KR20220011669A

KR20220011669A - Btk 억제제 제조를 위한 방법 및 중간체

Info

Publication number: KR20220011669A
Application number: KR1020217041342A
Authority: KR
Inventors: 필립 제임스 파이; 안드라스 호바스; 로렌트 르포트; 버나더스 카프테인; 제라더스 카렐 마리아 베르지엘; 얀얀 유안; 진시옹 슈
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2019-05-21
Filing date: 2020-05-20
Publication date: 2022-01-28
Also published as: AU2020280904A1; WO2020234379A1; BR112021022646A2; JP2022533219A; IL288155A; CN113906011A; US20220235058A1; CA3135211A1; MX2021014245A; EP3972956A1

Abstract

특정 중간체의 제조 방법, 예를 들어 거울상이성체 강화 형태의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법이 개시되며, 이러한 중간체 및 방법은 이브루티닙과 같은 BTK 억제제의 제조에 유용하다.

Description

BTK 억제제 제조를 위한 방법 및 중간체

본 발명은 치환된 바이사이클릭 화합물, 특히 의약으로 유용한 화합물, 예를 들어 이브루티닙과 같은 브루톤 티로신 키나제(Btk) 억제제의 합성 절차 및 합성 중간체에 관한 것이다.

이브루티닙은 IUPAC명이 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온인 유기 소분자이다. 이는 국제 특허 출원 WO 2008/039218(실시예 1b)을 비롯한 다수의 공개 문헌에 기재되어 있으며, Btk의 비가역적 억제제로서 기재되어 있다.

Btk는 세포 표면 B세포 수용체 자극을 하류 세포내 반응과 연결하는 B세포 신호전달 경로에 필수적인 역할을 한다. Btk는 B세포의 발달, 활성화, 신호전달, 및 생존의 핵심 조절인자이다(Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). 또한, Btk는 여러 다른 조혈 세포 신호전달 경로, 예를 들어 대식세포에서의 Toll 유사 수용체(TLR) 및 사이토카인 수용체 매개 TNF-α 생성, 비만 세포에서의 IgE 수용체(FcepsilonRI) 신호전달, B계통 림프구 세포에서의 Fas/APO-1 아폽토시스 신호전달 억제, 및 콜라겐 자극 혈소판 응집에서 역할을 한다. 예를 들어, 문헌[C. A. Jeffries, et al., (2003), Journal of Biological Chemistry 278:26258-26264; N. J. Horwood, et al., (2003), The Journal of Experimental Medicine 197:1603-1611; Iwaki et al. (2005), Journal of Biological Chemistry 280(48):40261-40270; Vassilev et al. (1999), Journal of Biological Chemistry 274(3):1646-1656, 및 Quek et al (1998), Current Biology 8(20):1137-1140] 참조.

이브루티닙은 미국과 EU를 비롯한 여러 국가에서 특정 혈액 악성종양에 대해 승인받았고, 다른 혈액 악성종양에 대한 임상시험도 진행 중이다. 이러한 악성종양은 만성 림프구성 백혈병, 맨틀세포 림프종, 확산성 거대 B세포 림프종, 및 다발성 골수종을 포함한다.

관능화된 바이사이클릭 헤테로사이클 및 이브루티닙을 제조하는 방법에는 여러 가지가 있으며, 이는 특히 미국 특허 문헌 US 2011/0082137 및 국제 특허 출원 WO 2008/039218(실시예 1b)에 기재되어 있다. 후자와 관련하여, 이브루티닙을 합성하기 위한 마지막 단계들은 하기 반응식으로 표시된다.

상기 합성은 또한 키랄 하이드록시피페리딘 중간체를 제조하기 위한 여러 합성 전략(미공개 PCT 출원 PCT/EP2017/075289 포함)으로 이어졌다.

이브루티닙을 합성하는 다른 방법은 하기 반응식을 통한 방법을 비롯해 국제 특허 출원 WO 2014/139970에 개시되어 있다.

피페리디닐 고리의 질소 원자에 치환기를 도입하는 최종 단계는 또한 국제 특허 출원 WO 2016/115356에 기재된 절차에 따라, (예를 들어, Me-THF 중 수성 NaHCO₃의 존재하에) 3-클로로프로피오닐 클로라이드와 반응시켜 피페리디닐의 질소 원자에 -C(O)-CH₂CH₂-Cl 기를 도입함으로써 수행될 수 있다. 이러한 중간체는 이후 DBU(1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운데크-7-엔)의 존재하에 제거 반응을 거쳐 이브루티닙을 제공한다.

상기 합성은 합성 경로의 핵심 요소인 비대칭 키랄 하이드라진을 이용한다. 이러한 키랄 하이드라진은 분해에 의해 제조되며, 문헌에는 키랄 크로마토그래피(예: 키랄 SFC)가 언급되어 있다. 이러한 공정은 복잡하고/하거나 비효율적일 수 있다. 본 발명의 목적은 관능화된 헤테로사이클, 예를 들어 이브루티닙의 추가 합성에서 빌딩 블록으로서 유용할 수 있는, 이러한 키랄 하이드라진에 대한 대안적/개선된 공정을 찾는 것이다.

거울상이성체 강화 형태의 화학식 I의 화합물

[화학식 I]

또는 이의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법이 제공되며,

식에서,

R¹은 수소를 나타내거나 질소 보호기를 나타내고,

*는 (R) 배열의 키랄 중심을 나타내고,

상기 방법은 화학식 II의 화합물

[화학식 II]

즉, 3-하이드록시피리딘 또는 이의 염을 화학식 III의 화합물

[화학식 III]

H₂N-N(H)-R²

또는 이의 염(R²는 수소를 나타내거나 질소 보호기를 나타냄)과 환원적 하이드라진화하여 화학식 IV의 화합물

[화학식 IV]

또는 이의 염(R²는 상기 정의된 바와 같음)을 형성하는 단계에 이어, 임의의 순서로, R²에서의 임의적 탈보호(R²가 질소 보호기를 나타내는 경우), 피페리디닐 고리의 NH 모이어티에서의 R¹의 임의적 도입(R¹이 질소 보호기를 나타내는 경우)을 수행하는 단계, 및 이후 (필요한 경우) 분해 단계를 포함하며,

상기 방법은 (하나 이상의 구현예로 구성되는) 본 발명의 방법으로 본원에서 지칭될 수 있다.

본 발명의 방법은 거울상이성체 강화 형태의 화학식 I의 화합물을 생성하며, 대안적으로, (R)-거울상이성체가 주로 형성된 거울상이성체인, 따라서 20% 초과의 ee(본원에 기재된 구현예에서는 ee가 훨씬 더 큼)를 제공하는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조 방법으로서 기재될 수 있다.

본원에서, 본 발명의 방법(및 본원에 기재된 구현예)에서 상기 화합물의 염이 사용되고/되거나 생성될 수 있는 것으로 나타나 있다. 대안적으로 (그리고 바람직한 구현예에서), 상기 화합물의 유리 염기가 사용되고/되거나 생성될 수 있다. 또한, 염 형태가 사용되고/되거나 생성되는 경우, 이는 (예를 들어 추가 반응을 위해, 예를 들어 본원에 기재된 것과 같은 추가 공정 단계에서 사용하기 위해) 유리 염기 형태를 형성하도록 유리될 수 있다. 또한, 본원에 언급된 화합물은 이성체화, 예를 들어 호변이성체화를 나타낼 수 있음에 유의해야 한다.

상기 나타낸 바와 같이, 화학식 II의 화합물은 염의 형태일 수 있으므로, 4차 염의 형성을 야기하는 화합물일 수 있다(예를 들어, 피리딜 모이어티의 질소에 벤질기가 존재하여 벤질 4차 염을 형성할 수 있음).

본 발명의 방법의 장점은 화학식 II의 화합물이 단일 단계(실질적으로 케토기(도시된 에놀 모이어티의 호변이성체)인 것을 하이드라존으로 환원시킨 후, 하이드라진으로 환원시키는 것을 포함함)로 환원된다는 점이다. 이는 (예를 들어, 불안정할 수 있는) 중간체를 분리 및/또는 단리할 필요가 없다는 장점이 있다.

본 발명의 환원적 하이드라진화로 화학식 IV의 화합물을 생성한 후, 및 임의적 R² 탈보호/제거(R²가 질소 보호기인 경우) 및 R¹ 도입(R¹이 질소 보호기인 경우)에 이어서, 의심의 여지를 없애기 위해 하기 화학식 V의 화합물(일 구현예에서, R¹은 질소 보호기를 나타냄)은 화학식 VA의 화합물(R¹ 및 R²는 독립적으로 질소 보호기를 나타냄)을 통해 수득된다.

본 발명의 일 구현예에서, (예를 들어, 본원에 기재된 조건하에) 화학식 V의 화합물을 분해하는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 또한 제공된다. 이러한 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 상기 본 발명의 방법에 기재된 바와 같이 제조될 필요는 없고, 추가 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 전술한 바와 같이(즉, 화학식 III의 화합물을 이용한 화학식 II의 화합물의 환원적 하이드라진화에 이은 임의적 R² 탈보호/제거(R²가 질소 보호기인 경우) 및 R¹ 도입(R¹이 질소 보호기인 경우)에 의해) 제조된다. 화학식 I의 목적 화합물을 제공하기 위해 분해에 사용되는 화학식 V의 바람직한 화합물은 R¹이 질소 보호기를 나타내는(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은) 화합물이다.

본 발명의 방법에서, 4차 염, 예를 들어 질소 원자에 벤질과 같은 질소 보호기를 갖는 4차 염인 화학식 II의 화합물을 사용하는 장점은 R¹이 이러한 보호기(예: 벤질)를 나타내는 화학식 VA의 화합물(및/또는 화학식 V의 화합물)을 제조하는 것이 바람직한 경우, 이러한 기를 본 발명의 방법의 환원적 하이드라진화 후에 도입할 필요가 없다는 것이다.

본원에 언급되는 모든 개별적 특징(예를 들어, 바람직한 특징)은 본원에 언급되는 임의의 다른 특징(바람직한 특징을 포함)과 분리하거나 조합하여 취급될 수 있다(따라서, 바람직한 특징은 다른 바람직한 특징과 함께, 또는 이들과는 독립적으로 취급될 수 있다).

당업자는 본 발명의 방법과 관련하여 언급된 화합물이 안정한 화합물임을 이해할 것이다. 즉, 예를 들어 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 단리하는 것을 견딜 정도로 충분히 견고한 화합물들이 본원에 포함된다.

의심의 여지를 없애기 위해, 화학식 V의 화합물은 라세미체(또는 낮은 거울상순도의 것, 예를 들어 20% 미만의 거울상이성체 과잉 "ee"를 나타내는 것)이다. 즉, -N(H)NH₂ 기의 부착점에서의 키랄 중심은 (R) 배열과 (S) 배열의 등몰(또는 하나의 배열에 대한 선호도가 다른 배열에 비해 상당히 더 낮은, 예를 들어 지배적인 거울상이성체의 60% 미만인) 혼합물을 포함한다. 반면, 화학식 I의 화합물의 상응하는 키랄 중심은 주로 (R) 배열을 갖는다(또한, "거울상이성체 강화 형태의 생성물"인 것으로 기재됨).

상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 방법은 "환원적 하이드라진화"를 포함하며, 이는 하이드라진기(또는 화학식 III의 화합물의 정의 및 R²의 정의에 따른 보호된 버전)의 도입이 포함된 (화학식 II의 피리딘의 방향족 고리의) 환원을 의미한다.

본 발명의 방법의 일 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 R²가 질소 보호기인 화합물이다. 예를 들어, 질소 보호기는 다음과 같은 것들을 형성하는 기이다.

- 아미드(예: N-아세틸)

- 임의로 치환된 N-알킬(예: N-알릴 또는 임의로 치환된 N-벤질)

- N-설포닐(예: 임의로 치환된 N-벤젠설포닐)

- 카바메이트

- 요소

- 트리틸(트리페닐메틸), 디페닐메틸 등

따라서, R²는 특히 다음과 같은 기들을 나타낼 수 있다.

-C(O)R^t1(여기서, R^t1은 바람직하게는 C_1-6 알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 나타냄);

C_1-6 알킬, 알킬기는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨(예를 들어, 바람직하게는 벤질 모이어티를 형성함);

-S(O)₂R^t2(여기서, R^t2는 바람직하게는 임의로 치환된 아릴을 나타냄); 또는 바람직하게는 -C(O)OR^t3(여기서, R^t3은 바람직하게는 임의로 치환된 아릴, 또는 더 바람직하게는, 임의로 치환된 C_1-6(예: C_1-4) 알킬, 예를 들어 tert-부틸(따라서 예를 들어, tert-부톡시카보닐 보호기를 형성, 즉 아미노 모이어티와 합쳐질 때, tert-부틸카바메이트기를 형성함) 또는 -CH₂ 페닐기(따라서 카복시벤질 보호기를 형성함)를 나타냄);

-C(O)N(R^t4)R^t5(여기서, 바람직하게는, R^t4 및 R^t5는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 -C(O)R^t6을 나타내고, R^t6은 C_1-6 알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 나타냄).

일 구현예에서, 가장 바람직한 R² 기는 tert-부톡시카보닐(즉, -C(O)-O-tert-부틸 또는 t-BOC)이다(즉, 화학식 III의 화합물이 H₂N-N(H)-C(O)-O-tert-부틸을 나타냄). 하이드라진(또는 이의 적합한 형태)이 취급하기 어려울 수 있다는 점을 고려할 때 특히 유리하며, 또한 R²가 질소 보호기(예: t-Boc)를 나타내는 화학식 IV의 화합물을 생성하여, 후속 단계, 예를 들어 피페리디닐 고리의 질소의 보호, 즉 R¹ 보호기의 도입, 및/또는 하이드라진 보호기의 탈보호, 즉 R² 보호기의 제거(R¹이 질소 보호기를 나타내는 화학식 V의 화합물을 형성하기 위함)가, 관리 가능한 공정 단계에서 발생할 수 있도록, 예를 들어 화학식 V의 화합물이 본원에 기재된 공정에 따라 분해될 수 있도록 하는 것이 유리할 수 있다. R¹이 특정 이탈기인(특히 벤질인 경우) 화학식 VA 또는 V의 화합물은 분해 단계에서 개선되거나 더 나은 ee를 제공할 수 있다(특히, 이는 일 구현예에서 화학식 VA의 화합물이 탈보호되어 분해 단계 전에 화학식 V의 화합물을 제공한다는 점에서 화학식 V의 화합물에 적용됨). R¹이 특정 보호기인 이러한 화합물이 분해 단계에서 ee에 대한 장점 또는 개선을 가져오는 것 외에, 이러한 보호기는 예를 들어 보호/탈보호의 용이성 측면에서 다른 장점을 가질 수 있고, 이는 다른 반응 단계(예를 들어, 본 발명의 주 공정인 환원) 동안 가장 효율적이다.

본 발명의 추가 구현예에서, 특정 화합물 자체, 예를 들어 화학식 IV의 화합물, 화학식 VA의 화합물, 및/또는 화학식 V의 화합물이 제공된다.

본 발명의 방법은 환원적 하이드라진화, 즉 화학식 III의 하이드라진 화합물의 존재하에 화학식 II의 화합물이 화학식 IV의 화합물로 변환되는 것을 수반한다. 이러한 "환원적" 단계는 반드시 수소 공급원의 존재하에 수행될 것임이 이해될 것이다. 예를 들어, 적합한 촉매, 예를 들어 팔라듐, 니켈, 백금, 루테늄, 로듐, 및/또는 이리듐과 같은 금속 촉매의 존재하에 수행될 수 있다(일 구현예에서, 팔라듐, 예를 들어 탄소 상의 팔라듐, 즉 Pd/C가 사용되고, 이는 5~10% Pd/C일 수 있음). 환원(또는 환원적 하이드라진화)을 위한 임의의 적합한 수소 공급원, 예를 들어 H₂ 가스가 있을 수 있다(H₂ 가스는 예를 들어 약 20 bar의 압력하에 도입될 수 있고, 일반적으로 H₂ 가스는 가압 실린더에 저장되고 공정은 1 기압 초과의 H₂를 사용함). (H₂ 가스에 추가적으로 또는 대안적으로 사용될 수 있는) 다른 적합한 수소 공급원, 예를 들어 양성자산과 같은 적합한 공여체 분자, 예를 들어 아세트산, 포름산 등(예: 수중 포름산나트륨)이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 방법의 이러한 양태는 또한 적합한 용매, 예를 들어 임의의 적합한 용매, 예컨대 본 발명의 일 구현예에서 알코올성 용매(예: 메탄올)의 존재하에 수행될 수 있다. 일 구현예에서, 환원(또는 환원적 하이드라진화)이 수행되는 용기 또는 오토클레이브는 예를 들어 실온보다 높은 온도(예: 40℃ 초과, 예를 들어 55℃ 초과, 예컨대 55~70℃, 단 최대 온도는 사용된 용매의 비점에 따라 달라짐; 예를 들어 반응이 메탄올의 존재하에 수행되는 경우 온도는 약 62℃임)까지 가열된다. 반응은 완료될 때까지 긴 시간 동안, 예를 들어 밤새(예: 약 12시간) 실행될 수 있지만, 반응의 진행/완료에 대해 반응을 모니터링하고 그에 따라 지속시간을 조정할 수 있다. 이 반응에 사용된 촉매가 물을 함유하면, 원하는 경우, 이 공정 단계에 사용된 용매(예: 알코올성 용매, 메탄올)에서 교반을 통해 부분적으로 제거될 수 있다. 반응이 진행된 후, 반응 혼합물을 후처리하고 목적 생성물(화학식 IV의 화합물)을 추출, 분리, 및/또는 단리할 수 있다.

이어서, 화학식 IV의 화합물이 (i) R²에서의 임의적 탈보호(R²가 질소 보호기를 나타내는 경우) 및 (ii) 피페리디닐 고리의 NH 모이어티에서의 R¹의 임의적 도입(R¹이 질소 보호기를 나타내는 경우)에 의해 변환됨을 나타낸다. 일 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 R²가 질소 보호기를 나타내는(일 구현예에서는 BOC 보호기를 나타냄) 화합물이 바람직하므로, 이렇게 형성된 화학식 IV의 화합물도 R²가 이러한 보호기를 나타내는 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 R¹이 질소 보호기를 나타내는 것이 또한 바람직하므로, 일 구현예에서, 환원적 하이드라진화에 의해 생성되는 화학식 IV의 화합물에 대해, 바람직하게는 단계 (ii)가 먼저 수행된다(즉, R¹ 보호기의 도입으로 화학식 VA의 화합물(또는 화학식 V의 화합물)을 형성함).

화학식 VA 및 V의 화합물이 생성되는 경우, R¹이 질소 보호기를 나타내는 것이 특히 바람직하다(특히 화학식 V의 화합물이 분해될 경우). 이와 관련하여, R¹은 다음과 같은 것들을 형성하는 기를 나타낼 수 있다.

- 아미드(예: N-아세틸)

- N-설포닐(예: 임의로 치환된 N-벤젠설포닐)

- 카바메이트

- 요소

- 트리틸(트리페닐메틸), 디페닐메틸 등

따라서, R¹은 특히 다음과 같은 기들을 나타낼 수 있다.

일 구현예에서, 가장 바람직한 R¹ 기는 아릴(예: 하나의 페닐 고리)에 의해 치환되어 예를 들어 벤질기를 형성하는 C_1-6 알킬(예: -CH₃)이다.

화학식 IV의 화합물(예를 들어, R²는 상기 정의된 것과 같은 보호기를 나타냄)에서 화학식 VA의 화합물(R¹은 질소 보호기를 나타냄)로의 변환은 적합한 조건에서 발생할 수 있으며, 예를 들어 R¹이 아릴에 의해 치환된 C_1-6 알킬(예: 벤질기)를 나타내는 경우, 화학식 IV의 화합물은 화학식 R^x-L^x의 화합물과 반응할 수 있고(L^x는 적합한 이탈기(예컨대, 브로모, 클로로, 요오도, 설포네이트(메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트) 등)를 나타내고 R^x는 아릴에 의해 치환된 C_1-6 알킬(예: 벤질)을 나타냄); 따라서 벤질기의 도입을 위해, 반응은 브롬화벤질의 존재하에, 경우에 따라서는 적합한 용매(예: 디클로로메탄) 및 적합한 염기(예: 아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민 등과 같은 유기 염기)의 존재하에 수행될 수 있다.

이렇게 생성된 화학식 VA의 화합물에서, R¹의 질소 보호기는 일 구현예에서 R² 질소 보호기와 다르다. 다르다는 것은, 특정 조건에서 어느 하나(예를 들어, R² 질소 보호기)를 제거할 수 있는 반면 다른 하나(예를 들어, R¹ 질소 보호기)는 실질적으로 온전하게 남아 있음을 의미한다. 따라서, 상기 나타낸 바와 같이(R²가 질소 보호기를 나타내는 경우), 일 구현예에서, 이러한 R² 보호기가 제거되고(반면, 예를 들어 직전에 도입된 R¹ 보호기는 온전하게 남아 있음), 즉 화학식 VA의 화합물은 화학식 V의 화합물로 변환된다. 이러한 변환은 R¹ 및 R² 보호기가 서로 다른 이유 및 상이한 조건에서 절단되기 쉬운 이유를 설명한다. 예를 들어 R¹이 아릴에 의해 치환된 C_1-6 알킬을 나타내는 경우(예를 들어 하나의 페닐 고리에 의해 치환되어, 예를 들어 벤질기를 형성함), R² 보호기는 바람직하게는 R¹ 보호기가 제거되지 않는 조건에서 제거/절단될 수 있는 것이다. 예를 들어, R²가 BOC 보호기를 나타내는 경우, R¹ 보호기를(예를 들어, 벤질인 경우) 온전하게 유지하면서 해당 기를 제거하는 데 적합한 조건이 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 이러한 조건은 예를 들어 물 및 HCl의 존재하의 산성 조건을 포함하며, 이때 예를 들어 수조를 사용하여, 온도가 실온(예를 들어, 약 25℃)을 초과하지 않도록 제어될 수도 있다. 반응의 진행을 모니터링하고 그에 따라 시간을 조정할 수 있지만, 반응은 대략 실온(예: 약 20~25℃)에서 긴 시간(예를 들어, 밤새, 약 12시간) 동안 진행되도록 할 수 있다. 반응이 진행/완료된 후, 예를 들어 빙욕에서 냉각하고 알칼리 용액(예: 32 m%일 수 있는 NaOH 용액)을 첨가하여 남아 있는 산을 중화시켜 후처리될 수 있으며, 목적 생성물(화학식 V의 화합물)은 추출, 분리, 및/또는 단리될 수 있다.

일 구현예에서, R¹이 벤질을 나타내는 화학식 V의 화합물은 화학식 I의 화합물을 제공하기 위해 분해 단계에 사용되는 화합물이다.

화학식 V의 화합물이 분해되어 화학식 I의 화합물을 제공하는(전술한 바와 같은 화학식 V의 화합물을 제조하는 공정, 즉 환원적 하이드라진화가 선행되거나 그 반대임) 본 발명의 방법의 구현예에서, 특정 분해 공정이 선호된다. 예를 들어, 본 발명의 일 구현예에서, 분해는 본원에 정의된 바와 같은, 즉 20% 초과의 ee(본원에 기재된 구현예에서는 ee가 훨씬 더 큼)의 (R)-거울상이성체의 D-(-)-타타르산염을 생성하기 위해 D-(-) 타타르산의 존재하에 수행된다. 예를 들어, 거울상이성체 강화 형태의 생성물(예: 화학식 I의 화합물)은 40% 초과, 예컨대 60% 초과의 거울상이성체 과잉, 일 구현예에서는 80% 초과의 거울상이성체 과잉으로 생성될 수 있다. 거울상이성체 강화 형태의 생성물은 심지어 90%를 초과할 수 있다(예를 들어, 본질적으로 단일 거울상이성체로 구성될 수 있고, 이는 ee가 95% 이상, 예를 들어 98% 초과 또는 약 100%일 수 있음을 의미함). 이러한 거울상이성체 강화(또는 ee)는 직접, 또는 당업자에게 알려진 추가적인 정제 기법을 통해 얻을 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 이 구현예의 방법은 R¹이 질소 보호기(예: 벤질)를 나타내는 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있으며, 이러한 생성물은 거울상이성체가 강화되어 있다.

이와 관련하여, 추가 구현예에서, 화학식 IA의 화합물이 제공되며,

[화학식 IA]

이는 구체적으로 D-(-)-타타르산염 형태의 화학식 I의 화합물이고, R¹은 본원에 정의된 바와 같다(예를 들어, 벤질과 같은 질소 보호기를 나타냄). 이러한 생성물은 (예를 들어, 화학식 I의 화합물과 관련하여) 전술한 바와 같이 거울상이성체가 강화되어 있으며, 예를 들어 40%, 60%, 80% 초과 또는 90% 초과의 거울상이성체 과잉이다(예를 들어, ee는 95% 이상, 예를 들어 98% 초과 또는 약 100%일 수 있음).

일 구현예에서, 화학식 I의 화합물(예를 들어, R¹이 질소 보호기(예: 아릴에 의해 치환된 C_1-6 알킬, 예를 들어 벤질)인 화학식 IA의 화합물)은 (궁극적으로) 이브루티닙을 제공하기 위해 다운스트림 단계에서 사용될 수 있는 화합물이다. 예를 들어, 이는 화학식 VI의 화합물과 반응하여 R¹이 이러한 보호기를 나타내는 화학식 VII의 화합물을 생성하는 데 사용될 수 있는 화학식 I 또는 IA의 화합물이다.

본원에 기재된 분해 단계는 다수의 구현예에서, 예를 들어 키랄염을 사용한, 구체적으로는 본원에 기재된 바와 같은 D-(-)-타타르산염을 사용한 결정화에 의해 수행될 수 있다. 이러한 염(예: 화학식 IA의 D-(-)-타타르산염)은 적합한 용매 시스템의 존재하에 D-(-)-타타르산염을 화학식 I의 화합물의 비염과 혼합하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 용매 시스템은 알코올(예: 메탄올 또는 에탄올, 및 수성 메탄올 또는 에탄올과 같은 수성 알코올)을 예를 들어 1:1 내지 20:1의 알코올:물의 비로 포함할 수 있고(알코올은 바람직하게 메탄올임), 일 구현예에서 비는 2:1 내지 8:1, 예를 들어 약 4:1이다. 관심의 대상은 주로 알코올(예: 메탄올)인 용매 시스템, 및 소량의 수분, 예를 들어 약 2% 내지 약 20%, 또는 약 5% 내지 약 10%(w/w) 범위의 수분 함량을 가진 알코올/물 혼합물이다. 특히, 약 5% 내지 약 10%, 예를 들어 약 5%(w/w) 범위의 수분 함량을 가진 물/메탄올 혼합물이 사용될 수 있다. 결정화는 특정 온도에서 수행되며, 예를 들어 본 발명의 일 구현예에서, 약 0℃ 내지 80℃, 예를 들어 대략 실온 내지 65℃(예를 들어, 약 40℃ 내지 60℃, 일 구현예에서 약 50℃)의 온도에서 수행될 수 있다. 결정화는 높은 온도(예컨대, 상기 언급된 온도, 예를 들어 50℃)에서 일정 시간(예를 들어 30분 내지 2시간; 이는 결정화를 개시할 수 있음) 동안 교반한 후, 추가 시간(예를 들어, 30분 내지 8시간, 예컨대 약 4시간) 동안 다시 실온까지 냉각하는 것을 포함할 수 있다. ee를 향상시키기 위해 재결정화가 수행될 수도 있으며, 재결정화는 예를 들어 상기 언급된 용매 시스템의 존재하에, 예를 들어 환류에서 수행될 수 있고, 이어서 냉각(및 임의적 시딩)이 뒤따를 수 있다.

타타르산(예: D-(-)-타타르산)을 사용하는 분해는 여러 가지 이유로 유리할 수 있으며, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 화학식 IA의 화합물을 충분한 ee로 제공하고, 일 구현예에서, (예를 들어 다른 거울상이성체 염 및/또는 다른 분해 방법과 비교하여) 더 높은 ee로 이러한 화합물을 제공하고/하거나, 예를 들어 재결정화를 통해 거울상이성체 과잉이 추가로 개선될 수 있는 화합물을 제공한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 화학식 IA의 화합물은 (예를 들어 다른 방법과 비교하여) 충분히 높은 순도로 제공되고/되거나 (예를 들어 재결정화에 의해) 순도가 더 향상될 수 있는 형태로 제공될 수 있다. 따라서, 추가 구현예에서, 전술한 바와 같은 (화학식 I의 화합물(또는 화학식 IA의 화합물)을 제조하는 공정에 선행하는) 추가 결정화 단계가 제공될 수 있다.

본원에 나타낸 바와 같이, 분해는 적합한 용매 시스템(예: 메탄올/물)에서 발생할 수 있으며, 마찬가지로 이렇게 형성된 화학식 I의 화합물의 생성물/염도 적합한 용매 시스템, 예를 들어 첫 번째 결정화에 사용된 동일한 용매 시스템에서 재결정화될 수 있다. 그러나, 일 구현예에서, 첫 번째 생성물이 (예를 들어, 추가 공정 단계에 사용하기에) 충분한 ee 및/또는 순도를 갖는 경우일 수 있으므로, 화학식 I의 화합물의 염 형태(예: 화학식 IA의 화합물)는 추가 재결정을 거칠 필요가 없다.

화학식 I의 화합물의 염 형태(예: 화학식 IA의 화합물)는 본원에 기재된 바와 같은 추가 공정 단계에서 직접 사용될 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물의 염 형태가 먼저 생성되는 경우, 비염 형태도 본원에 기재된 바와 같은 추가 반응 전에 유리될 수 있다.

달리 명시되지 않는 한, 본원에 정의된 바와 같은 알킬기는 직쇄일 수 있거나, 또는 충분한 수(즉, 최소 3개)의 탄소 원자가 있는 경우 분지쇄 및/또는 환형일 수 있다. 또한, 충분한 수(즉, 최소 4개)의 탄소 원자가 있는 경우, 이러한 알킬기는 부분 환형/비환형일 수도 있다. 이러한 알킬기는 또한 포화될 수 있거나, 또는 충분한 수(즉, 최소 2개)의 탄소 원자가 있는 경우, 불포화될 수 있다(따라서, 예를 들어 "비닐" 모이어티를 포함함).

본 발명의 추가 구현예에서, 이브루티닙의 제조에 있어서, 예를 들어 모든 구현예를 포함하여 본원에 기재된 본 발명의 방법에 따라 제조되는 화학식 I의 화합물(특히, 화학식 IA의 화합물)의 용도가 제공된다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물은 이브루티닙을 제공하기 위해, 이미 알려진(예를 들어, 국제 특허 출원 WO 2014/139970 및 WO 2016/115356에 개시된) 공정 단계에 이어 계속 진행될 수 있다. 이와 관련하여, 이브루티닙의 제조 방법이 제공되며, 이 방법은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 공정에 이은 이브루티닙으로의 변환을 포함하고, 이러한 추가 단계는 다음을 포함할 수 있다.

(a) 화학식 I의 화합물(특히, 화학식 IA의 화합물)과 화학식 VI의 화합물

[화학식 VI]

또는 이의 유도체의 반응으로 화학식 VII의 화합물

[화학식 VII]

또는 이의 유도체를 형성하는 단계(R¹은 본원에 정의된 바와 같고(일 구현예에서, 벤질임), 반응은 국제 특허 출원 WO 2014/139970에 기재된 조건에서 수행될 수 있고; 반응은 예를 들어 화학식 I의 화합물(예: 화학식 IA의 화합물)을 적합한 용매(예: 에탄올)에 용해하고, (예를 들어, 용액 중 과량의) 화학식 VI의 화합물을 첨가하고, 저온(예: 약 5℃)에서 일정 시간(예를 들어, 30분) 동안 교반한 후, 염기(예를 들어, 과량의 트리에틸아민)를 첨가하고, 저온에서 일정 시간(예를 들어, 5~10℃에서 1시간) 동안에 이어서 보다 높은 온도(예를 들어, 대략 실온인 25℃)에서 추가 시간(예를 들어, 14시간) 동안 교반하여 수행될 수 있고, 후처리 후, (예를 들어 R¹이 벤질을 나타내는) 화학식 VII의 화합물이 얻어질 수 있음);

(b) 화학식 VII의 화합물 또는 이의 유도체의 반응으로 화학식 VIII의 화합물

[화학식 VIII]

또는 이의 유도체를 생성하는 단계(R¹은 상기 정의된 바와 같고(예를 들어, 벤질), 반응은 WO 2014/139970에 기재된 것과 같은 조건 및 시약을 사용하여 수행되고; 예를 들어, 화학식 VII의 화합물 또는 유도체는 (i) 포름아미드(HCONH₂); (ii) 포름아미딘 또는 포름아미딘 염 H-C(=NH)-NH₃ ⁺X^-(X^-는 할라이드(예: Cl^-) 또는 옥시 음이온(예: 아실-O^-)과 같은 적합한 반대이온을 나타내어, 예를 들어 포름아미딘 HCl 또는 포름아미딘 아세테이트 등을 형성함); (iii) 알킬(예: 에틸) 포름이미데이트 또는 이의 염, 예컨대 에틸 포름이미데이트 HCl; (iv) 에틸오르토포르메이트에 이어 암모늄 아세테이트와 반응할 수 있음. R¹이 질소 보호기인 화학식 VIII의 화합물은, 예를 들어 팔라듐계 촉매(예: Pd(OAc)₂)의 존재하에, 경우에 따라서는 적합한 용매(예: 메탄올) 및 산/양성자 공급원(예: 35% HCl)에서, 수소 공급원(예: 10 Psi의 H₂)의 존재하에, 예를 들어 수소화 반응 조건에서, (예를 들어 R¹이 벤질인 경우) R¹의 제거를 가능하게 하는 표준 조건에서, 그리고 적절한 시간(예: 50℃에서 2시간) 동안 교반하면서 탈보호에 의해 R¹이 수소인 화학식 VIII의 화합물로 변환될 수 있고, 적절한 후처리 후, R¹이 수소를 나타내는 화학식 VIII의 화합물이 제공(예를 들어, 분리 또는 단리)될 수 있음);

(c) R¹이 수소를 나타내는 화학식 VIII의 화합물(또는 이러한 화합물의 유도체)의 반응으로, 예를 들어 WO 2014/139970 또는 WO 2016/115356에 기재된 조건에서, 이브루티닙을 제공하는 단계(예를 들어, 이러한 화합물은 Cl-C(O)-C(H)=CH₂와 반응하거나, (예를 들어, Me-THF 중 수성 NaHCO₃의 존재하에) 3-클로로프로피오닐 클로라이드와의 반응에 의해 2단계 공정이 수행됨으로써 화학식 IX의 화합물

[화학식 IX]

또는 이의 유도체를 형성할 수 있고, 이러한 중간체는 예를 들어 DBU(1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운데크-7-엔)의 존재하에 제거 반응을 거쳐 이브루티닙을 제공할 수 있음).

의심의 여지를 없애기 위해, 이브루티닙은 하기 화학식을 갖는다.

[이브루티닙]

본 발명의 추가 구현예에서, 본원에 기재된 본 발명(및 모든 구현예)의 방법은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 VI의 화합물(또는 이의 유도체)을 생성하기 위한 하나 이상의 공정 단계가 선행될 수 있으며, 예를 들어 WO 2014/139970에 기재된 절차가 예를 들어 하기 반응식에 따라 사용될 수 있다.

예를 들어, VIA에서 VIB로의 변환은 적합한 시약(예: DMF, THF 중 (COCl)₂)의 존재하에 발생할 수 있고; VIB에서 VIC로의 변환은 예를 들어 저온(예를 들어 -60℃ 내지 -30℃에서 2시간 동안, 이후 약 20~25℃까지 가온)에서, 적합한 염기(예: DIPEA(디이소프로필에틸아민)와 같은 유기 염기)의 첨가(예: 적가)와 함께, (예를 들어 THF 중) 말로노니트릴의 존재하에서의 반응에 의해 발생할 수 있고; VIC에서 VI로의 변환은 VIB로부터 VIC의 형성을 직접(예를 들어, 인시튜로) 진행하는 화학식 VIC의 화합물에 (예를 들어 과량의) 디메틸 설페이트를 첨가함으로써 발생할 수 있으며, 이러한 반응은 디메틸 설페이트를 약 25℃ 이하에서 첨가한 후 예를 들어 60~65℃에서 5시간 동안 교반하는 것일 수 있다.

출발 물질 및 특정 중간체는 상업적으로 입수할 수 있거나, 당업계에 일반적으로 알려진 통상적인 반응 절차에 따라 제조될 수 있다.

당량이 언급되는 경우, 의심의 여지를 없애기 위해, 이는 몰당량을 의미하기 위한 것이다.

본 발명의 추가 양태에서, 본 발명의 방법으로부터 수득된 생성물(화학식 I의 화합물)(본원에서 "본 발명의 화합물"로 지칭될 수 있음)을 분리하는 방법이 제공된다. 본 발명의 화합물(또는 본 발명의 방법에 의해 수득된 생성물)은 이후 분리/단리될 수 있다. 이는 여러 가지 방법으로 달성될 수 있다:

- 플래시 컬럼 크로마토그래피

- 침전/결정화

- 선택적으로 침전/결정화가 뒤따르는 유도체화

- 추출(예: 추출 후 유도체화)

- 증류

일 양태에서, 상기 방법은 예를 들어 원치 않는 생성물(예: 미반응 출발 물질)이 (예를 들어 숙신산 무수물과 반응하여 말단 카복실산 모이어티를 갖는 기를 형성함으로써) 유도체화되는 유도체화이며, 이는 분리, 추출, 또는 단리를 가능하게 할 수 있다(예를 들어, 후처리 절차에서 카복실산이 제거될 수 있음).

본 발명의 추가 구현예에서, 또 다른 공정 단계가 뒤따르는, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 방법이 제공된다.

(거울상이성체 강화 형태의) 화학식 I의 화합물은 추가 화합물, 예를 들어 (혈액 악성종양과 같은) 암의 치료에 유용한 의약품과 같은 추가 의약품(또는 이의 중간체)의 제조에 사용될 수 있으며, 특히 의약품은 이브루티닙일 수 있다.

(본 발명의 방법에 의해 직접 수득된 생성물, 또는 예를 들어 본원에 기재될 수 있는 다운스트림 단계에서 생성된 추가 생성물의) 다른 변환은 선행 기술의 표준 기법 및 단계, 예를 들어 아미드 형성 반응(이 경우, 가능한 조건 및 커플링 시약은 당업자에게 공지되어 있을 것임), 에스테르화, 친핵성 치환 반응, 및 방향족 친핵성 치환 반응에 따라 수행될 수 있다.

또한, 이브루티닙을 포함하는 약제학적 제형의 제조 방법이 제공되며, 이 방법은 전술한 방법에 따라 제조된 이브루티닙(또는 이의 제약상 허용되는 염)을 (a) 제약상 허용되는 부형제(들), 보조제(들), 희석제(들), 및/또는 담체(들)와 결합시키는 단계를 포함한다.

일반적으로, 본원에 기재된 방법은 제조된 화합물이 선행 기술에 개시된 방법과 비교하여 더 적은 수의 시약 및/또는 용매를 사용하고/하거나 더 적은 반응 단계(예: 별개/별도의 반응 단계)를 필요로 하는 방식으로 생성될 수 있다는 장점을 가질 수 있다.

본 발명의 방법은 또한, 제조된 화합물(들)이 선행 기술에 개시된 절차와 비교하여 더 높은 수율, 더 높은 순도, 더 높은 선택성(예: 더 높은 위치선택성)으로 더 짧은 시간에, 더 편리한(즉, 다루기 쉬운) 형태로, 더 편리한(즉, 다루기 쉬운) 전구체로부터, 더 적은 비용 및/또는 더 적은 재료(시약 및 용매 포함) 사용량 및/또는 낭비로 생성된다는 장점을 가질 수 있다. 또한, 본 발명의 방법의 여러 환경적 이점이 있을 수 있다.

실시예

하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

실시예 1 - 화학식 I의 화합물의 제조

1a. 환원적 하이드라진화

오토클레이브를 화합물 II(76 g, 0.799 mol), Boc-N(H)NH₂(106 g, 0.799 mol), 아세트산(48 g, 0.799 mol), 100 ml의 메탄올, 및 15 g의 5% Pd/C로 채웠다. 촉매는 메탄올(75 mL)에서 교반하여 부분적으로 제거된 56%의 수분을 함유하였다. 이어서, 용액을 경사분리하고, 나머지 촉매(30 ml 부피의 메탄올 중)를 추가 70 ml의 메탄올과 함께 반응기에 넣었다. 따라서 총 200 ml의 메탄올이 반응기에 존재하였다. 오토클레이브를 62℃(설정온도: 65℃)까지 가열하는 데 1시간이 걸렸다.

62℃ 및 20 bar에서 밤새 수소화가 발생했다.

후처리: 촉매의 (진공, 종이) 여과 후, 여과액을 GC로 분석하였다. 피리딘의 완전한 변환이 관찰되었다. 이어서, 회전증발기로 MeOH를 증발시켰다. 약 258 g의 농후한 오일이 남았다. 이 오일을 1800 mL의 냉수(빙욕 중)에 부은 다음, 프로펠러 교반기로 교반하면서 180 g의 8 N NaOH를 첨가하였다. 얻어진 투명한 용액을 CH₂CI₂(200 ml로 4회, 이어서 100 ml로 1회)로 추출하였다

합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 생성물의 결정화를 방지하기 위해, 혼합물을 따뜻한 수조에서 따뜻하게 유지한 다음, 여과하여 황산나트륨을 제거하였다. 1일 후, 일부 생성물(화학식 IVA의 화합물, 즉 상기 정의된 바와 같지만 R²가 BOC 보호기를 나타내는 화학식 IV의 화합물)이 결정화되어 여과되고, 세척 및 건조되지 않았다.

1b. 벤질화

250 mL 둥근 바닥 플라스크를 상기 실시예 1a에서 얻은 결정화된 물질(R²가 Boc 보호기인 화학식 IVA의 화합물) 8 g으로 채웠다. 이를 100 mL의 DCM에 용해하고, 5.2 mL의 Et₃N(2 당량) 및 BnBr(브롬화벤질)(4.6 mL, 1.05 당량)을 첨가한 다음, 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다.

후처리: 반응 혼합물을 25 ml의 물로 3회 세척하였다. 생성된 유기층을 건조시키고 용매를 증발시켰다. 무색 시럽(5.8 g)이 남았다. 다른 불순물을 제거하기 위해, 이 시럽을 25 ml MTBE + 25 ml 물에 용해하였다. 층들을 분리하고, 수층을 25 ml의 MTBE로 1회 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고, MTBE를 증발시켰다. 남은 무색 시럽을 오일 펌프로 건조시켜 5.7 g을 수득하였다(수율: 50%).

1c. 탈보실화

N₂하에, R²가 Boc 보호기인 화학식 VA의 정제된 화합물이 (플라스크 벽에 딱딱한 껍질처럼) 50 g 넘게 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 물 150 ml를 첨가하였다. 고체 물질은 용해되지 않았다. 30분에 걸쳐, 질소하에, 진한 수성 HCl 100 ml를 투여/첨가한다. 수조를 사용하여 온도를 제어하였다(최대 24℃). HCl 첨가 완료 시 투명한 용액이 얻어졌다. 용액을 22℃에서 밤새 방치하였다.

후처리: 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, 32 m% NaOH 용액(144 g)을 pH 12에 도달할 때까지 첨가하였다. 황색 용액을 질소하에 분리 깔때기로 옮기고 100 ml의 DCM으로 추출하였다. 층들이 빠르게 분리되었다. 수층을 N₂ 분위기에서 100 ml의 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 DCM을 증발시켰다. 남은 연황색 오일을 오일 펌프로 건조시켜 33 g의 오일을 수득하였다(수율=84%). 이 생성물(R¹이 벤질인 화학식 V의 화합물)을 질소하에 보관하였다.

1d. 분해

질소 분위기하의 MeOH 1000 mL 중 라세미 Y10-Bn 유리 염기 142 g(692 mmol)의 교반된 황색 용액을 50℃까지 가온하고, MeOH 250 mL에 용해된 D-(-)-타타르산 58.0 g(386 mmol, 0.56 당량)의 따뜻한 용액을 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가의 마지막 부분 동안 반응 혼합물은 탁해졌고 서서히 결정화되기 시작했다. 약간의 시드 결정을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안 느린 결정화가 진행되었다. 이어서, 교반된 반응 혼합물을 약 4시간 내에 실온까지 냉각하고, 밤새 추가로 교반하였다. 20시간 후, 고체를 여과하고 120 mL의 MeOH로 세척하였다. 진공 스토브에서 건조 후, 106.3 g(299 mmol, 43%)의 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR: 1:1 염, 3 mol%의 MeOH 함유; HPLC: e.e. 86.6% (R).

1e. 재결정화

자기 교반기가 있는 에를렌마이어 플라스크에 176.8 g의 (R)-Y10-Bn.D-(-)-TA 염(e.e. 84%(R))을 첨가하였다. 고체를 1500 ml의 MeOH/H₂O(2:1 v/v)에 현탁시키고, 교반하에 가열 환류시켰다. 75℃의 환류 온도에서, 환류시 약간 황색인 용액이 투명해질 때까지 추가 200 ml의 MeOH/H₂O(2:1 v/v)를 조금씩 첨가하였다(총 1700 ml의 MeOH/H₂O 2:1 v/v). 가열을 제거하고, 용액을 교반하면서 냉각하였다. 70℃에서 시드 결정(50 mg)을 첨가하였다.

서서히 결정화하는 현탁액을 4시간 내에 교반하에 실온까지 냉각하였다. 실온에서 20시간 교반 후, 백색 고체를 여과(P2 유리 필터에서 진공 여과)하고, 100 ml의 MeOH/H₂0(2:1) 및 100 ml의 MeOH로 세척하고, 필터에서 30분 동안 건조시켰다. 고체를 500 ml 용기로 옮기고(148.5 g), 20℃의 진공 스토브에서 24시간 동안 건조시켰다.

수율: 142.8 g의 백색 고체(81% 결정화 수율); 말레산을 이용한 정량적 NMR: 순도 97±2 wt%; HPLC: e.e. ≥99% (R); 광 회전: [α]20/D -16.7 (c=1, H₂O).

실시예 2 - 이브루티닙의 제조(실시예 1에 따라 제조된 화학식 I의 화합물 사용)

화합물 1에서 화합물 6으로

화합물 1(25.06 g, 117 mmol)을 DMF(0.33 ml, 0.013V)와 혼합된 건조 THF(200 mL, 8V)에 용해하고, 염화옥살릴(17.8 g, 0.14 mol, 1.2 당량)을 N₂하의 20~30℃에서 THF 용액에 적가하고, 1시간 동안 반응 후 화합물 2를 수득하였다. 화합물 2를 함유하는 혼합물을 THF(25 ml, 1V) 중 말로노니트릴(8.5 g, 128.7 mmol, 1.1 당량)에 넣었다. 이후, DIPEA(37.8 g, 292.5 mmol, 2.5 당량)를 -60℃ 내지 -30℃에서 2시간에 걸쳐 혼합물에 적가한 후, 20~25℃까지 가온하여, 화합물 3을 수득하였다. 이후, 디메틸 설페이트(44.3 g, 351 mmol, 3.0 당량)를 25℃ 미만에서 혼합물에 적가한 후, 60~65℃에서 5시간 동안 교반하여 화합물 4를 수득하였다. 화합물 5(29 g, 81.5 mmol, 0.7 당량)를 EtOH(100 mL)에 용해하고, 이를 함유하는 혼합물을 이후에 화합물 4 용액에 넣고 5℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 29.5 g의 Et₃N을 5~10℃에서 1시간에 걸쳐 혼합물에 적가한 다음, 25℃에서 14시간 동안 교반하여 화합물 6을 수득하였다. 100 ml의 EA(에틸 아세테이트)를 혼합물에 넣은 후, 물(100 ml)로 2회 세척하였다. 수상을 EA(200 ml)로 추출하고, 유기상을 합한 후, EA를 EtOH(90 ml)로 교환하였고, 고체가 나왔다. 고체를 여과하고 40℃에서 7시간 동안 진공 건조시켜, 22.47 g의 화합물 6을 99.18 a%의 HPLC 순도로 수득하였다. 네 단계(S-1 내지 S-4)의 총 수율은 42.8%였다. 화합물 5는 본원에서 R¹이 벤질인 화학식 IA의 화합물(이는 그 자체로 화학식 I의 화합물임)로도 지칭됨을 알 수 있을 것이다.

결과:

1) 세 단계의 텔레스코프 반응으로부터, 화합물 4를 81.64%(IPC 결과)로 생성하였다. 총 0.7 당량의 화합물 5와 반응 후, 화합물 6을 75.5%로 생성하였다. 이 반응의 후처리 후, 22.47 g의 화합물 6을 99.18%의 HPLC 순도로 단리하였다.

2) 반응을 수행하여 미정제 화합물 4(THF 반응 혼합물, 순중량 19.15 g의 Y3 함유)로부터 66.04%의 HPLC 순도로 화합물 6을 제조하였다. 후처리 및 3회의 EtOH/H₂O 결정화 후, 10.28 g의 화합물 6을 98.88%의 HPLC 순도로 수득하였다. 모액을 컬럼 크로마토그래피로 회수하고 EtOH에 슬러리화하여, 99.47%의 HPLC 순도를 갖는 1.86 g의 화합물 6을 수득하였다. 따라서, 네 단계의 총 단리 수율은 39.0%이다.

화합물 6에서 화합물 7로

화합물 6(10.0 g, 22.2 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트(23.2 g, 222 mmol, 10 당량)를 n-BuOH(150 mL, 15V)에 용해하고, 혼합물을 120℃에서 19시간 동안 교반한 후, 20~25℃까지 냉각하였다. EA(150 ml, 10V)를 혼합물에 넣은 후, 물(125 ml)로 2회 세척하였다. 수상을 EA(125 ml)로 추출하고, 유기층을 합하고 100 ml까지 증발시킨 후, 고체가 나왔다(또는 석출되었다). 150 ml의 MeOH를 넣은 다음, 100 ml까지 증발시킨 후, 더 많은 고체가 나왔다. 혼합물을 10~15℃까지 냉각하고, 침전물을 여과하고 MeOH(20 ml)로 세척하였다. 35℃에서 16시간 동안 진공 건조 후, 7.16 g의 화합물 7을 99.21%의 HPLC 순도로 수득하였다. 단리 수율은 67.55%였다.

화합물 7에서 화합물 8로

화합물 7(9.98 g, 20.9 mmol)을 MeOH(150 mL, 15V)에 용해하고, Pd(OAc)₂(1.0 g, 10 Wt%), 35% HCl(2.2 g, 20.9 mmol, 1.0 당량)을 차례로 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 수소(20 Psi)하에 2시간 동안 교반한 후, 여과하고 MeOH로 세척하였다. 이후, 5% KOH(200 ml)를 혼합물에 적가한 다음, 침전물을 여과하였다. 진공 건조 후, 5.46 g의 화합물 8을 98.80%의 HPLC 순도로 수득하였다(67.4%의 수율).

화합물 8에서 순수한 PCI-32765(이브루티닙)로

피페리디닐 고리의 질소 원자에 치환기를 도입하는 최종 단계는 국제 특허 출원 WO 2016/115356에 기재된 절차에 따라, (예를 들어, Me-THF 중 수성 NaHCO₃의 존재하에) 3-클로로프로피오닐 클로라이드와 반응시켜 피페리디닐의 질소 원자에 -C(O)-CH₂CH₂-Cl 기를 도입함으로써 수행될 수 있다. 이러한 중간체는 이후 DBU(1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운데크-7-엔)의 존재하에 제거 반응을 거쳐 이브루티닙을 제공한다.

실시예 3 : 실시예 1에 기재된 임의의 공정 단계를 사용하여 중간체를 제조한 후 이브루티닙(또는 이의 염)으로 변환시켜 이브루티닙(또는 이의 염)을 제조한다.

추가 실시예 4 : 실시예 2에 따라 이브루티닙(또는 이의 염)을 먼저 제조한 다음, 이렇게 얻은 이브루티닙(또는 이의 염)을 제약상 허용되는 담체, 희석제, 및/또는 부형제와 접촉시켜 제약 조성물을 제조한다.

약제학적 제형

이브루티닙은 표준 절차를 사용하여 제약상 허용되는 제형으로 제형화될 수 있다.

예를 들어, 이브루티닙 또는 이의 유도체를 포함하는 약제학적 제형을 제조하는 방법이 제공되며, 이 방법은 상기 정의된 바와 같은 공정을 공정 단계로서 포함하는 것을 특징으로 한다. 당업자는 이러한 약제학적 제형이 예를 들어 활성 성분(즉, 이브루티닙 또는 이의 유도체)과 제약상 허용되는 부형제, 보조제, 희석제, 및/또는 담체의 혼합물을 포함하거나/이로 구성될 것임을 이해할 것이다.

이브루티닙(또는 이의 유도체)을 포함하는 약제학적 제형의 제조 방법이 추가로 제공되며, 이 방법은 이브루티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염(전술한 바와 같은 방법에 의해 형성될 수 있음)을 (a) 제약상 허용되는 부형제(들), 보조제(들), 희석제(들), 및/또는 담체(들)와 결합시키는 단계를 포함한다.

Claims

거울상이성체 강화 형태의 화학식 I의 화합물
[화학식 I]

또는 이의 제약상 허용되는 염
(식에서,
R¹은 수소를 나타내거나 질소 보호기를 나타내고,
*는 (R) 배열의 키랄 중심을 나타냄)을 제조하는 방법으로서,
화학식 II의 화합물
[화학식 II]

즉, 3-하이드록시피리딘 또는 이의 염을 화학식 III의 화합물
[화학식 III]
H₂N-N(H)-R²
또는 이의 염(R²는 수소를 나타내거나 질소 보호기를 나타냄)과 환원적 하이드라진화하여 화학식 IV의 화합물
[화학식 IV]

또는 이의 염(R²는 상기 정의된 바와 같음)을 형성하는 단계에 이어, 임의의 순서로, R²에서의 임의적 탈보호(R²가 질소 보호기를 나타내는 경우), 피페리디닐 고리의 NH 모이어티에서의 R¹의 임의적 도입(R¹이 질소 보호기를 나타내는 경우)을 수행하는 단계, 및 이후 (필요한 경우) 분해 단계를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 VA의 화합물(R¹ 및 R²는 독립적으로 질소 보호기를 나타냄)을 통해 하기 화학식 V의 화합물(R¹은 질소 보호기를 나타냄)로 변환되는, 방법.
제2항에 있어서, 화학식 V의 화합물이 분해되어 화학식 I의 화합물을 제공하는, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 환원적 하이드라진화는 수소 공급원의 존재 및 적합한 촉매, 예를 들어 팔라듐, 니켈, 또는 백금과 같은 금속 촉매의 존재하에 수행되는, 방법.
제5항에 있어서, 팔라듐, 예를 들어 탄소 상의 팔라듐, 즉 Pd/C가 사용되고, 이는 5~10% Pd/C일 수 있는, 방법.
특정 염, 예를 들어 화학식 IA의 화합물
[화학식 IA]

즉, 구체적으로 D-(-)-타타르산염 형태의 화학식 I의 화합물이고, R¹은 본원에 정의된 바와 같고(예를 들어, 벤질과 같은 질소 보호기를 나타냄), 이러한 생성물은 거울상이성체가 강화된, 예를 들어 40%, 60%, 80% 초과 또는 90% 초과의 거울상이성체 과잉인(예를 들어, ee는 95% 이상, 예를 들어 98% 초과 또는 약 100%일 수 있음), 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 이러한 공정 단계가 이브루티닙의 제조에 사용되는, 방법.
제7항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 이브루티닙을 제공하기 위해 하기 공정 단계:
(a) 화학식 I의 화합물(특히, 화학식 IA의 화합물)과 화학식 VI의 화합물
[화학식 VI]

또는 이의 유도체의 반응으로 화학식 VII의 화합물
[화학식 VII]

또는 이의 유도체를 형성하는 단계(R¹은 본원에 정의된 바와 같음);
(b) 화학식 VII의 화합물 또는 이의 유도체의 반응으로 화학식 VIII의 화합물
[화학식 VIII]

또는 이의 유도체를 생성하는 단계(R¹은 상기 정의된 바와 같고(예를 들어, 벤질); 예를 들어, 화학식 VII의 화합물 또는 유도체는 (i) 포름아미드(HCONH₂); (ii) 포름아미딘 또는 포름아미딘 염 H-C(=NH)-NH₃ ⁺X^-(X^-는 할라이드(예: Cl^-) 또는 옥시 음이온(예: 아실-O^-)과 같은 적합한 반대이온을 나타내어, 예를 들어 포름아미딘 HCl 또는 포름아미딘 아세테이트 등을 형성함); (iii) 알킬(예: 에틸) 포름이미데이트 또는 이의 염, 예컨대 에틸 포름이미데이트 HCl; (iv) 에틸오르토포르메이트에 이어 암모늄 아세테이트와 반응할 수 있음);
(c) R¹이 수소를 나타내는 화학식 VIII의 화합물(또는 이러한 화합물의 유도체)의 반응으로 이브루티닙을 제공하는 단계(예를 들어, 이러한 화합물은 Cl-C(O)-C(H)=CH₂와 반응하거나, (예를 들어, Me-THF 중 수성 NaHCO₃의 존재하에) 3-클로로프로피오닐 클로라이드와의 반응에 의해 2단계 공정이 수행됨으로써 화학식 IX의 화합물
[화학식 IX]

또는 이의 유도체를 형성할 수 있고, 이러한 중간체는 예를 들어 DBU(1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운데크-7-엔)의 존재하에 제거 반응을 거쳐 이브루티닙을 제공할 수 있음)에 의해 제조되고 진행되는, 방법.
제7항 또는 제8항에 의해(즉, 상기 공정 단계에 따라) 수득된 이브루티닙(또는 이의 염)을 포함하는 제약 조성물.
제9항의 제약 조성물을 제조하는 방법으로서, 제7항 또는 제8항의 이브루티닙(또는 이의 염)을 제조하는 공정에 이어, 생성물을 제약상 허용되는 담체, 희석제, 및/또는 부형제와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.