JP6193888B2 - 脊髄性筋萎縮症を治療するための化合物 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本明細書に記載の技術は、米国政府の支援を受けてなされたものではない。

〔クロスレファレンス〕
本願は、２０１２年１月２６日に出願された米国仮出願第６１／５９１，１０２号に対する優先権の利益を主張する。本明細書において、当該仮出願の全てが、全ての目的において参照により援用される。

〔共同研究契約に関する陳述〕
特許請求の範囲に記載の発明の有効出願日において、またはそれ以前において有効であった共同研究契約の１以上の関係者によって、または１以上の関係者を代理して、開示された主題は発展され、特許請求の範囲に記載の発明はなされた。

特許請求の範囲に記載の発明は、上記共同研究契約の範囲内にて取り組まれた活動の結果としてなされた。

そして、特許請求の範囲に記載の発明の特許出願は、共同研究契約の関係者の名前を開示しているか、または開示するように補正されている。

〔導入〕
本明細書において、脊髄性筋萎縮症を治療するための化合物、当該化合物から得られる組成物、および、それらの使用が提供される。

〔背景〕
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）は、最も広い意味において、筋衰弱および筋萎縮を引き起こす、脊髄および脳幹における進行性の運動ニューロンの喪失によって特徴付けられる遺伝性および後天性の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の総称を表す。ＳＭＡのもっとも一般的な形態は、生存運動ニューロン（ＳＭＮ）遺伝子における変異によって引き起こされ、幼児から大人まで影響する広い範囲の重症度を示す(Crawford and Pardo, Neurobiol. Dis., 1996, 3:97)。

乳児ＳＭＡは、この神経変性障害の最も深刻な形態である。症状としては、筋衰弱、筋肉の緊張低下、弱々しい泣き方、跛行または突然倒れる傾向、哺乳困難または嚥下困難、肺または喉における分泌物の蓄積、摂食困難、および、呼吸器感染症に対する感受性の増加が挙げられる。足は腕よりも弱い傾向があり、頭を上げるまたは起き上がる等の発達における重大な出来事に到達できない。一般的に、症状が早く現れるほど寿命が短くなる。運動ニューロン細胞が劣化した場合、症状はその後まもなく現れる。当該疾患の重症型は、致命的であり、いずれの形態の治療法も知られていない。ＳＭＡの原因は、直接的には運動ニューロン細胞の劣化の割合およびその結果の衰弱の重症度に関連している。ＳＭＡの重症型を示す幼児は、呼吸をサポートする筋肉の衰弱により、しばしば呼吸器疾患で死ぬ。より軽症型のＳＭＡを示す子供は、特に軽症型の範囲内でより重症である場合、幅広い医療支援を必要とし得るものの、より長生きする。ＳＭＡの障害の臨床的範囲は、以下の５つのグループに分類される。

（ａ）０型ＳＭＡ（子宮内ＳＭＡ）は、当該疾患の最も深刻な形態であり、生まれる前に始まる。通常、０型ＳＭＡの最初の症状は、妊娠３０〜３６週の間に初めに見られる胎児の動きの減少である。生まれた後、新生児はほとんど動かず、嚥下および呼吸が困難である。

（ｂ）１型ＳＭＡ（乳児ＳＭＡまたはウェルドニッヒ・ホフマン病）は、典型的には０〜６か月の間に症状が現れる。この型のＳＭＡもまた非常に重症である。患者は全く座ることができず、人工呼吸器のサポートがなければ最初の２年以内に通常死ぬ。

（ｃ）２型ＳＭＡ（中間ＳＭＡ）は、発症年齢が７〜１８か月である。患者は支えられなくても座る能力を得ることができるが、人の手を借りずに立ったり歩いたりすることは全くできない。このグループの予後は、呼吸器の障害の程度に大きく依存する。

（ｄ）３型ＳＭＡ（若年性ＳＭＡまたはクーゲルベルグ・ヴェランダ―病）は一般的に１８か月後に診断される。３型ＳＭＡの個体は、病気の経過においてある時期は独立して歩くことができるが、しばしば青年または大人になってからは車いすに束縛される。

（ｅ）４型ＳＭＡ（成人発症ＳＭＡ）。衰弱が通常、青年期後期に、舌、手または足において始まり、その後、体の他の領域に進行する。成人発症ＳＭＡの経過はより遅く、推定寿命に影響はほとんどないか、または全くない。

ＳＭＮ遺伝子は、連鎖解析によって染色体５ｑの複合領域にマッピングされている。ヒトにおいて、当該領域は、およそ５０万塩基対（５００ｋｂ）の逆位重複を含み、その結果、ＳＭＮ遺伝子のほぼ同一のコピーが２つもたらされる。ＳＭＡは、両方の染色体において当該遺伝子のテロメアのコピー（ＳＭＮ１）の不活性な変異または欠失の結果、ＳＭＮ１遺伝子の機能が失われることにより引き起こされる。しかしながら、全ての患者は当該遺伝子のセントロメアのコピー（ＳＭＮ２）を保持しており、ＳＭＡ患者におけるＳＭＮ２遺伝子のコピー数は一般的に疾患の重症度と逆の相関を有している；すなわち、重症度が低いＳＭＡを示す患者は、より多くのＳＭＮ２のコピーを有する。それにもかかわらず、エクソン７におけるＣからＴへの翻訳のサイレント変異によって引き起こされるエクソン７の選択的スプライシングのため、ＳＭＮ２はＳＭＮ１の機能の喪失を完全に補うことはできない。結果として、ＳＭＮ２から産生された転写産物の大部分は、エクソン７を失っており（ＳＭＮ２Δ７）、機能が低下し、急速に分解される短縮されたＳｍｎタンパク質をコードする。

Ｓｍｎタンパク質は、ＲＮＡのプロセシングおよび代謝において役割を果たすと考えられており、ｓｎＲＮＰと呼ばれる特定のクラスのＲＮＡ−タンパク質複合体の集合を媒介するという、よく特徴付けられた機能を有する。Ｓｍｎは運動ニューロンにおいて他の機能を有するかもしれないが、運動ニューロンの選択的な変性の防止における役割は十分に確立されていない。

多くの場合、ＳＭＡは、遺伝子テストにより決定される、ＳＭＮ１遺伝子におけるエクソン７の全てのコピーが存在しないことによって、臨床的症状に基づいて診断される。しかしながら、およそ５％のケースにおいて、ＳＭＡは、ＳＭＮ１遺伝子全体の欠失以外、またはＳＭＮ１遺伝子のエクソン７全体の欠失以外の変異によって引き起こされており、既知のものもあれば、まだ定義されていないものもある。いくつかのケースにおいて、ＳＭＮ１遺伝子テストが実現不可能であるか、ＳＭＮ１遺伝子配列が何の異常も示さない場合、筋電図検査（ＥＭＧ）または筋生検等の他の試験が示され得る。

ＳＭＡ患者に対する現在の医療的ケアは、呼吸管理、栄養療法およびリハビリテーションを含む支持療法に限定されている；当該疾患の根本的な原因に対処するための薬剤は知られていない。ＳＭＡの現在の治療法は、慢性的な運動単位の喪失による副次的効果の予防および管理からなる。１型ＳＭＡにおける主要な管理上の問題は、このケースの大部分における主な死因である呼吸器系疾患の予防および早期治療である。ＳＭＡに苦しむ一部の幼児は成長して大人になるが、１型ＳＭＡを示す幼児は、２年未満の推定寿命である。

ＳＭＡにおいていくつかのマウスモデルが開発されている。特にＳＭＮΔ７モデル(Le et al., Hum. Mol. Genet., 2005, 14:845)は、ＳＭＮ２遺伝子と、ＳＭＮ２Δ７ｃＤＮＡのいくつかのコピーとを両方有しており、１型ＳＭＡの表現型の特徴の多くを再現している。ＳＭＮΔ７モデルは、ＳＭＮ２の発現の研究、並びに運動機能および生存の評価の両方に使用され得る。Ｃ／Ｃアレルマウスモデル(Jackson Laboratory 系統番号008714)は、ＳＭＮ２全長（ＳＭＮ２ＦＬ）ｍＲＮＡおよびＳｍｎタンパク質の両方のレベルが低下したマウスを用いて、重症度の低いＳＭＡ疾患モデルを提供する。Ｃ／Ｃアレルマウス表現型は、ＳＭＮ２遺伝子、および、選択的スプライシングを受けるハイブリッドｍＳｍｎ１−ＳＭＮ２遺伝子を有するが、明らかな筋衰弱は有さない。Ｃ／Ｃアレルマウスモデルは、ＳＭＮ２の発現の研究に使用される。

ＳＭＡの遺伝的根拠および病態生理学的研究の理解が改善された結果、治療のためのいくつかの戦略が探求されているが、臨床ではまだ成功が実証されていない。

ウイルス送達ベクターを使用したＳＭＮ１の遺伝子置換、および、分化したＳＭＮ１^＋／＋幹細胞を使用した細胞の置換は、ＳＭＡの動物モデルにおいて効果が実証されている。安全性および免疫反応の決定、ならびに、これらの方法がヒトに適用される前に新生児の段階での治療の開始の要件に取り組むためには、さらなる研究が必要である。

培養細胞におけるＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正はまた、治療剤としての合成核酸を使用することにより達成されている：（ｉ）ＳＭＮ２プレｍＲＮＡにおける配列因子をターゲットとし、スプライシング反応の結果を全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの生成へとシフトさせるアンチセンスオリゴヌクレオチド(Passini et al., Sci. Transl. Med., 2011, 3:72ra18;および Hua et al., Nature, 2011, 478:123)、および（ｉｉ）スプライシングにおいて変異断片を置換する完全な機能性ＲＮＡ配列を提供し、全長ＳＭＮ１ｍＲＮＡを生成するトランススプライシングＲＮＡ分子(Coady and Lorson, J Neurosci., 2010, 30:126)。

探究中の他の方法としては、Ｓｍｎレベルを増加させる、残りのＳｍｎの機能を増強する、またはＳｍｎの喪失を補う薬剤を探すことが挙げられる。アミノグリコシドは、異常な終止コドンを翻訳において読み通すことを促進することによって、ＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡから産生された安定したＳｍｎタンパク質の発現を促進することが示されているが、中枢神経系への浸透が乏しく、繰り返し投与した場合毒性を有する。アクラルビシン等の化学療法薬は、細胞培養物においてＳｍｎタンパク質を増加させることが示されている；しかしながら、当該薬剤の毒性プロファイルが、ＳＭＡ患者における長期的使用を妨げている。ＳＭＡの治療のため臨床研究中のいくつかの薬剤は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されるＲＮＡの全量を増加させることを意図して、ヒストン脱アセチル化酵素（「ＨＤＡＣ」）阻害剤（例えば、ブチラート、バルプロ酸、およびヒドロキシウレア）、およびｍＲＮＡスタビライザー（Ｒｅｐｌｉｇｅｎ製のｍＲＮＡデキャッピング阻害剤ＲＧ３０３９）等の転写活性化因子を含んでいる。しかしながら、ＨＤＡＣ阻害剤またはｍＲＮＡスタビライザーの使用は、ＳＭＡの根本的な原因に対処しておらず、その結果、ヒトにおける潜在的な安全の問題とともに、転写および遺伝子発現の全体的な増加をもたらし得る。

他の方法において、オレソキシム等の神経保護剤が研究のために選択されている。当該戦略は、ＳＭＡの治療のために機能的なＳｍｎを産生の増加を目的としたものではないが、代わりにＳｍｎ欠損型運動ニューロンを神経変性から保護するために検討されている。

ＳＭＮ２遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮのエクソン７の挿入を増加する化合物を同定するために設計されたシステム、ならびにそれによって同定された特定のベンゾオキサゾール化合物およびベンズイソオキサゾール化合物が国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００３２３８（出願日：２００９年５月２７日、国際公開番号ＷＯ２００９／１５１５４６および米国公開番号ＵＳ２０１１／００８６８３３として公開されている）に記載されている。ＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡから安定化されたＳｍｎタンパク質を産生する化合物を同定するために設計されたシステム、および、それによって同定された特定のイソインドリノン化合物が、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開番号ＷＯ２０１０／０１９２３６および米国公開番号ＵＳ２０１１／０１７２２８４として公開されている）に記載されている。上述の文献のそれぞれは、全ての目的のためにその全体が本明細書において援用される。

本明細書において参照される全ての他の文献は、あたかも完全に本明細書において説明されたかのように、参照によって本願に援用される。

ＳＭＡの遺伝的な根拠および病態生理学的研究の理解は前進しているにもかかわらず、最も悲惨な幼児期の神経系疾患の一つである脊髄性筋萎縮症の経過を変化させる化合物を同定する必要が残っている。

〔概要〕
一局面において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物、

または、当該化合物の一形態が提供される。上記ｗ_１、ｗ_２、ｗ_３、ｗ_４、ｗ_５およびｗ_６は本明細書において定義されている通りである。一実施形態において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物が提供される。特定の実施形態において、本明細書では、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を治療するための、式（Ｉ）の化合物もしくは当該化合物の一形態、またはそれらの薬学的組成物が提供される。

ＳＭＡは、ＳＭＮ１遺伝子の欠失または変異により、ＳＭＮ欠損運動ニューロンの選択的変性がもたらされることによって引き起こされる。ヒト被験体はＳＭＮ２遺伝子のいくつかのコピーを保持しているものの、ＳＭＮ２から発現された少量の機能性Ｓｍｎタンパク質は、ＳＭＮ１遺伝子から発現されているＳｍｎの喪失を十分に補っていない。本明細書に記載される上記化合物、その組成物およびそれらの利用は、部分的には、式（Ｉ）の化合物がＳＭＮ２ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を増加させるという出願人による発見に基づいている。当該ミニ遺伝子は、ＳＭＮ２転写産物の大部分におけるエクソン７のスキッピングをもたらすＳＭＮ２のエクソン７の選択的スプライシング反応を再現する。そのため、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節するために使用され得る。出願人はまた、式（Ｉ）の化合物がＳＭＮ１ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を増加させることを見出した。そのため、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態は、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を調節するために使用され得る。

特定の実施形態において、本明細書では、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節するために使用され得る式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態が提供される。別の特定の実施形態において、本明細書では、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を調節するために使用され得る式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態が提供される。さらに別の実施形態において、本明細書では、ＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子のそれぞれから転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７およびＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節するために使用され得る式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態が提供される。

別の局面において、本明細書では、ＳＭＡを治療するための式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態が提供される。特定の実施形態において、本明細書では、治療を必要としているヒト被験体においてＳＭＡを治療するための方法であって、当該被験体へ式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態の有効量を投与する工程を含んでいる方法が提供される。式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態は、好ましくは、薬学的組成物中にてヒト被験体へ投与される。別の特定の実施形態において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物の使用であって、当該化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する使用を提供する。理論によって制限されることなく、式（Ｉ）の化合物は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進し、且つ、ＳＭＮ２遺伝子から産生されるＳｍｎタンパク質のレベルを増加させ、それゆえに、治療を必要としているヒト被験体においてＳＭＡを治療するために使用され得る。

別の局面において、本明細書では、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号２、９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）、ならびに当該プライマーおよび／またはプローブの使用が提供される。特定の実施形態において、本明細書では、配列番号１、２、３、７、８、９、１０、１１、１２または１３を含む単離されたヌクレオチド配列が提供される。別の特定の実施形態において、本明細書では、実質的に配列番号１、２、３、７、８、９、１０、１１、１２または１３からなる単離されたヌクレオチド配列が提供される。別の特定の実施形態において、本明細書では、配列番号１、２、３、７、８、９、１０、１１、１２または１３からなる単離されたヌクレオチド配列が提供される。

特定の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含まないｍＲＮＡの量は、本明細書に開示されているように、ＳＭＡのバイオマーカーとして使用され得る。一実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量は、本明細書に開示されているように、化合物を用いて患者を治療するためのバイオマーカーとして使用され得る。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。別の特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。

特定の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含まないｍＲＮＡの量と同様に、本明細書に開示されているように、化合物を用いて患者を治療するためのバイオマーカーとして使用され得る。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。別の特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。

これらの実施形態に従えば、後述のＳＭＮプライマーおよび／またはＳＭＮプローブは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、または含まないｍＲＮＡの量を評価および／または定量するために、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、ローリングサークル増幅法およびＲＴ−ＰＣＲ（例えばエンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）等のアッセイにおいて使用され得る。

特定の実施形態において、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号２、９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態）が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例にて後述するアッセイ）において使用される。

特定の実施形態において、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号２、９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態）が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例にて後述するアッセイ）において使用される。

特定の実施形態において、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号２、９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態）が、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例にて後述するアッセイ）において使用される。

別の実施形態において、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号７、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）は、患者のサンプルにおける、ＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量をモニタリングするために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例にて後述するアッセイ）において使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。別の特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。

別の実施形態において、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号７、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）は、患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量をモニタリングするために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例にて後述するアッセイ）において使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。別の特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。

別の実施形態において、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号７、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）は、患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量をモニタリングするために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例にて後述するアッセイ）において使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。別の特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。

別の実施形態において、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号７、８、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態）に対する患者の応答をモニタリングするために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例にて後述するアッセイ）において使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。別の特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。

別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）本明細書または国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開番号ＷＯ２０１０／０１９２３６として公開されている）もしくは米国公開番号ＵＳ２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ２ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下にて、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ｑＰＣＲまたはローリングサークル増幅法のために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプライマー（例えば、配列番号１および／または２）と接触させる工程；および、（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進しないことを示している。

別の実施形態において、本明細書では、化合物（本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開番号ＷＯ２０１０／０１９２３６として公開されている）または米国公開番号ＵＳ２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ１ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下にて、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ｑＰＣＲまたはローリングサークル増幅法のために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプライマー（例えば、配列番号１および／または２）と接触させる工程；および、（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進しないことを示している。

別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）本明細書または国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開番号ＷＯ２０１０／０１９２３６として公開されている）もしくは米国公開番号ＵＳ２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ２ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下にて、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロットのために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；および、（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進しないことを示している。

別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開番号ＷＯ２０１０／０１９２３６として公開されている）または米国公開番号ＵＳ２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ１ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下にて、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロットのために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；および、（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進しないことを示している。

別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）本明細書または国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開番号ＷＯ２０１０／０１９２３６として公開されている）もしくは米国公開番号ＵＳ２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ２ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下にて、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロットのために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプライマー（例えば、配列番号１および／または２）および／または本明細書に記載のプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；および、（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進しないことを示している。

別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開番号ＷＯ２０１０／０１９２３６として公開されている）または米国公開番号ＵＳ２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ１ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下にて、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロットのために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプライマー（例えば、配列番号１および／または２）および／または本明細書に記載のプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；および、（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進しないことを示している。

別の局面において、本明細書では、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号２、９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）を含んでいるキット、および、その利用が提供される。

〔図面の簡単な説明〕
図１は、生物学的実施例１にて参照され、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトの模式図であり、２つの選択的にスプライシングされたｍＲＮＡ転写産物を生成する：エクソン７を含んでいる全長ｍＲＮＡおよびエクソン７を含んでいないΔ７ｍＲＮＡ。核の残基４８の後にＳＭＮ２−Ａのエクソン７へと挿入されたアデニンヌクレオチドは、文字「Ａ」によって表される。あるいは、当該ヌクレオチドはシトシンまたはチミンであり得る。核の残基４８の後への１つのヌクレオチド（Ａ、ＣまたはＴ）の挿入に起因して、全長ｍＲＮＡは、ＳＭＮオープンリーディングフレームにおいて終止コドンを含まず、一方、Δ７ｍＲＮＡは、エクソン８において「終止」との記載によって示された終止コドンを有する。

図２は、生物学的実施例１にて参照され、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトに由来するミニ遺伝子のＤＮＡ配列（配列番号２１）を提供する（図２ａ）。図２ｂに示されているように、以下のサブ配列が見出される：
１−７０：５’ＵＴＲ（ｄｅｇ）；
７１−７９：エクソン６：開始コドンおよびＢａｍＨＩサイト（ａｔｇｇｇａｔｃｃ）；８０−１９０：エクソン６；
１９１−５９５９：イントロン６；
５９６０−６０１４：エクソン７およびアデニンヌクレオチド「Ａ」挿入（６００８位）
６０１５−６４５８：イントロン７；
６４５９−６４８１：エクソン８の一部；
６４８２−８１４６：ＢａｍＨＩサイト（５’側の配列）、コドン２によって開始されるルシフェラーゼをコードする配列（開始コドンを有していない）、ＮｏｔＩサイト（３’側の配列）、ＴＡＡ終止コドン；および、
８１４７−８２６６：３’ＵＴＲ（ｄｅｇ）。

ミニ遺伝子のＳＭＮ１版を生成するために、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトのエクソン７の６番目のヌクレオチド（チミン残基）が、部位特異的突然変異誘発法を用いてシトシンへと変異させられた。従って、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトと同様に、ＳＭＮ１ミニ遺伝子コンストラクトは、エクソン７の核の残基４８の後に挿入された単一のアデニン残基を有する。ＳＭＮ１ミニ遺伝子コンストラクトは、ＳＭＮ１−Ａと称される。同様に、ＳＭＮ１ミニ遺伝子コンストラクトにおいて、エクソン７の核の残基４８の後に挿入されたヌクレオチドは、二者択一的にシトシンまたはチミンから選択されてもよい。

図３は、生物学的実施例２にて参照され、化合物６５（図３ａ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した細胞および化合物６９（図３ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した細胞における、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡのレベルは、逆転写定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）を用いて定量された。化合物を用いて処理したサンプル中の全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡのレベルは、媒体を用いて処理したサンプル中のレベルに対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。

図４は、生物学的実施例３にて参照され、化合物６５（図４ａ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞および化合物６９（図４ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞における、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルは、ＲＴ−ｑＰＣＲを用いて定量された。化合物を用いて処理したサンプル中の全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルは、媒体を用いて処理したサンプル中のレベルに対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。

図５は、生物学的実施例４にて参照され、化合物６５（図５ａ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞および化合物６９（図５ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞における、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡは、逆転写−エンドポイントＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）を用いて増幅され、ＰＣＲ産物はアガロースゲル電気泳動を用いて分離された。上側のバンドおよび下側のバンドはそれぞれ、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡに対応している。各バンドの強度は、サンプル中に存在するＲＮＡの量に比例している。

図６は、生物学的実施例５にて参照され、１０ｍｇ／ｋｇの化合物６５（図６ａ）を用いて１日あたり２回（ＢＩＤ）、１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルおよび化合物６９（図６ｂ）を用いて１日あたり２回、１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルの脳および筋肉組織中の（ＳＭＮ２遺伝子およびハイブリッドマウスＳｍｎ１−ＳＭＮ２遺伝子の両方における）ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルは、ＲＴ−ＰＣＲを用いて定量され、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡの量を合わせて１とし、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡの量の割合を計算した。

図７は、生物学的実施例６にて参照され、１０ｍｇ／ｋｇの化合物６５（図７）を用いてＢＩＤ１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルの脳および筋肉組織中の（ＳＭＮ２遺伝子およびハイブリッドマウスＳｍｎ１−ＳＭＮ２遺伝子の両方における）ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡは、ＲＴ−ＰＣＲを用いて増幅された。ＰＣＲ産物はアガロースゲル電気泳動を用いて分離された。上側のバンドおよび下側のバンドはそれぞれ、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡに対応している。各バンドの強度は、サンプル中に存在するＲＮＡの量に比例している。

図８は、生物学的実施例７にて参照され、化合物６５（図８ａ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型ヒト線維芽細胞および化合物６９（図８ｂ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型ヒト線維芽細胞における、Ｓｍｎタンパク質の発現の、投与量に依存した増加を示している。

図９は、生物学的実施例８にて参照され、化合物６５（図９ａ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型患者の線維芽細胞および化合物６９（図９ｂ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型患者の線維芽細胞における、核スペックル数（ｇｅｍｓ）の増加を示している。スペックルは、蛍光顕微鏡を用いて計数した。化合物を用いて処理したサンプル中のスペックルの数は、媒体を用いて処理したサンプル中のスペックルの数に対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。

図１０は、生物学的実施例９にて参照され、化合物６５（図１０ａ）を用いて７２時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞および化合物６９（図１０ｂ）を用いて７２時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞から生成されたｉＰＳ細胞から生成された運動ニューロンにおける、Ｓｍｎタンパク質の発現の増加（黒い丸）を示している。Ｓｍｎタンパク質のレベルは、Ｓｍｎ免疫染色法および共焦点蛍光顕微鏡を用いて定量した。化合物を用いて処理したサンプル中のＳｍｎタンパク質のレベルは、媒体を用いて処理したサンプル中のレベルに対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。

図１１は、生物学的実施例１１にて参照され、１０ｍｇ／ｋｇの化合物６５（図１１ａ、ｎ＝５）を用いてＢＩＤ１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルおよび化合物６９（図１１ｂ、ｎ＝４）を用いてＢＩＤ１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルの脳、脊髄、筋肉及び肝臓組織中のＳｍｎタンパク質の発現の増加を示している。ここで各図中の３つの星（＊＊＊）は、ＡＮＯＶＡにおいてｐ＜０．００１であることを示している。

図１２は、生物学的実施例１２にて参照され、指定の投与量の化合物６５を用いて１日あたり１回（ＱＤ）、７日間にわたって処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの組織中（脳、図１２ａ；脊髄、図１２ｂ；および筋肉、図１２ｃ）のＳｍｎタンパク質の発現における、投与量に依存した増加を示している。ここで各図中の３つの星（＊＊＊）は、ＡＮＯＶＡにおいてｐ＜０．００１であることを示している。

図１３は、生物学的実施例１３にて参照され、化合物６５（図１３ａ）を用いて出生後（ＰＮＤ）１４０日まで処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルおよび化合物６２９（図１３ｂ）を用いてＰＮＤ７６日まで処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの体重の差異を示している。

図１４は、生物学的実施例１４にて参照され、化合物６５（図１４ａ）を用いて処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルおよび化合物６９（図１４ｂ）を用いて処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの立ち直り反射の改善を示している。

図１５は、生物学的実施例１５にて参照され、化合物６５（図１５ａ）を用いて処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルおよび化合物６９（図１５ｂ）を用いて処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの生存率の改善を示している。

図１６は、生物学的実施例１５にて参照され、化合物６５を用いてＰＮＤ１４４日まで処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデル（図１６ａ）、および、化合物６９を用いてＰＮＤ８０日およびＰＮＤ８３日まで処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの脳および筋肉組織中のＳｍｎタンパク質の発現における、媒体を用いて処理した、年齢が一致したヘテロ接合のマウスと比較した増加をそれぞれ示している。

図１７は、生物学的実施例１６にて参照され、化合物６５（図１７ａ）を用いて７時間にわたって処理したＳＭＮ１型ヒト線維芽細胞および化合物６９（図１７ｂ）を用いて７時間にわたって処理したＳＭＮ１型ヒト線維芽細胞における、投与量に依存したＳＭＮ１ミニ遺伝子ＦＬｍＲＮＡの増加、および、投与量に依存したＳＭＮ１ミニ遺伝子Δ７ｍＲＮＡの減少を示している。全長ＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡはそれぞれ、ＲＴ−ＰＣＲを用いて増幅され、その結果得られたＰＣＲ産物はアガロースゲル電気泳動を用いて分離された。上側のバンドおよび下側のバンドはそれぞれ、全長ＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡに対応している。各バンドの強度は、サンプル中に存在するＲＮＡの量に比例している。

〔詳細な説明〕
本明細書では、式（Ｉ）の化合物、

または、その一形態が提供される。

ここで、ｗ_１は、Ｃ−Ｒ_ｂまたはＮであり、
ｗ_２およびｗ_６は、Ｃ−Ｒ_１またはＣ−Ｒ_２であり、
ｗ_３、ｗ_４およびｗ_５は、Ｃ−Ｒ_ａまたはＮであり、
ｗ_２がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_２であるという条件、またはｗ_２がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_１であるという条件にて、ｗ_２およびｗ_６の一方はＣ−Ｒ_１かつ他方はＣ−Ｒ_２であり、かつ、
ここで、残りのｗ_１、ｗ_３、ｗ_４およびｗ_５のうちの任意の１つ、２つまたは３つは、同時にＮであってもよく、
Ｒ_１は、Ｃ_１−８アルキル、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ハロ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ_３置換基、および、１つの追加の任意のＲ_４置換基によって、任意に置換されており、
あるいは、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ_３置換基によって任意に置換されており、
Ｒ_２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、
ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ_６置換基、および、１つの追加の任意のＲ_７置換基によって、任意に置換されており、
Ｒ_ａは、各場合において独立して、水素、ハロゲン、またはＣ_１−８アルキルから選択されており、
Ｒ_ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、またはＣ_１−８アルコキシであり、
Ｒ_３は、各場合において独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−８アルキル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−カルボニル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、［（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、Ｃ_１−８アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、または（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノから選択され、
Ｒ_４は、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルキル−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−１４シクロアルキル−アミノ、アリール−Ｃ_１−８アルキル、アリール−Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−スルホニルオキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキルであり、ここで、Ｃ_３−１４シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ_５置換基によって任意に置換されており、
Ｒ_５は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−８アルキル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、またはＣ_１−８アルキル−チオから選択され、
Ｒ_６は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、またはＣ_１−８アルキル−チオから選択され、かつ、
Ｒ_７は、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。

〔実施形態〕
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_１はＣ−Ｒ_ｂであり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａであり、ｗ_４はＣ−Ｒ_ａであり、ｗ_５はＣ−Ｒ_ａであり、かつ、ｗ_２がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_２であるという条件、またはｗ_２がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_１であるという条件にて、ｗ_２およびｗ_６の一方はＣ−Ｒ_１かつ他方はＣ−Ｒ_２である。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_１はＣ−Ｒ_ｂであり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａであり、ｗ_４はＮであり、ｗ_５はＣ−Ｒ_ａであり、かつ、ｗ_２がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_２であるという条件、またはｗ_２がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_１であるという条件にて、ｗ_２およびｗ_６の一方はＣ−Ｒ_１かつ他方はＣ−Ｒ_２である。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_１はＣ−Ｒ_ｂであり、ｗ_３はＮであり、ｗ_４はＣ−Ｒ_ａであり、ｗ_５はＣ−Ｒ_ａであり、かつ、ｗ_２がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_２であるという条件、またはｗ_２がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_１であるという条件にて、ｗ_２およびｗ_６の一方はＣ−Ｒ_１かつ他方はＣ−Ｒ_２である。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_１はＮであり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａであり、ｗ_４はＣ−Ｒ_ａであり、ｗ_５はＣ−Ｒ_ａであり、かつ、ｗ_２がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_２であるという条件、またはｗ_２がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_１であるという条件にて、ｗ_２およびｗ_６の一方はＣ−Ｒ_１かつ他方はＣ−Ｒ_２である。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_１はＣ−Ｒ_ｂであり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａであり、ｗ_４はＣ−Ｒ_ａであり、ｗ_５はＮであり、かつ、ｗ_２がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_２であるという条件、またはｗ_２がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_１であるという条件にて、ｗ_２およびｗ_６の一方はＣ−Ｒ_１かつ他方はＣ−Ｒ_２である。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_１はＣ−Ｒ_ｂであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａであり、ｗ_４はＣ−Ｒ_ａであり、ｗ_５はＣ−Ｒ_ａであり、かつ、ｗ_６はＣ−Ｒ_２である。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ_１はＣ−Ｒ_ｂであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａであり、ｗ_４はＣ−Ｒ_ａであり、ｗ_５はＣ−Ｒ_ａであり、かつ、ｗ_６はＣ−Ｒ_１である。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_１はＣ−Ｒ_ｂであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａであり、ｗ_４はＮであり、ｗ_５はＣ−Ｒ_ａであり、かつ、ｗ_６はＣ−Ｒ_２である。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ_１はＣ−Ｒ_ｂであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａであり、ｗ_４はＮであり、ｗ_５はＣ−Ｒ_ａであり、かつ、ｗ_６はＣ−Ｒ_１である。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_１はＣ−Ｒ_ｂであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_３はＮであり、ｗ_４はＣ−Ｒ_ａであり、ｗ_５はＣ−Ｒ_ａであり、かつ、ｗ_６はＣ−Ｒ_２である。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ_１はＣ−Ｒ_ｂであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_３はＮであり、ｗ_４はＣ−Ｒ_ａであり、ｗ_５はＣ−Ｒ_ａであり、かつ、ｗ_６はＣ−Ｒ_１である。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_１はＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａであり、ｗ_４はＣ−Ｒ_ａであり、ｗ_５はＣ−Ｒ_ａであり、かつ、ｗ_６はＣ−Ｒ_２である。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ_１はＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａであり、ｗ_４はＣ−Ｒ_ａであり、ｗ_５はＣ−Ｒ_ａであり、かつ、ｗ_６はＣ−Ｒ_１である。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_１はＣ−Ｒ_ｂであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａであり、ｗ_４はＣ−Ｒ_ａであり、ｗ_５はＮであり、かつ、ｗ_６はＣ−Ｒ_２である。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ_１はＣ−Ｒ_ｂであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａであり、ｗ_４はＣ−Ｒ_ａであり、ｗ_５はＮであり、かつ、ｗ_６はＣ−Ｒ_１である。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_１はＣ−Ｒ_ｂである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ_１はＮである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_６がＣ−Ｒ_２であるという条件にて、ｗ_２はＣ−Ｒ_１である。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ_６がＣ−Ｒ_１であるという条件にて、ｗ_２はＣ−Ｒ_２である。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_２がＣ−Ｒ_２であるという条件にて、ｗ_６はＣ−Ｒ_１である。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ_２がＣ−Ｒ_１であるという条件にて、ｗ_６はＣ−Ｒ_２である。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ_３はＮである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_ａである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ_４はＮである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_５はＣ−Ｒ_ａである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ_５はＮである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ_１は、Ｃ_１−８アルキル、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ハロ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキルであり、ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施例において、
Ｒ_１は、アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ハロ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキルであり、ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ,６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル,（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、または６，９−ジアザスピロ［４．５］デシルから選択されるヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、アゼチジン−１−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、（１Ｒ、５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］オクタ−２−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル、アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イルまたは６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イルから選択されるヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、（３ａＲ、６ａＲ）−１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−（プロパン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−１−エチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−１−（２−ヒドロキシエチル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＳ，７ａＳ）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＳ，７ａＳ）−１−（２−ヒドロキシエチル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−８ａ−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−８ａ−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、（３−エキソ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルまたは（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルから選択される置換されたヘテロシクリルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリルまたはピロリジニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、モルホリン−４−イル−メチル、モルホリン−４−イル−エチル、モルホリン−４−イル−プロピル、ピペリジン−１−イル−メチル、ピペラジン−１−イル−メチル、ピペラジン−１−イル−エチル、ピペラジン−１−イル−プロピル、ピペラジン−１−イル−ブチル、イミダゾール−１−イル−メチル、イミダゾール−１−イル−エチル、イミダゾール−１−イル−プロピル、イミダゾール−１−イル−ブチル、ピロリジン−１−イル−メチル、ピロリジン−１−イル−エチル、ピロリジン−１−イル−プロピルまたはピロリジン−１−イル−ブチルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルコキシであり、上記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、ピロリジン−２−イル−メトキシ、ピロリジン−２−イル−エトキシ、ピロリジン−１−イル−メトキシ、ピロリジン−１−イル−エトキシ、ピペリジン−１−イル−メトキシ、ピペリジン−１−イル−エトキシ、モルホリン−４−イル−メトキシまたはモルホリン−４−イル−エトキシから選択されるヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルコキシであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、ヘテロシクリル−アミノであり、上記ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルまたは（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、アゼチジン−３−イル−アミノ、ピロリジン−３−イル−アミノ、ピペリジン−４−イル−アミノ、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノ、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノ、９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノ、（３−エキソ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノまたは（１Ｒ，５Ｓ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノから選択されるヘテロシクリル−アミノであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、（ヘテロシクリル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノであり、上記ヘテロシクリルは、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、（ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノまたは（ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノから選択される（ヘテロシクリル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ_１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、３−（テトラヒドロフラン−３−イル−アミノ）プロピルから選択されるヘテロシクリル−アミノ−Ｃ_１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、チエニルまたはピリジニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、３−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］プロピル、３−［（チオフェニル−３−イルメチル）アミノ］プロピル、３−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］プロピルまたは３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］プロピルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、ヘテロシクリル−オキシであり、上記ヘテロシクリルは、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、ピロリジン−３−イル−オキシまたはピペリジン−４−イル−オキシから選択されるヘテロシクリル−オキシであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、ヘテロシクリル−カルボニルであり、上記ヘテロシクリルは、ピペラジニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、ピペラジン−１−イル−カルボニルから選択されるヘテロシクリル−カルボニルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシであり、上記ヘテロシクリルは、ピペラジニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、ピペラジン−１−イル−カルボニル−オキシから選択されるヘテロシクリル−カルボニル−オキシであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキルであり、上記アリールは、フェニルから選択され、上記アリールの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、３−（ベンジルアミノ）プロピルから選択されるアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキルであり、上記アリールの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、ヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールは、ピリジニルから選択され、上記ヘテロアリールの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、ピリジン−４−イルから選択されるヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキルであり、上記ヘテロアリールは、１Ｈ−イミダゾリルから選択され、上記ヘテロアリールの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、１Ｈ−イミダゾール−１−イル−メチルから選択されるヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキルであり、上記ヘテロアリールの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノであり、上記ヘテロアリールは、ピリジニルから選択され、上記ヘテロアリールの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、（ピリジン−３−イルメチル）（メチル）アミノから選択される（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノであり、上記ヘテロアリールの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキルであり、上記ヘテロアリールは、チエニルまたはピリジニルから選択され、上記ヘテロアリールの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、チエン−３−イル−メチル−アミノ−プロピル、ピリジン−２−イル−メチル−アミノ−プロピル、ピリジン−３−イル−メチル−アミノ−プロピルまたはピリジン−４−イル−メチル−アミノ−プロピルから選択されるヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキルであり、上記ヘテロアリールの各場合は、任意にＲ_３およびＲ_４置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_３は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−８アルキル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−カルボニル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、Ｃ_１−８アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノまたは（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノから選択される。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_３は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−８アルキル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、Ｃ_１−８アルキル−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノまたは（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノから選択される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ_１−８アルキルである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_３は、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ_１−８アルキルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_３は、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、ハロ−エチル、トリハロ−プロピル、ジハロ−プロピルまたはハロ−プロピルから選択されるハロ−Ｃ_１−８アルキルであり、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_３は、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、トリハロ−プロピルまたはジハロ−プロピルから選択されるハロ−Ｃ_１−８アルキルであり、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_３は、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキルである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_３は、ヒドロキシ−メチル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_３は、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシから選択されるＣ_１−８アルコキシである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_３は、トリハロ−メトキシ、ジハロ−メトキシ、ハロ−メトキシ、トリハロ−エトキシ、ジハロ−エトキシ、ハロ−エトキシ、トリハロ−プロポキシ、ジハロ−プロポキシまたはハロ−プロポキシから選択されるハロ−Ｃ_１−８アルコキシであり、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_３は、メトキシ−カルボニル−アミノ、エトキシ−カルボニル−アミノ、プロポキシ−カルボニル−アミノ、イソプロポキシ−カルボニル−アミノまたはｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−アミノから選択されるＣ_１−８アルコキシ−カルボニル−アミノである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択されるＣ_３−１４シクロアルキルであり、上記Ｃ_３−１４シクロアルキルの各場合は、任意にＲ_５置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択されるＣ_３−８シクロアルキルであり、上記Ｃ_３−８シクロアルキルの各場合は、任意にＲ_５置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_４は、Ｃ_３−１４シクロアルキル−Ｃ_１−８アルキルであり、上記Ｃ_３−１４シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択され、上記Ｃ_３−１４シクロアルキルの各場合は、任意にＲ_５置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_４は、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−８アルキルであり、上記Ｃ_３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択され、上記Ｃ_３−８シクロアルキルの各場合は、任意にＲ_５置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_４は、Ｃ_３−１４シクロアルキル−アミノであり、上記Ｃ_３−１４シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択され、上記Ｃ_３−１４シクロアルキルの各場合は、任意にＲ_５置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_４は、Ｃ_３−８シクロアルキル−アミノであり、上記Ｃ_３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択され、上記Ｃ_３−８シクロアルキルの各場合は、任意にＲ_５置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_４は、アリール−Ｃ_１−８アルキル、アリール−Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニルまたはアリール−スルホニルオキシ−Ｃ_１−８アルキルであり、上記アリールの各場合は、フェニルから選択され、上記アリールの各場合は、任意にＲ_５置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_４は、アリール−Ｃ_１−８アルキルまたはアリール−Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニルであり、上記アリールの各場合は、任意にＲ_５置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_４は、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，３−ジオキサニルまたはモルホリニルから選択されるヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意にＲ_５置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_４は、オキセタン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−ジオキサン−５−イルまたはモルホリン−４−イルから選択されるヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意にＲ_５置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_４は、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意にＲ_５置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_４は、ピロリジン−１−イル−Ｃ_１−８アルキルまたはピペリジン−１−イル−Ｃ_１−８アルキルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意にＲ_５置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_５は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノまたはＣ_１−８アルキル−チオから選択される。上記ハロゲンおよびハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_５は、ヒドロキシである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ_１−８アルキルである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_５は、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ_１−８アルキルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_５は、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、ハロ−エチル、トリハロ−プロピル、ジハロ−プロピルまたはハロ−プロピルから選択されるハロ−Ｃ_１−８アルキルであり、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_５は、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシから選択されるＣ_１−８アルコキシである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_５は、トリハロ−メトキシ、ジハロ−メトキシ、ハロ−メトキシ、トリハロ−エトキシ、ジハロ−エトキシ、ハロ−エトキシ、トリハロ−プロポキシ、ジハロ−プロポキシまたはハロ−プロポキシから選択されるハロ−Ｃ_１−８アルコキシであり、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_２は、フェニルから選択されるアリールであり、上記アリールの各場合は、任意にＲ_６およびＲ_７置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_２は、アリール−アミノであり、上記アリールは、フェニルから選択され、上記アリールの各場合は、任意にＲ_６およびＲ_７置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_２は、フェニル−アミノから選択されるアリール−アミノであり、上記アリールの各場合は、任意にＲ_６およびＲ_７置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_２は、アリール−アミノ−カルボニルであり、上記アリールは、フェニルから選択され、上記アリールの各場合は、任意にＲ_６およびＲ_７置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_２は、フェニル−アミノ−カルボニルから選択されるアリール−アミノ−カルボニルであり、上記アリールの各場合は、任意にＲ_６およびＲ_７置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_２は、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルから選択されるヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意にＲ_６およびＲ_７置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_２は、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルから選択されるヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意にＲ_６およびＲ_７置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_２は、チエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、１Ｈ−インドリル、２Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、９Ｈ−プリニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニルまたはキノキサリニルから選択されるヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールの各場合は、任意にＲ_６およびＲ_７置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_２は、チエン−２−イル、チエン−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、２Ｈ−インダゾール−５−イル、インドリジン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチエン−３−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル、１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、１，３−ベンズオキサゾール−５−イル、１，３−ベンズオキサゾール−６−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、９Ｈ−プリン−８−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルまたはキノキサリン−２−イルから選択されるヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールの各場合は、任意にＲ_６およびＲ_７置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_２は、４−メチルチエン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル、４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル、５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−フルオロピリジン−４−イル、６−フルオロピリジン−２−イル、２−クロロピリジン−４−イル、４−クロロピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−３−イル、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、４−メトキシピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−２−イル、２−エトキシピリジン−３−イル、６−エトキシピリジン−２−イル、６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル、６−（メチルスルファニル）ピリジン−２−イル、６−（シクロブチルオキシ）ピリジン−２−イル、６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、２−（プロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル、２−シクロプロピルピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル、２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、４−フルオロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、５−フルオロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、４−クロロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、４−ヨード−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、２−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル、４−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、７−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、４，６−ジメチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、５，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、４，６−ジメチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、２，４−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、１−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、２−メチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、２−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、３−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、２−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル、６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルとも呼ばれる）、６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６，８−ジフルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−エチル−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−フルオロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−クロロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−メチル−８−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、２−メチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、６−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、８−（メチルスルファニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、３−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イルまたは２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イルから選択されるヘテロアリールである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_２は、ヘテロアリール−アミノであり、上記ヘテロアリールは、ピリジニルまたはピリミジニルから選択され、上記ヘテロアリールの各場合は、任意にＲ_６およびＲ_７置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_２は、ピリジン−２−イル−アミノ、ピリジン−３−イル−アミノまたはピリミジン−２−イル−アミノから選択されるヘテロアリール−アミノであり、上記ヘテロアリールの各場合は、任意にＲ_６およびＲ_７置換基によって置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_６は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−８アルキル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノまたはＣ_１−８アルキル−チオから選択され、上記ハロゲンおよびハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ_１−８アルキルである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_６は、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ_１−８アルキルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_６は、エテニル、アリルまたはブタ−１，３−ジエニルから選択されるＣ_２−８アルケニルである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_６は、エテニルまたはアリルから選択されるＣ_２−８アルケニルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_６は、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、ハロ−エチル、トリハロ−プロピル、ジハロ−プロピルまたはハロ−プロピルから選択されるハロ−Ｃ_１−８アルキルであり、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_６は、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキルである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_６は、ヒドロキシ−メチル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_６は、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシから選択されるＣ_１−８アルコキシである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_６は、トリハロ−メトキシ、ジハロ−メトキシ、ハロ−メトキシ、トリハロ−エトキシ、ジハロ−エトキシ、ハロ−エトキシ、トリハロ−プロポキシ、ジハロ−プロポキシまたはハロ−プロポキシから選択されるハロ−Ｃ_１−８アルコキシであり、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_７は、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、上記Ｃ_３−１４シクロアルキルは、シクロプロピルまたはシクロブトキシから選択され、上記アリールは、フェニルから選択され、上記ヘテロシクリルは、オキセタニル、ピロリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択され、上記ヘテロアリールは、チエニルまたはピリジニルから選択される。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_７は、Ｃ_３−１４シクロアルキルまたはＣ_３−１４シクロアルキル−オキシであり、上記Ｃ_３−１４シクロアルキルの各場合は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_７は、Ｃ_３−８シクロアルキルまたはＣ_３−８シクロアルキル−オキシであり、上記Ｃ_３−８シクロアルキルの各場合は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_７は、フェニルから選択されるアリールである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_７は、オキセタニル、ピロリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択されるヘテロシクリルである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_７は、オキセタン−３−イル、ピロリジン−１−イルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルから選択されるヘテロシクリルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_７は、チエニルまたはピリジニルから選択されるヘテロアリールである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_７は、ピリジニルから選択されるヘテロアリールである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_７は、チエン−２−イルまたはピリジン−２−イルから選択されるヘテロアリールである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_７は、ピリジン−２−イルから選択されるヘテロアリールである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉａ）、

またはその一形態から選択される。

式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉａ１）もしくは式（Ｉａ２）、

またはその一形態から選択される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、当該化合物は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）、

またはその一形態から選択される。

式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の化合物の別の実施形態において、当該化合物は、それぞれ式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶａ）および式（Ｖａ）、

またはその一形態から選択される。

式（ＩＩａ）の化合物の別の実施形態において、当該化合物は、式（ＩＩａ１）もしくは式（ＩＩａ２）、

またはその一形態から選択される。

式（ＩＩＩａ）の化合物の別の実施形態において、当該化合物は、式（ＩＩＩａ１）もしくは式（ＩＩＩａ２）、

またはその一形態から選択される。

式（ＩＶａ）の化合物の別の実施形態において、当該化合物は、式（ＩＶａ１）もしくは式（ＩＶａ２）、

またはその一形態から選択される。

式（Ｖａ）の化合物の別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｖａ１）もしくは式（Ｖａ２）、

またはその一形態から選択される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、上記化合物は、以下からなる群：

またはその一形態から選択される。

〔用語〕
上記及び本明細書の記載全体を通して使用される化学用語は、特に定義されない限り、当業者によって、以下に示す意味を有するものとして理解される。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルキル」は、一般的に、直鎖または分枝鎖配置中に１個から８個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル（プロピルまたはプロパニルとも称される）、イソプロピル、ｎ−ブチル（ブチルまたはブタニルとも称される）、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル（ペンチルまたはペンタニルとも称される）、ｎ−ヘキシル（ヘキシルまたはヘキサニルとも称される）、ｎ−ヘプチル（ヘプチルまたはヘプタニルとも称される）、ｎ−オクチル等を含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、Ｃ_１−８アルキルは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルキル等を含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ_１−８アルキル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_２−８アルケニル」は、一般に、直鎖または分枝鎖配置中に２個から８個の炭素原子、及び１個以上の炭素−炭素二重結合を有する、部分的に不飽和な炭化水素基を指し、エテニル（ビニルとも称される）、アリル、プロペニル等を含むが、これらには限定されない。いくつかの実施形態では、Ｃ_２−８アルケニルは、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−４アルケニル等を含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ_２−８アルケニル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_２−８アルキニル」は、一般に、直鎖または分枝鎖配置中に２から８個の炭素原子、及び１個以上の炭素−炭素三重結合を有する、部分的に不飽和の炭化水素基を指し、エチニル、プロピニル、ブチニル等を含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、Ｃ_２−８アルキニルは、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_２−４アルキニル等を含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ_２−８アルキニル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルコキシ」は、一般に、式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる直鎖または分枝鎖配置中に１個から８個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ等を含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、Ｃ_１−８アルコキシは、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシ等を含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ_１−８アルコキシ基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_３−１４シクロアルキル」は、一般的に、飽和または部分的に不飽和の単環式、二環式または多環式炭化水素基を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１Ｈ−インダニル、インデニル、テトラヒドロ−ナフタレニル等を含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、Ｃ_３−１４シクロアルキルは、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_５−８シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル等を含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ_３−１４シクロアルキル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。

本明細書において使用される場合、用語「アリール」は、一般に、単環式、二環式または多環式芳香族炭素原子の環構造の基を指し、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、アズレニル、フェナントレニル等を含むが、これらに限定されるものではない。アリール基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、一般的に、単環式、二環式、または多環式芳香族炭素原子の環構造の基であり、構造的安定性が認められる場合に、１またはそれを上回る数の炭素原子の環メンバーが、Ｏ、Ｓ、またはＮ原子のような１以上のヘテロ原子で置換されたものを指し、フラニル（フリルとも称される）、チエニル（チオフェニルとも称される）、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、ピラゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イミダゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、１，３−チアゾリル、トリアゾリル（例えば、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル等）、チアジアゾリル、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）、ピリジニル（ピリジルとも称される）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、１Ｈ−インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニルとも称される）、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾキサゾリル（１，３−ベンゾオキサゾリルとも称される）、プリニル、９Ｈ−プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，３−ジアジニル、１，２−ジアジニル、１，２−ジアゾリル、１，４−ジアザナフタレニル、アクリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル等を含むが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリール基は、利用可能な原子価が認められている場合、本明細書に記載するように、炭素原子または窒素原子の環メンバーが置換基種によって任意に置換されている。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル」は、一般的に、飽和または部分的に不飽和の、単環式、二環式、または多環式炭素原子の環構造の基であり、構造的安定性が認められる場合に、１つそれを上回る数の炭素原子の環メンバーがＯ、Ｓ、またはＮ原子のようなヘテロ原子で置換されたものを指し、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、チオピラニル、１，３−ジオキサニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ベンゾジオキソリル（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルとも称される）、１，４−ベンゾジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルとも称される）、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、または６，９−ジアザスピロ［４．５］デシル等を含むが、これらには限定されない。ヘテロシクリル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載するように、炭素原子または窒素原子の環メンバーが置換基種によって任意に置換されている。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｏ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−Ｏ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−Ｏ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−Ｏ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル−Ｃ_２−８アルケニル」は、式：−Ｃ_２−８アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_２−８アルケニル」は、式：−Ｃ_２−８アルケニル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_２−８アルケニル」は、式：−Ｃ_２−８アルケニル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「［（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］_２−アミノ」は、式：−Ｎ［Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２］_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「［（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）［Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２］で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_２−８アルキニル」は、式：−Ｃ_２−８アルキニル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_２−８アルキニル」は、式：−Ｃ_２−８アルキニル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルキル−カルボニル」は、式：−Ｃ（０）−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルキル−カルボニル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルキル−チオ」は、式：−Ｓ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「アミノ−Ｃ_２−８アルケニル」は、式：−Ｃ_２−８アルケニル−ＮＨ_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ_２）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ_２）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「アミノ−Ｃ_２−８アルキニル」は、式：−Ｃ_２−８アルキニル−ＮＨ_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「アリール−Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−アリールで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「アリール−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−アリールで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−アリールで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−アリール）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−アリール）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−アリールで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−アリール）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−アリール）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「アリール−アミノ」は、式：−ＮＨ−アリールで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「アリール−アミノ−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリールで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「アリール−スルホニルオキシ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｏ−ＳＯ_２−アリールで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ベンゾキシ−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−フェニルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_３−１４シクロアルキル−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｃ_３−１４シクロアルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_３−１４シクロアルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ_３−１４シクロアルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_３−１４シクロアルキル−オキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ_３−１４シクロアルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、一般に、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード、を含むハロゲン原子基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−ハロで表わされる基を指し、ここで、Ｃ_１−８アルキルは、利用可能な原子価が認められている場合、部分的にまたは完全に１以上のハロゲン原子によって置換されている。

本明細書において使用される場合、用語「ハロ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−ハロで表わされる基を指し、ここで、Ｃ_１−８アルキルは、利用可能な原子価が認められている場合、部分的にまたは完全に１以上のハロゲン原子によって置換されている。

本明細書において使用される場合、用語「ハロ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ハロで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ハロ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−ハロ）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ハロ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−ハロ）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−ヘテロアリールで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−ヘテロアリールで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ヘテロアリールで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−ヘテロアリール）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−ヘテロアリール）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ヘテロアリールで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−ヘテロアリール）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−ヘテロアリール）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール−アミノ」は、式：−ＮＨ−ヘテロアリールで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−ヘテロシクリル）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−ヘテロシクリル）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−ヘテロシクリル）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−ヘテロシクリル）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−アミノ」は、式：−ＮＨ−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロシクリル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（ヘテロシクリル）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−オキシ」は、式：−Ｏ−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシ」は、式：−ＯＨで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指し、ここで、Ｃ_１−８アルキルは、利用可能な原子価が認められている場合、部分的にまたは完全に１以上の水酸基によって置換されている。

本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「［（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）［Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ）_２］で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル，Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「［（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）［Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ）］で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「置換基」は、結合する原子が利用可能な原子価または共有原子価を超えないという条件で、指定された原子上の１または複数の水素原子を置き換えながら、指定された原子位置で結合されたコア分子の原子において位置的な変更が可能なことを意味し、置換の結果として安定な化合物がもたらされる。したがって、置換基及び／または変更の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ認められる。また、本明細書で記載または示すような不十分であると思われる原子価レベルを有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、記載または示した原子価を満たすために十分な数の水素原子を有することが前提であることに留意されたい。

本明細書の目的のために、式（Ｉ）の化合物について１以上の置換基の変更が、式（Ｉ）の化合物に組み込まれた機能性を包含する場合に、開示された化合物内の任意の位置に出現する各機能は、独立して選択することができ、必要に応じて、独立して及び／または任意に置換されている。

本明細書において使用される場合、用語「独立して選択され」または「それぞれ選択され」は、コア分子の構造において複数結合できる置換基のリストでの機能的な変更を指すものであり、各出現における置換のパターンは他の出現におけるパターンとは無関係である。さらに、本明細書で提供される化合物について、コア構造に一般的な置換基を使用することは、特定の属の範囲内に含まれる種の置換基による一般的な置換基の置き換えを包含するものと理解され、例えば、アリールは、独立して、フェニルまたはナフタレニル（ナフチルとも称される）等で置き換えてもよく、得られた化合物は、本明細書に記載される化合物の範囲内に含まれるものとなる。

本明細書において使用される場合、「…アリール、アリール−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキルであり、ここで、アリール、及びヘテロシクリルの各場合には、１つまたは２つの置換基で任意に置換されており…」のような言い回しに使われる、用語「各場合」は、アリール及びヘテロシクリルの環の各々における、並びに、アリール−Ｃ_１−８アルキル及びヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキルのアリール部分及びヘテロシクリル部分における、任意の独立した置換を含むことを意図するものである。

本明細書において使用される場合、用語「任意に置換され」は、特定の置換基の変更、グループ、基、または部分が、属の適用範囲を表しており、そして、コア分子に結合する指定の原子における１以上の水素原子を置換するために、必要に応じて独立して選択できることを意味する。

本明細書において使用される場合、用語「安定的な化合物」または「安定的な構造」は、反応混合物およびその組成から有用な純度にて単離されて有効な治療剤になるために十分に頑強である化合物を意味する。

本明細書において提供される化合物の名前は、ＡＣＤ Ｌａｂｓにより提供されているＡＣＤ Ｌａｂｓ Ｉｎｄｅｘ Ｎａｍｅソフトウェアおよび／またはＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標）により提供されているＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａソフトウェアを用いて得られた。本明細書において開示される化合物の名前が、描かれた構造と矛盾する場合は、示された化合物を定義する名前の使用よりも、示された構造が優先されるだろう。本明細書において定義される置換基の命名法は、それらの由来となる化学名とは少し異なるかもしれない。当業者は、置換基の定義が、化学名において見出される基を含むことを意図していることを認識するだろう。

用語「ＳＭＮ」は、本明細書において他に特定されない限り、ヒトＳＭＮ１遺伝子、ＤＮＡもしくはＲＮＡ、および／またはヒトＳＭＮ２遺伝子、ＤＮＡもしくはＲＮＡを指す。特定の実施形態において、用語「ＳＭＮ１」は、ヒトＳＭＮ１遺伝子、ＤＮＡもしくはＲＮＡを指す。別の特定の実施形態において、用語「ＳＭＮ２」は、ヒトＳＭＮ２遺伝子、ＤＮＡもしくはＲＮＡを指す。

ヒトＳＭＮ１およびＳＭＮ２遺伝子に対する核酸配列が当該分野において知られている。ヒトＳＭＮ１の核酸配列については、例えばＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＤＱ８９４０９５、ＮＭ＿０００３４４、ＮＭ＿０２２８７４、およびＢＣ０６２７２３を参照されたい。ヒトＳＭＮ２の核酸配列については、例えばＮＭ＿０２２８７５、ＮＭ＿０２２８７６、ＮＭ＿０２２８７７、ＮＭ＿０１７４１１、ＤＱ８９４７３４ (Life Technologies, Inc. (以前のInvitrogen), Carlsbad, Calif.)、ＢＣ０００９０８、ＢＣ０７０２４２、ＣＲ５９５４８４、ＣＲ５９８５２９、ＣＲ６０９５３９、Ｕ２１９１４、およびＢＣ０１５３０８を参照されたい。

ＳＭＮ１遺伝子は、ヒト第５染色体のフォワードストランド上の約７０，２２０，７６８ヌクレオチドから約７０，２４９，７６９ヌクレオチドに見出され得る。ヒト第５染色体上のＳＭＮ１のエクソン６、７および８、ならびにイントロン６および７のおよその位置は、以下の通りである：
７０，２４１，８９３から７０，２４２，００３ エクソン６；
７０，２４２，００４から７０，２４７，７６７ イントロン６；
７０，２４７，７６８から７０，２４７，８２１ エクソン７；
７０，２４７，８２２から７０，２４８，２６５ イントロン７；および、
７０，２４８，２６６から７０，２４８，８３９ エクソン８。

ＳＭＮ２遺伝子は、ヒト第５染色体のフォワードストランド上の約６９，３４５，３５０ヌクレオチドから約６９，３７４，３４９ヌクレオチドに見出され得る。

ヒト第５染色体上のＳＭＮ２のエクソン６、７および８、ならびにイントロン６および７のおよその位置は、以下の通りである：
６９，３６６，４６８から６９，３６６，５７８ エクソン６；
６９，３６６，５７９から６９，３７２，３４７ イントロン６；
６９，３７２，３４８から６９，３７２，４０１ エクソン７；
６９，３７２，４０２から６９，３７２，８４５ イントロン７；および、
６９，３７２，８４６から６９，３７３，４１９ エクソン８。

特定の実施形態において、ＳＭＮ１のエクソン６、７および８、ならびにイントロン６および７に対して上述のように示されたヌクレオチド配列は、本明細書に記載のＳＭＮ１ミニ遺伝子核酸コンストラクトにおいて使用される。他の特定の実施形態において、本明細書において提供される実施例中のＳＭＮ２のエクソン６、７および８、ならびにイントロン６および７のヌクレオチド配列は、本明細書に記載のＳＭＮ２ミニ遺伝子核酸コンストラクトにおいて使用される。

用語「Ｓｍｎ」または「Ｓｍｎタンパク質」は、本明細書において他に特定されない限り、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子のエクソン１〜７によってコードされるアミノ酸残基を含んでいるヒトＳｍｎタンパク質を指す。特定の実施形態において、Ｓｍｎタンパク質は、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて安定的および機能的である。別の特定の実施形態において、Ｓｍｎタンパク質は、ヒトＳＭＮ１遺伝子および／またはヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされる全長タンパク質である。別の特定の実施形態において、Ｓｍｎタンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００３３５、ＡＡＣ５０４７３．１、ＡＡＡ６６２４２．１、またはＮＰ＿０５９１０７にて見出されるアミノ酸配列を有する。

本明細書において使用される場合、用語「ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する」および類似の用語は、本明細書において他に特定されない限り、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおける、ＳＭＮ２遺伝子から転写された成熟したｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエクソン７の完全な無傷の、切断されていない配列の挿入（すなわち、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの産生をもたらす）を指し、例えば、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて、レベルが増加したＳｍｎタンパク質がＳＭＮ２遺伝子から産生されること；または、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて、発現が増加した安定的かつ機能的なＳｍｎタンパク質がＳＭＮ２遺伝子から産生されること；または、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ミニ遺伝子によってコードされる融合タンパク質の発現がｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて増加すること；または、Ｓｍｎタンパク質を必要とする被験体（例えば、ＳＭＡの動物モデルまたはヒト被験体またはＳＭＡ患者）においてＳＭＮ２遺伝子から産生されたＳｍｎタンパク質の発現が増加することを指す。

本明細書において使用される場合、用語「ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する」および類似の用語は、本明細書において他に特定されない限り、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおける、ＳＭＮ１遺伝子から転写された成熟したｍＲＮＡへの、ＳＭＮ１のエクソン７の完全な無傷の、切断されていない配列の挿入（すなわち、全長ＳＭＮ１ｍＲＮＡの産生をもたらす）を指し、例えば、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて、レベルが増加したＳｍｎタンパク質がＳＭＮ１遺伝子から産生されること；または、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて、発現が増加した安定的かつ機能的なＳｍｎタンパク質がＳＭＮ１遺伝子から産生されること；または、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ミニ遺伝子によってコードされる融合タンパク質の発現がｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて増加すること；または、Ｓｍｎタンパク質を必要とする被験体（例えば、ＳＭＡの動物モデルまたはヒト被験体）においてＳＭＮ１遺伝子から産生されたＳｍｎタンパク質の発現が増加することを指す。

本明細書において使用される場合、ｍＲＮＡの量の文脈における用語「実質的な変化」は、ｍＲＮＡの量が、統計的に有意な量（例えば、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１、０．０００５、０．０００１、０．００００５または０．００００１から選択される値未満のｐ値）にて変化しないことを意味する。

本明細書において使用される場合、用語「被験体」および「患者」は、感覚および随意運動する力を有し、生存のために酸素および有機的な食物を必要する動物または任意の生物を指すために同義的に使用される。限定されない例としては、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、ラット、マウス、イヌおよびネコの種のメンバーが挙げられる。いくつかの実施形態において、被験体は、哺乳類または温血の脊椎動物である。特定の実施形態において、被験体は、非ヒトの動物である。特定の実施形態において、被験体は、ヒトである。特定の一実施形態において、被験体は、ヒトＳＭＡ患者である。

本明細書において使用される場合、用語「高齢のヒト」は、６５歳以上のヒトを指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヒトの成人」は、１８歳以上のヒトを指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヒトの子供」は、１〜１８歳のヒトを指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヒトの幼児」は、新生児〜１歳のヒトを指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヒトの小児」は、１〜３歳のヒトを指す。

〔化合物の形態〕
本明細書において使用される場合、用語「式（Ｉａ）の化合物」、「式（Ｉａ１）の化合物」、「式（Ｉａ２）の化合物」、「式（ＩＩ）の化合物」、「式（ＩＩａ）の化合物」、「式（ＩＩａ１）の化合物」、「式（ＩＩａ２）の化合物」、「式（ＩＩＩ）の化合物」、「式（ＩＩＩａ）の化合物」、「式（ＩＩＩａ１）の化合物」、「式（ＩＩＩａ２）の化合物」、「式（ＩＶ）の化合物」、「式（ＩＶａ）の化合物」、「式（ＩＶａ１）の化合物」、「式（ＩＶａ２）の化合物」、「式（Ｖ）の化合物」、「式（Ｖａ）の化合物」、「式（Ｖａ１）の化合物」および「式（Ｖａ２）の化合物」は、式（Ｉ）の化合物の亜属またはその一形態を指し、本明細書において定義される。

式（Ｉ）の化合物の種々の亜属について実施形態を繰り返すよりも、特定の実施形態においては、用語「式（Ｉ）の化合物またはその一形態」が、式（Ｉａ）の化合物またはその一形態、式（Ｉａ１）の化合物またはその一形態、式（Ｉａ２）の化合物またはその一形態、式（ＩＩ）の化合物またはその一形態、式（ＩＩａ）の化合物またはその一形態、式（ＩＩａ１）の化合物またはその一形態、式（ＩＩａ２）の化合物またはその一形態、式（ＩＩＩ）の化合物またはその一形態、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその一形態、式（ＩＩＩａ１）の化合物またはその一形態、式（ＩＩＩａ２）の化合物またはその一形態、式（ＩＶ）の化合物またはその一形態、式（ＩＶａ）の化合物またはその一形態、式（ＩＶａ１）の化合物またはその一形態、式（ＩＶａ２）の化合物またはその一形態、「式（Ｖ）の化合物またはその一形態」、「式（Ｖａ）の化合物またはその一形態」、「式（Ｖａ１）の化合物またはその一形態」および「式（Ｖａ２）の化合物またはその一形態」のそれぞれまたはそれらの組み合わせのいずれかを包括的に指すために使用される。

従って、「式（Ｉ）の化合物」に対する実施形態および参照は、式（Ｉａ）の化合物、式（Ｉａ１）の化合物、式（Ｉａ２）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩａ）の化合物、式（ＩＩａ１）の化合物、式（ＩＩａ２）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩａ）の化合物、式（ＩＩＩａ１）の化合物、式（ＩＩＩａ２）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、式（ＩＶａ）の化合物、式（ＩＶａ１）の化合物、式（ＩＶａ２）の化合物、式（Ｖ）の化合物、式（Ｖａ）の化合物、式（Ｖａ１）の化合物および式（Ｖａ２）の化合物を含むことを意図している。

本明細書において使用される場合、用語「形態」は、式（Ｉ）の化合物の遊離酸、遊離塩基、塩、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される式（Ｉ）の化合物を意味する。

本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の塩、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される。

本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の遊離酸、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される。

本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される。

本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の遊離酸、遊離塩基、または塩である。

本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物のアイソトポログである。

本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体またはジアステレオマーである。

本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の互変異性体である。

本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、薬学的に許容可能な形態である。

本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、使用のために単離される。

本明細書において使用される場合、用語「単離された」は、本明細書に記載の、または当業者によく知られた単離または精製方法（例えば、クロマトグラフィー、再結晶等）に従って、本明細書に記載の、または当業者によく知られた標準的分析技術によって特徴付けられるために十分な純度にて、合成法（例えば、反応混合物から）もしくは天然の供給源またはそれらの組み合わせから単離および／または精製された後の式（Ｉ）の化合物またはその一形態の物理的状態を意味する。

本明細書において使用される場合、用語「保護された」は、式（Ｉ）の化合物上の官能基が、当該化合物が反応に供された場合に、保護された部位において、好ましくない副反応を防ぐように修正された形態であることを意味する。適切な保護基は、例えば、当業者によって、および、T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis(1991), Wiley, New York等の標準的な教科書を参照することによって、認識されるだろう。

式（Ｉ）の化合物またはその一形態のプロドラッグはまた、本明細書において検討される。

本明細書において使用される場合、用語「プロドラッグ」は、式（Ｉ）の化合物上の官能基が、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて変換されて、活性な、またはより活性な式（Ｉ）の化合物またはその一形態が生産される形態（例えば、活性または不活性な薬物の前駆体として作用する）であることを意味する。当該変換は、血液、肝臓ならびに／または他の器官および組織における加水分解および／または代謝等の様々な機構によって（例えば、代謝的および／または非代謝的な化学的プロセスによって）起こり得る。プロドラッグの使用についての議論は、V.J.. Stella, et. al., “Biotechnology: Pharmaceutical Aspects, Prodrugs: Challenges and Rewards,”American Association of Pharmaceutical Scientists and Springer Press, 2007によって提供されている。

一実施例において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態がカルボン酸の官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、上記酸性基の水素原子がアルキル等の官能基と置き換わることによって形成されたエステルを含み得る。別の実施例において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態がアルコールの官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、上記アルコール基の水素原子がアルキルまたは置換されたカルボニル等の官能基と置き換わることによって形成され得る。別の実施例において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態がアミンの官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、１つ以上のアミンの水素原子がアルキルまたは置換されたカルボニル等の官能基と置き換わることによって形成され得る。別の実施例において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態が水素置換基を含んでいる場合、プロドラッグは、１つ以上の水素原子がアルキル置換基と置き換わることによって形成され得る。

式（Ｉ）の化合物またはその一形態の薬学的に許容可能なプロドラッグは、以下の１つ以上の基によって置換された化合物を包含する：カルボン酸エステル、スルホン酸エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、一リン酸エステル、二リン酸エステルもしくは三リン酸エステル、または適切な場合、アルキル置換基。本明細書に記載されているように、プロドラッグとして使用するための式（Ｉ）の化合物またはその一形態を提供するために、上記置換基の１つ以上が使用され得ることが当業者によって理解される。

式（Ｉ）の化合物は、本明細書の記載の範囲内に含まれることを意図した塩を形成し得る。本明細書において式（Ｉ）の化合物を参照することは、他に示されない限り、その塩を参照することを含むことが理解される。本明細書において使用される場合、用語「塩」は、無機酸および／または有機酸によって形成された酸性塩、ならびに、無機塩基および／または有機塩基によって形成された塩基性塩を意味する。さらに、式（Ｉ）の化合物が、塩基性部分（例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）および酸性部分（例えば、限定されないが、カルボン酸）の両方を含む場合、両性イオン（分子内塩）が形成され得、本明細書において使用される用語「塩」に含まれる。

本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、他の塩も有用ではあるけれども、哺乳類における使用において安全且つ効果的（例えば、毒性が無く、生理学的に許容可能である）であり、生物学的活性を有する、本明細書に記載の化合物の塩を意味する。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物を、ある量（例えば、等量または化学量論量）の酸または塩基と、当該塩が沈殿するような溶媒または後に凍結乾燥される水性溶媒中にて反応させることによって形成され得る。

薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載の化合物中に存在する酸性基または塩基性基の１つ以上の塩を含む。酸付加塩の実施形態としては、限定されないが、酢酸塩、酸性リン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、塩化物、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩化水素化物、ヨウ化水素酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られる）、トリフルオロ酢酸塩等が挙げられる。酸付加塩の１以上の実施形態としては、塩化物、塩酸塩、二塩化水素化物、三塩化水素化物、臭化水素酸塩、酢酸塩、二酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。さらに特定の実施形態としては、塩化物、塩酸塩、二塩化水素化物、臭化水素酸塩またはトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。

さらに、塩基性の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するために、一般的に適切であると考えられている酸は、例えば、P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York;および The Orange Book (食品医薬局, Washington, D.C. のウェブサイト)によって議論されている。

適切な塩基性塩としては、限定されないが、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩およびジエタノールアミン塩が挙げられる。本明細書に記載の特定の化合物は、また、有機塩基（例えば、限定されないが、ジシクロヘキシルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン等の有機アミン）とともに、および、様々なアミノ酸（例えば、限定されないが、アルギニン、リジン等）とともに、薬学的に許容可能な塩を形成し得る。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチルおよびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチルおよびジブチル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（ベンジルおよびフェネチル臭化物）およびその他の薬剤によって四級化され得る。

上記の全ての酸性塩および塩基性塩は、本明細書に記載の範囲内の薬学的に許容可能な塩を意図しており、全ての酸性塩および塩基性塩は、本明細書に記載の目的において対応する化合物の遊離型と同等であると考えられる。

式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、さらに互変異性型として存在し得る。当該互変異性型の全ては、本明細書の一部として考慮される。

式（Ｉ）の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでいてもよく、それゆえ、異なる立体異性型として存在し得る。本明細書は、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性型およびその混合物を含むことを意図し、ラセミ混合物も含む。

本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、１つ以上のキラル中心を含んでいてもよく、例えば、ラセミ混合物（Ｒ／Ｓ）、または実質的に純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーとして存在し得る。化合物はまた、実質的に純粋な（Ｒ）鏡像異性体または（Ｓ）鏡像異性体として存在し得る（１つのキラル中心が存在する場合）。一実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）異性体であり、実質的に（Ｓ）異性体のみを含んでいる鏡像異性体的に純粋な組成物として存在し得る。別の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）異性体であり、実質的に（Ｒ）異性体のみを含んでいる鏡像異性体的に純粋な組成物として存在し得る。当業者が認識するように、２つ以上のキラル中心が存在する場合、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、ＩＵＰＡＣの命名法における推奨に定義されている通り、（Ｒ，Ｒ）異性体、（Ｒ，Ｓ）異性体、（Ｓ，Ｒ）異性体または（Ｓ，Ｓ）異性体として記載される部分を含み得る。

本明細書において使用される場合、用語「実質的に純粋」は、９０％を上回る量もしくは９０％と等しい量、９２％を上回る量もしくは９２％と等しい量、９５％を上回る量もしくは９５％と等しい量、９８％を上回る量もしくは９８％と等しい量、９９％を上回る量もしくは９９％と等しい量、または１００％と等しい量にて、実質的に単一の異性体からなる化合物を指す。

一局面において、式（Ｉ）の化合物は、９０％を上回る量もしくは９０％と等しい量、９２％を上回る量もしくは９２％と等しい量、９５％を上回る量もしくは９５％と等しい量、９８％を上回る量もしくは９８％と等しい量、９９％を上回る量もしくは９９％と等しい量、または１００％と等しい量にて存在する実質的に純粋な（Ｓ）鏡像異性体である。

一局面において、式（Ｉ）の化合物は、９０％を上回る量もしくは９０％と等しい量、９２％を上回る量もしくは９２％と等しい量、９５％を上回る量もしくは９５％と等しい量、９８％を上回る量もしくは９８％と等しい量、９９％を上回る量もしくは９９％と等しい量、または１００％と等しい量にて存在する実質的に純粋な（Ｒ）鏡像異性体である。

本明細書において使用される場合、用語「ラセミ体」は、「鏡像異性体的に純粋」ではない異性型の任意の混合物であり、限定されないが、例えば約５０／５０、約６０／４０、約７０／３０、約８０／２０、約８５／１５または約９０／１０の割合の混合物を含む。

さらに、本明細書は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を有している場合、シス型およびトランス型の両方、ならびにそれらの混合物が、本明細書の記載の範囲内に包含される。

ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶等の当業者によく知られた方法によって、その物理化学的な差異に基づき、個々のジアステレオマーへと分離され得る。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムまたは当業者に公知の他のクロマトグラフィー法の使用によって分離され得る。

鏡像異性体はまた、適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物等のキラル補助基）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物へと変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体へと変換すること（例えば加水分解すること）により、分離され得る。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば置換されたビアリール）であってもよく、本明細書の一部として考慮される。

種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る、本化合物（本化合物の塩、溶媒和物、エステル、ならびにプロドラッグおよび変換されたプロドラッグを含む）の全ての立体異性型（例えば、幾何異性体、光学異性体、位置異性体等）は、鏡像異性型（不斉炭素が無くても存在し得る）、回転異性型、アトロプ異性体、ジアステレオマー型および位置異性型を含み、本明細書の範囲内にて考慮される。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を有している場合、シス型およびトランス型の両方、ならびにそれらの混合物が、本明細書の記載の範囲内に包含される。また、例えば、当該化合物の全てのケト−エノール型およびイミン−エナミン型の互変異性型は、本明細書に含まれる。本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてもよく、上述のようにラセミ混合物として存在してもよい。

用語「塩」、「プロドラッグ」および「変換されたプロドラッグ」の使用は、当該化合物の考慮される全てのアイソトポログ、立体異性体、ラセミ体または互変異性体の塩、プロドラッグおよび変換されたプロドラッグに対しても同様に適用されることを意図している。

用語「アイソトポログ」は、１つ以上の原子が、通常天然において見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子に置き換えられているという事実を除けば、本明細書に記載の物と同一である、同位体標識化合物を指す。本明細書に記載の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられ、例えば、Ｈ^２、Ｈ^３、Ｃ^１３、Ｃ^１４、Ｎ^１５、Ｏ^１８、Ｏ^１７、Ｐ^３１、Ｐ^３２、Ｓ^３５、Ｆ^１８、Ｃｌ^３５およびＣｌ^３６であり、それぞれは、本明細書の範囲内である。

本明細書に記載の特定の同位体標識化合物（例えば、Ｈ^３およびＣ^１４によって標識された化合物）は、化合物および／または基質の組織内分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、Ｈ^３）した同位体および炭素１４（すなわち、Ｃ^１４）同位体は、調製および検出が容易であるため、特に好ましい。さらに、重水素等のより重い同位体による置換（すなわち、重水素による標識）は、より高い代謝的な安定性から、特定の治療的な利点を提供し得（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏにおける半減期の増加または用量の要件の減少）、それゆえ、いくつかの状況においてはより好ましい。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いることによって、当業者に公知の方法を用いて調製され得る。

上記化合物が重水素によって標識されている場合、分子の重水素化された原子における水素に対する重水素の割合は、天然における水素に対する重水素の割合を実質的に超える。

本明細書に記載の実施形態は、式（Ｉ）の化合物のアイソトポログの形態を含んでもよく、ここで、アイソトポログは式（Ｉ）の化合物の１つ以上の原子のメンバーにおいて、１つ以上の水素の代わりに１つ以上の重水素原子によって置換されている。

本明細書に記載の実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびその一形態を含んでもよく、炭素原子は、任意に重水素と置換されている１〜３つの水素原子を有していてもよい。

本明細書に記載の１つ以上の化合物は、薬学的に許容可能な溶媒（例えば、水、エタノール等）に溶媒和していない形態で存在してもよいし、溶媒和している形態で存在してもよく、本明細書における記載は、溶媒和した形態および溶媒和していない形態の両方を包含することを意図している。

本明細書において使用される場合、用語「溶媒和物」は、本明細書に記載の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的なつながりを意味する。当該物理的なつながりは、様々な程度のイオン結合および共有結合を包含し、水素結合を含む。特定の例において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離することができる。本明細書において使用される場合、「溶媒和物」は、液相の溶媒和物および分離できる溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の限定されない例としては、エタノラート、メタノラート等が挙げられる。

本明細書に記載の１つ以上の化合物は、任意に溶媒和物へと変換されてもよい。溶媒和物の調製は、一般的に知られている。典型的な限定されない方法は、周辺温度より高い温度にて、化合物を所望の量の所望の溶媒（有機溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物）中に溶解させる工程と、標準的な方法によって単離される結晶を形成するために十分な速度で溶液を冷却する工程とを含んでいる。例えば、赤外分光光度法等の分析技術は、溶媒和物（または水和物）として、結晶中に溶媒（または水）が存在することを示す。

本明細書において使用される場合、用語「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。

式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形結晶型および無定形型は、さらに本明細書に記載の化合物の範囲内に含まれることを意図している。

〔化合物の使用〕
ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する、式（Ｉ）の化合物またはその一形態が、本明細書に記載されている。式（Ｉ）のそのような化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイを用いて、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進すると示されている（後の生物学的実施例の項を参照）。したがって、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入にとっての促進因子としての有用性を有している。

ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態が、本明細書に記載されている。式（Ｉ）のそのような化合物またはその一形態は、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の、例えばＳＭＮ１ミニ遺伝子アッセイを用いた、挿入を促進し得る。したがって、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入の促進因子としての有用性を有し得る。

一局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の発現を調節する式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。当該ＳＭＮ２ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているミニ遺伝子である。別の実施形態において、ミニ遺伝子は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子である。ヒト細胞は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて（例えば非ヒトの動物またはヒトにおいて）、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であるか、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はヒトＳＭＡ患者由来であるか、またはヒトＳＭＡ患者内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞は、ヒトＳＭＡ患者由来であるか、またはヒトＳＭＡ患者内部にあり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。別の実施形態において、ヒト細胞は、ＳＭＡ患者からのヒト細胞である。特定の実施形態において、ヒト細胞は、細胞株（例えば、ＧＭ０３８１３、ＧＭ００２３２、ＧＭ０９６７７、および／またはＧＭ２３２４０（Coriell Instituteから入手可能である））から得られている。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の発現を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。当該ＳＭＮ２ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。別の実施形態において、ミニ遺伝子は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子である。ヒト細胞は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて（例えば非ヒトの動物またはヒトにおいて）、式（Ｉ）の化合物または形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であるか、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はヒトＳＭＡ患者由来であるか、ＳＭＡ患者内にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞は、ヒトＳＭＡ患者由来であるか、ヒトＳＭＡ患者内にあり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。別の実施形態において、ヒト細胞は、ヒトＳＭＡ患者からのヒト細胞である。特定の実施形態において、ヒト細胞は、細胞株（例えば、ＧＭ０３８１３、ＧＭ００２３２、ＧＭ０９６７７、および／またはＧＭ２３２４０（Coriell Instituteから入手可能である））から得られている。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ１ミニ遺伝子の発現を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。当該ＳＭＮ１ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。ヒト細胞は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて（例えば非ヒトの動物またはヒトにおいて）、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であるか、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はヒトＳＭＡ患者由来であるか、ヒトＳＭＡ患者内にある。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。ヒト細胞は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて（例えば非ヒトの動物またはヒトにおいて）、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であるか、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はヒトＳＭＡ患者由来であるか、ヒトＳＭＡ患者内にある。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の発現を調節する式（Ｉ）の化合物またはその一形態を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ＳＭＮ２ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。別の実施形態において、ミニ遺伝子は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子である。特定の実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに式（Ｉ）の化合物またはその一形態を投与する工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の発現を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態をＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ＳＭＮ２ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。別の実施形態において、ミニ遺伝子は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子である。特定の実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに式（Ｉ）の化合物またはその一形態を投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＮ１ミニ遺伝子の発現を調節する式（Ｉ）の化合物またはその一形態を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ＳＭＮ１ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。特定の実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに式（Ｉ）の化合物またはその一形態を投与する工程を包含している。特定の実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

別の局面において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物と接触させる工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する、式（Ｉ）の化合物と接触させる工程を包含している。ヒト細胞は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて（例えば非ヒトの動物またはヒトにおいて）、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であるか、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はヒトＳＭＡ患者由来であるか、ヒトＳＭＡ患者内にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞は、ヒトＳＭＡ患者由来であるか、ヒトＳＭＡ患者内にあり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。別の実施形態において、ヒト細胞は、ヒトＳＭＡ患者からのヒト細胞である。特定の実施形態において、ヒト細胞は、細胞株（例えば、ＧＭ０３８１３、ＧＭ００２３２、ＧＭ０９６７７、および／またはＧＭ２３２４０（Coriell Instituteから入手可能である））から得られている。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

別の局面において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに式（Ｉ）の化合物またはその一形態を投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ｍＲＮＡは、例えば細胞を用いたアッセイまたは無細胞アッセイ（例えば、後述の生物学的実施例に記載されている）において、転写される。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ｍＲＮＡは、例えば細胞を用いたアッセイまたは無細胞アッセイにおいて、転写される。

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されているミニ遺伝子の発現を促進する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、国際公開第２００９／１５１５４６号、または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子の発現を促進する。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子の発現を促進する。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

一実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の転写を促進する医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進し、それによってそれを必要とするヒト被験体におけるＳｍｎタンパク質の発現を増加させる医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

一実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進し、これによって、それを必要とするヒト被験体におけるＳｍｎタンパク質の発現を増加させる医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。特定の実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を、それを必要とするヒト被験体において促進する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を、ヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を、それを必要とするヒト被験体において促進する方法である。当該方法は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されているように、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を、ヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物において、ヒト被験体に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、ヒト被験体はＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、ヒト被験体は、ヒトＳＭＡ患者であり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を、それを必要とするヒト被験体において促進する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量をヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイにおいて、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物において、ヒト被験体に投与される。特定の実施形態において、ヒト被験体はＳＭＡ患者である。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７の挿入を、それを必要とするヒト被験体において促進する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量をヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報の実施例を参照）において、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物において、ヒト被験体に投与される。特定の実施形態において、ヒト被験体はヒトＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、ヒト被験体はヒトＳＭＡ患者であり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

別の局面において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体においてＳｍｎタンパク質の発現を促進する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量をヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体においてＳｍｎタンパク質の発現を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を、ヒト被験体に投与することを包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体においてＳｍｎタンパク質の発現を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を、ヒト被験体に投与することを包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物において、ヒト被験体に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によって本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報における実施例を参照）、または本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。

特定の実施形態において、ヒト被験体はヒトＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、ヒト被験体は、ヒトＳＭＡ患者であり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子のテロメアのコピーにおける不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体においてＳｍｎタンパク質の発現を促進する医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によって本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報における実施例を参照）、または本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

別の局面において、本明細書に示されているのは、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を被験体に投与する工程を包含している、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を治療する方法である。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を被験体に投与する工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態の有効量、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤を含んでいる薬学的組成物を被験体に投与する工程を包含している。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を被験体に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態の有効量、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤を含んでいる薬学的組成物をヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療する方法である。当該方法は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤を含んでいる薬学的組成物、をヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によって本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報における実施例を参照）、または本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体のＳＭＡを治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によって本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報における実施例を参照）、または本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

本明細書に示されている使用または方法の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、１つ以上の付加的な薬剤と組み合わせて使用される。式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、付加的な薬剤を、被験体に投与する工程または細胞と接触させる工程の前、同時または後に、当該被験体に投与されるか、または当該細胞と接触させられ得る。式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態および付加的な薬剤は、単一の組成物、または異なる組成物において、ヒト被験体に投与されるか、または細胞と接触させられ得る。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＮ１の遺伝子置換（例えばウイルス性の送達ベクターを用いた）と組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、分化したＳＭＮ１^＋／＋幹細胞および／またはＳＭＮ２^＋／＋幹細胞を用いた細胞置換と組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、分化したＳＭＮ１^＋／＋幹細胞を用いた細胞置換と組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、分化したＳＭＮ２^＋／＋幹細胞を用いた細胞置換と組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、アクラルビシンと組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、転写活性化因子（例えば、ヒストン脱アセチラーゼ（「ＨＤＡＣ」）阻害剤（例えば、酪酸エステル、バルプロ酸およびヒドロキシ尿素）、およびｍＲＮＡ安定化剤（例えばRepligenから提供されているｍＲＮＡ脱キャップ化阻害剤RG3039））と組み合わせて使用される。

一実施形態において、本明細書に示されているのは、補助的な療法（呼吸器の介護、栄養学的な介護または社会復帰介護が挙げられる）と組み合わせた式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、治療効果および／または有益な効果を有している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、（ｉ）〜（ｘｉｉｉ）の作用の１つまたは２つ以上を生じる：（ｉ）ＳＭＡの重症度を下げるか、もしくは寛解させる；（ｉｉ）ＳＭＡの発症を遅延させる；（ｉｉｉ）ＳＭＡの進展を抑制する；（ｉｖ）被験体の入院加療を減少させる；（ｖ）被験体のための入院期間を短縮する；（ｖｉ）被験体の生存率を向上させる；（ｖｉｉ）被験体の生活の質を向上させる；（ｖｉｉｉ）ＳＭＡと関連する症状の数を減少させる；（ｉｘ）症状の重症度を下げるか、もしくは寛解させる；（ｘ）ＳＭＡと関連する症状の持続期間を短縮する；（ｘｉ）ＳＭＡと関連する症状の再発を防止する；（ｘｉｉ）ＳＭＡの症状の進行もしくは発症を抑制する；および／または（ｘｉｉｉ）ＳＭＡと関連する症状の進展を抑制する。

ＳＭＡの症状としては、筋力衰弱、弱い筋緊張、弱い泣き声、弱い咳、跛行もしくは低緊張の傾向、吸引困難もしくは嚥下困難、呼吸困難、肺もしくは喉における分泌物の蓄積、汗まみれの手をともなった握りこぶし、舌の震え／振動、横たわっているときにさえ一方にしばしば傾く頭部、腕より弱くなる傾向にある脚、しばしば「カエル脚」の位置を取る脚、摂食の困難さ、呼吸器系感染症に対する高い罹患率、腸／膀胱の脆弱さ、通常より低い体重、支持なしに座れないこと、歩行障害、這い進むことの障害、ならびに前角細胞の消失と関連する低血圧、反射消失および先天性の多重拘縮（関節拘縮）が挙げられる。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、以下の作用の１つまたは２つ以上を生じる：（ｉ）筋力低下の抑制；（ｉｉ）筋力の向上；（ｉｉｉ）筋萎縮の抑制；（ｉｖ）運動機能の低下の抑制；（ｖ）運動ニューロンの増加；（ｖｉｉ）運動ニューロンの減少の抑制；（ｖｉｉｉ）ＳＭＮ欠損の運動ニューロンの、変性からの保護；（ｉｘ）運動機能の向上；（ｘ）肺機能の向上；および／または（ｘｉ）肺機能の低下の抑制。

別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、ヒトの幼児またはヒトの小児が姿勢正しく座る機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、ヒトの幼児、ヒトの小児、ヒトの子供またはヒトの成人が補助なしで起立する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、ヒトの幼児、ヒトの小児、ヒトの子供またはヒトの成人が補助なしで歩行する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、ヒトの幼児、ヒトの小児、ヒトの子供またはヒトの成人が補助なしで走行する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、ヒトの幼児、ヒトの小児、ヒトの子供またはヒトの成人が補助なしで呼吸する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、ヒトの幼児、ヒトの小児、ヒトの子供またはヒトの成人が補助なしで睡眠中に向きを変える機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、ヒトの幼児、ヒトの小児、ヒトの子供またはヒトの成人が補助なしで嚥下する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。

特定の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３および／または配列番号２、９または１２）、およびＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態が、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット）に使用される。いくつかの実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３および／または配列番号２、９または１２）、およびＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態に対する患者の応答をモニタリングするために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットもしくはサザンブロット、または後述されているような薬学的キットもしくはアッセイキット）に使用される。

特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、

または、その一形態は、本明細書に記載の方法に従って使用され、ここで、
ｗ_１は、Ｃ−Ｒ_ｂまたはＮであり、
ｗ_２およびｗ_６は、Ｃ−Ｒ_１またはＣ−Ｒ_２であり、
ｗ_３、ｗ_４およびｗ_５は、Ｃ−Ｒ_ａまたはＮであり、
ｗ_２がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_２であるという条件、またはｗ_２がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_１であるという条件にて、ｗ_２およびｗ_６の一方はＣ−Ｒ_１かつ他方はＣ−Ｒ_２であり、かつ、
ここで、残りのｗ_１、ｗ_３、ｗ_４およびｗ_５のうちの任意の１つ、２つまたは３つは、同時にＮであってもよく、
Ｒ_１は、Ｃ_１−８アルキル、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ハロ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ_３置換基、および、１つの追加の任意のＲ_４置換基によって、任意に置換されており、
あるいは、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ_３置換基によって任意に置換されており、
Ｒ_２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、
ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ_６置換基、および、１つの追加の任意のＲ_７置換基によって、任意に置換されており、
Ｒ_ａは、各場合において独立して、水素、ハロゲン、またはＣ_１−８アルキルから選択されており、
Ｒ_ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、またはＣ_１−８アルコキシであり、
Ｒ_３は、各場合において独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−８アルキル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−カルボニル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、［（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、Ｃ_１−８アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、または（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノから選択され、
Ｒ_４は、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルキル−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−１４シクロアルキル−アミノ、アリール−Ｃ_１−８アルキル、アリール−Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−スルホニルオキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキルであり、ここで、Ｃ_３−１４シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ_５置換基によって任意に置換されており、
Ｒ_５は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−８アルキル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、またはＣ_１−８アルキル−チオから選択され、
Ｒ_６は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、またはＣ_１−８アルキル−チオから選択され、かつ、
Ｒ_７は、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。

本明細書に記載の使用の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）、

またはその一形態から選択される化合物である。

本明細書に記載の使用の別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉａ１）もしくは式（Ｉａ２）、

またはその一形態から選択される化合物である。

本明細書に記載の使用の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）、

またはその一形態から選択される化合物である。

本明細書に記載の使用の別の実施形態において、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の化合物は、それぞれ式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶａ）および式（Ｖａ）、

またはその一形態から選択される化合物である。

本明細書に記載の使用の別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩａ１）もしくは式（ＩＩａ２）、

またはその一形態から選択される化合物である。

本明細書に記載の使用の別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩＩａ１）もしくは式（ＩＩＩａ２）、

またはその一形態から選択される化合物である。

本明細書に記載の使用の別の実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物は、式（ＩＶａ１）もしくは式（ＩＶａ２）、

またはその一形態から選択される化合物である。

本明細書に記載の使用の別の実施形態において、式（Ｖａ）の化合物は、式（Ｖａ１）もしくは式（Ｖａ２）、

またはその一形態から選択される化合物である。

〔患者の集団〕
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ＳＭＡに罹患している被験体に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＡの傾向のある被験体またはＳＭＡにかかり易い被験体に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、両染色体上にあるＳＭＮ１遺伝子における不活性型の変異または欠失によって引き起こされているＳＭＡを有しているヒト被験体に投与される。当該ヒト被験体はヒトＳＭＡ患者である。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。特定の実施形態において、上記ヒト被験体は、当該被験体がＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる両染色体におけるＳＭＮ１遺伝子のテロメアコピーにおける不活性型の変異または欠失を有しているか否かを決定するために、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の投与前に遺伝子型の特定を受ける。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、０型ＳＭＡを有している被験体に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、１型ＳＭＡを有している被験体に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、２型ＳＭＡを有している被験体に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、３型ＳＭＡを有している被験体に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、４型ＳＭＡを有している被験体に投与される。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の促進された挿入から利益を受けるか、または当該利益を受け得る被験体に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、増強されたＳｍｎタンパク質発現から利益を受けるか、または当該利益を受け得る被験体に投与される。

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、約０〜約６ヶ月齢、約６〜約１２ヶ月齢、約６〜約１８ヶ月齢、約１８〜約３６ヶ月齢、約１〜約５歳、約５〜約１０歳、約１０〜約１５歳、約１５〜約２０歳、約２０〜約２５歳、約２５〜約３０歳、約３０〜約３５歳、約３５〜約４０歳、約４０〜約４５歳、約４５〜約５０歳、約５０〜約５５歳、約５５〜約６０歳、約６０〜約６５歳、約６５〜約７０歳、約７０〜約７５歳、約７５〜約８０歳、約８０〜約８５歳、約８５〜約９０歳、約９０〜約９５歳または約９５〜約１００歳の範囲の年齢を有しているヒトに投与される。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ヒトの幼児に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ヒトの小児に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ヒトの子供に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ヒトの成人に投与される。さらなる他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、高齢のヒトに投与される。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の予防有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の治療有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ＳＭＡを治療するためにか、または寛解させるために、ＳＭＡ患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の有効量は、ＳＭＡを治療するためにか、または寛解させるために、ＳＭＡ患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の予防有効量は、ＳＭＡの進行を予防するために、ＳＭＡ患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の治療有効量は、ＳＭＡを治療するためにか、または寛解させるために、ＳＭＡ患者に投与される。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ＳＭＡを罹患している被験体に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＡの傾向のある被験体またはＳＭＡにかかり易い被験体に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、両染色体上にあるＳＭＮ１遺伝子における不活性型の変異または欠失によって引き起こされているＳＭＡを有しているヒト被験体に投与される。当該ヒト被験体はヒトＳＭＡ患者である。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。特定の実施形態において、上記ヒト被験体は、当該被験体がＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる両染色体におけるＳＭＮ１遺伝子のテロメアコピーにおける不活性型の変異または欠失を有しているか否かを決定するために、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の投与前に遺伝子型の特定を受ける。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、０型ＳＭＡを有している被験体に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、１型ＳＭＡを有している被験体に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、２型ＳＭＡを有している被験体に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、３型ＳＭＡを有している被験体に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、４型ＳＭＡを有している被験体に投与される。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の促進された挿入から利益を受けるか、または当該利益を受け得る被験体に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、増強されたＳｍｎタンパク質発現から利益を受けるか、または当該利益を受け得る被験体に投与される。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、約０〜約６ヶ月齢、約６〜約１２ヶ月齢、約６〜約１８ヶ月齢、約１８〜約３６ヶ月齢、約１〜約５歳、約５〜約１０歳、約１０〜約１５歳、約１５〜約２０歳、約２０〜約２５歳、約２５〜約３０歳、約３０〜約３５歳、約３５〜約４０歳、約４０〜約４５歳、約４５〜約５０歳、約５０〜約５５歳、約５５〜約６０歳、約６０〜約６５歳、約６５〜約７０歳、約７０〜約７５歳、約７５〜約８０歳、約８０〜約８５歳、約８５〜約９０歳、約９０〜約９５歳または約９５〜約１００歳の範囲の年齢を有しているヒトに投与される。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ヒトの幼児に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ヒトの小児に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ヒトの子供に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ヒトの成人に投与される。さらなる他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、高齢のヒトに投与される。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の予防有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の治療有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ＳＭＡを治療するためにか、または寛解させるために、ＳＭＡ患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の有効量は、ＳＭＡを治療するためにか、または寛解させるために、ＳＭＡ患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の予防有効量は、ＳＭＡの進行を予防するために、ＳＭＡ患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の治療有効量は、ＳＭＡを治療するためにか、または寛解させるために、ＳＭＡ患者に投与される。

〔投与の様式〕
患者に投与される場合に、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を必要に応じて含んでいる組成物の成分として好ましく投与される。上記組成物は、経口的に投与され得るか、または任意の他の好都合な投与経路（例えば、注入またはボーラス注入、上皮もしくは皮膚粘膜の内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸管粘膜）を介した吸収）によって投与され得、かつ生物学的に活性な別の薬剤とともに投与され得る。投与は、全身性または局所性であり得る。種々の送達系が、公知（例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、カプセルにおける封入）であり、上記化合物を投与するために使用される。

投与の方法としては、非経口、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、直腸的、吸入、または局所的（特に耳、鼻、眼または皮膚）が挙げられるが、これらに限定されない。投与の様式は施術者の判断に任される。多くの場合、投与の結果、化合物は血流へと放出されるだろう。特定の実施形態において、化合物は経口的に投与される。

〔投与量および剤形〕
式（Ｉ）の化合物またはその一形態の、ＳＭＡの治療に有効な量は、例えば投与の経路、ＳＭＡの型、被験体の身体全体の健康状態、被験体の民族性、被験体の年齢、被験体の体重、ＳＭＡの治療食、ＳＭＡの期間およびＳＭＡの重症度に依存し、医師の判断、およびそれぞれの患者もしくは被験体の状況にしたがって決定されるべきである。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物もしくは医薬の投与との関連において、「有効量」、「予防有効量」または「治療有効量」は、治療効果および／または有益な効果を有している、式（Ｉ）の化合物の量を指す。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物もしくは医薬の投与との関連において、「有効量」、「予防有効量」または「治療有効量」は、以下（ｉ）〜（ｘｉｉｉ）の作用の１つまたは２つ以上を生じる：（ｉ）ＳＭＡの重症度を下げるか、もしくは寛解させる；（ｉｉ）ＳＭＡの発症を遅延させる；（ｉｉｉ）ＳＭＡの進展を抑制する；（ｉｖ）被験体の入院加療を減少させる；（ｖ）患者のための入院期間を短縮する；（ｖｉ）患者の生存率を向上させる；（ｖｉｉ）患者の生活の質を向上させる；（ｖｉｉｉ）ＳＭＡと関連する症状の数を減少させる；（ｉｘ）ＳＭＡと関連する症状の重症度を下げるか、もしくは寛解させる；（ｘ）ＳＭＡと関連する症状の持続期間を短縮する；（ｘｉ）ＳＭＡと関連する症状の再発を防止する；（ｘｉｉ）ＳＭＡの症状の進行もしくは発症を抑制する；および／または（ｘｉｉｉ）ＳＭＡと関連する症状の進展を抑制する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、ＳＭＮ２のｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進させるために有効な量である。当該ｍＲＮＡは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２から産生されるＳｍｎタンパク質のレベルを向上させ、したがって、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を必要とする被験体において所望される有利な作用を生じさせる。いくつかの実施形態において、所望の作用は、（１）ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエクソン７の挿入；または（２）ＳＭＮ２遺伝子から産生されたＳｍｎタンパク質のレベルを分析することまたは定量化することによって決定され得る。式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量の非限定的な例は、本明細書に記載されている。

例えば、有効量は、それを必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療するために求められる量、またはそれを必要とするヒト被験体におけるＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するために求められる量、またはそれを必要とするヒト被験体におけるＳＭＮ２遺伝子から産生されるＳｍｎタンパク質のレベルを上昇させるために求められる量であり得る。特定の実施形態において、ヒト被験体はＳＭＡ患者である。

一般的に、有効量は、約１ｋｇ〜約２００ｋｇの範囲に体重を有している患者または被験体にとって、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。典型的な成人の被験体は、約７０〜１００ｋｇの範囲に体重の中央値を有していると予測される。

本明細書の範囲内において、それを必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療するための医薬の製造、薬学的キットの作製、または方法における使用にとっての、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、約０．００１ｍｇ〜約３５０００ｍｇの範囲にある量を包含していると意図されている。特定の実施形態において、上記ヒト被験体はＳＭＡ患者である。

本明細書に記載されている組成物は、当該技術において公知の任意の薬物送達経路を介した被験体に対する投与のために、調剤されている。非限定的な例としては、投与の経口経路、眼球経路、直腸経路、口腔経路、局所経路、経鼻経路、点眼経路、皮下経路、筋肉内経路、静脈内（ボーラスおよび輸液）経路、脳内経路、経皮経路、および肺経路が挙げられる。

〔薬学的組成物〕
本明細書に記載されている実施形態は、薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用を包含している。特定の実施形態において、本明細書に記載されているのは、薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物またはその一形態の、それを必要としているヒト被験体におけるＳＭＡを治療するための使用である。当該使用は、薬学的に許容可能な賦形剤をともなっている混合物における式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を投与することを包含している。特定の実施形態において、上記ヒト被験体はＳＭＡ患者である。

式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、当該化合物またはその一形態、ならびに任意の担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる組成物の形態であり得る。本明細書に示されている他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態、ならびに薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物を包含している。特定の実施形態において、上記薬学的組成物は、脊椎動物および／またはヒトにおける投与に好適である。本明細書に示されている上記薬学的組成物は、当該組成物が被験体に投与されることを可能にする任意の形態にあり得る。

特定の実施形態において、かつこれに関連して、「薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤」という用語は、動物およびより詳細にはヒトにおける使用に関して、連邦政府もしくは州政府の監督官庁によって認可されているか、または米国薬局方もしくは一般的に認識されている他の薬局方に挙げられている担体、賦形剤または希釈剤を意味する。「担体」という用語は、治療剤がともに投与される希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全および不完全））、賦形剤、または媒体を指す。そのような薬学的な担体は、無菌の液体（例えば、水および油（石油、動物、植物または合成由来の油（例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油およびゴマ油など）が挙げられる））であり得る。水は、静脈内に投与される薬学的組成物にとって特定の担体である。また、生理食塩水、ブドウ糖の水溶液およびグリセロールの水溶液は、注入可能な溶液のために特に、液体担体として採用され得る。

典型的な組成物および剤形は１つ以上の賦形剤を含んでいる。好適な賦形剤は、製薬学の当業者にとって周知であり、好適な賦形剤の非限定的な例としては、でんぷん、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、およびエタノール等が挙げられる。特定の賦形剤が薬学的組成物または剤形への組込みに適しているか否かは、当該技術において周知の種々の要因（剤形が患者に投与される方法および剤形における特定の活性成分が挙げられるが、これらに限定されない）に依存する。本明細書にさらに示されているのは、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態を含んでいる無水の薬学的組成物および剤形である。組成物および単回の剤形は、溶液剤もしくはシロップ剤（必要に応じて調味剤をともなっている）、懸濁剤（必要に応じて調味剤をともなっている）、乳剤、錠剤（例えば、チュアブル錠）、丸薬、カプセル剤、顆粒剤、粉剤（再構成のために必要に応じて）、および風味によってマスクした製剤もしくは徐放製剤などの形態を取り得る。

経口投与に好適な本明細書に示されている薬学的組成物は、分離している剤形（これらに限定されないが、例えば、錠剤、カプレット、カプセル剤、顆粒剤、散剤および流動物）として提供され得る。そのような剤形は、あらかじめ決められた量の活性成分を含んでおり、当業者に周知の製薬学の方法によって調製され得る。

本明細書に示されている経口剤形に使用され得る賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤および滑剤が挙げられるが、これらに限定されない。

〔バイオマーカー〕
特定の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量は、ＳＭＡにとってのバイオマーカーとして使用される。特定の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、ＳＭＡにとってのバイオマーカーとして使用される。他の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量は、化合物（例えば、本明細書に開示されている化合物）を用いて治療されるＳＭＡ患者にとってのバイオマーカーとして使用される。他の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、化合物（例えば、本明細書に開示されている化合物）を用いて治療されるＳＭＡ患者にとってのバイオマーカーとして使用される。いくつかの実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化、ならびにＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量の対応する変化は、化合物（例えば、本明細書に開示されている化合物）を用いて治療される患者にとってのバイオマーカーとして使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。

特定の実施形態において、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の投与後における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の増加、ならびにＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量の対応する減少は、当該化合物がＳＭＡを治療するために有効であり得ることを示している。特定の別の実施形態において、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の投与後における、ＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の減少、およびＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量の対応する増加は、当該化合物がＳＭＡを治療するために有効ではないことを示している。これらの実施形態によれば、以下に記載されているＳＭＮプライマーおよび／またはＳＭＮプローブは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるか、もしくは当該エクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を評価するか、および／または定量化するためのアッセイ（例えば、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）およびＲＴ−ＰＣＲ（例えば、ＲＴ−ｑＰＣＲまたはエンドポイントＲＴ−ＰＣＲ））に使用され得る。

一実施形態において、本明細書に示されているのは、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２によってコードされている核酸を増幅するためのＳＭＮプライマーおよび／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１、７、８、１１または１３のヌクレオチド配列を有しているフォワードプライマー；および／または配列番号９または１２のヌクレオチド配列を有しているリバースプライマー；および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））である。これらのプライマーは、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、本明細書に記載されているか、または当業者にとって公知のような、ＲＴ−ＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、および／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、またはローリングサークル増幅法における、プライマーとして使用され得、かつハイブリダイゼーションアッセイ（例えば、ノザンブロットアッセイおよび／またはサザンブロットアッセイ）におけるプローブとして使用され得る。本明細書における生物学的実施例に利用されているように、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲは、特定の回数の増幅サイクルにわたって（または出発物質が使い果たされるまで）実施され、続いて、例えばゲル電気泳動分離、蛍光色素を用いた染色および蛍光の定量化等を利用した、ＤＮＡ産物のそれぞれの定量化が実施される、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応である。

配列番号１は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の２２〜４０ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいるＤＮＡまたはＲＮＡとハイブリダイズし、配列番号２は、ホタルルシフェラーゼのコーディング配列の４〜２６ヌクレオチドと対応するヌクレオチドを含んでいるＤＮＡまたはＲＮＡとハイブリダイズし；配列番号７は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の３２〜５４ヌクレオチドならびにＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン８の１〜４ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えばＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズし、配列番号８は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の８７〜１１１ヌクレオチドならびにＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン８の１〜３ヌクレオチドの順に、対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズし、配列番号９は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン８の３９〜６２ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡのアンチセンス鎖）とハイブリダイズし、配列番号１１は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン６の４３〜６３ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズし、配列番号１２は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン８の５１〜７３ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡのアンチセンス鎖）とハイブリダイズし、かつ配列番号１３は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン６の２２〜４６ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズする。

したがって、配列番号９、１１、１２および／または１３に対応するオリゴヌクレオチドは、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を欠いているヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を欠いているヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２によってコードされている核酸、ならびにヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２によってコードされている核酸を増幅するための増幅反応に使用され得、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる。一方で、下流のリバースプライマー（例えば、配列番号９または１２）とあわせて、配列番号８に対応するオリゴヌクレオチドは、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を欠いているヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を欠いているヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２によってコードされている核酸を増幅するために使用され得、下流のリバースプライマー（例えば、配列番号９または１２）とあわせて、配列番号１または７に対応するオリゴヌクレオチドは、ヒトのＳＭＮ１および／またはヒトのＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはヒトのＳＭＮ２によってコードされている核酸を増幅するために使用され得、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる。

配列番号３は、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の５０〜５４ヌクレオチド、ならびにヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン８の１〜２１ヌクレオチドの順に、対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズし、配列番号１０は、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン８の７〜３６ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズする。配列番号３は、本明細書に記載されているか、または国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６３３号明細書（参照によってそれらの全体が本明細書に援用される）に記載されている、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでおり、かつミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを検出するため、ならびにヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２から転写されており、かつＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡを検出するためのプローブとして有用である。さらに、配列番号１０は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるか、または含んでいない、ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを検出するため、ならびに本明細書に記載されているか、または国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６３３号明細書（参照によってそれらの全体が本明細書に援用される）に記載されているような、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２から転写されたｍＲＮＡを検出するためのプローブとして有用である。

特定の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１もしくは１３および／または配列番号２、９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）が、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを確認するために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロット）（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）に使用される。

別の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１もしくは１３および／または配列番号２、９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量をモニタリングするために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロット）（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）に使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。

別の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１もしくは１３および／または配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）に対する患者の応答をモニタリングするために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法および適用可能な場合ノザンブロットまたはサザンブロット）（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）に使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。

患者からのサンプル（例えば、血液サンプル、ＰＢＭＣサンプル、または組織サンプル（例えば、皮膚組織サンプルまたは筋肉組織サンプル））は、当業者に公知の手法を用いて入手され得、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量（例えば、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたＳＭＮ２のエクソン７を含むｍＲＮＡの量）を決定するために、アッセイ（例えば、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットおよびサザンブロット）に使用され得る。患者由来のサンプルは、患者から得られた後に、当業者にとって公知の手法を用いて処理されているか、および／または操作されているサンプルを指す。例えば、患者からのサンプルは、例えばＲＮＡを抽出するために、当業者にとって公知の手法を用いて処理され得る。患者からのサンプルは、例えばＲＮＡを抽出するために、処理され得、当該ＲＮＡはｃＤＮＡを生成するために逆転写される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。

特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。

ヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、ならびにヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、例えばＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡならびにＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡから生成されたＲＮＡ断片またはＤＮＡ断片のサイズによって、互いに区別され得る。

特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。

特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットもしくはサザンブロットの、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。

特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットもしくはサザンブロットの、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。

ヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、ならびにヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、例えばＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡならびにＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡから生成されたＲＮＡ断片またはＤＮＡ断片のサイズによって、互いに区別され得る。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。

特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）、ローリングサークル増幅法、または、ノザンブロットもしくはサザンブロットの、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／または本明細書に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、適用可能な場合に、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／または本明細書に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。

ヒトのＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、ならびにヒトのＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、例えばＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡならびにＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡから生成されたＲＮＡ断片またはＤＮＡ断片のサイズによって、互いに区別され得る。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／または本明細書に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。

特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与すること；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ、１２ヶ月またはより後に評価される。

特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与されたＳＭＡ患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。

特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。

特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。

特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、ＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与されたＳＭＡ患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。

特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、ＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、またはＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与されたＳＭＡ患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。

特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、ＳＭＮ１および／または患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与されたＳＭＡ患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の継続的な投与の間または後に、数日間、数週間、数ヶ月間または数年間にわたってモニタリングされる。

特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の継続的な投与の間または後に、数日間、数週間、数ヶ月間または数年間にわたってモニタリングされる。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与されたＳＭＡ患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の継続的な投与の間または後に、数日間、数週間、数ヶ月間または数年間にわたってモニタリングされる。

特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の継続的な投与の間または後に、数日間、数週間、数ヶ月間または数年間にわたってモニタリングされる。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与されたＳＭＡ患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の継続的な投与の間または後に、数日間、数週間、数ヶ月間または数年間にわたってモニタリングされる。

特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の継続的な投与の間または後に、数日間、数週間、数ヶ月間または数年間にわたってモニタリングされる。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の継続的な投与の間または後に、数日間、数週間、数ヶ月間または数年間にわたってモニタリングされる。

特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。幾つかの実施態様では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施態様では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の継続的な投与の間または後に、数日間、数週間、数ヶ月間または数年間にわたってモニタリングされる。

ある特定の実施形態では、本明細書において、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するように処理されてなる、血液サンプルまたは組織サンプル）と、以下に記述したフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／またはここに記述したリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、ここで上記サンプルは化合物（例えば、ここで記述する式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与されたＳＭＡ患者からか当該患者由来のものである、および、（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を含んでなり、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の継続的な投与の間または後に、数日間、数週間、数ヶ月間または数年間にわたってモニタリングされる。

別の特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程、（ｂ）当該患者から得たか当該患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）と、以下に記述したフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／またはここに記述したリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、および、（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を含んでなり、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれ以上の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の継続的な投与の間または後に、数日間、数週間、数ヶ月間または数年間にわたってモニタリングされる。

ある特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するように処理されてなる、血液サンプルまたは組織サンプル）と、ＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、ここで上記サンプルは化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはここで記述するその一形態）を投与されたＳＭＡ患者からか当該患者由来のものである、および、（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を含んでなり、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳ ＳＭＮ１および／またはＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれ以上の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の継続的な投与の間または後に、数日間、数週間、数ヶ月間または数年間にわたってモニタリングされる。

別の特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程、（ｂ）当該患者から得たか当該患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）と、ＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、および、（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を含んでなり、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれ以上の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の継続的な投与の間または後に、数日間、数週間、数ヶ月間または数年間にわたってモニタリングされる。

ある特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するように処理されてなる、血液サンプルまたは組織サンプル）と、以下に記述したフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／またはここに記述したリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、ここで上記サンプルは化合物（例えば、ここで記述する式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与されたＳＭＡ患者からか当該患者由来のものである、および、（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を含んでなり、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれ以上の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の継続的な投与の間または後に、数日間、数週間、数ヶ月間または数年間にわたってモニタリングされる。

別の特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程、（ｂ）当該患者から得たか当該患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）と、以下に記述したフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／またはここに記述したリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、および、（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を含んでなり、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれ以上の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の継続的な投与の間または後に、数日間、数週間、数ヶ月間または数年間にわたってモニタリングされる。

特定の実施形態において、患者におけるＳＭＡは、両方の染色体上のＳＭＮ１遺伝子における、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失をもたらす、不活性の変異又は欠失により引き起こされる。

〔キット〕
一局面において、本明細書に提供されるのは、1つ以上の容器内の本明細書に記載されているＳＭＮプライマーまたはＳＭＮプローブと、使用のための指示書とを含んでいる薬学的キットまたはアッセイキットである。一実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に、1つ以上のＳＭＮリバースプライマー（例えば、配列番号２、９および／または１２）および／または1つ以上のフォワードプライマー（配列番号１、７、８、１１および／または１３）および使用のための指示書を含んでいる。別の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、一容器内に、1つのＳＭＮリバースプライマー（例えば、配列番号２、９または１２）、1つのフォワードプライマー（配列番号１、７、８、１１または１３）および使用のための指示書を含んでいる。

一実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、分離した容器において、一容器内の1つのＳＭＮリバースプライマー（例えば、配列番号２、９または１２）、別のの容器内に、もう1つのフォワードプライマー（配列番号１、７、８、１１または１３）および使用のための指示書を含んでいる。

特定の実施形態において、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、ＲＴ−ＰＣＲ（例えばエンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に必要とされる適用可能な構成要素（例えば、ポリメラーゼ、デオキシヌクレオシド、トリリン酸塩等）が当該キットに包含される。いくつかの実施形態において、ハイブリダイゼーションに必要な構成要素が、当該キットに包含される。当該プライマーを含んでいる薬学的キットまたはアッセイキットは、（ｉ）治療薬（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）が、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されるｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否か評価するため、（ｉｉ）ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量およびＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量をモニタリングするため、および／または（ｉｉｉ）治療薬（例えば式（Ｉ）の化合物またはその一形態）に対する患者の応答をモニタリングするために、ＰＣＲおよびＲＴ‐ＰＣＲに用いられ得る。他の実施形態において、被験体はヒト被験体である。他の実施形態において、ヒト被験体はヒト患者である。特定の他の実施形態において、ヒト患者はヒトＳＭＡ患者である。

特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、一容器内に配列番号１において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号２において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、本願明細書に記載されるものか、その全体が参照によって本明細書に援用される、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願明細書第２０１１／００８６８３３号に記載されているもの等の、ヒトＳＭＮ１ミニ遺伝子またはヒトＳＭＮ２ミニ遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、またはローリングサークル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）においてプローブとして用いられる。

特定の実施形態において薬学的キットまたはアッセイキットは、一容器内に配列番号７において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号９において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内在性のヒトＳＭＮ１およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、ローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）においてプローブとして用いられる。

別の特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、一容器内に配列番号８において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号９において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内在性のヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、ローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）においてプローブとして用いられる。

特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、一容器内に配列番号７において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、および他の容器内に配列番号８において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に、配列番号９において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内在性の、ヒトＳＭＮ１およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するためのＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、ローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）においてプローブとして用いられる。

特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、一容器内に配列番号１１において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号１２において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内在性の、ヒトＳＭＮ１およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するためのＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、ローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）においてプローブとして用いられる。

特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、一容器内に配列番号１１において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号９において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内在性の、ヒトＳＭＮ１およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するためのＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、ローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）においてプローブとして用いられる。

特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、一容器内に配列番号１３において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号１２において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内在性のヒトＳＭＮ１およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するためのＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、ローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）においてプローブとして用いられる。

特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、一容器内に配列番号１３において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号９において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内在性のヒトＳＭＮ１およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するためのＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、ローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）においてプローブとして用いられる。

特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、一容器内に配列番号１において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号９において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内在性のヒトＳＭＮ１およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するためのＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、ローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）においてプローブとして用いられる。

特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、一容器内に配列番号１において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、および他の容器内に配列番号１２において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内在性のヒトＳＭＮ１およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するためのＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、ローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）においてプローブとして用いられる。

他の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、一容器内に本願明細書に記載されているＳＭＮプローブ（例えば配列番号３または配列番号１０）を含んでいる。他の実施形態において、プローブは、例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）に用いられる。特定の実施形態において、プローブは、ＲＴ−ｑＰＣＲまたはｑＰＣＲに用いられる。特定の実施形態において、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、ＲＴ−ＰＣＲ（例えばエンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に必要とされる適用可能な構成要素（例えば、ポリメラーゼ、デオキシヌクレオシド、トリリン酸塩、プライマー等）が当該キットに包含される。いくつかの実施形態において、ハイブリダイゼーションに必要とされる構成要素が当該キットに包含される。

一実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、一容器内に１つのＳＭＮリバースプライマー（例えば配列番号２、９または１２）を含んでおり、他の容器内に１つのＳＭＮフォワードプライマー（例えば配列番号１、７、８、１１または１３）を含んでおり、他の容器内に１つのＳＭＮプローブ（例えば配列番号３または１０）を含んでおり、使用のための指示書を含んでいる。別の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、１つ以上のＳＭＮリバースプライマー（例えば配列番号２、９および／または１２）、他の容器内に１つ以上のＳＭＮフォワードプライマー（例えば配列番号１、７、８、１１および／または１３）、他の一容器内に１つ以上のＳＭＮプローブ（例えば配列番号３および／または１０）、および使用のための指示書を含んでいる。

特定の実施形態において、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲまたはローリングサークル増幅法に必要とされる構成要素（例えば、ポリメラーゼ、デオキシヌクレオシド、トリリン酸塩等）が当該キットに包含される。当該プローブおよび／またはプライマーを含んでいる薬学的キットまたはアッセイキットは、例えば、（ｉ）治療薬（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）が、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されるｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するかどうかを評価するため、（ｉｉ）ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、ならびにＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２から転写され、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量をモニタリングするため、ならびに／または（ｉｉｉ）治療薬（例えば式（Ｉ）の化合物またはその一形態）に対する患者の応答をモニタリングするために、ＰＣＲおよびＲＴ−ＰＣＲにおいて用いられ得る。他の実施形態において、被験体はヒト被験体である。他の実施形態において、ヒト被験体はヒト患者である。特定の他の実施形態において、ヒト患者はヒトＳＭＡ患者である。

別の局面において、本明細書に提供されるのは、一容器内に式（Ｉ）の化合物またはその一形態、および当該化合物またはその一形態の使用のための指示書を含んでいる薬学的キットである。特定の実施形態において本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物またはその一形態および薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学組成物、ならびに使用のための指示書を含んでいる薬学的キットである。別の特定の実施形態において本明細書に提供されるのは、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその一形態および薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学組成物、ならびに使用のための指示書を含んでいる薬学的キットである。一実施形態において、使用のための指示書は、下記：式（Ｉ）の化合物またはその一形態の、患者への、投与量、投与の経路、投与の頻度、および投与の副作用のうちの1つ、２つまたはそれ以上を説明している。他の実施形態において、被験体はヒト被験体である。他の実施形態において、ヒト被験体はヒト患者である。特定の他の実施形態において、ヒト患者はヒトＳＭＡ患者である。

〔一般的な合成方法〕
本明細書に開示されているように、本明細書に記載されている、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を調製するための一般的な方法は、標準的な公知の合成方法論を介して利用可能である。出発物質の多くは市販されているか、市販されていない場合は、当業者に知られている技術を用いて以下に記載されている経路を用いて調製され得る。本明細書に提供される合成スキームは複数の合成段階を包含しており、それぞれはそれ自身で自立しており、先行するまたは続く段階を有するか、先行するまたは続く段階を有することなしに実行され得る。言い換えると、本明細書に提供される合成スキームのそれぞれの単独での反応段階が意図されている。

＜スキームＡ＞
Ｒ_２が単環式または二環式のアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環構造である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＡにおいて記載されているように調製され得る。

化合物Ａ１（Ｘは、当業者に知られている技術を用いて適切な出発物質と化合物Ａ１、化合物Ａ３または化合物Ａ４とを反応させることによって複数のＲ_１官能基の置換を提供するために用いられ得る、様々な反応基を示しており、Ｌは、ハロゲンまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ等の脱離基である）は、適切な金属触媒、または２つの異なる適切な金属触媒の組み合わせ（ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物およびヨウ化銅（Ｉ）等）の存在下にて、塩基、無機または有機のうちの少なくとも１つと同等の物（トリエチルアミン等）とともに、有機溶媒（アセトニトリル等）中にて、化合物Ａ２と反応し、薗頭カップリング反応を経て、化合物Ａ３を生じる。当該反応は、周辺温度または高温下で実施され得る。任意に、当該反応は、高温下にてマイクロ波放射を用いて実施されてもよい。化合物Ａ３は、有機溶媒（トルエンまたはエチルアルコール等）を用いて、または用いずに、周辺温度または高温下にて、ルイス酸（トリフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸等）と反応し、環化を経て、化合物Ａ４を生じる。

＜スキームＢ＞
Ｒ_２が単環式または二環式のアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環構造である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＢにおいて記載されているように調製され得る。

化合物Ａ１は、適切な金属触媒、または２つの異なる適切な金属触媒の組み合わせ（ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物およびヨウ化銅（Ｉ）等）の存在下にて、塩基、無機または有機のうちの少なくとも１つと同等の物（トリエチルアミン等）とともに、有機溶媒（アセトニトリル等）中にて、トリメチルシリルアセチレンと反応し、薗頭カップリング反応を生じる。当該反応は、周辺温度または高温下で実施され得る。任意に、当該反応は、高温下にてマイクロ波放射を用いて実施されてもよい。得られたトリメチルシリルアセチレン中間体は、メタノール中にて無機塩基（炭酸カリウム等）を用いて処理され、化合物Ｂ１を生じる。化合物Ｂ１は、スキームＡに記載の条件を用いて化合物Ｂ２と反応し、薗頭カップリング反応を経て、化合物Ａ３を生じる。化合物Ａ３は、その後、スキームＡに記載の酸を用いて処理されることによって化合物Ａ４へと変換されてもよい。

＜スキームＣ＞
Ｒ_２が単環式または二環式のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環構造である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＣにおいて記載されているように調製され得る。

化合物Ｃ１（Ｘは、当業者に知られている技術を用いて適切な出発物質と化合物Ｃ１、化合物Ｃ２、化合物Ｃ３、化合物Ｃ４または化合物Ｃ６とを反応させることによって複数のＲ_１官能基の置換を提供するために用いられ得る、様々な反応基を示しており、Ｌは、ハロゲンまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ等の脱離基である）は、有機溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中にて、適切なパラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）、適切な金属共触媒（例えば、塩化亜鉛等）および有機塩基（トリエチルアミン等）の存在下、約５０〜約１５０℃の範囲の高温にてブタ−３−イン−２−オールと反応し、薗頭カップリング反応の後に環化を経て、化合物Ｃ２を生じる。化合物Ｃ２は、適切な溶媒（ジクロロメタン等）中で、周辺温度または高温にて、適切な酸化剤（二酸化マンガン等）と反応し、化合物Ｃ３を生じる。化合物Ｃ３のα−メチル基は、好適かつ選択的な臭素化剤（Ｂｒ_２またはＮＢＳ等）と反応し、化合物Ｃ４を生じる。化合物Ｃ４は、化合物Ｃ５と反応し（用語「Ｈｅｔ」は、アミジン様部分（限定されないが、２−アミノピリジン、２−アミノピリミジン、２−アミノピラジン、３−アミノピリダジン、２−アミノチアゾール、４−アミノチアゾール、４−アミノピリミジン等）を含有する任意に置換されたヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環構造を指す）、化合物Ｃ６を生じる。

＜スキームＤ＞
Ｒ_２が単環式または二環式のヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環構造である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＤにおいて記載されているように調製され得る。

化合物Ｃ４（Ｘは、当業者に知られている技術を用いて適切な出発物質と化合物Ｃ４または化合物Ｄ２とを反応させることによって複数のＲ_１官能基の置換を提供するために用いられ得る、様々な反応基を示している）は、スキームＣに記載されたように調製され、適切な有機溶媒（アセトニトリル等）中にて、有機塩基（トリエチルアミン等）の存在下で、化合物Ｄ１と反応し（用語「Ｈｅｔ」は、ケチミン様部分（限定されないが、２−メチルピリジン、２−メチルピリミジン、２−メチルピラジン、３−メチルピリダジン、２−メチルチアゾール、４−メチルチアゾール、４−メチルピリミジン等）を含有する任意に置換されたヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環構造を指す）、タンデムアルキル化脱水環化反応を経て化合物Ｄ２を生じる。

〔特定の合成例〕
より詳細に説明し、理解を助けるため、以下の限定されない実施例が、本明細書に記載されており、これらの範囲を特に限定するものとして解釈されない化合物の範囲を十分に説明するために提供されている。当業者が確認し得る範囲の、現在公知であり得るか、今後開発され得る、本明細書に記載されている化合物のそのような変種は、本明細書に記載されている化合物および以下に権利要求されている化合物の範囲に包含されると考えられる。これらの実施例は特定の化合物の調製を説明している。当業者は、これらの実施例に記載されている技術は、当業者によって記載されたものとしての、およびそれらの実施のために構成された好ましい形態としての合成の実施において十分に機能する技術を示していると理解するであろう。しかし、当業者は、本開示の権利において、開示されている特定の方法において多くの変更がなされ得、本記載の真意および範囲から逸脱することなく類似のまたは同様の結果をさらに得ることができることを理解するものであると認識されるべきである。

包含される化合物の下記の実施例におけるもの以外に、逆を意図されていなければ、成分の量、反応条件、実験データ、ならびに明細書および特許請求の範囲において用いられているそれらを表現している全ての数は「約」という用語によって変更されると理解される。したがって、すべての当該数は、反応によって、または種々の実験条件の結果として得られると考えられる所望の特性にまさに依存し得る概算を示している。したがって、実験の再現性の予測された範囲において、結果として得られるデータに関連して、「約」という用語は、平均からの標準偏差によって異なり得る、示されたデータに対する範囲を指している。同様に、示された実験結果に対し、重要な図の欠如なしに、得られるデータは一貫して本データに切り上げまたは切り捨てされ得る。少なくとも、および本願特許請求の範囲についての同等物の教義の適用に限定される試みとしてではなく、それぞれの数値のパラメータは、重要な桁数および当業者によって用いられる丸め技術に照らして解釈すべきである。

本記載の広い範囲に説明されている数値範囲およびパラメータは概算であるが、以下に説明されている実施例に述べられている数値は可能な限り正確に報告されている。しかし、任意の数値は、それぞれの試験測定において見いだされる標準偏差から必然的に得られる特定の誤差を本質的に含んでいる。

〔化合物の実施例〕
上記および本明細書を通して用いられているように、以下の略語は、他に示唆されていなければ、以下の意味に用いられる。

〔実施例１〕
Ｃｐｄ１の調製

ステップＡ：ジクロロメタン（２００ｍＬ）中に市販のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（エトキシカルボニル）−フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３．４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、室温にて穏やかに撹拌しながら、Ｎ−ブロモスクシニミド（８．５ｇ，４８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加後、この混合物を室温にて０．５時間撹拌した。試料のＬＣ／ＭＳ分析により、出発物質が完全に消失したことが明らかになった。この混合物を、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（１００ｍＬ）を用いて処理し、１５分間撹拌した。有機層を分離し、ＮａＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルの勾配を用いて、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけた。無色の油物として臭化物の中間体（１４．２ｇ、８６％）が得られた。MS m/z 412.4 [M+H]⁺, 414.4 [M+2H]⁺ 。

ステップＢ：２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＰｄＣｌ_２（ＰｈＣＮ）_２（０．５１ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＰＢｕ_３ＨＢＦ_４（０．７７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．２０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を充填し、アルゴンを用いて３回パージした後、ジオキサン（３０ｍＬ）およびジイソプロピルアミン（５．６ｍＬ、４．０３ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて３０分間撹拌し、その後、ステップＡで得られた臭化物の中間体（１１．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−アセチレン（４．５１ｍＬ、３．１３ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、この反応物を室温にて６日間撹拌した。試料のＬＣ／ＭＳ分析により、９５％を上回る変換率が達成されたことがが明らかになった。沈殿物を濾過によって除去し、酢酸エチルを用いて洗浄した。濾液を化合させ、揮発物をロトバップ(rotovap)上で除去した。残渣をクロマトグラフにかけ（シリカゲル、ヘキサン中の０〜７０％酢酸エチル）、茶色の油物としてＴＭＳアルキン中間体（８．７３ｇ、７６％）を得た。MS m/z 431.4 [M+H]⁺。

ステップＣ：ステップＢで得られたＴＭＳアルキン中間体（３．１０ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．４９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の混合物を氷水槽中にて撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって、２時間以内に完全な変換が達成されたことが明らかになった。その後、ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）の飽和溶液を添加し、有機層を分離した。酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を用いて水層を抽出し、化合した有機物をロトバップ上で蒸発させて乾燥させた。残渣をクロマトグラフにかけ（シリカゲル、ヘキサン中の０〜１０％酢酸エチル）、茶色の油物としてアルキン中間体（１．６５ｇ、６４％）を得た。MS m/z 359.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃-d) δ ppm 7.51 (1H, d, J=8.51 Hz), 7.44 (1H, d, J=2.84 Hz), 6.97 - 7.03 (1H, m), 4.41 (2H, q, J=7.15 Hz), 3.57 - 3.64 (4H, m), 3.21 - 3.27 (5H, m), 1.49 (9H, s), 1.41 (3H, t, J=7.09 Hz)。

ステップＤ：ステップＣで得られたアルキン中間体（１．１０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、２−ヨードピリジン（０．６９ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰｈＣＮ）_２（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下にて、アセトニトリル（６．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．６２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃にて４時間撹拌した。揮発物をロトバップ上で除去し、残渣をクロマトグラフにかけ（シリカゲル、ヘキサン中の０〜７０％酢酸エチル）、茶色の油物としてカップリング産物（ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（エトキシカルボニル）−４−（ピリジン−２−イルエチニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート）（１．２ｇ、８７％）を得た。MS m/z 436.4 [M+H]⁺。

ステップＥ：エタノール（６．０ｍＬ）中に、ステップＤで得られた化合物（０．５９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、マイクロ波反応装置中にて１８０℃、３時間、マイクロ波を放射した。その後、この混合物を、水（２０ｍＬ）を用いて希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３を用いてｐＨ８まで塩基性にした。沈殿物を集め、水を用いて洗浄し、乾燥させた。この固体をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を用いて室温にて０．５時間処理し、その後、Ｎａ_２ＣＯ_３を用いてｐＨ８〜９まで塩基性にした。ジクロロメタン層を分離し、追加のジクロロメタン（３×５ｍＬ）を用いて水層を抽出した。化合したジクロロメタン溶液をＮａＳＯ_４上で乾燥させ、クロマトグラフにかけ（シリカゲル、ジクロロメタン中のＭｅＯＨ、０〜３０％）、黄色の固体として表題の化合物（０．０７１ｇ、１７％）を得た。融点１７９〜１８１℃；MS m/z 308.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.64 - 8.69 (1H, m), 7.95 (1H, td, J=7.80, 1.73 Hz), 7.85 (1H, dt, J=7.96, 1.06 Hz), 7.68 - 7.74 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J=8.83, 2.84 Hz), 7.51 (1H, d, J=2.52 Hz), 7.42 (1H, ddd, J=7.57, 4.73, 1.26 Hz), 3.21 - 3.26 (4H, m), 2.84 - 2.89 (4H, m)。

〔実施例２〕
Ｃｐｄ２の調製

ステップＡ：ジオキサン（１００ｍＬ）中に、実施例１のステップＡに記載したように調製したｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−３−（エトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３．４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．５２ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１６．４４ｇ、１０９．６ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．８７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、１１０℃、アルゴン下にて１８時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液をロトバップ上で濃縮し、乾燥させた。残渣をクロマトグラフにかけ（シリカゲル、ヘキサン中の酢酸エチル、０〜３０％）、茶色の油物としてヨウ化物の中間体（２６．２ｇ、１０２％）を得た。MS m/z 461.2 [M+H]⁺ 。

ステップＢ：実施例１のステップＤに記載した薗頭カップリング処理を行うことによって、上述のステップＡにて調製したヨウ化物および３−エチニル−チオフェンから、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（エトキシカルボニル）−４−（チオフェン−３−イルエチニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを調製した（８７％）。MS m/z 441.2 [M+H]⁺。

ステップＣ：ステップＢにて調製した化合物（１９２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を用いて１００℃で６時間撹拌した。冷却後、混合物を、水（５ｍＬ）を用いて希釈し、ＮａＨＣＯ_３を用いて中和した。沈殿物を収集し、水、ジクロロメタンおよびアセトンを用いて洗浄し、茶色の粉末として表題の化合物（４７ｍｇ、３４％）を得た。融点２４０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）；MS m/z 313.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.95 (1H, dd, J=2.99, 1.42 Hz), 7.71 (1H, dd, J=5.04, 2.84 Hz), 7.54 - 7.65 (4H, m), 7.27 (1H, s), 3.45 - 3.53 (4H, m), 3.20 - 3.28 (4H, m).
〔実施例３〕
Ｃｐｄ３の調製

ステップＡ：実施例１のステップＣに記載した化学反応を用いて調製したｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（エトキシカルボニル）−４−エチニルフェニル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（３．５８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシブロモベンゼン（２．６０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０９５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（Ｐｈ_３Ｐ）_２（０．３５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（２．８ｍＬ、２．０２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０．０ｍＬ）の混合物に、マイクロ波反応装置中、アルゴン下、１２０℃にて０．５時間、マイクロ波を放射した。その後、混合物を冷却し、クロマトグラフにかけ（シリカゲル、ヘキサン中の酢酸エチル、０〜７０％）、アルキン中間体を茶色の油物として得て、その後再びクロマトグラフにかけ（シリカゲル、ジクロロメタン中の酢酸エチル、０〜１０％）、ＬＣ／ＭＳ分析において均一な無色の油物を得た。MS m/z 495.2 [M+H]⁺。

ステップＢ：ステップＡにて得られたアルキン中間体を、トリフルオロ酢酸（１０．０ｍＬ）を用いて、室温にて１時間処理した。溶液を、水（５０ｍＬ）を用いて希釈し、ＮａＨＣＯ_３を用いてｐＨ８〜９まで中和した。黄色の沈殿物を収集し、水を用いて洗浄し、乾燥させて表題の化合物（１．２６ｇ、全部で３４％、２段階）を得た。融点１４２〜１４３℃；MS m/z 367.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.52 - 7.59 (2H, m), 7.46 (1H, d, J=1.58 Hz), 7.42 (1H, dd, J=8.51, 2.21 Hz), 7.38 (1H, d, J=2.21 Hz), 7.32 (1H, s), 7.08 (1H, d, J=8.83 Hz), 3.86 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.15 - 3.22 (4H, m), 2.82 - 2.89 (4H, m)。

〔実施例４〕
Ｃｐｄ３１の調製

ステップＡ：メチル２−ブロモ−５−フルオロベンゾエート（６９９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、１−エチニル−４−メトキシベンゼン（４７５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（Ｐｈ_３Ｐ）_２（１０５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．８３ｍＬ、６０６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３．０ｍＬ）の混合物に、マイクロ波反応装置中、アルゴン下、１２０℃にて０．５時間、マイクロ波を放射した。その後、混合物を冷却し、クロマトグラフにかけ（シリカゲル、ヘキサン中の酢酸エチル、０〜１０％）、アルキン中間体を茶色の油物として得て、次のステップに直接用いた。MS m/z 285.1 [M+H]⁺。

ステップＢ：ステップＡにて得られたアルキン中間体を、トリフルオロ酢酸（６．０ｍＬ）を用いて、１００℃にて１時間処理した。揮発物を真空下にて除去し、残渣を水を用いて処理し、ＮａＨＣＯ_３を用いて中和した。沈殿物を収集し、クロマトグラフにかけ（シリカゲル、ジクロロメタン）、イソクマリン中間体（５８１ｍｇ、７２％、２段階）を得た。MS m/z 271.1 [M+H]⁺。

ステップＣ：ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中に、ステップＢにて得られた化合物（１０８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルピペラジン（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、１８０℃にて２４時間撹拌した。冷却後、混合物をシリカゲルカラムへと充填し、クロマトグラフにかけ（ジクロロメタン中のＭｅＯＨ、０〜２０％）、黄色の粉末として表題の化合物（１４ｍｇ、１７％）を得た。融点：１２９〜１３１℃；MS m/z 351.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.80 (2H, d, J=9.14 Hz), 7.51 - 7.59 (2H, m), 7.46 (1H, d, J=2.21 Hz), 7.26 (1H, s), 7.06 (2H, d, J=8.83 Hz), 3.82 (3H, s), 3.64 - 3.73 (2H, m), 2.97 - 3.03 (1H, m), 2.76 - 2.85 (2H, m), 2.61 - 2.70 (1H, m), 2.31 (1H, t, J=11.03 Hz), 1.06 (3H, d, J=6.31 Hz)。

下記の表１に示されているように、本明細書に記載の追加の化合物が、適切な出発物質、試薬および反応条件を置換することによって実施例４に従って調製されてもよい。

〔実施例５〕
Ｃｐｄ３０の調製

ステップＡ：メチル５−ブロモ−２−ヨードベンゼン（１８．４ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）、ＴＭＳアセチレン（８．５ｍＬ、５．８８ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．５１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（Ｐｈ_３Ｐ）_２（１．９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１５．０ｍＬ、１０．９ｇ、１０８．０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）の混合物を、アルゴン下、室温にて４時間撹拌した。真空にて揮発物を除去した後、残渣をクロマトグラフにかけ（シリカゲル、ヘキサン中の酢酸エチル、０〜２０％）、無色の油物としてＴＭＳアルキン中間体（１５．７ｇ、９４％）を得た。

ステップＢ：ステップＡにて得られたアルキン中間体（９．３３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−メチルピペラジン（３．６０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（０．２７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＪｏｈｎＰｈｏｓ（０．１８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１３．７ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）と混合した。反応系を、アルゴンを用いて３回パージし、溶媒ＤＭＥ（６０ｍＬ）を添加した。その後、懸濁物を８０℃にて４時間撹拌した。反応混合物の試料のＬＣ／ＭＳ分析により、出発物質である臭化物が完全に消費されたことが明らかになった。溶媒をロトバップ上で除去し、残渣をクロマトグラフにかけ（シリカゲル、ジクロロメタン中の酢酸エチル、０〜５０％）、茶色の油物として（Ｓ）−メチル５−（３−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート（７．５６ｇ、７９％）を得た。MS m/z 331.1 [M+H]⁺。

ステップＣ：ステップＢにて得られた化合物（７．５６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＤＭＡＰのいくつかの結晶を用いて処理した。室温にて２時間撹拌した後、反応混合物の試料のＬＣ／ＭＳ分析により、出発物質が完全に消失したことが明らかになった。溶媒をロトバップ上で除去し、残渣をクロマトグラフにかけ（シリカゲル、ジクロロメタン中の酢酸エチル、０〜１０％）、無色の油物として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（メトキシカルボニル）−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（６．４９ｇ、６６％）を得た。MS m/z 431.1 [M+H]⁺。

ステップＤ：ステップＣにて得られた化合物（６．４９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中でＫ_２ＣＯ_３（炭酸カリウム）（３．１２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を用いて、氷水槽中にて２時間処理した。揮発物をロトバップ上で除去し、残渣を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）を用いて処理し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。その後、化合した抽出物を濃縮して乾燥させ、クロマトグラフにかけ（シリカゲル、ヘキサン中の酢酸エチル、０〜８０％）、淡褐色の油物として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−エチニル−３−（メトキシカルボニル）フェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（５．３９ｇ、１００％）を得た。MS m/z 359.3 [M+H]⁺。

ステップＥ：ステップＤにて調製した中間体である（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−エチニル−３−（メトキシカルボニル）フェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（７１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−ヨード−１，２−ジメトキシベンゼン（６３４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（Ｐｈ_３Ｐ）_２（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．５６ｍＬ、２０２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２．０ｍＬ）の混合物に、マイクロ波反応装置中、アルゴン下、１２０℃にて２０分、マイクロ波を放射した。その後、混合物を冷却し、２回クロマトグラフにかけ（シリカゲル、ヘキサン中の酢酸エチル、０〜５０％、その後はジクロロメタン中の酢酸エチル、７．５％）、黄色の油物としてアルキン中間体（３６７ｍｇ、３７％）を得た。MS m/z 495.3 [M+H]⁺。

ステップＦ：ステップＥにて得られた化合物（３６７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を用いて、室温にて２時間処理した。反応混合物の試料のＬＣ／ＭＳ分析により、完全な変換が達成されたことが示された。これを、水（４０ｍＬ）を用いて希釈し、ＮａＨＣＯ_３を用いて中和し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。化合した抽出物を乾燥させて、蒸発させ、乾燥させた。黄色の残渣を、エチルエーテルを用いて粉砕し、乾燥させた。表題の化合物が黄色の粉末として得られた（２２８ｍｇ、８１％）。融点：１５５〜１５７℃；MS m/z 381.5 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 7.51 - 7.58 (2H, m), 7.46 (1H, d, J=2.52 Hz), 7.42 (1H, dd, J=8.51, 1.89 Hz), 7.38 (1H, d, J=1.89 Hz), 7.32 (1H, s), 7.07 (1H, d, J=8.83 Hz), 3.86 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.64 - 3.71 (2H, m), 2.96 - 3.02 (1H, m), 2.75 - 2.84 (2H, m), 2.65 (1H, m, J=3.15 Hz), 2.30 (1H, dd, J=11.35, 10.40 Hz), 1.05 (3H, d, J=6.31 Hz)。

下記の表１に示されているように、本明細書に記載の追加の化合物が、適切な出発物質、試薬および反応条件を置換することによって実施例５に従って調製されてもよい。

〔実施例６〕
Ｃｐｄ６５の調製

ステップＡ：５−フルオロ−２−ヨード安息香酸（９．０４ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、ブタ−３−イン−２−オール（５，７ｍＬ、５．４６ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ_２（４．６２ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１．９６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１４．２ｍＬ、１０．３ｇ、１０２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を、アルゴン下、１００℃にて２時間撹拌した。真空下にて揮発物を除去した後、残渣をクロマトグラフにかけ（シリカゲル、ヘキサン中の酢酸エチル、０〜５０％）、茶色の油物として中間体である７−フルオロ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（５．９３ｇ、８４％）を得た。MS m/z 209.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃-d): δ ppm 7.91 - 7.96 (1H, m), 7.43 - 7.47 (2H, m), 6.55 - 6.59 (1H, m), 4.67 (1H, q, J=6.52 Hz), 1.57 (3H, d, J=6.62 Hz)。

ステップＢ：ステップＡにて得られた中間体（５．９３ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、ＭｎＯ_２（２４．８ｇ、２８５ｍｍｏｌ）を用いて室温にて４８時間処理した。溶媒をロトバップ上で除去し、残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）中に懸濁し、０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を、ジクロロメタン（４×１００ｍＬ）を用いて完全に洗浄した。化合した濾液をロトバップ上で蒸発させて乾燥させ、クロマトグラフにかけ（シリカゲル、ジクロロメタン中の酢酸エチル、０〜２０％）、白色の針状物としてケトン中間体（３．８８ｇ、６６％）を得た。MS m/z 207.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃-d): δ ppm 8.01 - 8.06 (1H, m), 7.68 (1H, dd, J=8.51, 5.04 Hz), 7.51 - 7.57 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=0.63 Hz), 2.59 (3H, s)。

ステップＣ：ステップＢにて得られたケトン中間体（２．６３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、臭素（０．７２ｍＬ、２．２５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を室温にて１時間撹拌し、その後、ヘキサン（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。濾過によって沈殿物を収集し、ヘキサンを用いて洗浄し、水を加え、乾燥させた。濾液を、ＮａＨＣＯ_３を用いて洗浄し、濃縮させた。残渣をクロマトグラフにかけ（シリカゲル、ジクロロメタン中の酢酸エチル、０〜５％）、追加のブロモケトン中間体（全体で３．４８ｇ、９６％）を得た。MS m/z 283.0 [M-H]^-, 285.0 [M-H]^-; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃-d): δ ppm 8.05 (1H, dd, J=8.20, 2.84 Hz), 7.72 (1H, dd, J=8.51, 5.04 Hz), 7.54 - 7.60 (1H, m), 7.52 (1H, s), 4.47 (2H, s)。

ステップＤ：ステップＣにて得られたブロモケトン中間体（１．４３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、密閉されたチューブ内で３，５−ジメチルピラジン−２−アミン（０．６７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０．０ｍＬ）と混合した。混合物を１００℃にて一晩撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を収集し、酢酸エチルを用いて洗浄し、その後、乾燥させ、３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン臭化水素酸塩（１．８１ｇ、９３％）を得た。MS m/z 310.3 [M+H]⁺。

ステップＥ：ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中で、ステップＤにて得られた化合物（３９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（３００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を混合した混合物をアルゴン下、１８０℃にて２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をシリカゲルカラムに充填した。ジクロロメタン中のＭｅＯＨ（０〜３０％）を用いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）を実施し、黄色の粉末として表題の化合物（２２３ｍｇ、５７％）を得た。融点：２４０〜２４１℃；MS m/z 390.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.34 (1H, s), 8.24 - 8.27 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=8.83 Hz), 7.57 (1H, dd, J=8.83, 2.52 Hz), 7.50 (1H, d, J=2.52 Hz), 7.42 (1H, s), 3.26 - 3.31 (4H, m), 2.74 (3H, s), 2.45 - 2.49 (4H, m), 2.38 (3H, d, J=0.95 Hz), 2.24 (3H, s)。

下記の表１に示されているように、本明細書に記載の追加の化合物が、適切な出発物質、試薬および反応条件を置換することによって実施例６に従って調製されてもよい。

〔実施例７〕
Ｃｐｄ３３の調製

ステップＡ：実施例６のステップＣにて得られたブロモケトン中間体（２８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、密閉されたチューブ内で２−アミノチアゾール（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４．０ｍＬ）と混合した。混合物を１００℃にて０．５時間撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、濾過によって沈殿物を収集した。沈殿物を酢酸エチルを用いて洗浄し、乾燥させ、ＬＣ／ＭＳ分析において均一な、中間体である２−アミノ−３−（２−（７−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）−２−オキソエチル）チアゾール−３−イウムブロミド（３５５ｍｇ、９２％）を得た。MS m/z 305.0 M⁺。

ステップＢ：ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中にステップＡにて得られた化合物（１９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、反応混合物の試料のＬＣ／ＭＳ分析によって全ての出発物質が環化の中間体へと変換されたことが示されるまで、１８０℃にて１時間撹拌した。MS m/z 287.0 [M+H]⁺。混合物を室温まで冷却し、アルゴン下にてＮ−メチルピペラジン（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。その後、得られた混合物を１８０℃にて２４時間撹拌した。冷却後、混合物をシリカゲルカラムに充填し、ジクロロメタン中のＭｅＯＨ（０〜３０％）を用いて表題の化合物（３２ｍｇ、１７％）を黄色の粉末として溶出させた。融点：２３６〜２３８℃；MS m/z 367.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.12 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=4.41 Hz), 7.52 - 7.63 (2H, m), 7.48 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=4.41 Hz), 7.17 (1H, s), 3.23 - 3.30 (4H, m), 2.43 - 2.49 (4H, m), 2.23 (3H, s)。

下記の表１に示されているように、本明細書に記載の追加の化合物が、適切な出発物質、試薬および反応条件を置換することによって実施例７に従って調製されてもよい。

〔実施例８〕
Ｃｐｄ６１の調製

ステップＡ：実施例６のステップＤに記載の処理に従い、市販の３−クロロ−２−アミノピリジンから、中間体である３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン臭化水素酸塩（２４４ｍｇ、６２％）を得た。MS m/z 315.1 [M+H]⁺。

ステップＢ：実施例６のステップＥに記載の処理に従い、３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン臭化水素酸塩（９９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（８６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から、黄色の粉末として表題の化合物（１９ｍｇ、１９％）を得た。融点：２４０℃（分解）；MS m/z 395.0 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.57 (1H, dd, J=6.94, 0.95 Hz), 8.46 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=8.83 Hz), 7.58 (1H, s), 7.52 (1H, dd, J=7.25, 0.95 Hz), 7.51 (1H, d, J=2.52 Hz), 7.44 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J=7.41, 6.78 Hz), 3.28 - 3.31 (4H, m), 2.47 (4H, m), 2.24 (3H, s)。

下記の表１に示されているように、本明細書に記載の追加の化合物が、適切な出発物質、試薬および反応条件を置換することによって実施例８に従って調製されてもよい。

〔実施例９〕
Ｃｐｄ６６の調製

実施例６の処理に従って調製された（Ｓ）−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（７８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１．０ｍＬ）中に懸濁し、その後、ホルムアルデヒド（０．４ｍＬ、３７％、４．９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１時間撹拌し、その後、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）を用いて希釈し、ＮａＨＣＯ_３を用いて中和した。ジクロロメタン層を分離し、水層を、ジクロロメタン（３×２．０ｍＬ）を用いて抽出した。抽出物を化合させ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、クロマトグラフにかけ（シリカゲル、ジクロロメタン中のＭｅＯＨ、０〜２０％）、黄白色の粉末として表題の化合物（５５ｍｇ、６８％）を得た。融点：２５５〜２５６℃；MS m/z 404.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.33 (1H, s), 8.23 - 8.26 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=8.83 Hz), 7.56 (1H, dd, J=8.83, 2.52 Hz), 7.48 (1H, d, J=2.52 Hz), 7.40 (1H, s), 3.65 - 3.76 (2H, m), 2.82 - 2.91 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.37 (3H, d, J=0.95 Hz), 2.21 - 2.28 (4H, m), 2.09 - 2.19 (1H, m), 1.08 (3H, d, J=6.31 Hz)。

下記の表１に示されているように、本明細書に記載の追加の化合物が、適切な出発物質、試薬および反応条件を置換することによって実施例９に従って調製されてもよい。

〔実施例１０〕
Ｃｐｄ７６の調製

実施例６のステップＣにて得られたブロモケトン中間体（８５５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、密閉されたチューブ内で、２，３，５−トリメチルピラジン（４０２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０．０ｍＬ）と混合した。混合物を８０℃にて４時間撹拌し、室温まで冷却し、その後、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて０．５時間撹拌した後、混合物を６０℃にて一晩撹拌した。溶媒をロトバップ上で除去し、残渣をクロマトグラフにかけ（シリカゲル、ジクロロメタン中の酢酸エチル、３０％）、中間体である３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（７８２ｍｇ、８５％）を得た。MS m/z 309.3 [M+H]⁺。

ステップＢ：実施例６のステップＥに記載の処理に従い、３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（７７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から、黄色の粉末として表題の化合物（４４ｍｇ、４５％）を得た。融点：２１９〜２２１℃；MS m/z 389.5 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.03 (1H, d, J=1.58 Hz), 7.97 (1H, d, J=0.63 Hz), 7.56 (1H, d, J=2.84 Hz), 7.47 - 7.53 (2H, m), 7.22 (1H, s), 7.16 - 7.19 (1H, m), 3.24 - 3.30 (4H, m), 2.57 (3H, s), 2.45 - 2.49 (4H, m), 2.28 (3H, d, J=0.95 Hz), 2.24 (3H, s)。

下記の表１に示されているように、本明細書に記載の追加の化合物が、適切な出発物質、試薬および反応条件を置換することによって実施例１０に従って調製されてもよい。

〔実施例１１〕
Ｃｐｄ８５の調製

実施例６にて得られたＣｐｄ６５（１８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、密閉されたチューブ内で、１−ブロモ−２−エトキシエタン（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１７２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）と混合した。混合物を、６０℃にて一晩撹拌し、室温まで冷却し、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ（ジクロロメタン中のメタノール、０〜２０％）、黄色の粉末として表題の化合物（１００ｍｇ、４６％）を得た。融点：１９２〜１９４℃；MS m/z 434.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.36 (1H, s), 8.25 - 8.29 (1H, m), 7.71 (1H, d, J=8.83 Hz), 7.57 (1H, dd, J=8.83, 2.52 Hz), 7.50 (1H, d, J=2.52 Hz), 7.43 (1H, s), 3.48 (2H, t, J=5.83 Hz), 3.27 - 3.31 (4H, m), 3.26 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.56 - 2.62 (4H, m), 2.54 (2H, t, J=5.83 Hz), 2.38 (3H, d, J=0.95 Hz)。

下記の表１に示されているように、本明細書に記載の追加の化合物が、適切な出発物質、試薬および反応条件を置換することによって実施例１１に従って調製されてもよい。

〔実施例１２〕
Ｃｐｄ８８の調製

第１部、ステップＡ：ＤＭＦ（２６７ｍＬ）中に２，６−ジメチルピラジン（１０８ｇ、１．０ｍｏｌ）を溶解させて氷／Ｈ_２Ｏ槽中で冷却した溶液に、激しく撹拌しながら、塩化スルフリル（２７０ｍＬ、３．３ｍｏｌ）を添加した。添加の速度を制御し、反応温度を４０〜６０℃の間で２時間維持した。添加後、冷却槽を除去し、混合物をさらに０．５時間撹拌した。試料のＬＣ／ＭＳ分析により、５％未満の出発物質が残っていることが示された。その後、反応混合物を、氷／水槽中で冷却し、３５℃以下の温度に維持しながら、１０ＭのＮａＯＨ（１Ｌ）を用いて慎重にクエンチし、その後ｐＨ６になるまでＮａ_２ＣＯ_３（固体）を添加した。水（８００ｍＬ）の添加後、混合物を蒸留した。蒸留液を収集し、有機物を分離した。エチルエーテル（１００ｍＬ×３）を用いて水層を抽出し、エーテル抽出物を上述の分離した有機物と化合させた。化合した抽出物を、水（３０ｍＬ×３）を用いて洗浄し、その後、食塩水に漬け、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。抽出物を濃縮した後、残渣を蒸留し、およその沸点が１５４ｍｍＨｇにて１２７℃である無色の液体として生成物（９９．１ｇ、６９％）を収集した。¹H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.05 (1H, s), 2.61 (3H, d, J=0.63 Hz), 2.50 (3H, s)。

第１部、ステップＢ：上述のように調製した２−クロロ−３，５−ジメチルピラジン（２８．５ｇ、０．２ｍｏｌ）、ＣｕＯ（０．８ｇ、０．０１ｍｏｌ）および濃縮したＮＨ_３水溶液（２８〜３０％、１５０ｍＬ）の混合物を、密閉された圧力容器内で、１５０℃にて３日間、撹拌した。冷却後、混合物を濃縮して乾燥させ、残渣を、酢酸エチル（５００ｍＬ）を用いて処理し、その後１５分間撹拌し、濾過した。出発物質が濾液中に検出されなくなるまで、沈殿物を、追加の酢酸エチル（約１．５Ｌ）を用いて洗浄した。濾液を化合して濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、０〜１０％）、黄色／茶色がかった固体（２０．７ｇ、８４％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.68 (1H, s), 2.46 (3H, s), 2.42 (3H, d, J=0.63 Hz)。

第２部、ステップＡ：５−ブロモ−２−ヨード安息香酸（１２．６ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）、ブタ−３−イン−２−オール（３．１ｍＬ、２．９６ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ_２（５．２ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（２．３２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１６．０ｍＬ、１１．７ｇ、１１５．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８０ｍＬ）の混合物を、アルゴン下、８０℃にて２時間撹拌した。真空下にて揮発物を除去した後、残渣をクロマトグラフにかけ（シリカゲル、ヘキサン中の酢酸エチル、０〜１００％）、茶色の油物として中間体である７−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（７．５ｇ、７２％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm8.38-8.45 (1H, m), 7.81 (1H, dd, J=8.35, 2.05 Hz), 7.32 (1H, d, J=8.51 Hz), 6.52-6.59 (1H, m), 4.66 (1H, qd, J=6.52, 0.95 Hz), 1.54-1.60 (3H, m)。

第２部、ステップＢ：第２部、ステップＡにて得られた中間体（７．５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、ＭｎＯ_２（４８．０ｇ、５５４ｍｍｏｌ）を用いて室温にて２０時間処理した。固体を濾過し、ジクロロメタン（４×２００ｍＬ）を用いて完全に洗浄した。化合した濾液をロトバップ上で蒸発させて乾燥させ、クロマトグラフにかけ（シリカゲル、酢酸エチル／ＣＨ_２Ｃｌ_２、０〜２０％）、白色の針状物として生成物（４．５ｇ、６１％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.51 (1H, dd, J=2.84, 0.63 Hz), 7.92 (1H, dd, J=8.35, 2.05 Hz), 7.53 (1H, d, J=8.51 Hz), 7.36 (1H, s), 2.59 (3H, s)。

第２部、ステップＣ：第２部、ステップＢにて得られた中間体（２３．０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４００ｍＬ）に溶解し、臭素（４．６４ｍＬ、１４．５ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を室温にて２時間撹拌し、その後、ヘキサン（１０００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。濾過によって沈殿物を収集し、ヘキサンを用いて洗浄し、その後に水を加え、乾燥させた。濾液を、ＮａＨＣＯ_３を用いて洗浄し、濃縮させた。残渣をクロマトグラフにかけ（シリカゲル、酢酸エチル／ＣＨ_２Ｃｌ_２、０〜５％）、追加の中間体（全体で２７．０ｇ、９１％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.48 - 8.56 (1H, m), 7.94 (1H, dd, J=8.35, 2.05 Hz), 7.56 (1H, d, J=8.20 Hz), 7.48 (1H, s), 4.46 (2H, s)。

第２部、ステップＤ：第２部、ステップＣにて得られた中間体（４．８４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を、密閉されたチューブ内で、第１部にて得られた３，５−ジメチルピラジン−２−アミン（１．８１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３０ｍＬ）と混合した。混合物を１００℃にて一晩撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチル（６０ｍＬ）を添加し、沈殿物を収集し、その後、酢酸エチルを用いて洗浄し、乾燥させ、３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−ブロモ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン臭化水素酸塩（５．０４ｇ、８０％）を得た。MS m/z 370.2, 372.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm8.50-8.54 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=1.89 Hz), 8.02 (1H, dd, J=8.35, 2.05 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.51 Hz), 7.51-7.57 (1H, m), 2.79 (3H, s), 2.41 (3H, d, J=0.95 Hz)。

第２部、ステップＥ：第２部、ステップＤにて得られた３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−ブロモ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン臭化水素酸塩（１．１３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．５５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（０．１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＫＦ（０．８７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ_３ＰＨＢＦ_４（０．０８７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０．０ｍＬ）と混合した。アルゴンブランケット下で、反応混合物を６０℃にて一晩撹拌した。冷却後、混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）を用いて希釈し、濾過した。沈殿物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、濾液を化合し、蒸発させた。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５５ｍＬ）中の１０％ＴＦＡを用いて、室温にて２時間処理した。揮発物を除去し、残渣を、ＮａＨＣＯ_３を用いて中和した。乾燥するまで蒸発させた後、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％ＭｅＯＨに懸濁させ、濾過した。濾液をクロマトグラフにかけ（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、０〜２０％）、白色の粉末として表題の化合物（０．９２ｇ、９９％）を得た。融点：２６６℃（ｄｅｃ．）；MS m/z 373.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.45 (1H, s), 8.27-8.30 (1H, m), 8.18 (1H, d, J=1.00 Hz), 8.04 (1H, dd, J=1.00 Hz), 7.88 (1H, d, J=8.51 Hz), 7.56 (1H, s), 6.41-6.49 (1H, m), 3.80-3.87 (2H, m), 3.38 (2H, t, J=6.15 Hz), 2.76-2.81 (2H, m), 2.75 (3H, s), 2.39 (3H, d, J=0.95 Hz)。

下記の表１に示されているように、本明細書に記載の追加の化合物が、適切な出発物質、試薬および反応条件を置換することによって実施例１２に従って調製されてもよい。

〔実施例１３〕
Ｃｐｄ９６の調製

実施例１２にて得られたＣｐｄ８８（３７．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（８．０ｍｇ）およびＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）と混合し、室温にて一晩、水素風船を用いて水素化した。混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）を用いて希釈し、セライト上で濾過した。濾液を収集し、クロマトグラフにかけ（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０〜２０％ＭｅＯＨ）、白色の粉末として表題の化合物（２１．０ｍｇ、５６％）を得た。融点：２１８〜２２０℃；MS m/z 375.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.43 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=0.63 Hz), 8.02 (1H, d, J=1.58 Hz), 7.85 (1H, d, J=8.20 Hz), 7.76 (1H, dd, J=8.20, 1.89 Hz), 7.54 (1H, s), 3.38-3.47 (2H, m), 2.96-3.10 (3H, m), 2.76 (3H, s), 2.40 (3H, d, J=0.95 Hz), 1.97-2.08 (2H, m), 1.76-1.92 (2H, m)。

表１は、適切な出発物質、試薬、および反応条件に置き換えることによって、示された実施例の手順に従って調製することが可能な化学式（Ｉ）の化合物の遊離塩基形態の単離された化合物を示している。化学式（Ｉ）の化合物の遊離塩基形態から、任意の塩、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーまたは互変異性体を調製することも想定され、これらも本明細書の技術範囲に含まれる。化合物の遊離塩基形態が塩形態から単離されていない場合においても、当業者は当該化合物の遊離塩基形態を調製および単離する所望の反応を実施し得るであろう。

用語「Ｃｐｄ」は化合物の番号を表し、用語「Ｅｘ」は「実施例番号」（＊は、化合物に対応する実施例が上で記載されていることを示す）を表し、用語「Ｍ．Ｐ．」は「融点（℃）」を表し、用語「ＭＳ」は「質量分析計ピークｍ／ｚ Ｍ^＋、［Ｍ＋Ｈ］^＋、［Ｍ＋２Ｈ］^＋、［Ｍ−Ｈ］⁻または［Ｍ−２Ｈ］⁻」を表し、用語「Ｄ」は「分解／分解された」を表し、用語「ＤＲ」は「分解範囲」を表し、用語「Ｓ」は「軟化」を表し、用語「ＮＤ」は「未決定」を表し、用語「ＮＩ」は「未単離」を表す。

（表１）

あるいは、その塩、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体である。

〔生物学的実施例〕
より詳細に説明して本明細書の理解を助けるために、下記の非限定的な生物学的実施例を提供する。この生物学的実施例は、本明細書の技術範囲をより完全に示すためのものであり、当該技術範囲を特別に限定するものとして解釈するべきではない。本明細書の、今や理解された、または後に開発される変形は、当業者が確かめることができる範囲内にあり得、本明細書およびその後の特許請求の範囲の技術範囲に含まれると考えられる。これらの実施例は、本明細書に記載されたある化合物の、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおける試験を示し、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進することによって、ＳＭＡ治療に対する該化合物の有用性を実証する。式（Ｉ）の化合物は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進し、ＳＭＮ２遺伝子から生産されるＳｍｎタンパク質のレベルを増加させるため、治療を必要とするヒト被験体におけるＳＭＡの治療に利用され得る。

〔実施例１〕
ＳＭＮ２ミニ遺伝子コンストラクト
ミニ遺伝子コンストラクトの調製
エクソン６の５’末端（ＡＴＡＡＴＴＣＣＣＣＣ）（配列番号１４）から開始し、かつエクソン８（ＣＡＧＣＡＣ）（配列番号１５）の核酸残基２３で終結する、ＳＭＮ２遺伝子の領域に対応するＤＮＡを、次のプライマーを用いてＰＣＲによって増幅した。

フォワードプライマー：５’−ＣＧＣＧＧＡＴＣＣＡＴＡＡＴＴＣＣＣＣＣＡＣＣＡＣＣＴＣ−３’（配列番号１６）
リバースプライマー：５’−ＣＧＣＧＧＡＴＣＣＧＴＧＣＴＧＣＴＣＴＡＴＧＣＣＡＧＣＡ−３’（配列番号１７）
各プライマーの５’末端は、エクソン６の５’末端（ＧＧＡＴＣＣ）（配列番号１８）およびエクソン８の第２３番目のヌクレオチドの後の３’末端の両方に、ＢａｍＨＩ制限エンドヌクレアーゼ認識部位を加えるように設計された。ＢａｍＨＩ制限エンドヌクレアーゼ認識部位を利用して、米国特許公開公報ＵＳ２００５／００４８５４９に開示されたように改良された、本来のｐｃＤＮＡ３．１／Ｈｙｇｒｏベクターの誘導体に、ＰＣＲ断片をクローニングした。

ＨｉｎｄＩＩＩ部位と、３’ＤＥＧ ＵＴＲおよび５’ＤＥＧ ＵＴＲを含むＢａｍＨＩ制限部位とを用いて、新規のＵＴＲが、改良されたベクターに加えられた。

５’ＤＥＧ ＵＴＲ：
５’−ＴＡＧＣＴＴＣＴＴＡＣＣＣＧＴＡＣＴＣＣＡＣＣＧＴＴＧＧＣＡＧＣＡＣＧＡＴＣＧＣＡＣＧＴＣＣＣＡＣＧＴＧＡＡＣＣＡＴＴＧＧＴＡＡＡＣＣＣＴＧ−３’（配列番号１９）は、ＢａｍＨＩ制限部位の上流の開始コドンと共に、改良されたｐｃＤＮＡ３．１／Ｈｙｇｒｏベクターにクローニングされ、
３’ＤＥＧ ＵＴＲ：
５’−ＡＴＣＧＡＡＡＧＴＡＣＡＧＧＡＣＴＡＧＣＣＴＴＣＣＴＡＧＣＡＡＣＣＧＣＧＧＧＣＴＧＧＧＡＧＴＣＴＧＡＧＡＣＡＴＣＡＣＴＣＡＡＧＡＴＡＴＡＴＧＣＴＣＧＧＴＡＡＣＧＴＡＴＧＣＴＣＴＡＧＣＣＡＴＣＴＡＡＣＴＡＴＴＣＣＣＴＡＴＧＴＣＴＴＡＴＡＧＧＧ−３’（配列番号２０）は、ＮｏｔＩ制限エンドヌクレアーゼ認識部位およびＸｈｏＩ制限エンドヌクレアーゼ認識部位を用いて、ＮｏｔＩ制限部位のすぐ下流の終止コドンと共に、改良されたｐｃＤＮＡ３．１／Ｈｙｇｒｏベクターにクローニングされた。さらに、開始コドンを欠失したホタルのルシフェラーゼ遺伝子を、ＢａｍＨＩおよびＮｏｔＩ制限部位を用いて、該ベクターにクローニングした。

結果として得られたミニ遺伝子は、５’から３’の順に、５’ＤＥＧ ＵＴＲ、開始コドン、ＢａｍＨＩ制限部位を形成する６つの追加のヌクレオチド、エクソン６の核酸残基、ＳＭＮ２のイントロン６の核酸残基、ＳＭＮ２のエクソン７の核酸残基、ＳＭＮ２のイントロン７の核酸残基、およびＳＭＮ２のエクソン８の最初の２３核酸残基、ＢａｍＨＩ制限部位を形成する追加の６ヌクレオチド、および開始コドンを欠失したホタルのルシフェラーゼ遺伝子を含んでいる。

部位特異的変異誘発によって、１つのアデニン残基を、ＳＭＮ２のエクソン７のヌクレオチド４８の後に挿入した。このミニ遺伝子コンストラクトをＳＭＮ２−Ａと表す。

エクソン６からエクソン８およびそれらの間に介在するイントロンを含むミニ遺伝子由来のＳＭＮ２転写産物は、それらの内在性のｍＲＮＡ前駆体のスプライシングを繰り返す（Lorson et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1999, 96(11), 6307）。ルシフェラーゼレポーター遺伝子が後続する、エクソン６からエクソン８およびそれらの間に介在するイントロンを含むＳＭＮ２−選択的スプライシングレポーターコンストラクトを生成した。このコンストラクトの顕著な特徴は、ルシフェラーゼ遺伝子の開始コドンの欠失、エクソン７の核酸４８の後へのヌクレオチドの挿入によるエクソン７の終止コドン（ＳＭＮタンパク質をコードしているオープンリーディングフレーム内）の不活性化、およびエクソン６のすぐ上流への開始コドン（ＡＴＧ）の追加、である。１つのアデニン（ＳＭＮ２−Ａ）は、エクソン７の核酸残基４８の後に挿入された。

ＳＭＮ２ミニ遺伝子は、エクソン７がｍＲＮＡ内に存在する場合は、ルシフェラーゼレポーターがエクソン６のすぐ上流のＡＴＧ開始コドンとインフレーム（in frame）であり、ＳＭＮ２のエクソン７がｍＲＮＡ前駆体のスプライシングの間に削除される場合は、ルシフェラーゼレポーターがエクソン６のすぐ上流のＡＴＧ開始コドンとアウトオブフレーム（out of frame）であるように設計された。さらに、エクソン７が無い場合、エクソン６のすぐ上流のＡＴＧ開始コドンから開始するオープンリーディングフレームは、ＳＭＮのエクソン８の断片の終止コドンを含んでいる。このように、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエクソン７の挿入を増加させる化合物の存在下では、エクソン７を含むより多くの転写産物、およびより機能的なレポーターが生産される。当該記載の概略図を図１に示す。

ＳＭＮ２−Ａコンストラクトからのミニ遺伝子のＤＮＡ配列（配列番号２１）を図２ａに示す。ミニ遺伝子ＳＭＮ２−Ａサブ配列の図は、図２ｂに示す。

〔実施例２〕
培養細胞におけるＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡスプライシングＲＴ−ｑＰＣＲアッセイ
安定的に上記ミニ遺伝子によりトランスフェクトされ、かつ試験化合物によって処理された、ＨＥＫ２９３Ｈ細胞株における、ＳＭＮ２エクソン７を含む全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡのレベルを定量するために、逆転写−定量ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）に基づくアッセイを用いた。

（材料）

（プロトコル）上述のＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトによって安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３Ｈ細胞（１００００細胞／ウェル）を９６ウェル平底プレート中の２００μＬの細胞培養培地（１０％ＦＢＳを加えたＤＭＥＭ、２００μｇ／ｍＬハイグロマイシン添加）に接種して、一様な単層の細胞を形成する、細胞の適切な分散が得られるように、このプレートをすぐに回旋攪拌した。細胞を少なくとも４〜６時間接着させた。７点濃度曲線を生成するために、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍に連続的に希釈した。試験化合物の溶液（１μＬ、２００ｘＤＭＳＯ溶液）を、細胞を含む各ウェルに添加して、プレートを細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ_２、１００％相対的湿度）内で２４時間インキュベートした。各試験化合物濃度につき、２反復の試料を調製した。細胞は、その後、Ｃｅｌｌｓ−Ｔｏ−Ｃｔ溶解バッファーに溶解し、溶解物を−８０℃で保存した。

全長ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子およびＧＡＰＤＨｍＲＮＡを、表３に示す、以下のプライマーおよびプローブを用いて定量した。プライマーＳＭＮフォワードＡ（配列番号１）はエクソン７のヌクレオチド配列（ヌクレオチド２２〜ヌクレオチド４０）とハイブリダイズし、プライマーＳＭＮリバースＡ（配列番号２）はホタルのルシフェラーゼのコード配列のヌクレオチド配列とハイブリダイズし、ＳＭＮプローブＡ（配列番号３）はエクソン７のヌクレオチド配列（ヌクレオチド５０〜ヌクレオチド５４）およびエクソン８（ヌクレオチド１〜ヌクレオチド２１）とハイブリダイズする。これらの３つのオリゴヌクレオチドの組み合わせは、ＳＭＮ１またはＳＭＮ２ミニ遺伝子のみを検出（ＲＴ−ＰＣＲ）するものであり、内在性のＳＭＮ１またはＳＭＮ２遺伝子は検出しない。

（表３）

^１PTC Therapeutics, Inc.によって設計されたプライマーおよびプローブ；^２Life Technologies, Inc. (以前のInvitrogen)から市販されている。

ＳＭＮフォワードプライマーおよびリバースプライマーは、最終濃度０．４μＭで使用した。ＳＭＮプローブは、最終濃度０．１５μＭで使用した。ＧＡＰＤＨプライマーは、最終濃度０．２μＭ、プローブは最終濃度０．１５μＭで使用した。

ＳＭＮ２−ミニ遺伝子ＧＡＰＤＨミックス（１５μＬ全量）は、７．５μＬの２ｘＲＴ−ＰＣＲバッファー、０．４μＬの２５ｘＲＴ−ＰＣＲ酵素ミックス、０．７５μＬの２０ｘＧＡＰＤＨプライマー−プローブミックス、４．００７５μＬの水、２μＬの１０倍希釈細胞溶解物、０．０６μＬのＳＭＮフォワードプライマー（１００μＭ）、０．０６μＬのＳＭＮリバースプライマー（１００μＭ）、および０．２２５μＬのＳＭＮプローブ（１００μＭ）を混合して調製した。

ＰＣＲは、示された時間、以下の温度で実施し：ステップ１：４８℃（１５分間）；ステップ２：９５℃（１０分間）；ステップ３：９５℃（１５秒間）；ステップ４：６０℃（１分間）；そして、ステップ３とステップ４とを合計４０サイクル繰り返した。

各反応混合物は、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子およびＧＡＰＤＨのプライマー／プローブセット（マルチプレックス設計）を含み、２つの転写産物のレベルを同時に定量することを可能としている。

２つのＳＭＮスプライシング産物は、ＳＭＮ２ミニ遺伝子から生産される。第１のスプライシング産物はエクソン７を含み、全長ＳＭＮ２のｍＲＮＡに対応しており、本明細書において用語「ＳＭＮ２ミニ遺伝子ＦＬ」を用いて示される。第２のスプライシング産物はエクソン７を欠失しており、本明細書において用語「ＳＭＮ２ミニ遺伝子Δ７」を用いて示される。

媒体コントロールで処理された細胞と比較したＳＭＮ２ミニ遺伝子ＦＬｍＲＮＡの増加は、改良されたΔΔＣｔ法を用いたリアルタイムＰＣＴデータ（Livak and Schmittgen, Methods, 2001, 25:402-8に記載）から決定した。増幅効率（Ｅ）は、ＳＭＮ２ミニ遺伝子ＦＬおよびＧＡＰＤＨの増幅曲線の傾きから個別に算出した。そして、ＳＭＮ２ミニ遺伝子ＦＬおよびＧＡＰＤＨの量は、（１＋Ｅ）^−Ｃｔとして算出した。ここで、Ｃｔは各アンプリコンについての閾値である。ＳＭＮ２ミニ遺伝子ＦＬの量は、ＧＡＰＤＨの量に対して正規化した。媒体コントロールと比較したＳＭＮ２ミニ遺伝子ＦＬｍＲＮＡのレベルを決定するために、試験化合物を用いて処理された試料からの正規化されたＳＭＮ２ミニ遺伝子ＦＬの量は、媒体を用いて処理された細胞からの正規化されたＳＭＮ２ミニ遺伝子ＦＬの量で除算した。

（結果）図３に示すように、化合物６５を用いて処理された細胞（図３ａ）および化合物６９を用いて処理された細胞（図３ｂ）では、低濃度において、ＳＭＮ２ミニ遺伝子ＦＬｍＲＮＡが増加した。未処理の細胞に比べて、この２つの試験化合物は、エクソン７の挿入を完全に復元させた。

本明細書で開示された化学式（Ｉ）の化合物またはその一形態について、生物学的実施例２の手順に従って各試験化合物に対して生成された７点濃度データから得た、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの生産のＥＣ_１．５ｘを表４に示す。用語「全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの生産のＥＣ_１．５ｘ」は、媒体を用いて処理された細胞における全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの量と比較して、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの量を１．５倍のレベルにまで増加させる効果を有する試験化合物の濃度として定義される。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの生産のＥＣ_１．５ｘが３μＭより高く３０μＭ以下である場合は１つ星（＊）によって表し、ＥＣ_１．５ｘが１μＭより高く３μＭ以下である場合は２つ星（＊＊）によって表し、ＥＣ_１．５ｘが０．３μＭより高く１μＭ以下である場合は３つ星（＊＊＊）によって表し、ＥＣ_１．５ｘが０．１μＭより高く０．３μＭ以下である場合は４つ星（＊＊＊＊）によって表し、ＥＣ_１．５ｘが０．１μＭ以下である場合は５つ星（＊＊＊＊＊）によって表している。

（表４）

〔実施例３〕
培養細胞における内在性ＳＭＮ２ｍＲＮＡ ＲＴ−ｑＰＣＲスプライシングアッセイ
試験化合物で処理された、ＳＭＮ２遺伝子を含む初代細胞および培養細胞株における、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルを定量するために、逆転写−定量ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）に基づくアッセイを用いた。

（材料）

（プロトコル）ＧＭ０３８１３ＳＭＡ患者細胞（５０００細胞／ウェル）を９６ウェル平底プレート中の２００μＬの細胞培養培地（１０％ＦＢＳを加えたＤＭＥＭ）に接種して、一様な単層の細胞を形成する、細胞の適切な分散が得られるように、このプレートをすぐに回旋攪拌した。細胞を少なくとも４〜６時間接着させた。７点濃度曲線を生成するために、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍に連続的に希釈した。試験化合物の溶液（１μＬ、２００ｘＤＭＳＯ溶液）を各試験ウェルに添加し、１μＬのＤＭＳＯを各コントロールウェルに添加した。プレートを細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ_２、１００％相対的湿度）内で２４時間インキュベートした。細胞は、その後、Ｃｅｌｌｓ−Ｔｏ−Ｃｔ溶解バッファーに溶解し、溶解物を−８０℃で保存した。

ＳＭＮ２−特異的スプライシング産物およびＧＡＰＤＨｍＲＮＡは、表５に示す以下のプライマーおよびプローブを用いて同定した。プライマーＳＭＮ ＦＬフォワードＢ（配列番号７）はエクソン７のヌクレオチド配列（ヌクレオチド３２〜ヌクレオチド５４）およびエクソン８（ヌクレオチド１〜ヌクレオチド４）とハイブリダイズし、プライマーＳＭＮΔ７フォワードＢ（配列番号８）はエクソン６のヌクレオチド配列（ヌクレオチド８７〜ヌクレオチド１１１）およびエクソン８（ヌクレオチド１〜ヌクレオチド３）とハイブリダイズし、プライマーＳＭＮリバースＢ（配列番号９）はエクソン８のヌクレオチド配列（ヌクレオチド３９〜ヌクレオチド６２）とハイブリダイズし、プローブＳＭＮプローブＢ（配列番号１０）はエクソン８のヌクレオチド配列（ヌクレオチド７〜ヌクレオチド３６）とハイブリダイズする。これらのプライマーおよびプローブは、ヒトＳＭＮ１およびＳＭＮ２ｍＲＮＡに共通のヌクレオチド配列にハイブリダイズする。実施例３で用いたＳＭＡ患者細胞はＳＭＮ２遺伝子しか含んでいないため、ＲＴ−ｑＰＣＲによって、ＳＭＮ２全長およびΔ７ｍＲＮＡのみを定量することができる。

（表５）

^１PTC Therapeutics, Inc.によって設計されたプライマーおよびプローブ；^２Life Technologies, Inc. (以前のInvitrogen)から市販されている。

ＳＭＮフォワードプライマーおよびリバースプライマーは、最終濃度０．４μＭで使用した。ＳＭＮプローブは、最終濃度０．１５μＭで使用した。ＧＡＰＤＨプライマーは、最終濃度０．１μＭ、プローブは最終濃度０．０７５μＭで使用した。Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐ ＲＴ−ＰＣＴキットを、Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｍｉｘとして使用した。

ＳＭＮ−ＧＡＰＤＨミックス（１０μＬ全量）は、５μＬの２ｘＲＴ−ＰＣＲバッファー、０．４μＬの２５ｘＲＴ−ＰＣＲ酵素ミックス、０．２５μＬの２０ｘＧＡＰＤＨプライマー−プローブミックス、１．７５５μＬの水、２．５μＬの細胞溶解物、０．０４μＬのＳＭＮ ＦＬまたはＳＭＮ Δ７フォワードプライマー（１００μＭ）、０．０４μＬのＳＭＮリバースプライマー（１００μＭ）、および０．０１５μＬのプローブ（１００μＭ）を混合して調製した。

ＰＣＲは、示された時間、以下の温度で実施し：ステップ１：４８℃（１５分間）；ステップ２：９５℃（１０分間）；ステップ３：９５℃（１５秒間）；ステップ４：６０℃（１分間）；そして、ステップ３とステップ４とを合計４０サイクル繰り返した。

各反応混合物は、ＳＭＮ２ＦＬおよびＧＡＰＤＨ、またはＳＭＮ２Δ７およびＧＡＰＤＨのプライマー／プローブセット（マルチプレックス設計）を含み、２つの転写産物のレベルを同時に定量することを可能としている。

内在性のＳＭＮ２遺伝子は２つの選択的スプライシングされたｍＲＮＡを生じさせる。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡはエクソン７を含み、本明細書において用語「ＳＭＮ２ＦＬ」を用いて示される。短縮されたｍＲＮＡはエクソン７を含まず、本明細書において用語「ＳＭＮΔ７」を用いて示される。

媒体コントロールで処理された細胞と比較した、ＳＭＮ２ＦＬの増加およびＳＭＮΔ７ｍＲＮＡの減少は、改良されたΔΔＣｔ法を用いたリアルタイムＰＣＴデータ（Livak and Schmittgen, Methods, 2001, 25:402-8に記載されている）から決定した。増幅効率（Ｅ）は、ＳＭＮ２ＦＬ、ＳＭＮ２Δ７、およびＧＡＰＤＨの増幅曲線の傾きから個別に算出した。そして、ＳＭＮ２ＦＬ、ＳＭＮ２Δ７、およびＧＡＰＤＨの量は、（１＋Ｅ）^−Ｃｔとして算出した。ここで、Ｃｔは各アンプリコンについての閾値である。ＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７の量は、ＧＡＰＤＨの量に対して正規化した。媒体コントロールと比較したＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡのレベルを決定するために、試験化合物を用いて処理された試料からの正規化されたＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７の量は、媒体を用いて処理された細胞からの正規化されたＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７の量でそれぞれ除算した。

（結果）図４に示すように、化合物６５の濃度を増加させて処理された細胞（図４ａ）および化合物６９の濃度を増加させて処理された細胞（図４ｂ）は、媒体を用いて処理された細胞よりも、より多くのＳＭＮ２ＦＬｍＲＮＡおよびより少ないＳＭＮΔ７ｍＲＮＡを累進的に含んでおり、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示唆している。

〔実施例４〕
培養細胞における内在性ＳＭＮ２ｍＲＮＡエンドポイント半定量ＲＴ−ＰＣＲスプライシングアッセイ
試験化合物で処理された、ＳＭＮ２遺伝子を含む初代細胞および培養細胞株における、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルを可視化し、定量するために、エンドポイント逆転写ＰＣＲスプライシングアッセイを用いた。

（材料）

（プロトコル）ＧＭ０３８１３ＳＭＡ患者細胞（５０００細胞／ウェル）を９６ウェル平底プレート中の２００μＬの細胞培養培地（１０％ＦＢＳを加えたＤＭＥＭ）に接種して、一様な単層の細胞を形成する、細胞の適切な分散が得られるように、このプレートをすぐに回旋攪拌した。細胞を少なくとも４〜６時間接着させた。７点濃度曲線を生成するために、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍に連続的に希釈した。試験化合物の溶液（１μＬ、２００ｘＤＭＳＯ溶液）を各試験ウェルに添加し、１μＬのＤＭＳＯを各コントロールウェルに添加した。プレートを細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ_２、１００％相対的湿度）内で２４時間インキュベートした。細胞は、その後、Ｃｅｌｌｓ−Ｔｏ−Ｃｔ溶解バッファーに溶解し、溶解物を−８０℃で保存した。

ＳＭＮ ＦＬおよびΔ７ｍＲＮＡは、表６に示す以下のプライマーを用いて同定した。これらのプライマーは、ヒトＳＭＮ１およびＳＭＮ２ｍＲＮＡに共通のヌクレオチド配列である、エクソン６中のヌクレオチド配列（ＳＭＮフォワードＣ、配列番号１１）（ヌクレオチド４３〜ヌクレオチド６３）およびエクソン８中のヌクレオチド配列（ＳＭＮリバースＣ、配列番号１２）（ヌクレオチド５１〜ヌクレオチド７３）とハイブリダイズする。実施例４で用いたＳＭＡ患者細胞はＳＭＮ２遺伝子しか含んでいないため、ＲＴ−ＰＣＲによって、ＳＭＮ２全長およびΔ７ｍＲＮＡのみの可視化および定量を行うことができる。

（表６）

^１PTC Therapeutics, Inc.によって設計されたプライマー。

ｃＤＮＡを合成するために、５μＬの細胞溶解物、４μＬの５ｘ ｉＳｃｒｉｐｔ反応ミックス、１μＬの逆転写酵素、および１０μＬの水を混合し、２５℃で５分間、その後、４２℃で３０分間、さらにその後に、８５℃で５分間インキュベートした。ｃＤＮＡ溶液は−２０℃で保存した。

エンドポイントＰＣＲを行うために、５μＬのｃＤＮＡ、０．２μＬのフォワードプライマー（１００μＭ）、０．２μＬのリバースプライマー（１００μＭ）、および２２．５μＬのポリメラーゼスーパーミックスを９６ウェルセミスカートＰＣＲプレート中で混合した。ＰＣＲは、示された時間、以下の温度で実施し：ステップ１：９４℃（２分間）；ステップ２：９４℃（３０秒間）；ステップ３：５５℃（３０秒間）；ステップ４：６８℃（１分間）；そして、ステップ２〜ステップ４を合計３３サイクル繰り返して、その後、４℃に保った。

各ＰＣＲ試料１０μＬを２％アガロースＥ−ゲルを用いて電気泳動的に分離して、二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）染色試薬（例えば、臭化エチジウム）を用いて１４分間染色し、ゲル画像装置を用いて可視化した。

（結果）図５に示すように、化合物６５の濃度を増加させて処理された細胞（図５ａ）および化合物６９の濃度を増加させて処理された細胞（図５ｂ）は、より多くのＳＭＮ２ＦＬｍＲＮＡおよびより少ないＳＭＮΔ７ｍＲＮＡを累進的に含んでおり、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示唆している。

〔実施例５〕
動物組織における、ＳＭＮ２ｍＲＮＡ ＲＴ−ｑＰＣＲスプライシングアッセイ
試験化合物で処理された、マウスからの組織において、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルを定量するために、逆転写−定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）に基づくアッセイを用いた。

（材料）

（プロトコル）Ｃ／ＣアレルＳＭＡマウスは、０．５％ＨＰＭＣおよび０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０に再懸濁した試験化合物で１０日間、１日に２回（ＢＩＤ）の経口胃管栄養法によって処理した。組織サンプルを収集して、ＲＮＡ精製のために急速凍結した。

ＱＩＡｚｏｌ Ｌｙｓｉｓ Ｒｅａｇｅｎｔ中で組織サンプル（２０−４０ｍｇ）を、１つのステンレス鋼ビーズを用いて、ＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ ＩＩ内において２０Ｈｚで２分間破砕した。クロロホルムを添加した後に、ホモジネートを遠心分離によって水相および有機相に分離した。上側の水相に分離されたＲＮＡを抽出し、適当な結合条件を得るためにエタノールを添加した。試料はその後、全ＲＮＡが膜に結合する、ＲＮｅａｓｙ
Ｍｉｎｉ ＫｉｔのＲＮｅａｓｙスピンカラムに供した。ＲＮＡは、リボヌクレアーゼを含まない水に溶出して、−２０℃で保存し、７９００ＨＴサーマルサイクラ―にてＴａｑＭａｎ ＲＴ−ｑＰＣＲを用いて分析した。全ＲＮＡを１０倍に希釈して、２．５μＬの希釈した試料をＴａｑＭａｎ ＲＴ−ｑＰＣＲ混合物に加えた。

ＳＭＮ２スプライシング産物は、表７に示す以下のプライマーおよびプローブを用いて同定した。プライマーＳＭＮ ＦＬフォワードＢ（配列番号７）はエクソン７および８のヌクレオチド配列とハイブリダイズし、プライマーＳＭＮΔ７フォワードＢ（配列番号８）はエクソン６および８のヌクレオチド配列とハイブリダイズし、プライマーＳＭＮリバースＢ（配列番号９）はエクソン８のヌクレオチド配列とハイブリダイズし、プローブＳＭＮプローブＢ（配列番号１０）はエクソン８のヌクレオチド配列とハイブリダイズする。これらのプライマーおよびプローブは、ヒトＳＭＮ１およびＳＭＮ２ｍＲＮＡに共通のヌクレオチド配列にハイブリダイズする。実施例５で用いたＳＭＡ患者細胞はＳＭＮ２遺伝子しか含んでいないため、ＲＴ−ｑＰＣＲによって、ＳＭＮ２全長およびΔ７ｍＲＮＡのみを定量することができる。

（表７）

^１PTC Therapeutics, Inc.によって設計されたプライマーおよびプローブ。

ＳＭＮフォワードプライマーおよびリバースプライマーは、最終濃度０．４μＭで使用した。ＳＭＮプローブは、最終濃度０．１５μＭで使用した。ＳＭＮ−ＧＡＰＤＨミックス（１０μＬ全量）は、５μＬの２ｘＲＴ−ＰＣＲバッファー、０．４μＬの２５ｘＲＴ−ＰＣＲ酵素ミックス、０．５μＬの２０ｘＧＡＰＤＨプライマー−プローブミックス、１．５０５μＬの水、２．５μＬのＲＮＡ溶液、０．０４μＬのフォワードプライマー（１００μＭ）、０．０４μＬのリバースプライマー（１００μＭ）、および０．０１５μＬのＳＭＮプローブ（１００μＭ）を混合して調製した。

各ＰＣＲサイクルは、示された時間、以下の温度で実施し：ステップ１：４８℃（１５分間）；ステップ２：９５℃（１０分間）；ステップ３：９５℃（１５秒間）；ステップ４：６０℃（１分間）；そして、ステップ３とステップ４とを合計４０サイクル繰り返した。

各反応混合物は、ＳＭＮ２ＦＬおよびｍＧＡＰＤＨ、またはＳＭＮ２Δ７およびｍＧＡＰＤＨのプライマー／プローブセット（マルチプレックス設計）のいずれかを含み、２つの転写産物のレベルを同時に定量することを可能としている。

媒体コントロールで処理された動物の組織と比較した、ＳＭＮ２ＦＬの増加およびＳＭＮΔ７ｍＲＮＡの減少は、改良されたΔΔＣｔ法を用いたリアルタイムＰＣＴデータ（Livak and Schmittgen, Methods, 2001, 25:402-8に記載されている）から決定した。増幅効率（Ｅ）は、ＳＭＮ２ＦＬ、ＳＭＮ２Δ７、およびＧＡＰＤＨの増幅曲線の傾きから個別に算出した。そして、ＳＭＮ２ＦＬ、ＳＭＮ２Δ７、およびＧＡＰＤＨの量は、（１＋Ｅ）^−Ｃｔとして算出した。ここで、Ｃｔは各アンプリコンについての閾値である。ＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７の量は、ＧＡＰＤＨの量に対して正規化した。媒体コントロールと比較したＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡのレベルを決定するために、試験化合物を用いて処理された試料からの正規化されたＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７の量は、媒体を用いて処理された細胞からの正規化されたＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７の量でそれぞれ除算した。

（結果）図６に示すように、化合物６５を用いて処理された動物の組織（図６ａ）および化合物６９を用いて処理された動物の組織（図６ｂ）は、媒体を用いて処理された動物の組織よりも、より多くのＳＭＮ２ＦＬｍＲＮＡおよびより少ないＳＭＮΔ７ｍＲＮＡを累進的に含んでおり、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示唆している。

〔実施例６〕
動物組織における、内在性ＳＭＮ２ｍＲＮＡエンドポイント半定量ＲＴ−ＰＣＲスプライシングアッセイ
試験化合物で処理されたマウスの組織における、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルを定量するために、エンドポイント逆転写ＰＣＲスプライシングアッセイを用いた。

（材料）

（プロトコル）Ｃ／Ｃ−アレルＳＭＡマウスは、０．５％ＨＰＭＣおよび０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０中の試験化合物で１０日間、ＢＩＤの経口胃管栄養法によって処理した。組織サンプルを収集して、ＲＮＡ精製のために急速凍結した。

ＱＩＡｚｏｌ Ｌｙｓｉｓ Ｒｅａｇｅｎｔ中で組織サンプル（２０−４０ｍｇ）を、１つのステンレス鋼ビーズを用いて、ＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ ＩＩ内において２０Ｈｚで２分間破砕した。クロロホルムを添加した後に、ホモジネートを遠心分離によって水相および有機相に分離した。上側の水相に分離されたＲＮＡを抽出し、適当な結合条件を得るためにエタノールを添加した。試料はその後、全ＲＮＡが膜に結合する、ＲＮｅａｓｙ
Ｍｉｎｉ ＫｉｔのＲＮｅａｓｙスピンカラムに供した。ＲＮＡは、リボヌクレアーゼを含まない水に溶出して、−２０℃で保存した。

ＳＭＮ２スプライシング産物は、表８に示す以下のプライマーを用いて同定した。これらのプライマーは、ヒトＳＭＮ１およびＳＭＮ２ｍＲＮＡに共通のヌクレオチド配列である、エクソン６中のヌクレオチド配列（ＳＭＮフォワードＤ、配列番号１３）（ヌクレオチド２２〜ヌクレオチド４６）およびエクソン８中のヌクレオチド配列（ＳＭＮリバースＣ、配列番号１２）とハイブリダイズする。

（表８）

^１PTC Therapeutics, Inc.によって設計されたプライマー。

ｃＤＮＡを合成するために、１μＬのＲＮＡ溶液（２５−５０ｎｇ）、４μＬの５ｘ ｉＳｃｒｉｐｔ反応ミックス、１μＬの逆転写酵素、および１０μＬの水を混合し、２５℃で５分間、その後、４２℃で３０分間、さらにその後に、８５℃で５分間インキュベートした。ｃＤＮＡ溶液は−２０℃で保存した。

エンドポイントＰＣＲを行うために、５μＬのｃＤＮＡ、０．２μＬのフォワードプライマー（１００μＭ）、０．２μＬのリバースプライマー（１００μＭ）、および２２．５μＬのポリメラーゼスーパーミックスを９６ウェルセミスカートＰＣＲプレート中で混合した。ＰＣＲは、示された時間、以下の温度で実施し：ステップ１：９４℃（２分間）；ステップ２：９４℃（３０秒間）；ステップ３：５５℃（３０秒間）；ステップ４：６８℃（１分間）；そして、ステップ２〜ステップ４を合計３３サイクル繰り返して、その後、４℃に保った。

各ＰＣＲ試料１０μＬを２％アガロースＥ−ゲルを用いて電気泳動的に分離して、ｄｓＤＮＡ染色試薬（例えば、臭化エチジウム）を用いて１４分間染色し、ゲル画像装置を用いて可視化した。

（結果）図７に示すように、化合物６５の濃度を増加させて処理されたマウスの組織は、より多くのＳＭＮ２ＦＬｍＲＮＡおよびより少ないＳＭＮΔ７ｍＲＮＡを累進的に含んでおり、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示唆している。

〔実施例７〕
培養細胞におけるＳｍｎタンパク質アッセイ
試験化合物で処理された、ＳＭＡ患者線維芽細胞における、Ｓｍｎタンパク質のレベルを定量するために、ＳＭＮ ＨＴＲＦ（時間分解蛍光測定法）アッセイを行った。このアッセイの結果は、図９に示す。

（材料）

（プロトコル）細胞を解凍し、ＤＭＥＭ−１０％ＦＢＳ中で７２時間培養した。細胞をトリプシン消化し、計数し、ＤＭＥＭ−１０％ＦＢＳ中に２５０００細胞／ｍＬの濃度となるように再懸濁した。細胞懸濁液を、９６ウェルマイクロタイタープレートの１ウェルあたり５０００細胞となるように接種し、３〜５時間培養した。コントロールシグナルを得るために、９６ウェルプレートのうち３つのウェルには細胞を接種しなかった。これにより、これらのウェルをブランクコントロールウェルとして利用した。７点濃度曲線を生成するために、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍に連続的に希釈した。１μＬの試験化合物の溶液を、細胞を含む各試験ウェルに移し、細胞を細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ_２、１００％相対的湿度）内で４８時間培養した。各試験化合物濃度につき、３反復の試料を準備した。４８時間後、上清をウェルから除去して、２５μＬのＲＩＰＡ溶解バッファー（プロテアーゼ阻害剤を含む）をウェルに加え、室温で１時間振とうしながらインキュベートした。２５μＬの希釈液を加え、その後、３５μＬの得られた可溶化液を、各ウェルに５μＬの抗体溶液（ＳＭＮ再構成バッファーで抗ＳＭＮ ｄ２および抗ＳＭＮクリプテートを１：１００希釈）が含まれる３８４ウェルプレートに移した。溶液をウェル内の底に移動させるために、このプレートを１分間遠心し、その後、室温で一晩インキュベートした。プレートの各ウェルの６６５ｎｍおよび６２０ｎｍにおける蛍光は、ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）により測定した。

６２０ｎｍにおけるシグナルによって６６５ｎｍにおけるシグナルを除算することにより、正規化された蛍光シグナルを、各サンプル、ブランクおよび媒体コントロールウェルについて算出した。シグナルの正規化によって、可溶化液のマトリックス効果によって生じ得る蛍光消光を考慮した。各サンプルウェルに対するΔＦ値（Ｓｍｎタンパク質の量の％の値として測定）は、各サンプルウェルの正規化された蛍光からブランクコントロールウェルの正規化された平均蛍光を引き算し、この差分をブランクコントロールウェルの正規化された平均蛍光で除算し、得られた値に１００を乗じることにより算出した。各サンプルウェルについて得られたΔＦ値は、試験化合物を処理されたサンプルからのＳｍｎタンパク質の量を表している。各サンプルウェルのΔＦ値は、媒体コントロールウェルのΔＦ値で除算して、媒体コントロールに対するＳｍｎタンパク質の量の増幅倍率を算出した。

（結果）図８に示すように、化合物６５を用いて処理されたＳＭＡ１型患者の線維芽細胞（図８ａ）および化合物６９を用いて処理されたＳＭＡ１型患者の線維芽細胞（図８ｂ）では、ＳＭＮ ＨＴＲＦアッセイによって測定されたように、Ｓｍｎタンパク質発現において用量依存的増加が見られた。

本明細書で開示された化学式（Ｉ）の化合物またはその一形態について、生物学的実施例７の手順に従って各試験化合物に対して生成された７点濃度データから得た、Ｓｍｎタンパク質の発現のＥＣ_１．５ｘを表９に示す。用語「Ｓｍｎタンパク質の発現のＥＣ_１．５ｘ」は、ＤＭＳＯ媒体コントロールから生産される量と比較して、ＳＭＡ患者の線維芽細胞において１．５倍のＳｍｎタンパク質を生産させる効果を有する試験化合物の濃度として定義される。Ｓｍｎタンパク質の発現のＥＣ_１．５ｘが３μＭより高く１０μＭ以下である場合は１つ星（＊）によって表し、ＥＣ_１．５ｘが１μＭより高く３μＭ以下である場合は２つ星（＊＊）によって表し、ＥＣ_１．５ｘが０．３μＭより高く１μＭ以下である場合は３つ星（＊＊＊）によって表し、ＥＣ_１．５ｘが０．３μＭ以下である場合は４つ星（＊＊＊＊）によって表している。

（表９）

本明細書で開示された化学式（Ｉ）の化合物またはその一形態について、生物学的実施例７の手順に従って各試験化合物に対して生成された７点濃度データから得た、Ｓｍｎタンパク質の増加倍率を表１０に示す。最大増加倍率が１．２以下である場合は１つ星（＊）によって表し、増加倍率が１．２より高く１．３５以下である場合は２つ星（＊＊）によって表し、増加倍率が１．３５より高く１．５以下である場合は３つ星（＊＊＊）によって表し、増加倍率が１．５より高く１．６５以下である場合は４つ星（＊＊＊＊）によって表し、増加倍率が１．６５より高い場合は５つ星（＊＊＊＊＊）によって表している。

（表１０）

〔実施例８〕
Ｇｅｍカウント（Ｓｍｎ依存性核スペックルカウント）アッセイ
Ｓｍｎタンパク質のレベルは、蛍光標識された抗Ｓｍｎ抗体で細胞を染色した際に生成される核内フォーカス（ｇｅｍとしても知られる）の量と直接相関している（Liu and Dreyfuss, EMBO J., 1996, 15:3555）。Ｇｅｍは多タンパク質複合体であり、それはＳｍｎタンパク質によって核形成され、ｇｅｍカウントアッセイは、細胞内のＳｍｎのレベルを評価するために利用される。本明細書に記載のように、ｇｅｍカウントアッセイは、試験化合物で処理された、ＳＭＡ患者線維芽細胞における、Ｓｍｎタンパク質のレベルを定量するために用いられる。

（材料）

（プロトコル）細胞を解凍し、ＤＭＥＭ−１０％ＦＢＳ中で７２時間培養した。その後、細胞をトリプシン消化し、計数し、ＤＭＥＭ−１０％ＦＢＳ中に１０００００細胞／ｍＬの濃度となるように再懸濁した。２ｍＬの細胞懸濁液を、滅菌カバースリップ付きの６ウェル細胞培養プレートに接種し、３〜５時間培養した。７点濃度曲線を生成するために、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍に連続的に希釈した。１０μＬの試験化合物の溶液を、細胞を含む各試験ウェルに移し、細胞を細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ_２、１００％相対的湿度）内で４８時間培養した。各試験化合物濃度につき、２反復の試料を準備した。最終濃度０．５％のＤＭＳＯを含む細胞をコントロールとして用いた。

細胞培養培地をカバースリップ付きのウェルから吸引し、冷ＰＢＳで３回軽く洗浄した。パラホルムアルデヒド中に細胞がある間、室温で２０分間インキュベートして、細胞を固定化した。細胞を冷ＰＢＳで２回洗浄し、その後、細胞を透過させるために、０．０５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含むＰＢＳ中にて細胞を室温で５分間インキュベートした。固定化された細胞を冷ＰＢＳで３回洗浄した後、それらの細胞を１０％ＦＢＳで１時間ブロッキングした。ブロッキングバッファー中に１：１０００となるように希釈した６０μＬの一次抗体を添加して、その混合物を室温で１時間インキュベートした。細胞をＰＢＳで３回洗浄し、ブロッキングバッファー中に１：５０００となるように希釈した６０μＬの二次抗体を添加し、その混合物を室温で１時間インキュベートした。カバースリップを封入材の助けを借りてスライドの上に固定して、一晩乾燥させた。カバースリップの側面にマニキュアを塗り、そのスライドを遮光して保存した。免疫蛍光の検出および計数には、６３ｘＰｌａｎ−Ａｐｏｃｈｒｏｍａｔ（ＮＡ＝１．４対物）を備えるＺｅｉｓｓ
Ａｘｏｖｅｒｔ １３５を用いた。ｇｅｍの数を１５０以上の核について計数し、％活性をＤＭＳＯおよび１０ｎＭのボルテゾミブをコントロールとして用いて算出した。各試験化合物に対して、固有の蛍光を有する試験化合物を同定するために、すべての波長で調べた。

（結果）図９に示すように、化合物６５を用いて処理されたＳＭＡ１型患者の細胞（図９ａ）および化合物６９を用いて処理されたＳＭＡ１型患者の細胞（図９ｂ）は、ＤＭＳＯで処理された細胞に比べて、より多くのｇｅｍを累進的に含んでいる。

〔実施例９〕
ヒト運動ニューロンにおけるＳｍｎタンパク質アッセイ
試験化合物で処理されたヒト運動ニューロンにおける、Ｓｍｎタンパク質のレベルを定量するために、Ｓｍｎ免疫蛍光共焦点顕微鏡分析を行った。

（プロトコル）ＳＭＡ ｉＰＳ細胞由来のヒト運動ニューロン（Ebert et al., Nature, 2009, 457:2770;およびRubin et al., BMC Biology, 2011, 9:42）を、さまざまな濃度の試験化合物を用いて７２時間処理した。細胞核内のＳｍｎタンパク質のレベルは、Makhortova et al., Nature Chemical Biology, 2011, 7:544に記載されているように、Ｓｍｎ免疫染色および共焦点蛍光顕微鏡分析を用いて定量した。化合物を用いて処理された試料におけるＳｍｎタンパク質のレベルは、媒体を用いて処理された試料におけるＳｍｎタンパク質のレベルに対して正規化され、その化合物濃度の関数としてプロットされた。

（結果）図１０に示すように、化合物６５の濃度を増加させて７２時間処理されたヒト運動ニューロン（図１０ａ）および化合物６９の濃度を増加させて７２時間処理されたヒト運動ニューロン（図１０ｂ）は、核内により多くのＳｍｎタンパク質を、累進的に含んでいる。

〔実施例１０〕
動物細胞におけるＳｍｎタンパク質アッセイ
ヒトＳＭＮ２遺伝子から生産されるＳｍｎタンパク質のレベルの増加を決定するために、このＳｍｎタンパク質アッセイでは、ＤＭＳＯ媒体を用いて処理されたマウスの組織と、試験化合物を用いて処理されたマウスの組織とを比較した。

（材料）

（プロトコル）セーフロックチューブ内の組織試料を計量し、その重量と体積との比に基づいて、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含むＲＩＰＡバッファーを各タイプの組織に対して添加した：脳（５０ｍｇ／ｍＬ）、筋肉（５０ｍｇ／ｍＬ）、および脊髄（２５ｍｇ／ｍＬ）。

組織は、ビーズ破砕法によってＴｉｓｓｕｒＬｙｚｅｒを用いて破砕した。５ｍｍステンレス鋼ビーズを試料に加え、ＴｉｓｓｕｒＬｙｚｅｒ内において３０Ｈｚで５分間、激しく振とうした。サンプルを微量遠心器により１４０００ｘｇで２０分間遠心して、ホモジネートをＰＣＲプレートに移した。ＨＴＲＦのために、ホモジネートを、ＲＩＰＡバッファーを用いて約１ｍｇ／ｍＬに希釈し、ＢＣＡタンパク質アッセイによる総タンパク質定量のために、ホモジネートを、ＲＩＰＡバッファーを用いて約０．５ｍｇ／ｍＬに希釈した。ＳＭＮ ＨＴＲＦアッセイのために、３５μＬの組織ホモジネートを、５μＬの抗体溶液（再構成バッファーで抗ＳＭＮ ｄ２および抗ＳＭＮクリプテートを１：１００希釈）を含んでいる３８４ウェルプレートに移した。コントロールシグナルを得るために、プレートのうち３つのウェルにはＲＩＰＡ溶解バッファーのみを入れ、これらをブランクコントロールウェルとして利用した。溶液をウェル内の底に移動させるために、このプレートを１分間遠心し、その後、室温で一晩インキュベートした。プレートの各ウェルの６６５ｎｍおよび６２０ｎｍにおける蛍光は、ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）により測定した。組織ホモジネート中の総タンパク質は、ＢＣＡアッセイを用い、製造業者のプロトコルに従って測定した。

６２０ｎｍにおけるシグナルによって６６５ｎｍにおけるシグナルを除算することにより、正規化された蛍光シグナルを、各サンプル、ブランクおよび媒体コントロールウェルについて算出した。シグナルの正規化によって、組織ホモジネートのマトリックス効果によって生じ得る蛍光消光を考慮した。各組織サンプルウェルに対するΔＦ値（Ｓｍｎタンパク質の量の％の値として測定）は、各サンプルウェルの正規化された蛍光からブランクコントロールウェルの正規化された平均蛍光を引き算し、この差分をブランクコントロールウェルの正規化された平均蛍光で除算し、得られた値に１００を乗じることにより算出した。各組織サンプルウェルについて得られたΔＦ値を、その組織サンプルについての総タンパク質量（ＢＣＡアッセイによって決定された）によって除算した。媒体コントロールに対する、各組織サンプルについてのＳｍｎタンパク質の量の変化は、試験化合物存在下での組織サンプルのΔＦ値および媒体コントロールシグナルの平均ΔＦ値の差分を、媒体コントロールシグナルの平均ΔＦ値によって除算し、パーセントとして算出した。

〔実施例１１〕
成体Ｃ／ＣアレルＳＭＡマウスの組織におけるＳｍｎタンパク質のアッセイ
成体Ｃ／ＣアレルＳＭＡマウスにおけるＳｍｎタンパク質のアッセイに用いる組織を、実施例１０に記載されたように準備した。このアッセイは、試験化合物で１０日間処理されたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスにおいて、ＳＭＮ２遺伝子から生産されるＳｍｎタンパク質のレベルの増加が見られるか否かを調べる。

（材料）

（プロトコル）Ｃ／ＣアレルＳＭＡマウスは、１０ｍｇ／ｋｇの試験化合物または媒体を１０日間、ＢＩＤにて、経口投与（０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０添加０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中）した。コントロールとして、年齢が一致するヘテロ接合マウスに媒体を投与した。実施例１０に従って、タンパク質レベルの分析のための組織を収集した。

（結果）図１１に示すように、総タンパク質で正規化されたＳｍｎレベルは、媒体群に比べて、化合物６５（図１１ａ）および化合物６９（図１１ｂ）で処理された成体Ｃ／ＣアレルＳＭＡマウスの脳、脊髄、筋肉および肝臓の組織において、増加していた。

〔実施例１２〕
新生仔Δ７ＳＭＡマウスの組織におけるＳｍｎタンパク質
試験化合物で処理されることでＳＭＮ２遺伝子から生産されるＳｍｎタンパク質のレベルが向上するか否かを調べるために、新生仔ＳＭＡマウスの組織におけるＳｍｎタンパク質のアッセイを行った。

（材料）

（プロトコル）ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスには、生後（ＰＮＤ）３日〜９日、１日に１回（ＱＤ）、試験化合物または媒体（１００％ＤＭＳＯ）を、腹腔内投与（ＩＰ）した。実施例１０に従って、タンパク質レベルの分析のための組織を収集した。

（結果）図１２に示すように、総タンパク質で正規化されたＳｍｎレベルは、示された用量の化合物６５で７日間ＱＤにて処理された新生仔ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスの脳（図１２ａ）、脊髄（図１２ｂ）および筋肉（図１２ｃ）の組織において、用量依存的に増加していた。

〔実施例１３〕
新生仔Δ７ＳＭＡマウスの体重
試験化合物で処理されることで体重が改善されるか否かを調べるために、新生仔ＳＭＡマウスの体重変化を調べた。

（材料）

（プロトコル）ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスには、試験化合物または媒体（１００％ＤＭＳＯ）を、ＰＮＤ３日からＱＤにて腹腔内投与（ＩＰ）した。この腹腔内投与（ＩＰ）は、その投薬計画が、ＩＰ用の用量より３．１６倍高い用量を含む、０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０添加０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のＢＩＤの経口投与に切り替えられるまで続けた。試験化合物または媒体によって処理されたＳＭＡΔ７マウス、および年齢が一致するヘテロ接合マウスの体重を毎日記録した。

（結果）図１３に示すように、ＰＮＤ３〜２３日までＩＰ ＱＤにより投与され、その後、ＰＮＤ２５日以降実験の終了まで、ＢＩＤ経口投与された、化合物６５で処理された新生仔ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスの体重（図１３ａ）、および、化合物６９で処理された新生仔ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスの体重（図１３ｂ）は、媒体を用いて処理されたマウスに比べて改善されていた。

〔実施例１４〕
新生仔Δ７ＳＭＡマウスにおける立ち直り反射
試験化合物で処理されることで立ち直り反射が改善されるか否かを調べるために、新生仔ＳＭＡマウスの立ち直り反射における機能的変化を調べた。

（材料）

ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスには、試験化合物または媒体（１００％ＤＭＳＯ）を、ＰＮＤ３日からＱＤにて、腹腔内投与（ＩＰ）した。この腹腔内投与（ＩＰ）は、その投薬計画がＩＰ用の用量より３．１６倍高い用量を含む、０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０添加０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の、ＢＩＤの経口投与に切り替えられるまで続けた。立ち直り反射時間は、仰向けに寝かされた状態の後に、マウスがひっくり返って足で立つまでに要する時間として測定した。立ち直り反射は各マウスにつき、各測定の間隔を５分おいて、５回測定（各試行について最大時間を３０秒に設定）した。試験化合物または媒体を用いて処理されたＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスおよび年齢が一致するヘテロ接合マウスの立ち直り反射時間は、ＰＮＤ１０、１４、および１８に測定し、図に記入した。

（結果）図１４に示すように、ＰＮＤ３日からＩＰ ＱＤにより投与された、化合物６５で処理された新生仔ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスの立ち直り反射（図１５ａ）、および、化合物６９で処理された新生仔ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスの立ち直り反射（図１５ｂ）は、媒体を用いて処理されたマウスに比べて改善されていた。化合物で処理された新生仔ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスの立ち直り反射時間は、ＰＮＤ１８日には、同年齢のヘテロ接合マウスのそれと同等であった。

〔実施例１５〕
新生仔Δ７ＳＭＡマウスの生存
試験化合物で処理されることで生存が改善されるか否かを調べるために、マウスの生存数の変化をずっと調べた。

（材料）

（プロトコル）ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスには、試験化合物または媒体（１００％ＤＭＳＯ）を、ＰＮＤ３日からＱＤにて腹腔内投与（ＩＰ）した。この腹腔内投与（ＩＰ）は、その投薬計画が、ＩＰ用の用量より３．１６倍高い用量を含む、０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０添加０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のＢＩＤの経口投与に切り替えられるまで続けられ、その後、ＩＰ用の用量より６．２３倍高い用量を含む、０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０添加０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のＱＤの経口投与に切り替えられた。各群の生き残ったマウスの数を毎日記録し、総マウス数に対するパーセントとして図に記入した。実施例１０に記載されたように、Ｓｍｎタンパク質レベルの測定のためにＳＭＡΔ７および年齢が一致したヘテロ接合マウスの組織を収集し、処理した。組織において測定された、総タンパク質で正規化されたＳｍｎタンパク質レベルは、年齢が一致するヘテロ接合マウス組織におけるそれに対するパーセント（ヘテロ接合マウスのセットのレベルを１００％とする）として図に記入した。ヘテロ接合マウス組織におけるＳｍｎタンパク質のレベルに対して、試験化合物で処理されたマウス組織のＳｍｎタンパク質のレベルは、グラフ中の各バーの上部のパーセント値として表している。

（結果）図１５に示すように、ＰＮＤ３〜２３日までＩＰ ＱＤにより投与され、その後、ＰＮＤ２５日以降実験の終了まで、ＢＩＤ経口投与された、化合物６５で処理された新生仔のＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスの生存（図１５ａ）、および化合物６９で処理された新生仔ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスの生存（図１５ｂ）は、媒体を用いて処理されたマウスに比べて改善されていた。図１６に示すように、ＰＮＤ１４４日まで化合物６５を投与した後のＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウス（図１６ａ）、並びに、ＰＮＤ３日からＰＮＤ８０日および８３日まで化合物６９を投与した後のＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウス（図１６ｂ）の脳および筋肉の組織におけるＳｍｎタンパク質のレベルを測定し、媒体で処理された年齢が一致するヘテロ接合マウスに対する比をグラフに示した。

〔実施例１６〕
培養細胞における、ヒトＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡエンドポイント半定量ＲＴ−ＰＣＲスプライシングアッセイ
試験化合物で処理された、ヒトＳＭＮ１ミニ遺伝子コンストラクトを発現する初代細胞および培養細胞株における、ヒトＳＭＮ１ミニ遺伝子の全長ｍＲＮＡおよびΔ７ｍＲＮＡのレベルを可視化し、定量するために、ＲＴ−ＰＣＲアッセイを用いた。

（材料）

ＳＭＮ１ミニ遺伝子コンストラクト
ミニ遺伝子コンストラクトの調製
生物学的実施例１に記載のＳＭＮ２ミニ遺伝子コンストラクトの調製の手順を用いて、部位特異的突然変異誘発法により、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトのエクソン７の６番目のヌクレオチド（チミン残基）をシトシンへと変異させることによって、ミニ遺伝子のＳＭＮ１版を生成した。従って、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトと同様に、ＳＭＮ１ミニ遺伝子コンストラクトは、エクソン７の核残基４８の後に挿入された１つのアデニンを有する。ＳＭＮ１ミニ遺伝子コンストラクトは、ＳＭＮ１−Ａと称される。

（プロトコル）９６ウェルプレート中の、各ウェルあたり１５ｎｇのＳＭＮ１−Ａミニ遺伝子レポータープラスミドと、ＦｕＧＥＮＥ−６試薬を用いて、ＨＥＫ２９３Ｈ細胞（１００００細胞／ウェル／１９９μＬ）をトランスフェクトさせた。トランスフェクションに続けて、細胞を２４時間インキュベートした。７点濃度曲線を生成するために、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍に連続的に希釈した。試験化合物の溶液（１μＬ、２００ｘＤＭＳＯ溶液）を、細胞を含む各ウェルに添加した。各コントロールウェルには、１μＬのＤＭＳＯを添加した。プレートを細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ_２、１００％相対的湿度）内で７時間インキュベートした。細胞を、その後、Ｃｅｌｌｓ−Ｔｏ−Ｃｔ溶解バッファーに溶解し、溶解物を−８０℃で保存した。

ＳＭＮ１遺伝子から２つのスプライシングされたＳＭＮｍＲＮＡを生成した。用語「ＳＭＮ１ミニ遺伝子ＦＬ」は、エクソン７を含んでいる第１のスプライシング産物を指し、全長ＳＭＮ１ｍＲＮＡに対応している。用語「ＳＭＮ１ミニ遺伝子Δ７」は、エクソン７を欠失している第２のスプライシング産物を指す。

ＳＭＮミニ遺伝子ＦＬおよびΔ７のｍＲＮＡを、表１１のプライマーを用いて増幅した。プライマーＳＭＮフォワードＣ（配列番号１１）はエクソン６のヌクレオチド配列（ヌクレオチド４３〜ヌクレオチド６３）とハイブリダイズし、プライマーＳＭＮリバースＡ（配列番号２）はホタルのルシフェラーゼのコード配列のヌクレオチド配列とハイブリダイズする。これらの２つのオリゴヌクレオチドの組み合わせは、ＳＭＮ１またはＳＭＮ２ミニ遺伝子のみを検出（ＲＴ−ＰＣＲ）するものであり、内在性のＳＭＮ１またはＳＭＮ２遺伝子を検出しない。実施例１６で用いたＳＭＡ患者細胞はヒトＳＭＮ１遺伝子しかトランスフェクションされていないため、ＲＴ−ＰＣＲによって、ＳＭＮ１ミニ遺伝子全長およびＳＭＮ１ミニ遺伝子Δ７のｍＲＮＡのみを可視化および定量することができる。

（表１１）

^１PTC Therapeutics, Inc.によって設計されたプライマー。

ｃＤＮＡを合成するために、５μＬの細胞溶解物、４μＬの５ｘ ｉＳｃｒｉｐｔ反応ミックス、１μＬの逆転写酵素、および１０μＬの水を混合し、２５℃で５分間、その後、４２℃で３０分間、さらにその後に、８５℃で５分間インキュベートした。ｃＤＮＡ溶液は−２０℃で保存した。

エンドポイントＰＣＲを行うために、５μＬのｃＤＮＡ、０．２μＬのフォワードプライマー（１００μＭ）、０．２μＬのリバースプライマー（１００μＭ）、および２２．５μＬのポリメラーゼスーパーミックスを９６ウェルセミスカートＰＣＲプレート中で混合した。ＰＣＲは、示された時間、以下の温度で実施し：ステップ１：９４℃（２分間）；ステップ２：９４℃（３０秒間）；ステップ３：５５℃（３０秒間）；ステップ４：６８℃（１分間）；そして、ステップ２〜ステップ４を合計３３サイクル繰り返して、その後、４℃に保った。

各ＰＣＲ試料１０μＬを２％アガロースＥ−ゲルを用いて電気泳動的に分離して、二本ｄｓＤＮＡ染色試薬（例えば、臭化エチジウム）を用いて１４分間染色し、ゲル画像装置を用いて可視化した。

（結果）図１７に示すように、化合物６５の濃度を増加させて処理された細胞（図１７ａ）および化合物６９の濃度を増加させて処理された細胞（図１７ｂ）は、より多くのＳＭＮ１ミニ遺伝子ＦＬｍＲＮＡおよびより少ないＳＭＮ１ミニ遺伝子Δ７ｍＲＮＡを累進的に含んでおり、ＳＭＮ１の選択的スプライシングの修正を示唆している。

本明細書において引用された文献が、特別にかつ個別に参照することによって組み込まれるものとして示されているか否かにかかわらず、本明細書で言及されているすべての文献は、あたかも各個別の参照が完全に行われた場合と同程度に、任意のかつすべての目的のために、参照することによって本出願に組み込まれる。

ある態様については上記で詳細に記載されたが、通常の技術を有する当業者であれば、ここに開示されたことから離れることなく、その態様の多くの改良が可能であることを明確に理解するであろう。そのような全ての改良は、本明細書に記載されたものとして特許請求の範囲内に含まれることが意図される。

図１は、生物学的実施例１にて参照され、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトの模式図であり、２つの選択的にスプライシングされたｍＲＮＡ転写産物を生成する：エクソン７を含んでいる全長ｍＲＮＡおよびエクソン７を含んでいないΔ７ｍＲＮＡ。核の残基４８の後にＳＭＮ２−Ａのエクソン７へと挿入されたアデニンヌクレオチドは、文字「Ａ」によって表される。あるいは、当該ヌクレオチドはシトシンまたはチミンであり得る。核の残基４８の後への１つのヌクレオチド（Ａ、ＣまたはＴ）の挿入に起因して、全長ｍＲＮＡは、ＳＭＮオープンリーディングフレームにおいて終止コドンを含まず、一方、Δ７ｍＲＮＡは、エクソン８において「終止」との記載によって示された終止コドンを有する。 図２は、生物学的実施例１にて参照され、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトに由来するミニ遺伝子のＤＮＡ配列（配列番号２１）を提供する（図２ａ）。図２ｂに示されているように、以下のサブ配列が見出される：１−７０：５’ＵＴＲ（ｄｅｇ）；７１−７９：エクソン６：開始コドンおよびＢａｍＨＩサイト（ａｔｇｇｇａｔｃｃ）；８０−１９０：エクソン６；１９１−５９５９：イントロン６；５９６０−６０１４：エクソン７およびアデニンヌクレオチド「Ａ」挿入（６００８位）６０１５−６４５８：イントロン７；６４５９−６４８１：エクソン８の一部；６４８２−８１４６：ＢａｍＨＩサイト（５’側の配列）、コドン２によって開始されるルシフェラーゼをコードする配列（開始コドンを有していない）、ＮｏｔＩサイト（３’側の配列）、ＴＡＡ終止コドン；および、８１４７−８２６６：３’ＵＴＲ（ｄｅｇ）。 図２は、生物学的実施例１にて参照され、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトに由来するミニ遺伝子のＤＮＡ配列（配列番号２１）を提供する（図２ａ）。図２ｂに示されているように、以下のサブ配列が見出される：１−７０：５’ＵＴＲ（ｄｅｇ）；７１−７９：エクソン６：開始コドンおよびＢａｍＨＩサイト（ａｔｇｇｇａｔｃｃ）；８０−１９０：エクソン６；１９１−５９５９：イントロン６；５９６０−６０１４：エクソン７およびアデニンヌクレオチド「Ａ」挿入（６００８位）６０１５−６４５８：イントロン７；６４５９−６４８１：エクソン８の一部；６４８２−８１４６：ＢａｍＨＩサイト（５’側の配列）、コドン２によって開始されるルシフェラーゼをコードする配列（開始コドンを有していない）、ＮｏｔＩサイト（３’側の配列）、ＴＡＡ終止コドン；および、８１４７−８２６６：３’ＵＴＲ（ｄｅｇ）。 図３は、生物学的実施例２にて参照され、化合物６５（図３ａ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した細胞および化合物６９（図３ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した細胞における、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡのレベルは、逆転写定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）を用いて定量された。化合物を用いて処理したサンプル中の全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡのレベルは、媒体を用いて処理したサンプル中のレベルに対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。 図３は、生物学的実施例２にて参照され、化合物６５（図３ａ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した細胞および化合物６９（図３ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した細胞における、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡのレベルは、逆転写定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）を用いて定量された。化合物を用いて処理したサンプル中の全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡのレベルは、媒体を用いて処理したサンプル中のレベルに対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。 図４は、生物学的実施例３にて参照され、化合物６５（図４ａ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞および化合物６９（図４ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞における、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルは、ＲＴ−ｑＰＣＲを用いて定量された。化合物を用いて処理したサンプル中の全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルは、媒体を用いて処理したサンプル中のレベルに対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。 図４は、生物学的実施例３にて参照され、化合物６５（図４ａ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞および化合物６９（図４ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞における、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルは、ＲＴ−ｑＰＣＲを用いて定量された。化合物を用いて処理したサンプル中の全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルは、媒体を用いて処理したサンプル中のレベルに対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。 図５は、生物学的実施例４にて参照され、化合物６５（図５ａ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞および化合物６９（図５ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞における、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡは、逆転写−エンドポイントＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）を用いて増幅され、ＰＣＲ産物はアガロースゲル電気泳動を用いて分離された。上側のバンドおよび下側のバンドはそれぞれ、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡに対応している。各バンドの強度は、サンプル中に存在するＲＮＡの量に比例している。 図５は、生物学的実施例４にて参照され、化合物６５（図５ａ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞および化合物６９（図５ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞における、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡは、逆転写−エンドポイントＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）を用いて増幅され、ＰＣＲ産物はアガロースゲル電気泳動を用いて分離された。上側のバンドおよび下側のバンドはそれぞれ、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡに対応している。各バンドの強度は、サンプル中に存在するＲＮＡの量に比例している。 図６は、生物学的実施例５にて参照され、１０ｍｇ／ｋｇの化合物６５（図６ａ）を用いて１日あたり２回（ＢＩＤ）、１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルおよび化合物６９（図６ｂ）を用いて１日あたり２回、１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルの脳および筋肉組織中の（ＳＭＮ２遺伝子およびハイブリッドマウスＳｍｎ１−ＳＭＮ２遺伝子の両方における）ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルは、ＲＴ−ＰＣＲを用いて定量され、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡの量を合わせて１とし、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡの量の割合を計算した。 図６は、生物学的実施例５にて参照され、１０ｍｇ／ｋｇの化合物６５（図６ａ）を用いて１日あたり２回（ＢＩＤ）、１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルおよび化合物６９（図６ｂ）を用いて１日あたり２回、１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルの脳および筋肉組織中の（ＳＭＮ２遺伝子およびハイブリッドマウスＳｍｎ１−ＳＭＮ２遺伝子の両方における）ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルは、ＲＴ−ＰＣＲを用いて定量され、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡの量を合わせて１とし、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡの量の割合を計算した。 図７は、生物学的実施例６にて参照され、１０ｍｇ／ｋｇの化合物６５（図７）を用いてＢＩＤ１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルの脳および筋肉組織中の（ＳＭＮ２遺伝子およびハイブリッドマウスＳｍｎ１−ＳＭＮ２遺伝子の両方における）ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡは、ＲＴ−ＰＣＲを用いて増幅された。ＰＣＲ産物はアガロースゲル電気泳動を用いて分離された。上側のバンドおよび下側のバンドはそれぞれ、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡに対応している。各バンドの強度は、サンプル中に存在するＲＮＡの量に比例している。 図８は、生物学的実施例７にて参照され、化合物６５（図８ａ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型ヒト線維芽細胞および化合物６９（図８ｂ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型ヒト線維芽細胞における、Ｓｍｎタンパク質の発現の、投与量に依存した増加を示している。 図８は、生物学的実施例７にて参照され、化合物６５（図８ａ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型ヒト線維芽細胞および化合物６９（図８ｂ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型ヒト線維芽細胞における、Ｓｍｎタンパク質の発現の、投与量に依存した増加を示している。 図９は、生物学的実施例８にて参照され、化合物６５（図９ａ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型患者の線維芽細胞および化合物６９（図９ｂ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型患者の線維芽細胞における、核スペックル数（ｇｅｍｓ）の増加を示している。スペックルは、蛍光顕微鏡を用いて計数した。化合物を用いて処理したサンプル中のスペックルの数は、媒体を用いて処理したサンプル中のスペックルの数に対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。 図９は、生物学的実施例８にて参照され、化合物６５（図９ａ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型患者の線維芽細胞および化合物６９（図９ｂ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型患者の線維芽細胞における、核スペックル数（ｇｅｍｓ）の増加を示している。スペックルは、蛍光顕微鏡を用いて計数した。化合物を用いて処理したサンプル中のスペックルの数は、媒体を用いて処理したサンプル中のスペックルの数に対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。 図１０は、生物学的実施例９にて参照され、化合物６５（図１０ａ）を用いて７２時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞および化合物６９（図１０ｂ）を用いて７２時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞から生成されたｉＰＳ細胞から生成された運動ニューロンにおける、Ｓｍｎタンパク質の発現の増加（黒い丸）を示している。Ｓｍｎタンパク質のレベルは、Ｓｍｎ免疫染色法および共焦点蛍光顕微鏡を用いて定量した。化合物を用いて処理したサンプル中のＳｍｎタンパク質のレベルは、媒体を用いて処理したサンプル中のレベルに対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。 図１０は、生物学的実施例９にて参照され、化合物６５（図１０ａ）を用いて７２時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞および化合物６９（図１０ｂ）を用いて７２時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞から生成されたｉＰＳ細胞から生成された運動ニューロンにおける、Ｓｍｎタンパク質の発現の増加（黒い丸）を示している。Ｓｍｎタンパク質のレベルは、Ｓｍｎ免疫染色法および共焦点蛍光顕微鏡を用いて定量した。化合物を用いて処理したサンプル中のＳｍｎタンパク質のレベルは、媒体を用いて処理したサンプル中のレベルに対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。 図１１は、生物学的実施例１１にて参照され、１０ｍｇ／ｋｇの化合物６５（図１１ａ、ｎ＝５）を用いてＢＩＤ１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルおよび化合物６９（図１１ｂ、ｎ＝４）を用いてＢＩＤ１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルの脳、脊髄、筋肉及び肝臓組織中のＳｍｎタンパク質の発現の増加を示している。ここで各図中の３つの星（＊＊＊）は、ＡＮＯＶＡにおいてｐ＜０．００１であることを示している。 図１１は、生物学的実施例１１にて参照され、１０ｍｇ／ｋｇの化合物６５（図１１ａ、ｎ＝５）を用いてＢＩＤ１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルおよび化合物６９（図１１ｂ、ｎ＝４）を用いてＢＩＤ１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルの脳、脊髄、筋肉及び肝臓組織中のＳｍｎタンパク質の発現の増加を示している。ここで各図中の３つの星（＊＊＊）は、ＡＮＯＶＡにおいてｐ＜０．００１であることを示している。 図１２は、生物学的実施例１２にて参照され、指定の投与量の化合物６５を用いて１日あたり１回（ＱＤ）、７日間にわたって処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの組織中（脳、図１２ａ；脊髄、図１２ｂ；および筋肉、図１２ｃ）のＳｍｎタンパク質の発現における、投与量に依存した増加を示している。ここで各図中の３つの星（＊＊＊）は、ＡＮＯＶＡにおいてｐ＜０．００１であることを示している。 図１２は、生物学的実施例１２にて参照され、指定の投与量の化合物６５を用いて１日あたり１回（ＱＤ）、７日間にわたって処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの組織中（脳、図１２ａ；脊髄、図１２ｂ；および筋肉、図１２ｃ）のＳｍｎタンパク質の発現における、投与量に依存した増加を示している。ここで各図中の３つの星（＊＊＊）は、ＡＮＯＶＡにおいてｐ＜０．００１であることを示している。 図１２は、生物学的実施例１２にて参照され、指定の投与量の化合物６５を用いて１日あたり１回（ＱＤ）、７日間にわたって処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの組織中（脳、図１２ａ；脊髄、図１２ｂ；および筋肉、図１２ｃ）のＳｍｎタンパク質の発現における、投与量に依存した増加を示している。ここで各図中の３つの星（＊＊＊）は、ＡＮＯＶＡにおいてｐ＜０．００１であることを示している。 図１３は、生物学的実施例１３にて参照され、化合物６５（図１３ａ）を用いて出生後（ＰＮＤ）１４０日まで処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルおよび化合物６２９（図１３ｂ）を用いてＰＮＤ７６日まで処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの体重の差異を示している。 図１３は、生物学的実施例１３にて参照され、化合物６５（図１３ａ）を用いて出生後（ＰＮＤ）１４０日まで処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルおよび化合物６２９（図１３ｂ）を用いてＰＮＤ７６日まで処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの体重の差異を示している。 図１４は、生物学的実施例１４にて参照され、化合物６５（図１４ａ）を用いて処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルおよび化合物６９（図１４ｂ）を用いて処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの立ち直り反射の改善を示している。 図１４は、生物学的実施例１４にて参照され、化合物６５（図１４ａ）を用いて処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルおよび化合物６９（図１４ｂ）を用いて処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの立ち直り反射の改善を示している。 図１５は、生物学的実施例１５にて参照され、化合物６５（図１５ａ）を用いて処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルおよび化合物６９（図１５ｂ）を用いて処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの生存率の改善を示している。 図１５は、生物学的実施例１５にて参照され、化合物６５（図１５ａ）を用いて処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルおよび化合物６９（図１５ｂ）を用いて処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの生存率の改善を示している。 図１６は、生物学的実施例１５にて参照され、化合物６５を用いてＰＮＤ１４４日まで処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデル（図１６ａ）、および、化合物６９を用いてＰＮＤ８０日およびＰＮＤ８３日まで処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの脳および筋肉組織中のＳｍｎタンパク質の発現における、媒体を用いて処理した、年齢が一致したヘテロ接合のマウスと比較した増加をそれぞれ示している。 図１６は、生物学的実施例１５にて参照され、化合物６５を用いてＰＮＤ１４４日まで処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデル（図１６ａ）、および、化合物６９を用いてＰＮＤ８０日およびＰＮＤ８３日まで処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの脳および筋肉組織中のＳｍｎタンパク質の発現における、媒体を用いて処理した、年齢が一致したヘテロ接合のマウスと比較した増加をそれぞれ示している。 図１７は、生物学的実施例１６にて参照され、化合物６５（図１７ａ）を用いて７時間にわたって処理したＳＭＮ１型ヒト線維芽細胞および化合物６９（図１７ｂ）を用いて７時間にわたって処理したＳＭＮ１型ヒト線維芽細胞における、投与量に依存したＳＭＮ１ミニ遺伝子ＦＬｍＲＮＡの増加、および、投与量に依存したＳＭＮ１ミニ遺伝子Δ７ｍＲＮＡの減少を示している。全長ＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡはそれぞれ、ＲＴ−ＰＣＲを用いて増幅され、その結果得られたＰＣＲ産物はアガロースゲル電気泳動を用いて分離された。上側のバンドおよび下側のバンドはそれぞれ、全長ＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡに対応している。各バンドの強度は、サンプル中に存在するＲＮＡの量に比例している。 図１７は、生物学的実施例１６にて参照され、化合物６５（図１７ａ）を用いて７時間にわたって処理したＳＭＮ１型ヒト線維芽細胞および化合物６９（図１７ｂ）を用いて７時間にわたって処理したＳＭＮ１型ヒト線維芽細胞における、投与量に依存したＳＭＮ１ミニ遺伝子ＦＬｍＲＮＡの増加、および、投与量に依存したＳＭＮ１ミニ遺伝子Δ７ｍＲＮＡの減少を示している。全長ＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡはそれぞれ、ＲＴ−ＰＣＲを用いて増幅され、その結果得られたＰＣＲ産物はアガロースゲル電気泳動を用いて分離された。上側のバンドおよび下側のバンドはそれぞれ、全長ＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡに対応している。各バンドの強度は、サンプル中に存在するＲＮＡの量に比例している。

Claims (10)

1. 式（Ｉａ１）の化合物、
   

   

   または、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは互変異性体である化合物。
   （ここで、Ｒ_１は、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、チオピラニル、１，３−ジオキサニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニルおよび６，９−ジアザスピロ［４．５］デシルから選択されるヘテロシクリルであり、
   ここで、上記ヘテロシクリルは、１つ、２つ、または３つのＲ_３置換基、および、１つの追加の任意のＲ_４置換基によって、任意に置換されており、
   あるいは、上記ヘテロシクリルは、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ_３置換基によって任意に置換されており、
   Ｒ_２は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、アズレニルおよびフェナントレニルから選択されるアリール、またはフラニル、チエニル、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、ピラゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イミダゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、１，３−チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、１Ｈ−インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾキサゾリル、プリニル、９Ｈ−プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，３−ジアジニル、１，２−ジアジニル、１，２−ジアゾリル、１，４−ジアザナフタレニル、アクリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニルおよび［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルから選択されるヘテロアリールであり、
   ここで、上記アリール、または上記ヘテロアリールは、１つ、２つ、または３つのＲ_６置換基、および、１つの追加の任意のＲ_７置換基によって、任意に置換されており、
   Ｒ_ａは、各場合において独立して、水素、ハロゲン、またはＣ_１−８アルキルから選択されており、
   Ｒ_ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、またはＣ_１−８アルコキシであり、
   Ｒ_３は、各場合において独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−８アルキル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−カルボニル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、［（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）−アミノ、Ｃ_１−８アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、または（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノから選択され、
   Ｒ_４は、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルキル−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−１４シクロアルキル−アミノ、アリール−Ｃ_１−８アルキル、アリール−Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−スルホニルオキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキルであり、ここで、Ｃ_３−１４シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ_５置換基によって任意に置換されており、
   Ｒ_５は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−８アルキル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、またはＣ_１−８アルキル−チオから選択され、
   Ｒ_６は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、またはＣ_１−８アルキル−チオから選択され、かつ、
   Ｒ_７は、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである）
2. 上記薬学的に許容可能な塩は、塩化物、塩酸塩、二塩化水素化物、臭化水素酸塩、酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
3. ７−（ピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ７−（ピペラジン−１−イル）−３−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（３−メトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（３−メトキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（２−メトキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（４−メトキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（４−メトキシフェニル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（２−メトキシフェニル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（４−エトキシフェニル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（３−ヒドロキシフェニル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（４−エトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ７−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ７−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［４−（２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ７−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［１−（プロパン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［１−（２−メトキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ７−（１−シクロプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ７−（１−シクロブチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［１−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−７−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−７−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［１−（プロパン−２−イル）ピペラジン−４−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ７−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ７−［（３Ｓ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ７−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ７−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ７−［（３Ｒ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ７−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ７−［（３Ｒ，５Ｓ）−４−エチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ７−［（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ７−［（３Ｒ，５Ｓ）−４−シクロブチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ７−［（３Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ７−［（３Ｓ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチル−４−プロピルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチル−４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチル−４−プロピルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ７−［（３Ｒ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチル−４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−４−（２−メトキシエチル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−４−エチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−プロピルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（８−エチル−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（８−エチル−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（８−エチル−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（８−エチル−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（８−エチル−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ７−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（８−エチル−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、
   ３−（８−エチル−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、または、
   ３−（８−エチル−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン、から選択される化合物、
   または、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、または互変異性体であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
4. 有効な量の請求項１に記載の化合物、および、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤を含んでいる薬学的組成物。
5. 脊髄性筋萎縮症の治療に使用するための請求項４に記載の薬学的組成物。
6. ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の、使用であって、
   上記ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入の促進において、請求項１に記載の化合物はヒト細胞と接触させられる、使用。
7. Ｓｍｎタンパク質の量を増加させるための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の、使用であって、
   上記Ｓｍｎタンパク質の量の増加において、請求項１に記載の化合物はヒト細胞と接触させられる、使用。
8. 上記ヒト細胞は、ヒト脊髄性筋萎縮症患者由来のヒト細胞であることを特徴とする請求項６または７に記載の使用。
9. 治療を必要とするヒト被験体における脊髄性筋萎縮症を治療するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の、使用であって、
   上記治療を必要とするヒト被験体における脊髄性筋萎縮症の治療において、被験体に請求項１に記載の化合物が有効量投与される、使用。
10. 治療を必要とするヒト被験体における脊髄性筋萎縮症を治療するための医薬の製造における、請求項４に記載の薬学的組成物の、使用であって、
    上記治療を必要とするヒト被験体における脊髄性筋萎縮症の治療において、被験体に請求項４に記載の薬学的組成物が投与される、使用。

Images