JP2016510779A - 薬剤を調製するための方法と中間体 - Google Patents

Abstract

以下の化合物【化１】［式中、Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ２ａが、記載される定義を有する］の調製のための方法、ならびに下流生成物、特に薬剤として有用である化合物、例えばイブルチニブなどのブルトンのチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤を合成するために有用である場合がある他の中間体を調製するための方法が開示される。また、他の方法、他の中間体および化合物自体も開示される。

Description

本発明は、置換二環式化合物、特に、薬剤として有用である化合物、例えばイブルチニ
ブなどのブルトンのチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤の合成手順および合成中間体に関
する。

イブルチニブは、ＩＵＰＡＣ名１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノ
キシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］
プロプ−２−エン−１−オンを有する有機小分子である。それは国際特許出願国際公開第
２００８／０３９２１８号パンフレット（実施例１ｂ）などの多数の公開文書に記載され
ており、Ｂｔｋの不可逆阻害剤として記載されている。

Ｂｔｋは、Ｂ細胞シグナル伝達経路が細胞表面のＢ細胞受容体刺激を下流細胞内応答に
結合するのに本質的な役割を果たす。Ｂｔｋは、Ｂ細胞発生、活性化、シグナル伝達、お
よび生存の主な調節剤である（Ｋｕｒｏｓａｋｉ，Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｉｍｍ，２０００，
２７６−２８１；Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ
Ｏｐ Ｉｍｍ ２０００，２８２−２８８）。さらに、Ｂｔｋは、多数の他の造血幹細胞
シグナル伝達経路、例えばＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）およびサイトカイン受容体により
媒介される、マクロファージのＴＮＦ−α産生、マスト細胞のＩｇＥ受容体（Ｆｃｅｐｓ
ｉｌｏｎＲＩ）シグナル伝達、Ｂリンパ細胞のＦａｓ／ＡＰＯ−１アポトーシスシグナル
伝達の抑制、およびコラーゲン刺激血小板凝集に役割を果たす。例えば、次を参照のこと
。Ｃ．Ａ．Ｊｅｆｆｒｉｅｓ，ｅｔ ａｌ．，（２００３），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７８：２６２５８−２６２６４；Ｎ．Ｊ．
Ｈｏｒｗｏｏｄ，ｅｔ ａｌ．，（２００３），Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９７：１６０３−１６１１；Ｉｗａｋｉ ｅ
ｔ ａｌ．（２００５），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ ２８０（４８）：４０２６１−４０２７０；Ｖａｓｓｉｌｅｖ ｅｔ ａｌ．（
１９９９），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７
４（３）：１６４６−１６５６，ａｎｄ Ｑｕｅｋ ｅｔ ａｌ（１９９８），Ｃｕｒｒ
ｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ８（２０）：１１３７−１１４０。

したがって、イブルチニブは、例えば慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、び
まん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫および多発性骨髄腫などの様々な造血器腫瘍のための第
ＩＩ相および第ＩＩＩ相臨床試験において検査されている。

ピラゾールおよび置換ヒドラジンから縮合二環への合成を含む、例えば米国特許文書米
国特許出願公開第２０１１／００８２１３７号明細書に記載されるような官能基化された
二環式ヘテロ環を調製するための様々な方法がある。

イブルチニブは、国際公開第２００８／０３９２１８号パンフレット（実施例１ｂ）に
おいて以下のスキームに従って調製されてもよい。

最初に、４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−
ｄ］ピリミジンは、国際公開第２００８／０３９２１８号パンフレットに記載された手順
に従って、例えば、（塩化チオニルを使用することによって）４−フェノキシ安息香酸を
相当する塩化アシルに変換することによって調製されてもよく、この後者の生成物をマロ
ノニトリルと反応させて、１，１−ジシアノ−２−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシフ
ェニル）エテンを調製してもよい。以下のスキームに示されるように、次に、トリメチル
シリルジアゾメタンを使用してメトキシ部分をメチル化し、そのメチル化生成物をヒドラ
ジン水和物で処理して、３−アミノ−４−シアノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピラ
ゾールをもたらし、それをホルムアミドと反応させて、４−アミノ−３−（４−フェノキ
シフェニル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジンをもたらす。

その後、４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−
ｄ］ピリミジンが、必要なピペリジニル部分が１Ｈ位において（すなわちピラゾール部分
の−ＮＨ上に）導入されてもよい。上のスキームに示されるように、これは光延反応によ
って行なわれる−より具体的にはＢｏｃ保護した３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボ
キシレートのヒドロキシ部分をより良い脱離基に変換し、それによって（反転により）ピ
ラゾールの−ＮＨ部分と置換反応を起こさせる。したがって、ヒドロキシピペリジンのキ
ラリティが生成物に移され、次に、それがＢｏｃ−脱保護および塩化アクリルによるアシ
ル化によって単一鏡像異性体イブルチニブに変換される。

この方法には、コスト、効率および環境上の不利な点に関する不利な点などの多数の不
利な点がある。例えば光延工程は不経済であり、コストが大きく扱いにくい場合がある。
したがって、これらの不利な点を克服する新規な方法を見出すことが望ましい。

式Ｉの化合物

またはその誘導体［式中、
Ｒ^１が水素または、より好ましくは窒素保護基を表し、
Ｒ^１ａが−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ｂまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ｃ）（Ｒ^１ｄ）を表し、
Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄが各々独立に、Ｃ_１〜６アルキル、アリールまたはヘテロア
リールを表し、
Ｒ^２ａが、
（ｉ）４位においてハロまたは−Ｏ−Ｒ^２ｂで置換されたフェニルまたは
（ｉｉ）水素を表し、
Ｒ^２ｂが水素またはフェニルを表す］
の調製のための方法がここで提供され、
この方法が、式ＩＩの化合物

またはその誘導体［式中、
Ｒ^１ａおよびＲ^２ａが上に定義された通りであり、
Ｘ^１が適した脱離基を表す］と、
式ＩＩＩの化合物

またはその誘導体、［式中、Ｒ^１が上に定義された通りである］と
の反応を含み、
この方法は、以下に「本発明の方法」と称される。

上に記載された本発明の実施形態において、Ｒ^１が水素または窒素保護基を表してもよ
いことが示される。本発明自体は、方法、すなわち上に記載されたピラゾールの形成を表
す。しかしながら、本発明の概念はさらに２つに分けられてもよい。すなわち本発明の２
つの部分実施形態があってもよく、そこで、
（ｉ）Ｒ^１が水素を表し、
（ｉｉ）Ｒ^１が窒素保護基を表し、
そして本発明は、これらの２つの態様（または部分実施形態）のどちらか１つを目的とし
ていてもよい。例えば、態様（ｉｉ）において、Ｒ^１は窒素保護基であり、そして本発明
の方法を式（ＩＩＩ）の化合物（Ｒ^１が保護基である）で実施して、そのＲ^１保護基を同
様に含有する式（Ｉ）の化合物を提供してもよい。そのＲ^１保護基は、本明細書に記載さ
れるように任意の都合のよい段階において（例えば下流の工程において）除去されてもよ
い。この態様（ｉｉ）は本明細書において考察され、又、実施例においても説明される（
実施例１を参照）。他の態様（ｉ）において、Ｒ^１は水素であり、したがって、式（ＩＩ
Ｉ）の化合物は窒素原子において置換されていないピペリジンを表し、これは、式（ＩＩ
Ｉ）の化合物が保護される必要がないという利点があり、すなわち、そこでＲ^１が水素で
あり、ピペリジンの窒素原子において同様に保護されていない式（Ｉ）の化合物を形成す
る。したがって、これは、この態様が付加的な保護および脱保護工程を必要としないとい
う利点を有する場合がある。また、この態様（ｉ）は本明細書において考察され、実施例
においても説明される（実施例２を参照）。

本明細書において記載される本発明の方法において、「誘導体」が使用されてもよいこ
とが示され、それは塩および溶媒和物を包含する。したがって、例えば式（ＩＩＩ）の化
合物、すなわちヒドラジンは、遊離塩基の形態または塩の形態（例えば塩化二水素塩、し
かしヒドラジンは別の塩の形態であってもよい）。適切な場合、「誘導体」はまた、（合
成スキームにおいて後で除去されてもよい）関連保護基を包含してもよい。また、本明細
書に記載された化合物は、異性、例えば互変異性を示してもよいことも、留意されるべき
である。

さらに、Ｒ^１が窒素保護基であることが上に示される。このような基は、
− アミド（例えばＮ−アセチル）
− 場合により置換されたＮ−アルキル（例えばＮ−アリルまたは場合により置換され
たＮ−ベンジル）
− Ｎ−スルホニル（例えば場合により置換されたＮ−ベンゼンスルホニル）
− カルバメート
− 尿素
− トリチル（トリフェニルメチル）、ジフェニルメチルなどの形成をもたらす基を包
含する。

したがって、Ｒ^１は、他の基のなかでも、以下を表してもよい：
−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｔ１（式中、Ｒ^ｔ１が水素を表してもよく、そのため−Ｃ（Ｏ）Ｈを形成す
るが、好ましくは、Ｃ_１〜６アルキルまたは場合により置換されたアリールを表す）、
Ｃ_１〜６アルキル（アルキル基が、（例えば好ましくはベンジル部分を形成する）場合に
より置換されたアリールから選択される１個または複数個の置換基によって場合により置
換される）、
−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｔ２（式中、Ｒ^ｔ２が好ましくは、場合により置換されたアリールを表す
）または、好ましくは、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｔ３（式中、Ｒ^ｔ３が好ましくは、場合により置換されたアリールまたは
、より好ましくは、場合により置換されたＣ_１〜６（例えばＣ_１〜４）アルキル、例えば
ｔｅｒｔ−ブチル（そのため、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を形成する
、すなわちアミノ部分と合わせた場合、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート基）または−ＣＨ
_２フェニル基（そのため、カルボキシベンジル保護基を形成する）を表す）、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｔ４）Ｒ^ｔ５（式中、好ましくは、Ｒ^ｔ４およびＲ^ｔ５が独立に水素、
Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたアリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｔ６を表し、Ｒ^ｔ
６がＣ_１〜６アルキルまたは場合により置換されたアリールを表す）。

特に断りがない限り、本明細書に定義されるアルキル基は、直鎖であるか、または十分
な数（すなわち最低３個）の炭素原子が存在する場合、枝分かれ鎖、および／または環状
であってもよい。さらに、十分な数（すなわち、最低４個）の炭素原子が存在する場合、
かかるアルキル基はまた、部分的に環状／非環状であってもよい。また、このようなアル
キル基は、飽和しているかまたは、十分な数（すなわち最低２個）の炭素原子が存在する
場合、不飽和であってもよい。

用語「アリール」は、本明細書において使用されるとき、Ｃ_６〜１０基を包含する。こ
のような基は、単環式、二環式または三環式であってもよく、多環式である場合、完全に
または部分的に芳香族のどちらであってもよい。挙げられてもよいＣ_６〜１０アリール基
には、フェニル、ナフチル等が含まれる。誤解を避けるために、アリール基上の置換基の
結合点は、環構造の任意の炭素原子によってであってもよい。

用語「ヘテロアリール」は、本明細書において使用されるとき、酸素、窒素および／ま
たは硫黄から選択される１個または複数個のヘテロ原子を含有する５〜１４員環ヘテロア
リール基を包含する。このようなヘテロアリール基は１個、２個または３個の環を含んで
もよく、そのうちの少なくとも１個が芳香族である。好ましくは、このような基は５〜１
２員環、例えば５〜１０員環である。

本明細書において言及される場合、Ｃ_１〜６アルキル、アリールおよびヘテロアリール
は、場合により置換されてもよい。このような置換は、本発明の概念、すなわち本明細書
において定義される方法（その上の置換パターンに関係なく特定の化合物に関して行なわ
れてもよい）に影響を与えない場合、可能である。このような置換基は、アリール（例え
ば、ハロ、アルキル等から選択される置換基によってそれ自体場合により置換された、フ
ェニル）、アルキル、ハロ、−ＣＮ等を包含する。

Ｘ^１が適した脱離基を表し、そして特に、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＲ^３ａ（式中
、Ｒ^３ａが、場合により置換されたアルキルを表し、例えば、任意選択の置換基にはフェ
ニルなどのアリールなどが含まれ、例えば−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２−フェニル等を形成す
る）またはスルホネート基（例えば−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４ａ（式中、Ｒ^４ａが場合により
置換されたアルキルまたはアリールを表し、例えば−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＦ_３、
−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３または−Ｓ（Ｏ）_２ＰｈＭｅ等、すなわちトシル、メシル等を形成
する）を表す場合があることが示される。

本明細書に記載された本発明の方法によって調製されてもよい式（Ｉ）の好ましい化合
物には、以下のものが含まれる：
Ｒ^１ａが−ＣＮを表す、
Ｒ^２ａが、−Ｏ−Ｒ^２ｂによって４位において置換されたフェニルを表す、および／また
は
Ｒ^２ｂがフェニルを表す、
したがって式（Ｉ）の化合物は好ましくは、

である。

式（ＩＩ）の化合物は好ましくは、

［式中、好ましくは、Ｘ^１が−ＯＲ^３ａを表し、そこでＲ^３ａが好ましくはアルキル、よ
り好ましくは非置換アルキル、最も好ましくは、メチルであり、そのため−ＯＣＨ_３基を
形成する］であり、
したがって、最も好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、

を示す。

誤解を避けるために、式（ＩＩＩ）の化合物は、（Ｒ）配置を有するキラル中心を含有
する単一鏡像異性体である。単一鏡像異性体とは、化合物が特定の鏡像異性体過剰におい
て（この場合、（Ｒ）−鏡像異性体が（Ｓ）−鏡像異性体よりも多く存在していること）
、例えば５０％超のｅｅ、例えば６０％超のｅｅにおいて存在していることを意味する。
キラリティは反応のプロセスにおいて維持され、すなわち反応は立体特異性であり、それ
によって製造された式（Ｉ）の化合物もまた、当該キラル中心に同じ配置を有する単一鏡
像異性体である。また、下流の合成工程は、（特に断らない限り）立体化学を保持したま
ま進行する。

Ｒ^１が表し得る特に好ましい保護基には、カルバメートを形成する保護基（特にｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルまたはｔ−Ｂｏｃ基およびカルボキシベンジルまたはＣｂｚ基）
および置換アルキル部分（特にベンジル基）などが含まれる。このような保護基は式（Ｉ
ＩＩ）の化合物に比較的容易に導入され、および／または最終的に、下流の工程において
当該窒素原子から比較的容易に除去される場合がある。

本発明のこのような方法は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩、例えば式（ＩＩＩ）
の化合物の塩化二水素塩の遊離塩基を使用して実施されてもよい。さらに保護基Ｒ^１は好
ましくは、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）保護基などの非酸不安定保護基（例えば塩基不
安定な基また水素化等によって除去可能な基）である。しかしながら、この保護基の選択
は、以下に示される保護基Ｒ^２の選択によって影響される（例えば２つが好ましくは相互
に相溶性である）。

発明の方法のこの態様において、式（ＩＩＩ）の化合物（またはその誘導体、例えばｄ
ｉ−ＨＣｌ塩）を式（ＩＩ）の化合物に添加してもよい。式（ＩＩ）の化合物と比べて式
（ＩＩＩ）の化合物の好ましくは２当量未満、より好ましくは１．５当量未満が使用され
る。しかしながら、式（ＩＩＩ）の化合物の、式（ＩＩ）の化合物に対する当量の比は、
１．５：１〜１：１．５の間、好ましくは１．２：１〜１：１．２の間であってもよく、
そして特に、この比は約１：１である。

好ましくは、本発明の方法のこの態様は、適した溶剤中で、例えば極性溶剤、例えばア
ルコール溶剤（例えばエタノール）および／または水、またはそれらの混合物の存在下で
実施されてもよい。アルコール（例えばエタノール）と水との混合物が使用されることが
好ましい。使用される式（ＩＩ）の化合物の重量に比べて、少なくとも１（例えば少なく
とも５、しかし好ましくは２０未満）体積当量の溶剤／アルコールと少なくとも１（例え
ば少なくとも５、しかし好ましくは２０未満）体積当量の水とが使用される。好ましくは
約１３体積当量のアルコールと約１０体積当量の水とが使用される。

好ましくは（上に記載されたような）適した溶剤の存在下で式（ＩＩ）の化合物を室温
未満に、例えば１０℃未満に、例えば約５℃に冷却する。次に、式（ＩＩＩ）の化合物（
またはその誘導体）を式（ＩＩ）の化合物と溶剤との混合物に添加する。好ましくはこれ
は、反応混合物の温度を室温未満に（例えば約１０℃未満に、好ましくは５〜１０℃の間
に）維持するように行なわれる。例えば、この添加は滴下であってもよい。

本発明のこの方法の態様は好ましくは、塩基、例えば有機塩基、好ましくはアミン塩基
、例えば第三アミン塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で行なわれる。好ましくは
、（（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物のモル当量と比べて）１〜４モル当量の塩基を本
発明の方法において使用し、より好ましくは１．５〜２．５当量（例えば約２当量）が使
用される。好ましくは塩基が滴下され、そして好ましくは温度が室温未満に（例えば約１
０℃未満に、好ましくは５〜１０℃の間に）維持される。

塩基の添加後に、反応混合物を好ましくは、およそ室温まで昇温させておき、その後、
それをその温度で特定の時間にわたって撹拌しておくが（その間、所望の生成化合物（Ｉ
）への変換をモニタしてもよい）、これは、生成物への変換速度に依存する場合がある。
典型的に、反応混合物を少なくとも２０分間、例えば約１時間にわたって撹拌させ、その
後、さらに水を加えてもよく（例えば約１０〜２０体積当量の間）、反応混合物を室温未
満（例えば約１０℃未満、好ましくは約５℃以下、例えば約０℃）に（再び）冷却しても
よい。次に、所望の生成物を固化させてもよく、したがって、濾過によって分離／単離し
てもよい。必要ならばそれをさらに精製してもよい。

本発明の方法のこのような態様はいくつかの利点がある。例えば、式（ＩＩＩ）の置換
ヒドラジン（例えば遊離塩基の形態で、またはｉｎ ｓｉｔｕ形成されてもよい塩の形態
で使用されてもよい）が反応において使用されるということは、少なくとも以下の利点を
有する：
（ｉ）特に高温において取り扱いが危険な試薬である、ヒドラジン水和物の使用が回避さ
れる（例えばヒドラジンは、酸素が存在しない場合でも可燃性である）、
（ｉｉ）反応が１Ｎ置換ピラゾールをもたらし、したがって（置換がその位置で必要とさ
れる場合）１Ｎ位での下流の置換は避けられ、例えば、置換基を導入する下流の光延反応
は避けられるが、後者の反応は、多量の廃物を生成する（例えば光延反応は、競合する脱
離反応のために、２当量の３−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃピペリジンを必要とする場合があ
る）、
（ｉｉｉ）費用がかかるキラル３−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃピペリジンの使用は避けられ
る、
（ｉｖ）化合物（ＩＩ）と非対称ヒドラジンとの反応は、（対称ヒドラジン自体との反応
とは対照的に）様々な生成物をもたらすことが予想できるが、しかしながら、有利にはそ
して予想外に、反応は位置選択的に進行する。すなわち、本発明の方法は主に、式（Ｉ）
の化合物によって示されるような置換パターンを有するピラゾールの形成をもたらし、す
なわち、Ｒ^２ａ基に隣接した２位にピペリジンを有するピラゾールとは対照的に、１（Ｎ
）位にピペリジン、３位にＲ^２ａ基（例えば４−フェノキシ−フェニル）を有する等々の
ピラゾールの形成をもたらす。有利には、所望の位置異性体は、望ましくない位置異性体
よりも多量に存在しており、例えば、望ましくない位置異性体と比べて７５：２５よりも
大きい比で存在しており、より詳しくは、この比は９０：１０よりも大きく、最も有利に
は、望ましくない位置異性体のごくわずかまたは検出可能でない量が存在してもよい。

したがって、本発明の方法のこの態様は、経済（例えば製品のコスト）、効率および環
境上の問題（例えば廃棄物の低減）に関して有利である場合がある。

本発明の第１のプロセスの後、調製される式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物

またはその誘導体（異性体を含める）［式中、Ｒ^１が上に定義された通りである］に変換
されてもよい。特に、調製経路は、Ｒ^１が（本明細書に記載されるような）保護基を表す
相当する化合物に特に適しており、またはＲ^１が水素を表す相当する化合物に適している
場合もある（このような実施形態は以下に具体的に言及されるであろう）。

式（ＩＶ）の化合物への変換において、式（Ｉ）の化合物は最初に式（ＩＶＡ）の化合
物

または誘導体（異性体を含める）［式中、Ｘ^２が−ＯＨまたは−ＮＨ_２を表し、Ｒ^１およ
びＲ^２ａが、先に定義された通りである］に変換されてもよい。

例えば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１ａが−ＣＮを表す）について、式（ＩＶＡ）の
相当する生成物（式中、Ｘ^２が−ＮＨ_２を表す）は、以下のいずれかとの反応によって製
造されてもよい：
（ｉ）ホルムアミド（ＨＣＯＮＨ_２）、
（ｉｉ）ホルムアミジンまたはホルムアミジン塩Ｈ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_３ ^＋Ｘ⁻［式中
、Ｘ⁻が適した対イオン、例えばハロゲン化物（例えばＣｌ⁻）またはオキシアニオン（
例えばアシル−Ｏ⁻）を表し、例えばホルムアミジンＨＣｌまたは酢酸ホルムアミジン等
を形成する］、
（ｉｉｉ）アルキル（例えばエチル）ホルムイミデート、またはその塩、例えばホルムイ
ミド酸エチルＨＣｌ、
（ｉｖ）オルト蟻酸エチルの後に、酢酸アンモニウム。

式（Ｉ）の化合物（Ｒ^１が水素を表す）が関与する本発明の態様について、このような
化合物はまた、式（ＩＶ）の化合物または式（ＩＶＡ）の化合物に変換されてもよく、そ
してこの場合、このような反応は、例えばホルムアミド（ＨＣＯＮＨ_２）との反応によっ
て、Ｒ^１の水素の置換をもたらす場合があり、これは、Ｒ^１位において（所望の環化と一
緒に）同時置換を生じ、式（ＩＶ）の化合物または（ＩＶＡ）（Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）Ｈを表
す）をもたらす場合がある。このような場合、脱保護（または−Ｃ（Ｏ）Ｈ部分の除去）
の付加的な工程が、（例えば以下の実施例２に記載されるような）順序において適切な段
階に必要とされる場合がある。また、このような中間体を使用して、以下に定義されるよ
うにイブルチニブを最終的に調製してもよい。

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１ａが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ｂまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ｃ）
（Ｒ^１ｄ）を表す）について、式（ＩＶＡ）の相当する生成物（式中、Ｘ^２が−ＯＨを表
す）（または以下の式（ＩＶＢ）によって示されるようなその互変異性体）は、任意選択
により触媒（例えばＺｎＣｌ_２、０．１当量）の存在下で例えば、ＣＨ（ＯＥｔ）_３と反
応させる工程と、その後、例えばＮＨ_４ＯＡｃを添加する工程とによって製造されてもよ
く、この反応は、適した溶剤（例えばトルエンなどの芳香族溶剤）の存在下で行なわれて
もよい。

その後、式（ＩＶＡ）の化合物（式中、Ｘ^２が−ＯＨを表す）（または互変異性体、す
なわち上に記載された化合物（ＩＶＢ））を、相当する式（ＩＶＡ）の化合物（式中、Ｘ
^２が−ＮＨ_２を表す）に変換するために、最初に相当する塩素化誘導体（単離される必要
がない）に変換し、その後、
ＰＯＣｌ_３（または別の適した塩素化試薬）の使用を含む条件下で、求核芳香族置換を起
こして所望の化合物をもたらし、その後、ＮＨ_４ＯＡｃ（または別の適したアンモニア供
給源）と反応させる。

式（ＩＶＡ）の化合物（式中、Ｒ^２ａが水素を表す）について、このような化合物は、
式（ＩＶＣ）の化合物：

［式中、Ｘ^２が上に定義された通りであり、Ｘ^３がハロ（例えばブロモ、クロロまたは好
ましくは、ヨード）などの適した基である］に変換されてもよく、この反応は、ハロゲン
化物の供給源の存在下で行なわれてもよく、例えばヨウ素の供給源となる求電子剤には、
ヨウ素、ジヨードエタン、または好ましくは、Ｎ−ヨードスクシンイミドなどが含まれ、
臭化物および塩化物の供給源には、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびＮ−クロロスクシン
イミドなどが含まれ、そしてこの反応は、適した溶剤、例えばアルコール（例えばメタノ
ール）または好ましくはハロゲン化溶剤（例えばクロロホルム）または極性非プロトン性
溶剤（例えばＤＭＦ）などの存在下で行なわれてもよい。

式（ＩＶＣ）の化合物、特に、Ｘ^２が−ＮＨ_２を表す式（ＩＶＣ）の化合物は、式（Ｉ
ＶＣ）の化合物と式（ＩＶＤ）の化合物との反応によって、式（ＩＶＡ）の化合物（式中
、Ｒ^２ａが、４位においてハロまたは−ＯＲ^２ｂで置換されたフェニルを表す）に変換さ
れてもよい。
Ｘ^４−Ｒ^２ａａ （ＩＶＤ）
［式中、Ｒ^２ａａが４位においてハロまたは−ＯＲ^２ｂ（式中、Ｒ^２ｂは上に定義された
通りである）で置換されたフェニルを表し、Ｘ^４が
−Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｂ（ＯＲ^ｗ）_２または−Ｓｎ（Ｒ^ｗ）_３などの適した基を表し、式中
、各々のＲ^ｗが独立にＣ_１〜６アルキル基を表すか、または、−Ｂ（ＯＲ^ｗ）_２の場合、
各々のＲ^ｗ基が一緒に結合して４〜６員環環状基（例えば４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基、それによって例えばピナコラトボロネー
ト基を形成する）を形成してもよい］、そしてそこでカップリング反応が、適した触媒系
の存在下で、例えばＰｄ、ＣｕＩ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_２Ｃ
ｌ_２、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３および／またはＮｉＣｌ_２（好ましい触
媒にはパラジウムが含まれる）などの金属（またはその塩または錯体）および例えばＰｄ
Ｃｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ、ｔ−Ｂｕ_３Ｐ等の配位子の存在下で、任意選択により、適
した塩基（例えば炭酸塩塩基、水酸化物塩基等）および適した溶剤の存在下で行なわれて
もよい。

そこで、例えば上に定義された式（ＩＶＡ）の化合物（式中、Ｘ^２が−ＮＨ_２（または
その保護された誘導体）を表し、Ｒ^２ａが、４位においてハロまたは−ＯＨによって置換
されたフェニルを表す）について、その場合には式（ＩＶ）の化合物への変換は、例えば
上述のそれらへの同様な触媒カップリング反応を使用して、Ｘ^４−フェニル−Ｏ−フェニ
ルまたはＸ^４−フェニルとのカップリング反応によって可能である場合がある。

したがって、最終的に式（ＩＶ）の化合物は、上述の方法によって調製されてもよい。

また、上に考察された方法（式（ＩＶ）および（ＩＶＡ）の化合物を調製するための方
法を含める）は、本発明の概念、そしてまた、本明細書において「本発明の方法」と称さ
れてもよい方法によって包含される。

式（ＩＶ）の化合物の調製のための方法が提供され、この方法は、上に定義された式（
Ｉ）の化合物の調製のための方法と、その後の、上に説明された（Ｉ）から（ＩＶ）への
変換のための方法とを含む。

また、化合物（ＩＶ）または（ＩＶＡ）の調製のための方法が提供され、この方法が、
（上に定義された）式（Ｉ）の化合物と上の（ｉｉ）に定義されたホルムアミジン塩との
反応を含む。また、このような方法は、本発明の態様であり、ホルムアミドとの反応に比
べて関連した利点がある。例えば、ホルムアミジン塩の使用は、ホルムアミドを使用せず
に済むので有利である場合があり、後者は、高温での（例えば、熱的危険性を示す、約１
６５℃においての）先行の方法において使用されるのに対して、ホルムアミジン塩の使用
は、より低い温度を使用することを可能にする。

本発明のこの態様（化合物（Ｉ）から化合物（ＩＶ）または（ＩＶＡ）への変換）は好
ましくは、化合物（Ｉ）と（上に定義された）ホルムアミジン塩との反応によって行なわ
れる。ホルムアミジン塩は好ましくはアセテート塩であり、好ましくは、使用される式（
Ｉ）の化合物のモル当量と比べて過剰に（例えば式（Ｉ）の化合物に比べて２当量超、例
えば５当量超、例えば１０当量超そして好ましくは約１５当量で）使用される。

本発明の方法のこの態様は、適した溶剤の存在下で行なわれてもよく、それは、芳香族
溶剤（例えばトルエン）、アルコール、エーテルおよびＮ−メチル−２−ピロリドン等か
ら選択されてもよい。グリコールエーテルは、（例えば高沸点のために）特に好ましい場
合があり、したがって、特に好ましい溶剤は、エチレングリコールモノエチルエーテルで
ある。溶剤は好ましくは脱気され、反応は好ましくは、不活性雰囲気下で行なわれる。５
体積当量を超える溶剤が使用される（例えば１０体積当量を超え、好ましくは約１３体積
当量）。

次に、得られた反応混合物を好ましくは、室温を超える温度に、例えば４０℃超、例え
ば６０℃超、例えば８０℃超に加熱する。最も好ましくはそれを１００℃超に加熱する。
しかしながら、反応混合物の温度は好ましくは１６０℃未満であり、例えば好ましい温度
範囲は１００℃〜１４０℃の間、最も好ましくは約１１０℃〜１３０℃の間（例えば約１
２０℃）である。

反応混合物は進行についてモニタされてもよく、その結果として反応時間に影響を与え
る。反応が十分に完了した後に、混合物は冷却させておいてもよく、達成された反応混合
物は所望の化合物をもたらした。

さらに、上に定義された式（ＩＩＩ）の化合物の調製のための方法が提供され、この方
法は、相当するラセミ混合物（またはその誘導体、例えば保護された誘導体）の分離を含
み、それは、（例えばキラルＳＦＣを使用して）キラルクロマトグラフィーによって行な
われてもよく、それによって有利には式（ＩＩＩ）の化合物を５０％ｅｅ超、例えば６０
％ｅｅ超で得る。本発明の方法が立体選択性であるとすれば、下流で精製して鏡像異性的
に純粋な下流の化合物を提供することが可能である。

有利には、これは、生成物（化合物（ＩＩＩ））を５０％ｅｅ超、例えば６０％ｅｅ超
で製造する場合がある。キラリティをこの段階で導入することは、前述の方法を達成する
ことを可能にし、それによって（例えばキラル３−ヒドロキシ−ピペリジンを使用して）
キラリティを導入するための他の方法を回避し、イブルチニブを調製するための方法にお
いて先行開示された望ましくない光延反応を回避する。

式（ＩＩＩ）の化合物、またはその保護された誘導体は、式（ＶＩ）の化合物

またはその誘導体［式中、Ｒ^１が上に定義された通りである］と、式（ＶＩＩ）の化合物
Ｒ^２−Ｎ（Ｈ）−ＮＨ_２ （ＶＩＩ）
［式中、Ｒ^２が水素または適した窒素保護基（それは後で除去されてもよい）である］と
の反応によって調製されてもよく、
それはまた、本発明の態様と称されてもよい。本発明のこの態様は、任意選択により適し
た溶剤の存在下で標準脱水反応条件下で行なわれてもよい。

一般的には、官能基の保護および脱保護は、上に記載された反応段階の前または後に行
なわれてもよい。

保護基は、当業者に公知である技術に従ってそして以下に説明されるように除去されて
もよい。

保護基の使用は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９
７３）、および“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ”，第３版，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅ
ｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に記載されている。

以下のスキーム（実験項の場合のように、その個々の番号付けを有してもよい）は、本
発明の様々な方法の非限定的な実施例を提供する。

例えば、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘ^１がアルコキシ脱離基−ＯＲ^３ａ（またはスル
ホネート）を表す）について、その場合にはこのような化合物は、式（ＩＩ）の化合物に
相当する化合物（−ＯＲ^３ａが−ＯＨを表す）のアルキル化（例えばメチル化）（または
適切なスルホニル化）によって調製されてもよい。また、−ＯＨから他の適した脱離基へ
の（例えばハロへの）変換が行なわれてもよい。

式（ＩＩ）に相当する化合物（−ＯＲ^３ａが−ＯＨを表す）は、式（ＶＩＩＩ）の化合
物
Ｒ^２ａ−Ｃ（Ｏ）Ｘ^１ａ （ＶＩＩＩ）
［式中、Ｘ^１ａが適した脱離基（例えばクロロ）を表し、Ｒ^２ａが上に定義された通りで
ある］と式（ＩＸ）の化合物
ＮＣ−ＣＨ_２−Ｒ^１ａ （ＩＸ）
［式中、Ｒ^１ａが上に定義された通りである］との反応によって適した反応条件下で調製
されてもよい。

本明細書に記載されたいくつかの化合物は、それら自体新規である場合があり、したが
って本発明のさらなる態様において、以下のものが提供される：
− 式（Ｉ）の化合物またはその誘導体
− 例えば少なくとも５０％ｅｅ超の、式（ＩＩＩ）の化合物またはその誘導体
− 式（ＩＩ）、（ＩＶ）または（ＩＶＡ）の化合物またはその誘導体。

本発明の実施形態において、イブルチニブ：

の調製のための方法が提供され、この方法は、本明細書に定義された方法と、その後の、
イブルチニブへの変換とを含む。例えば：
− 本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物の調製のための方法と、その後の、イブル
チニブへの変換
− 本明細書に記載された式（ＩＶ）または（ＩＶＡ）の化合物の調製のための方法と
、その後の、例えば脱保護（すなわちＲ^１基の除去）とその後の塩化アクリルによるアシ
ル化による、イブルチニブへの変換
− 前述の式（ＩＩＩ）の化合物の調製のための方法と、その後の、例えば本明細書に
記載された手順による、イブルチニブへの変換

したがって、また、イブルチニブの調製において中間体として特定の化合物が使用され
る（例えば式（Ｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）および／または（ＩＩＩ）の化合物が使用さ
れる）。

次いで、イブルチニブを含む調合物の調製のための方法がさらに提供され、この方法は
、上述の方法に従って調製される、イブルチニブ（または薬学的に許容され得るその塩）
を、（ａ）薬学的に許容され得る付形剤、補助剤、希釈剤および／または担体と会合させ
る工程を含む。

一般的には、本明細書に記載される方法は、調製される化合物が先行技術に開示された
方法に比べてより少ない試薬および／または溶剤を利用し、および／またはより少ない反
応段階（例えば異なった／別個の反応段階）を必要とする仕方で製造され得るという利点
を有する場合がある。

また、本発明の方法は、調製される化合物が、先行技術に開示された手順に比べてより
高い収量、より高い純度、より高い選択率（例えばより高い位置選択性）、より短い時間
で、より便利な（すなわち扱い易い）形で、より便利な（すなわち扱い易い）先駆物質か
ら、より低コストでおよび／または（試薬および溶剤などの）材料のより少ない使用量お
よび／または消耗で製造されるという利点を有する場合がある。さらに、本発明の方法の
いくつかの環境上の利点がある場合がある。

以下の実施例は本発明を説明することを目的するものであり、本発明の範囲を限定する
ものと解釈すべきではない。

実験項
実施例１：
Ｃｂｚ保護基を有するＸＩからＩの調製
ＸＩＶ−ＣｂｚからＩへの合成経路が実験室で実施され、全収量は約５０％であった。
この経路からのＩの構造は、ＨＰＬＣ、ＨＮＭＲおよびＣＮＭＲを参照標準Ｉと比較する
ことによって裏づけられた。

１００ｇ（１．０当量）のＸＩＶ−Ｃｂｚおよび５６．６６ｇ（１．０当量）のＢｏｃ
−ＮＨＮＨ_２を５００ｍＬの溶剤（メタノール、５．０Ｖ）に溶解し、Ｎａ_２ＳＯ_４を添
加し、混合物を４時間にわたって２８℃において撹拌した。溶剤を減圧によって蒸発させ
て、１４８ｇのＸＶ−Ｃｂｚを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７０（
Ｍ＋２３（Ｎａ））

４５．８ｇ（１．０当量）のＸＩＶ−Ｂｏｃおよび３８．２ｇ（１．０当量）のＣｂｚ
−ＮＨＮＨ_２を２３０ｍＬの溶剤（メタノール、５．０Ｖ）に溶解し、混合物を２時間に
わたって２８℃において撹拌した。溶剤を減圧によって蒸発させて、７８ｇのＸＶ−Ｂｏ
ｃを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋２３（Ｎａ））

１００ｇ（１．０当量）のＸＩＶ−Ｂｎ．ＨＣｌ．Ｈ_２Ｏ／Ｂｎおよび５４．２２ｇ（
１．０当量）のＢｏｃ−ＮＨＮＨ_２を５００ｍＬの溶剤（メタノール、５．０Ｖ）に溶解
し、Ｎａ_２ＳＯ_４を添加し、混合物を２時間にわたって２５℃において撹拌した。溶剤を
減圧によって蒸発させて、１２２ｇのＸＶ−Ｂｎを橙色の発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）：ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋１）

３３．１１ｇ（１．０当量）のＸＶ−Ｃｂｚを１６０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、５℃に
冷却して、窒素下で撹拌した。次に、２．０当量のＮａＢＨ_３ＣＮを反応混合物に添加し
た。次いで、１．０当量のＡｃＯＨを滴下し、３時間にわたって窒素下で５℃において撹
拌した。反応混合物をさらに３．５時間にわたって２５℃において撹拌し、１０℃に冷却
し、そして次に、ｐＨ約６までＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を滴下した（多量の白色固体が分離
した）。混合物を濾過し、固体を水により洗浄した。ケークを１６時間にわたって４５〜
５０℃の真空下で乾燥させて、８１．１％の収量で単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝
３７２（Ｍ＋２３（Ｎａ））

２８．４ｇ（１．０当量）のＸＶ−ＢＯＣを１４５ｍＬのＴＨＦおよび３０ｍＬのＭｅ
ＯＨに溶解し、５℃に冷却して、窒素下で撹拌した。次に６．１８ｇ（２．０当量）のＮ
ａＢＨ_４を反応混合物に添加し、３時間にわたって窒素下で５℃において撹拌した。それ
をさらに１５時間にわたって２０℃において撹拌させておいた。１５％のＮＨ_４Ｃｌ水溶
液をｐＨ約６〜７まで滴下した。次に１０Ｖの酢酸エチルを混合物中に投入／添加した。
相を分離し、水性相を８Ｖの酢酸エチルで２回抽出した。有機層を組み合わせて、１０Ｖ
の水で２回洗浄した。有機溶液を３〜４Ｖに濃縮し、次いで０〜５℃に冷却した。ＰＥを
滴下して、ＸＶＩ−Ｂｏｃを白色固体として結晶化させた。混合物を濾過し、ケークを４
０〜４５℃の真空下で乾燥させた。２５ｇのＸＶＩ−Ｂｏｃが得られ、８７．７％の収量
においてＨＰＬＣ純度が９７．５４％であった。

ＸＶ−ＢｎのＭｅＯＨ溶液（１３０ｍＬのＭｅＯＨ中に３７．６ｇ）をＮ_２下で５℃に
冷却した。２．０当量のＮａＢＨ_３ＣＮをＮ_２下で投入し、温度を５〜１０℃に維持した
。１．０当量のＡｃＯＨを５〜１０℃において滴下した。混合物を２５℃に昇温し、そし
てＮ_２下で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却した。ＮＨ４Ｃｌ飽
和水溶液を、ｐＨ約６までＲ１中に滴下した。混合物を真空下で濃縮し、次に水性相をＥ
Ａ（１００ｍｌ＊３）で抽出した。有機相を濃縮した。混合物を濾過し、濾過ケークをＭ
ＴＢＥで洗浄した。ケークを４５〜５０℃の真空下で１６時間にわたって乾燥させて、２
３ｇのＸＶＩ−Ｂｎを９７．９％の純度の白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
＝３０６（Ｍ＋１）

１６．１２ｇ（１．０当量）のＸＶＩ−Ｃｂｚに８０ｍＬのメタノールを投入した。Ｈ
Ｃｌ（４Ｍ）のＭｅＯＨ溶液９２．２ｍＬを投入し、３時間にわたって２８℃において撹
拌した。ＭｅＯＨをＥｔＯＡｃに転換した（多量の白色固体が分離した）。固体をＮ_２保
護下で濾過した。濾過ケークを３５〜４０℃の真空下で１６時間にわたって乾燥させて、
９４．９７％の純度で１１．９ｇを生じた（８０．２％の収量）。（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝
２４９．９（Ｍ＋１）

Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃを触媒として使用し、２．０当量のＨＣｌ（２ＭのＭｅＯＨ溶液）
を添加して、くすんだ暗めの色の副生成物の生成を抑制した。ＬＣＭＳからＸ−Ｂｏｃの
、強いＭＳ信号を見ることができる。検査後に、３．９ｇのＸ−Ｂｏｃが７９．６％の収
量で発泡体として得られた。手順：６．０ｇ（１．０当量）のＸＶＩ−Ｂｏｃに９０ｍＬ
（１５．０Ｖ）のメタノールを投入し、次に３．６１ｇ（０．３０当量）のＰｄ（ＯＨ）
２／ＣにＨＣｌ（１Ｍ）のＭｅＯＨ溶液３４．３６ｍＬ（２．０当量）を投入し、１時間
にわたって２８℃においてＮ_２下で撹拌する。溶剤をＥｔＯＡｃに転換して生成物を分離
する。母液を外に移し、残留物を真空下で乾燥させて、３．９ｇのＸ−Ｂｏｃを白色の発
泡体（７９．６％の収量）として得る。（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１６．０（Ｍ＋１）

２０ｇ（１．０当量）のＸＶＩ−ＢｎをＮ_２下で投入し、１１当量のＨＣｌのＭｅＯＨ
溶液（４Ｍ）をＲ１中に２０〜２５℃のＮ_２下で添加し、２時間にわたって５０℃におい
て撹拌する。溶剤をＥｔＯＡｃに転換し、次いで多量の白色固体が分離した。混合物をＮ
_２保護下で濾過する。固体を４５〜５０℃の真空下で乾燥させて、１４ｇのＸ−Ｂｎをも
たらした（７６．９％の収量）。

４．２９ｇ（１．０当量）のＶＩにＮ_２下で６０ｍＬ（１３Ｖ）のエタノールおよび４
３ｍｌ（１０Ｖ）の水を投入する。混合物を５℃に冷却する。Ｘ−Ｃｂｚを３回に分けて
５〜１０℃においてＮ_２下で添加する。３．１５ｇ（２．０当量）のＮＥｔ_３を５〜１０
℃において滴下する。２５℃にＮ２下で昇温し、１時間にわたって２５℃において撹拌す
る（固体が分離する）。１７ＶのＨ_２Ｏを２５℃において反応混合物中に滴下する。反応
混合物を０〜５℃に冷却し、１時間にわたって撹拌する。混合物を濾過する。ケークを４
０〜４５℃の真空下で乾燥させて、９９．８１％の純度で７．７９ｇ（１００％の収量）
をもたらした。（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９４．１（Ｍ＋１）

３ｇ（１．０当量）のＸＩ−Ｃｂｚを９．５ｇ（１５．０当量）の酢酸ホルムアミジン
および４０ｍＬ（１３Ｖ）のＣ_２Ｈ_５ＯＣ_２Ｈ_４ＯＨ（脱気された）と混合し、反応混合
物を１２０℃において６時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却する。Ｈ２Ｏ
（１３Ｖ）およびＥＡ（１５Ｖ）を滴下する。混合物を分離し、水性相をＥＡで２回抽出
する。有機相を組み合わせて、それをＨ_２Ｏで２回洗浄する。溶剤を真空下で蒸発させて
、粗原料ＸＩＩＩ−Ｃｂｚを黄色の油として９７．９％の純度で得る。（ＥＳＩ）：ｍ／
ｚ＝５２１．４（Ｍ＋１）

ＶＩからＩの順次調製を実施した。工程−４において、ＶＩの変換は１００％であり、
ＸＩ−Ｃｂｚは９９．８％の面積パーセントで生成された。工程−５において、ＸＩ−Ｃ
ｂｚの変換は９７．７％であり、ＸＩＩＩ−Ｃｂｚは９４．２％の面積パーセントで生成
された。工程−６において、ＸＩＩＩ−Ｃｂｚの変換は１００％であり、Ｉは９２．５％
のＨＰＬＣの面積パーセントで得られた。手順：４．２９ｇ（１．０当量）のＶＩにＮ２
下で１０ｍＬ（１６．６Ｖ）のエタノールおよび６ｍｌ（１０Ｖ）を投入する。Ｒ１を５
〜１０℃に冷却する。水に溶かした０．７ｇ（１．０当量）のＸ−Ｃｂｚ溶液を１５分超
で５〜１０℃において滴下した。０．４５ｇ（２．０当量）のＮＥｔ_３を５分超で５〜１
０℃において滴下した。Ｎ_２下で２０〜３０℃に昇温し、Ｒ１を１時間にわたって２０〜
３０℃において撹拌する。反応混合物中に１０ＶのＥＡを添加し、そして次に１０ＶのＨ
２Ｏを添加する。混合物を分離し、水性相を１０ＶのＥＡで２回抽出する。有機相を組み
合わせ、１０ＶのＨ２Ｏで洗浄する。溶剤を１３ＶのＥｔＯＥｔＯＨに転換する。１５当
量の酢酸ホルムアミジンを混合物中に添加する。１２０℃に加熱し、５時間にわたって１
２０℃において撹拌する。混合物を室温に冷却し、１５ＶのＥＡおよび１５ＶのＨ２Ｏを
混合物中に添加する。混合物を分離し、水性相を１０ＶのＥＡで２回抽出する。有機相を
組み合わせ、１０ＶのＨ２Ｏで２回洗浄する。溶剤を１０ＶのＭｅＯＨに転換する。Ｐｄ
（ＯＨ２）／Ｃ（０．３当量）を添加し、混合物を５５〜６０℃において３バールのＨ_２
下で撹拌する。反応混合物を濾過し、ケークをＭｅＯＨで洗浄する。粗原料ＩのＭｅＯＨ
溶液を組み合わせ、２〜３Ｖに濃縮する。Ｈ２Ｏ（５〜６Ｖ）をＭｅＯＨ溶液中に滴下す
る（多量のオフホワイトの固体が分離した）。混合物を濾過し、ケークをＭｅＯＨ／Ｈ２
Ｏ（１Ｖ／１Ｖ）で洗浄する。固体を４０〜４５℃の真空下で乾燥させて、Ｉを８０％の
収量（３工程を超える）で９２．５％の純度にて得た。

ＩのＨＰＬＣ、ＨＮＭＲおよびＣＮＭＲを例えば当該技術分野で公知の（またはそれか
ら誘導された）その化合物の標準と比較することによって、この合成によって調製される
Ｉは、同じＨＰＬＣ保持時間、同じＨＮＭＲおよびＣＮＭＲを有することを結論すること
ができた。したがって、ＳＭ−ＣｂｚからＩへのこの合成経路は、利用可能な作業経路で
ある。

（ＴＨＦ溶液中の）０．４１ｇ（１．０当量）のＶＩを投入する。０．３２ｇ（１．０
当量）のＸ−ＢｏｃをＥｔＯＨ（２Ｖ）／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ、１．５Ｖ）／Ｅｔ３Ｎ（
３．０当量）に溶解する。Ｘ−ＢｏｃをＲ１に５〜１０℃において滴下する。Ｎ２下で２
５℃に昇温し、Ｒ１を１時間にわたって２５℃において撹拌する。水（１０Ｖ）を５〜１
０℃において滴下する。混合物を真空下で濃縮し、それを酢酸エチルで抽出する（２０ｍ
ｌ＊３）。有機相をＨ２Ｏで洗浄する。溶剤を真空下で蒸発させて、粗原料ＸＩ−Ｂｏｃ
を黄色の油として得る。ｄｅ−Ｂｏｃ化合物、Ｉｍｐ−Ａが主生成物として生成された。
ＸＩ−Ｂｏｃが、カラムクロマトグラフィーによって２９％の収量において９６％の純度
で得られた。

ＸＩ−Ｂｏｃ（０．３ｇ、１．０当量）を室温においてＮ２下で投入する。酢酸ホルム
アミジン（１５当量）をＲ１にＮ２下で投入する。Ｃ_２Ｈ_５ＯＣ_２Ｈ_４ＯＨ（１３Ｖ）を
Ｒ１にＮ２下で投入する。混合物を１２０℃（中間温度）に加熱し、８時間にわたって１
２０℃において撹拌する。この反応混合物において、４．３％のＩｍｐ−Ｂもまた観察さ
れ得る。反応混合物を室温に冷却する。Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ、１３Ｖ）およびＥＡ（１５Ｖ
）を滴下する。混合物を分離し、水性相をＥＡで２回抽出する。有機相を組み合わせて、
溶剤をＭｅＯＨに転換する。ＨＣｌ（１０当量、ＭｅＯＨ溶液）を混合物中に添加する。
５０℃に加熱し、３時間にわたって撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、２〜３ｍＬに
濃縮する。３ｍＬのＨ２Ｏを添加し、そして次に３０％のＮａＯＨ水溶液を滴下してｐＨ
を１０に調節する。混合物を濾過して、ケークを４５℃の真空下で乾燥させる。Ｉは、Ｍ
ｅＯＨ／Ｈ_２Ｏからの結晶化によって、８７．３％の全収量において９５．６％の純度で
単離され得る。

ＩのＨＰＬＣ、ＨＮＭＲおよびＣＮＭＲを例えば当該技術分野で公知の（またはそれか
ら誘導された）その化合物の標準と比較することによって、この合成によって調製される
Ｉは、同じＨＰＬＣ保持時間、同じＨＮＭＲおよびＣＮＭＲを有することを結論すること
ができた。したがって、ＳＭ−ＢｏｃからＩへのこの合成経路は利用可能な作業経路であ
る。

０．４９６ｇ（１．０当量）のＶＩにＮ２下で４ｍＬ（８Ｖ）のエタノールを投入する
。混合物を５℃に冷却する。Ｘ−Ｂｎ（５ＶのＥｔＯＨおよび１０ＶのＨ_２Ｏ中に溶解す
る）を３回に分けて５〜１０℃においてＮ２下で添加する。０．５１ｇ（２．０当量）の
ＮＥｔ_３を５〜１０℃において滴下する。Ｎ２下で２５〜３０℃に昇温し、１時間にわた
って２５〜３０℃において撹拌する（固体が分離する）。１７ＶのＨ_２Ｏを２５℃の反応
混合物中に滴下する。反応混合物を０〜５℃に冷却し、１時間にわたって撹拌する。混合
物を濾過する。ケークを４０〜４５℃の真空下で乾燥させて、０．６５ｇのＸＩ−Ｂｎ（
８０％の収量）を９４．０３％の純度でもたらした。（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５０（Ｍ＋
１）

ＸＩＩＩ−Ｂｎを調製するための一回分が、１．７２ｇのＸＩ−Ｂｎから実施された。
最初の閉環工程において、ＸＩ−Ｂｎの変換は１００％であり、ＸＩＩＩ−Ｂｎが９９．
１２％のＬＣＭＳ純度で生成された。２１時間にわたって１２０℃において撹拌されても
、分解を観察することはできなかった。第２の工程において、２つの条件を試した。一方
は、２当量のＨＣｌ（４ＭのＭｅＯＨ溶液）を加え、他方は、ＨＣｌを使用しなかった。
ＨＣｌを加えるバッチは、他方のバッチより速かった。しかしながら、ＸＩＩＩ−Ｂｎの
変換は２０％にすぎなかった。手順：ＸＩ−Ｂｎに室温において酢酸ホルムアミジン（１
５当量）およびＣ_２Ｈ_５ＯＣ_２Ｈ_４ＯＨ（１３Ｖ）をＮ_２下で投入する。混合物を１２０
℃に加熱し、１２０℃において８時間にわたって撹拌する。反応混合物を室温に冷却する
。Ｈ_２Ｏ（１３Ｖ）およびＥＡ（１０Ｖ）を滴下する。混合物を分離し、水性相を１０Ｖ
のＥＡで２回抽出する。有機相を組み合わせ、それを１０ＶのＨ_２Ｏで３回洗浄する。溶
剤をＥＡからＭｅＯＨに転換する。０．１当量のＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃおよび２当量のＨＣ
ｌ（４ＭのＭｅＯＨ溶液）を投入する。４５〜５０℃に加熱する。混合物を４０〜５０℃
のＲ２中で撹拌する。所望の生成物がこの手順から得られた。（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８
７．０（Ｍ＋１）

実施例２：
保護されないピペリジン−ヒドラジン（以下にＹ２０と称される）からの化合物Ｙ６（先
に化合物Ｉとも称される）の調製

この実施例は、本発明のさらに別の実施形態を示す。化合物Ｙ２０（ピペリジン−ヒド
ラジン、本明細書において式（ＩＩＩ）の化合物とも称される）は、先の実施例１の一般
化合物Ｘに相当するが（しかしその場合ピペリジンのＮ原子は−Ｂｏｃ、−Ｂｎまたは−
ＣＢｚで保護される）、ピペリジンのＮ原子において非置換であり、化合物Ｙ３（実施例
１において化合物ＶＩとも称され、それはまた、本明細書に定義された式（ＩＩ）の化合
物でもある）と直接に混合される。この反応は、実施例１の工程−４に似ているが、実施
例１の場合と異なり、この実施例は、ピペリジン−ヒドラジンが、Ｙ３との反応が進行す
るために保護される必要がないことを示す（以下の手順Ｓ−１を参照）。確かに、得られ
た生成物Ｙ４（本明細書において先述の式（Ｉ）の化合物とも称される）は有利には、ピ
ペリジン−ヒドラジンを保護すること（そして次に、その後でそれを脱保護すること）を
必要とせずに製造される。次に、化合物Ｙ４（それはまだ、ピペリジンのＮ原子において
非置換である）を次の反応段階において直接に使用してもよく（すなわち、保護基を付加
する必要がない）、そこでＹ４とホルムアミド（または本明細書に記載されるような、同
じ結果を達成する別の適した試薬）とを含有する混合物を反応させておき（以下の手順Ｓ
−２を参照）、それによって化合物Ｙ１６を形成する（それは、本明細書に記載される式
（ＩＶ）の化合物の保護された形であるか（または実施例１において定義される化合物Ｉ
の保護された形、すなわちＸＩＩＩ、しかし式中、Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）Ｈを表す）。ピペリ
ジンのＮ原子を環化反応の間に（−Ｃ（Ｏ）Ｈ基によって）アシル化して、二環のピリミ
ジン部分（ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン）を生じるのは副次的であり、この基は
、（例えば以下の手順Ｓ−３によって示されるように）脱保護によって除去されてもよい
。

手順Ｓ−１
反応手順は、以下の工程に従って実施される。
１． 第１の反応器内の０．５ｍＬのＭｅＯＨにＹ２０（０．０５８ｇ、１．５当量）を
溶解する。
２． ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液をＹ２０に滴下して、ｐＨ価を約９に調節する。
３． Ｙ３（１．０当量）と０．４５ｍＬのＭｅＯＨとを第２の反応器に加える。
４． 第２の反応器内の反応混合物を０〜１０℃に冷却する。
５． 第１の反応器内のＹ２０のＭｅＯＨ溶液を０〜１０℃の第２の反応器内の反応混合
物に滴下する。
６． 次の反応混合物を２０〜２５℃において２時間にわたって撹拌する。
７． 反応混合物を０〜１０℃に冷却する。
８． ２ｍＬのＨ２Ｏを反応混合物中に滴下する（オフホワイトの固体が分離した）。
９． 混合物を濾過して、生成物を真空下で乾燥させる。

手順Ｓ−２
１． Ｙ４をＮ_２下で第１の反応器に投入する。
２． ９．６Ｘホルムアミドをその反応器内に投入する。
３． 混合物を１６５〜１７５℃に加熱する。
４． 反応混合物を２時間にわたって１６５〜１７５℃において撹拌する。
５． ＬＣＭＳ分析においてイオン対試薬（ＩＰＣ）の影響を計算する。
６． 反応混合物を４０℃に冷却する（固体が分離する）。
７． ６Ｖの水を反応器内に滴下する。
８． 反応混合物を０．５時間にわたって４０℃において撹拌する。
９． 反応混合物を２０℃（またはおよそ室温）に冷却する。
１０． 混合物を濾過する。
１１． ケークを４０〜４５℃の真空下で１６時間にわたって乾燥させる。
１２． 粗原料の収量：９２％

手順Ｓ−３
１． ０．５ｇのＹ１６（前述のＳ−２から直接に得られた材料）を第１の反応器にＮ_２
下で投入する。
２． ０．５ｍＬの３５％ＨＣｌ（５．０当量）をその第１の反応器に投入する。
３． 混合物を５５〜６５℃に加熱する。
４． 反応器内の混合物を５５〜６５℃において撹拌する（以下の表を参照）。
５． ＬＣＭＳ分析においてイオン対試薬（ＩＰＣ）の影響を計算する。（以下の表を参
照）
６． 反応混合物を２０℃（またはおよそ室温）に冷却する。
７． ＫＯＨを反応器内に滴下して、ｐＨを１１〜１３に調節する（固体が分離する）。
８． 反応器内で混合物を０．５時間にわたって２０℃において撹拌する。
９． 混合物を濾過する。
１０． 固体を４０〜４５℃の真空下で１６時間にわたって乾燥させる。
１１． 粗原料の収量：６３％

実施例−調合物
標準手順を使用してイブルチニブを薬学的に許容され得る調合物に調合してもよい。

例えば、イブルチニブまたはその誘導体を含む調合物を調製するための方法が提供され
、この方法は、本明細書において前に定義された方法を工程段階として包含することを特
徴としている。当業者は、このような調合物が、（例えば有効成分（すなわちイブルチニ
ブまたはその誘導体）と薬学的に許容され得る付形剤、補助剤、稀釈剤および／または担
体との混合物）を含む／からなることを知っているであろう。

イブルチニブ（またはその誘導体）を含む調合物の調製のための方法がさらに提供され
、この方法は、イブルチニブ、または薬学的に許容され得るその塩（本明細書において先
述した方法によって形成されてもよい）を（ａ）薬学的に許容され得る付形剤、補助剤、
希釈剤および／または担体と会合させる工程を含む。

Claims (11)

1. 式Ｉの化合物
   
   またはその誘導体［式中、
   Ｒ^１が水素または、好ましくは、窒素保護基を表し、
   Ｒ^１ａが−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ｂまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ｃ）（Ｒ^１ｄ）を表し、
   Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄが各々独立に、Ｃ_１〜６アルキル、アリールまたはヘテロア
   リールを表し、
   Ｒ^２ａが、
   （ｉ）４位においてハロまたは−Ｏ−Ｒ^２ｂで置換されたフェニル、または
   （ｉｉ）水素
   を表し、
   Ｒ^２ｂが水素またはフェニルを表す］
   の調製のための方法であって、
   この方法が、式ＩＩの化合物
   
   またはその誘導体［式中、
   Ｒ^１ａおよびＲ^２ａが上に定義された通りであり、
   Ｘ^１が適した脱離基を表す］と、
   式ＩＩＩの化合物
   
   またはその誘導体［式中、Ｒ^１が上に定義された通りである］と
   の反応を含む、方法。
2. 請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製のための方法であって、前記方法が、以下の式（
   Ｉ）の化合物：
   
   またはその誘導体［式中、Ｒ^１が請求項１に定義された通りである］
   の調製を含み、この方法が、以下の式（ＩＩ）の化合物
   
   またはその誘導体と、以下の式ＩＩＩの化合物
   
   またはその誘導体との反応を含む、方法。
3. 式（ＩＶＡ）の化合物の調製のための方法であって、請求項１に定義された式（Ｉ）の
   化合物の、式（ＩＶＡ）の化合物への変換を含み、（および、特に、請求項１に定義され
   た式（Ｉ）の化合物の調製のための方法と、その後の、式（ＩＶＡ）の化合物
   
   または誘導体（異性体を含める）［式中、Ｘ^２が−ＯＨまたは−ＮＨ_２を表し、Ｒ^１およ
   びＲ^２ａが請求項１に定義された通りである］への変換を含む、方法。
4. 式（ＩＶ）の化合物
   
   またはその誘導体［式中、Ｒ^１が上に定義された通りである］の調製のための方法であっ
   て、この方法が、以下：
   （ｉ）ホルムアミド（ＨＣＯＮＨ_２）、
   （ｉｉ）ホルムアミジンまたはホルムアミジン塩Ｈ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_３ ^＋Ｘ⁻［式中
   、Ｘ⁻が適した対イオン、例えばハロゲン化物（例えばＣｌ⁻）またはオキシアニオン（
   例えばアシル−Ｏ⁻）を表し、例えばホルムアミジンＨＣｌまたは酢酸ホルムアミジン等
   を形成する］、
   （ｉｉｉ）アルキル（例えばエチル）ホルムイミデート、またはその塩、例えばホルムイ
   ミド酸エチルＨＣｌ、
   （ｉｖ）オルト蟻酸エチルの後に、酢酸アンモニウム、
   のいずれかとの反応による、請求項２に定義された式（Ｉ）の化合物の変換を含む（およ
   び、特に、請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物の調製のための工程と、その後のこの
   反応とを含む）、方法。
5. 前記反応が（ｉｉ）ホルムアミジン塩との反応であり、前記対イオンがハロゲン化物ま
   たは酸素系アニオンである、請求項３または請求項４に記載の方法。
6. 前記反応が１６０℃未満の温度、例えば１００℃〜１４０℃の間で行なわれる、請求項
   ３〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. ５０％超のｅｅを有することを特徴とする、式（ＩＩＩ）の化合物。
8. 請求項１、２または３のいずれか一項に定義された式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＶＡ
   ）の化合物（またはその誘導体）。
9. イブルチニブ：
   
   の調製のための方法であって、この方法が、以下：
   − 請求項１または請求項２に定義された式（Ｉ）の化合物の調製のための方法と、そ
   の後の、イブルチニブへの変換、
   − 請求項２〜６のいずれか一項に定義された式（ＩＶＡ）または（ＩＶ）の化合物の
   調製のための方法と、その後の、例えば脱保護（すなわちＲ^１基の除去）と、その後の、
   塩化アクリルによるアシル化による、イブルチニブへの変換、および／または
   − 請求項１または請求項７に定義された式（ＩＩＩ）の化合物の調製のための分離方
   法と、その後の、イブルチニブへの変換
   のいずれかを含む、方法。
10. イブルチニブの調製において中間体として請求項１、２、３、７または８のいずれか一
    項に定義された式（Ｉ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶ）および／または（ＩＩＩ）の化合物（ま
    たはその誘導体）の使用。
11. 請求項９に記載されるように調製される、イブルチニブ（または薬学的に許容され得る
    その塩）を（ａ）薬学的に許容され得る付形剤、補助剤、希釈剤および／または担体と会
    合させる工程を含む、イブルチニブを含む調合物の調製のための方法。