KR20210123429A

KR20210123429A - 약제를 제조하기 위한 방법 및 중간체

Info

Publication number: KR20210123429A
Application number: KR1020217031854A
Authority: KR
Inventors: 필립 피에; 하임 시릴 벤; 마테오 콘짜; 이오아니스 니콜라오스 호우피스
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-11
Publication date: 2021-10-13
Also published as: JP2016510779A; LT2970291T; MX2015012731A; HUE058914T2; CN112608298A; AU2018204086A1; CN105026400A; EA201591685A1; WO2014139970A1; AU2018204086B2; MY194905A; MX2020012596A; PE20151652A1; BR112015021856A2; JP6777398B2; AU2014230935A1; DK2970291T3; KR102377688B1; EP2970291A1; KR102311329B1

Abstract

화합물: 화학식 I, 화학식 II(여기서, R¹, R^1a 및 R^2a는 본 명세서에서의 정의를 가짐)의 제조 방법뿐만 아니라, 하류 생성물, 특히 약제, 예를 들어 이브루티닙과 같은 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase, Btk) 억제제로서 유용한 화합물을 합성하는 데 유용할 수 있는 기타 다른 중간체들의 제조 방법도 개시되어 있다. 또한, 기타 다른 방법, 기타 다른 중간체 및 화합물 그 자체가 개시되어 있다.
[화학식 I]

[화학식 II]

Description

약제를 제조하기 위한 방법 및 중간체{PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR PREPARING A MEDICAMENT}

본 발명은 치환된 바이사이클릭 화합물, 특히 약제, 예를 들어 이브루티닙(ibrutinib)과 같은 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase, Btk) 억제제로서 유용한 화합물의 합성 절차 및 합성 중간체에 관한 것이다.

이브루티닙은 IUPAC 명칭이 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온인 유기 소분자이다. 이는 국제 특허 출원 WO2008/039218(실시예 1b)를 포함한 다수의 간행 문헌에 기술되어 있으며, Btk의 비가역적 억제제로서 기술되어 있다.

Btk는 세포 표면 B-세포 수용체 자극을 하류 세포내 반응에 연결시키는 B-세포 신호전달 경로에서 필수적인 역할을 한다. Btk는 B-세포 발달, 활성화, 신호전달, 및 생존의 핵심 조절인자이다(문헌[Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281]; 문헌[Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288]). 게다가, Btk는 다수의 기타 다른 조혈 세포 신호전달 경로에서 역할을 하는데, 이러한 역할은, 예를 들어 대식세포에서 톨 유사 수용체(Toll like receptor, TLR) 및 사이토카인 수용체-매개 TNF-α 생성, 비만 세포에서의 IgE 수용체(Fc엡실론RI) 신호전달, B-계통 림프구양 세포에서의 Fas/APO-1 아폽토시스 신호전달의 억제, 및 콜라겐-자극 혈소판 응집이다. 예를 들어, 문헌[C. A. Jeffries, et al., (2003), Journal of Biological Chemistry 278:26258-26264]; 문헌[N. J. Horwood, et al., (2003), The Journal of Experimental Medicine 197:1603-1611]; 문헌[Iwaki et al. (2005), Journal of Biological Chemistry 280(48):40261-40270]; 문헌[Vassilev et al. (1999), Journal of Biological Chemistry 274(3):1646-1656], 및 문헌[Quek et al (1998), Current Biology 8(20):1137-1140]을 참조한다.

따라서, 만성 림프구성 백혈병, 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma), 미만성 대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma) 및 다발성 골수종과 같은 다양한 혈액학적 악성종양에 대한 II상 및 III상 임상 시험에서 이브루티닙이 연구되어 왔다.

작용화된 바이사이클릭 헤테로사이클을 제조하기 위한 다양한 방법, 예를 들어 미국 특허 문헌 US 2011/0082137에 기재된 바와 같은 것이 있으며, 이는 피라졸 및 치환된 히드라진으로부터의 융합된 바이사이클로의 합성을 포함한다.

이브루티닙은 WO2008/039218(실시예 1b)에서 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다:

먼저, 4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸[3,4-d]피리미딘이 WO2008/039218에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있는데, 예를 들어 4-페녹시벤조산을 (티오닐 클로라이드를 사용함으로써) 상응하는 아실 클로라이드로 전환시키고, 아실 클로라이드 생성물은 말로노니트릴과 반응시키으로써 1, 1-디시아노-2-하이드록시-2-(4-페녹시페닐)에텐을 제조할 수 있다. 이어서, 트리메틸실릴디아조메탄을 사용하여 메톡시 모이어티(moiety)를 메틸화하고, 그 메틸화 생성물을 히드라진 수화물로 처리하여 3-아미노-4-시아노-5-(4-페녹시페닐)피라졸을 제공하며, 이를 포름아미드와 반응시켜 4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸[3,4-d]-피리미딘을 제공하는데, 이는 하기의 반응식에 예시된 바와 같다:

그 후, 4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸[3,4-d]피리미딘은 1H-위치에(즉, 피라졸 모이어티의 -NH 상에) 도입된 필수의 피페리디닐 모이어티를 가질 수 있다. 상기 반응식에 나타낸 바와 같이, 이는 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)에 의해, 더 구체적으로는 Boc-보호된 3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 하이드록시 모이어티를 더 우수한 이탈기로 전환시키고, 그럼으로써 (반전에 의해) 피라졸의 -NH 모이어티로의 치환 반응을 가능하게 함으로써 행해진다. 따라서, 하이드록시피페리딘의 키랄성이 생성물 내로 옮겨지며, 이어서 이 생성물을 Boc-탈보호 및 아크릴 클로라이드에 의한 아실화에 의해 단일 거울상 이성체 이브루티닙으로 전환시킨다.

이 방법은 다수의 불리한 점을 갖는데, 예컨대 비용, 효율 및 환경상의 불리한 점과 연관된 것들이다. 예를 들어, 미츠노부 단계는 낭비적이고 비용이 많이 들며 번거로울 수 있다. 따라서, 이들 불리한 점을 극복하는 새로운 방법을 모색하는 것이 요구된다.

이제, 화학식 I의 화합물 또는 이의 유도체의 제조 방법이 제공되는데,

[화학식 I]

(상기 식에서,

R¹은 수소, 또는 더 바람직하게는 질소 보호기를 나타내고;

R^1a는 -CN, -C(O)OR^1b 또는 -C(O)N(R^1c)(R^1d)를 나타내며;

R^1b, R^1c 및 R^1d는 각각 독립적으로 C_1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;

R^2a는

(i) 4-위치에서 할로 또는 -O-R^2b로 치환된 페닐; 또는

(ii) 수소

를 나타내며;

R^2b는 수소 또는 페닐을 나타냄)

본 방법은 화학식 II의 화합물 또는 이의 유도체를,

[화학식 II]

(상기 식에서,

R^1a 및 R^2a는 상기에 정의된 바와 같고;

X¹은 적합한 이탈기를 나타냄)

화학식 III의 화합물 또는 이의 유도체와 반응시키는 단계를 포함하며,

[화학식 III]

(상기 식에서, R¹은 상기에 정의된 바와 같음)

이 방법은 이하 "본 발명의 방법"으로 지칭된다.

상기 기재된 본 발명의 구현예에서, R¹은 수소 또는 질소 보호기를 나타낼 수 있는 것으로 기술되어 있다. 본 발명 그 자체는 이러한 방법, 즉 상기에 명시된 바와 같은 피라졸의 형성을 나타낸다. 그러나, 본 발명의 개념은 추가로 2 가지로 세분될 수 있는데, 즉

(i) R¹이 수소를 나타내는 하위 구현예; 및

(ii) R¹이 질소 보호기를 나타내는 하위 구현예

의 2 가지 하위 구현예가 있을 수 있으며,

본 발명은 이들 2 가지 양태(또는 하위 구현예) 중 어느 하나에 관한 것일 수 있다. 예를 들어, 양태 (ii)에서, R¹은 질소 보호기이고, 본 발명의 방법은 R¹이 보호기인 화학식 III의 화합물에 대해, 이러한 R¹ 보호기를 또한 함유하는 화학식 I의 화합물을 제공하도록 수행될 수 있다. 이러한 R¹ 보호기는 본 명세서에 기재된 바와 같이 임의의 편리한 스테이지에서(예를 들어, 하류 단계에서) 제거될 수 있다. 이러한 양태 (ii)는 본 명세서에 논의되어 있으며, 실시예에 또한 기재되어 있다(실시예 1 참조). 다른 양태 (i)에서, R¹은 수소이며, 이에 따라 화학식 III의 화합물은 질소 원자에서 비치환된 피페리딘을 나타내고, 이는 화학식 I의 화합물을 형성하기 위하여 화학식 III의 화합물(즉, 여기서 R¹은 수소임)이 보호될 필요가 없다는 이점을 가지며, 이때 화학식 I의 화합물 또한 피페리딘 질소 원자에서 보호되지 않는다. 따라서, 이는 이러한 양태가 추가 보호 및 탈보호 단계에 대한 필요성을 피한다는 이점을 가질 수 있다. 이러한 양태 (i) 또한 본 명세서에 논의되어 있으며, 실시예에 또한 기재되어 있다(실시예 2 참조).

본 명세서에 기재된 본 발명의 방법에서는, "유도체"가 사용될 수 있는 것으로 기술되어 있으며, 유도체는 염 및 용매화물을 포함한다. 따라서, 예를 들어 화학식 III의 화합물, 즉 히드라진은 유리 염기의 형태 또는 염의 형태(예를 들어, 염화이수소 염일 수 있지만, 히드라진은 다른 염 형태일 수 있음)일 수 있다. 적절한 경우, "유도체"는 또한 관련 보호기(이는 합성 계획에서 나중에 제거될 수 있음)를 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에 언급된 화합물은 이성 현상, 예를 들어 호변이성 현상을 나타낼 수 있음을 유의해야 한다.

R¹이 질소 보호기임이 상기에 추가로 기술되어 있다. 이와 같은 기는

- 아미드(예를 들어, N-아세틸)

- 선택적으로 치환된 N-알킬(예를 들어, N-알릴 또는 선택적으로 치환된 N-벤질)

- N-설포닐(예를 들어, 선택적으로 치환된 N-벤젠설포닐)

- 카르바메이트

- 우레아

- 트리틸(트리페닐메틸), 디페닐메틸 등

의 형성을 가져오는 것들을 포함한다.

따라서, R¹은, 다른 기들 중에서도 특히,

-C(O)R^t1(여기서, R^t1은 수소를 나타낼 수 있으며, 이에 따라 -C(O)H를 형성하지만, 바람직하게는 C_1-6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴을 나타냄);

C_1-6알킬, 이 알킬 기는 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환됨(예를 들어, 바람직하게는 벤질 모이어티를 형성함);

-S(O)₂R^t2(여기서, R^t2는 바람직하게 선택적으로 치환된 아릴을 나타냄); 또는 바람직하게는 -C(O)OR^t3(여기서, R^t3은 바람직하게 선택적으로 치환된 아릴, 또는 더 바람직하게는 선택적으로 치환된 C_1-6(예를 들어, C_1-4) 알킬, 예를 들어 tert-부틸(따라서, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐 보호기를 형성하는데, 즉, 이는 아미노 모이어티, tert-부틸카르바메이트 기와 함께 결합될 때임) 또는 -CH₂페닐 기(따라서, 카르복시벤질 보호기를 형성함)를 나타냄);

-C(O)N(R^t4)R^t5(여기서, 바람직하게, R^t4 및 R^t5는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 -C(O)R^t6을 나타내고, R^t6은 C_1-6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴을 나타냄)

를 나타낼 수 있다.

달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬 기는 직쇄일 수 있거나, 또는 충분한 개수(즉, 최소 3 개)의 탄소 원자가 존재하는 경우에는 분지쇄 및/또는 사이클릭일 수 있다. 또한, 충분한 개수(즉, 최소 4 개)의 탄소 원자가 존재하는 경우, 이와 같은 알킬 기는 또한 부분 사이클릭/어사이클릭(acyclic)일 수 있다. 이와 같은 알킬 기는 또한 포화될 수 있거나, 또는 충분한 개수(즉, 최소 2 개)의 탄소 원자가 존재하는 경우, 불포화될 수 있다.

본 명세서에서 사용될 때, 용어 "아릴"은 C_6-10 기를 포함한다. 이와 같은 기는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있으며, 폴리사이클릭인 경우에는, 전체 또는 부분 방향족일 수 있다. 언급될 수 있는 C_6-10 아릴 기는 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 불확실함을 피하기 위하여, 아릴 기 상에의 치환체의 부착점은 고리 시스템의 임의의 탄소 원자를 통할 수 있다.

본 명세서에서 사용될 때, 용어 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 원 내지 14 원 헤테로아릴 기를 포함한다. 이와 같은 헤테로아릴 기는 1 개, 2 개 또는 3 개의 고리를 포함할 수 있으며, 이들 중 적어도 하나는 방향족이다. 바람직하게는, 이러한 기는 5 원 내지 12 원, 예를 들어 5 원 내지 10 원이다.

본 명세서에 언급되는 경우, C_1-6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 치환될 수 있다. 이와 같은 치환은, 그것이 본 발명의 개념, 즉 본 명세서에 정의된 방법(들)에 영향을 주지 않는다면 가능하다(이는 특정 화합물에 대해, 그 위의 치환 패턴에 관계 없이 수행될 수 있음). 이와 같은 치환체는 아릴(예를 들어, 페닐이며, 그 자체가 할로, 알킬 등으로부터 선택되는 치환체에 의해 선택적으로 치환됨), 알킬, 할로, -CN 등을 포함한다.

X¹은 적합한 이탈기를 나타내며, 특히 클로로, 브로모, 요오도, -OR^3a(여기서, R^3a는 선택적으로 치환된 알킬을 나타내며, 예를 들어 여기서 선택적 치환체(들)는 아릴, 예컨대 페닐을 포함하며, 이에 따라, 예를 들어 -OCH₃, -OCH₂-페닐 등을 형성함) 또는 설포네이트 기(예를 들어, -O-S(O)₂R^4a, 여기서 R^4a는 선택적으로 치환된 알킬 또는 아릴을 나타내며, 이에 따라, 예를 들어 -OS(O)₂CF₃, -OS(O)₂CH₃ 또는 -S(O)₂PhMe 등, 즉 토실, 메실 등을 형성함)를 나타낼 수 있는 것으로 기술되어 있다.

본 명세서에 기재된 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있는 화학식 I의 바람직한 화합물은

R^1a가 -CN을 나타내고;

R^2a가, 4-위치에서 -O-R^2b에 의해 치환된 페닐을 나타내며; 및/또는

R^2b가 페닐을 나타내는 것들을 포함하며,

이에 따라 화학식 I의 화합물은 바람직하게 하기와 같고:

[화학식 I]

화학식 II의 화합물은 바람직하게 하기와 같으며:

[화학식 II]

(상기 식에서, 바람직하게, X¹은 -OR^3a를 나타내며, 여기서 R^3a는 바람직하게 알킬, 더 바람직하게는 비치환된 알킬, 및 가장 바람직하게는 메틸이며, 이에 따라 -OCH₃ 기를 형성함);

따라서, 가장 바람직하게, 화학식 II의 화합물은 하기를 나타낸다:

[화학식 II]

불확실함을 피하기 위하여, 화학식 III의 화합물은 (R)-배치를 갖는 키랄 중심을 함유하는 단일 거울상 이성체이다. 단일 거울상 이성체란, 화합물이 어떠한 거울상 이성체 과잉률(enantiomeric excess)로 존재함(이 경우에는, (S)-거울상 이성체보다 더 많은 (R)-거울상 이성체가 존재함)을 의미하며, 예를 들어 50% ee 초과, 예를 들어 60% ee 초과로 존재한다. 키랄성은 이 반응 공정에서 유지되며, 즉 이 반응은 입체특이적이며, 이로써 생성된 화학식 I의 화합물은 또한 관련 키랄 중심에서 동일한 배치를 갖는 단일 거울상 이성체이다. 하류 합성 단계들 또한 (달리 명시되지 않는 한) 입체화학을 유지하면서 진행될 것이다.

R¹이 나타낼 수 있는 특히 바람직한 보호기는 카르바메이트(특히, tert-부톡시카르보닐 또는 t-Boc 기 및 카르복시벤질 또는 Cbz 기) 및 치환된 알킬 모이어티(특히, 벤질 기)를 형성하는 것들을 포함한다. 이와 같은 보호기는 화학식 III의 화합물 상에 더 용이하게 도입될 수 있고/있거나 궁극적으로 하류 단계에서 관련 질소 원자로부터 더 용이하게 제거될 수 있다.

본 발명의 이와 같은 방법은 화학식 III의 화합물의 유리 염기 또는 이의 염, 예를 들어 화학식 III의 화합물의 염화이수소 염을 사용하여 수행될 수 있다. 또한, 보호기 R¹은 바람직하게 산에 불안정하지 않은 보호기(예를 들어, 염기에 불안정하거나 또는 수소화 등을 통해 제거가능한 기), 예컨대 카르복시벤질(Cbz) 보호기이다. 그러나, 이 보호기의 선택은 이하에 기술된 바와 같이 보호기 R²의 선택에 의해 영향을 받는다(예를 들어, 이들 2 개는 바람직하게 상호 양립가능함).

본 발명의 방법의 이 양태에서는, 화학식 III의 화합물(또는 이의 유도체, 예를 들어 이(di)-HCl 염)이 화학식 II의 화합물에 첨가될 수 있다. 바람직하게, 화학식 II의 화합물에 대비하여 2 당량 미만, 더 바람직하게는 1.5 당량 미만의 화학식 III의 화합물이 사용된다. 그러나, 화학식 III의 화합물 대 화학식 II의 화합물의 당량비는 1.5 : 1 내지 1: 1.5, 바람직하게는 1.2 : 1 내지 1 : 1.2일 수 있으며, 특히 이 비는 약 1 : 1이다.

바람직하게, 본 발명의 방법의 이 양태는 적합한 용매 중에서, 예컨대 극성 용매, 예컨대 알코올 용매(예를 들어, 에탄올) 및/또는 물, 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서 수행될 수 있다. 알코올(예를 들어, 에탄올)과 물의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 사용되는 화학식 II의 화합물의 중량에 대비하여, 적어도 1(예를 들어, 적어도 5, 그러나 바람직하게는 20 미만) 부피 당량의 용매/알코올 및 적어도 1(예를 들어, 적어도 5, 그러나 바람직하게는 20 미만) 부피 당량의 물이 사용된다. 바람직하게는, 약 13 부피 당량의 알코올 및 약 10 부피 당량의 물이 사용된다.

바람직하게, (상기 기재된 바와 같은) 적합한 용매의 존재 하에 있는 화학식 II의 화합물을 실온 미만까지, 예를 들어 10℃ 미만까지, 예를 들어 약 5℃까지 냉각시킨다. 이어서, 화학식 III의 화합물(또는 이의 유도체)을 화학식 II의 화합물과 용매의 혼합물에 첨가한다. 바람직하게, 이는 반응 혼합물의 온도를 실온 미만으로(예를 들어, 약 10℃ 미만으로, 바람직하게는 5℃ 내지 10℃로) 유지하도록 행해진다. 예를 들어, 이 첨가는 적가일 수 있다.

본 발명의 이 방법의 양태는 바람직하게 염기, 예컨대 유기 염기, 바람직하게는 아민 염기, 예컨대 3차 아민 염기(예를 들어, 트리에틸아민)의 존재 하에서 수행된다. 바람직하게, 본 발명의 방법에 (화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물의 몰 당량에 대비하여) 1 몰 당량 내지 4 몰 당량의 염기가 사용되며, 더 바람직하게는 1.5 당량 내지 2.5 당량이 사용된다(예를 들어, 약 2 당량). 바람직하게는, 염기는 적가되고, 바람직하게 온도는 실온 미만으로(예를 들어, 약 10℃ 미만으로, 바람직하게는 5℃ 내지 10℃로) 유지된다.

염기의 첨가 후에, 반응 혼합물을 바람직하게는 대략 실온까지 가온되게 하고, 이후에 이것을 일정 기간 동안 그 온도에서 교반되게 하는데(이 동안에 원하는 생성물 화합물 I로의 전환이 모니터링될 수 있음), 이때 이 기간은 생성물로의 전환율에 좌우될 수 있다. 통상적으로는, 반응 혼합물을 적어도 20 분 동안, 예를 들어 약 1 시간 동안 교반되게 하고, 이후에 추가의 물이 (예를 들어, 약 10 부피 당량 내지 20 부피 당량으로) 첨가될 수 있으며, 반응 혼합물은 실온 미만까지(예를 들어, 약 10℃, 바람직하게는 약 5℃ 미만, 또는, 예를 들어 약 0℃ 미만까지) (다시) 냉각될 수 있다. 이어서, 원하는 생성물이 고화될 수 있으며, 이에 따라 여과에 의해 분리/단리될 수 있다. 이는 필요하다면 추가로 정제될 수 있다.

본 발명의 방법의 이러한 양태는 여러 이점을 갖는다. 예를 들어, (예를 들어 유리 염기 형태로, 또는 동일계내에서(in situ) 형성될 수 있는 염 형태로 사용될 수 있는) 화학식 III의 치환된 히드라진이 이 반응에 사용된다는 사실은 적어도 하기의 이점을 갖는다:

(i) 히드라진 수화물의 사용을 피하는데, 히드라진 수화물은, 특히 고온에서 취급하기에 위험한 시약이며(예를 들어, 히드라진은 산소의 부재 하에서조차도 가연성임);

(ii) 이 반응은 1N-치환된 피라졸로 이어지고, 이에 따라 1N-위치에서의 하류 치환을 피하며(그 위치에서 치환이 요구될 때), 예를 들어 치환체를 도입시키는 하류 미츠노부 반응을 피하는데, 이때 하류 미츠노부 반응은 막대한 양의 폐기물을 발생시키며(예를 들어, 미츠노부 반응은 경쟁 제거 반응으로 인해 2 당량의 3-하이드록시-N-Boc 피페리딘을 필요로 할 수 있음);

(iii) 고가의 키랄 3-하이드록시-N-Boc 피페리딘의 사용을 피하며;

(iv) 화합물 II와 비대칭 히드라진의 반응은 (대칭 히드라진 그 자체와의 반응과는 대조적으로) 다양한 생성물을 발생시키는 것으로 예측될 수 있지만, 유리하게 그리고 예기치 않게, 이 반응은 위치선택적 방식으로 진행된다. 즉, 본 발명의 방법은 주로 화학식 I의 화합물로 나타낸 바와 같은 치환 패턴을 갖는 피라졸의 형성을 가져오는데, 즉 1(N)-위치에서 피페리딘, 3-위치에서 R^2a 기(예를 들어, 4-페녹시-페닐) 등이며, 이는 R^2a 기에 인접한 2-위치에서 피페리딘을 갖는 피라졸과 대조적이다. 유리하게는, 원하는 위치이성체는 원치 않는 위치이성체보다 더 높은 양으로 존재하며, 예를 들어 원치 않는 위치이성체에 대비하여 75:25 초과의 비로 존재하며, 더 특히 이 비는 90:10 초과이며, 가장 유리하게는 원치 않는 위치이성체가 무시가능하거나 검출 불가능한 양으로 존재할 수 있다.

따라서, 본 발명의 방법의 이러한 양태는 경제성(예를 들어, 상품 원가), 효율성 및 환경상의 고려사항(예를 들어, 더 적은 폐기물)의 측면에서 유리할 수 있다.

본 발명의 제1 방법 후에, 제조된 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 화합물 또는 이의 유도체(이의 이성체를 포함함)로 전환될 수 있으며,

[화학식 IV]

상기 식에서, R¹은 앞서 정의된 바와 같다. 특히, 이러한 제조 경로는, R¹이 (본 명세서에 정의된 바와 같은) 보호기를 나타내는 상응하는 화합물에 특히 적합하거나, 또는 R¹이 수소를 나타내는 상응하는 화합물(이와 같은 구현예는 구체적으로 하기에서 언급될 수 있음)에 또한 적합할 수 있다.

화학식 IV의 화합물로의 전환에서, 화학식 I의 화합물은 먼저 화학식 IVA의 화합물 또는 유도체(이성체를 포함함)로 전환될 수 있으며,

[화학식 IVA]

상기 식에서, X²는 -OH 또는 -NH₂를 나타내고, R¹ 및 R^2a는 앞서 정의된 바와 같다.

예를 들어, R^1a가 -CN을 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, X²가 -NH₂를 나타내는 화학식 IVA의 상응하는 생성물이,

(i) 포름아미드(HCONH₂);

(ii) 포름아미딘 또는 포름아미딘 염 H-C(=NH)-NH₃ ⁺X^-(여기서, X^-는 적합한 반대이온, 예컨대 할라이드(예를 들어, Cl^-) 또는 옥시 음이온(예를 들어, 아실-O^-)을 나타내며, 따라서, 예를 들어 포름아미딘 HCl 또는 포름아미딘 아세테이트 등을 형성함);

(iii) 알킬(예를 들어, 에틸) 포름이미데이트, 또는 이의 염, 예컨대 에틸 포름이미데이트 HCl;

(iv) 에틸오르토포르메이트 및 이에 후속하는 암모늄 아세테이트

중 어느 것과의 반응에 의해 생성될 수 있다.

R¹이 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 본 발명의 양태의 경우, 이와 같은 화합물은 또한 화학식 IV의 화합물 또는 화학식 IVA의 화합물로 전환될 수 있으며, 이 경우에 이와 같은 반응은 R¹에서의, 예를 들어 포름아미드(HCONH₂)와의 반응에 의한 수소의 대체를 가져올 수 있으며, 이는 R¹ 위치에서의 (원하는 환화와 함께) 동시적 치환을 가져와서, R¹이 -C(O)H를 나타내는 화학식 IV의 화합물 또는 화학식 IVA의 화합물을 생성할 수 있다. 이와 같은 경우에, 탈보호(또는 -C(O)H 모이어티의 제거)의 추가 단계가 (예를 들어, 하기에서 실시예 2에 기재된 바와 같이) 순서에서 적절한 스테이지에서 필요할 수 있다. 이와 같은 중간체는 또한 궁극적으로 이하에 정의된 바와 같은 이브루티닙을 제조하는 데 사용될 수 있다.

R^1a가 -C(O)OR^1b 또는 -C(O)N(R^1c)(R^1d)를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, X²가 -OH를 나타내는 화학식 IVA의 상응하는 생성물(또는 하기 화학식 IVB로 나타낸 바와 같은 이의 호변이성체)이, 선택적으로 촉매(예를 들어, ZnCl₂, 0.1 당량)의 존재 하에서, 예를 들어 CH(OEt)₃와 반응시킨 후, 예를 들어 NH₄OAc를 첨가함으로써 생성될 수 있으며, 이 반응은 적합한 용매(예를 들어, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔)의 존재 하에서 수행될 수 있다:

[화학식 IVB]

이후에, X²가 -OH를 나타내는 화학식 IVA의 화합물(또는 호변이성체, 즉 상기에 나타낸 화합물 IVB)이, X²가 -NH₂를 나타내는 화학식 IVA의 상응하는 화합물로 전환될 수 있는데, 이는 먼저 상응하는 염소화 유도체(이는 단리될 필요가 없음)로 전환시킨 후 친핵성 방향족 치환을 행하여 원하는 화합물을 제공함으로써 행해지며, 이때 조건은 POCl₃(또는 다른 적합한 염소화 시약)의 사용 및 이에 이어지는 NH₄OAc(또는 다른 적합한 암모니아 공급원)와의 반응을 포함한다.

R^2a가 수소를 나타내는 화학식 IVA의 화합물의 경우, 이와 같은 화합물은 화학식 IVC의 화합물로 전환될 수 있으며,

[화학식 IVC]

상기 식에서, X²는 앞서 정의된 바와 같고, X³은 적합한 기, 예컨대 할로(예를 들어, 브로모, 클로로 또는 바람직하게는 요오도)이며, 이 반응은 할라이드의 공급원, 예를 들어 요오드의 공급원(요오드, 디요오도에탄, 또는 바람직하게는 N-요오도석신이미드를 포함함)을 제공하는 친전자체의 존재 하에서 일어날 수 있고, 브로마이드 및 클로라이드의 공급원은 N-브로모석신이미드 및 N-클로로석신이미드를 포함하며, 이 반응은 적합한 용매, 예컨대 알코올(예를 들어, 메탄올) 또는 바람직하게는 할로겐화 용매(예를 들어, 클로로포름) 또는 극성 비양성자성 용매(예컨대, DMF)의 존재 하에서 수행될 수 있다.

화학식 IVC의 화합물, 특히 X²가 -NH₂를 나타내는 것들은, 화학식 IVC의 화합물을 화학식 IVD의 화합물과 반응시킴으로써, R^2a가 4-위치에서 할로 또는 -OR^2b로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 IVA의 화합물로 전환될 수 있으며,

[화학식 IVD]

X⁴-R^2aa

상기 식에서, R^2aa는 4-위치에서 할로 또는 -OR^2b로(앞서 정의된 바와 같은 R^2b로) 치환된 페닐을 나타내고, X⁴는 적합한 기, 예컨대 -B(OH)₂, -B(OR^w)₂ 또는 -Sn(R^w)₃을 나타내며, 여기서 각각의 R^w는 독립적으로 C_1-6 알킬 기를 나타내거나, 또는 -B(OR^w)₂의 경우에 각각의 R^w 기들은 함께 연결되어서 4 원 내지 6 원 사이클릭 기를 형성할 수 있고(예컨대, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일 기를 형성할 수 있으며, 그럼으로써, 예를 들어 피나콜레이토 보로네이트 기를 형성함), 이러한 커플링 반응은, 선택적으로 적합한 염기(예를 들어, 탄산염 염기, 수산화물 염기 등) 및 적합한 용매의 존재 하에서, 적합한 촉매 시스템, 예를 들어 금속(또는 이의 염 또는 착물), 예컨대 Pd, CuI, Pd/C, Pd(OAc)₂, Pd(Ph₃P)₂Cl₂, Pd(Ph₃P)₄, Pd₂(dba)₃ 및/또는 NiCl₂(바람직한 촉매는 팔라듐을 포함함) 및 리간드, 예컨대 PdCl₂(dppf).DCM, t-Bu₃P 등의 존재 하에서 수행될 수 있다.

여기서, 예를 들어 X²가 -NH₂(또는 이의 보호된 유도체)를 나타내고, R^2a가, 4-위치에서 할로 또는 -OH로 치환된 페닐을 나타내는 상기 정의된 바와 같은 화학식 IVA의 화합물의 경우에, 화학식 IV의 화합물로의 전환은, 예를 들어 상기에 언급된 것들과 유사한 촉매 커플링 반응을 사용하여, X⁴-페닐-O-페닐 또는 X⁴-페닐과의 커플링 반응에 의해 가능할 수 있다.

따라서, 궁극적으로 화학식 IV의 화합물은 상기에 언급된 방법에 따라 제조될 수 있다.

(화학식 IV의 화합물 및 화학식 IVA의 화합물을 제조하기 위한 방법들을 포함한) 상기에 논의된 방법은 또한 본 발명의 개념에 포함되며, 본 명세서에서 "본 발명의 방법"으로서 지칭될 수 있는 방법이기도 하다.

따라서, 화학식 IV의 화합물의 제조 방법이 제공되며, 본 방법은 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법 및 이에 후속하여 앞서 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물을 화학식 IV의 화합물로 전환시키는 방법을 포함한다.

또한, 화합물 IV 또는 화합물 IVA의 제조 방법이 제공되는데, 본 방법은 (앞서 정의된 바와 같은) 화학식 I의 화합물을 상기 (ii)에서 정의된 포름아미딘 염과 반응시키는 단계를 포함한다. 이와 같은 방법 또한 본 발명의 양태이며, 포름아미드와의 반응과 비교하여 연관된 이점을 갖는다. 예를 들어, 포름아미딘 염의 사용은 그것이 포름아미드의 사용을 피하기 때문에 유리할 수 있는데, 포름아미드는 종래 방법에서 고온에서 사용되고 있는 반면(예를 들어, 약 165℃에서 사용되고 있으며, 이는 열적 위험성을 나타냄), 포름아미딘 염의 사용은 더 낮은 온도가 사용될 수 있게 한다.

본 발명의 이 양태(화합물 IV 또는 화합물 IVA로 화합물 I의 전환)은 바람직하게 화합물 I과 (앞서 정의된 바와 같은) 포름아미딘 염의 반응에 의해 수행된다. 포름아미딘 염은 바람직하게 아세트산 염이며, 바람직하게는 사용되는 화학식 I의 화합물의 몰 당량과 비교하여 과량으로(예를 들어, 화학식 I의 화합물에 대비하여 2 당량 초과, 예를 들어 5 당량 초과, 예컨대 10 당량 초과, 바람직하게는 약 15 당량으로) 사용된다.

본 발명의 방법의 이 양태는 적합한 용매의 존재 하에서 수행될 수 있으며, 이러한 용매는 방향족 용매(예를 들어, 톨루엔), 알코올, 에테르 및 N-메틸-2-피롤리돈 등으로부터 선택될 수 있다. 글리콜 에테르가 (예를 들어, 고비점으로 인해) 특히 바람직할 수 있으며, 이에 따라 특히 바람직한 용매는 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르이다. 용매는 바람직하게 탈기(de-gas)되고, 이 반응은 바람직하게 불활성 분위기 하에서 수행된다. 5 부피 당량 초과(예를 들어, 10 부피 당량 초과, 바람직하게는 약 13 부피 당량)의 용매가 사용된다.

이어서, 생성된 반응 혼합물은 바람직하게 실온 초과까지, 예를 들어 40℃ 초과, 예를 들어 60℃ 초과, 예컨대 80℃ 초과까지 가열된다. 가장 바람직하게, 이는 100℃ 초과까지 가열된다. 그러나, 반응 혼합물의 온도는 바람직하게 160℃ 미만이며, 예를 들어 바람직한 온도 범위는 100℃ 내지 140℃, 가장 바람직하게는 약 110℃ 내지 130℃(예를 들어, 약 120℃)이다.

반응 혼합물은 진행(이는 결과적으로 반응 기간에 영향을 줌)에 대해 모니터링될 수 있다. 반응의 적절한 완료 후에, 혼합물을 냉각되게 할 수 있으며, 반응 혼합물을 후처리(work up)하여 원하는 화합물을 제공할 수 있다.

앞서 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물의 제조 방법이 추가로 제공되는데, 본 방법은 상응하는 라세미 혼합물(또는 이의 유도체, 예를 들어 보호된 유도체)을 분할하는 단계를 포함하며, 이는 (예를 들어, 키랄 SFC를 사용하여) 키랄 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있으며, 그럼으로써 유리하게는 50% ee 초과, 예를 들어 60% ee 초과로 화학식 III의 화합물을 수득할 수 있다. 본 발명의 방법이 입체선택적인 것을 고려하면, 거울상 이성체적으로 순수한 하류 화합물을 제공하도록 하류 부문에서 정제할 수 있다.

유리하게, 이는 50% ee 초과, 예를 들어 60% ee 초과로 생성물(화합물 III)을 생성할 수 있다. 이 스테이지에서의 키랄성의 도입은 앞서 기재된 방법들이 달성될 수 있게 하며, 그럼으로써 (예를 들어, 키랄 3-하이드록시-피페리딘을 사용하여) 키랄성을 도입하기 위한 기타 다른 방법을 피하고, 이브루티닙을 제조하기 위한 방법에서 이전에 개시된 원치 않는 미츠노부 반응을 피한다.

화학식 III의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 유도체를,

[화학식 VI]

(상기 식에서, R¹은 앞서 정의된 바와 같음)

화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며,

[화학식 VII]

R²-N(H)-NH₂

(상기 식에서, R²는 수소 또는 적합한 질소 보호기(이는 후속 제거될 수 있음)임)

이는 또한 본 발명의 양태로서 지칭될 수 있다. 본 발명의 이러한 양태는, 선택적으로 적합한 용매의 존재 하에서 표준 탈수 반응 조건 하에서 수행될 수 있다.

일반적으로, 작용기의 보호 및 탈보호는 앞서 기재된 반응 단계들 중 임의의 단계 전이나 후에 일어날 수 있다.

보호기는, 당업자에게 잘 알려져 있고 이하에 기재된 바와 같은 기법에 따라 제거될 수 있다.

보호기의 사용은 문헌[“Protective Groups in Organic Chemistry”, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)], 및 문헌[“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3^rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.

하기의 반응식(이는 자체의 개별 넘버링을 가질 수 있으며, 이는 실험 섹션도 마찬가지일 수 있음)은 본 발명의 다양한 방법의 비제한적인 예를 제공한다.

예를 들어, X¹이 알콕시 이탈기 -OR^3a(또는 설포네이트)를 나타내는 화학식 II의 화합물의 경우, 이와 같은 화합물은 화학식 II의 화합물에 상응하는 화합물(그러나 여기서 -OR^3a는 -OH를 나타냄)의 알킬화(예를 들어, 메틸화)(또는 적절한 설포닐화)에 의해 제조될 수 있다. 기타 다른 적합한 이탈기로(예를 들어, 할로로) -OH의 전환이 또한 달성될 수 있다.

화학식 II에 상응하는 화합물(그러나 여기서 -OR^3a는 -OH를 나타냄)은 적합한 반응 조건 하에서 화학식 VIII의 화합물을,

[화학식 VIII]

R^2a-C(O)X^1a

(상기 식에서, X^1a는 적합한 이탈기(예를 들어, 클로로)를 나타내고, R^2a는 앞서 정의된 바와 같음);

화학식 IX의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

[화학식 IX]

NC-CH₂-R^1a

(상기 식에서, R^1a는 앞서 정의된 바와 같음)

본 명세서에 기재된 일부 화합물은 그 자체로 신규할 수 있으며, 이에 따라 본 발명의 추가의 양태에서는,

- 화학식 I의 화합물 또는 이의 유도체

- 화학식 III의 화합물 또는 이의 유도체, 예를 들어 적어도 50% ee 초과로 존재하는 것

- 화학식 II의 화합물, 화학식 IV의 화합물 또는 화학식 IVA의 화합물 또는 이들의 유도체

가 제공된다.

본 발명의 일 구현예에서는, 이브루티닙의 제조 방법이 제공되는데,

본 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 방법 및 이에 후속하여 이브루티닙으로 전환시키는 단계를 포함하며, 예를 들어

- 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법 및 이에 후속하여 이브루티닙으로 전환시키는 단계

- 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 IV의 화합물 또는 화학식 IVA의 화합물의 제조 방법 및 이에 후속하여, 예를 들어 탈보호(즉, R¹ 기의 제거)를 행한 후에 아크릴 클로라이드로 아실화를 행함으로써 이브루티닙으로 전환시키는 단계

- 앞서 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물의 제조 방법 및 이에 후속하여, 예를 들어 본 명세서에 기재된 절차에 따라 이브루티닙으로 전환시키는 단계

를 포함한다.

따라서, 이브루티닙의 제조에서의 중간체로서의 특정 화합물의 용도(예를 들어, 화학식 I의 화합물, 화학식 IV의 화합물, 화학식 IVA의 화합물 및/또는 화학식 III의 화합물의 용도)가 또한 제공된다.

게다가, 이브루티닙을 포함하는 약제학적 제형의 제조 방법이 추가로 제공되며, 본 방법은 앞서 기재된 방법에 따라 제조된 이브루티닙(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 (a) 약제학적으로 허용되는 부형제(들), 애쥬번트(들), 희석제(들) 및/또는 담체(들)와 회합되게 하는 단계를 포함한다.

일반적으로, 본 명세서에 기재된 방법은, 제조된 화합물이, 종래 기술에 개시된 방법에 대비하여 더 적은 시약 및/또는 용매를 이용하고/이용하거나 더 적은 반응 단계들(예를 들어, 별개의/분리된 반응 단계들)을 필요로 하는 방식으로 생성될 수 있다는 이점을 가질 수 있다.

본 발명의 방법은 또한, 제조된 화합물(들)이 종래 기술에서 개시된 절차에 대비하여 더 높은 수율로, 더 높은 순도로, 더 높은 선택도(예를 들어, 더 높은 위치선택도)로, 더 적은 시간 내에, 더 편리한(즉, 취급하기에 용이한) 형태로, 더 편리한(즉, 취급하기에 용이한) 전구체로부터, 더 낮은 비용으로 그리고/또는 (시약 및 용매를 포함한) 재료의 더 적은 사용량 및/또는 낭비량을 가지면서 생성된다는 이점을 가질 수 있다. 더욱이, 본 발명의 방법의 여러 환경상의 이득이 있을 수 있다.

실시예

하기의 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.

실험 섹션

실시예 1

Cbz 보호기를 사용하여 XI로부터 I의 제조

XIV-Cbz로부터 I에 이르기까지의 합성 경로를 약 50%의 총 수율로 실험실에서 수행하였다. 이 경로로부터의 I의 구조를 기준 표준물 I과 HPLC, HNMR 및 CNMR을 비교함으로써 확인하였다.

100 g(1.0 당량)의 XIV-Cbz 및 56.66 g(1.0 당량)의 Boc-NHNH₂를 500 mL의 용매(메탄올, 5.0 V) 중에 용해시키고, Na₂SO₄를 첨가하였으며, 이 혼합물을 28℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압에 의해 증발시켜, 황색 오일로서 148 g의 XV-Cbz를 수득하였다. MS (ESI): m/z = 370 (M+23(Na))

45.8 g(1.0 당량)의 XIV-Boc 및 38.2 g(1.0 당량)의 Cbz-NHNH₂를 230 mL의 용매(메탄올, 5.0 V) 중에 용해시키고, 이 혼합물을 28℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압에 의해 증발시켜, 황색 오일로서 78 g의 XV-Boc를 수득하였다. MS (ESI): m/z = 370 (M+23(Na))

100 g(1.0 당량)의 XIV-Bn.HCl.H₂O/Bn 및 54.22 g(1.0 당량)의 Boc-NHNH₂를 500 mL의 용매(메탄올, 5.0 V) 중에 용해시키고, Na₂SO₄를 첨가하였으며, 이 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압에 의해 증발시켜, 오렌지색 포말로서 122 g의 XV-Bn을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 304 (M+1)

33.11g(1.0 당량)의 XV-Cbz를 160 mL의 MeOH 중에 용해시키고, 5℃까지 냉각시켰으며, 질소 하에서 교반하였다. 이어서, 2.0 당량의 NaBH₃CN을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 1.0 당량의 AcOH를 적가하고, 질소 하 5℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 추가 3.5 시간 동안 교반하고, 10℃까지 냉각시켰으며, 이어서 pH가 약 6이 될 때까지 포화 수성 NH₄Cl을 적가하였다(다량의 백색 고형물이 분리되어 나왔다). 이 혼합물을 여과하고, 고형물을 H₂O로 세척하였다. 케이크를 45℃ 내지 50℃에서 16 시간 동안 진공 하에서 건조시켰으며, 81.1% 수율로 단리하였다. MS (ESI): m/z = 372 (M+23(Na))

28.4 g(1.0 당량)의 XV-Boc를 145 mL의 THF 및 30 mL의 MeOH 중에 용해시키고, 5℃까지 냉각시켰으며, 질소 하에서 교반하였다. 이어서, 6.18 g(2.0 당량)의 NaBH₄를 반응 혼합물에 첨가하고, 질소 하 5℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 20℃에서 추가 15 시간 동안 교반되게 하였다. pH가 약 6 내지 7이 될 때까지 15% 수성 NH₄Cl을 적가하였다. 이어서, 10 V의 에틸 아세테이트를 혼합물 내로 장입/첨가하였다. 상(phase)을 분리하였으며, 수성 상을 8 V의 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 10 V의 물로 2 회 세척하였다. 유기 용액을 3 V 내지 4 V로 농축시키고, 이어서 0℃ 내지 5℃까지 냉각시켰다. PE를 적가하여, 백색 고형물로서 XVI-Boc를 결정화하였다. 이 혼합물을 여과하고, 케이크를 40℃ 내지 45℃에서 진공 하에서 건조시켰다. 25 g의 XVI-Boc를 87.7%의 수율로 97.54% HPLC 순도로 수득하였다.

XV-Bn의 MeOH 용액(130 mL의 MeOH 중 37.6 g)을 N₂ 하에서 5℃까지 냉각시켰다. 2.0 당량의 NaBH₃CN을 온도를 5℃ 내지 10℃로 유지하면서 N₂ 하에서 장입하였다. 1.0 당량의 AcOH를 5℃ 내지 10℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 25℃까지 가온시키고, N₂ 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃까지 냉각시켰다. 포화 수성 NH₄Cl을 pH가 약 6이 될 때까지 R1 내로 적가하였다. 이 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 이어서 수성 상을 EA(100 mL*3)로 추출하였다. 유기 상을 농축시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MTBE로 세척하였다. 케이크를 45℃ 내지 50℃에서 16 시간 동안 진공 하에서 건조시켜, 97.9% 순도의 백색 고형물로서 23 g의 XVI-Bn을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 306 (M+1)

16.12 g(1.0 당량)의 XVI-Cbz를 80 mL의 메탄올과 함께 장입하였다. 92.2 mL의 HCl의 MeOH 용액(4 M)을 장입하고, 28℃에서 3 시간 동안 교반하였다. MeOH를 EtOAc로 교체하였다(다량의 백색 고형물이 분리되어 나왔다). 이 고형물을 N₂ 보호 하에서 여과하였다. 필터 케이크를 35℃ 내지 40℃에서 16 시간 동안 진공 하에서 건조시켜, 94.97%의 순도로 11.9 g(80.2% 수율)을 수득하였다. (ESI): m/z = 249.9 (M+1)

Pd(OH)₂/C를 촉매로서 사용하고, 2.0 당량의 HCl(2 M MeOH 용액)을 첨가하여 이량체 부산물의 발생을 억제하였다. LCMS 형태, X-Boc의 강한 MS 신호를 찾을 수 있었다. 후처리 후, 79.6%의 수율로 포말로서 3.9 g의 X-Boc를 수득하였다. 절차: 6.0 g(1.0 당량)의 XVI-Boc를 90 mL(15.0 V)의 메탄올과 함께 장입하고, 이어서 3.61 g(0.30 당량)의 Pd(OH)₂/C를 34.36 mL(2.0 당량)의 HCl의 MeOH 용액(1 M)과 함께 장입하였으며, N₂ 하 28℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 EtOAc로 교체하여 생성물을 분리해 내었다. 모액(mother liquor)을 옮기고 진공 하에서 잔류물을 건조시켜, 백색 포말로서 3.9 g의 X-Boc(79.6% 수율)를 수득하였다. (ESI): m/z = 216.0 (M+1)

N₂ 하에서 20 g(1.0 당량)의 XVI-Bn을 장입하고, N₂ 하 20℃ 내지 25℃에서 11 당량의 HCl MeOH 용액(4 M)을 R1 내로 첨가하였으며, 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 EtOAc로 교체하고, 이어서 다량의 백색 고형물이 분리되어 나왔다. N₂ 보호 하에서 이 혼합물을 여과하였다. 이 고형물을 진공 하 45℃ 내지 50℃에서 건조시켜 14 g의 X-Bn(76.9% 수율)을 수득하였다.

N₂ 하에서 4.29 g(1.0 당량)의 VI을 60 mL(13 V)의 에탄올 및 43 mL(10 V)의 물과 함께 장입하였다. 이 혼합물을 5℃까지 냉각시켰다. N₂ 하 5℃ 내지 10℃에서 X-Cbz를 3 개의 분량으로 첨가하였다. 5℃ 내지 10℃에서 3.15 g(2.0 당량)의 NEt₃를 적가하였다. N₂ 하에서 25℃까지 가온시키고, 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다(고형물이 분리되어 나왔다). 17 V의 H₂O를 25℃의 반응 혼합물 내로 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃까지 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하였다. 케이크를 진공 하 40℃ 내지 45℃에서 건조시켜, 99.81%의 순도로 7.79 g(100% 수율)을 수득하였다. (ESI): m/z = 494.1 (M+1)

3 g(1.0 당량)의 XI-Cbz를 9.5 g(15.0 당량)의 포름아미딘 아세테이트 및 40 mL(13 V)의 C₂H₅OC₂H₄OH와 혼합하고(탈기함), 반응 혼합물을 120℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. H₂O(13 V) 및 EA(15 V)를 적가하였다. 혼합물을 분리하고, 수성 상을 EA로 2 회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 그것을 H₂O로 2 회 세척하였다. 진공 하에서 용매를 증발시켜, 97.9% 순도로 황색 오일로서 조(crude) XIII-Cbz를 수득하였다. (ESI): m/z = 521.4 (M+1)

VI으로부터 I의 텔레스코프 제조를 수행하였다. 단계-4에서, VI의 전환율은 100%였으며, XI-Cbz가 99.8% 면적 퍼센트로 발생되었다. 단계-5에서, XI-Cbz의 전환율은 97.7%였으며, XIII-Cbz가 94.2% 면적 퍼센트로 발생되었다. 단계-6에서, XIII-Cbz의 전환율은 100%였으며, I이 92.5% HPLC 면적 퍼센트로 수득되었다.

절차: N₂ 하에서 4.29 g(1.0 당량)의 VI을 10 mL(16.6 V)의 에탄올 및 6 mL(10 V)와 함께 장입하였다. R1을 5℃ 내지 10℃까지 냉각시켰다. 물 중 0.7 g(1.0 당량)의 X-Cbz 용액을 5℃ 내지 10℃에서 15 분에 걸쳐 적가하였다. 0.45 g(2.0 당량)의 NEt₃를 5℃ 내지 10℃에서 5 분에 걸쳐 적가하였다. N₂ 하에서 20℃ 내지 30℃까지 가온시키고, R1을 20℃ 내지 30℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 10 V의 EA 및 이어서 10 V의 H₂O를 반응 혼합물 내로 첨가하였다. 혼합물을 분리하고, 수성 상을 10 V의 EA로 2 회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 10 V의 H₂O로 세척하였다. 용매를 13 V의 EtOEtOH로 교체하였다. 15 당량의 포름아미딘 아세테이트를 혼합물 내로 첨가하였다. 120℃까지 가열하고, 120℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 15 V의 EA 및 15 V의 H₂O를 혼합물 내로 첨가하였다. 혼합물을 분리하고, 수성 상을 10 V의 EA로 2 회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 10 V의 H₂O로 2 회 세척하였다. 용매를 10 V의 MeOH로 교체하였다. Pd(OH₂)/C(0.3 당량)를 첨가하고, 이 혼합물을 3 bar의 H₂ 하 55℃ 내지 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 케이크를 MeOH로 세척하였다. 조 I의 MeOH 용액을 합하고, 2 V 내지 3 V로 농축시켰다. H₂O(5 V 내지 6 V)를 MeOH 용액 내로 적가하였다(다량의 황백색(off-white) 고형물이 분리되어 나왔다). 이 혼합물을 여과하고, 케이크를 MeOH/H₂O(1 V/1 V)로 세척하였다. 고형물을 진공 하 40℃ 내지 45℃에서 건조시켜, 92.5% 순도로 (3 개의 단계에 걸쳐) 80% 수율로 I을 수득하였다.

I의 HPLC, HNMR 및 CNMR을, 예를 들어 당업계로부터 알려진 그러한 화합물(또는 그로부터 유도체화된 것)의 기준과 비교함으로써, 이러한 합성에 의해 제조된 I은 동일한 HPLC 체류 시간, 동일한 HNMR 및 CNMR을 가진 것으로 결론내릴 수 있었다. 따라서, SM-Cbz로부터 I에 이르기까지의 이러한 합성 경로는 이용가능한 작업 경로이다.

0.41 g(1.0 당량)의 VI(THF 중 용액)을 장입하였다. 0.32 g(1.0 당량)의 X-Boc를 EtOH(2 V)/H₂O(0.5 mL, 1.5 V)/Et₃N(3.0 당량) 중에 용해시켰다. X-Boc를 5℃ 내지 10℃에서 R1에 적가하였다. N₂ 하에서 25℃까지 가온시키고, R1을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(10 V)을 5℃ 내지 10℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 이를 에틸 아세테이트(20 mL*3)로 추출하였다. 유기 상을 H₂O로 세척하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켜 황색 오일로서 조 XI-Boc를 수득하였다. 탈-Boc 화합물인 Imp-A를 주 생성물로서 발생시켰다. XI-Boc를 컬럼 크로마토그래피에 의해 96% 순도로 29% 수율로 수득하였다.

XI-Boc(0.3 g, 1.0 당량)를 N₂ 하 실온에서 장입하였다. 포름아미딘 아세테이트(15 당량)를 N₂ 하에서 R1 내로 장입하였다. C₂H₅OC₂H₄OH(13 V)를 N₂ 하에서 R1 내로 장입하였다. 120℃(내부 온도)까지 가열하고, 이 혼합물을 120℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에서는, 4.3%의 Imp-B가 또한 관찰될 수 있었다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. H₂O(40 mL, 13 V) 및 EA(15 V)를 적가하였다. 혼합물을 분리하고, 수성 상을 EA로 2 회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 용매를 MeOH로 교체하였다. HCl(10 당량, MeOH 용액)을 이 혼합물 내로 첨가하였다. 50℃까지 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 반응 혼합물을 2 mL 내지 3 mL로 농축시켰다. 3 mL의 H₂O를 첨가하고, 이어서 30% 수성 NaOH를 적가하여 pH를 10으로 조정하였다. 이 혼합물을 여과하고, 케이크를 45℃에서 진공 하에서 건조시켰다. 결정화에 의해 87.3%의 총 수율로 95.6% 순도로 MeOH/H₂O로부터 I을 단리할 수 있었다.

I의 HPLC, HNMR 및 CNMR을, 예를 들어 당업계로부터 알려진 그러한 화합물(또는 그로부터 유도체화된 것)의 기준과 비교함으로써, 이러한 합성에 의해 제조된 I은 동일한 HPLC 체류 시간, 동일한 HNMR 및 CNMR을 가진 것으로 결론내릴 수 있었다. 따라서, SM-Boc로부터 I에 이르기까지의 이러한 합성 경로는 이용가능한 작업 경로이다.

N₂ 하에서 0.496 g(1.0 당량)의 VI을 4 mL(8 V)의 에탄올과 함께 장입하였다. 이 혼합물을 5℃까지 냉각시켰다. N₂ 하 5℃ 내지 10℃에서 X-Bn(5 V의 EtOH 및 10 V의 H₂O 중에 용해됨)을 3 개의 분량으로 첨가하였다. 5℃ 내지 10℃에서 0.51 g(2.0 당량)의 NEt₃를 적가하였다. N₂ 하에서 25℃ 내지 30℃까지 가온시키고, 25℃ 내지 30℃에서 1 시간 동안 교반하였다(고형물이 분리되어 나왔다). 17 V의 H₂O를 25℃의 반응 혼합물 내로 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃ 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하였다. 케이크를 40℃ 내지 45℃에서 진공 하에서 건조시켜, 94.03%의 순도로 0.65 g의 XI-Bn(80% 수율)을 수득하였다. (ESI): m/z = 450 (M+1)

XIII-Bn을 제조하기 위한 하나의 배치(batch)를 1.72 g의 XI-Bn으로부터 수행하였다. 첫 번째 폐환 단계에서, XI-Bn의 전환율은 100%이고, XIII-Bn은 99.12% LCMS 순도로 생성되었다. 심지어 120℃에서 21 시간 동안 교반하였지만, 어떠한 분해도 관찰할 수 없었다. 두 번째 단계에서, 본 발명자들은 2 개의 조건을 시험하였다. 하나는 2 당량의 HCl(4 M MeOH 용액)을 첨가하고, 다른 하나는 HCl이 없이 하였다. HCl을 첨가한 배치는 다른 하나보다 더 빨랐다. 그러나, XIII-Bn의 전환율은 단지 20%였다. 절차: 실온에서 XI-Bn을 N₂ 하에서 포름아미딘 아세테이트(15 당량) 및 C₂H₅OC₂H₄OH(13 V)와 함께 장입하였다. 120℃까지 가열하고, 이 혼합물을 120℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. H₂O(13 V) 및 EA(10 V)를 적가하였다. 혼합물을 분리하고, 수성 상을 10 V의 EA로 2 회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 그것을 10 V의 H₂O로 3 회 세척하였다. 용매를 EA로부터 MeOH로 교체하였다. 0.1 당량의 Pd(OH)₂/C 및 2 당량의 HCl(4 M MeOH 용액)을 장입하였다. 45℃ 내지 50℃까지 가열하였다. R2에서 혼합물을 40℃ 내지 50℃에서 교반하였다. 원하는 생성물을 이 절차로부터 수득하였다. (ESI): m/z = 387.0 (M+1)

실시예 2

비보호된 피페리딘-히드라진(하기에서 Y20으로 지칭됨)으로부터 화합물 Y6(상기에서 화합물 I이라고도 지칭됨)의 제조

이 실시예는 본 발명의 추가 구현예를 나타낸다. 화합물 Y20(피페리딘-히드라진; 본 명세서에서 화학식 III의 화합물이라고도 지칭됨)(이는 이전 실시예 1에서의 일반 화합물 X에 상응함(그러나 여기서 그 경우에 피페리딘의 N 원자는 -Boc, -Bn 또는 -CBz로 보호됨))은 피페리딘 N 원자에서 비치환되고, 화합물 Y3(실시예 1에서 화합물 VI이라고도 지칭되며, 이는 또한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물임)과 직접 혼합된다. 이 반응은 실시예 1에서의 단계-4와 유사하지만, 실시예 1에서와는 달리, 이 실시예는 피페리딘-히드라진이 Y3과의 반응이 진행되기 위해 보호될 필요가 없음을 나타낸다(하기에서 절차 S-1 참조). 실제로, 생성되는 생성물 Y4(본 명세서에서 이하에 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물이라고도 지칭됨)는 유리하게 피페리딘-히드라진을 보호할 필요 없이(그리고 이어서 후속으로 그것을 탈보호할 필요 없이) 생성된다. 이어서, 화합물 Y4(이는 피페리딘 N 원자에서 여전히 비치환됨)은 (즉, 보호기를 추가할 필요 없이) 다음 반응 단계에서 직접 사용될 수 있는데, 여기서는 Y4 및 포름아미드(또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 동일한 결과를 달성하는 다른 적합한 시약)를 함유하는 혼합물이 반응될 수 있게 하고(하기에서 절차 S-2 참조), 그럼으로써 화합물 Y16(이는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 IV의 화합물의 보호된 버전(또는 실시예 1에 명시된 바와 같은 화합물 I, 즉 XIII의 보호된 버전(그러나, 여기서 R₁은 C(O)H를 나타냄)임)을 형성한다. 부수적으로, 피페리딘의 N 원자는 환화 반응 동안 (-C(O)H 기에 의해) 아실화되어 바이사이클(피라졸[3,4-d]피리미딘)의 피리미딘 모이어티를 생성하고, 이 기는 (예를 들어, 하기에서 절차 S-3에 의해 나타낸 바와 같이) 탈보호에 의해 제거될 수 있다.

절차 S-1

하기 단계에 따라 이 반응 절차가 이어졌다.

1. 제1 반응 용기 내에서 Y20(0.058 g, 1.5 당량)을 0.5 mL의 MeOH 중에 용해시켰다.

2. NaOMe의 MeOH 용액을 Y20 내로 적가하여 pH 값을 약 9로 조정하였다.

3. Y3(1.0 당량) 및 0.45 mL의 MeOH를 제2 반응 용기 내로 첨가하였다.

4. 제2 반응 용기 내의 반응 혼합물을 0℃ 내지 10℃까지 냉각시켰다.

5. 제1 반응 용기 내의 Y20의 MeOH 용액을 0℃ 내지 10℃에서 제2 반응 용기 내의 반응 혼합물에 적가하였다.

6. 후속 반응 혼합물을 20℃ 내지 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다.

7. 반응 혼합물을 0℃ 내지 10℃까지 냉각시켰다.

8. 2 mL의 H₂O를 반응 혼합물 내로 적가하였다(황백색 고형물이 분리되어 나왔다).

9. 이 혼합물을 여과하고, 진공 하에서 생성물을 건조시켰다.

절차 S-2

1. N₂ 하에서 Y4를 제1 반응 용기 내로 장입하였다.

2. 9.6 X 포름아미드를 그 반응 용기 내로 장입하였다.

3. 이 혼합물을 165℃ 내지 175℃까지 가열하였다.

4. 반응 혼합물을 165℃ 내지 175℃에서 2 시간 동안 교반하였다.

5. LCMS 분석에 미치는 이온-쌍 시약의 영향(Impact of Ion-Pair Reagent, IPC)을 계산하였다.

6. 반응 혼합물을 40℃ 냉각시켰다(고형물이 분리되어 나왔다).

7. 6 V의 물을 반응 용기 내로 적가하였다.

8. 반응 혼합물을 40℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다.

9. 반응 혼합물을 20℃(또는 대략 실온)까지 냉각시켰다.

10. 이 혼합물을 여과하였다.

11. 케이크를 40℃ 내지 45℃에서 16 시간 동안 진공 하에서 건조시켰다.

12. 조 수율(crude yield): 92%

절차 S-3

1. 0.5 g의 Y16(상기의 S-2로부터 직접 수득된 재료)을 N₂ 하에서 제1 반응 용기 내로 장입하였다.

2. 0.5 mL의 35% HCl(5.0 당량)을 그 제1 반응 용기 내로 장입하였다.

3. 이 혼합물을 55℃ 내지 65℃까지 가열하였다.

4. 55℃ 내지 65℃에서 반응 용기 내의 혼합물을 교반하였다(하기 표 참조).

5. LCMS 분석에 미치는 이온-쌍 시약의 영향(IPC)을 계산하였다(하기 표 참조).

6. 반응 혼합물을 20℃(또는 대략 실온)까지 냉각시켰다.

7. KOH를 반응 용기 내로 적가하여 pH를 11 내지 13으로 조정하였다(고형물이 분리되어 나왔다).

8. 20℃에서 0.5 시간 동안 반응 용기 내의 혼합물을 교반하였다.

9. 이 혼합물을 여과하였다.

10. 고형물을 40℃ 내지 45℃에서 16 시간 동안 진공 하에서 건조시켰다.

11. 조 수율: 63%

실시예 - 약제학적 제형

표준 절차를 사용하여 이브루티닙을 약제학적으로 허용되는 제형으로 제형화할 수 있다.

예를 들어, 이브루티닙 또는 이의 유도체를 포함하는 약제학적 제형의 제조 방법이 제공되는데, 본 방법은, 그것이 공정 단계로서, 이하에 정의된 바와 같은 공정을 포함함을 특징으로 한다. 당업자는 이와 같은 약제학적 제형이 무엇(예를 들어, 활성 성분(즉, 이브루티닙 또는 이의 유도체) 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 애쥬번트, 희석제 및/또는 담체의 혼합물)을 포함할/무엇으로 이루어질 것인지 알 것이다.

이브루티닙(또는 이의 유도체)을 포함하는 약제학적 제형의 제조 방법이 추가로 제공되며, 본 방법은 (앞서 기재된 바와 같은 방법에 의해 형성될 수 있는) 이브루티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 (a) 약제학적으로 허용되는 부형제(들), 애쥬번트(들), 희석제(들) 및/또는 담체(들)와 회합되게 하는 단계를 포함한다.

Claims

화학식 I 또는 화학식 IVA의 화합물:
[화학식 I]

[화학식 IVA]

상기 화학식 I에서, R¹은 수소 또는 질소 보호기를 나타내고, 여기서, 질소 보호기는 아미드, 선택적으로 치환된 N-알킬, N-설포닐, 카르바메이트, 우레아, 트리틸(트리페닐메틸) 또는 디페닐메틸을 형성하며;
상기 화학식 IVA에서, X²는 -OH 또는 -NH₂를 나타내고, R¹은 카르복시벤질(Cbz)인 질소 보호기를 나타낸다.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이며, 여기서 상기 질소 보호기가 카르바메이트 또는 치환된 알킬 모이어티를 형성하는 보호기를 나타내는, 화합물.
이브루티닙의 제조에 있어서 중간체로서, 제1항 또는 제2항에서 정의된 화학식 I, 제1항에서 정의된 화학식 IVA, 및/또는 하기 화학식 III의 화합물을 사용하는 방법.
[화학식 III]

상기 화학식 III에서, R¹은 수소 또는 질소 보호기를 나타내고,
여기서, 상기 질소 보호기는
-C(O)R^t1(여기서, R^t1은 수소, C_1-6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴을 나타냄);
-C_1-6알킬(여기서, 알킬 기는 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환됨);
-S(O)₂R^t2(여기서, R^t2는 선택적으로 치환된 아릴을 나타냄); 또는 -C(O)OR^t3(여기서, R^t3은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬을 나타냄); 또는
-C(O)N(R^t4)R^t5(여기서, R^t4 및 R^t5는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 -C(O)R^t6을 나타내고, R^t6은 C_1-6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴을 나타냄);를 나타낸다.