲基-2,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-6-(3,5-二-甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-苯氧基}-3-甲基氨基-丙-2-醇及其不可分的区域异构体1-{4-氯-3-[4-(1,3-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-苯氧基}-3-甲基氨基-丙-2-醇(86mg，60％收率)。将混合物(75mg)通过HPLC分离，以获得纯的(2R)-1-{4-氯-3-[4-(2,3-二甲基-2,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-苯氧基}-3-甲基氨基-丙-2-醇(回收的16mg)。ESI-LCMS(m/z):538.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(d,J＝1.6Hz,1H),6.92(dd,J＝1.2和8.8Hz,1H),4.86(s,2H),4.84(s,2H),4.05-3.95(m,1H),3.94-3.85(m,2H),3.68(s,3H),2.80-2.62(m,2H),2.37(s,3H),2.30(s,3H),2.28(s,3H),2.21(s,3H),2.16(s,3H)；连同其区域异构体(2R)-1-{4-氯-3-[4-(1,3-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-苯氧基}-3-甲基氨基-丙-2-醇(24mg)。ESI-LCMS(m/z):538.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝2.0Hz,1H),6.92(dd,J＝2.8和8.8Hz,1H),4.93(s,2H),4.85(s,2H),4.04-3.96(m,1H),3.94-3.85(m,2H),3.66(s,3H),2.78-2.60(m,2H),2.35(s,3H),2.29(s,3H),2.28(s,3H),2.16(s,3H),2.10(s,3H)。
实例31.-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-苯氧基}-3-甲基-氨基-丙-2-醇
步骤1：7-环丙基-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成。向MeOH和THF(1/1，12mL)中的2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(452mg，2.0mmol)的溶液中添加(1-乙氧基-环-丙氧基)三甲基硅烷(696mg，4.0mmol)、4A分子筛(450mg)、HOAc(240mg，4.0mmol)以及NaBH3CN(504mg，8.0mmol)。将混合物在80℃下搅拌16h；冷却至室温，过滤；将滤液用水(40mL)稀释并用EtOAc萃取(50mL x 3)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出呈白色固体的7-环丙基-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(550mg，100％收率)，将其不经进一步纯化而用于下一步。ESI-LCMS(m/z):267.0[M+H]+。
步骤2：7-环丙基-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷HCl盐的合成。将7-环丙基-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(550mg)溶解于二噁烷(6ml)中的4N HCl中并且将溶液在室温下搅拌1h，并且然后在真空中浓缩，以给出作为HCl盐的7-环丙基-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷(550mg，粗品)，将其不经进一步纯化而用于下一步。ESI-LCMS(m/z):167.1[M+H]+。
步骤3：(R)-(2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-{4-氯-3-[4-(7-环丙基-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-苯氧基}-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成。向反应耐压容器中填充叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(100mg，0.154mmol)；7-环丙基-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷HCl盐(93mg，来自步骤2的粗品)、三乙胺(78mg，0.77mmol)以及n-BuOH(3mL)的混合物，加帽，置于微波反应器中并在140℃的外部温度下辐射60min。冷却至室温后，将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc萃取(20mL x 3)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝1/1)，以给出呈浅黄色固体的(R)-(2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-{4-氯-3-[4-(7-环丙基-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-苯氧基}-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(80mg，67％收率)。ESI-LCMS(m/z):781.0[M+H]+。
步骤4：(R)-1-{4-氯-3-[4-(7-环丙基-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-苯氧基}-3-甲基-氨基-丙-2-醇的合成。将90％TFA(6.6mL)中的(R)-(2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-{4-氯-3-[4-(7-环丙基-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-苯氧基}-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(80mg)的溶液在室温下搅拌16h，然后在真空中除去溶剂并且将残余物溶解于MeOH(5ml)中，用氨水处理直到pH 7-8并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出作为甲酸盐的(R)-1-{4-氯-3-[4-(7-环丙基-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-苯氧基}-3-甲基-氨基-丙-2-醇(白色固体，40mg，64％收率)。ESI-LCMS(m/z):567.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.53(br s,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.06(dd,J＝2.4和8.8Hz,1H),4.32-4.15(m,5H),4.12-4.02(m,2H),3.30-3.26(m,1H),3.22-3.13(m,1H),3.08(br s,4H),2.77(s,3H),2.38(s,3H),2.29-2.26(m,1H),2.25(s,3H),2.17(s,3H),2.03(br s,4H),0.82-0.68(m,4H)。
实例32.(R)-1-{4-氯-3-[4-(7-环丙基-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-苯氧基}-3-甲基-氨基-丙-2-醇的制备
步骤1：7-环丙基-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成。向MeOH和THF(1/1，10mL)中的2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(260mg，1.15mmol)的溶液中添加(1-乙氧基-环-丙氧基)三甲基硅烷(300mg，1.73mmol)、4A分子筛(260mg)、HOAc(69mg，1.15mmol)以及NaBH3CN(145mg，2.30mmol)。将混合物在80℃下搅拌16h，冷却至室温，过滤并且将滤液用水(30mL)稀释并用EtOAc萃取(20mL x 3)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出呈白色固体的7-环丙基-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(330mg)，将其不经进一步纯化而用于下一步。ESI-LCMS(m/z):267.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:3.30-3.10(m,4H),2.78-2.65(m,2H),2.63-2.50(m,2H),1.85-1.58(m,5H),1.35(s,9H),0.40-0.29(m,4H)。
步骤2：2-环丙基-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷TFA盐的合成。将7-环丙基-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.15mmol)溶解于二噁烷(6ml)中的4N HCl中，将溶液在室温下搅拌4h，并且然后在真空中浓缩，以给出呈白色固体的作为HCl盐的2-环丙基-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷，将其直接用于下一步中。假定的定量收率。ESI-LCMS(m/z):167.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:3.58(br s,4H),3.40-3.31(m,4H),2.90-2.80(m,1H),2.22-2.02(m,4H),0.96-0.92(m,2H),0.90-0.85(m,2H)。
步骤3：(R)-(2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-{4-氯-3-[4-(7-环丙基-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-苯氧基}-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成。向反应耐压容器中填充叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(110mg，0.16mmol)；2-环丙基-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷HCl盐(113mg)、三乙胺(85mg，0.84mmol)以及n-BuOH(3mL)的混合物，加帽，置于微波反应器中并在140℃的外部温度下辐射10min。冷却至室温后，将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc萃取(20mL x 3)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出呈棕色固体的(R)-(2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-{4-氯-3-[4-(7-环丙基-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-6-(3,5-二-甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-苯氧基}-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(132mg)，将其不经进一步纯化而用于下一步。ESI-LCMS(m/z):781.4[M+H]+。
步骤4：(R)-1-{4-氯-3-[4-(7-环丙基-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-苯氧基}-3-甲基-氨基-丙-2-醇的合成。将90％TFA(6.6mL)中的(R)-(2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-{4-氯-3-[4-(7-环丙基-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-苯氧基}-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(132mg)的溶液在35℃下搅拌3h，在真空中除去溶剂并且将残余物溶解于MeOH(5ml)中，用氨水处理直到pH 7-8并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的(R)-1-{4-氯-3-[4-(7-环丙基-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-苯氧基}-3-甲基-氨基-丙-2-醇(28mg，32％收率)。ESI-LCMS(m/z):567.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(d,J＝2.8Hz,1H),7.03(dd,J＝3.2和8.8Hz,1H),4.15-4.08(m,1H),4.05-3.94(m,2H),3.91-3.83(m,2H),3.82-3.70(m,2H),2.95-2.72(m,6H),2.48(d,3H),2.40(d,3H),2.70(s,3H),2.26(s,3H),2.09-1.96(m,2H),1.94-1.85(m,2H),1.80-1.74(m,1H),0.53-0.42(m,4H)。
实例33.(R)-2-[2-[2-氯-5-(2-氢氧基-3-甲基氨基-丙氧基)-苯基]-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸甲酯的制备
步骤1：2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-2,7-二甲酸2-叔丁酯7-甲酯的合成。向在氮气氛下在0℃下搅拌的CH2Cl2(6mL)中的2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(226mg，1.0mmol)和三乙胺(303mg，3mmol)的溶液中滴加氯甲酸甲酯(188mg，2mmol)，并且将混合物在室温下再搅拌1h，用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭过量的试剂并且然后将混合物用EtOAc萃取(20mL x 2)。将合并的有机相用饱和NH4Cl溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出呈白色固体的2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-2,7-二甲酸2-叔丁酯7-甲酯，将其不经进一步纯化用于下一步(假定的定量收率)。ESI-LCMS(m/z):307.2[M+23]+。
步骤2：2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸甲酯HCl盐的合成。将MeOH(2mL)中的2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-2,7-二甲酸2-叔丁酯7-甲酯(290mg,1.0mmol，来自步骤1)的溶液用二噁烷(6mL)中的4N HCl处理，并且将混合物在室温下搅拌1h，并且然后在真空中浓缩，以给出作为HCl盐的2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸甲酯(530mg，粗品)，将其不经进一步纯化而用于下一步。ESI-LCMS(m/z):185.2[M+H]+。
步骤3：(R)-2-[2-{5-[3-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸甲酯的合成。向反应耐压容器中填充叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(120mg，0.18mmol)；2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸甲酯HCl盐(100mg，来自步骤2的粗品)、三乙胺(93mg，0.92mmol)以及n-BuOH(3mL)的混合物，加帽，置于微波反应器中并在140℃的外部温度下辐射60min。冷却至室温后，将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc萃取(20mL x 3)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出呈浅黄色固体的(R)-2-[2-{5-[3-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸甲酯(147mg，粗品)，将其不经进一步纯化而用于下一步。ESI-LCMS(m/z):798.8[M+H]+。
步骤4：(R)-2-[2-[2-氯-5-(2-氢氧基-3-甲基氨基-丙氧基)-苯基]-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸甲酯的合成。将90％TFA(6.6mL)中的(R)-2-[2-{5-[3-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸甲酯(147mg，例子步骤2)的溶液在室温下搅拌16h，在真空中除去溶剂并且将残余物溶解于MeOH(5ml)中，用氨水处理直到pH 7-8并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的(R)-2-[2-[2-氯-5-(2-氢氧基-3-甲基氨基-丙氧基)-苯基]-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸甲酯(65mg，2个步骤的收率为60％)。ESI-LCMS(m/z):585.3[M+H]+。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm:8.53(br s,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.20(d,J＝3.0Hz,1H),7.06(dd,J＝3.0和9.0Hz,1H),4.36-4.25(m,1H),4.19(br s,4H),4.11-4.05(m,2H),3.71(s,3H),3.53-3.48(m,4H),3.30-3.25(m,1H),3.20-3.14(m,1H),2.77(s,3H),2.39(s,3H),2.25(s,3H),2.17(s,3H),1.88-1.82(m,4H)。
实例34.苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸酯
步骤1：2-叔丁基6-甲基2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2,6-二-甲酸酯的合成。将在0℃下搅拌的DCM(2mL)中的叔丁基2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸酯(100mg，0.47mmol)的溶液用Et3N(95mg，0.94mmol)处理，随后缓慢添加氯甲酸甲酯(89mg，0.94mmol)，并且将反应混合物在室温下再搅拌16h，用EtOAc(20mL)稀释并相继用H2O(20mL)、NH4Cl水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出呈黄色固体的2-叔丁基6-甲基2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2,6-二甲酸酯(100mg，78％收率)。ESI-LCMS(m/z):293.1[M+Na]+。
步骤2：甲基2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸酯TFA盐的合成。将DCM(1mL)中的2-叔丁基6-甲基2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2,6-二甲酸酯(100mg，0.37mmol)的溶液用未搀水TFA(1mL)处理，将所得混合物在室温下搅拌1h并且最终浓缩，以给出作为TFA盐的甲基2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸酯(62mg，粗品)，将其不经进一步纯化而用于下一步。ESI-LCMS(m/z):171.2[M+1]+。
步骤3：甲基2-(2-(5-((R)-3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)-2-氯苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸酯的合成。向反应耐压容器中填充叔丁基(2R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(150mg，0.23mmol)；甲基2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸酯TFA盐(59mg，来自步骤2的粗品)、Et3N(47mg，0.46mmol)、KI(77mg，0.46mmol)以及n-BuOH(3mL)的混合物，加帽，置于微波反应器中并在140℃的外部温度下辐射120min。冷却至室温后，添加EtOAc(20mL)，将混合物用水(20mL)、NH4Cl水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且将所得残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝2/1)，以给出呈白色固体的甲基2-(2-(5-((R)-3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)-2-氯苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸酯(100mg，55％收率)。ESI-LCMS(m/z):785.4[M+1]+。
步骤4：甲基2-(2-(2-氯-5-((R)-2-氢氧基-3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸酯的合成。将DCM(1mL)中的甲基2-(2-(5-((R)-3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)-2-氯苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸酯(100mg，0.12mmol)的溶液用未搀水TFA(1mL)处理并且将混合物在45℃下搅拌5h，在真空中除去溶剂，将残余物溶解于MeOH(2ml)中，用氨水处理直到pH 7-8并浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的甲基2-(2-(2-氯-5-((R)-2-氢氧基-3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸酯(42mg，58％收率)。ESI-LCMS(m/z):571.2[M+1]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(d,J＝3.2Hz,1H),7.05(dd,J＝2.8和8.2Hz,1H),4.42-4.32(m,4H),4.23-4.16(m,1H),4.04(d,J＝5.2Hz,2H),3.72(s,3H),3.66-3.62(m,2H),3.53-3.46(m,2H),3.13-3.07(m,1H),3.04-2.97(m,1H),2.64(s,3H),2.38(s,3H),2.28-2.20(m,6H),2.16(s,2H)。
实例35.(R)-1-(4-氯-3-(4-(顺式-1-环丙基-3-氟哌啶-4-基-氨基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基-氨基)丙-2-醇的制备
步骤1：叔丁基顺式-1-环丙基-3-氟哌啶-4-基-氨基甲酸酯的合成。在室温下在搅拌情况下向MeOH(10mL)中的叔丁基顺式-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸酯(380mg，1.74mmol)、(1-甲氧基环丙氧基)三甲基硅烷(1.4g，8.72mmol)和AcOH(209mg，3.5mmol)的溶液中缓慢添加NaBH3CN(439mg，6.97mmol)；然后将反应混合物在回流下加热16h，冷却至室温并且在真空下除去溶剂。将残余物悬浮于DCM(100mL)中，用水(50mL x 2)和盐水(60mL)洗涤，将有机相用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，以给出叔丁基顺式-1-环丙基-3-氟哌啶-4-基-氨基甲酸酯，将其不经进一步纯化而用于下一步。假定的定量收率。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm:4.84(d,J＝8.0Hz,1H),4.69(d,J＝49.5Hz,1H),3.75-3.60(m,1H),3.37-3.30(m,1H),3.11-3.04(m,1H),2.50-2.36(m,1H),2.35-2.27(m,1H),1.83-1.70(m,2H),1.47(s,9H),1.27-1.39(m,1H),0.53-0.40(m,4H)。
步骤2：顺式-1-环丙基-3-氟哌啶-4-胺HCl的合成。将DCM(15mL)中的叔丁基顺式-1-环丙基-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸酯(510mg，来自步骤1的粗品)的溶液用二噁烷(5mL)中的4N HCl处理；将最终混合物在室温下再搅拌1h并在真空下浓缩，以给出呈白色固体的顺式-1-环丙基-3-氟哌啶-4-胺HCl盐(410mg)，将其不经进一步纯化而用于下一步。ESI-LCMS:159.3[M+1]+。
步骤3：叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-(顺式-1-环丙基-3-氟哌啶-4-基氨基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。向甲苯(6mL)中的叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(300mg，0.46mmol)的溶液中添加t-BuONa(177mg，1.84mmol)、Pd(t-Bu3P)2(71mg，0.14mmol)和顺式-1-环丙基-3-氟哌啶-4-胺盐酸(或任何其他适合取代的伯胺，0.92mmol)。将***用N2流吹扫，密封并在100℃下加热16h。冷却至室温后，将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc萃取(20mL x 2)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以呈现残余物，将其通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝2/1)，以给出呈黄色固体的叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-(顺式-1-环丙基-3-氟哌啶-4-基氨基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(140mg，39％收率)。ESI-LCMS:772.9[M+1]+。
步骤4：(R)-1-(4-氯-3-(4-(顺式-1-环丙基-3-氟哌啶-4-基氨基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的合成。将DCM(5mL)中的叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-(顺式-1-环丙基-3-氟哌啶-4-基氨基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(140mg，0.18mmol)的溶液用二噁烷(2mL)中的4N HCl处理并且将反应混合物在室温下搅拌1h，然后在真空中除去溶剂，将所得残余物溶解于MeOH(2ml)中，用氨水处理直到pH7-8，浓缩并使其经受通过制备型HPLC进行的纯化，以给出呈白色固体的(R)-1-(4-氯-3-(4-(顺式-1-环丙基-3-氟哌啶-4-基氨基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(33mg，33％收率)。ESI-LCMS:559.2[M+1]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:7.44(d,J＝9.0Hz,1H),7.29(d,J＝3.5Hz,1H),7.05(dd,J＝3.5和9.0Hz,1H),6.71(d,J＝7.0Hz,1H),5.89(d,J＝4.5Hz,1H),4.93(d,J＝49.0Hz,1H),4.33-4.12(m,2H),4.00(d,J＝5.0Hz,2H),3.26-3.18(m,1H),3.17-3.09(m,1H),3.05-2.95(m,2H),2.59(s,3H),2.45-2.35(m,2H),2.33(s,3H),2.19(s,3H),2.07-1.96(m,5H),1.73-1.65(m,2H),0.48-0.39(m,2H),0.37-0.23(m,2H)。
实例36.(2R)-1-(4-氯-3-(4-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基-氨基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基-氨基)丙-2-醇的制备
步骤1：叔丁基4-(苄基氨基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯的合成。将DCM(15mL)中的叔丁基3,3-二氟-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(1.0g，4.25mmol)的溶液用BnNH2(689mg，6.38mmol)处理，随后添加NaBH(OAc)3(2.71g，12.76mmol)并且将悬浮液在室温下搅拌16h，用NaHCO3水溶液(10mL)淬灭并用DCM萃取(30mL x 2)。将合并的有机层用水(20mL x 3)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/EA＝3/1)，以给出呈无色油的叔丁基4-(苄基氨基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯(570mg，41％收率)。ESI-LCMS(m/z):327.2[M+1]+。
步骤2：叔丁基4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯的合成。将甲醇(15mL)中的4-(苄基氨基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯(570mg，1.74mmol)的溶液在10％Pd-C(300mg)的存在下在H2气氛下在室温下搅拌16h，然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且将滤液浓缩，以给出呈无色油的叔丁基4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯(380mg，91％收率)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:4.15-4.00(m,1H),3.91-3.83(m,1H),3.20-2.84(m,3H),1.83-1.74(m,1H),1.49-1.38(m,1H),1.36(s,9H)。
步骤3：叔丁基4-(2-(2-氯-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯的合成。向反应耐压容器中填充DMSO(7mL)中的4-(6-氯-2-(2-氯-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-3,5-二甲基异噁唑(250mg，0.63mmol)；叔丁基4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯(300mg，1.27mmol)和KF(111mg，1.90mmol)的混合物，加帽，置于微波反应器中并在120℃的外部温度下辐射6h。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(60mL)稀释，用水(10mL x 3)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝2/1)，以给出呈白色固体的叔丁基4-(2-(2-氯-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基-氨基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯(210mg，56％收率)。ESI-LCMS(m/z):594.2[M+1]+。
步骤4：4-氯-3-(4-(3,3-二氟哌啶-4-基氨基)-6-(3,5-二-甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯酚盐酸化物的合成。将MeOH(10mL)中的叔丁基4-(2-(2-氯-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-6-(3,5-二-甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯(210mg，1.45mmol)的溶液用二噁烷(5mL)中的4N HCl处理并且将混合物在室温下搅拌2h并在真空中浓缩，以给出4-氯-3-(4-(3,3-二-氟哌啶-4-基氨基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯酚HCl(320mg，粗品)，将其不经进一步纯化而用于下一步。假定的定量收率。ESI-LCMS(m/z):450.1[M+1]+。
步骤5：4-氯-3-(4-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基氨基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯酚的合成。向甲醇(12mL)中的4-氯-3-(4-(3,3-二氟哌啶-4-基氨基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯酚HCl盐(320mg，来自上步的粗品)的溶液中添加HCHO水溶液(35％，5mL)、AcOH(93mg，1.54mmol)和NaBH3CN(87mg，1.36mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2h，用饱和NaHCO3水溶液(8mL)淬灭并用EtOAc萃取(30mL x 2)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出4-氯-3-(4-(3,3-二氟-1-甲基-哌啶-4-基氨基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯酚(390mg，粗品)，将其不经进一步纯化而用于下一步。假定的定量收率。ESI-LCMS(m/z):464.2[M+1]+。
步骤6：2-(2-氯-5-((R)-环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)-N-(3,3-二-氟-1-甲基-哌啶-4-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-4-胺的合成。向THF(12mL)中的4-氯-3-(4-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基氨基)-6-(3,5-二-甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯酚(390mg，来自上步的粗品)的溶液中添加(R)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(177mg，0.68mmol)和Cs2CO3(443mg，1.36mmol)，并且将混合物在45℃下搅拌16h，冷却至室温，用水(30mL)稀释并用EtOAc萃取(30mL x 2)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，以给出2-(2-氯-5-((R)-环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)-N-(3,3-二-氟-1-甲基哌啶-4-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-4-胺(140mg，3个步骤的收率为76％)。ESI-LCMS(m/z):520.2[M+1]+。
步骤7：(2R)-1-(4-氯-3-(4-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基-氨基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基-氨基)丙-2-醇的合成。将MeOH(3mL)中的2-(2-氯-5-((R)-环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)-N-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-4-胺(140mg，0.27mmol)的溶液用MeOH(5mL)中的33％MeNH2处理，并且将混合物在室温下搅拌16h，在真空中浓缩并且将所得残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的(2R)-1-(4-氯-3-(4-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基氨基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基-氨基)丙-2-醇(46mg，31％收率)。ESI-LCMS:550.8[M+1]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.34(d,J＝9.2Hz,1H),7.16(d,J＝3.2Hz,1H),6.98(dd,J＝3.2和8.8Hz,1H),5.00-4.90(m,1H),4.10-4.02(m,1H),3.99-3.90(m,2H),3.18-3.09(m,1H),2.94-2.87(m,1H),2.79-2.73(m,1H),2.72-2.65(m,1H),2.47-2.07(m,14H),2.04-1.94(m,5H)。
实例37.(R)-1-(4-氯-3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-((2R,4R)-2-甲基-四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的制备
步骤1：顺式-(+)-N-苄基-2-甲基-四氢-2H-吡喃-4-胺的合成。将DCE(90mL)中的2-甲基-四氢吡喃-4-酮(1.9g，16.6mmol)和BnNH2(5.34g，49.9mmol)的溶液用NaBH(OAc)3(10.6g，50.0mmol)处理并且将混合物在室温下搅拌16h，用水(60mL)稀释，并用DCM萃取(50mL x 3)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/EA＝3/1)，以给出顺式-N-苄基-2-甲基-四氢-2H-吡喃-4-胺(1.36g，39％)和反式-N-苄基-2-甲基-四氢-2H-吡喃-4-胺(0.79g，23％)。ESI-LCMS(m/z):206.2[M+H]+。
步骤2：顺式-N-苄基-2-甲基-四氢-2H-吡喃-4-胺的拆分。将顺式-N-苄基-2-甲基-四氢-2H-吡喃-4-胺的外消旋混合物(1.36g)通过手性HPLC拆分，以获得分离的对映异构体顺式-(+)-N-苄基-2-甲基-四氢-2H-吡喃-4-胺(500mg)和顺式-(-)-N-苄基-2-甲基-四氢-2H-吡喃-4-胺(650mg)。假定顺式-(+)-同分异构体的构型为(2R,4R)。
步骤3：(2R,4R)-2-甲基-四氢-2H-吡喃-4-胺的合成。将20mL的MeOH中的顺式-(+)-N-苄基-2-甲基-四氢-2H-吡喃-4-胺(500mg，2.4mmol)和10％Pd-C(200mg)的混合物在H2气氛下在室温下搅拌16h，通过硅藻土垫过滤，将滤液用二噁烷(5mL)中的4N HCl处理并浓缩，以给出(2R,4R)-2-甲基-四氢-2H-吡喃-4-胺HCl，将其不经进一步纯化而用于下一步。假定的定量收率。ESI-LCMS(m/z):116.1[M+H]+。
步骤4：叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-((2R,4R)-2-甲基-四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。向反应耐压容器中填充叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(200mg，0.31mmol)、(2R,4R)-2-甲基-四氢-2H-吡喃-4-胺HCl(1.1mmol)、KI(30mg，0.18mmol)、Et3N(1mL，7.1mmol)以及n-BuOH(5mL)的混合物，加帽，置于微波反应器中并在140℃的外部温度下辐射4h。冷却至室温后，添加水(20mL)并将混合物用EtOAc萃取(20mL x 3)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-((2R,4R)-2-甲基-四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(262mg，粗品)，将其不经进一步纯化而用于下一步。ESI-LCMS(m/z):730.3[M+H]+。
步骤5：(R)-1-(4-氯-3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-((2R,4R)-2-甲基-四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的合成。将MeOH(4mL)中的叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-6-((2R,4R)-2-甲基-四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(262mg，来自上步的粗品)的溶液用二噁烷(2mL)中的4N HCl处理并且将混合物在室温下搅拌2h，然后在真空中除去溶剂，并且将残余物溶解于MeOH(2ml)中，用氨水处理直到pH 7-8并且然后再次浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出作为甲酸盐的(R)-1-(4-氯-3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-((2R,4R)-2-甲基-四-氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(白色固体，102mg，2个步骤的收率为59％)。ESI-LCMS(m/z):515.8[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.55(br s,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.06(dd,J＝2.8和8.8Hz,1H),4.51-4.41(m,1H),4.30-4.20(m,1H),4.12-4.00(m,3H),3.63-3.55(m,2H),3.30-3.15(m,2H),2.75(s,3H),2.37(s,3H),2.24(s,3H),2.12-1.99(m,5H),1.72-1.60(m,1H),1.45-1.34(m,1H),1.22(d,J＝6.0Hz,3H)。
实例38.(S)-乙基3-((2-(2-氯-5-((R)-2-氢氧基-3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸酯的制备
步骤1：(S)-乙基3-((2-(5-((R)-3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)-2-氯苯基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸酯的合成。向反应耐压容器中填充叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(4-氯-3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(120mg，0.18mmol)、(S)-乙基3-(氨基-甲基)吗啉-4-甲酸酯HCl盐(82mg，0.36mmol)、Et3N(0.5mL，3.5mmol)以及DMSO(2mL)的混合物，加帽，置于微波反应器中并在140℃的外部温度下辐射60min，然后将混合物冷却至室温，用水(40mL)稀释并用EtOAc萃取(30mL x3)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且将粗残余物在硅胶上通过色谱柱纯化，以给出呈白色固体的(R)-乙基3-((2-(5-((R)-3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(叔丁基二甲基-甲硅烷基氧基)丙氧基)-2-氯苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸酯(81mg，54％收率)。ESI-LCMS(m/z):802.8[M+H]+。
步骤2：(S)-乙基3-((2-(2-氯-5-((R)-2-氢氧基-3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸酯的合成。将二噁烷(4mL)中的4N HCl中的(S)-乙基3-((2-(5-((R)-3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基氨基)-2-(叔丁基二甲基-甲硅烷基氧基)丙氧基)-2-氯苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸酯(100mg，0.12mmol)的溶液在室温下搅拌16h，然后在真空中除去溶剂，并且将残余物溶解于MeOH(10ml)中，用氨水处理直到pH 7-8并且然后再次浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出作为甲酸盐的(R)-乙基3-((2-(2-氯-5-((R)-2-氢氧基-3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸酯(46mg，58％收率)。ESI-LCMS(m/z):589.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,MeOD)δppm:8.56(s,1H),7.42(d,J＝9.0Hz,1H),7.25(br s,1H),7.06(dd,J＝3.5和9.0Hz,1H),4.60-4.20(m,2H),4.13-3.60(m,10H),3.53-3.40(m,2H),3.27-3.24(m,1H),3.18-3.12(m,1H),2.75(s,3H),2.36(s,3H),2.24(s,3H),2.00(s,3H),1.25-0.95(m,3H)。
实例39. 1-{3-[4-(5,7-二氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-4-氟-苯氧基}-3-甲基氨基-丙-2-醇的制备
步骤1：(R)-2-((3-溴-4-氟苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成。向200ml的MeCN中的3-溴-4-氟苯酚(或任何其他适合取代的3-溴苯酚，130mmol)的溶液中添加K2CO3(55g，398mmol)和(R)-环氧乙烷-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(29.6g，130mmol)并且将混合物在80℃下搅拌16h，冷却至室温，过滤并浓缩，以给出呈淡黄色油的(R)-2-((3-溴-4-氟苯氧基)甲基)环氧乙烷(30g，粗品)，将其不经进一步纯化而用于下一步中。假定的定量收率。
步骤2：(R)-1-(3-溴-4-氟苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的合成。将在0℃下搅拌的MeOH(100ml)中的(R)-2-((3-溴-4-氟苯氧基)甲基)环氧乙烷(30g，来自步骤1的粗品)的溶液通过缓慢添加MeOH(100ml)中的33％MeNH2进行处理，然后在室温下再搅拌2h。在真空中除去挥发物后，获得呈淡黄色油的(R)-1-(3-溴-4-氟苯氧基)-3-(甲基-氨基)丙-2-醇(33g，粗品)，将其直接用于下一步中。ESI-LCMS(m/z):279.1[M+H]+。假定的定量收率。
步骤3：(R)-叔丁基3-(3-溴-4-氟苯氧基)-2-氢氧基丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。将在0℃下搅拌的200ml的DCM中的(R)-1-(3-溴-4-氟苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(33g，来自步骤2的粗品)的溶液通过分部分地添加Boc2O(29g，132mmol)进行处理并且将反应混合物在室温下再搅拌2h，并在真空中浓缩，以给出呈淡黄色油的(R)-叔丁基3-(3-溴-4-氟苯氧基)-2-氢氧基丙基(甲基)氨基甲酸酯(44g，粗品)，将其直接用于下一步中。ESI-LCMS(m/z):400.0[M+23]+。假定的定量收率。
步骤4：(R)-叔丁基3-(3-溴-4-氟苯氧基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。将200ml的DCM中的(R)-叔丁基3-(3-溴-4-氟苯氧基)-2-羟基丙基(甲基)氨基甲酸酯(44g，来自步骤3的粗品)和咪唑(27g，236mmol)的溶液用从加料漏斗缓慢添加的DCM(50ml)中的TBSCl(22g，141mmol)的溶液处理，并且将反应混合物在N2气氛下在35℃下搅拌16h，然后用水(200ml)稀释，将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且将所得残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝20/1)，以获得呈淡黄色固体的(R)-叔丁基3-(3-溴-4-氟苯氧基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(47g，4个步骤的收率为33％)。ESI-LCMS(m/z):515.1[M+23]+。
步骤5：(R)-叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4,6-二氯-5-甲基嘧啶-2-基)-4-氟苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。将在N2气氛下在-78℃下搅拌的干THF(50mL)中的(R)-叔丁基3-(3-溴-4-氟苯氧基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(10g，20mmol)的溶液通过经30min的时间缓慢添加正丁基锂(10mL，2.5N，在己烷中)进行处理。将混合物在同一温度下再搅拌10分钟，随后缓慢添加THF(20mL)中的4,6-二氯-5-甲基-嘧啶(3.3g，20mmol)的溶液并且在-78℃下再搅拌30分钟。然后，分部分地添加DDQ(6.8g，30mmol)，将混合物加温至0℃并搅拌30分钟，浓缩并且将残余物用CH2Cl2(300mL)稀释，用10％NaOH(50mL)、水(100mL×2)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(用石油醚/EtOAc＝15/1洗脱)，以给出呈白色固体的(R)-叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4,6-二氯-5-甲基嘧啶-2-基)-4-氟苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(5.8g，51％收率)。ESI-LCMS(m/z):595.9[M+23]+。
步骤6：叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)-4-氟苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。向脱气二噁烷和H2O(5/1，120mL)中的(R)-叔丁基2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4,6-二氯-5-甲基嘧啶-2-基)-4-氟苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(5.8g，10mmol)的溶液中添加3,5-二甲基异噁唑-4-基硼酸(1.2g，8.0mmol)、Pd(PPh3)4(1.1g，1.0mmol)和Na2CO3(2.2g，20mmol)。将***用N2流吹扫并且将混合物在80℃下搅拌4h，冷却至室温，用水(100mL)稀释并用EtOAc萃取(250mL x 2)。将有机层合并并用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(用1:5EtOAc:石油醚洗脱)，以给出呈浅黄色固体的叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)-4-氟苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(3.7g，58％收率)。ESI-LCMS(m/z):635.0[M+1]+。
步骤7：叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)嘧啶-2-基)-4-氟苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯的合成。向反应耐压容器中填充叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)-4-氟苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(110mg，0.17mmol)；6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶(或任何其他适合取代的伯或仲胺，0.26mmol)、KI(61mg，0.35mmol)和n-BuOH(1mL)的混合物，加帽，置于微波反应器中并在140℃的外部温度下辐射60min。冷却至室温后，将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc萃取(20mL x 3)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出呈棕色固体的叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)嘧啶-2-基)-4-氟-苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(124mg，粗品)，将其不经进一步纯化而用于下一步。ESI-LCMS(m/z):719.0[M+1]+。
步骤8：(2R)-1-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)嘧啶-2-基)-4-氟苯氧基)-3-(甲基-氨基)丙-2-醇的合成。将叔丁基(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)嘧啶-2-基)-4-氟苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸酯(124mg，粗品，来自步骤1)用90％TFA(5mL)处理并且将溶液在室温下搅拌3h；在真空下浓缩，将残余物溶解于MeOH(5ml)中并且将所得溶液用氨水处理直到pH 7-8并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的(2R)-1-(4-氯-3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(62mg，2个步骤的收率为71％)。ESI-LCMS(m/z):504.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.49(d,J＝4.0Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(dd,J＝3.2和6.0Hz,1H),7.40(dd,J＝4.8和7.6Hz,1H),7.20-7.05(m,2H),5.30(s,2H),5.26(s,2H),4.18-4.11(m,1H),4.06-4.00(m,2H),2.94-2.77(m,2H),2.52(s,3H),2.44(s,3H),2.43(s,3H),2.31(s,3H)。
实例40.(R)-4-{6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-[5-(2-氢氧基-3-甲基-氨基-丙氧基)-2-三氟甲基-苯基]-5-甲基-嘧啶-4-基氨基}-哌啶-1-甲酸甲酯的制备
步骤1：2-溴-4-甲氧基-1-(三氟甲基)苯的合成。向在氮气氛下在0℃下搅拌的干DMF(50mL)中的NaH(60％，6.0g，0.15mol)的悬浮液中经由注射器滴加CH3OH(6.0mL，0.15mol)。气体逸出停止后，将悬浮液在0℃下搅拌20分钟，之后经5分钟滴加2-溴-4-氟-1-(三氟甲基)苯(6.0mL，0.043mol)。允许将反应混合物加温至室温并且然后在60℃下加热2h。冷却至室温后，将混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc萃取(100mL x 2)，将合并的有机层用水(100mL x 2)和盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝100/1到30/1)，以给出呈油的2-溴-4-甲氧基-1-(三氟甲基)苯(8.0g，73％收率)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(dd,J＝2.0和8.4Hz,1H),3.86(s,3H)。
步骤2：4,6-二氯-2-(5-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嘧啶的合成。经5分钟的时间向在氮气氛下在-78℃下搅拌的干THF(50mL)中的2-溴-4-甲氧基-1-(三氟甲基)苯(5.0g，19.6mmol)的溶液中添加正丁基锂(8.9mL，2.4M，在己烷中，21.4mmol)，将混合物在同一温度下再搅拌10分钟，之后经5分钟缓慢添加THF(5mL)中的4,6-二氯-5-甲基嘧啶(4.5g，27.9mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟,，然后用HOAc(1.5mL)淬灭并缓慢加温至0℃。然后，分部分地添加DDQ(6.6g，29.1mmol)并且将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，用CH2Cl2(100mL)稀释，用10％NaOH(50mL x 2)和盐水(100mL)洗涤；将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用(石油醚/EtOAc＝100/1到30/1)通过二氧化硅柱色谱法纯化，以呈现4,6-二氯-2-(5-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嘧啶(1.0g，21％收率)。ESI-LCMS(m/z):337.0[M+H]+。
步骤3：4-(6-氯-2-(5-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5-二甲基异噁唑的合成。向脱气二噁烷和水(50mL，5/1)中的4,6-二氯-2-(5-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-嘧啶(1.4g，4.1mmol)的溶液中添加3,5-二甲基异噁唑-4-基硼酸(831mg，5.9mmol)、Na2CO3(1.2g，11.8mmol)和Pd(PPh3)4(335mg，0.29mmol)。将烧瓶排空并重新用N2填充三次，然后在100℃下加热2h。冷却至室温后，将混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc萃取(40mL x 2)。将合并的有机层用盐水洗涤(50mL x 2)，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝5/1)，以给出4-(6-氯-2-(5-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-3,5-二甲基异噁唑(1.0g，60％收率)。ESI-LCMS(m/z):398.1[M+H]+。
步骤4：3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯酚的合成。将在0℃下搅拌的DCM((4mL)中的4-(6-氯-2-(5-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-3,5-二甲基异噁唑(700mg，1.7mmol)的溶液通过缓慢添加BBr3(1.5mL，16.5mmol)进行处理，并且将混合物在室温下再搅拌2h，冷却至0℃并通过缓慢添加水(20mL)淬灭，用EtOAc萃取(20mL x 2)，将合并的有机层用NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝5/1)，以给出3-(4-氯-6-(35-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯酚(220mg，32％收率)。ESI-LCMS(m/z):384.1[M+H]+。
步骤5：甲基4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(5-氢氧基-2-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯的合成。向反应耐压容器中填充DMSO(2mL)中的3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯酚(170mg，0.44mmol)；甲基4-氨基哌啶-1-甲酸酯HCl(200mg，1.03mmol)、TEA(0.5mL，3.5mmol)以及KI(145mg，0.88mmol)的混合物，加帽，置于微波反应器中并在145℃的外部温度下辐射45min。冷却至室温后，将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc萃取(15mL x 2)；将合并的有机层用NH4Cl水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝2/1)，以给出呈黄色固体的甲基4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(5-氢氧基-2-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯(77mg，34％收率)。ESI-LCMS(m/z):505.8[M+H]+。
步骤6：甲基4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-2-(5-((R)-环氧乙烷-2-基甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯的合成。向THF(10mL)中的甲基4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(5-氢氧基-2-(三氟-甲基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯(77mg，0.15mmol)和(R)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(73mg，0.3mmol)的溶液中添加Cs2CO3(98mg，0.3mmol)并且将混合物在40℃下搅拌16h，冷却至室温，用水(20mL)稀释并用EtOAc萃取(20mL x 2)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出呈棕色固体的甲基4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-2-(5-((R)-环氧乙烷-2-基甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯(83mg，粗品)，将其不经进一步纯化而用于下一步。ESI-LCMS(m/z):561.9[M+H]+。
步骤7：甲基4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(5-((R)-2-氢氧基-3-(甲基氨基)丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-基-氨基)哌啶-1-甲酸酯的合成。将MeOH(5mL)中的33％MeNH2中的4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(5-氢氧基-2-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯(83mg，来自上步的粗品)的溶液在35℃下搅拌16h；在真空中浓缩并且将所得残余物通过制备型HPLC纯化，以给出作为甲酸盐的甲基4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(5-((R)-2-氢氧基-3-(甲基氨基)丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸酯(36mg，2个步骤的收率为37％)。ESI-LCMS(m/z):593.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.56(br s,1H),7.75(d,J＝9.2Hz,1H),7.20(br s,2H),4.50-4.35(m,1H),4.30-4.10(m,4H),3.70(s,3H),3.30-3.10(m,2H),3.00-2.85(m,2H),2.74(s,3H),2.35(s,3H),2.21(s,3H),2.08-1.98(m,6H),1.65-1.50(m,2H)。
实例41.(R)-1-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯氧基)-3-(甲基-氨基)丙-2-醇的制备
步骤1：3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯酚的合成。向反应耐压容器中填充DMSO(2mL)中的3-(4-氯-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯酚(76mg，0.20mmol)；6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶HCl(93mg，0.59mmol)、Et3N(0.3mL，2.1mmol)以及KI(66mg，0.40mmol)的混合物，加帽，置于微波反应器中并在145℃的外部温度下辐射45min。冷却至室温后，将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc萃取(15mL x 2)。将合并的有机层用(10mL)盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝5/1)，以给出呈黄色固体的3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯酚(72mg，77％收率)。ESI-LCMS(m/z):469.2[M+H]+。
步骤2：3,5-二甲基-4-(5-甲基-2-(5-((R)-环氧乙烷-2-基甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-6-(5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)嘧啶-4-基)异噁唑的合成。将THF(10mL)中的3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯酚(72mg，0.15mmol)的溶液用(R)-(-)-缩水甘油间硝基苯磺酸酯(79mg，0.30mmol)和Cs2CO3(98mg，0.30mmol)处理，并且将混合物在40℃下搅拌16h，用EtOAc(20mL)稀释，并且相继用水(20mL x 2)和盐水(20mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出呈棕色固体的3,5-二甲基-4-(5-甲基-2-(5-((R)-环氧乙烷-2-基-甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-6-(5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)嘧啶-4-基)异噁唑(70mg，粗品)，将其不经进一步纯化而用于下一步。ESI-LCMS(m/z):525.2[M+H]+。
步骤3：(R)-1-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇的合成。将MeOH(5mL)中的33％MeNH2中的3,5-二甲基-4-(5-甲基-2-(5-((R)-环氧乙烷-2-基甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-6-(5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)嘧啶-4-基)异噁唑(70mg，粗品，来自步骤2)的溶液在35℃下搅拌16h，浓缩，并且将所得残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的(R)-1-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯氧基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(10mg，2个步骤的收率为11％)。ESI-LCMS(m/z):556.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:9.11(s,1H),8.81(s,1H),7.75(d,J＝9.2Hz,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,2H),7.20(dd,J＝2.0和9.2Hz,1H),5.33(s,2H),5.28(s,2H),4.20-4.05(m,3H),2.91-2.75(m,2H),2.49(s,3H),2.46(s,3H),2.41(s,3H),2.26(s,3H)。
实例42.(R)-1-(4-氯-3-(4-((2S,4S)-1-环丙基-2-甲基哌啶-4-基氨基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(二-甲基氨基)丙-2-醇的制备
步骤1：(2S,4R)-叔丁基2-甲基-4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸酯的合成。在0℃下，向DCM(15mL)中的(2S,4R)-叔丁基4-氢氧基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(500mg，2.32mmol)和Et3N(352mg，3.48mmol)的溶液中滴加MsCl(318mg，2.78mmol)，并且将混合物在室温下搅拌3h。反应完成后，添加水(30mL)并将混合物通过DCM萃取(30mL x 2)。将合并的有机层用NH4Cl水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出(2S,4R)-叔丁基2-甲基-4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸酯，将其不经进一步纯化而用于下一步。假定的定量收率。ESI-LCMS(m/z):238.1[(M-56)+1]+。
步骤2：(2S,4S)-叔丁基4-叠氮基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯的合成。向DMF(5mL)中的(2S,4R)-叔丁基2-甲基-4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸酯(700mg，来自步骤1的粗品)的溶液中添加NaN3(300mg，4.6mmol)。将混合物在80℃下加热16h，冷却至室温，用水(30mL)稀释并用EtOAc萃取(30mL x 2)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以获得(2S,4S)-叔丁基4-叠氮基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯，将其不经进一步纯化而用于下一步。假定的定量收率。ESI-LCMS(m/z):185.1[(M-56)+1]+。
步骤3：(2S,4S)-叔丁基4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯的合成。向MeOH(20mL)中的(2S,4S)-叔丁基4-叠氮基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(450mg，来自步骤2的粗品)的溶液中添加10％Pd-C(85mg)并且将混合物在H2气氛下在室温下搅拌16h，通过硅藻土垫过滤并且将滤液浓缩，以给出(2S,4S)-叔丁基4-氨基-2-甲基-哌啶-1-甲酸酯，将其不经进一步纯化而用于下一步。假定的定量收率。ESI-LCMS(m/z):159.1[(M-56)+1]+。步骤4：1-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯的合成。将在0℃下搅拌的DCM(300mL)中的3-溴苯酚(30g，0.17mol)和DIPEA(33.6g，0.26mol)的溶液通过滴加甲氧基甲基溴(27.9g，225mmol)进行处理并且将反应混合物在室温下再搅拌16h，用水(200mL x 2)、NH4Cl水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以呈现呈黄色油的1-溴-3-(甲氧基-甲氧基)苯(38g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.28-7.22(m,2H),7.20-7.17(m,1H),7.06-7.02(m,1H),5.21(s,2H),3.37(s,3H)。
步骤5：4,6-二氯-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基-嘧啶的合成。经10分钟的时间向在N2气氛下在-78℃下搅拌的干THF(100mL)中的1-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯(20g，92.5mmol)的溶液中添加正丁基锂(42mL，2.4M，在己烷中，101mmol)，将混合物在-78℃下再搅拌10分钟，之后经10分钟缓慢添加THF(20mL)中的4,6-二氯-5-甲基嘧啶(18g，111mmol)的溶液。将所得混合物在同一温度下搅拌30分钟，然后用HOAc(20mL)淬灭并缓慢加温至0℃。然后，分部分地添加DDQ(30g，130mmol)并且将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，用CH2Cl2(300mL)稀释，用10％NaOH(100mL x 2)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(用(石油醚/EtOAc＝80/1)洗脱)，以提供呈白色固体的4,6-二氯-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基嘧啶(10.2g，37％收率)。ESI-MS(m/z):299.1[M+1]+。
步骤6：4-(6-氯-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-3,5-二甲基异噁唑的合成。向脱气二噁烷和H2O(3/1，80mL)中的4,6-二氯-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基嘧啶(10g，33.5mmol)和3,5-二甲基异噁唑-4-基硼酸(4.72g，33.5mmol)的溶液中添加Pd(PPh3)4(1.9g，1.6mmol)和Na2CO3(10.6g，0.1mol)。将烧瓶排空并用干N2回填三次，然后在80℃下加热2h。冷却至室温后，将混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc萃取(50mL x 2)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝30/1)，以提供呈白色固体的4-(6-氯-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5-二-甲基异噁唑(4.7g，39％收率)。ESI-MS(m/z):360.1[M+1]+。
步骤7：4-(6-氯-2-(2-氯-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5-二甲基异噁唑的合成。向DMF(50mL)中的4-(6-氯-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5-二甲基异噁唑(5.0g，13.9mmol)的溶液中添加NCS(2.4g，18.1mmol)，并且将混合物在45℃下搅拌2h。冷却至室温后，添加EtOAc(200mL)，将混合物用水(100mL x 3)、Na2SO3水溶液(100mL x 1)和盐水(200mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱柱纯化(石油醚/EtOAc＝20/1)，以提供呈白色固体的4-(6-氯-2-(2-氯-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5-二-甲基异噁唑(4.7g，87％收率)。ESI-MS(m/z):394.1[M+1]+。
步骤8：(2S,4S)-叔丁基4-(2-(2-氯-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯的合成。向反应耐压容器中填充4-(6-氯-2-(2-氯-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-3，5-二甲基异噁唑(600mg，1.5mmol)、(2S,4S)-叔丁基4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(或任何其他适合取代的伯或仲胺，2.3mmol)、Et3N(230mg，2.2mmol)以及DMSO(5mL)的混合物，加帽，置于微波反应器中并在135℃的外部温度下辐射60min。冷却至室温后，添加水(30mL)并将混合物通过EtOAc萃取(30mL x 2)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并且将残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝1/1)，以获得(2S,4S)-叔丁基4-(2-(2-氯-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(730mg，84％收率)。ESI-LCMS(m/z):571.8[M+1]+。
步骤9：4-氯-3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-((2S,4S)-2-甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯酚HCl的合成。向MeOH(5mL)中的(2S,4S)-叔丁基4-(2-(2-氯-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(730mg，1.2mmol)的溶液中添加二噁烷(5mL)中的4N HCl并且将混合物在室温下搅拌2h并在真空下浓缩，以给出4-氯-3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-((2S,4S)-2-甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯酚HCl盐(750mg，粗品，254nm处的纯度：93％)，将其不经进一步纯化而用于下一步。ESI-LCMS(m/z):427.9[M+1]+。
步骤10：4-氯-3-(4-((2S,4S)-1-环丙基-2-甲基哌啶-4-基氨基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯酚的合成。向MeOH(10mL)中的4-氯-3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-((2S,4S)-2-甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯酚HCl(来自步骤9的400mg粗品)的溶液中添加(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(450mg，2.5mmol)、AcOH(0.3mL，5.2mmol)和NaBH3CN(164mg，2.5mmol)。将混合物在80℃下加热16h，冷却至室温并通过缓慢添加NaHCO3水溶液(30mL)淬灭，然后用EtOAc萃取(30mL x 3)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用石油醚/EtOAc(4/1，15mL x 2)研磨，以给出4-氯-3-(4-((2S,4S)-1-环丙基-2-甲基-哌啶-4-基-氨基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯酚(220mg，54％)。ESI-LCMS(m/z):467.8[M+1]+。
步骤11：2-(2-氯-5-((R)-环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)-N-((2S,4S)-1-环丙基-2-甲基哌啶-4-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-4-胺的合成。将THF(10mL)和(R)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(115mg，0.44mmol)中的4-氯-3-(4-((2S,4S)-1-环丙基-2-甲基-哌啶-4-基-氨基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯酚(110mg，0.23mmol)的溶液用Cs2CO3(153mg，0.47mmol)处理，并且将混合物在40℃下加热16h，用水(30mL)稀释并且将混合物用EtOAc萃取(30mL x 2)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出2-(2-氯-5-((R)-环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)-N-((2S,4S)-1-环丙基-2-甲基哌啶-4-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-4-胺(250mg，粗品)，将其不经进一步纯化而用于下一步。ESI-LCMS(m/z):523.9[M+1]+。
步骤12：(R)-1-(4-氯-3-(4-((2S,4S)-1-环丙基-2-甲基-哌啶-4-基氨基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(二甲基氨基)丙-2-醇的合成。将MeOH(10mL)中的2-(2-氯-5-((R)-环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)-N-((2S，4S)-1-环-丙基-2-甲基哌啶-4-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-4-胺(125mg，来自步骤11的粗品)的溶液用水(3mL)中的40wt％二甲基胺溶液处理，并且将反应混合物在40℃下搅拌2h，然后在真空中除去挥发物并且将所得残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的(R)-1-(4-氯-3-(4-((2S,4S)-1-环-丙基-2-甲基哌啶-4-基氨基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯氧基)-3-(二甲基氨基)丙-2-醇(47mg，71％收率)。ESI-LCMS(m/z):568.9[M+1]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(d,J＝3.2Hz,1H),7.06-7.02(m,1H),4.35-4.23(m,1H),4.15-4.08(m,1H),4.07-4.01(m,1H),3.99-3.94(m,1H),3.20-3.12(m,1H),2.60-2.40(m,2H),2.37(s,3H),2.35(s,6H),2.23(m,3H),2.12-2.03(m,2H),2.01(s,3H),1.72-1.57(m,2H),1.50-1.35(m,1H),1.29(d,J＝6.4Hz,2H),0.75-0.60(m,2H),0.56-0.47(m,1H),0.40-0.30(m,1H)。
生物测定
一般材料
S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、S-腺苷高半胱氨酸(SAH)、N,N-二羟乙基甘氨酸(bicine)、吐温20、二甲亚砜(DMSO)、牛皮明胶(BSG)、丁酸钠以及三(2-羧乙基)膦盐酸盐溶液(TCEP)以可能的最高纯度水平购自西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)。3H-SAM购自美国放射性标记化学品公司(American Radiolabeled Chemicals)，其中具有80Ci/mmol的比活性。384孔链霉抗生素蛋白Flashplate微孔板购自珀金埃尔默公司(PerkinElmer)。
底物
通过21世纪生物化学公司(21st Century Biochemicals)，用N-末端联接子-亲和标签基序和C-末端酰胺帽合成代表人类组蛋白H3残基16-30的肽。通过高效液相色谱(HPLC)纯化该肽达到大于95％的纯度，并且通过液相色谱法-质谱法(LC-MS)来证实。该序列是Biot-Ahx-PRKQLATKAARKSAP-酰胺并且在位置26处包含一个单甲基化的精氨酸(SEQID NO.:1)。
分子生物学
并入编码直接融合至CARM1的Ala 2的FLAG标签(MDYKDDDDK)的侧翼5’序列(SEQID NO.:2)和编码直接融合至Ser 608的hexa His序列(EGHHHHHH)的3’序列(SEQ ID NO.:3)，由HEK 293 cDNA文库扩增人类CARM1(PRMT4)(NM_199141.1)转录本克隆。随后扩增编码包含氨基酸539-561的缺失的同工型1的基因序列并将其亚克隆进pFastBacMam(非凡生物技术公司(Viva Biotech))中。
蛋白质表达
根据Bac-to-Bac试剂盒说明(生命技术公司(Life Technologies))产生重组杆状病毒。通过在8mM丁酸钠的存在下用病毒(MOI＝10)以1.3X 106个细胞/ml感染指数生长的HEK 293F细胞培养物来完成蛋白质过表达。在37℃下进行感染持续48小时，通过离心收获，并且在-80℃下储存用于纯化。
蛋白质纯化
用被包含20mM Tris、150mM NaCl、5％甘油(pH 7.8)的缓冲液平衡的树脂，通过抗-flag M2亲和色谱从细胞糊中纯化表达的全长人类Flag-和His-标记的CARM1蛋白。将柱在缓冲液A中用500mM NaCl洗涤并且将Flag-CARM1-His在缓冲液A中用200ug/ml FLAG肽洗脱。将合并的级分在20mM Tris、150mM NaCl、5％甘油以及1mM DTT(pH 7.8)中透析。回收的蛋白质的纯度是94。
预测的翻译
Flag-CARM1-His(SEQ ID NO.:4)
MDYKDDDDKAAAAAAVGPGAGGAGSAVPGGAGPCATVSVFPGARLLTIGDANGEIQRHAEQQALRLEVRAGPDSAGIALYSHEDVCVFKCSVSRETECSRVGKQSFIITLGCNSVLIQFATPNDFCSFYNILKTCRGHTLERSVFSERTEESSAVQYFQFYGYLSQQQNMNQDYVRTGTYQRALQNHTDFKDKIVLDVGCGSGILSFFAAQAGARKIYAVEASTMAQHAEVLVKSNNLTDRIVVIPGKVEEVSLPEQVDIIISEPMGYMLFNERMLESYLHAKKYLKPSGNMFPTIGDVHLAPFTDEQLYMEQFTKANFWYQPSFHGVDLSALRGAAVDEYFRQPVVDTFDIRILMAKSVKYTVNFLEAKEGDLHRIEIPFKFHMLHSGLVHGLAFWFDVAFIGSIMTVWLSTAPTEPLTHWYQVRCLFQSPLFAKAGDTLSGTCLLIANKRQSYDISIVAQVDQTGSKSSNLLDLKNPFFRYTGTTPSPPPGSHYTSPSENMWNTGSTYNLSSGMAVAGMPTAYDLSSVIASGSSVGHNNLIPLGSSGAQGSGGGSTSAHYAVNSQFTMGGPAISMASPMSIPTNTMHYGSEGHHHHHH
用于在肽底物上进行CARM1酶测定的一般程序
这些测定全部在由20mM N,N-二羟乙基甘氨酸(pH＝7.6)、1mM TCEP、0.005％BSG以及0.002％吐温20组成的缓冲液中进行，该缓冲液是在使用当天制备的。使用装备有384通道头的Platemate Plus(美国热电公司(Thermo Scientific))，将100％DMSO(1ul)中的化合物放入聚丙烯384孔V底板(格莱勒(Greiner))中。将DMSO(1ul)添加到列11、12、23、24，行A-H中用于最大信号对照，并且将1ul的SAH(CARM1的已知产物和抑制剂)添加到列11、12、23、24，行I-P中用于最小信号对照。通过Multidrop Combi(赛默飞世尔(Thermo-Fisher))添加含有CARM1酶的混合物(cocktail)(40ul)。允许用CARM1将这些化合物在室温下孵育30min，然后添加含有3H-SAM和肽的混合物(10ul)以开始反应(最终体积＝51ul)。这些组分的最终浓度如下：CARM1是0.25nM，3H-SAM是30nM，肽是250nM，最小信号对照孔中的SAH是1mM，并且DMSO浓度是2％。通过添加非放射性标记的SAM(10ul)达到最终浓度300uM来停止这些测定，这使3H-SAM稀释到其结合到肽底物中的水平不再是可检测的水平。然后将384孔聚丙烯板中的50ul反应物转移到384孔Flashplate微孔板中，并且在用伯腾(Biotek)ELx405板洗涤器使用0.1％吐温20洗涤一次之前，允许生物素化的肽结合到链霉抗生素蛋白表面上持续至少1小时。然后用珀金埃尔默公司TopCount酶标仪对这些板进行读数以测量结合到Flashplate微孔板表面上的3H-标记的肽的量，以每分钟衰变数(dpm)或可替代地称为每分钟计数(cpm)来测量。
％抑制计算
其中，dpm＝每分钟衰变数，cmpd＝测定孔中的信号，并且最小(min)和最大(max)是对应的最小信号对照和最大信号对照。
参数IC50拟合
其中，通常允许顶部和底部浮动，但在3-参数拟合中可以对应地固定在100或0。通常允许希尔系数(Hill Coefficient)浮动，但在3-参数拟合中也可以固定在1。Y是％抑制并且X是化合物浓度。
RKO甲基化测定
RKO粘附细胞购自ATCC(美国种质保存中心，马纳萨斯，弗吉尼亚州，美国)。DMEM/Glutamax培养基、青霉素-链霉素、热灭活胎牛血清、0.05％胰蛋白酶以及D-PBS购自生命技术公司，格兰德岛，纽约，美国。奥德赛(Odyssey)封闭缓冲液、800CW山羊抗兔IgG(H+L)抗体以及拜力(Licor)奥德赛红外扫描仪购自拜力生物科技公司(Licor Biosciences)，林肯，内布拉斯加州，美国。不对称二甲基PABP1抗体购自细胞信号转导技术公司(CellSignaling Technology)，丹弗斯，马萨诸塞州，美国。甲醇购自VWR，富兰克林，马萨诸塞州，美国。10％吐温20购自KPL公司，盖瑟斯堡，马里兰州，美国。多聚甲醛(PFA)购自EM科学公司(EM Sciences)。DRAQ5购自博奥斯特斯有限公司(Biostatus Limited)，莱斯特郡，英国。
将RKO粘附细胞维持在生长培养基(用10％v/v热灭活胎牛血清和100个单位/毫升青霉素-链霉素补充的DMEM/Glutamax培养基)中，并且在37℃下，在5％CO2下培养。
细胞处理，用于检测不对称二甲基PABP1和DNA含量的细胞内蛋白质印迹法(ICW)：将RKO细胞以30,000个细胞/mL的浓度接种于每孔用50μL的聚-d-赖氨酸包衣的384孔培养板(BD生物科学公司(BD Biosciences)356697)中的测定培养基中。将来自96孔源板的化合物(100nL)直接添加到384孔细胞板上。在37℃、5％CO2下孵育板持续48小时。孵育两天后，将板拿到培养箱外在室温下持续十分钟并印迹在纸巾上以除去细胞培养基。通过添加50ul的8％PFA，随后用伯腾EL406板洗涤器抽吸上清液而将细胞在室温下固定20分钟。然后，通过直接向每个孔中添加50μL的冰冷的100％甲醇而将细胞透化并在室温下孵育30min。30min后，将板转移到伯腾EL406板洗涤器上，并且用每孔100μL的洗涤缓冲液(1X PBS)洗涤2次。接下来，将每孔60μL的奥德赛封闭缓冲液(具有0.1％吐温20(v/v)的奥德赛缓冲液)添加到每个板上，并且在室温下孵育1小时。除去封闭缓冲液，并且添加每孔20μL的第一抗体(在具有0.1％吐温20(v/v)的奥德赛缓冲液中以1:400稀释的不对称甲基PABP1)，并且在4℃下将板孵育过夜(16小时)。将板用每孔100μL的洗涤缓冲液洗涤5次。接下来，添加每孔20μL的第二抗体(在具有0.1％吐温20(v/v)的奥德赛缓冲液中的1:800800CW山羊抗兔IgG(H+L)抗体，1:2000DRAQ5)，并且在室温下孵育1小时。将这些板用每孔100μL的洗涤缓冲液洗涤5次，然后用每孔100μL的水洗涤2次。允许板在室温下干燥，然后在拜力奥德赛机器上成像，该机器测量700nm波长和800nm波长下的积分强度。对700个通道和800个通道两者进行了扫描。
计算第一，通过以下确定每个孔的比率：
每个板包括仅DMSO处理(最小抑制)的14个对照孔以及用20μM参比化合物处理的用于最大抑制的14个对照孔。计算每个对照类型的比值的平均值并且用来确定板中的每个测试孔的激活百分比。开始于20μM，对于总共9种测试浓度用DMSO连续地将参比化合物稀释三倍。
确定抑制百分比，并且每种化合物浓度使用三个重复的孔来产生IC50曲线。
人类骨髓瘤细胞系增殖测定
在14天增殖测定中，用不同剂量的304-1a(中灰数据点)、23-3(浅灰数据点)和113-3(黑色数据点)处理人类多发性骨髓瘤细胞系NCI-H929(图1A)和U266B1(图1B)。在实验结束时，针对不同剂量的304-1a、23-3和113-3确定每个细胞系的总细胞数。如下所示，测试的所有化合物都以与生物化学和基于细胞的(PABP1me2a)ICW(细胞内蛋白质印迹法)测定中观察到的一致的效力减少这些细胞系的增殖。
生物化学效力的分类代码：
A：IC50<0.1uM
B：0.1uM≤IC50<1uM
C：1uM≤IC50<3uM
D：3uM≤IC50<10uM
E：10uM<IC50
细胞效力的分类代码：
A：IC50<5uM
B：5uM≤IC50<10uM
C：10uM≤IC50<20uM
D：≥20uM
其他实施例
上述内容是对本发明的某些非限制性实施例的描述。本领域技术人员将了解到，可以不偏离本发明的精神或范围而做出对本描述的不同改变和修改，如在以下权利要求书中所定义。

Claims (58)

1.一种具有化学式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
X是-O-或-S-；
R1是氢或C1-4脂肪族；
R1a是氢；
R2a、R2b、R2c以及R2d中的每个独立地是氢、卤素、-CN、-ORA2、-SRA2、-N(RA2)2、C1-4卤代烷基或C1-4烷基，其中RA2的每个例子独立地是氢或C1-4烷基，或附接到同一氮原子上的两个RA2基团被连接以形成5元到6元杂芳基环；
环HET是一个具有以下化学式的6元单环的杂芳基环***：
R8、R10、R11以及R12的每个例子独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤、-CN、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-C(＝O)N(R′)2、任选地被1、2或3个-OH或卤素取代的C1-4烷基，以及-L1-R3；
R′的每个例子独立地是氢或C1-4烷基；
L1和L2的每个例子独立地是一个键、-O-、-N(RL)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(RL)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RL)-、-NRLC(O)-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRLC(O)O-、或可任选取代的C1-6饱和或不饱和烃链，其中选自下组的一个或多个部分可任选地并且独立地存在于该烃链的两个碳原子之间，并且可任选地并且独立地存在于该烃链的一端或两端，该组由以下各项组成：-O-、-N(RL)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(RL)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RL)-、-NRLC(O)-、-NRLC(O)N(RL)-和-NRLC(O)O-；
每个RL独立地是氢或C1-4烷基；
R3是氢、可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的C2-4烯基、可任选取代的C2-4炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，其条件是当R3是氢时，则L1不是一个键；并且
R13是可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，
其中，并且除非另外规定，
否则杂环基或杂环是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的3-14元非芳香族环***的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫；
碳环基或碳环是指非芳香族环状烃基的基团，该基团在该非芳香族环***中具有从3到14个环碳原子和0个杂原子；
芳基是指单环或多环4n+2芳香族环***的基团，该基团具有6-14个环碳原子并且在该芳香族环***中不存在杂原子；并且
杂芳基是指具有环碳原子的5-14元单环或双环4n+2芳香族环***的基团，并且在该芳香族环***中存在1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫；以及
可任选取代的是指被如下每个实例在碳原子上独立地取代或未取代：独立地未取代的或取代的，并且当在碳原子上发生取代时，用于所述取代的实例为卤素、-CN、-OH、-ORaa、-N(Rbb)2、-SH、-SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2,、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-SO2Raa、C1–4烷基、C1–4全卤代烷基、C2–4烯基、C2–4炔基、C3–10碳环基、5–8元杂环基、C6–10芳基以及5–10元杂芳基，其中，烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；或者一个碳原子上的两个孪位氢被基团＝O替代；
Raa的每个例子独立地选自C1–4烷基、C1–4全卤代烷基、C2–4烯基、C2–4炔基、C3–6碳环基、3–8元杂环基、C6–10芳基以及5–10元杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基取代；
Rbb的每个例子独立地选自氢、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、C1–4烷基、C1–4全卤代烷基、C2–4烯基、C2–4炔基、C3–6碳环基、5–8元杂环基、C6–10芳基以及5–10元杂芳基，或者两个Rbb基团被连接以形成3-14元杂环基或5至14元杂芳基环，其中，烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0个、1个、2个、3个、4个或5个Rdd基团取代；
Rcc的每个例子独立地选自氢、C1–4烷基、C1–4全卤代烷基、C2–4烯基、C2–4炔基、C3–6碳环基、3–8元杂环基、C6–10芳基以及5–10元杂芳基，或者两个Rcc基团被连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中，烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个例子独立地选自卤素、-CN、-OH、-ORee、-N(Rff)2、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-SO2Ree、C1–4烷基、C1–4全卤代烷基、C2–4烯基或C2–4炔基，或者两个孪位的Rdd取代基被连接以形成＝O；
Ree的每个例子独立地选自C1–4烷基、C1–4全卤代烷基、C2–4烯基或C2–4炔基；以及
Rff的每个例子独立地选自氢、C1–4烷基、C1–4全卤代烷基、C2–4烯基或C2–4炔基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中具有化学式(I)的该化合物具有化学式(I-a)：
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其中具有化学式(I)的该化合物具有化学式(I-b)：
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中X是-O-。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中X是-S-。
6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中环HET是：
7.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中环HET是：
8.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中环HET是：
9.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中环HET是：
10.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中环HET是：
11.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中环HET是：
12.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中环HET是：
13.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中环HET是：
14.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。
15.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2a、R2b和R2d是氢。
16.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2a、R2b、R2c和R2d中的至少一个是卤素。
17.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中L2是一个键、-N(RL)-、-NRLC(O)O-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRL-(CH2)x-C(O)O-、-NRL-(CH2)x-O-、-NRL-(CH2)x-、-(CH2)x-NRL-、-NRLC(O)O(CH2)x-、-NRLC(O)NRL(CH2)x-、或-NRL(CH2)xNRLC(O)-，其中，x为1、2、3或4。
18.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R13选自下组，该组由以下各项组成：
其中：
的每个例子独立地表示一个单键或双键；
m是0、1、2或3；
R13A的每个例子独立地是卤素、-CN、-OH、-ORaa、-N(Rbb)2、-SH、-SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-SO2Raa或C1–4烷基，其中，烷基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，或者碳原子上的两个孪位氢被基团＝O替代；并且
R13B的每个例子独立地是氢、C1-4烷基、OH、–ORaa、–N(Rbb)2、–C(＝O)Raa、–CO2H、–CHO、–C(ORcc)2、–CO2Raa、–OC(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝O)N(Rbb)2、–NRbbC(＝O)Raa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC(＝O)N(Rbb)2或–SO2Raa。
19.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中环HET包括一个附接至其上的基团-L1-R3。
20.如权利要求19所述的化合物，其中L1是一个键、-N(RL)-、-NRLC(O)O-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRL-(CH2)x-C(O)O-、-NRL-(CH2)x-O-、-NRL-(CH2)x-、-(CH2)x-NRL-、-NRLC(O)O(CH2)x-、-NRLC(O)NRL(CH2)x-、或-NRL(CH2)xNRLC(O)-，其中，x是1、2、3或4。
21.如权利要求19所述的化合物，其中R3选自下组，该组由以下各项组成：
其中：
的每个例子独立地表示一个单键或双键；
n是0、1、2或3；
R3A的每个例子独立地是卤素、-CN、-OH、-ORaa、-N(Rbb)2、-SH、-SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-SO2Raa或C1–4烷基，其中，烷基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，或者碳原子上的两个孪位氢被基团＝O替代；并且
R3B的每个例子独立地是氢、C1-4烷基、OH、–ORaa、–N(Rbb)2、–C(＝O)Raa、–CO2H、–CHO、–C(ORcc)2、–CO2Raa、–OC(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝O)N(Rbb)2、–NRbbC(＝O)Raa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC(＝O)N(Rbb)2或–SO2Raa。
22.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中环HET是具有以下化学式的6元单环的杂芳基环***：
R8、R10以及R12的每个例子独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤、-CN、-NO2、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-C(＝O)N(R′)2、以及任选取代的C1-4烷基；
R11是–L1-R3，以及
R3是任选取代的C1-4烷基、任选取代的C2-4烯基、任选取代的C2-4炔基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的5-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基。
23.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
或其药学上可接受的盐。
24.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
或其药学上可接受的盐。
25.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
或其药学上可接受的盐。
26.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
27.一种如下式的化合物或其药学上可接受的盐：
28.根据权利要求27所述的化合物，其中，所述化合物是：
29.根据权利要求27所述的化合物，其中，所述化合物是下式化合物的药学上可接受的盐：
30.一种如下式的化合物或其药学上可接受的盐：
31.根据权利要求30所述的化合物，其中，所述化合物是：
32.根据权利要求30所述的化合物，其中，所述化合物是下式化合物的药学上可接受的盐：
33.一种具有抗癌活性的药物组合物，包括如权利要求1-23中任一项所述的化合物，以及一种药学上可接受的赋形剂。
34.一种具有抗癌活性的药物组合物，包括如权利要求24所述的化合物，以及一种药学上可接受的赋形剂。
35.一种具有抗癌活性的药物组合物，包括如权利要求25所述的化合物，以及一种药学上可接受的赋形剂。
36.一种具有抗癌活性的药物组合物，包括如权利要求26所述的化合物，以及一种药学上可接受的赋形剂。
37.一种具有抗癌活性的药物组合物，包括如权利要求27所述的化合物，以及一种药学上可接受的赋形剂。
38.一种具有抗癌活性的药物组合物，包括如权利要求28所述的化合物，以及一种药学上可接受的赋形剂。
39.一种具有抗癌活性的药物组合物，包括如权利要求29所述的化合物，以及一种药学上可接受的赋形剂。
40.一种具有抗癌活性的药物组合物，包括如权利要求30所述的化合物，以及一种药学上可接受的赋形剂。
41.一种具有抗癌活性的药物组合物，包括如权利要求31所述的化合物，以及一种药学上可接受的赋形剂。
42.一种具有抗癌活性的药物组合物，包括如权利要求32所述的化合物，以及一种药学上可接受的赋形剂。
43.一种具有抗癌活性的试剂盒或包装药物，包括如权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，及其使用说明。
44.根据权利要求43所述的试剂盒或包装药物，其中，所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
45.根据权利要求43所述的试剂盒或包装药物，其中，所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
46.权利要求1-32中任一项所述的化合物在制备用于治疗CARM1介导的病症中的应用。
47.如权利要求46所述的应用，其中该病症是一种增殖性病症。
48.如权利要求47所述的应用，其中该病症是癌症。
49.如权利要求48所述的应用，其中该癌症与E2F1上调相关联。
50.如权利要求48所述的应用，其中该癌症与异常CARM1活性相关联。
51.如权利要求48所述的应用，其中该癌症是白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、***癌或结肠直肠癌。
52.如权利要求51所述的应用，其中所述癌症为多发性骨髓瘤。
53.如权利要求48所述的应用，其中该癌症是ERα-依赖性乳腺癌。
54.如权利要求48所述的应用，其中该癌症是去势抗性***癌。
55.如权利要求48所述的应用，其中该癌症是与调节异常的WNT/β-连环蛋白信号转导相关联的结肠直肠癌。
56.如权利要求46所述的应用，其中该病症是一种代谢性病症。
57.如权利要求46至54中任一项所述的应用，其中所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
58.如权利要求46至54中任一项所述的应用，其中所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
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