JP2007520435A

JP2007520435A - 抗癌剤としてのピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン化合物

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Publication number: JP2007520435A
Application number: JP2006517308A
Authority: JP
Inventors: ウェイボワン，; ライアンエヌ．コンスタンタイン，; リアナエム．ラニトン，; サビナペッチ，; マシューティー．バーガー，; マノイシー．デサイ，
Original assignee: カイロンコーポレイション
Priority date: 2003-06-20
Filing date: 2004-06-17
Publication date: 2007-07-26
Also published as: TW200503719A; CN1809563A; US7326711B2; WO2004113335A3; EP1636225A2; CA2528771A1; WO2004113335A2; ATE458735T1; AU2004249730A1; PT1636225E; DE602004025698D1; US20050085490A1; EP1636225B1; ES2339862T3; MXPA05013142A; IL172192A0; KR20060069356A

Abstract

本発明は、ピリジノ［１，２−ａ］ピリミジニル化合物、それらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグ；単独でまたは少なくとも１種の追加治療薬と併用していずれかでの薬学的に受容可能な担体とピリジノ［１，２−ａ］ピリミジニル化合物とを含有する組成物に関する。本発明はまた、増殖性疾患の治療または予防における単独でかまたは少なくとも１種の追加治療薬と併用してかのいずれかでの該ピリジノ［１，２−ａ］ピリミジニル化合物を使用する方法に関する。

Description

（発明の分野）
本発明は、新規なピリジノ［１，２−ａ］ピリミジニル化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグ；単独でまたは少なくとも１種の追加治療薬と併用していずれかでの薬学的に受容可能な担体との該新規化合物の組成物；および増殖性疾患の治療または予防における単独でまたは少なくとも１種の追加治療薬と併用していずれかでの該新規化合物の使用に関する。

（発明の背景）
キネシンは、微小管に結合して機械的力を生じるために、アデノシン三リン酸を使用するモータータンパク質である。キネシンは、約３５０のアミノ酸残基を有するモーター領域により特徴付けられる。いくつかのキネシンモータードメインの結晶構造が、決定されてきた。

現在、約１００個のキネシン関連タンパク質（ＫＰＰ）が同定されている。キネシンは、多様な細胞生物学的プロセス（細胞小器官および外形質の小胞の輸送、および外形質の小胞体の維持を含む）に関与する。いくつかのＫＰＰは、紡錘体の微小管と相互作用するか、または染色体と直接的に相互作用し、そして細胞周期の***期の間に重要な役割を果たすようにみえる。これらの***ＫＰＰは、癌治療の開発のために特に関心をもたれている。

ＫＳＰ（Ｅｇ５、ＨｓＫＳＰキネシン、ＫＮＳＬ１としても公知）は、紡錘体に位置しているいくつかのキネシン様モータータンパク質のうちの１つであり、そして二極性紡錘体の形成および／または機能のために必要とされることが公知である。

１９９５年に、ＫＳＰのＣ末端に配向した抗体を使用しての、ＫＳＰキネシンの枯渇は、１つの星型の微小管の並びを有する有糸***において、ＨｅＬａ細胞を拘束すると示された（Ｂｌａｎｇｙら，Ｃｅｌｌ８３：１１５９〜１１６９，１９９５）。ｂｉｍＣ遺伝子およびｃｕｔ７遺伝子（これらは、ＫＳＰキネシンの相同体であると考えられる）における変異は、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｎｉｄｕｌａｎｓ（Ｅｎｏｓ，Ａ．Ｐ．，およびＮ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ，Ｃｅｌｌ６０：１０１９〜１０２７，１９９０）ならびにＳｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｐｏｍｂｅ（Ｈａｇａｎ，Ｉ．，およびＭ．Ｙａｎａｇｉｄａ，Ｎａｔｕｒｅ３４７：５６３〜５６６，１９９０）において中心体分離の不全を引き起こす。ＡＴＲＡ（全てトランスのレチノイン酸）（これは、ＨｓＫＳＰキネシン発現をタンパク質レベルで減少させる）のいずれかでの細胞の処理、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用してのＨｓＫＳＰキネシンの枯渇は、ＤＡＮ−Ｇ膵癌細胞の有意な増殖阻害を明らかにし、これはＨｓＫＳＰキネシンが全てトランスのレチノイン酸の抗増殖作用に関与し得ると示した（Ｋａｉｓｅｒ，Ａ．，ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，１８９２５−１８９３１，１９９９）。興味深いことに、ＸｅｎｏｐｕｓｌａｅｖｉｓＡｕｒｏｒａ関連のプロテインキナーゼｐＥｇ２は、ＸＩＫＳＰキネシンに会合し、これをリン酸化することが示された（Ｇｉｅｔ，Ｒ．，ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１５００５−１５０１３，１９９９）。Ａｕｒｏｒａ関連キナーゼの潜在的な基質は、癌の薬物開発のために特に興味がもたれている。例えば、Ａｕｒｏｒａ１キナーゼおよびＡｕｒｏｒａ２キナーゼは、タンパク質レベルおよびＲＮＡレベルで過剰発現され、そしてこの遺伝子は、結腸癌の患者において増幅される。

ＨｓＫＳＰキネシンに対する第１の細胞透過性小分子インヒビターである「モナストロール」は、従来の化学療法（例えば、タキサンおよびビンカアルカロイド）のようには微小管の重合に影響を与えることなく、単極の紡錘を有する細胞を拘束すると示された（Ｍａｙｅｒ，Ｔ．Ｕ．，ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ２８６：９７１−９７４，１９９９）。モナストロールは、表現型ベースのスクリーニングにおいてインヒビターとして同定され、そしてこの化合物は、抗癌薬物の開発の先導として機能し得ると示唆された。この阻害は、アデノシン三リン酸に対して競合物でなく、素早く可逆性であると決定された（ＤｅＢｏｎｉｓ，Ｓ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ４２：３３８−３４９，２００３；Ｋａｐｏｏｒ，Ｔ．Ｍ．，ら，ＪＣｅｌｌＢｉｏｌ．１５０：９７５−９８８，２０００）。

最近、他のＫＳＰキネシンインヒビターが記載されている。ＷＯ０２／０５７２４４およびＷＯ０２／０５６８８０は、それぞれ、増殖性疾患を処置するための、フェノチアジン化合物およびトリフェニルメタン化合物を記載する。ＷＯ０２／０７８６３９は、増殖性疾患を処置するための、シアノ置換ジヒドロピリミジン化合物を記載する。米国特許第６，４７２，５２１号は、ヒトＫＳＰ発現を阻害するための、オリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド誘導体を記載する。

ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０１／３０７６８およびＷＯ０３／０３９４６０は、ＫＳＰキネシン活性に関連する細胞増殖性疾患を処置することに有用なキナゾリノン化合物を記載する。これらの参考文献に記載された化合物は、２−（２−アミノメチル）キナゾリノン誘導体である。ＷＯ０１／９８２７８およびＷＯ０１／３０７６８に記載されたキナゾリノン化合物は、アミン、アミド、またはスルホンアミドの置換基のいずれかである、２−アミノメチル置換基を有する。ＷＯ０３／０３９４６０に記載されたキナゾリノン化合物は、５〜１２員の窒素含有複素環に取り込まれる、２−アミノメチル置換基というアミノ基を有する。

ＷＯ０３／０５００６４は、細胞増殖性疾患を処置するために、ＫＳＰキネシン活性に関連する障害を処置するために、そしてＫＳＰキネシンを阻害するために有用な、チエノピリミジノン化合物を記載する。

ＷＯ０３／１０３５７５は、有糸***キネシンＫＳＰのインヒビターであり、そして細胞増殖性疾患の処置に有用である、複素環縮合型ピリミジノン誘導体を記載する。これらの誘導体は、Ｎ−複素環縮合型ピリミジノン誘導体である。記載された代表的な誘導体としては、ピリド［α，β−γ］ピリミジン−δ−オン、ピリミド［α，β−γ］ピリミジン−δ−オン、ピリミド［α，β−γ］ピリダジン−δ−オン、およびプテリジン−４−オンが挙げられる。

（発明の要旨）
本発明の１局面では、新規なピリジノ［１，２−ａ］ピリミジニル化合物、それらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグが提供される。これらのピリジノ［１，２−ａ］ピリミジニル化合物、薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグは、ＫＳＰ阻害剤であり、そして細胞増殖性疾患を治療する際に有用である。

１実施形態では、このピリジノ［１，２−ａ］ピリミジニル化合物は、式（Ｉ）、あるいはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを有する：

ここで、
Ｒ_１は、以下からなる群より選択される：
（１）水素、
（２）置換または非置換アルキル、
（３）置換または非置換アルケニル、
（４）置換または非置換アルキニル、
（５）置換または非置換アリール、
（６）置換または非置換ヘテロアリール、
（７）置換または非置換ヘテロシクリル、
（８）置換または非置換アルキルスルホニル、および
（９）置換または非置換アリールスルホニル；
Ｒ_２およびＲ_３は、別個に、以下からなる群より選択される：
（１）水素、
（２）置換または非置換アルキル、
（３）置換または非置換アルケニル、
（４）置換または非置換アルキニル、
（５）置換または非置換アリール、
（６）置換または非置換ヘテロアリール、
（７）置換または非置換ヘテロシクリル、
（８）置換または非置換アルキルスルホニル、
（９）置換または非置換アリールスルホニル、
（１０）シアノ、
（１１）ＣＯＲ_１０、
（１２）ＣＯ_２Ｒ_１０、
（１３）ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２、
（１４）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_１０、および
（１５）ＳＯ_２ＮＲ_１１Ｒ_１２；あるいは
Ｒ_２およびＲ_３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜７員炭素環または複素環を形成する；
Ｒ_４は、以下からなる群より選択される：
（１）水素、
（２）置換または非置換アルキル、
（３）置換または非置換アルケニル、
（４）置換または非置換アルキニル、
（５）置換または非置換アリール、
（６）置換または非置換ヘテロアリール、
（７）置換または非置換ヘテロシクリル、および
（８）Ｌ−Ｒ_１３であって、ここで、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１０飽和または不飽和で分枝または非分枝の炭素鎖であり、該炭素鎖は、１個またはそれ以上のメチレン基を含有し、ここで、該１個またはそれ以上のメチレン基は、必要に応じて、別個に、Ｏ、ＮまたはＳで置換されている；そして、ここで、Ｌは、必要に応じて、１個または２個のオキソ基および１個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ１０分枝または非分枝アルキルで置換されており、該アルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されている；
Ｒ_５は、以下からなる群より選択される：
（１）水素、
（２）置換または非置換アルキル、
（３）置換または非置換アルケニル、
（４）置換または非置換アルキニル、
（５）置換または非置換アリール、
（６）置換または非置換ヘテロアリール、
（７）置換または非置換ヘテロシクリル、
（８）ＣＯＲ_１０、
（９）ＣＯ_２Ｒ_１０、
（１０）ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２、
（１１）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_１０、および
（１２）ＳＯ_２ＮＲ_１１Ｒ_１２；
Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９は、別個に、以下からなる群より選択される：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ニトロ、
（４）シアノ、
（５）ヒドロキシ、
（６）置換または非置換アルコキシ、
（７）置換または非置換メチレンジオキシ、
（８）置換または非置換アミノ、
（９）置換または非置換アルキル、
（１０）置換または非置換アルケニル、
（１１）置換または非置換アルキニル、
（１２）置換または非置換アリール、
（１３）置換または非置換ヘテロアリール、
（１４）置換または非置換アルキルスルホニル、および
（１５）置換または非置換アリールスルホニル；
Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は、別個に、以下からなる群より選択される：
（１）水素、
（２）置換または非置換アルキル、
（３）置換または非置換アルケニル、
（４）置換または非置換アルキニル、
（５）置換または非置換アリール、
（６）置換または非置換ヘテロアリール、および
（７）置換または非置換ヘテロシクリル；あるいは
Ｒ_１１およびＲ_１２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員〜７員複素環を形成する；
Ｒ_１３は、以下からなる群より選択される：
（１）置換または非置換アミノ、
（２）置換または非置換アリール、
（３）置換または非置換ヘテロアリール、および
（４）置換または非置換ヘテロシクリル；そして
ｍ＝０、１または２である。

他の局面では、本発明は、そのような治療を必要とするヒトまたは動物被験体における増殖性疾患を治療する方法を提供し、該方法は、該被験体に、その被験体の細胞増殖を低下または阻止するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する。

他の局面では、本発明は、そのような治療を必要とするヒトまたは動物被験体における増殖性疾患を治療する方法を提供し、該方法は、該被験体に、必要に応じて、癌を治療する少なくとも１種の追加薬剤と組み合わせて、その被験体の細胞増殖を低下または阻止するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する。

他の局面では、本発明は、治療組成物を提供し、該治療組成物は、癌治療で通例使用されるように、癌を治療する１種またはそれ以上の追加薬剤と組み合わせて、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を含有する。

本発明の化合物は、癌を治療する際に有用であり、これには、例えば、肺癌および気管支癌；前立腺癌；乳癌；膵臓癌；大腸癌および直腸癌；甲状腺癌；胃癌；肝臓癌および肝内胆管癌；腎臓癌および腎盂癌；膀胱癌；子宮体癌；子宮頚癌；卵巣癌；多発性骨髄腫；食道癌；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄球性白血病；脳腫瘍；口腔癌および咽頭癌；喉頭癌；小腸癌；非ホジキン性リンパ腫；黒色腫；および絨毛大腸腺腫が挙げられる。

本発明は、さらに、発明の詳細な説明で記述する組成物、キット、使用方法および製造方法を提供する。

（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明の１局面では、新規なピリジノ［１，２−ａ］ピリミジニル化合物、それらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグが提供される。これらのピリジノ［１，２−ａ］ピリミジニル化合物、薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグは、ＫＳＰ阻害剤であり、そして細胞増殖性疾患を治療する際に有用である。

このピリジノ［１，２−ａ］ピリミジニル化合物は、式（Ｉ）、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを有する：

適当な置換アルキル基には、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基またはスルホンアミドアルキル基が挙げられる。

１実施形態では、Ｒ_１は、アリールアルキルである。１実施形態では、Ｒ_１は、ベンジルである。

１実施形態では、Ｒ_２は、水素であり、そしてＲ_３は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。１実施形態では、Ｒ_３は、アルキル（例えば、エチル、プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピル）である。１実施形態では、Ｒ_３は、アルケニル（例えば、２−プロペニル）である。１実施形態では、Ｒ_３は、アリール（例えば、フェニル、チエニルまたはピリジル）である。

１実施形態では、Ｒ_４は、Ｌ−Ｒ_１３である。１実施形態では、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１０飽和または不飽和で分枝または非分枝の炭素鎖である。１実施形態では、Ｒ_１３は、アミノ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルである。１実施形態では、Ｒ_１３は、置換または非置換アミノアルキル（例えば、アミノプロピル）である。

１実施形態では、Ｒ_５は、ＣＯＲ_１０である。１実施形態では、Ｒ_１０は、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである。１実施形態では、Ｒ_１０は、置換フェニルまたは置換ピリジルである。１実施形態では、前記置換フェニルは、アルキル−またはハロ−置換フェニルである。

１実施形態では、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_８は、別個に、水素、アルキルおよびハロから選択される。

他の局面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。本発明の代表的な化合物を製造する方法は、実施例１および２で記述されており、そして以下で図式的に示されている。さらに、式（Ｉ）の化合物に加えて、中間体およびそれらの対応する合成方法は、本発明の範囲内に含まれると考えられる。本発明の代表的な化合物は、実施例３の表１で示されている。

式（Ｉ）の化合物は、以下で示すスキーム１３で、図式的に示されているように、調製され得る。

他の局面では、本発明は、本明細書中で記述した少なくとも１種のＫＳＰ阻害剤を含有する組成物、および本明細書中で記述したＫＳＰ阻害剤を利用する方法を提供する。

１局面では、本発明は、単独でまたは他の抗癌剤と共にいずれかでヒトまたは動物被験体に投与するのに適当な薬学的に受容可能な担体と共に、少なくとも１種のピリジノ［１，２−ａ］ピリミジニル化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を含有する医薬組成物を提供する。

組み合わせ治療として使用されるはずの多くの適切な抗がん剤が、本発明の組成物および方法での使用について企図される。本発明の化合物を組み合わせて使用されるべき適切な抗がん剤としては、以下が挙げられる：アポトーシスを誘発する薬剤；ポリヌクレオチド（例えば、リボザイム）；ポリペプチド（例えば、酵素）；薬物；生物学的模倣物；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍抗体；代謝拮抗物質；ホルモン；白金化合物；抗癌薬物、毒物および／または放射性核種と結合したモノクローナル抗体；生物学的応答調節因子（例えば、インターフェロン［例えば、ＩＦＮ−α］およびインターロイキン［例えば、ＩＬ−２］）；養子免疫療法薬剤；造血成長因子；腫瘍細胞分化を誘発する薬剤（例えば、全てトランスのレチノイン酸）；遺伝子治療薬剤；アンチセンス療法薬剤およびヌクレオチド；腫瘍ワクチン；新脈管形成のインヒビターなど。式（Ｉ）の化合物と同時投与するために適切な、化学療法化合物および抗癌治療の多くの他の例は、当業者に公知である。

特定の実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用される抗癌剤は、アポトーシスを誘発するかまたは刺激する薬剤を含む。アポトーシスを誘発する薬剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：放射線；キナーゼインヒビター（例えば、上皮増殖因子レセプター［ＥＧＦＲ］キナーゼインヒビター、血管成長因子レセプター［ＶＧＦＲ］キナーゼインヒビター、線維芽細胞成長因子レセプター［ＦＧＦＲ］キナーゼインヒビター、血小板由来成長因子レセプター［ＰＧＦＲ］Ｉキナーゼインヒビター、ならびにＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼインヒビター（例えば、ＳＴＩ−５７１、グリーベック（ｇｌｅｅｖｅｃ）およびＧｌｉｖｅｃ）；アンチセンス分子；抗体（例えば、ハーセプチンおよびリタキサン（ｒｉｔｕｘａｎ））；抗エストロゲン（例えば、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）およびタモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ））；抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈａｍｉｄｅ）、ケトコナゾール、およびコルチコステロイド）；シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）インヒビター（例えば、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、ＮＳ−３９８、および非ステロイド性抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ））；ならびに癌化学療法薬物（例えば、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）［カンプトサル（ｃａｍｐｔｏｓａｒ）］、ＣＰＴ−１１、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）［フルダラ（ｆｌｕｄａｒａ）］、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、デキサメタゾン、ミトザントロン、ミロタルグ（ｍｙｌｏｔａｒｇ）、ＶＰ−１６、シスプラチン、５−ＦＵ、ドキシルビシン（ｄｏｘｒｕｂｉｃｉｎ）、タキソテール（ｔａｘｏｔｅｒｅ）およびタキソール）；細胞シグナル伝達分子；セラミドおよびサイトカイン；ならびにスタウロスプリン（ｓｔａｕｒｏｓｐｒｉｎｅ）など。

他の局面では、本発明は、本明細書中で記述した化合物を使用する方法を提供する。例えば、本明細書中で記述した化合物は、癌の治療で使用できる。本明細書中で記述した化合物はまた、癌を治療する医薬を製造する際に、使用できる。

１実施形態では、本発明は、細胞増殖性疾患（例えば、癌）に罹ったヒトまたは動物被験体を治療する方法を提供する。本発明は、そのような治療を必要とするヒトまたは動物被験体を治療する方法を提供し、該方法は、単独でまたは他の抗癌剤と併用していずれかで、ピリジノ［１，２−ａ］ピリミジニル化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の治療有効量を投与する工程を包含する。

他の実施形態では、本発明は、そのような治療を必要とするヒトまたは動物被験体における細胞増殖性疾患を治療する方法を提供し、該方法は、該被験体に、その被験体の細胞増殖または腫瘍成長を低下または阻止するのに有効な量のピリジノ［１，２−ａ］ピリミジニル化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を投与する工程を包含する。

他の実施形態では、本発明は、そのような治療を必要とするヒトまたは動物被験体における細胞増殖性疾患を治療する方法を提供し、該方法は、該被験体に、癌を治療する少なくとも１種の追加薬剤と組み合わせて、その被験体の細胞増殖または腫瘍成長を低下または阻止するのに有効な量のピリジノ［１，２−ａ］ピリミジニル化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を投与する工程を包含する。

本発明は、ＫＳＰの阻害剤である化合物を提供する。これらの阻害剤は、ヒトまたは動物用の医薬組成物で有用であり、この場合、ＫＳＰの阻害剤は、例えば、細胞増殖性疾患（例えば、ＫＳＰが媒介する腫瘍および／または癌性細胞成長）の治療で、必要とされる。特に、これらの化合物は、ヒトまたは動物（例えば、ネズミ）の癌を治療する際に有用であり、これには、例えば、肺癌および気管支癌；前立腺癌；乳癌；膵臓癌；大腸癌および直腸癌；甲状腺癌；胃癌；肝臓癌および肝内胆管癌；腎臓癌および腎盂癌；膀胱癌；子宮体癌；子宮頚癌；卵巣癌；多発性骨髄腫；食道癌；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄球性白血病；脳腫瘍；口腔癌および咽頭癌；喉頭癌；小腸癌；非ホジキン性リンパ腫；黒色腫；および絨毛大腸腺腫が挙げられる。

他の実施形態では、本発明は、ＫＳＰ媒介障害を治療する方法を提供する。１方法では、ＫＳＰ活性を媒介（または調節）するために、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物被験体）に、有効量のピリジノ［１，２−ａ］ピリミジニル化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）が投与される。

ＫＳＰ阻害活性を決定する代表的なアッセイは、実施例４で記述されている。

以下の定義は、本発明を理解し易くするために、提供されている。

「アルキル」とは、ヘテロ原子を含有しないアルキル基を意味する。それゆえ、この語句は、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなど）を含む。この語句はまた、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体を含み、これには、例として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）および他のもの。この語句はまた、環状アルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル）を含み、このような環は、上で定義した直鎖および分枝アルキル基で置換されている。それゆえ、「アルキル基」との語句は、第一級アルキル基、第二級アルキル基および第三級アルキル基を含む。好ましいアルキル基には、１個〜１２個の炭素原子を有する直鎖および分枝アルキル基および環状アルキル基が挙げられる。

「アルキレン」とは、２個の結合点を有すること以外は、「アルキル」について上で述べた同じ残基である。代表的なアルキレン基には、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、ジメチルプロピレン（−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−）およびシクロヘキシルプロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_６Ｈ_１３）−）が挙げられる。

「アルケニル」とは、１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合および２個〜約２０個の炭素原子を有する直鎖、分枝または環状ラジカルを意味する。好ましいアルケニル基には、２個〜１２個の炭素原子を有する直鎖および分枝アルケニル基および環状アルケニル基が挙げられる。

「アルキニル」とは、１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合および２個〜約２０個の炭素原子を有する直鎖、分枝または環状ラジカルを意味する。好ましいアルキニル基には、２個〜１２個の炭素原子を有する直鎖および分枝アルキニル基が挙げられる。

アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、置換され得る。「置換アルキル」とは、上で定義したアルキル基であって、炭素または水素との１個のまたはそれ以上の結合を以下の原子との結合で置き換えたものを意味する：非水素原子または非炭素原子、例えば、ハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）があるが、これに限定されない；水酸基、アルコキシ基、アリールオキシ基およびエステル基のような基内の酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基およびスルホキシド基のような基内のイオン原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミドおよびエナミンのような基内のイオン原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およびトリアリールシリル基のような基内のケイ素原子；および種々の他の基内の他のヘテロ原子。置換アルキル基には、また、炭素原子または水素原子との１個またはそれ以上の結合を以下のようなヘテロ原子との高次結合（例えば、二重結合または三重結合）で置き換えた基が挙げられる：オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基およびエステル基内の酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルのような基内の窒素。置換されたアルキル基には、さらに、炭素原子または水素原子との１個またはそれ以上の結合をアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基またはシクロアルキル基で置き換えたアルキル基が挙げられる。好ましい置換されたアルキル基には、とりわけ、炭素原子または水素原子との１個またはそれ以上の結合をフルオロ基、クロロ基またはブロモ基との１個またはそれ以上の結合で置き換えたアルキル基が挙げられる。他の好ましい置換されたアルキル基には、トリフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基を含有する他のアルキル基がある。他の好ましい置換されたアルキル基には、炭素原子または水素原子との１個またはそれ以上の結合を酸素原子との結合で置き換えて置換されたアルキル基が水酸基、アルコキシ基またはアリールオキシ基を含有するようにしたものが挙げられる。さらに他の好ましい置換されたアルキル基には、以下を有するアルキル基が挙げられる：アミン基、または置換または非置換アルキルアミン基、ジアルキルアミン基、アリールアミン基、（アルキル）（アリール）アミン基、ジアリールアミン基、ヘテロサイクリルアミン基、ジヘテロサイクリルアミン基、（アルキル）（ヘテロサイクリル）アミン基または（アリール）（ヘテロサイクリル）アミン基。さらに他の好ましい置換アルキル基には、炭素原子または水素原子との１個またはそれ以上の結合をアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基またはシクロアルキル基で置き換えたものが挙げられる：置換アルキルの例には、以下がある：−（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（ＣＨ_３）、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ。置換アルキルの置換基の例には、以下がある：−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣＦ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨ_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨ_２、ハロ。

「アラルキル」とは、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。典型的には、本発明の化合物で使用されるアラルキル基は、そのアラルキル基のアルキル部分に取り込まれた１個〜６個の炭素原子を有する。本発明の化合物で使用される適当なアラルキル基には、例えば、ベンジル、ピコリルなどが挙げられる。

「置換アルケニル」とは、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有していた意味と同じ意味をアルケニル基に関して有する。置換アルケニル基には、他の炭素に二重結合した炭素に非炭素原子または非水素原子が結合したアルケニル基であって、これらの非炭素原子または非水素原子の１個が他の炭素への二重結合に関与していない炭素に結合したものが挙げられる。

「置換アルキニル」とは、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有していた意味と同じ意味をアルキニル基に関して有する。置換アルキニル基には、他の炭素に三重結合した炭素に非炭素原子または非水素原子が結合したアルキニル基であって、これらの非炭素原子または非水素原子が他の炭素への三重結合に関与していない炭素に結合したものが挙げられる。

「アルコキシ」とは、ＲがアルキルであるＲＯ−を意味する。アルコキシ基の代表例には、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。

「ハロゲン」または「ハロ」とは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨード基を意味する。「ハロアルキル」との用語は、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換したアルキルラジカルを意味する。「ハロアルコキシ」との用語は、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換したアルコキシラジカルを意味する。

「アミノ」とは、本明細書中では、−ＮＨ_２基を意味する。「アルキルアミノ」との用語は、本明細書中では、−ＮＲＲ’基であって、ここで、Ｒが、アルキルであり、そしてＲ’が、水素またはアルキルであるものを意味する。「アリールアミノ」との用語は、本明細書中では、−ＮＲＲ’基であって、ここで、Ｒが、アリールであり、そしてＲ’が、水素、アルキルまたはアリールであるものを意味する。「アラルキルアミノ」との用語は、本明細書中では、−ＮＲＲ’基であって、ここで、Ｒが、アラルキルであり、そしてＲ’が、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであるものを意味する。

「アルコキシアルキル」とは、−ａｌｋ_１−Ｏ−ａｌｋ_２基を意味し、ここで、ａｌｋ_１は、アルキルまたはアルケニルであり、そしてａｌｋ_２は、アルキルまたはアルケニルである。「アリールオキシアルキル」との用語は、−アルキル−Ｏ−アリール基を意味する。「アラルコキシアルキル」との用語は、−アルキレニル−Ｏ−アラルキルを意味する。

「アルコキシアルキルアミノ」とは、本明細書中では、−ＮＲ−（アルコキシアルキル）基を意味し、ここで、Ｒは、典型的には、水素、アラルキルまたはアルキルである。

「アミノカルボニル」とは、本明細書中では、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２基を意味する。「置換アミノカルボニル」とは、本明細書中では、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’基を意味し、ここで、Ｒは、アルキルであり、そしてＲ’は、水素またはアルキルである。「アリールアミノカルボニル」との用語は、本明細書中では、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’基を意味し、ここで、Ｒは、アリールであり、そしてＲ’は、水素、アルキルまたはアリールである。「アラルキルアミノカルボニル」とは、本明細書中では、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’基を意味し、ここで、Ｒは、アラルキルであり、そしてＲ’は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである。

「アミノスルホニル」とは、本明細書中では、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ_２基を意味する。「置換アミノスルホニル」とは、本明細書中では、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲＲ’基を意味し、ここで、Ｒは、アルキルであり、そしてＲ’は、水素またはアルキルである。「アラルキルアミノスルホニルアリール」との用語は、本明細書中では、−アリール−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−アラルキル基を意味する。

「カルボニル」とは、二価基−Ｃ（Ｏ）−を意味する。

「カルボニルオキシ」とは、一般に、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ基を意味する。このような基には、エステル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒが挙げられ、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルである。「カルボニルオキシシクロアルキル」との用語は、一般に、本明細書中では、「カルボニルオキシカルボシクロアルキル」および「カルボニルオキシヘテロシクロアルキル」の両方を意味し、すなわち、ここで、Ｒは、それぞれ、カルボシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。「アリールカルボニルオキシ」との用語は、本明細書中では、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール基を意味し、ここで、アリールは、単環式または多環式のカルボシクロアリールまたはヘテロシクロアリールである。「アラルキルカルボニルオキシ」との用語は、本明細書中では、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アラルキル基を意味する。

「スルホニル」とは、本明細書中では、−ＳＯ_２−基を意味する。「アルキルスルホニル」とは、−ＳＯ_２Ｒ−の構造の置換スルホニルを意味し、ここで、Ｒは、アルキルである。本発明の化合物で使用されるアルキルスルホニル基は、典型的には、その骨格構造内に１個〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基である。それゆえ、本発明の化合物で使用される典型的なアルキルスルホニル基には、例えば、メチルスルホニル（すなわち、ここで、Ｒは、メチルである）、エチルスルホニル（すなわち、ここで、Ｒは、エチル）、プロピルスルホニル（すなわち、ここで、Ｒは、プロピルである）などが挙げられる。「アリールスルホニル」との用語は、本明細書中では、−ＳＯ_２−アリール基を意味する。「アラルキルスルホニル」との用語は、本明細書中では、−ＳＯ_２−アラルキル基を意味する。「スルホンアミド」との用語は、本明細書中では、−ＳＯ_２ＮＨ_２を意味する。

「カルボニルアミノ」とは、二価基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）を意味し、ここで、このカルボニルアミノ基のアミド窒素の水素原子は、アルキル、アリールまたはアラルキル基で置き換えることができる。このような基には、カルバミン酸エステル（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ）およびアミド−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒのような部分が挙げられ、ここで、Ｒは、直鎖または分枝アルキル、シクロアルキル、またはアリールまたはアラルキルである。「アルキルカルボニルアミノ」との用語は、アルキルカルボニルアミノであって、Ｒがその骨格内で１個〜約６個の炭素原子を有するアルキルであるものを意味する。「アリールカルボニルアミノ」との用語は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基であって、ここで、Ｒがアリールであるものを意味する。同様に、「アラルキルカルボニルアミノ」との用語は、カルボニルアミノであって、ここで、Ｒがアラルキルであるものを意味する。

「グアニジノ」または「グアニジル」とは、グアニジンＨ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２から誘導した部分を意味する。このような部分には、正式二重結合を備えた窒素原子で結合したもの（そのグアニジンの「２」位置、例えば、ジアミノメチレンアミノ、（Ｈ_２Ｎ）_２Ｃ＝ＮＨ−）および正式単結合を備えた窒素原子のいずれかで結合したもの（そのグアニジンの「１」位置および／または「３」位置、例えば、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−）が挙げられる。これらの窒素原子のいずれかの窒素原子は、適当な置換基（例えば、アルキル、アリールまたはアラルキル）で置き換えることができる。

「アミジノ」とは、Ｒ−Ｃ（＝Ｎ）−ＮＲ’−（このラジカルは、「Ｎ^１」窒素である）およびＲ（ＮＲ’）Ｃ＝Ｎ−（このラジカルは、「Ｎ^２」窒素である）部分を意味し、ここで、ＲおよびＲ’は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり得る。

「シクロアルキル」とは、単環式または多環式の複素環または炭素環アルキル置換基を意味する。典型的なシクロアルキル置換基は、３個〜８個の骨格（すなわち、環）原子を有し、ここで、各骨格原子は、炭素またはヘテロ原子のいずれかである。「ヘテロシクロアルキル」との用語は、本明細書中では、その環構造に、１個〜５個、さらに典型的には、１個〜４個のヘテロ原子を有するシクロアルキル置換基を意味する。本発明の化合物で使用される適当なヘテロ原子は、窒素、酸素またはイオウである。代表的なヘテロシクロアルキル部分には、例えば、モルホリノ、ピペラジニル、ピペラジニルなどが挙げられる。カルボシクロアルキル基とは、全ての環原子が炭素であるシクロアルキル基である。シクロアルキル置換基と併用するとき、「多環式」との用語は、本明細書中では、縮合および非縮合アルキル環式構造を意味する。

本明細書中で使用する「置換複素環」、「複素環基」、「複素環」または「ヘテロシクリル」との用語は、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を含有する任意の３員環または４員環、または窒素、酸素またはイオウからなる群より選択される１個〜３個のヘテロ原子を含有する５員環または６員環を意味する；ここで、この５員環は、０個〜２個の二重結合を有し、そしてこの６員環は、０個〜３個の二重結合を有する；ここで、この窒素原子およびイオウ原子は、必要に応じて、酸化され得る；ここで、この窒素およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて、四級化され得る；これには、上記複素環のいずれかがベンゼン環または上で別個に定義した他の５員または６員複素環に縮合された任意の二環式基が挙げられる。「複素環」との用語は、それゆえ、窒素がヘテロ原子である環だけでなく、部分的および還元に飽和の環が挙げられる。好ましい複素環には、例えば、以下が挙げられる：ジアザビニル、ピリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼチジニル、Ｎ−メチルアゼチジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソアゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、チエニル、トリアゾリルおよびベンゾチエニル。

複素環部分は、以下から別個に選択される種々の置換基で非置換または一置換または二置換できる：ヒドロキシ、ハロ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、アルキルイミノ（ＲＮ＝、ここで、Ｒは、アルキルまたはアルコキシ基である）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ポリアルコキシ、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキル。

これらの複素環基は、本明細書中の開示と関連して有機化学および医薬品化学の当業者に明らかなように、種々の位置で結合され得る。

ここで、Ｒは、本明細書中で記述したように、Ｈまたは複素環置換基である。

代表的な複素環には、例えば、イミダゾリル、ピリジル、ピペラジニル、アゼチジニル、チアゾリル、フラニル、トリアゾリルベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、インドリル、ナフチピリジニル、インダゾリルおよびキノリジニルが挙げられる。

「アリール」とは、３個〜１４個の骨格炭素原子またはヘテロ原子を有する必要に応じて置換した単環式および多環式芳香族基を意味し、これには、炭素環アリール基および複素環アリール基が挙げられる。炭素環アリール基とは、その芳香環の全て環原子が炭素であるアリール基である。「ヘテロアリール」との用語は、本明細書中では、芳香環に環原子として１個〜４個のヘテロ原子を有するアリール基を意味し、その環原子の残りは、炭素原子である。アリール置換基と併用するとき、「多環式アリール」との用語は、本明細書中では、少なくとも１個の環構造が芳香族である縮合および非縮合環構造（例えば、ベンゾジオキソゾロ（これは、フェニル基、すなわち、

、ナフチルなどに縮合した安息香酸構造を有する））を意味する。本発明の化合物で置換基として使用される代表的なアリール部分には、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジルおよびベンズイミダゾリルなどが挙げられる。

「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。典型的には、本発明の化合物で使用されるアラルキル基は、そのアラルキル基のアルキル部分に取り込まれた１個〜６個の炭素原子を有する。本発明の化合物で使用される適当なアラルキル基には、例えば、ベンジル、ピコリルなどが挙げられる。

代表的なヘテロアリール基には、例えば、以下で示したものが挙げられる。これらのヘテロアリール基は、本明細書中の開示と関連して有機化学および医薬品化学の当業者に明らかなように、さらに置換でき、また、種々の位置で結合され得る。

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代表的なヘテロアリールには、イミダゾリル、ピリジル、チアゾリル、トリアゾリルベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾキサゾリルが挙げられる。

「ビアリール」とは、２個のアリール基（これらは、互いに縮合していない）が結合した基または置換基を意味する。代表的なビアリール化合物には、例えば、フェニルベンゼン、ジフェニルジアゼン、４−メチルチオ−１−フェニルベンゼン、フェノキシベンゼン、（２−フェニルエチニル）ベンゼン、ジフェニルケトン、（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）ベンゼン、フェニルベンジルアミン、（フェニルメトキシ）ベンゼンなどが挙げられる。必要に応じて置換した好ましいビアリール基には、以下が挙げられる：２−（フェニルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）−フェニル］アセトアミド、１，４−ジフェニルベンゼン、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−［ベンジル−アミノ］アセトアミド、２−アミノ−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］プロパンアミド、２−アミノ−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）−フェニル］アセトアミド、２−（エチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−［（２−メチルプロピル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、５−フェニル−２Ｈ−ベンゾ−［ｄ］１，３−ジオキソレン、２−クロロ−１−メトキシ−４−フェニルベンゼン、２−［（イミダゾリルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、４−フェニル−１−フェノキシベンゼン、Ｎ−（２−アミノエチル）−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルボキサミド、２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−｛［（４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、４−フェニル−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ブチル−４−フェニルベンゼン、２−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（エチルメチル−アミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（ブチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（４−ピリジルアミノ）アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（キヌクリジン−３−イルアミノ）アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピロリジン−２−イルカルボキサミド、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ブタンアミド、４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニルアミン、２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］アセトアミド、２−（エチルアミノ）−Ｎ−［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］アセトアミド、４−エチル−１−フェニルベンゼン、１−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］エタン−１−オン、Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシプロピル）［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］カルボキサミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］プロパンアミド、４−メトキシフェニルフェニルケトン、フェニル−Ｎ−ベンズアミド、（第三級ブトキシ）−Ｎ−［（４−フェニルフェニル）メチル］カルボキサミド、２−（３−フェニルフェノキシ）エタンヒドロキサム酸、３−フェニルフェニルプロパノエート、１−（４−エトキシフェニル）４−メトキシベンゼンおよび［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピロール。

「ヘテロアリールアリール」とは、それらのアリール基の１個がヘテロアリール基であるビアリール基を意味する。代表的なヘテロアリールアリール基には、例えば、２−フェニルピリジン、フェニルピロール、３−（２−フェニルエチニル）ピリジン、フェニルピラゾール、５−（２−フェニルエチニル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン、４−フェニル−１，２，３−チアジアゾール、２−（２−フェニルエチニル）ピラジン、２−フェニルチオフェン、フェニルイミダゾール、３−（２−ピペラジニルフェニル）−フラン、３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピロールなどが挙げられる。必要に応じて置換した好ましいヘテロアリールアリール基には、以下が挙げられる：５−（２−フェニルエチニル）ピリミジン−２−イルアミン、１−メトキシ−４−（２−チエニル）ベンゼン、１−メトキシ−３−（２−チエニル）ベンゼン、５−メチル−２−フェニルピリジン、５−メチル−３−フェニルイソキサゾール、２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン、３−フルオロ−５−（２−フリル）−２−メトキシ−１−プロプ−２−エニルベンゼン、（ヒドロキシイミノ）（５−フェニル（２−チエニル））−メタン、５−［（４−メチルピペラジニル）メチル］−２−フェニルチオフェン、２−（４−エチルフェニル）チオフェン、４−メチルチオ−１−（２−チエニル）ベンゼン、２−（３−ニトロフェニル）チオフェン、（第三級ブトキシ）−Ｎ−［（５−フェニル（３−ピリジル））メチル］カルボキサミド、ヒドロキシ−Ｎ−［（５−フェニル（３−ピリジル））メチル］アミド、２−（フェニルメチルチオ）ピリジンおよびベンジルイミダゾール。

「ヘテロアリールヘテロアリール」との用語は、それらのアリール基の両方がヘテロアリール基であるビアリール基を意味する。代表的なヘテロアリールヘテロアリール基には、例えば、３−ピリジルイミダゾール、２−イミダゾリルピラジンなどが挙げられる。必要に応じて置換した好ましいヘテロアリールヘテロアリール基には、以下が挙げられる：２−（４−ピペラジニル−３−ピリジル）フラン、ジエチル（３−ピラジン−２−イル（４−ピリジル））アミンおよびジメチル｛２−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチニル］（４−ピリジル）｝アミン。

「必要に応じて置換した」または「置換した」とは、水素を一価または二価ラジカルが置き換えることを意味する。適当な置換基には、例えば、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリールなどが挙げられる。

この置換基は、それ自体、置換できる。その置換基に置換された基は、カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｒまたはシクロアルキルであり得、ここで、Ｒは、典型的には、水素、ヒドロキシルまたはアルキルである。

置換した置換基が直鎖基を含むとき、この置換は、その鎖内で起こり得る（例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど）か、または鎖末端（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど）で起こり得るか、いずれかであり得る。置換した置換基は、直鎖、分枝または環状配置の共有結合炭素原子またはヘテロ原子であり得る。

本明細書中で使用する「カルボキシ保護基」との用語は、その化合物の他の官能部位が関与している反応を実行しつつ、そのカルボン酸官能基を遮断または保護するのに通例使用されるカルボン酸保護エステル基の１個でエステル化されたカルボニル基を意味する。それに加えて、カルボキシ保護基は、固体支持体に結合でき、それにより、その化合物は、加水分解方法により開裂して対応する遊離酸を放出するまで、そのカルボキシレートとして、この固体支持体に結合したままである。代表的なカルボキシ保護基には、例えば、アルキルエステル、第二級アミドなどが挙げられる。

本発明の化合物の一部は、非対称的に置換した炭素原子を含有する。このような非対称的に置換した炭素原子は、特定の非対称的に置換した炭素原子で立体異性体の混合物を含有するか単一の立体異性体を含有する本発明の化合物を生じ得る。結果として、本発明の化合物の単一ジアステレオマーだけでなく、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物も、本発明に包含される。本明細書中で使用する「Ｓ」および「Ｒ」立体配置との用語は、ＩＵＰＡＣ１９７４「ＲＥＣＯＭＭＥＮＤＡＴＩＯＮＳＦＯＲＳＥＣＴＩＯＮＥ，ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬＳＴＥＲＥＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ」、ＰｕｒｅＡｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．４５：１３−３０，１９７６で定義されたとおりである。αおよびβとの用語は、環状化合物の環位置について使用される。その参照面のα−側は、それより低い数の位置で好ましい置換基が存在している側である。その参照面の反対側に存在している置換基は、β記述子が割り当てられる。この用法は、環状ステレオペアレント（ｓｔｅｒｅｏｐａｒｅｎｔｓ）の用法（ここで、「α」とは、「その平面より下」を意味し、そして絶対配置を示す）とは異なる。本明細書中で使用するαおよびβ立体配置との用語は、「ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓＩｎｄｅｘＧｕｉｄｅ」、ＡｐｐｅｎｄｉｘＩＶ，ｐａｒａｇｒａｐｈ２０３，１９８７で定義されている。

本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な塩」とは、式（Ｉ）の化合物の非毒性の酸またはアルカリ土類金属塩を意味する。これらの塩は、これらの化合物の最終的な単離および精製中にて、その場で調製できるか、またはその塩基または酸官能基をそれぞれ適当な有機または無機酸または塩基と別々に反応させることにより、調製できる。代表的な塩には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩。また、その塩基性窒素含有基は、ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などのような試薬で四級化され得る。それにより、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物が得られる。

薬学的に受容可能な酸塩を形成するのに使用され得る酸の例には、無機酸（例えば、塩酸、硫酸およびリン酸）および有機酸（例えば、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸）が挙げられる。塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の最終的な単離および精製中にて、その場で調製できるか、またはカルボン酸部分を適当な塩基（例えば、薬学的に受容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩）またはアンモニア、または有機第一級、第二級または第三級アミンと反応させることにより、別々に調製できる。薬学的に受容可能な塩には、アルカリおよびアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩など）ベースのカチオンだけでなく、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオン（これには、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。

本明細書中で使用する「薬学的に受容可能なプロドラッグ」との用語は、本発明の化合物のプロドラッグであって、適切な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当なプロドラッグであって、合理的な有益性／リスク比と釣り合いかつそれらの目的用途に有効なプロドラッグを意味するだけでなく、可能な場合、本発明の化合物の双性イオン形状も意味する。「プロドラッグ」との用語は、例えば、血液内の加水分解により、インビボで急速に変換されて、式（Ｉ）の１つの親化合物を生じる化合物を意味する。プロドラッグの詳細な論述は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ａｎｄＶ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ１４および「ＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ」、ｉｎＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄ．），ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，１９８７で提供されており、両方の内容は、本明細書中で参考として援用されている。

「癌」との用語は、ＫＳＰを阻害することにより有益に治療できる癌を意味し、これには、例えば、肺癌および気管支癌；前立腺癌；乳癌；膵臓癌；大腸癌および直腸癌；甲状腺癌；胃癌；肝臓癌および肝内胆管癌；腎臓癌および腎盂癌；膀胱癌；子宮体癌；子宮頚癌；卵巣癌；多発性骨髄腫；食道癌；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄球性白血病；脳腫瘍；口腔癌および咽頭癌；喉頭癌；小腸癌；非ホジキン性リンパ腫；黒色腫；および絨毛大腸腺腫が挙げられる。

本発明の化合物は、インビトロまたはインビボで、癌細胞の成長を阻止する際に有用である。これらの化合物は、単独で、または薬学的に受容可能な担体または賦形剤と併用して、使用され得る。適当な薬学的に受容可能な担体または賦形剤には、例えば、加工剤および薬剤送達調節剤および向上剤（例えば、リン酸カルシウム。ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ブドウ糖、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニル−ピロリドン、低溶融ワックス、イオウ交換樹脂など）だけでなく、それらの任意の２種またはそれ以上の組合せが挙げられる。他の適当な薬学的に受容可能な賦形剤は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ」、ＭａｃｋＰｕｂ．Ｃｏ．，ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ，１９９１で記述されている。

本発明の化合物の有効量は、本明細書中で記述したアッセイのいずれかにより、当業者に公知の他のＫＳＰキナーゼアッセイにより、または癌の症状の阻止または軽減を検出することにより、ＫＳＰ活性を検出可能に阻害するのに十分な任意の量を包含する。

単一剤形を生じるために担体物質と組み合わされ得る活性成分の量は、治療するホストおよび特定の投与様式に依存して、変わる。しかしながら、任意の特定の患者のための特定の「有効量」は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、***速度、薬物の組み合わせ、および治療を受ける特定の疾患の重篤度を包含する種々の因子に依存することが、理解される。所定の状況に対する治療有効量は、通例の実験により容易に決定でき、通常の臨床医の技術および判断の範囲内である。

本発明の目的のために、治療有効用量は、一般に、１回の用量または分割した用量でホストに投与される全毎日用量であり、例えば、毎日、０．００１〜１０００ｍｇ／体重１ｋｇ、さらに好ましくは、毎日、１．０〜３０ｍｇ／体重１ｋｇの量であり得る。単位投薬組成物は、この毎日用量を構成するその約数のこのような量を含有し得る。

本発明の化合物は、望ましいように、通常の非毒性の薬学的に受容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する単位投薬処方で、経口的、非経口的、舌下的、エアロゾル適用または吸入、噴霧により、直腸的、または局所的に投与され得る。局所投与はまた、経皮投与（例えば、経皮パッチまたはイオン泳動装置）の使用を包含し得る。本明細書中で使用する非経口的との用語は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射または注入技術を包含する。

注射可能製剤（例えば、無菌注射可能水溶液または油性懸濁液）は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知技術に従って、処方され得る。この無機注射可能製剤はまた、非毒性で非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液または懸濁液（例えば、１，３−プロパンジオール溶液）であり得る。使用され得る適当なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、無菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として、通常使用される。この目的のためには、任意のブレンドの不揮発性油が使用され得、これには、合成モノまたはジグリセリドが挙げられる。それに加えて、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射可能物の調製で有用である。

この薬剤の直腸投与用の座剤は、その薬剤を適当な非刺激性賦形剤（例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールであって、これらは、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、そのため直腸内で融解してこの薬剤を放出する)と混合することにより、調製できる。

経口投与用の固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒が挙げられ得る。このような固形剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。このような固形剤形はまた、通常実行されるように、不活性希釈剤以外の追加物質（例えば、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム））を含有し得る。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、それらの剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。錠剤および丸薬は、さらに、腸溶性被覆と共に調製できる。

経口投与用の液状剤形には、薬学的に受容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤（これらは、当該技術分野で通常使用される希釈剤（例えば、水）を含有する）が挙げられ得る。このような組成物はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳濁剤および懸濁剤、シクロデキストリンおよび甘味料、香味料および香料）を含有し得る。

本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与できる。当該技術分野で公知であるように、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質から誘導される。リポソームは、モノラメラまたはマルチラメラ水和液状結晶（これらは、水性媒体中に分散されている）により、形成される。リポソームを形成できる任意の非毒性で薬理学的に受容可能かつ代謝可能な脂質が使用できる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含有できる。好ましい脂質には、天然および合成の両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）がある。リポソームを形成する方法は、当該技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ（著）、「ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ」、ＶｏｌｕｍｅＸＩＶ，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９７６，ｐ．３３以下を参照。

本発明の化合物は、単一の活性医薬品として投与できるものの、それらはまた、癌の治療で使用される１種またはそれ以上の他の薬剤と併用できる。癌を治療するために本発明の化合物と併用して有用な代表的な薬剤には、例えば、イリノテカン、トポテカン、ゲミシタビン、グリーベック、ヘルセプチン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキシマブ、トラスツズマブ、トポイソメラーゼＩ阻害剤だけでなく、他の癌化学療法薬が挙げられる。

本発明の化合物と併用される上記化合物は、ｔｈｅＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）４７版（１９９３）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で示された治療量で使用されるか、またはこのような治療有効量は、当業者に公知である。

本発明の化合物および他の抗癌剤は、推奨された最大臨床投薬量またはそれより低い用量で、投与できる。本発明の組成物中の活性化合物の投薬レベルは、投与経路、疾患の重症度および患者の応答に依存して、所望の治療応答を得るために、変えられ得る。その配合は、別々の組成物として、または両方の薬剤を含有する単一剤形として、投与できる。配合として投与するとき、これらの治療薬は、別々の組成物（これらは、同時または異なる時点で、投与される）として処方できるか、または単一組成物として投与できる。

抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）は、細胞周期の停止を誘発することにより、乳癌の成長を阻止し、これには、細胞周期阻害剤ｐ２７Ｋｉｐの作用が必要である。最近では、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＡＰキナーゼ経路の活性化は、ｐ２７Ｋｉｐのリン酸化状況を変え、その結果、細胞周期を停止する際のその阻害活性が弱められ、それにより、抗エストロゲン耐性に寄与することが明らかになっている（Ｄｏｎｏｖａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：４０８８８，２００１）。Ｄｏｎｏｖａｎらで報告されているように、ＭＥＫ阻害剤で治療することによるＭＡＰＫ情報伝達の阻害は、ホルモン性の難治乳癌細胞系でのｐ２７リン酸化状況を変え、そうすることで、ホルモンの感受性を回復した。従って、１局面では、式（Ｉ）の化合物は、ホルモン依存性の癌（例えば、乳癌および前立腺癌）の治療において、通常の抗癌剤を使ってこれらの癌で通例見られるホルモン耐性を無効にするのに使用され得る。

血液癌（例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））では、染色体の転位置が、構成的に活性化したＢＣＲ−ＡＢ１チロシンキナーゼの原因である。罹患した患者は、Ａｂ１キナーゼ活性の阻害の結果として、グリーベック、すなわち、小細胞チロシンキナーゼ阻害剤に応答性である。しかしながら、病気が進行した多くの患者は、最初はＧｅｅｖｅｃに応答するが、次いで、Ａｂ１キナーゼドメインにおける耐性を授与された突然変異体が原因で、後に再発する。インビトロ研究から、ＢＣＲ−Ａｖ１は、Ｒａｆキナーゼ経路を使用してその効果を誘発することが立証された。それに加えて、同じ経路で１種より多いキナーゼを阻害すると、耐性を授与された突然変異体に対する追加保護が得られる。従って、本発明の他の局面では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１種の追加薬剤に対する耐性を無効にするか防止するために、血液癌（例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））の治療において、少なくとも１種の追加薬剤（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ）と併用される。

本発明の他の局面では、本発明の１種またはそれ以上の化合物を含むキットが提供される。代表的なキットは、式（Ｉ）の化合物と、添付文書または他のラベルとを含み、該ラベルは、該化合物のＫＳＰ阻害量を投与することにより細胞増殖性疾患を治療する指示を含む。

本発明は、以下の実施例を参照することにより、さらに容易に理解できるが、これらは、例として提供されており、本発明を限定するとは解釈されない。

以下の実施例を参照して、本明細書中で記述した方法または当該技術分野で周知の他の方法を使用して、本発明の化合物を合成した。これらの化合物は、２６９０ＳｅｐａｒａｔｉｏｎＭｏｄｕｌｅ（Ｍｉｌｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を備えたＷａｔｅｒｓＭｉｌｌｅｎｉｕｍクロマトグラフィーシステムを使用して、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、本発明の化合物を性質決定した。その分析用カラムは、Ａｌｌｔｅｃｈ（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）製のＡｌｌｔｉｍａＣ−１８逆相（４．６×２５０ｍｍ）であった。４０分間にわたって、典型的には、５％アセトニトリル／９５％水で出発し１００％アセトニトリルまで進行させて、勾配溶出を使用した。全ての溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有していた。２２０ｎｍまたは２５４ｎｍのすいずれかの紫外光（ＵＶ）吸収により、化合物を検出した。ＨＰＬＣ溶媒は、ＢｕｒｄｉｃｋａｎｄＪａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇａｎ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）またはＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）製であった。ある場合には、ガラスまたはプラスチックで裏打ちしたシリカゲルプレート（例えば、Ｂａｋｅｒ−ＦｌｅｘＳｉｌｉｃａＧｅｌ１Ｂ２−Ｆ可撓性シート）を使用して、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、純度を評価した。ＴＬＣの結果は、紫外光下にて視覚的に、または周知のヨウ素蒸気および他の種々の染色技術を使用することにより、容易に検出した。

質量分析は、以下の２つのＬＣＭＳ器具のうちの１つで実行した：ＷａｔｅｒｓＳｙｓｔｅｍ（ＡｌｌｉａｎｃｅＨＴＨＰＬＣおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ質量分析計；カラム：ＥｃｌｉｐｓｅＸＤＢ−Ｃ１８，２．１×５０ｍｍ；溶媒系：水中の５〜９５％（または３５〜９５％または６５〜９５％または９５〜９５％）アセトニトリルと０．０５％ＴＦＡ；流速０．８ｍＬ／分；分子量範囲５００〜１５００；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度４０℃）またはＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄＳｙｓｔｅｍ（Ｓｅｒｉｅｓ１１００ＨＰＬＣ；カラム：ＥｃｌｉｐｓｅＸＤＢ−Ｃ１８，２．１×５０ｍＭ；溶媒系：水中の１〜９５％アセトニトリルと０．０５％ＴＦＡ；流速０．４ｍＬ／分；分子量範囲１５０〜８５０；コーン電圧５０Ｖ；カラム温度３０℃）。全ての質量は、プロトン化した親イオンのものとして、報告する。

ＧＣＭＳ分析は、ＨｅｗｌｅｔＰａｃｋａｒｄ機器（ＭａｓｓＳｅｌｅｃｔｉｖｅＤｅｔｅｃｔｏｒ５９７３を備えたＨＰ６８９０Ｓｅｒｉｅｓガスクロマトグラフ；噴射器容量：１μＬ；初期カラム温度：５０℃；最終カラム温度：２５０℃；ランプ時間：２０分間；気体流速：１ｍＬ／分；カラム：５％フェニルメチルシロキサン、Ｍｏｄｅｌ＃ＨＰ１９０９１５−４４３、寸法：３０．０ｍ×２５ｍ×０．２５ｍ）。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析は、Ｖａｒｉａｎ３００ＭｈｚＮＭＲ（ＰａｌｏＡｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）で実行した。そのスペクトル参照は、ＴＭＳまたは溶媒の既知化学シフトのいずれかであった。一部の化合物試料は、高い試料溶解度を促進するために、高温（例えば、７５℃）で作業した。

本発明の化合物の純度は、元素分析で評価した（ＤｅｓｅｒｔＡｎａｌｙｔｉｃｓ，Ｔｕｓｃｏｎ，Ａｒｉｚｏｎａ）Ｔｕｓｃｏｎ，Ａｒｉｚｏｎａ）。

融点は、ａＬａｂｏｒａｔｏｒｙＤｅｖｉｃｅｓＭｅｌ−Ｔｅｍｐ装置（Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）で決定した。

分取は、Ｆｌａｓｈ４０クロマトグラフィーシステムおよびＫＰ−Ｓｉｌ，６０Ａ（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ）を使用して、またはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）充填材料を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、またはＣ−１８逆相カラムを使用するＨＰＬＣにより、実行した。Ｆｌａｓｈ４０Ｂｉｏｔａｇｅシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーに使用される典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、水性ヒドロキシアミンおよびトリエチルアミンであった。逆相ＨＰＬＣに使用する典型的な溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸と共に濃度を変えたアセトニトリルおよび水であった。

以下は、実施例で使用する略語である：
ＡｃＯＨ：酢酸
ａｑ：水溶液
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｂｏｃ：第三級ブトキシカルボニル
Ｃｅｌｉｔｅ：濾過剤
ＤＡＰまたはＤａｐ：ジアミノプロピオネート
ＤＣＭ：４−（ジシアノメチレン）−２−メチル−６−（４−ジメチルアミノスチリル）−４Ｈ−ピラン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
Ｅｔ_３Ｎ：トリエチルアミン
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル
Ｇｌｙ−ＯＨ：グリシン
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＨＯＢｔ：ブチルアルコール
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＩＣ_５０値：測定した活性の５０％低下を引き起こす阻害剤の濃度
ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＲＭＳ：低分解能質量分析
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮａＯＭｅ：ナトリウムメトキシド
ｎｍ：ナノメートル
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＰＰＡ：ポリリン酸
ＰＰｈ_３：トリフェニルホスフィン
ＰＴＦＥ：ポリテトラフルオロエチレン
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＲＴ：室温
ｓａｔ：飽和
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔｈｒ：スレオニン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｔｒｔ−Ｂｒ：臭化第三級ブチル
実施例化合物の命名法は、ＡｄｖａｎｃｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．から入手できるＡＣＤＮａｍｅバージョン５．０７ソフトフェア（２００１年１１月１４日）を使用して、提供した。化合物および出発物質の一部は、標準的なＩＵＰＡＣ命名法を使用して、命名した。

本発明による有機化合物は、互変異性現象を示し得る。本明細書中の化学構造は、可能な互変異性体の１つだけを表わし得るので、本発明は、描写した構造のいずれの互変異性形状も含むことが理解できるはずである。

本発明は、例示のために本明細書中で示した実施形態には限定されず、上記開示の範囲内に入るそれらのこのような形状の全てを含むことが分かる。

（実施例１）
（代表的なピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの合成）
（Ｎ−（３−アミノプロピル）（４−ブロモフェニル）−Ｎ−｛［４−オキソ−３−ベンジル（５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル｝カルボキサミド）
本実施例では、本発明の代表的なピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの合成を記述する。代表的なピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンは、下記のように、１２の工程で合成される。

工程１：２−（クロロメチル）−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

２−アミノピリジン１５ｇ（１５９．４ｍｍｏｌ）をポリリン酸（約８０ｇ）と混ぜ合わせ、そして１２０℃まで加熱して、撹拌させた。得られた溶液に、４−クロロアセト酢酸エチル３０．５ｍＬ（２２３．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして１２０℃で、窒素下にて、２時間撹拌した。次いで、その熱反応混合物を氷水１５００ｍＬに注ぎ、そして激しく攪拌した。水層を分離し、そして塩化メチレン（６×、約６Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４および活性炭で乾燥した。真空中で溶媒を除去して、白色固形物として、３０．７ｇ（１５７．７ｍｍｏｌ、９９％）の２−（クロロメチル）−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た。

工程２：２−（クロロメチル）−３−ヨード−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

アセトニトリル６６０ｍＬ中の２−（クロロメチル）−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２１．９ｇ（１１２．５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド３８．９ｇ（１６８．８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、窒素下にて、１６時間撹拌した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、そして真空中でアセトニトリルを除去した。得られた固形物を、水、飽和Ｎａ_２Ｏ_３Ｓ_２、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、そして濾過した。減圧下にて、４０℃で、一晩乾燥すると、淡褐色固形物として、２９．８ｇ（９２．９ｍｍｏｌ、８３％）の２−（クロロメチル）−３−ヨード−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンが得られた。

工程３：酢酸（３−ヨード−４−オキソ−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル

ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２−（クロロメチル）−３−ヨード−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２０．０ｇ（６２．４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム９．２ｇ（９３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で、窒素下にて、３時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、この反応溶液に過剰の水を追加すると、溶液から生成物が沈殿した。この生成物を濾過し、そして水（３×）で洗浄し、そして減圧下にて、４０℃で、一晩乾燥して、白色固形物として、１９．４ｇ（５６．４ｍｍｏｌ、９０％）ｏｆ酢酸（３−ヨード−４−オキソ−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）メチルを得た。

工程４：２−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

メタノール３００ｍＬ中の酢酸（３−ヨード−４−オキソ−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル１６．５ｇ（４８．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１３．３ｇ（９６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、３時間撹拌した。その反応混合物に過剰の水を加え、この混合物を、酢酸エチル（３×）を使用して、抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４および活性炭で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去して、白色固形物として、１２ｇ（３９．７ｍｍｏｌ、８３％）の２−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た。

工程５：２−（ヒドロキシメチル）−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン４．０ｇ（１３．２４ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物１．０ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（８．４ｇ、３９．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃まで加熱した。得られた溶液に、Ｂ−ベンジル−９−ＢＢＮ（４０ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を滴下し、そして８０℃で、窒素下にて、１２時間撹拌した。次いで、その反応物を０℃まで冷却し、この反応混合物に、過剰の１ＮＮａＯＨを加えた。次いで、この混合物に、０℃で、過剰の３０％Ｈ_２Ｏ_２を加えると、著しく気体が発生した。少なくともさらに１時間または気体が発生しなくなるまで、撹拌を継続した。この混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、そして飽和Ｎａ_２Ｏ_３Ｓ_２およびブラインで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４および活性炭で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた物質を、１０ｃｍのカラムにて、フラッシュクロマトグラフィーにかけた。１００％ヘキサン、ヘキサン中の２０％酢酸エチル、ヘキサン中の３３％酢酸エチル、ヘキサン中の４３％酢酸エチル、ヘキサン中の５０％酢酸エチル、ヘキサン中の５７％酢酸エチル、ヘキサン中の６７％酢酸エチル、および１００％酢酸エチルの勾配で溶出すると、淡黄色固形物として、３．２ｇ（１２．０ｍｍｏｌ、９１％）の２−（ヒドロキシメチル）−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンが得られた。

工程６：２−カルボニル−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

塩化オキサリル２６．５ｍＬ（５３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４０ｍＬ溶液を−７８℃まで冷却した。得られた溶液に、ＤＭＳＯ（７．５２ｍＬ、１０５．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２４ｍＬ溶液を加え、そして−７８℃で、１時間撹拌した。次いで、２−（ヒドロキシメチル）−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン４．７ｇ（１７．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６０ｍＬ溶液を加え、得られた混合物を、−７８℃で、１時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン２４．６ｍＬ（１７６．５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で、１時間撹拌した。次いで、この混合物を０℃まで温め、さらに１時間撹拌した。最後に、この混合物を、１時間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物から過剰の水を除去し、この混合物を、ジクロロメタンを使用して、抽出した（３×）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４および活性炭で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた物質を、１０ｃｍのカラムにて、フラッシュクロマトグラフィーにかけた。１００％ヘキサン、ヘキサン中の２０％酢酸エチル、ヘキサン中の３３％酢酸エチル、ヘキサン中の４３％酢酸エチル、およびヘキサン中の５０％酢酸エチルの勾配で溶出すると、黄色固形物として、３．１ｇ（１１．７ｍｍｏｌ、６７％）の２−カルボニル−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンが得られた。

工程７：２−（１−ヒドロキシプロパ−２−エニル）−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の２−カルボニル−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２．５ｇ（９．５ｍｍｏｌ）の混合物を−７８℃まで冷却した。得られた溶液に、臭化ビニルマグネシウム１１．４ｍＬ（１１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、そして−７８℃で、３時間撹拌した。その反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、そして酢酸エチル（４×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去して、黄色オイルとして、２．９５ｇ（１０．１ｍｍｏｌ、１０６％）の２−（１−ヒドロキシプロパ−２−エニル）−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た。

工程８：２−（ヒドロキシプロピル）−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

エタノール３５ｍＬ中の２−（１−ヒドロキシプロパ−２−エニル）−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２．７７ｇ（９．５ｍｍｏｌ）および活性炭上パラジウム１．４ｇ（５０重量％）の混合物を６５℃まで加熱した。得られた溶液に、１，４−シクロヘキサジエン８．８８ｍＬ（９０ｍｍｏｌ）を加え、そして６５℃で、４日間撹拌した。完結すると、その反応混合物をセライトで濾過し、真空中で溶媒を除去して、褐色／黄色固形物として、２．５６ｇ（８．７ｍｍｏｌ、９２％）の２−（ヒドロキシプロピル）−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た。

工程９：メチルスルホン酸［４−オキソ−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］プロピル

ジクロロメタン２０ｍＬ中の２−（ヒドロキシプロピル）−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２．５６ｇ（８．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．４２ｍＬ（１７．４ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却した。この溶液に、塩化メタンスルホニル０．８１ｍＬ（１０．４４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を室温まで温めた。完結すると、その反応混合物に過剰のジクロロメタンを加え、その溶液を、水、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去して、黄色オイルとして、１．５５ｇ（４．２ｍｍｏｌ、４８％）のメチルスルホン酸［４−オキソ−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］プロピルを得た。

工程１０：（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−［３−（｛［４−オキソ−３−ベンジル（５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）］プロピル｝アミノ）プロピル］カルボキサミド

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチルスルホン酸［４−オキソ−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］プロピル１．５５ｇ（４．２ｍｍｏｌ）、（３−アミノプロピル）カルバミン酸第三級ブチルエステル４．４ｇ（２５．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム１．６８ｇ（０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、３０時間にわたって、６０℃まで加熱した。その反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチル（４×）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた物質を、１０ｃｍカラムにて、フラッシュクロマトグラフィーにかけた。９７％ジクロロメタン：３％メタノール：０．１％アンモニアで溶出すると、黄色オイルとして、２．８２ｇ（６．３ｍｍｏｌ、１５０％）の（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−［３−（｛［４−オキソ−３−ベンジル（５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）］プロピル｝アミノ）プロピル］カルボキサミドが得られた。

工程１１：（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−［３−（（４−ブロモフェニル）−Ｎ−｛［４−オキソ−３−ベンジル（５−ヒドロピリジノ−［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）］プロピル｝カルボニルアミノ）プロピル］カルボキサミド

ジクロロメタン５０ｍＬ中の（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−［３−（｛［４−オキソ−３−ベンジル（５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）］プロピル｝アミノ）プロピル］カルボキサミド１．４１ｇ（３．１４ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン０．０４ｇ（０．３１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．３１ｍＬ（９．４２ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却した。次いで、塩化４−ブロモベンゾイル２．７６ｇ（１２．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４０ｍＬ溶液を加え、そして室温までゆっくりと温めた。完結すると、その反応混合物に過剰のジクロロメタンを加え、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた物質を、１０ｃｍカラムにて、フラッシュクロマトグラフィーにかけた。１００％ヘキサン、ヘキサン中の２０％酢酸エチル、ヘキサン中の３３％酢酸エチル、ヘキサン中の４３％酢酸エチル、ヘキサン中の５０％酢酸エチル、ヘキサン中の５７％酢酸エチル、ヘキサン中の６７％酢酸エチル、および１００％酢酸エチルの勾配で溶出すると、透明オイルとして、０．５３ｇ（０．８４ｍｍｏｌ、２７％）の（第三級ブトキシ）−Ｎ−［３−（（４−ブロモフェニル）−Ｎ−｛［４−オキソ−３−ベンジル（５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）］プロピル｝カルボニルアミノ）プロピル］−カルボキサミドが得られた。

工程１２：Ｎ−（３−アミノプロピル）（４−ブロモフェニル）−Ｎ−｛［４−オキソ−３−ベンジル（５−ヒドロピリジノ−［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）］プロピル｝カルボキサミド

ジクロロメタン２８ｍＬ中の（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−［３−（（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ｆ［４−オキソ−３−ベンジル（５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）］プロピル｝カルボニルアミノ）プロピル］カルボキサミド０．８１ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却した。得られた溶液に、１，４−ジオキサン中の塩化水素６．５ｍＬ（２６．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温までゆっくりと温めた。この反応が完結すると、真空中で溶媒を除去して、白色固形物として、０．７９ｇ（１．５ｍｍｏｌ、１００％）のＮ−（３−アミノプロピル）（４−ブロモフェニル）−Ｎ−｛［４−オキソ−３−ベンジル（５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）］プロピル｝カルボキサミドを得た。

（実施例２）
（代表的なピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの合成）
（Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−ブロモ−Ｎ−｛１−［７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−ピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］プロピル｝ベンズアミド）
本実施例では、本発明の代表的なピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの合成を記述する。代表的なピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンは、下記のように、１１の工程で合成される。

工程１：７−クロロ−２−（クロロメチル）−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

２−アミノ−５−クロロピリジン１５ｇ（１１６．７ｍｍｏｌ）をポリリン酸（約８０ｇ）と混ぜ合わせ、そして１２０℃まで加熱して、撹拌させた。得られた溶液に、４−クロロアセト酢酸エチル２３．７ｍＬ（１７５．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして１２０℃で、窒素下にて、２時間撹拌した。次いで、その熱反応混合物を氷水１５００ｍＬに注ぎ、そして激しく攪拌した。水層を分離し、そして塩化メチレン（６×、約６Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４および活性炭で乾燥した。真空中で溶媒を除去して、黄褐色固形物として、２１．４ｇ（９３．４ｍｍｏｌ、８０％）の７−クロロ−２−（クロロメチル）−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た。

工程２：７−クロロ−２−（クロロメチル）−３−ヨード−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

アセトニトリル２５０ｍＬ中の７−クロロ−２−（クロロメチル）−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１０．０ｇ（４３．７ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド１４．８ｇ（６５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、窒素下にて、１６時間撹拌した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、そして真空中でアセトニトリルを除去した。得られた固形物を、水、飽和Ｎａ_２Ｏ_３Ｓ_２、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、そして濾過した。減圧下にて、４０℃で、一晩乾燥すると、黄色固形物として、１４．８ｇ（４１．７ｍｍｏｌ、９５％）の７−クロロ−２−（クロロメチル）−３−ヨード−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンが得られた。

工程３：７−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の７−クロロ−２−（クロロメチル）−３−ヨード−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１０ｇ（２８．２ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃まで加熱した。得られた溶液に、固形ＮａＨＣＯ_３（７．１ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、その混合物を、８５℃で、４８時間撹拌した。この反応物を冷却し、その反応混合物に、過剰のＨ_２Ｏを加えた。水層を分離し、そして酢酸エチル（４×）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去して、黄色固形物として、８．６ｇ（２５．６ｍｍｏｌ、９１％）の７−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た。

工程４：７−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の７−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン５．０ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物１．０９ｇ（１．４９ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（９．５ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃まで加熱した。得られた溶液に、Ｂ−ベンジル−９−ＢＢＮ（４４．８ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を滴下し、そして８０℃で、窒素下にて、６時間撹拌した。次いで、その反応物を０℃まで冷却し、この反応混合物に、過剰の１ＮＮａＯＨを加えた。次いで、この混合物に、０℃で、過剰の３０％Ｈ_２Ｏ_２を加えると、著しく気体が発生した。少なくともさらに１時間または気体が発生しなくなるまで、撹拌を継続した。この混合物を酢酸エチル（４×）で抽出し、そして飽和Ｎａ_２Ｏ_３Ｓ_２およびブラインで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４および活性炭で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた物質を、１０ｃｍのカラムにて、フラッシュクロマトグラフィーにかけた。１００％ヘキサン、ヘキサン中の２０％酢酸エチル、ヘキサン中の３３％酢酸エチル、ヘキサン中の４３％酢酸エチル、ヘキサン中の５０％酢酸エチル、ヘキサン中の５７％酢酸エチル、ヘキサン中の６７％酢酸エチル、および１００％酢酸エチルの勾配で溶出すると、淡黄色固形物として、１．３８ｇ（４．６ｍｍｏｌ、３１％）の７−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンが得られた。

工程５：２−カルボニル−７−クロロ−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

ジクロロメタン１３．８ｍＬ中の塩化オキサリル６．９ｍＬ（１３．８ｍｍｏｌ）を−７８℃まで冷却した。得られた溶液に、ＤＭＳＯ（１．９５ｍＬ、２７．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６．１２ｍＬ溶液を加え、そして−７８℃で、１時間撹拌した。次いで、７−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１．３８ｇ（４．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍＬ溶液を加え、得られた混合物を、−７８℃で、１時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン６．４１ｍＬ（４５．９ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で、１時間撹拌した。次いで、この混合物を０℃まで温め、さらに１時間撹拌した。最後に、この混合物を、１時間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物から過剰の水を除去し、この混合物を、ジクロロメタンを使用して、抽出した（３×）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４および活性炭で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた物質を、１０ｃｍのカラムにて、フラッシュクロマトグラフィーにかけた。１００％ヘキサン、ヘキサン中の２０％酢酸エチル、ヘキサン中の３３％酢酸エチル、ヘキサン中の４３％酢酸エチル、ヘキサン中の５０％酢酸エチル、および１００％酢酸エチルの勾配で溶出すると、黄色固形物として、１．０６ｇ（３．６ｍｍｏｌ、７８％）の２−カルボニル−７−クロロ−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンが得られた。

工程６：７−クロロ−２−（１−ヒドロキシプロパ−２−エニル）−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−カルボニル−７−クロロ−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン０．１ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を−７８℃まで冷却した。得られた溶液に、臭化ビニルマグネシウム０．４１ｍＬ（０．４１ｍｍｏｌ）を滴下し、そして−７８℃で、３時間撹拌した。その反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去して、黄色オイルとして、０．１１ｇ（０．３４ｍｍｏｌ、１００％）の７−クロロ−２−（１−ヒドロキシプロパ−２−エニル）−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た。

工程７：７−クロロ−２−（ヒドロキシプロピル）−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

エタノール５ｍＬ中の７−クロロ−２−（１−ヒドロキシプロパ−２−エニル）−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン０．１１ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）および活性炭上パラジウム０．０５ｇ（５０重量％）の混合物を６５℃まで加熱した。得られた溶液に、１，４−シクロヘキサジエン０．６４ｍＬ（６．８ｍｍｏｌ）を加え、そして６５℃で、４時間撹拌した。完結すると、その反応混合物をセライトで濾過し、真空中で溶媒を除去した。得られた物質を、１０ｃｍのカラムにて、フラッシュクロマトグラフィーにかけた。１００％ヘキサン、ヘキサン中の２０％酢酸エチル、ヘキサン中の５０％酢酸エチル、および１００％酢酸エチルの勾配で溶出すると、褐色固形物として、０．０２４ｇ（０．０７ｍｍｏｌ、２１％）の７−クロロ−２−（ヒドロキシプロピル）−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンが得られた。

工程８：メチルスルホン酸［７−クロロ−４−オキソ−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］プロピル

ジクロロメタン２ｍＬ中の７−クロロ−２−（ヒドロキシプロピル）−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン０．０２４ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０２ｍＬ（０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却した。この溶液に、塩化メタンスルホニル０．００７ｍＬ（０．０８４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を室温まで温めた。完結すると、その反応混合物に過剰のジクロロメタンを加え、その溶液を、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去して、褐色オイルとして、０．０４３ｇ（０．１１ｍｍｏｌ、１５１％）のメチルスルホン酸［７−クロロ−４−オキソ−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］プロピルを得た。

工程９：（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−［３−（｛［７−クロロ−４−オキソ−３−ベンジル（５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）］プロピル｝アミノ）プロピル］カルボキサミド

ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチルスルホン酸［７−クロロ−４−オキソ−３−ベンジル−５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］プロピル０．０４３ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、（３−アミノプロピル）カルバミン酸第三級ブチルエステル０．１７ｇ（１．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム０．０１ｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、３０時間にわたって、６０℃まで加熱した。その反応混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、そして酢酸エチル（４×）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた物質を、５ｃｍカラムにて、フラッシュクロマトグラフィーにかけた。９７％ジクロロメタン：３％メタノール：０．１％アンモニアで溶出すると、粗褐色オイルとして、０．２２３ｇ（０．４６ｍｍｏｌ、４１８％）の（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−［３−（｛［７−クロロ−４−オキソ−３−ベンジル（５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）］プロピル｝−アミノ）プロピル］カルボキサミドが得られた。

工程１０：（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−［３−（（４−ブロモフェニル）−Ｎ−｛［７−クロロ−４−オキソ−３−ベンジル（５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）］プロピル｝カルボニルアミノ）プロピル］カルボキサミド

ジクロロメタン５．５ｍＬ中の（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−［３−（｛［７−クロロ−４−オキソ−３−ベンジル（５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）］プロピル｝アミノ）プロピル］カルボキサミド０．１１２ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン０．００３ｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１ｍＬ（０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却した。次いで、塩化４−ブロモベンゾイル０．２６ｇ（１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３．０ｍＬ溶液を加え、そして室温までゆっくりと温めた。完結すると、その反応混合物に過剰のジクロロメタンを加え、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた物質を、５ｃｍカラムにて、フラッシュクロマトグラフィーにかけた。１００％ヘキサン、ヘキサン中の２０％酢酸エチル、ヘキサン中の５０％酢酸エチル、ヘキサン中の５７％酢酸エチル、ヘキサン中の６７％酢酸エチル、および１００％酢酸エチルの勾配で溶出すると、透明オイルとして、０．００６３ｇ（０．００９ｍｍｏｌ、４％）の（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−［３−（（４−ブロモフェニル）−Ｎ−｛［７−クロロ−４−オキソ−３−ベンジル（５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）］プロピル｝カルボニルアミノ）プロピル］カルボキサミドが得られた。

工程１１：Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−ブロモ−Ｎ−｛１−［７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−ピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］プロピル｝ベンズアミド

ジクロロメタン０．５ｍＬおよびＴＦＡ（０．０５ｍＬ）中のｏｆ（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−［３−（（４−ブロモフェニル）−Ｎ−｛［７−クロロ−４−オキソ−３−ベンジル（５−ヒドロピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）］プロピル｝カルボニルアミノ）−プロピル］カルボキサミド１０（０．００６３ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、２時間振盪した。完結すると、真空中で溶媒を除去して、固形白色ＴＦＡ塩として、０．００７５ｇ（０．０１ｍｍｏｌ、１１０％）のＮ−（３−アミノプロピル）−４−ブロモ−ｎ−｛１−［７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−ピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］プロピル｝ベンズアミドを得た。

（実施例３）
（代表的なピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン化合物）
（表１．代表的なピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン化合物）

。

実施例４で記述した手順を使用して、表１の特定の化合物は、約２５μＭ未満のＩＣ_５０でＫＳＰ阻害活性を有することが明らかとなった。これらの化合物の一部は、約１μＭ未満のＩＣ_５０を有し、他のものは、１０μＭ未満のＩＣ_５０を有する。

（実施例４）
（ＫＳＰ活性を決定するためのアッセイ）
この実施例において、ＫＳＰ活性を決定するための代表的なインビトロアッセイを記載する。

ウシ脳由来の精製した微小管を、ＣｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎＩｎｃ．から購入した。ヒトＫＳＰ（ＫＳＰ、ＫＮＳＬ１）のモータードメインを、クローン化し、そして９５％より高い純度に精製した。ＢｉｏｍｏｌＧｒｅｅｎを、ＡｆｆｉｎｉｔｙＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｄｕｃｔｓＬｔｄ．から購入した。

微小管およびＫＳＰモータータンパク質を、アッセイ緩衝液（２０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣＩ、ｐＨ７．５、１ｍＭＭｇＣｌ_２、１０ｍＭＤＴＴおよび０．２５ｍｇ／ｍＬＢＳＡ）で、３５μｇ／ｍＬの微小管および４５ｎＭのＫＳＰの濃度に希釈した。次いで、微小管／ＫＳＰの混合物を、３７℃で１０分間プレインキュベートし、微小管へのＫＳＰの結合を促進した。ＡＴＰもまた、同じアッセイ緩衝液で、３００μＭの濃度に希釈した。試験プレート（３８４ウェルプレート）の各ウェルに、ＤＭＳＯ中１．２５μＬの化合物またはＤＭＳＯのみ、２５μＬのＡＴＰ溶液を含んだ。反応を開始するために、２５μＬの微小管／ＫＳＰ溶液を、ＡＴＰ／化合物の混合物に添加した。このプレートを、室温で１時間インキュベートした。インキュベーション時間の最後に、６５μＬのＢｉｏｍｏｌＧｒｅｅｎを、各ウェルに添加した。このプレートを、５〜１０分間インキュベートし、次いで、６３０ｎｍにて吸光度を決定した。ＢｉｏｍｏｌＧｒｅｅｎ試薬は、無機リン酸塩の放出を検出する、マラカイトグリーンベースの染料である。発色した色のシグナルを、ＶｉｃｔｏｒＩＩリーダーを使用して読み取った。５０％阻害（ＩＣ_５０）のための各化合物の濃度を、Ｅｘｃｅｌ用のＸＬＦｉｔまたはＧｒａｐｈＰａｄＳｏｆｔｗａｒｅＩｎｃ．によるＰｒｉｓｍデータ解析ソフトウエアのいずれかを使用して、非線形回帰によって計算した。

本発明の好ましい実施形態が説明され記述されているものの、本明細書中にて、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更を行うことができることが分かる。

Claims

次式を有する化合物、あるいはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであって：

ここで、
Ｒ_１は、以下からなる群より選択される：
（１）水素、
（２）置換または非置換アルキル、
（３）置換または非置換アルケニル、
（４）置換または非置換アルキニル、
（５）置換または非置換アリール、
（６）置換または非置換ヘテロアリール、
（７）置換または非置換ヘテロシクリル、
（８）置換または非置換アルキルスルホニル、および
（９）置換または非置換アリールスルホニル；
Ｒ_２およびＲ_３は、別個に、以下からなる群より選択される：
（１）水素、
（２）置換または非置換アルキル、
（３）置換または非置換アルケニル、
（４）置換または非置換アルキニル、
（５）置換または非置換アリール、
（６）置換または非置換ヘテロアリール、
（７）置換または非置換ヘテロシクリル、
（８）置換または非置換アルキルスルホニル、
（９）置換または非置換アリールスルホニル、
（１０）シアノ、
（１１）ＣＯＲ_１０、
（１２）ＣＯ_２Ｒ_１０、
（１３）ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２、
（１４）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_１０、および
（１５）ＳＯ_２ＮＲ_１１Ｒ_１２；あるいは
Ｒ_２およびＲ_３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜７員炭素環または複素環を形成する；
Ｒ_４は、以下からなる群より選択される：
（１）水素、
（２）置換または非置換アルキル、
（３）置換または非置換アルケニル、
（４）置換または非置換アルキニル、
（５）置換または非置換アリール、
（６）置換または非置換ヘテロアリール、
（７）置換または非置換ヘテロシクリル、および
（８）Ｌ−Ｒ_１３であって、ここで、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１０飽和または不飽和で分枝または非分枝の炭素鎖であり、該炭素鎖は、１個またはそれ以上のメチレン基を含有し、ここで、該１個またはそれ以上のメチレン基は、必要に応じて、別個に、Ｏ、ＮまたはＳで置換されている；そして、ここで、Ｌは、必要に応じて、１個または２個のオキソ基および１個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ１０分枝または非分枝アルキルで置換されており、該アルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されている；
Ｒ_５は、以下からなる群より選択される：
（１）水素、
（２）置換または非置換アルキル、
（３）置換または非置換アルケニル、
（４）置換または非置換アルキニル、
（５）置換または非置換アリール、
（６）置換または非置換ヘテロアリール、
（７）置換または非置換ヘテロシクリル、
（８）ＣＯＲ_１０、
（９）ＣＯ_２Ｒ_１０、
（１０）ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２、
（１１）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_１０、および
（１２）ＳＯ_２ＮＲ_１１Ｒ_１２；
Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９は、別個に、以下からなる群より選択される：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ニトロ、
（４）シアノ、
（５）ヒドロキシ、
（６）置換または非置換アルコキシ、
（７）置換または非置換メチレンジオキシ、
（８）置換または非置換アミノ、
（９）置換または非置換アルキル、
（１０）置換または非置換アルケニル、
（１１）置換または非置換アルキニル、
（１２）置換または非置換アリール、
（１３）置換または非置換ヘテロアリール、
（１４）置換または非置換アルキルスルホニル、および
（１５）置換または非置換アリールスルホニル；
Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は、別個に、以下からなる群より選択される：
（１）水素、
（２）置換または非置換アルキル、
（３）置換または非置換アルケニル、
（４）置換または非置換アルキニル、
（５）置換または非置換アリール、
（６）置換または非置換ヘテロアリール、および
（７）置換または非置換ヘテロシクリル；あるいは
Ｒ_１１およびＲ_１２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員〜７員複素環を形成する；
Ｒ_１３は、以下からなる群より選択される：
（１）置換または非置換アミノ、
（２）置換または非置換アリール、
（３）置換または非置換ヘテロアリール、および
（４）置換または非置換ヘテロシクリル；そして
ｍ＝０、１または２である、
化合物。
前記置換アルキルが、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはスルホンアミドアルキルを含む、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１が、アリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１が、ベンジルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_２が、水素であり、そしてＲ_３が、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
前記アルキルが、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択される、請求項５に記載の化合物。
前記アルケニルが、２−プロペニルである、請求項５に記載の化合物。
前記アリールが、フェニル、チエニルおよびピリジルからなる群より選択される、請求項５に記載の化合物。
Ｒ_４が、Ｌ−Ｒ_１３である、請求項１に記載の化合物。
Ｌが、Ｃ１〜Ｃ１０の飽和または不飽和で分枝または非分枝の炭素鎖である、請求項９に記載の化合物。
Ｒ_１３が、アミノ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される、請求項９に記載の化合物。
Ｌ−Ｒ_１３が、置換または非置換アミノアルキルである、請求項９に記載の化合物。
Ｌ−Ｒ_１３が、アミノプロピルである、請求項９に記載の化合物。
Ｒ_５が、ＣＯＲ_１０である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１０が、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１４に記載の化合物。
Ｒ_１０が、置換フェニルまたは置換ピリジルである、請求項１４に記載の化合物。
前記置換フェニルが、アルキル−置換フェニルまたはハロ−置換フェニルである、請求項１６に記載の化合物。
Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_８が、別個に、水素、アルキルおよびハロからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−［１−（３−ベンジル−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−ブロモ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル］−４−ブロモベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）（シクロプロピル）メチル］−４−ブロモベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−第三級ブチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
４−（アセチルアミノ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−エトキシベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−２，６−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−２，４−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］イソニコチンアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−３−クロロイソニコチンアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルアミノ）ブチル］ベンズアミド；
２−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド；
２−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−２−フルアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド。
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−ブロモベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−シアノベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−２−クロロベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−３−クロロベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−３，５−ジクロロベンズアミド；
２−｛１−［（３−アミノプロピル）（４−メチルベンジル）アミノ］プロピル｝−３−ベンジル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−３，４−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［２−（アミノメチル）プロパ−２−エニル］−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ブチル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−［２−（アミノメチル）プロパ−２−エニル］−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ブタ−３−エニル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−２，４−ジメトキシベンズアミド；
Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−メチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−３，４−ジメトキシベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−６−メトキシニコチンアミド；
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−２−ナフトアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−３−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−２，３−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−３，５−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］ニコチンアミド；および
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド。
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−ブロモベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−ブロモベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−エチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−３，４−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−２，４−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−２，３−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ブチル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−２−イルエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ブタ−３−エニル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）（シクロプロピル）メチル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）（シクロプロピル）メチル］−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−６−クロロニコチンアミド；
Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）（フェニル）メチル］−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）（チエン−２−イル）メチル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）（チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メチル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）（フェニル）メチル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−６−クロロニコチンアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−３，４−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピル］−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−２−クロロ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−３−クロロ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛１−［３−（３−クロロベンジル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−２−メチルプロピル｝−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−３，４−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−メチル−Ｎ−｛２−メチル−１−［３−（３−メチルベンジル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］プロピル｝ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−フルオロ−４−メチル−Ｎ−｛２−メチル−１−［３−（３−メチルベンジル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］プロピル｝ベンズアミド；
Ｎ−［３−（ベンジルアミノ）プロピル］−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド；および
Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル］−Ｎ−｛３−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］プロピル｝−４−メチルベンズアミド。
薬学的に受容可能な担体と、ヒトまたは動物被験体に投与したときにヒトまたは動物被験体におけるＫＳＰ活性を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物とを含有する、組成物。
さらに、癌を治療するための少なくとも１種の追加薬剤を含有する、請求項２２に記載の組成物。
前記癌を治療するための少なくとも１種の追加薬剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲミシタビン、イマチニブ、トラスツズマブ、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン、リツキシマブおよびトラスツズマブから選択される、請求項２３に記載の組成物。
ＫＳＰタンパク質活性の調節により病気を治療するための方法であって、該方法は、そのような治療を必要とするヒトまたは動物被験体に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
前記化合物が、細胞増殖アッセイにおいて、約２５μＭ未満のＩＣ_５０値を有する、請求項２５に記載の方法。
前記病気が、癌である、請求項２５に記載の方法。
ヒトまたは動物被験体におけるＫＳＰ活性を阻害するための方法であって、該方法は、該ヒトまたは動物被験体に、該ヒトまたは動物被験体におけるＫＳＰ活性を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
ヒトまたは動物被験体における癌疾患を治療するための方法であって、該ヒトまたは動物被験体に、該ヒトまたは動物被験体におけるＫＳＰ活性を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
さらに、前記ヒトまたは動物被験体に、癌を治療するための少なくとも１種の追加薬剤を投与する工程を包含する、請求項２９に記載の方法。
前記癌を治療するための少なくとも１種の追加薬剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲミシタビン、グリーベック、ヘルセプチン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキシマブまたはトラスツズマブから選択される、請求項３０に記載の方法。
癌の治療で使用するための、請求項１に記載の化合物。
癌の治療用の医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
請求項１に記載の化合物と、添付文書または他のラベルとを含み、該ラベルが、ＫＳＰ阻害量の該化合物を投与することにより細胞増殖性疾患を治療するための指示を含む、キット。