JP2015524480A - ブルトン型チロシンキナーゼ(btk)阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物 - Google Patents
ブルトン型チロシンキナーゼ(btk)阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015524480A JP2015524480A JP2015526696A JP2015526696A JP2015524480A JP 2015524480 A JP2015524480 A JP 2015524480A JP 2015526696 A JP2015526696 A JP 2015526696A JP 2015526696 A JP2015526696 A JP 2015526696A JP 2015524480 A JP2015524480 A JP 2015524480A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- compound
- alkoxy
- alkyl
- heterocycle
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CNC(C=C*)=O Chemical compound CNC(C=C*)=O 0.000 description 3
- JMWIGGUMXSZBEZ-UHFFFAOYSA-N C=CC(N(CC1)CCC1[n](c(N)c1C(N)=O)nc1-c(cc1)ccc1Oc1ccccc1)=O Chemical compound C=CC(N(CC1)CCC1[n](c(N)c1C(N)=O)nc1-c(cc1)ccc1Oc1ccccc1)=O JMWIGGUMXSZBEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXKMKGGTGUEOP-SFHVURJKSA-N C=CC(N1[C@H](C[n](cc2C(N)=O)nc2-c(cc2)ccc2Oc2ccccc2)CCC1)=O Chemical compound C=CC(N1[C@H](C[n](cc2C(N)=O)nc2-c(cc2)ccc2Oc2ccccc2)CCC1)=O ZOXKMKGGTGUEOP-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- LZTXMDQJFDBPOE-UHFFFAOYSA-N C=CC(NCCc1nc(-c(cc2)ccc2Oc2ccccc2)c(C(N)=O)[s]1)=O Chemical compound C=CC(NCCc1nc(-c(cc2)ccc2Oc2ccccc2)c(C(N)=O)[s]1)=O LZTXMDQJFDBPOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDQCCYNCNQLWBM-DXKIZBQOSA-N CC#CC(N1C[C@](C2)(C[C@@H]2[n](cc2C(N)=O)nc2-c(cc2)ccc2Oc2ccccc2)CC1)=O Chemical compound CC#CC(N1C[C@](C2)(C[C@@H]2[n](cc2C(N)=O)nc2-c(cc2)ccc2Oc2ccccc2)CC1)=O IDQCCYNCNQLWBM-DXKIZBQOSA-N 0.000 description 1
- XQRLXMZVUUJQII-AATRIKPKSA-N CC(C)C(C1)CC1(CC1)CN1C(/C=C/CN(C)C)=O Chemical compound CC(C)C(C1)CC1(CC1)CN1C(/C=C/CN(C)C)=O XQRLXMZVUUJQII-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- CJEOCDTWPDPEBU-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(CC1)CCN1C(C=C)=O Chemical compound CC(C)C(CC1)CCN1C(C=C)=O CJEOCDTWPDPEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYUPFOVXUFGXAK-UHFFFAOYSA-N CCCOc(cc1)ccc1-c1n[n](C(C2)CC2C2CNCC2)c(N)c1C(N)=O Chemical compound CCCOc(cc1)ccc1-c1n[n](C(C2)CC2C2CNCC2)c(N)c1C(N)=O AYUPFOVXUFGXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUKORWWHAYUMRG-WVQHILGCSA-N CCCOc(cc1)ccc1-c1n[n]([C@H](C2)C[C@]2(CC2)CN2C(C#CC)=O)c(N)c1C(N)=O Chemical compound CCCOc(cc1)ccc1-c1n[n]([C@H](C2)C[C@]2(CC2)CN2C(C#CC)=O)c(N)c1C(N)=O MUKORWWHAYUMRG-WVQHILGCSA-N 0.000 description 1
- VJWVSOXMTNXYDD-YRNVUSSQSA-N CN(C)C/C=C/C(N1C(C[n](cc2C(N)=O)nc2-c(cc2)ccc2Oc2ccccc2)CCC1)=O Chemical compound CN(C)C/C=C/C(N1C(C[n](cc2C(N)=O)nc2-c(cc2)ccc2Oc2ccccc2)CCC1)=O VJWVSOXMTNXYDD-YRNVUSSQSA-N 0.000 description 1
- RTEBFDYBTUYDLP-UHFFFAOYSA-N NC(c1c[n](C(C2)CC22CNCC2)nc1-c(cc1)ccc1Oc1ccccc1)=O Chemical compound NC(c1c[n](C(C2)CC22CNCC2)nc1-c(cc1)ccc1Oc1ccccc1)=O RTEBFDYBTUYDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
- C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Abstract
Description
本願は、2012年8月10日に出願された米国仮出願番号 61/681,684に基づく利益を請求するものである。
1.技術分野
本発明は、BTKを阻害する新規化合物及び医薬としてのその使用に関する。
ヒト酵素のプロテインキナーゼファミリーのメンバーは、リン酸基の付加を介しての特定のタンパク質の翻訳後修飾のため、多数の異なるシグナル伝達過程において重要な調節性の役割を果たしている(Hunter, Cell, 1987 50, 823-829)。ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)は、チロシンキナーゼのTecファミリーのメンバーであり、B細胞の発生、活性化及び抗体産生において決定的な役割を果たしている。
本発明は、新規な種類の複素芳香環化合物、ならびにそれを製造し、使用する方法を含む。これらの化合物は、それらがBTKについて、良好な阻害作用を示す自己免疫及びアレルギー性疾患の処置に有用である。
第一の一般的態様では、式(I):
[式中、
環Aは、
であり;
R1は、N(R3)2又は水素であり;
Cyは、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれは、R2により置換されており、そして場合により、ハロゲン、ハロC1−4アルキル、C1−4アルキル又はC1−4アルコキシにより置換されており;
R2は、
L−Ar、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから選択され、Ar、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシのそれぞれは、場合により、ハロゲン、ハロC1−4アルキル、C1−4アルキル、R3−S(O)m−、−CN、−C(O)−N(R3)2又はC1−4アルコキシにより置換されており;
Lは、結合、O、>C(O)、−(CH2)n−、−O−(CH2)n−、−N(R3)−、−N(R3)−(CH2)n−、−(CH2)n−N(R3)−、−C(O)−N(R3)−、−C(O)−N(R3)−(CH2)n−、−N(R3)−C(O)−N(R3)−、−N(R3)−C(O)−、−S(O)m−N(R3)−及び−N(R3)−S(O)m−から選択されるリンカーであり、ここで各L中の−CH2−は、C1−3アルキルで置き換えられている1〜2個の水素を有することができ、当該C1−3アルキル基は、場合により、環化してC3−6シクロアルキル環を形成することができ;
Arは、炭素環、複素環又はヘテロアリールであり;
X1は、結合、−(CH2)n−から選択されるリンカーであり;
Yは、場合により、0〜1個の環窒素原子を含むC7-C10スピロ環、窒素含有単環もしくは二環式複素環、炭素環、アリールから選択され、それぞれは、一つのR4で置換されており;
R4は、
(ここで、R5は、水素であることはできない)、
であり;
それぞれのnは、独立して、1〜4であり;
それぞれのmは、独立して、0〜2であり;
それぞれのR3は、独立して、水素又はC1−4アルキルから選択され;
それぞれのR5は、独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルC1−4アルコキシ、−(CH2)n−複素環及び複素環から選択され、それぞれの複素環は、場合により、ハロゲン、OH又はR3−S(O)m−により置換されており;
Cy、R1〜R5、X1及びYについて上記で定義された各基は、可能であれば、部分的に又は完全にハロゲン化されうる]
の化合物
又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
Cyが、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、それぞれは、R2により置換されており、そして場合により、F、Cl又はC1−4アルコキシにより置換されており;
R2が:
L−Ar及びC1−3アルコキシから選択され、Ar及びC1−3アルコキシのそれぞれは、場合により、F、Cl、C1−4アルキル、R3−S(O)2−、−CN、−C(O)−NH(R3)及びC1−3アルコキシにより置換されており;
Lが、結合、O、>C(O)、−CH2−、−O−CH2−、−NH−、−NH−CH2−、−CH2−NH−、−C(O)−NH−CH2−、−NH−C(O)−NH−及び−N(R3)−S(O)m−から選択されるリンカーであり;
Arが、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニルである、
式(I)の化合物又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
Cyが、フェニル又はピリジニルであり、それぞれは、R2により置換されており、場合により、F、Cl又はC1−2アルコキシにより置換されており;
R2が:
L−Ar及びC1−3アルコキシから選択され、Ar及びC1−3アルコキシのそれぞれは、場合により、F、Cl、C1−4アルキル、CH3−S(O)2−、−CN、−C(O)−NH(R3)及び(又は)C1−2アルコキシにより置換されており;
Lが、結合、O、>C(O)、−CH2−、−O−CH2−、−NH−、−NH−CH2−、−CH2−NH−、−C(O)−NH−CH2−、−NH−C(O)−NH−及び−N(R3)−S(O)m−から選択されるリンカーであり;
Arが、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はピペリジニルである、
式(I)の化合物又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
Cyが、フェニル又はピリジニルであって、それぞれが、R2により置換されており、場合により、F、Cl又はC1−2アルコキシにより置換されており;
R2が:
L−Ar及びC1−3アルコキシから選択され、Ar及びC1−3アルコキシのそれぞれは、場合により、F、Cl、C1−4アルキル、CH3−S(O)2−、−CN、−C(O)−NH(CH3)又はC1−2アルコキシにより置換されており;
Lが、結合、O、>C(O)、−CH2−、−O−CH2−、−NH−、−NH−CH2−、−CH2−NH−、−C(O)−NH−CH2−、−NH−C(O)−NH−及び−N(H)−S(O)2−から選択されるリンカーであり;
Arが、フェニル、ピリジニル、ベンゾオキサゾリル又はピペリジニルである、
式(I)の化合物又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
X1が、結合及び−(CH2)n−から選択されるリンカーであり;
Yが、
から選択されるスピロ環;
ピペリジニル及びピロリジニルから選択される複素環;ならびに
フェニル(それぞれの複素環又はフェニルは、一つのR4により置換されている);
から選択され;
R4が、
(ここで、R5は、水素であることはできない、
それぞれのR4は、場合により、ハロゲン化されている)
であり;
それぞれのR5が、独立して、水素、C1−3アルキル、ハロC1−3アルキル、C1−3アルキルC1−3アルコキシ、−CH2−複素環及び複素環から選択され、それぞれの複素環は、場合によりF、Cl、OH又はCH3−S(O)2−により置換されており、それぞれの複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル及び1,4−オキサゼパンから選択される、
式(I)の化合物又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
X1が、結合及び−(CH2)n−から選択されるリンカーであり;
Yが、
から選択されるスピロ環;
ピペリジニル及びピロリジニルから選択される複素環;ならびに
フェニル(それぞれの複素環又はフェニルは、一つのR4により置換されている);
から選択され;
R4が、
であり、
それぞれのR5が、独立して、水素、C1−3アルキル、−CF3、C1−3アルキルC1−3アルコキシ、−CH2−複素環及び複素環から選択され、それぞれの複素環は、場合により、F、Cl、OH及びCH3−S(O)2−により置換されており、それぞれの複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル及び1,4−オキサゼパンから選択される、
式(I)の化合物又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
R2が、L−Arであり;
Lが、結合、O及び−O−(CH2)n−から選択されるリンカーであり;
nが、1〜3であり;
Arが、炭素環又は複素環である、
式(I)の化合物又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
Arが、C3−5シクロアルキル又はテトラヒドロフラニルであり;
n=1である、
式(I)の化合物又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
本明細書において具体的に定義されていない語は、全般的開示及び全体としての内容の観点から当業者にとって明らかである意味を有する。
一般的合成方法
最適な反応条件及び反応時間は、用いる特定の反応物質に応じて変化しうる。別途特定しない限り、溶媒、温度、圧力及びその他の反応条件は、当業者によって容易に選択されうる。具体的操作は、合成実施例の節において提供される。中間体及び生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー、再結晶及び/又は逆相HPLC(RHPLC)により精製されうる。個々のエナンチオマーは、キラルHPLCを用いて、ラセミ生成物の分割により得られうる。RHPLC精製法は、0.1%ギ酸又は0.1%TFAを含有する、水中0〜100%のアセトニトリルをどこでも使用し、下記カラムの一つを使用する。
a) Waters Sunfire OBD C18 5μm 30x150 mmカラム
b) Waters XBridge OBD C18 5μm 30x150 mmカラム
c) Waters ODB C8 5μm 19x150 mmカラム
d) Waters Atlantis ODB C18 5μm 19x50 mmカラム
e) Waters Atlantis T3 OBD 5μm 30x100 mmカラム
f) Phenomenex Gemini Axia C18 5μm 30x100 mmカラム
HPLC法:
分析用LC/MS分析方法A:
カラム:Thermo Scientific、Aquasil C18、50 x 2.1 mm、5μmカラム
グラジエント:
カラム:Waters BEH 2.1x50mm C18 1.7 μmカラム
グラジエント:
方法1
中間体I−1の合成
中間体I−4の合成、及びジアステレオマーI−5及びI−6の分割
中間体I−8の合成
中間体I−9の合成
中間体I−10の合成
中間体I−14の合成
中間体I−19の合成
中間体I−21の合成
中間体I−26の合成
中間体I−30の合成
中間体I−41の合成
中間体I−43の合成
中間体I−46の合成
中間体I−51の合成
中間体I−54の合成
実施例9の合成
実施例1〜8、10〜27、94〜96
実施例28の合成
実施例38の合成
実施例31、32、43、48、49、56
実施例37の合成
実施例30、36
実施例40の合成
実施例86、89(アクリル酸の替わりにR−10を使用)
実施例60の合成
実施例61
実施例72の合成
実施例62〜71、73〜76
実施例90の合成
実施例93の合成
実施例58の合成
実施例78、85、52、53
実施例79の合成
実施例34、50、51、57、84
実施例77の合成
実施例98〜100
実施例80の合成
実施例35、44、54、81、82
実施例41の合成
実施例83、91、92
実施例87の合成
実施例59、46(R−10の替わりにアクリル酸を使用)
実施例97の合成
実施例101の合成
実施例102〜103、110
実施例122の合成
実施例114、117〜120、123、150〜152
実施例104の合成
実施例104、106〜109、111〜113、115〜116、124、133、134〜136、138〜139、141〜144、147〜149、166
実施例130、132、145〜146、153、155〜156、159、162〜163、165
実施例126の合成
実施例131
実施例140の合成
実施例128、137、154、157〜158、160〜161、164、167〜168
実施例127の合成
実施例129
BTKアッセイ
基質のBTK介在リン酸化に対する試験化合物の阻害能を定量化するために、HTRFアッセイ(Cisbio KinEASE-TK cat # 62TK0PEC)を行った。アッセイは、384ウエルプレートで構築され、そこで6nMの全長ヒトHis付きBTK(Life Technologies cat # PV3587)及び各種濃度の試験化合物を、28℃で15分間あらかじめインキュベートした。次いで、1μMのTK基質−ビオチン及び30μMのATPを加え、28℃で更に30分間インキュベートした。62.5nMのストレプトアビジン−XL665及びTK−抗体クリプタート[HTRG検出緩衝液(Cisbio cat # 62SDBRDF)中で1:100に希釈]を加え、室温で60分間インキュベートすることにより、リン酸化を検出した。プレートを、Envisionプレートリーダーで読み取り、蛍光を620nm(クリプタート)及び665nm(XL665)で測定する。比率を算出し(665/620)、対照及びブランクのウエルに対するPOCに変換する。
アッセイ緩衝液:
50mM HEPES(Invitrogen #15630)、0.01% Brij−35(sigma #B4184)、10mM MgCl2(Sigma M1028)、1mM EGTA(Ambion AM9262)及び100μMオルトバナジン酸ナトリウム(sodium orthovanedate)(Sigma S6508)、1mM DTT(Sigma D5545)及び10nM補助的酵素緩衝液(supplemental enzyme buffer)(Cisbio cat# 61SEBALB)。
始原CD19+細胞を、健康な凍結末梢血単核細胞(AllCells, Emeryville, CA)から精製し、磁気分離により、>97%の純度で、ネガティブセレクションに付した(Stemcell Technologies, Vancouver, CA)。細胞を集め、10%FBSを含有するRPMI培地中、2×105/ウエルの濃度で、96フラットボトムプレートにプレートし、37℃で1時間安置した。細胞を、1%DMSO最終濃度で、阻害剤により二重に、又はビヒクル対照により、37℃、5%CO2で1時間処理した。細胞を次に12.5μg/mlのヤギF(ab’)2抗ヒトIgD(SouthernBiotech, Birmingham, AL)により、37℃、5%CO2で18〜24時間刺激した。細胞を集め、APC−CD19、クローンHIB19、及びPE−CD69、クローンFN50(BD Bioscience, San Jose, CAから購入した抗体)により染色した。BD LSRII又はBD FACsCanto Flow Cytometerを用いた流動細胞計測法によりB細胞を分析した。生存細胞をゲートし、FlowJoソフトウエアを用いてCD69のパーセントを決定した。
A431細胞(ATCC # CRL-1555 FZ)を解凍し、10%FBSを含有するDMEM中、384ウエルの組織培養処理プレートに、15,000細胞/ウエルでプレートする。37℃、5%CO2で24時間インキュベートした後、細胞を試験化合物(1%DMSO最終濃度)で処理し、37℃、5%CO2で16時間インキュベートする。EFG(Millipore, 01-107)を最終濃度60ng/mLで加え、10分間インキュベートする。培地を除去し、細胞を融解し、ホスホEGFRを測定する(Meso Scale Diagnostics, N31CB-1)。
その生物学的特性に基づき、本発明による式(I)の化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、これらの混合物、及び上記のすべての形態の塩は、それらがBTKについて、良好な阻害効果を示す自己免疫及びアレルギー性疾患の処置に適している。
Claims (21)
- 式(I):
[式中、
環Aは、
であり;
R1は、N(R3)2又は水素であり;
Cyは、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれは、R2により置換されており、そして場合により、ハロゲン、ハロC1−4アルキル、C1−4アルキル又はC1−4アルコキシにより置換されており;
R2は、
L−Ar、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから選択され、Ar、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシのそれぞれは、場合により、ハロゲン、ハロC1−4アルキル、C1−4アルキル、R3−S(O)m−、−CN、−C(O)−N(R3)2又はC1−4アルコキシにより置換されており;
Lは、結合、O、>C(O)、−(CH2)n−、−O−(CH2)n−、−N(R3)−、−N(R3)−(CH2)n−、−(CH2)n−N(R3)−、−C(O)−N(R3)−、−C(O)−N(R3)−(CH2)n−、−N(R3)−C(O)−N(R3)−、−N(R3)−C(O)−、−S(O)m−N(R3)−及び−N(R3)−S(O)m−から選択されるリンカーであり、ここで各L中の−CH2−は、C1−3アルキルで置き換えられている1〜2個の水素を有することができ、当該C1−3アルキル基は、場合により環化してC3−6シクロアルキル環を形成することができ;
Arは、炭素環、複素環又はヘテロアリールであり;
X1は、結合、−(CH2)n−から選択されるリンカーであり;
Yは、場合により、0〜1個の環窒素原子を含むC7-C10スピロ環、窒素含有単環もしくは二環式複素環、炭素環、アリールから選択され、それぞれは、一つのR4で置換されており;
R4は、
(ここで、R5は、水素であることはできない)、
であり;
それぞれのnは、独立して、1〜4であり;
それぞれのmは、独立して、0〜2であり;
それぞれのR3は、独立して、水素又はC1−4アルキルから選択され;
それぞれのR5は、独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルC1−4アルコキシ、−(CH2)n−複素環及び複素環から選択され、それぞれの複素環は、場合により、ハロゲン、OH又はR3−S(O)m−により置換されており;
Cy、R1〜R5、X1及びYについて上記で定義された各基は、可能であれば、部分的に又は完全にハロゲン化されうる]
の化合物
又は薬学的に許容しうるその塩。 - 請求項2記載の化合物であって、
Cyが、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、それぞれは、R2により置換されており、そして場合により、F、Cl又はC1−4アルコキシにより置換されており;
R2が:
L−Ar及びC1−3アルコキシから選択され、Ar及びC1−3アルコキシのそれぞれは、場合により、F、Cl、C1−4アルキル、R3−S(O)2−、−CN、−C(O)−NH(R3)又はC1−3アルコキシにより置換されており;
Lが、結合、O、>C(O)、−CH2−、−O−CH2−、−NH−、−NH−CH2−、−CH2−NH−、−C(O)−NH−CH2−、−NH−C(O)−NH−及び−N(R3)−S(O)m−から選択されるリンカーであり;
Arが、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニルである化合物。 - 請求項3記載の化合物であって、
Cyが、フェニル又はピリジニルであり、それぞれは、R2により置換されており、場合により、F、Cl又はC1−2アルコキシにより置換されており;
R2が:
L−Ar及びC1−3アルコキシから選択され、Ar及びC1−3アルコキシのそれぞれは、場合により、F、Cl、C1−4アルキル、CH3−S(O)2−、−CN、−C(O)−NH(R3)又はC1−2アルコキシにより置換されており;
Lが、結合、O、>C(O)、−CH2−、−O−CH2−、−NH−、−NH−CH2−、−CH2−NH−、−C(O)−NH−CH2−、−NH−C(O)−NH−及び−N(R3)−S(O)m−から選択されるリンカーであり;
Arが、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はピペリジニルである化合物。 - 請求項4記載の化合物であって、
Cyが、フェニル又はピリジニルであって、それぞれが、R2により置換されており、場合により、F、Cl又はC1−2アルコキシにより置換されており;
R2が:
L−Ar及びC1−3アルコキシから選択され、Ar及びC1−3アルコキシのそれぞれは、場合により、F、Cl、C1−4アルキル、CH3−S(O)2−、−CN、−C(O)−NH(CH3)又はC1−2アルコキシにより置換されており;
Lが、結合、O、>C(O)、−CH2−、−O−CH2−、−NH−、−NH−CH2−、−CH2−NH−、−C(O)−NH−CH2−、−NH−C(O)−NH−及び−N(H)−S(O)2−から選択されるリンカーであり;
Arが、フェニル、ピリジニル、ベンゾオキサゾリル又はピペリジニルである化合物。 - 請求項5記載の化合物であって、
X1が、結合及び−(CH2)n−から選択されるリンカーであり;
Yが、
から選択されるスピロ環;
ピペリジニル及びピロリジニルから選択される複素環;ならびに
フェニル(それぞれの複素環又はフェニルは、一つのR4により置換されている);
から選択され;
R4が、
(ここで、R5は、水素であることはできない)、
(それぞれのR4は、場合によりハロゲン化されている)
であり、
それぞれのR5が、独立して、水素、C1−3アルキル、ハロC1−3アルキル、C1−3アルキルC1−3アルコキシ、−CH2−複素環及び複素環から選択され、それぞれの複素環は、場合により、F、Cl、OH及びCH3−S(O)2−により置換されており、それぞれの複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル及び1,4−オキサゼパンから選択される化合物。 - 請求項6記載の化合物であって、
X1が、結合及び−(CH2)n−から選択されるリンカーであり;
Yが、
から選択されるスピロ環;
ピペリジニル及びピロリジニルから選択される複素環;ならびに
フェニル(それぞれの複素環又はフェニルは、一つのR4により置換されている);
から選択され;
R4が、
であり、
それぞれのR5が、独立して、水素、C1−3アルキル、−CF3、C1−3アルキルC1−3アルコキシ、−CH2−複素環及び複素環から選択され、それぞれの複素環は、場合により、F、Cl、OH又はCH3−S(O)2−により置換されており、それぞれの複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル又は1,4−オキサゼパンから選択される化合物。 - 請求項2記載の化合物であって、
R2が、L−Arであり;
Lが、結合、O及び−O−(CH2)n−から選択されるリンカーであり;
nが、1〜3であり;
Arが、炭素環又は複素環である化合物。 - 請求項14記載の化合物であって、
Arが、C3−5シクロアルキル又はテトラヒドロフラニルであり;
nが1である化合物。 - 治療的に有効な量の請求項1記載の化合物を含む医薬組成物。
- 関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythromatosis)、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、B細胞リンパ腫、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎及びブドウ膜炎から選択される疾患を処置する方法であって、治療的に有効な量の請求項1記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261681684P | 2012-08-10 | 2012-08-10 | |
US61/681,684 | 2012-08-10 | ||
PCT/US2013/054096 WO2014025976A1 (en) | 2012-08-10 | 2013-08-08 | Heteroaromatic compounds as bruton's tyrosine kinase (btk) inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015524480A true JP2015524480A (ja) | 2015-08-24 |
JP6348492B2 JP6348492B2 (ja) | 2018-06-27 |
Family
ID=49029216
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015526696A Active JP6348492B2 (ja) | 2012-08-10 | 2013-08-08 | ブルトン型チロシンキナーゼ(btk)阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20140045813A1 (ja) |
EP (1) | EP2882741B1 (ja) |
JP (1) | JP6348492B2 (ja) |
KR (1) | KR20150040292A (ja) |
CN (1) | CN104603124B (ja) |
AP (1) | AP2015008203A0 (ja) |
AU (1) | AU2013299557B2 (ja) |
BR (1) | BR112015002590A2 (ja) |
CA (1) | CA2881519A1 (ja) |
CL (1) | CL2015000256A1 (ja) |
EA (1) | EA029210B1 (ja) |
EC (1) | ECSP15008851A (ja) |
GE (1) | GEP201706748B (ja) |
HK (1) | HK1210161A1 (ja) |
IL (1) | IL236495A0 (ja) |
IN (1) | IN2015DN00524A (ja) |
MA (1) | MA37830B1 (ja) |
MX (1) | MX2015001802A (ja) |
NZ (1) | NZ703607A (ja) |
PE (1) | PE20150756A1 (ja) |
PH (1) | PH12015500294A1 (ja) |
SA (1) | SA515360007B1 (ja) |
SG (1) | SG11201500499TA (ja) |
TN (1) | TN2015000029A1 (ja) |
WO (1) | WO2014025976A1 (ja) |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015535277A (ja) * | 2012-11-02 | 2015-12-10 | ファイザー・インク | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤 |
JP2016500119A (ja) * | 2012-11-30 | 2016-01-07 | センタウルス・バイオファーマ・カンパニー・リミテッドCentaurus Biopharma Co.,Ltd. | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤 |
JP2016510779A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-04-11 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | 薬剤を調製するための方法と中間体 |
JP2016531893A (ja) * | 2013-09-30 | 2016-10-13 | ベイジン・シナーケアー・ファーマ・テク・カンパニー、リミテッドBeijing Synercare Pharma Tech Co., Ltd. | Btkの置換ニコチンイミド阻害剤およびそれらの調製、ならびにがん、炎症および自己免疫疾患の治療における使用 |
JP2019505491A (ja) * | 2015-12-16 | 2019-02-28 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 自己免疫疾患の処置に有用なビピラゾリル誘導体 |
JP2019511506A (ja) * | 2016-08-15 | 2019-04-25 | ノバルティス アーゲー | オファツムマブを用いた多発性硬化症の治療レジメンおよび治療方法 |
JP2020529412A (ja) * | 2017-08-01 | 2020-10-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 中間体化合物及び方法 |
JP2022511948A (ja) * | 2018-12-13 | 2022-02-01 | インターベット インターナショナル ベー. フェー. | 1-[(3r,4s)-4-シアノテトラヒドロピラン-3-イル]-3-[(2-フルオロ-6-メトキシ-4-ピリジル)アミノ]ピラゾール-4-カルボキサミドの調製方法 |
JP2022533818A (ja) * | 2019-05-10 | 2022-07-26 | 河南知微生物医薬有限公司 | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤としての置換されている1-アミノ-1h-イミダゾール-5-カルボキサミド |
JP7475370B2 (ja) | 2019-05-10 | 2024-04-26 | 河南知微生物医薬有限公司 | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤としての置換されている1-アミノ-1h-イミダゾール-5-カルボキサミド |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112015002590A2 (pt) | 2012-08-10 | 2019-08-06 | Boehringer Ingelheim Int | compostos heteroaromáticos como inibidores de tirosina cinase de bruton (btk) |
EP2970163B1 (en) * | 2013-03-14 | 2018-02-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | 5-thiazolecarboxamide dervatives and their use as btk inhibitors |
EP2970300B1 (en) | 2013-03-15 | 2018-05-16 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Heteroaromatic compounds as btk inhibitors |
US9512084B2 (en) | 2013-11-29 | 2016-12-06 | Novartis Ag | Amino pyrimidine derivatives |
US9828364B2 (en) * | 2014-01-29 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrazole compounds as BTK inhibitors |
WO2015185998A2 (en) * | 2014-04-11 | 2015-12-10 | Acerta Pharma B.V. | Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bone marrow x kinase |
CN105085474B (zh) * | 2014-05-07 | 2018-05-18 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 |
CN105884747B (zh) * | 2014-08-28 | 2021-01-05 | 首药控股(北京)有限公司 | 一种制备布鲁顿酪氨酸激酶(btk)激酶抑制剂的制备方法 |
LT3390395T (lt) * | 2015-12-16 | 2020-11-25 | Loxo Oncology, Inc. | Junginiai, naudingi kaip kinazės inhibitoriai |
CN105646318A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-06-08 | 武汉药明康德新药开发有限公司 | 一种2-叔丁氧羰基-5-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸的合成方法 |
US10570118B2 (en) | 2016-01-13 | 2020-02-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Isoquinolones as BTK inhibitors |
CN107226805A (zh) * | 2016-03-24 | 2017-10-03 | 北京天诚医药科技有限公司 | 芳香族酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN107759602B (zh) * | 2016-08-17 | 2020-04-21 | 中国科学院上海药物研究所 | 含有共轭联烯结构的化合物、其药物组合物和用途 |
JOP20190113A1 (ar) * | 2016-11-18 | 2019-05-15 | Biocad Joint Stock Co | مثبطات بروتون تيروزين كيناز |
TWI767148B (zh) * | 2018-10-10 | 2022-06-11 | 美商弗瑪治療公司 | 抑制脂肪酸合成酶(fasn) |
US11034669B2 (en) | 2018-11-30 | 2021-06-15 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
KR102200032B1 (ko) * | 2019-03-13 | 2021-01-08 | 전남대학교산학협력단 | 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
AU2020242287A1 (en) | 2019-03-21 | 2021-09-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
US20220401436A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-12-22 | INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
CN114573586B (zh) * | 2020-11-28 | 2023-11-03 | 杭州和正医药有限公司 | 一种抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性的多环化合物、药物组合物及其应用 |
WO2023110936A1 (en) | 2021-12-14 | 2023-06-22 | Netherlands Translational Research Center Holding B.V | Reversible macrocyclic kinase inhibitors |
WO2023110970A1 (en) | 2021-12-14 | 2023-06-22 | Netherlands Translational Research Center Holding B.V | Macrocyclic btk inhibitors |
WO2024028458A2 (en) * | 2022-08-04 | 2024-02-08 | Heptares Therapeutics Limited | Muscarinic receptor agonists |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000509035A (ja) * | 1996-04-24 | 2000-07-18 | セルテック セラピューティックス リミテッド | プロテインチロシンキナーゼp56ickの選択的インヒビターとして有用な5―アミノピラゾール化合物 |
JP2005504767A (ja) * | 2001-08-13 | 2005-02-17 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 2,4,5−三置換チアゾリル誘導体およびそれらの抗炎症活性 |
JP2006515828A (ja) * | 2001-09-27 | 2006-06-08 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 化学化合物 |
JP2008528661A (ja) * | 2005-02-03 | 2008-07-31 | アバンテイス・フアルマ・エス・アー | 1−h−ピロール−2−カルボキサミドおよびイミダゾール−5−カルボキサミドならびにガンの治療のための、fak、kdrおよびtie2キナーゼ調節薬としてのその使用 |
JP2009536617A (ja) * | 2006-04-11 | 2009-10-15 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | タンパク質キナーゼの阻害剤として有用なチアゾール、イミダゾール、およびピラゾール |
WO2010055304A2 (en) * | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Sareum Limited | Pharmaceutical compounds |
JP2010526768A (ja) * | 2007-03-28 | 2010-08-05 | ファーマサイクリックス,インク. | ブルトンチロシンキナーゼインヒビター |
WO2012021615A1 (en) * | 2010-08-11 | 2012-02-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryls and uses thereof |
JP2012516329A (ja) * | 2009-01-30 | 2012-07-19 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Pi3k阻害剤としてのヘテロアリールおよびその使用 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR063706A1 (es) | 2006-09-11 | 2009-02-11 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden. |
EP2081435B1 (en) | 2006-09-22 | 2016-05-04 | Pharmacyclics LLC | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
CA2728016C (en) | 2008-06-24 | 2017-02-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel substituted pyridin-2-ones and pyridazin-3-ones |
ES2445099T3 (es) | 2008-07-29 | 2014-02-28 | Université de Liège | Una prueba de marcador genético para braquispina y fertilidad en ganado vacuno |
US8299077B2 (en) | 2009-03-02 | 2012-10-30 | Roche Palo Alto Llc | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
JP2013514287A (ja) | 2009-12-17 | 2013-04-25 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | スフィンゴシンキナーゼの阻害薬 |
MX2012013622A (es) | 2010-05-31 | 2013-02-01 | Ono Pharmaceutical Co | Derivado de purinona. |
AR082590A1 (es) | 2010-08-12 | 2012-12-19 | Hoffmann La Roche | Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton |
CA2834077A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
BR112014003582A2 (pt) | 2011-08-17 | 2017-03-14 | Hoffmann La Roche | inibidores da tirosina quinase de bruton |
US8377946B1 (en) | 2011-12-30 | 2013-02-19 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors |
EP2809673B1 (en) | 2012-01-31 | 2016-11-02 | Nanjing Allgen Pharma Co. Ltd. | Spirocyclic molecules as bruton's tyrosine kinase inhibitors |
JP6182593B2 (ja) | 2012-04-20 | 2017-08-16 | アドヴィーナス セラピューティクス リミテッド | 置換ヘテロ二環化合物、組成物及び医薬並びにそれらの用途 |
BR112015002590A2 (pt) | 2012-08-10 | 2019-08-06 | Boehringer Ingelheim Int | compostos heteroaromáticos como inibidores de tirosina cinase de bruton (btk) |
JP2015531781A (ja) | 2012-09-13 | 2015-11-05 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤 |
JP6178861B2 (ja) | 2012-11-02 | 2017-08-09 | ファイザー・インク | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤 |
CN103848810A (zh) * | 2012-11-30 | 2014-06-11 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 |
EP2970300B1 (en) | 2013-03-15 | 2018-05-16 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Heteroaromatic compounds as btk inhibitors |
CN105745202A (zh) | 2013-09-03 | 2016-07-06 | 卡尔那生物科学株式会社 | 新型2,6-二氨基嘧啶衍生物 |
US9828364B2 (en) | 2014-01-29 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrazole compounds as BTK inhibitors |
EA034561B1 (ru) | 2015-12-16 | 2020-02-20 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Бипиразолильные производные, пригодные для лечения аутоиммунных заболеваний |
-
2013
- 2013-08-08 BR BR112015002590A patent/BR112015002590A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-08-08 CN CN201380041869.4A patent/CN104603124B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-08-08 NZ NZ703607A patent/NZ703607A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-08-08 SG SG11201500499TA patent/SG11201500499TA/en unknown
- 2013-08-08 WO PCT/US2013/054096 patent/WO2014025976A1/en active Application Filing
- 2013-08-08 MA MA37830A patent/MA37830B1/fr unknown
- 2013-08-08 IN IN524DEN2015 patent/IN2015DN00524A/en unknown
- 2013-08-08 US US13/962,260 patent/US20140045813A1/en not_active Abandoned
- 2013-08-08 KR KR20157003386A patent/KR20150040292A/ko active Search and Examination
- 2013-08-08 CA CA2881519A patent/CA2881519A1/en not_active Abandoned
- 2013-08-08 PE PE2015000173A patent/PE20150756A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-08-08 MX MX2015001802A patent/MX2015001802A/es unknown
- 2013-08-08 JP JP2015526696A patent/JP6348492B2/ja active Active
- 2013-08-08 AP AP2015008203A patent/AP2015008203A0/xx unknown
- 2013-08-08 GE GEAP201313757A patent/GEP201706748B/en unknown
- 2013-08-08 EP EP13752756.0A patent/EP2882741B1/en active Active
- 2013-08-08 EA EA201500207A patent/EA029210B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-08-08 AU AU2013299557A patent/AU2013299557B2/en not_active Ceased
-
2014
- 2014-12-28 IL IL236495A patent/IL236495A0/en unknown
-
2015
- 2015-01-19 TN TNP2015000029A patent/TN2015000029A1/fr unknown
- 2015-02-03 CL CL2015000256A patent/CL2015000256A1/es unknown
- 2015-02-05 SA SA515360007A patent/SA515360007B1/ar unknown
- 2015-02-10 PH PH12015500294A patent/PH12015500294A1/en unknown
- 2015-03-09 EC ECIEPI20158851A patent/ECSP15008851A/es unknown
- 2015-10-16 US US14/884,826 patent/US20160031872A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-06 HK HK15110950.0A patent/HK1210161A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-07-27 US US15/661,644 patent/US20170320867A1/en not_active Abandoned
- 2017-11-16 US US15/814,927 patent/US10138229B2/en active Active
-
2018
- 2018-10-15 US US16/160,048 patent/US10875852B2/en active Active
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000509035A (ja) * | 1996-04-24 | 2000-07-18 | セルテック セラピューティックス リミテッド | プロテインチロシンキナーゼp56ickの選択的インヒビターとして有用な5―アミノピラゾール化合物 |
JP2005504767A (ja) * | 2001-08-13 | 2005-02-17 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 2,4,5−三置換チアゾリル誘導体およびそれらの抗炎症活性 |
JP2006515828A (ja) * | 2001-09-27 | 2006-06-08 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 化学化合物 |
JP2008528661A (ja) * | 2005-02-03 | 2008-07-31 | アバンテイス・フアルマ・エス・アー | 1−h−ピロール−2−カルボキサミドおよびイミダゾール−5−カルボキサミドならびにガンの治療のための、fak、kdrおよびtie2キナーゼ調節薬としてのその使用 |
JP2009536617A (ja) * | 2006-04-11 | 2009-10-15 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | タンパク質キナーゼの阻害剤として有用なチアゾール、イミダゾール、およびピラゾール |
JP2010526768A (ja) * | 2007-03-28 | 2010-08-05 | ファーマサイクリックス,インク. | ブルトンチロシンキナーゼインヒビター |
WO2010055304A2 (en) * | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Sareum Limited | Pharmaceutical compounds |
JP2012516329A (ja) * | 2009-01-30 | 2012-07-19 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Pi3k阻害剤としてのヘテロアリールおよびその使用 |
WO2012021615A1 (en) * | 2010-08-11 | 2012-02-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryls and uses thereof |
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015535277A (ja) * | 2012-11-02 | 2015-12-10 | ファイザー・インク | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤 |
JP2016500119A (ja) * | 2012-11-30 | 2016-01-07 | センタウルス・バイオファーマ・カンパニー・リミテッドCentaurus Biopharma Co.,Ltd. | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤 |
US9926299B2 (en) | 2012-11-30 | 2018-03-27 | Centaurus Biopharma Co., Ltd. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
JP2016510779A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-04-11 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | 薬剤を調製するための方法と中間体 |
JP2016531893A (ja) * | 2013-09-30 | 2016-10-13 | ベイジン・シナーケアー・ファーマ・テク・カンパニー、リミテッドBeijing Synercare Pharma Tech Co., Ltd. | Btkの置換ニコチンイミド阻害剤およびそれらの調製、ならびにがん、炎症および自己免疫疾患の治療における使用 |
JP2019505491A (ja) * | 2015-12-16 | 2019-02-28 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 自己免疫疾患の処置に有用なビピラゾリル誘導体 |
JP2019511506A (ja) * | 2016-08-15 | 2019-04-25 | ノバルティス アーゲー | オファツムマブを用いた多発性硬化症の治療レジメンおよび治療方法 |
JP2020529412A (ja) * | 2017-08-01 | 2020-10-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 中間体化合物及び方法 |
JP7166331B2 (ja) | 2017-08-01 | 2022-11-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 中間体化合物及び方法 |
US11603354B2 (en) | 2017-08-01 | 2023-03-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Intermediate compounds and methods |
JP2022511948A (ja) * | 2018-12-13 | 2022-02-01 | インターベット インターナショナル ベー. フェー. | 1-[(3r,4s)-4-シアノテトラヒドロピラン-3-イル]-3-[(2-フルオロ-6-メトキシ-4-ピリジル)アミノ]ピラゾール-4-カルボキサミドの調製方法 |
JP2022533818A (ja) * | 2019-05-10 | 2022-07-26 | 河南知微生物医薬有限公司 | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤としての置換されている1-アミノ-1h-イミダゾール-5-カルボキサミド |
JP7475370B2 (ja) | 2019-05-10 | 2024-04-26 | 河南知微生物医薬有限公司 | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤としての置換されている1-アミノ-1h-イミダゾール-5-カルボキサミド |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6348492B2 (ja) | ブルトン型チロシンキナーゼ(btk)阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物 | |
JP6495886B2 (ja) | Btk阻害剤としての複素環式芳香族化合物 | |
JP6218260B2 (ja) | Jak阻害剤としてのアミノピリミジニル化合物 | |
JP5603869B2 (ja) | 新規化合物 | |
JP6486954B2 (ja) | Btk阻害剤としてのピラゾール化合物 | |
WO2018108704A1 (en) | New 6-amino-quinolinone compounds and derivatives as bcl6 inhibitors | |
AU2018285131B2 (en) | Heteroaromatic compounds as Vanin inhibitors | |
EP2970163B1 (en) | 5-thiazolecarboxamide dervatives and their use as btk inhibitors | |
EP3402789B1 (en) | Isoquinolones as btk inhibitors | |
JP7027343B2 (ja) | Cdk8/cdk19阻害剤としての新しいフェニルピラゾリルアセトアミド化合物及び誘導体 | |
TW201247647A (en) | Glycine transport inhibitor | |
JP2020536077A (ja) | Cdk8/cdk19阻害剤としての新規な[1,6]ナフチリジン化合物及び誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150313 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160802 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170309 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170314 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170612 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20171121 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180314 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20180323 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180508 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180531 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6348492 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |